CN116547007A - 放射性药物和方法 - Google Patents

Abstract

提供放射性药物¹⁷⁷Lu‑PSMAI&T，包括具有延长保存期内的高纯度。进一步提供了¹⁷⁷Lu‑PSMAI&T的合成方法以及包含¹⁷⁷Lu‑PSMAI&T的药物组合物和治疗方法。

Description

放射性药物和方法

本申请要求2020年7月13日提交的美国临时申请No.63/051,335和2021年1月29日提交的美国临时申请No.63/143,664的优先权，这两项申请均通过引用并入本文中。

技术领域

提供了放射性药物镥¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，包括其光学富集的混合物，包括具有延长保存期高纯度。进一步提供了¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括其光学富集的混合物)的合成方法，。

背景技术

放射性药物已用于各种治疗和诊断适应症。其中，放射性标记分子已用于治疗各种恶性肿瘤。

这些药剂的使用带来了某些挑战，包括通过放射性核素与靶向剂的结合形成活性药物成分，由此产生的活性药物成分具有低纯度。此外，用于形成药剂的活性药物成分的后续配方具有较差的稳定性和降低的保存期。特别地，包含放射性核素的治疗组合物可在活性药物成分的形成、药剂的制备和药物组合物的储存中的任何一个或多个过程中经历放射性分解。在放射性分解过程中，放射性核素排放物可能与活性药物成分的其他基团反应，从而导致活性药物成分分解和纯度降低，这限制了药物组合物的保存期和临床用途。

因此，希望有新的药剂。特别希望这种药剂具有提高的纯度、稳定性和保存期。

发明内容

我们现在特别提供具有高纯度的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T、制备该化合物的方法以及包含¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的药物组合物和治疗方法。

更具体地说，我们现在提供高纯度的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，包括延长的存储时间。我们还提供了无杂质的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T。

我们还发现了在相对减少的反应时间和/或温度下生产¹⁷⁷Lu-PSMA I&T的方法。我们还发现，这种方法可以提高纯度生产¹⁷⁷Lu-PSMAI&T。

此外，我们还发现了生产高纯度¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的其他方法，包括从反应中至少基本上或完全排除龙胆酸盐化合物以形成¹⁷⁷Lu-PSMAI&T。

此外，我们还发现，在¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的形成过程中，龙胆酸盐化合物可以与¹⁷⁷Lu-PSMAI&T形成加合物。

我们还惊奇地发现，在形成的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T中添加一种或多种抗坏血酸盐化合物可以显著提高¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的保存期，包括在延长的储存时间内保持高的放射化学纯度。我们还惊奇地发现，向形成的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T中添加一种或多种龙胆酸盐化合物可以显著提高¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的保存期，包括在延长的储存时间内保持高放射化学纯度而不形成杂质，包括龙胆酸盐加合物杂质。

在某些方面，提供了¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的光学富集混合物。

¹⁷⁷Lu-PSMAI&T是镥(¹⁷⁷Lu)和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA(EuK-Sub-kf-iodo-y-DOTAGA)的络合物。本文中的术语“络合物”通常指¹⁷⁷Lu与配体EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的结合，包括结合或连接的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA(称为¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)可能存在的化学和物理变化。

EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和¹⁷⁷Lu-PSMAI&T各自具有几种可能的立体异构体，包括碳的R和S异构体，该碳是这些化合物的四氮杂环十四烷部分的N环取代基。本文中对EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和¹⁷⁷Lu-PSMA I&T的引用没有进一步限制，包括这些化合物中每一种的所有可能的立体异构体，特别是所述的R和S异构体。

在某些方面，提供了¹⁷⁷Lu-PSMAI&T和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的外消旋混合物，包括用于本发明的药物组合物和方法。

在其他优选方面，提供了¹⁷⁷Lu-PSMAI&T和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的光学富集混合物，包括用于本发明的药物组合物和方法。

在一个优选的方面，提供了富集S异构体的EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，即EuK-Sub-kf-碘代-D-OTAGA，其由重量过量的以下结构1A的S异构体(指具有N环取代的*碳)组成：

在这方面，通常优选的是EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，其基本上光学富集了结构1A的S异构体，或者是结构1A的S异构体的对映体纯混合物。

在另一个方面，提供了富集R异构体的EuK-Sub-kf-碘代-y-DOTAGA，即EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，其由过量重量的以下结构1B的R异构体(指具有N环取代的*碳)组成：

在这方面，通常优选的是EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，其基本上光学富集了结构1B的R异构体，或者是结构1B的R异构体的对映体纯混合物。

此外，在某些优选方面，提供了¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的R，包括用于本发明的药物组合物和方法。该S异构体可由以下结构2A表示：

在这方面，通常优选的是¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，其基本上光学富集了结构2A的S异构体，或者是结构2A的S异构体的对映体纯混合物。

在另一方面，提供了¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的R异构体，包括用于本发明的药物组合物和方法。该R异构体可由以下结构2B表示：

在这方面，通常优选的是¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，其基本上光学富集了结构2B的R异构体，或者是结构2B的R异构体的对映体纯混合物。

本发明的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T化合物可以表现出特别有利的化学或放射化学纯度，包括大于95、96、97、98、99、99.5、99.6、99.7、99.8或99.9％的放射化学纯度和/或基本上不存在一种或多种现有杂质。

因此，重要的是，现在首次以本文所公开的高纯度提供¹⁷⁷Lu-PSMA I&T，包括不存在现有杂质。

此外，已经发现新的方法可以产生¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，其中镥-177的掺入量高(例如，大于99或99.5摩尔百分比)。令人惊讶的是，本发明的方法可以在温和的条件(包括减少的反应时间和/或降低的反应温度)下，提供如此高的镥-177掺入。

更具体地，在一个方面，提供了制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的方法，其包括在完全或基本不存在一种或多种龙胆酸盐化合物的情况下混合镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA。

已经发现，在掺入反应(包括加热)期间至少基本上不存在任何龙胆酸盐化合物可以显著减少通过镥-177掺入以外的方式产生的杂质。也就是说，已经发现，在将镥-177与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA结合的反应中排除任何龙胆酸盐化合物可以产生杂质减少的镥-177Lu-PSMAI&T。例如，参见下面的实施例1和2。

如果一种或多种龙胆酸盐化合物的存在量相对于在掺入反应期间存在的一种或多种其它稳定剂化合物(包括抗坏血酸盐化合物)的重量量小于10、8、5、4、3、2、1、0.5的百分重量，则龙胆酸盐化合物基本上不存在(或者包含镥-177与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的混合物基本上不含龙胆酸盐化合物)。

如本文所述，“掺入反应”或类似术语是指将镥-177与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA掺入(例如络合物)从而产生¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的反应。在某些方面，掺入反应可包括将镥-177与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合，并加热镥-177/EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合物。

还提供了制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的方法，其包括在一种或多种抗坏血酸盐化合物的存在下。当作为反应的一部分添加到镥-177或EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA中或以其他方式存在时，一种或多种抗坏血酸盐化合物可被称为“反应组合物”或类似术语的组分。反应组合物适宜为水性组合物。

反应组合物可包含一种或多种其它试剂，特别是一种或多种不同的有机化合物以及抗坏血酸盐化合物。这种额外的不同有机化合物有时在本文中称为“稳定剂化合物”。术语“稳定剂化合物”包括一种或多种抗坏血酸盐化合物。

在特定方面，可以在与镥-177化合物混合之前稀释EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA前体(结构1A和/或1B)，例如用优选包含一种或多种抗坏血酸盐化合物的水性组合物稀释结构1A和或1B的化合物。

已经发现，在掺入反应(包括加热)期间存在一种或多种抗坏血酸盐化合物可以显著减少通过镥-177掺入以外的方式产生的杂质。

特别地，已经发现，在掺入反应(包括加热)期间一种或多种抗坏血酸盐化合物的存在可以显著减少杂质，否则在不存在辐射保护剂或在龙胆酸存在下通过镥-177掺入产生杂质，例如在与¹⁷⁷Lu-PSMAI&T形成龙胆酸加合物的情况下。

在优选的系统中，在掺入反应(包括加热)期间存在一种或多种抗坏血酸盐化合物，在该掺入反应期间至少基本不存在或优选完全不存在一种或者多种龙胆酸盐化合物，以减少通过镥-177掺入以外的方式产生的杂质。在这样一个方面，如果一种或多种龙胆酸盐化合物的存在量相对于在掺入反应期间存在的一种或多种抗坏血酸盐化合物小于10、8、5、4、3、2、1或0.5的百分重量，则龙胆酸盐化合物基本上不存在(或者包含镥-177与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的混合物基本上不含龙胆酸盐化合物)。

已经发现，在掺入反应期间基本上或完全不存在一种或多种龙胆酸盐化合物可以减少或避免已经通过高效液相色谱(HPLC)检测到的杂质的发生或形成。

在形成¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的掺入反应过程中使用一种或多种龙胆酸盐化合物如龙胆酸时观察到的杂质在本文中有时称为“龙胆酸盐加合物杂质”。

在一个方面，本文所述的“龙胆酸盐加合物杂质”的特征在于通过高效液相色谱(HPLC)和使用WatersXBridgeBEH苯基己基柱(3.5μm，4.6mmX150mm)，使用0.1％三氟乙酸水溶液(流动相A)和0.1％三氟醋酸乙腈溶液。使用在12分钟内从85％流动相A到55％流动相A的线性梯度，并将该比率保持15分钟。这种杂质的不存在将通过在HPLC色谱图的9至12分钟区域中没有峰(例如通过可见光谱观察)来证明，特别是在9或9.5至10.5或11分钟区域或约10.2分钟区域，如图1C和1D的放射色谱图所示。

在另一方面，本文所述的“龙胆酸盐加合物杂质”可表征为包括1)龙胆酸盐化合物如龙胆酸或此类龙胆酸盐化合物的反应产物或其他衍生物和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的共价键的化合物。

例如，不受任何理论的约束，龙胆酸氧化可导致苯醌的形成，如以下方案1所示。

方案1

然后，该苯醌可以在掺入反应期间与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA共价偶联，例如产生作为龙胆酸盐加合物杂质的加合物化合物结构A1和/或A2(质量1803g/mol)。

加合物化合物结构A1

加合物化合物结构A2

在另一方面，在加热镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA之后或加热终止之后，特别是在已经形成镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物的情况下，适当地添加组合物(有时在本文中称为配方组合物，与反应组合物不同)。

特别地，我们已经发现，通过在反应加热步骤之后或终止时用一种或多种龙胆酸盐化合物处理掺入反应组合物，可以实现所形成的¹⁷⁷Lu-PSMA I&T的增强的稳定性和保存期。

因此，提供了制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的方法，包括a)混合1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；b)加热混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，其中使镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成；和c)在加热减少或终止的同时或之后加入一种或多种抗坏血酸盐化合物。在某些方面，在减少或终止加热的同时或之后，加入1)一种或多种龙胆酸盐化合物和2)一种或者多种抗坏血酸盐化合物。

在一个特别优选的实施方案中，在加热步骤结束后立即将龙胆酸盐化合物加入到形成的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中，例如在开始终止(完全移除热源，或出现至少20℃的温度下降)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA掺入反应0.25、0.5、1或2分钟内。

在又一优选实施方案中，1)龙胆酸盐化合物和2)抗坏血酸盐化合物在加热步骤结束后立即加入到形成的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中，例如在开始终止(完全移除热源，或出现至少20℃的温度下降)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA掺入反应0.25、0.5、1或2分钟内。

在另一个实施方案中，优选在加热步骤结束后立即将抗坏血酸化合物加入到形成的镥-177和EuK-Sub-kf-碘基-DOTAGA的络合物中，例如在开始终止(完全移除热源，或出现至少20℃的温度下降)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA掺入反应0.25、0.5、1或2分钟内。

这种后加热配方组合物可以是包含一种或多种龙胆酸盐化合物和/或一种或多种抗坏血酸盐化合物的水性组合物。

在某些方面，在镥-177掺入反应之后，所产生的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T可在不存在龙胆酸盐化合物的情况下首先用一种或多种抗坏血酸盐化合物处理，并且在这种抗坏血酸盐化合物处理之后，¹⁷⁷Lu-PSMAI&T可与一种或多种龙胆酸盐化合物处理(例如混合)。在其他方面，在镥-177掺入反应之后，所产生的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T可以基本上同时用一种或多种抗坏血酸盐化合物和一种或多种龙胆酸盐化合物处理。例如，可以在加热步骤结束后立即将包含抗坏血酸或其盐或其他抗坏血酸盐化合物和龙胆酸或其盐或者其他龙胆酸盐化合物的水性配方添加到形成的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中。

¹⁷⁷Lu-PSMAI&T和一种或多种龙胆酸盐化合物以及任选的一种或多种抗坏血酸盐化合物的水性混合物可以储存，直到给患者施用。

如所讨论的，已经发现一种或多种抗坏血酸盐化合物的这种掺入后反应使用可以提供¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的增强的稳定性和保存期。例如，参见下面的实施例1和2。

已经进一步发现，一种或多种抗坏血酸盐化合物与一种或多种龙胆酸盐化合物的这种掺入后反应使用可以提供¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的增强的稳定性和保存期。例如，参见下面的实施例1及之后的内容。

如本文所述，抗坏血酸盐化合物或组合物可适当地包括例如抗坏血酸和/或抗坏血酸盐，例如L-抗坏血酸钠等。

本文所述的龙胆酸盐化合物或组合物包括例如龙胆酸(2,5-二羟基苯甲酸)。术语龙胆酸盐化合物或组合物还包括龙胆酸的盐和酯。如本文所公开的，可以适当地使用多种龙胆酸盐，包括例如碱金属、碱土金属和铵盐。在某些方面，钠盐和钾盐可能是优选的。酯化合物也可用于某些方面，包括例如在一个或两个龙胆酸羟基处酯化的化合物，例如具有用甲酯、乙酯或其他C1-6烷基酯官能化的2-羟基和/或5-羟基部分的化合物。在至少某些方面，优选的龙胆酸盐化合物或组合物包括龙胆酸或龙胆酸盐。

在另一方面，提供了制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的方法，包括混合镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；以及将镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合物加热少于30分钟，包括25或20分钟或更短。镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合物可以适当地加热甚至更短的时间，例如至多或少于18分钟，或至多或少于16、15、14、13、12、11、10、9或8分钟。一般而言，在99℃、98℃、97℃、96℃、95℃、94℃、93℃、92℃、91℃或90℃以下的温度下，加热5至12分钟是合适的。在某些方面，高达40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或95℃的反应温度可能是合适的。适当地，将镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA作为水性混合物加热。

已经发现，这种相对温和的反应温度可以提供高水平(例如，至少98、99、99.5或99.8的摩尔百分比)的镥-177和前体化合物EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA(上述结构1A和/或1B)的掺入以及减少的杂质分布。如上所述，¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(上面的结构2A和/或2B)现在首次以本文所公开的高纯度提供，包括不存在现有杂质。

在优选方面，镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的掺入包括以下1)、2)、3)或4)中的至少一种，优选至少1)和2)，更优选至少1)、2)和3)，还更优选以下1)、2)、3)和4)中每一种：

1)在镥-177掺入反应混合物中包含一种或多种抗坏血酸盐化合物。任选地，一种或多种龙胆酸盐化合物也可以存在于镥-177掺入反应混合物中，但如所讨论的，龙胆酸盐化合物的这种包含是不太优选的。因此，特别优选在镥-177掺入反应混合物中包含一种或多种抗坏血酸盐化合物，而不包含龙胆酸盐化合物；

2)如上所述，短时间热处理，例如长达或少于30、25、20、15、12、10或8分钟；

3)掺入反应混合物的加热温度，例如高达或低于40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或95℃；和

4)用一种或多种龙胆酸盐化合物和/或一种或多种抗坏血酸盐化合物和优选一种或更多种龙胆酸盐化合物进行后(另外地)加热处理。

这样的处理1)、2)、3)和/或4)可以提供高纯度的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(上面的结构2A和/或2B)，其中显著不存在一种或多种先前的杂质以及高水平的镥-177掺入。例如，参见下面的实施例1中给出的结果。

在另一方面，提供了药物组合物。优选的药物组合物包括水性配方，所述水性配方包含本文所公开的高纯度的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物(特别是具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)。

优选的药物组合物也可以是水性组合物，其包括1)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物(特别是具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)和2)一种或多种抗坏血酸盐化合物。在一个方面，这样的药物组合物可以不含任何其他稳定剂化合物。在其他方面，除了一种或多种抗坏血酸盐化合物之外，这种药物组合物还可以含有一种或多种稳定剂化合物。

优选的药物组合物还包括水性组合物，其包括1)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物(特别是具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)和2)i)一种或多种抗坏血酸盐化合物和ii)一种或者多种龙胆酸盐化合物。

所述一种或多种抗坏血酸盐化合物可适当地以不同的量存在于药物组合物中，例如5或10mg/mL至120mg/mL；或30mg/mL至100mg/mL；或40mg/mL至80或90mg/mL。在一个特别优选的方面，一种或多种抗坏血酸盐化合物如抗坏血酸盐可以55mg/mL至75mg/mL的量存在。

如所讨论的，一种或多种抗坏血酸盐化合物既可以作为镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA掺入反应的组分，也可以在形成镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物后掺入。

在这样的多次添加中以在最终的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T药物组合物中提供所需量的抗坏血酸盐化合物，反应组合物可含有一种或多种抗坏血酸盐化合物，如抗坏血酸和/或抗坏血酸盐，其量为5或10mg/mL至120mg/mL；或5或10mg/mL至100或110mg/mL；或5或10mg/mL至80或90mg/mL，在特别优选的方面，一种或多种抗坏血酸盐化合物如抗坏血酸和/或抗坏血酸盐可以55mg/mL至75mg/mL的量存在。

此外，可以将一种或多种抗坏血酸盐化合物如抗坏血酸和/或抗坏血酸盐添加到镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的形成的络合物中，以提供含有该形成的络合物的药物配方，其中配方中抗坏血酸盐化合物的总量例如为5或10mg/mL至100mg/mL；或配方中的5或10mg/mL至60或80mg/mL；或5或10mg/mL至40或50mg/mL。在一个特别优选的方面，一种或多种抗坏血酸盐化合物如抗坏血酸和/或抗坏血酸盐可以以55mg/mL至75mg/mL的量存在于含有形成的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物的这种配方中。在另一个优选的方面，一种或多种抗坏血酸盐化合物如抗坏血酸和/或抗坏血酸盐可以以10mg/mL或15mg/mL至20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL或55mg/mL的较低量存在于含有镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA形成的络合物的配方中。在某些优选方面，一种或多种抗坏血酸盐化合物如抗坏血酸和/或抗坏血酸盐在包含形成的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA络合物的配方中的存在量可高达10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL、95mg/mL或100mg/mL或更高。

在含有龙胆酸盐化合物的药物组合物中，一种或多种龙胆酸盐化合物(例如龙胆酸或龙胆酸盐)可适当地以例如5或10mg/mL至100mg/mL的量存在；或5或10mg/mL至60或80mg/mL；或5或10mg/mL至40或50mg/mL。在一个特别优选的方面，一种或多种龙胆酸盐化合物例如龙胆酸盐可以16mg/mL至36mg/mL的量存在。如所讨论的，这样的量的一种或多种龙胆酸盐化合物可以优选地添加到镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA形成的络合物中，同时或在加热之后，在掺入反应的加热步骤中，还原或终止。还如所讨论的，一种或多种龙胆酸盐化合物可以优选地与抗坏血酸盐化合物组合组合添加到镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA形成的络合物，所述抗坏血酸盐已与镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA络合物一起存在，和/或龙胆酸盐化合物和抗坏血酸盐化合物的组合以组合形式加入到形成的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA络合物中。在某些优选的方面，一种或多种龙胆酸盐化合物如龙胆酸可以在含有形成的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA络合物的配方中以高达1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL90mg/mL、95mg/mL或100mg/mL或更高的量存在。

在本发明的药物组合物中，制备药物组合物后0.5、1、2、3、4或5天后，镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物(包括上述结构2A的化合物)也可以以不同的浓度存在，以提供至少100MBq/mL，优选至少250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1200、1400、1600、1800或2000MBq/mL的体积放射性。

在某些方面，药物组合物不含龙胆酸盐化合物。在某些方面，药物组合物不包含除一种或多种抗坏血酸盐化合物之外的任何其他稳定剂。优选地，药物组合物的放射化学纯度在制备该组合物之后在30℃或更低的温度下3、4或5天或更长时间内至少为95％、96％、97％、98％或99％。更进一步优选地，药物组合物的放射化学纯度在制备该组合物之后在30℃或更低的温度下3、4或5天或更长时间内至少为96％、97％或98％。

在另一方面，提供了包含镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物的化合物，即¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，包括具有上述结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，其中所述络合物为：

1)不含未螯合的镥-177，所述未螯合的镥-177的量以基于¹⁷⁷Lu-PSMA I&T的总重量计不超过2％、1.5％、1.0％或0.5％，例如可通过辐射检测(包括HPLC辐射检测)确定；和/或

2)不含放射化学杂质，所述放射化学杂质的量以基于¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的总重量计不超过5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1.0％或0.5％，例如可通过辐射检测(包括HPLC辐射检测)确定；和/或

3)不含化学杂质，所述化学杂质的量以基于¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的总重量计不超过不超过5％、4％、3％、2％、1％或0.5％，例如可通过HPLC/UV分析确定，其中¹⁷⁷Lu-PSMAI&T保持在30℃或更低温度，并且在制备¹⁷⁷Lu PSMAI&T后，该纯度水平保持3、4或5天或更长时间。

在又一方面，提供了一种包含镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物的化合物，即¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，包括具有上述结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，其中所述络合物为：

1)不含未螯合的镥-177，所述未螯合的镥-177的量以基于¹⁷⁷Lu-PSMA I&T的总重量不超过2％、1.5％、1.0％或0.5％，例如可通过辐射检测(包括HPLC辐射检测)确定；和/或

2)不含放射化学杂质，所述放射化学杂质的量以重量计基于¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的总重量计不超过5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1.0％或0.5％，例如可通过辐射检测(包括HPLC辐射检测)确定；和/或

3)不含化学杂质，所述化学杂质的量以基于¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的总重量计不超过不超过5％、4％、3％、2％、1％或0.5％，例如可通过HPLC/UV分析确定，其中¹⁷⁷Lu-PSMAI&T保持在30℃或更低温度，且¹⁷⁷Lu-PSMA I&T制备后该纯度水平保持3、4或5天或更长时间。

合适地，该化合物可以以水性配方存在。如所理解的，放射化学杂质将包含镥-177或其降解物，而化学杂质可以或可以不包含镥-177或其降解物。本文所述的放射化学和化学杂质的量可通过色谱法(包括HPLC)进行评估。

在又一方面，提供¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)，其可通过本文所公开的方法获得或从本文所公开方法获得，包括用于掺入镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的方法，其包含以下1)、2)或3)中的至少一种，优选至少1)和2)，更优选以下1)，2)和3)中每一种：

1)在镥-177掺入反应混合物中包含一种或多种抗坏血酸盐化合物。任选地，一种或多种龙胆酸盐化合物也可以存在于镥-177掺入反应混合物中，但如所讨论的，龙胆酸盐化合物的这种包含是不太优选的。因此，特别优选在镥-177掺入反应混合物中包含一种或多种抗坏血酸盐化合物，而不包含龙胆酸盐化合物；

2)如上所述，短时间热处理，例如长达或少于30、20、15、12、10或8分钟；和

3)用一种或多种龙胆酸盐化合物和/或一种或多种抗坏血酸盐化合物和优选一种或更多种龙胆酸盐化合物进行后加热处理(添加)。

还提供了治疗方法，包括通过向受试者施用有效量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T来治疗患有细胞增殖性疾病或病症，特别是癌症的受试者。在特定方面，施用具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T。

特别地，本发明的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T和组合物，包括具有上述结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，可用于治疗患有前列腺癌的受试者，包括转移性去势抗性前列腺癌(例如尽管先前进行了手术或化学阉割，但仍可能表现为疾病进展)的受试者。

在一个方面，用于治疗患者例如患有癌症的人的方法，包括：a)在基本上或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下混合1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；b)在基本或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下加热混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，其中使镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成；和c)向患者施用镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物。合适的是，在不存在龙胆酸盐化合物的情况下混合1)镥-177、2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和3)一种或多种稳定剂化合物。合适的是，在没有龙胆酸盐化合物的情况下加热1)镥-177、2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和3)一种或多种稳定剂化合物。

还提供了本发明的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物用于治疗患有癌症的患者(例如人)的用途，其中所述络合物是通过a)在基本上或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下混合1)镥-17和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA获得的；和b)在基本上或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下加热混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，其中使镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成。合适的是，在不存在龙胆酸盐化合物的情况下混合1)镥-177、2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和3)一种或多种稳定剂化合物。合适的是，在没有龙胆酸盐化合物的情况下加热1)镥-177、2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和3)一种或多种稳定剂化合物。

在另一方面，提供了¹⁷⁷Lu-PSMAI&T药盒，包括冻干品药盒(cold-kit)，其中¹⁷⁷Lu-PSMAI&T可在施用前不久制备，例如在医院实验室或核药房等医疗设施中制备。在该药盒中，EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA(结构1A和/或1B)可以以冻干或与镥-177分离的其他形式提供在小瓶或其他容器中。EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和镥-177如本文所公开的那样在医疗设施中反应，以提供¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)。包括冻干品药盒的此类药盒可包含，例如，诸如乙酸盐化合物的一种或多种缓冲剂和/或诸如抗坏血酸盐化合物和龙胆酸盐化合物的一种或多种辐射保护剂或稳定剂的组分。

在又一方面，提供了¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的包装配方或产品(包括具有上述结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)。包装配方可包括1)¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括¹⁷⁷Lu具有结构2A的光学过量的PSMAI&T)和任选地2)用于使用¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包含¹⁷⁷LuPSMAI&T具有结构2A光学过量)治疗癌症如前列腺癌的说明书。优选地，包装配方将包含有效治疗量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMA I&T)。说明书可以是书面形式，包括包装标签。¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)可适当地容纳在铅容器或其他容器内，该容器位于可包括产品标识、使用说明或其他信息的进一步包装内。

下文公开了本发明的其他方面。

附图说明

图1A示出了与乙酸盐和龙胆酸盐的示例性反应(10.2分钟时的峰值与龙胆酸盐加合物杂质始终一致)—在90℃下的20分钟反应，详情见下面的实施例1。

图1A-1C示出了与抗坏血酸盐和龙胆酸盐的示例性反应(10.2分钟出现与龙胆酸盐加合物杂质一致的峰值)—在90℃下20分钟的反应，如下面的实施例1所详述。

图1D示出了仅与抗坏血酸盐的示例性反应(约10.2分钟时的峰值与龙胆酸盐加合物杂质一致，从未出现)—在90℃下反应20分钟，如下面的实施例1所详述。

图1E和1F示出了实施例2的HPLC色谱图，如下所示。

图2示意性地示出了实施例2中¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的一般合成和配方，如下所示。

具体实施方式

在一个方面，提供了新的药物组合物，其包含：(a)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物；和(b)一种或多种抗坏血酸盐化合物。

优选地，药物组合物不含龙胆酸盐加合物杂质。

适当地，药物组合物是水性配方。

在一个实施方案中，药物组合物至少基本上不含龙胆酸盐化合物。在另一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种龙胆酸盐化合物。在另一个实施方案中，除了一种或多种抗坏血酸盐化合物之外，药物组合物还包括一种或多种稳定剂。

在另一方面，提供了新的药物组合物，其包含(a)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物；和(b)一种或多种稳定剂化合物，其中所述组合物至少基本上不含龙胆酸盐化合物。优选地，药物组合物是水性配方。合适地，一种或多种稳定剂包括一种或多种抗坏血酸盐化合物。在一个实施方案中，药物组合物至少基本上不含龙胆酸盐化合物。在另一个实施方案中，除了一种或多种抗坏血酸盐化合物之外，药物组合物还包括一种或多种稳定剂。

在另一方面，提供了新的药物组合物，其包含(a)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物；(b)一种或多种稳定剂化合物，其中所述组合物至少基本上不含龙胆酸盐加合物杂质。如本文所述，如果HPLC没有显示在HPLC色谱图的9-12分钟区域中存在峰(例如通过可见光谱检查)，特别是图1C和1D的放射色谱图所示的9或9.5至10.5或11分钟区域或约10.2分钟区域存在峰。

优选地，药物组合物是水性配方。合适地，一种或多种稳定剂包括一种或多种抗坏血酸盐化合物。在一个实施方案中，药物组合物至少基本上不含龙胆酸盐化合物。在另一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种龙胆酸盐化合物。在另一个实施方案中，除了一种或多种抗坏血酸盐化合物之外，药物组合物还包括一种或多种稳定剂。

在优选的实施方案中，在上述药物组合物中，镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物包括以下结构：

优选地，在上述药物组合物中，镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物为：

1)以重量计不含1％或更少量的未螯合镥-177；和/或

2)以重量计不含3％或更少量的放射化学杂质；和/或

3)以重量计不含5％或更少量的化学杂质，

所有以重量计的百分数基于¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的总重量，其中络合物保持在30℃或更低温度，并且在制备络合物后，这种纯度水平保持3、4或5天或更长时间。

优选地，在上述药物组合物中，镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物以有效治疗量存在，例如以本文公开的单位剂量或多剂量存在。

优选地，在上述药物组合物中，诸如一种或多种抗坏血酸盐化合物的一种或多种稳定剂化合物以有效量存在于药物组合物中以提供如本文所公开的稳定性和纯度水平，例如镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物以诸如本文公开的单位剂量或多剂量的有效治疗量存在，例如，在30℃或更低温度下的组合物在制备镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物后，期望纯度水平保持3、4或5天或更长时间。本文公开的示例性稳定剂化合物量在某些方面是优选的。

在某些方面，在本文公开的上述药物组合物和方法中，存在或利用光学过量的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA络合物，例如光学过量的上述结构2A的化合物或光学过量的上述结构2B的化合物。在另外的某些方面，本文公开的上述药物组合物和方法中，存在或利用基本上光学过量的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物，例如基本上光学过量的上述结构2A的化合物的或基本上光学过量的上述结构2B的化合物。

在另一方面，提供了制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的方法，其包括：a)混合1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；和b)将混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA加热15分钟或更短；其中使镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA络合物形成。

优选地，在b)加热期间，混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA至少基本上不含龙胆酸盐化合物。优选地，一种或多种抗坏血酸盐化合物与1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合。

在进一步优选的方面，所述方法可进一步包括将一种或多种龙胆酸盐化合物加入到镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中，例如，其中在热还原或终止时加入这样一种或更多的抗坏血酸盐化合物。

在进一步优选的方面，所述方法可进一步包括将一种或多种龙胆酸盐化合物和/或一种或多种抗坏血酸盐化合物加入到镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中，例如，其中在热还原或终止时加入这样的一种或更多种龙胆酸盐化合物或一种以上抗坏血酸盐化合物。

还提供了制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的方法，包括a)混合1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；b)加热混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，其中使镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成；和c)在加热减少或终止的同时或之后加入一种或多种抗坏血酸盐化合物。在某些方面，1)龙胆酸盐化合物和2)抗坏血酸盐化合物在加热减少或终止时或之后加入。适当地，加热1)镥-177、2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和3)一种或多种稳定剂的混合物，其中使镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA络合物形成。

¹⁷⁷Lu-PSMAI&T是上述结构1A和/或1B的镥-177络合物，并且可以由以下结构2A和/或2B表示：

¹⁷⁷Lu-PSMAI&T还有一个化学名称：suber-1-酰基-ε-(DOTA-GA-3-碘代-D-Tyr-D-Phe-D-Lys-OH)-8-酰基-ε-(HO-Glu-脲基-Lys-OH)；镥-177(3⁺)。¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的分子式为C₆₃H₈₉ ¹⁷⁷LuIN₁₁O₂，分子量为1672.29g/mol。

本发明，包括化合物、方法和药物组合物/配方，将参考以下定义进行描述，为方便起见，以下定义如下。除非另有规定，本文中使用的以下术语定义如下：

I.定义

如本文所用，术语“a(一个)”、“an(一个)”、“the(所述)”和在本发明上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为包括单数和复数，除非本文中另有指示或上下文中明确矛盾。

此处使用的语言“和/或”是一种速记符号，表示描述项目组合的“和”，以及以替代形式描述项目的“或”。

除非另有说明，本文所描述的结构还意味着包括该结构的所有立体化学形式；即每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物都在本发明的范围内。

此处使用的术语“约”是指特定值的可接受误差范围，部分取决于该值的测量或确定方式。在某些实施例中，本领域普通技术人员将理解本文中使用的“约”是指特定术语的高达正负20％。在进一步的实施方案中，本领域普通技术人员将理解本文中使用的“约”是指特定术语的高达正负10％。

如本文所用，术语“光学富集”或“光学过量”表示分子中存在一个或多个非外消旋立体异构中心，其中至少一个立体异构中心的构型由一个立体异构化构型(R或S)主导。例如，分子中的一个立体异构中心(通常是碳原子)可以具有以重量计大于50％或55％(基于该化合物的总重量)的以(R)构型空间排列的其连接原子。或者，以重量计超过50％(基于化合物的总重量)可以在空间上以(S)构型排列。更优选地，分子或其立体异构中心基本上是光学富集的，更进一步优选地基本上是对映异构纯的。

如本文所使用的，术语“基本光学富集”或“基本光学过量”，当指立体异构体或立体异构体中心时，表示以重量计至少约60％(基于化合物的总重量)，优选以重量计约70％(以化合物的总重量计)，更优选以重量计约80％(根据化合物的总质量)，更优选以重量计约90％(基于化合物的总重量)的一种立体异构体或一种立体异构化中心构型在混合物中占主导地位，更优选以重量计至少约95％(根据化合物的总质量)的一个立体异构体或者一种立体同分异构中心构型。在一些优选的实施方案中，该化合物是“基本上对映体纯的”，即以重量计至少约97.5％(基于该化合物的总重量)，更优选以重量计约99％(根据该化合物的总重)，更进一步优选以重量计约99.5％(基于该化合物的重量)的一种立体异构构型占主导。

如本文所用，术语“基本上纯”是指通过标准分析方法(如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)和质谱(MS))测定的，充分均匀，看起来没有容易检测到的杂质；或足够纯，使得进一步纯化不会可检测地改变物质的物理和化学性质，或生物和药理学性质，例如酶活性和生物活性。在某些实施方案中，“基本纯”是指分子的集合，其中至少约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约98％、约98.5％、约99％、约99.5％或约99.9％或更大的分子是单一化合物，包括外消旋混合物或其单一立体异构体，如通过标准分析方法测定的。

如本文所用，除非另有规定，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指根除或改善疾病、病变或病症，或与疾病、病变和病症相关的一种或多种症状。在某些实施方案中，该术语指的是由于向患有这种疾病、病变或病症的患者施用本发明配方而最小化疾病、病变或病症的进展或恶化。在一些实施方案中，术语指的是在特定疾病、病变或病症的症状出现后施用本文提供的配方。本文中使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等涵盖对受试者(例如哺乳动物)的疾病、病变或病症的治疗，并包括以下至少一项：(i)抑制疾病、病变或病症，即部分或完全停止其进展；(ii)缓解疾病、病变或病症，即导致疾病、病变或病症的症状消退，或改善疾病、病变或病症的症状；以及(iii)疾病、病变或病症的逆转或消退，优选地消除或治愈疾病、病变或病症。在特定实施例中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等涵盖哺乳动物(例如灵长类动物，例如人类)的疾病、病变或病症的治疗，并包括上述(i)、(ii)和(iii)中的至少一种。如本领域已知的，对年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病情严重程度的调整可能是必要的，并且可以通过本领域普通技术人员基于本文所述的发明进行常规实验来确定。

如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物，例如哺乳动物，包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和老鼠)和灵长类(例如，猴子、黑猩猩和人)。在特定实施例中，受试者是人。

合成

¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括下面的结构2A和/或2B)可以通过使¹⁷⁷Lu(镥-177)或其卤化物例如¹⁷⁷LuCl₃与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA(下面的结构1A和/或1B)络合或结合来制备。

结构2A的IUPAC名称为镥(5-)-¹⁷⁷Lu，[N-[(4S)-4-(羧基KO)-4-[4,7,10-三[(羧基KO)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-氧代丁基]-3-碘代-D-酪氨酸-D-苯丙酰基-N6-[8-[(5S)-5-羧基-5-[[[(1S)-1,3-二羧基丙基]氨基]羰基]氨基]戊基]氨基]-1,8-二氧辛基]-D-赖氨酸(8-)]-,氢(1:5)。

化合物2B的IUPAC名称为镥(5-)-¹⁷⁷Lu,N-[(4R)-4-(羧基KO)-4-[4,7,10-三[(羧基KO)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-氧代丁基]-3-碘代-D-酪氨酸-D-苯丙氨基-N6-[8-[[(5S)-5-羧基-5-[[(1S)-1,3-二羧基丙基]氨基]羰基]氨基]戊基]氨基]-1,8-二氧代辛基]-D-赖氨酸(8-)]-,氢(1:5)。

结构1A的S异构体化合物的IUPAC名称为N-[(4S)-4-(羧基KO)-4-[4,7,10-三[(羧基KO)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-氧代丁基]-3-碘代-D-酪氨酸-D-苯丙氨基-N6-[8-[[(5S)-5-羧基-5-[[[(1S)-1,3-二羧基丙基]氨基]羰基]氨基]戊基]氨基]-1,8-二氧辛基]-D-赖氨酸(8-)]-氢(1∶1)5))。

结构1B的R异构体化合物的IUPAC名称为：[N-[(4R)-4-(羧基KO)-4-[4,7,10-三[(羧基KO)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-氧代丁基]-3-碘代-D-酪氨酸-D-苯丙酰基-N6-[8-[[(5S)-5-羧基-5-[[(1S)-1,3-二羧基丙基]氨基]羰基]氨基]戊基]氨基]-1,8-二氧代辛基]-D-赖氨酸(8-)]-,氢(1:5))。

结构1A和/或1B可以如前所述适当地形成，例如在Weineisen等人JNuclMed2015；56:1169–1176；和Chatalic，Theranotics，6(6)，849-861(2016)中所述的。为了提供¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的光学富集或基本上光学富集或对映体纯的样品，可以在掺入反应中使用EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的相应光学异构体。也就是说，结构1A的化合物可以与镥-177反应以提供结构2A的S异构体络合物，而结构1B的化合物可以和镥-177反应以提供结构2B的R异构体络合物。结构1A和/或1B也可从piCHEM(RaabaGrambach，奥地利)获得。结构1A和/或1B的光学富集混合物可适当地通过使用光学富集前体(试剂)和/或用诸如光学活性盐的适当光学活性试剂来分离光学异构体制备。

应当理解，本文所述的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T包括上述结构2A和/或2B以及镥(¹⁷⁷Lu)和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的其他配合物。例如，本文中对¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的引用包括通常对应于结构2A和/或2B的化合物，但其中¹⁷⁷Lu基本上与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA分子的其他部分或部分(例如一个或多个其他氮)络合，而不是如上述结构2A和2B所示。对¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的参考还可以包括除上述结构1A、1B、2A和2B中所示的那些之外的其他立体异构体，尽管结构1A、2B、2A和2A中所示立体异构体是优选的，特别是结构1A和2A。

为了合成¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，可以将镥-177(¹⁷⁷Lu)与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合。¹⁷⁷Lu可以适当地为添加载体的或更优选不添加载体的(n.c.a.)镥-177。为了促进镥-177与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA化合物的掺入(例如络合包括螯合)，优选对化合物的混合物进行热处理。

如所讨论的，已经发现，在相对温和的条件下，所述条件包括相对短的加热时间(例如高达或低于30、25、20、15、12、10、9、8、7、6或5分钟)和/或降低的温度(例如高至或低于99℃、98℃、97℃、96℃、95℃、94℃、93℃、92℃、91℃或90℃)，或甚至更低的掺入反应温度(例如高达或低于95℃、90℃、85℃、80℃、75℃、70℃、65℃、60℃、55℃、50℃、45℃或40℃)，包括相对短的加热时间(例如高至或低于30、25、20、15、12、10或8分钟)可以实现镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的基本完全结合。

在一些实施方案中，将镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的混合物加热20分钟或更短。在某些优选实施方案中，将混合物加热15分钟或更短。在某些优选实施方案中，将混合物加热12分钟或更短。在某些优选实施方案中，将混合物加热约8至12分钟。例如，将混合物加热至多或少于约8分钟、至多或少于约9分钟、至多或者少于约10分钟、至多少于约11分钟、或者至多少于约12分钟。在某些优选实施方案中，将混合物加热至少约8、9、10、11或12分钟。

在一些实施方案中，在约98℃或更低温度下加热镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的混合物。在某些优选实施方案中，混合物在约90℃±5℃下加热。例如，混合物在约85℃、约86℃、约87℃、约88℃、约89℃、约90℃、约91℃、约92℃、约93℃、约94℃或约95℃下加热。镥-177掺入也可采用较低的温度，例如高达或低于95℃、90℃、85℃、80℃、75℃、70℃、65℃、60℃、55℃、50℃、45℃或40℃，包括上文讨论的相对较短的加热时间，例如高至或低于30、25、20、15、12、10或8分钟。

在一些实施方案中，将包括EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和一种或多种抗坏血酸盐化合物的配方与镥-177混合。在某些优选实施方案中，将镥-177的酸性水性配方与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和一种或多种抗坏血酸盐化合物(包含一种或多种抗坏血酸盐化合物的反应组合物)混合。

如本文所述，抗坏血酸盐化合物可适当地包括例如抗坏血酸或抗坏血酸盐，例如L-抗坏血酸钠等。

在某些优选实施方案中，将镥-177的卤化氢或卤化酸水性配方与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合，包括与一种或多种抗坏血酸盐化合物一起混合。在某些优选实施方案中，镥-177的盐酸水性配方与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合，包括与一种或多种抗坏血酸盐化合物混合。

通常优选的是，在热处理期间搅拌镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的混合物，例如在部分或基本上全部热处理期间，搅拌或摇动混合物。

在一些实施方案中，所制备的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物不包含的龙胆酸盐加合物杂质，所述杂质的保留时间在9至12分钟区域，特别是9或9.5至10.5或11分钟区域或约10.2分钟区域，如图1C和1D的光谱中所示以及通过本文定义的HPLC分析(即使用Waters XBridgeBEH苯基己基柱的高效液相色谱，3.5μm，4.6mmX150mm，使用0.1％三氟乙酸水溶液(流动相a)和0.1％三氟醋酸乙腈溶液(流动相中B)，在12分钟内使用85％流动相A至55％流动相A的线性梯度，并保持该比例15分钟)所示。

在一些实施方案中，镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的掺入量以摩尔计大于98％。在某些优选实施方案中，镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的摩尔掺入量以摩尔计大于99％，包括以摩尔计99.5％、99.6％、99.7％、99.8％和99.9％。

在一些实施方案中，如本文所公开的用一种或多种抗坏血酸盐化合物和任选的一种或多种龙胆酸盐化合物配制的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物在掺入反应和用抗坏血酸盐化合物和任选的龙胆酸盐化合物配制后4或5天或更长时间内，将¹⁷⁷Lu-PSMAI&T储存在30℃或更低的温度下放射化学纯度为至少或高达95％、96％、97％或98％。

该水平的放射化学纯度水平以及镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的掺入可以通过本文所公开的所述合成的反应产物、以及这种反应产物与一种或多种抗坏血酸盐化合物和任选的一种或多种龙胆酸盐化合物的配方来提供，而无需进一步处理(特别是纯化)步骤，如色谱法。因此，重要的是，配制的镥-177掺入反应混合物可以在配制具有这样高纯度¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的掺入反应产物之后直接包装(例如，储存在密封小瓶或IV袋中)，而不需要纯化或其他处理步骤来去除杂质。

然而，如果需要，如本文所公开的制备的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T可在掺入镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA后进一步处理，例如通过HPLC或其他色谱或其他纯化处理。

¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的优选制备可包括以下步骤1-6中的一个或多个，优选每个步骤：

1.提供例如可以用作反应容器的小瓶中的镥-177。镥-177可适当地存在于含水酸性配方如HCl配方中。

2.将EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA与水性缓冲组合物(反应组合物)混合，所述水性缓冲组合物包含一种或多种抗坏血酸盐化合物。

3.将步骤2的EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA组合物与步骤1的镥-177配方混合。例如，可以将EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA组合物添加到含有镥-177的小瓶中。

4.然后步骤3的含有EuK-Sub-kf-碘代-D-OTAGA和镥-177的混合物可以优选地在搅拌下加热，例如在40-99℃或70-99℃或80-98℃下加热摇动至多5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟。较低的加热温度可能是优选的，例如高达40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或95℃，持续6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟。

5.在步骤4的加热处理结束时，将含有一种或多种抗坏血酸盐化合物的水性组合物(配方组合物)以及在某些系统中含有一种或者多种龙胆酸盐化合物加入到小瓶或者其他反应容器中。例如，在开始减少或终止加热后约0.1、0.25、0.5、1、2、3、4或5分钟内，将含有一种或多种抗坏血酸盐化合物的水性组合物(配方组合物)添加到小瓶或其他反应容器中。加热的减少或终止可以包括从反应容器中物理地移除加热源，或者终止对加热元件的供电。

6.然后可以将步骤5的混合物转移到含有水性组合物的容器中，该水性组合物包含一种或多种抗坏血酸盐化合物，并且在某些系统中包含一种或者多种龙胆酸盐化合物。该混合物可被过滤并转移到容器中，例如注射器、小瓶或IV袋。优选在完成上述步骤5后的5天、4天或3天内，可以分配所需剂量给患者施用。

药物组合物

在另一方面，提供了药物组合物。优选的药物组合物可以包括水性组合物，该水性组合物包括1)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物和2)一种或多种抗坏血酸盐化合物。特别优选的药物组合物可以包括水性组合物，该水性组合物包括1)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物和2)一种或多种抗坏血酸盐化合物。优选地，组合物的放射化学纯度为至少95％、96％、97％、95％或99％，其中组合物在制备后保持在30℃或更低温度3、4或5天或更长时间。

在某些优选实施方案中，药物组合物不含以基于药物组合物总重量计不超过2％、1.5％、1.0％或0.5％的未螯合镥-177，其中在制备所述组合物后所述组合物保持在30℃或更低温度，并且所述纯度水平维持3、4或5天或更长时间。

在另外的优选实施方案中，药物组合物不含以基于药物组合物总重量计不超过5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％或0.5％的放射化学杂质，其中在制备所述组合物后所述组合物保持在30℃或更低温度，并且所述纯度水平维持3、4或5天或更长时间。

在另外的优选实施方案中，药物组合物不含以基于药物组合物总重量计不超过5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的化学杂质，其中所述组合物保持在30℃或更低温度，并且所述纯度水平在制备所述组合物后维持3、4或5天或更长时间。

在另外的优选实施方案中，药物组合物是1)不含以重量计不超过2、1.5、1.0或0.5％(例如可以通过辐射检测(包括HPLC辐射检测)确定)的未电离镥-177；2)不含以重量计不超过5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％或0.5％的放射化学杂质(例如可通过辐射检测(包括HPLC辐射检测)确定)；和3)不含以重量计含量不超过5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的化学杂质(例如可通过HPLC/UV分析测定)，所有重量百分比基于药物组合物的总重量，并且其中在制备组合物后组合物保持在30℃或更低温度，并且这样的纯度水平维持3、4或5天或更长时间。

在某些实施方案中，药物组合物配制用于肠外施用，例如静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鞘内或腹腔内施用。例如，配制药物组合物用于静脉内、肌肉内、皮下或皮内注射。在优选方面，配制药物组合物用于静脉内施用。在典型的实施方案中，药物组合物可以药物水溶液的形式施用。

在某些实施方案中，药物组合物是水溶液、分散体或其他混合物，例如用于注射，并且包含¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T，其具有光学过量的结构2A)和优选一种或多种抗坏血酸盐化合物。在进一步优选的实施方案中，药物组合物是水溶液、分散体或其他混合物，例如用于注射，并包含1)¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，包括¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，其具有光学过量的结构2A)，优选一种或多种抗坏血酸盐化合物和一种或多种龙胆酸盐化合物。

在某些优选实施方案中，提供了药物水溶液、分散体或混合物，其包括：1)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物；和2)至少一种稳定剂化合物，其优选能够在制备络合物之后的储存期间抑制组合物的辐解降解。¹⁷⁷Lu-PSMAI&T以在制备后1、2、3、4或5天内提供至少100MBq/mL，优选至少250、500、750或1000MBq/mL的体积放射性浓度合适地存在。在某些方面，¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的存在浓度使其在制备后的1、2、3、4或5天内提供100至1000MBq/mL，优选约250、500、750或1000MBq/mL的体积放射性。

在某些方面，一种或多种稳定剂化合物可以以至少5mg/mL，优选至少10mg/mL的水性药物组合物的总浓度存在。

在某些方面，所述一种或多种稳定剂化合物是龙胆酸(2,5-二羟基苯甲酸)或其盐、抗坏血酸(L-抗坏血酸)或其盐类(例如抗坏血酸钠)、蛋氨酸、组氨酸、蛋氨酸、N-乙酰蛋氨酸、乙醇或硒蛋氨酸中的一种或多种，优选抗坏血酸或其盐和龙胆酸或其盐。

在某些方面，药物水性配方在约30℃或更低温度下具有至少24小时的保存期，在约30℃或更低温度下具有至少48小时的保存期，在30℃或更低温度下具有至少72小时的保存期，或在30℃或更低温度下具有24小时至120小时的保存期，在30℃或更低温度下具有24小时至96小时的保存期，在30℃或更低温度下具有24小时至84小时的保存期，在30℃或更低温度下具有24小时至72小时的保存期，特别是在30℃或更低温度下具有至少72小时的保存期。在进一步的具体方面，药物水性配方在约30℃或更低温度下具有至少96小时(或4天)的保存期，或药物水性配方在约30℃或更低温度下具有至少120小时(或5天)的保存期，或药物水性配方在约30℃或更低温度下具有至少144小时(或6天)的保存期。

在某些方面，在镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成过程中，存在一种、两种或三种完全不同的稳定剂化合物，优选以使得1-3种稳定剂化合物的浓度为5mg/mL或更高的量存在。如所讨论的，优选至少一种稳定剂化合物是抗坏血酸盐化合物。

在某些方面，如所讨论的，一种或多种稳定剂化合物可以在形成镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物之后添加，例如在完成对镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的混合物的加热之后添加。如所讨论的，优选地，在形成¹⁷⁷Lu-PSMAI&T之后添加的稳定剂化合物中的至少一种将是抗坏血酸盐化合物，例如，在加热步骤结束时温度降低/终止时添加这种稳定剂化合物。在某些方面，在形成¹⁷⁷Lu-PSMAI&T之后，还将添加龙胆酸盐化合物，例如，在加热步骤结束时，在温度降低/终止时添加这种稳定剂化合物。如所讨论的，温度或加热的降低或终止可包括从反应容器中物理移除热源，或终止对加热元件的供电。

在某些实施方案中，药物水溶液可进一步包括螯合剂，例如在形成络合物镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA之后添加，以适当地去除未络合的镥-17。合适的螯合剂可以包括例如二乙基乙胺五乙酸(DTPA)或其盐，其量适合于产生0.01至0.50mg/mL的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T水性组合物的浓度。

在特别优选的方面，提供¹⁷⁷Lu-PSMAI&T作为静脉内使用的无菌溶液。¹⁷⁷Lu-PSMAI&T溶液可以是透明、无色至微黄色的。单剂量小瓶适当地将含有6.8+/-10％的GBq¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，例如在制备后1、2、3、4、5或6天或更长时间校准，在10至14mL中用一种或多种放射性保护剂配制，并且可以包括缓冲液。溶液的pH范围优选为5.0至7.0。如所讨论的，辐射保护剂或稳定剂可以是一种或多种抗坏血酸盐化合物，并且任选地与一种或多种龙胆酸盐化合物一起。¹⁷⁷Lu-PSMAI&T也可以多剂量形式或包装提供，例如包含多剂量的多剂量小瓶，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多剂量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T。

治疗方法

如所讨论的，提供了¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)的用途以治疗癌症，包括前列腺癌，例如非转移性前列腺癌和转移性前列腺癌症，包括激素敏感性前列腺癌、去势抗性前列腺癌(CRPC)和抗药性前列腺癌，例如抗雄激素药物(例如恩扎鲁胺)抗性前列腺癌。

在该方法中，¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)可以以有效治疗癌症(例如，减小肿瘤大小)的量施用于诸如人的受试者，例如以约0.1GBq至约30GBq的剂量适当地从小瓶或注射器的单位剂量或作为由冻干品药盒制备的小瓶或注射器中的散装溶液施用，所述冻干品药盒用镥-177在当地或中心核药房制备或通过cGMP中心制造。

在某些实施方案中，受试者患有前列腺癌，例如去势敏感前列腺癌症、去势抵抗前列腺癌症、转移性去势抵抗癌症、晚期前列腺癌症、耐药前列腺癌症(如抗雄激素抵抗前列腺癌症(例如，耐恩扎鲁胺前列腺癌症、耐阿比特龙前列腺癌症、耐比卡鲁胺前列腺癌症)、耐多西他赛前列腺癌症、耐PARP前列腺癌症、耐氯化镭前列腺癌症、AR-V7诱导的耐药前列腺癌症(如AR-V7诱发的耐恩扎鲁胺前列腺癌症)、AKR1C3诱导的耐药癌症(如AKR1C3-诱导的耐恩扎鲁胺前列腺癌症))及其组合。

在特定实施方案中，受试者是患有转移性去势抗性前列腺癌的人，并且向受试者施用有效量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)以治疗前列腺癌。

在另外的特定实施方案中，受试者是患有低转移性激素敏感性前列腺癌的人，并且向受试者施用有效量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)以治疗前列腺癌。

在进一步的特定实施方案中，受试者是患有转移性去势抗性前列腺癌的人，并且向受试者施用有效量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)以治疗前列腺癌。

给患者施用的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)放射性药物的有效量通常将通过考虑患者记录来确定。然而，有效量适当地可以在每剂量约0.1GBq至30GBq的范围内。更具体地，剂量范围可为每剂量受试者约1GBq至约20GBq或约30GBq，例如约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、6.8、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5或30GBq每剂量¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)，或上述两个值之间的任何范围。该剂量可以在从小瓶或注射器的单位剂量或作为由冻干品药盒制备的小瓶或注射器中的散装溶液施用，所述冻干品药盒用镥-177在当地或中心核药房制备或通过cGMP中心制造。

如果需要或期望，该治疗可涉及有效量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)的多次施用。在7至56天后，例如以4至8周的间隔，对受试者重复施用¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)通常是有益的。

在特别优选的方案中，¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T)剂型是通过静脉注射施用的无菌水溶液。施用方案可包括多次输注，如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次输注，有效剂量为6.8GBq+/-10％，间隔约1、2，3、4，5、6，7、8，9或10周施用。

组合治疗

¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)可适当地与一种或多种其他治疗剂、特别是一种或多种其他化疗剂联合或组合施用给受试者。

在一个方面，受试者可以接受¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)与多西他赛和/或强的松方案的组合治疗，特别是对于患有去势抗性前列腺癌的受试者。

在另一方面，受试者可接受¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)与方案组合的治疗，所述方案可包括化疗(如多西他赛；顺铂；吉西他滨；顺铂/吉西他滨；卡巴他赛)；一种或多种抗雄激素，如一种或多种LHRH激动剂，如亮丙瑞林和戈舍瑞林，或拮抗剂(如费蒙格(firmagon)和瑞卢戈利(relugoly))；一种或多种抗雄激素药物，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、环丙孕酮、阿比特龙、恩扎鲁胺、达洛鲁胺(darolutamide)和阿帕鲁胺；一种或多种PARP抑配方，如奥拉帕利、卢卡帕利或尼拉帕利，特别适用于患有前列腺癌(包括转移性去势抗性前列腺癌)的受试者。

在另外的方面，受试者可以接受¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)与免疫治疗方案的组合治疗，所述免疫治疗方案可以包括过继细胞疗法或过继免疫治疗。

例如，为了治疗患有癌症的患者，¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上面的结构2A和/或2B)可以与免疫效应细胞(例如T细胞、NK细胞)组合施用，所述免疫效应细胞被设计为表达嵌合抗原受体(例如CART细胞治疗)，包括治疗与肿瘤抗原表达相关的癌症或疾病。

对于患有包括前列腺癌在内的癌症的患者，¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)也可以与其他基于免疫的疗法(例如sipuleucel-T(普列威(Provenge)))或其他免疫增强方法(包括抗体治疗)结合施用。例如，在一个方案中，¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)可与一种或多种单克隆抗体(例如帕博利珠单抗(Keytruda)、伊匹单抗(Yervoy)和/或纳武单抗(Opdivo))组合施用，用于治疗患有癌症，特别是前列腺癌的患者。

如本文所使用的，术语“联合”在向受试者施用治疗的上下文中指的是使用一种以上的治疗以获得治疗益处。在施用的上下文中，术语“联合”也可以指当与至少一种额外治疗一起使用时对受试者预防性使用治疗。术语“联合”的使用并不限制对受试者进行治疗(例如，第一和第二治疗)的顺序。治疗可以在(例如，1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)，或在向需要治疗的受试者施用如本文所公开的第二治疗的同时或之后(例如，1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)。在一个时间间隔内按顺序给受试者施用治疗，使得治疗可以一起发挥作用。在特定实施例中，以序列和时间间隔向受试者施用治疗，使得它们提供比以其他方式施用更大的益处。任何额外治疗都可以与其他额外治疗一起以任何顺序进行。

封装的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T和药盒

如上所述，还提供了治疗药盒，包括冻干品药盒，其中¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)可在施用前不久制备，例如在医疗设施中，例如在医院实验室或核药房中。在该药盒中，EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA可以冻干或与镥-177分离的其他形式提供在小瓶或其他容器中。EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和镥-177如本文所公开的那样在医疗设施中反应，以提供随后可立刻施用给患者的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述2A和/或2B)。

在另一方面，还提供了¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的包装配方或产品(包括上述结构2A和/或2B)。包装配方可包括1)¹⁷⁷Lu-PSMAI&T和任选地2)用于使用¹⁷⁷Lu-PSMAI&T治疗癌症如前列腺癌的说明书。优选地，包装配方将包含有效治疗量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上述结构2A和/或2B)。

在某些示例性包装配方或产品中，¹⁷⁷Lu-PSMAI&T(包括上面的结构2A和/或2B)可以适当地包装在适当的容器中，例如标记为用作治疗患有前列腺癌的受试者的疗法。容器可以包括¹⁷⁷Lu-PSMAI&T和合适的一种或多种抗坏血酸盐化合物和一种或多种龙胆酸盐化合物，如本文所公开的。产品可以包括含有¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的容器(例如小瓶等)。此外，制品或药盒还可包括例如包装材料、使用说明书、注射器、递送装置，用于治疗目标病症，例如前列腺癌或其他癌症。

包装的系统或产品还可以包括描述产品用途的图例(例如，印刷标签或插页或其他介质(例如，音频或视频文件))。图例可以与容器(例如，固定在容器上)相关联，并且可以描述其中的组合物的施用方式(例如，施用的频率和途径)、其适应症和其他用途。所述组合物可以准备好施用(例如，以剂量适当的单位存在)，并且可以包括一种或多种另外的药学上可接受的辅料、载体或其他稀释剂。

以下非限制性示例是说明性的。

实施例1

使用未添加载体的¹⁷⁷LuCl₃进行放射标记。直接在同位素小瓶中进行放射性标记，或转移到20mL小瓶中。¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T如Weineisen等人JNuclMed2015；56:1169–1176中所述通过使用外消旋EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA制备。具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T也如Weineisen等人JNuclMed2015；56:1169–1176中所述制备，使用EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的S异构体(即上述结构1A的化合物)。使用反应缓冲液稀释外消旋体¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T或具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，并将其添加到反应瓶中以形成反应组合物。将如此制备的反应组合物在90+/-4℃下用振动器混合加热。在开发期间测试了不同的反应时间和冷却时间，范围为10至30分钟的标记时间和0至20分钟的冷却时间。评估了三种不同的反应组合物(下文所述的(A)、(B)和(C))。

对配制外消旋体¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T和具有结构2A光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T批次进行取样以进行质量控制测试，并在制造后6天内测试稳定性。在开发过程中在室温(25℃)和2-8℃储存条件下评估了1)外消旋¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T和2)光学过量的具有结构2A的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T批次。使用带有辐射和UV检测的反相HPLC和带有辐射检测的薄层色谱来评估化学和放射化学杂质。

(1)评估的反应缓冲液成分：

(A)99至247mg/mL抗坏血酸盐(pH4.5至6)，由L-抗坏血酸钠和抗坏血酸制成(优选条件为162mg/mL，pH5.5至6.0)。

(B)5.1至12.5mg/mL龙胆酸(使用0.4M乙酸盐作为缓冲液，pH5至6.5)，由龙胆酸制成。

(C)100mg/mL抗坏血酸盐和5.0mg/mL龙胆酸(pH5–6.5)，L-抗坏血酸钠、抗坏血酸和龙胆酸制成。

(D)反应缓冲液组合物稀释1.48:1–0.4NHCl：反应缓冲液。

(2)评估的配方缓冲液成分：

(A)65至68mg/mL抗坏血酸和25至28mg/mL龙胆酸(pH6-7)，由L-抗坏血酸钠和龙胆酸制成(优选条件)

(B)64至86mg/mL抗坏血酸盐(pH6–7)，从L-抗坏血酸钠制成

(C)配方缓冲液组合物稀释11.5:1–配方缓冲液：反应组合物

评估了下表1中列出的条件：

表1

在实施例1、2、3a、3b、3c、3d、4a、4b、4c和4d中的每一个中，使用外消旋EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和外消旋¹⁷⁷Lu-PSMAI&T。在实施例5a、5b、6a、6b、7、8、9、10、11和12的每一个中，使用了具有结构2A的光学过量的富含S异构体的EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA(上述1A)和¹⁷⁷Lu-PSMAI&T。结果：

1.Lu-177掺入：

色谱法显示，在生产完成时，所有反应中掺入EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的Lu-177的量大于99.5％。这表明，在所有条件下，包括反应时间限制为10分钟，Lu-177完全掺入EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA。在更短的时间内掺入Lu-177的能力减少了生产结束时的杂质量。

2.反应组合物(掺入反应)中龙胆酸的负面影响：

在实验1和2中的每一个中，反应组合物中存在龙胆酸，但实施例2中反应组合物中的龙胆酸的量是实施例1的两倍。具体地，在实验1中，反应组合物中使用2.5mg/mL龙胆酸；并且在实验2中在反应组合物中使用5.0mg/mL龙胆酸。在5或6天的评估期内，发现实验1样品的放射化学纯度下降了5％，实验2样品的放射化纯度下降了13％。

实验3至6表明，反应中仅包含龙胆酸导致杂质峰在约10.2分钟洗脱；当仅使用抗坏血酸盐时，该峰不存在。当龙胆酸和抗坏血酸盐都用于反应时，在某些情况下也可能存在约10.2分钟的峰(见图1A-1D)。因此，为了尽量减少杂质，可以将龙胆酸排除在掺入反应之外。

3.HPLC验证

在图1A中，HPLC示出了与乙酸盐和龙胆酸的掺入反应(总是出现10.2分钟的峰值)：在90℃下反应20分钟。在图1B-1C中，HPLC示出了与龙胆酸和抗坏血酸盐的反应(有时出现10.2分钟的峰值)：在90℃下反应20分钟。在图1D中，HPLC示出了仅与抗坏血酸盐的反应(约10.2分钟的峰值从未出现)：90℃下反应20分钟。

4.龙胆酸在配方组合物中的积极影响

发现在将Lu-177与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA结合的反应终止时或之后，在配方组合物中加入龙胆酸有利地影响了外消旋体¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T或光学过量的具有结构2A的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的放射化学纯度。也就是说，在配方组合物中加入龙胆酸表明，随着时间的推移，放射化学纯度的下降减少。因此，在5天或6天的评估期内，在配方组合物中不存在龙胆酸的实验3c中，放射化学纯度下降了10.2％，而在配方组合物存在龙胆酸时的实验3d中，放射化纯度下降了7.6％。

实施例2

进一步评估如下。在表2中，实施例1中未报告的条件1-8用粗体文本表示。下面表2中的实验1、2、3a-3d、4a-4d、5a-5b和6a、6b也在上面的实施例1中公开，在下面的表2中没有粗体文本。

使用未添加载体的¹⁷⁷LuCl₃进行放射标记。直接在同位素小瓶中进行放射性标记，或转移到20mL小瓶中。¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T如本文和Weineisen等人JNuclMed2015；56:1169–117中所述通过使用外消旋EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA制备。光学过量的具有结构2A的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T也如Weineisen等人JNuclMed2015；56:1169–1176中所述使用EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的S异构体(即上述结构1A的化合物)制备。¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T也可在市场上买到。使用反应缓冲液稀释¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T或具有结构2A的光学过量的外消旋体¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，并将其添加到反应瓶中以形成反应组合物。按照下述方法加热如此制备的反应组合物。在开发过程中测试了不同的反应时间，标记时间为10至30分钟。评估了三种不同的反应组合物(下文所述的(A)、(B)和(C))。

对配制的外消旋体¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T和具有结构2A光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T批次进行取样以进行质量控制测试，并在制造后6天内测试稳定性。在开发过程中在室温(25℃)和2-8℃储存条件下评估了外消旋¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T和光学过量的具有结构2A的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T批次。使用带有辐射和UV检测的反相HPLC和带有辐射检测的薄层色谱来评估化学和放射化学杂质。

(3)前体量为125至250μg时评估的反应组合物：

(A)40至100mg/mL抗坏血酸盐(pH4.5至6)，由L-抗坏血酸钠和抗坏血酸制成(优选条件为65mg/mL，pH5.5至6.0)。

(B)2.0至9.8mg/mL龙胆酸(使用27至35mg/mL乙酸盐作为缓冲液，pH5至6.5)，由龙胆酸制成(pH5-6.5)。

(C)40mg/mL抗坏血酸盐和2.0至2.1mg/mL龙胆酸，由L-抗坏血酸钠、抗坏血酸和龙胆酸制成。

(4)评估的配方组合物：

(A)1mg/mL龙胆酸(27至35mg/mL乙酸盐用作缓冲液，pH5.5)，由龙胆酸制成。

(B)59至79mg/mL抗坏血酸盐和0.16至26mg/mL龙胆酸(pH6-7)制成，由L-抗坏血酸钠和龙胆酸制成(优选条件)

表2：

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(1)MES＝2-(N-吗啉基)乙磺酸

(2)RAC＝活性参考时间的放射性浓度

结果：

1.表2中条件1、2和3的掺入反应和配方组合物按照Weineisen等人JNuclMed2015；56:1169–1176和Chatalic等人，Theranoitics2016；6：849-861(Chatalic)描述的放射性标记条件，使用未添加载体的¹⁷⁷LuCl₃进行放射性标记。，用于制备用于临床前或临床应用的¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T。薄层色谱显示，在95℃和90℃的反应温度下，在20和30分钟内，在所有反应完成时，掺入EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的Lu-177的量大于99.5％。上述条件见表2。

在开发过程中在室温(25℃)和2-8℃储存条件下评估了外消旋¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T和具有结构2A光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T批次。使用带有辐射和UV检测的反相HPLC和带有辐射检测的薄层色谱来评估化学和放射化学杂质。

HPLC显示，条件2的放射化学纯度为96.7％，条件3的87.4％，条件1的87.4％。两天后，在室温下，条件2的放射化学纯度为78.3％、条件3为70.7％，条件1为27％。六天后，在室温下，条件2、条件3和条件1的放射化学纯度分别为58.0％、55.6％和4.3％。这些结果表明，在这种条件下制备¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T需要在90℃以上加热20分钟以上，掺入条件在配制时产生放射化学纯度<97％的产物，并且观察到放射化学纯度随时间快速下降。

2.掺入反应和配方组合物

在条件4-8和实验1、3a-3d、4a-4d、5a-5b和6a、6b中使用以下程序，在上面表2中列出的放射性标记条件下，使用不添加载体的¹⁷⁷LuCl₃进行放射性标记。薄层色谱法或HPLC显示，在90℃的反应温度下30分钟的生产完成时，所有反应中掺入EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的Lu-177的量均大于99.5％，在仅60℃的条件下10分钟的时间令人惊讶。HPLC显示条件4的放射化学纯度在掺入反应后为99.2％，条件2的放射化学纯在掺入后为99.4％。两天后，条件4的放射化学纯度在室温下为99.1％，两天后，条件5的放射化学纯度在室温下为99.2％。六天后，条件4在室温下的放射化学纯度为97.6％，条件5在室温下为96.9％。根据条件4和条件5中所述的条件制备¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T，首次证明配方组合物中在室温下6天内具有>99％纯度的掺入后反应，并保持>95％的放射化学纯度。此外，¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T在较温和的条件下(60℃)形成，时间仅为10分钟。

3.当包含在反应组合物(掺入反应)中时，龙胆酸对产品纯度和稳定性的负面影响：

在图1A(实验3a)中，所示的与乙酸盐和龙胆酸的掺入反应的HPLC色谱图在10.2分钟具有与龙胆酸盐加合物杂质一致的峰。在条件4、实验1、2、3a、3b、3c、3d、5a、6a和条件2的HPLC色谱图中发现相同的峰。在图1B-1C(实验3c和4d)中，HPLC色谱图示出了与龙胆酸和抗坏血酸盐的掺入反应，其中龙胆酸盐加合物杂质(即10.2分钟的峰)不一致地形成，即使通过龙胆酸也存在。龙胆酸盐加合物杂质形成中的这种不一致性与实验3d和4c的结果一致。在图1D(实验4a)中，对于仅与抗坏血酸盐的掺入反应，没有形成龙胆酸盐加合物杂质，即不存在10.2分钟的峰。对于条件5、7和8，实验4a、4b、5b、6b、7、8、9、10、11和12，其中在掺入反应中仅存在抗坏血酸盐，也发现了相同的结果，即缺少龙胆酸盐加合物杂质。在图1E和1F(分别为条件3和条件1)中，显示了与乙酸盐或2-(N-吗啉基)乙磺酸的掺入反应的HPLC色谱图，其在10.2分钟时没有峰。

因此，为了尽量减少杂质，可以将龙胆酸排除在掺入反应之外。

为了在掺入反应期间和储存期间保持高放射化学纯度，掺入反应中必须包含抗坏血酸盐。

4.龙胆酸在配方组成中的积极影响

发现在将Lu-177与EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA结合的反应终止时或之后，在配方组合物中加入龙胆酸与抗坏血酸盐化合物的组合有利地影响了外消旋体¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T或具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMA I&T的放射化学纯度。也就是说，在配方组合物中包含龙胆酸显示出随着时间的推移放射化学纯度的降低，而没有龙胆酸盐加合物杂质的形成(参见图1D，其与条件5、7和8，实验4a、4b、5b、6a、6b、7、8和12一致)。因此，在5天或6天的评估期内，在配方组合物中不存在龙胆酸的实验3c中，放射化学纯度下降了10.2％，而在配方组合物存在龙胆酸时的实验3d中，放射化纯度下降了7.6％。

实施例3

以下是优选的制备方法，如图2所示。

(1)制备所有溶液

a.反应缓冲液，通过将L-抗坏血酸钠和抗坏血酸组合制备，产生约162mg/mL抗坏血酸盐(pH5.5–6)。

b.配方缓冲液，通过将L-抗坏血酸钠和龙胆酸组合，得到约66mg/mL抗坏血酸钠和约28mg/mL龙胆酸(pH6-7)。

c.0.04NHCl

(2)使用反应缓冲液，将250μg前体(即外消旋EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA或EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的R异构体(式1A化合物))溶解至约424μg/mL(前体溶液)。

(3)向镥-177小瓶(反应小瓶)中添加额外的0.04NHCl，以达到7.8GBq/mL的放射性浓度。

(4)将足量的前体溶液添加到不含载体的镥-177小瓶(反应小瓶)中，并在0.4NHCl中加入镥-177。

(5)在铝块中加热含有反应组合物的小瓶，在90+/-4℃下加热，并在300rpm下振荡10+/-1分钟。

(6)将配方缓冲液添加到小瓶(配方小瓶)中，并混合反应小瓶以确保内容物的均匀性。

(7)无菌过滤稀释的¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T(通过2×0.22μm过滤器)至小瓶或IV袋中。

(8)用足够量冲洗反应小瓶，无菌过滤(通过2×0.22μm过滤器)放入含稀释的¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T的小瓶或IV袋中。

(9)添加进一步的配方缓冲液以在配方组合物中产生最终的散装药物产品。

(10)在制造后的适当天数内分配校准的固定体积剂量。

上述方法也可用于通过使用EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的R-异构体(结构1B的化合物)制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T，¹⁷⁷Lu-PSMAI&T基本上光学富集177LuPSTAI&T的R-异构体(上述结构2B的化合物)或是其对映体纯混合物。

实施例4：治疗方案

在被诊断为患有转移性去势抗性前列腺癌(例如尽管进行了手术或化学阉割，但仍表现为疾病的进展)后，选择在治疗一线雄激素受体轴靶向(ARAT)治疗后进展的男性患者进行治疗。

通过静脉注射施用在无菌水溶液中具有结构2A的光学过量的¹⁷⁷Lu-PSMAI&T。施用方案可包括四次输注，每次输注6.8GBq+/-10％，间隔8周。

通过引用合并

本文引用的所有专利、公开的专利申请和其他公开的全部内容通过引用明确并入本文。

Claims (63)

1.一种药物组合物，其包含：

(a)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物；

(b)一种或多种抗坏血酸盐化合物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物不含龙胆酸盐加合物杂质。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物除了一种或多种抗坏血酸盐化合物外还包含一种或多种稳定剂。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物至少基本上不含龙胆酸盐化合物。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种龙胆酸盐化合物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水性配方。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物具有以下结构：

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物是：

1)以重量计不含1％或更少量的未螯合镥-177；和/或

2)以重量计不含3％或更少量的放射化学杂质；和/或

3)以重量计不含5％或更少量的化学杂质，

所有重量百分比基于¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的总重量，其中络合物保持在30℃或更低温度，并且在络合物制备后，这种纯度水平保持3天或更长时间。

9.一种药物组合物，其包含：

(a)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物；

(b)一种或多种稳定剂化合物，

其中所述组合物至少基本上不含龙胆酸盐化合物。

10.一种药物组合物，其包含：

(a)镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物；

(b)一种或多种稳定剂化合物，

其中所述组合物至少基本上不含龙胆酸盐加合物杂质。

11.根据权利要求9或10所述的组合物，其中所述组合物除一种或多种抗坏血酸盐化合物外还包含一种或多种稳定剂。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水性配方。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物具有以下结构：

14.根据权利要求9-13中任一项所述的组合物，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物是：

1)以重量计不含1％或更少量的未螯合镥-177；和/或

2)以重量计不含3％或更少量的放射化学杂质；和/或

3)以重量计不含5％或更少量的化学杂质，

所有重量百分比基于¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的总重量，其中络合物保持在30℃或更低温度，并且在络合物制备后，这种纯度水平保持3天或更长时间。

15.一种制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的方法，包括：

a)在基本上或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下混合1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；

b)在基本或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下加热混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，

其中使镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成。

16.一种用于治疗患有癌症的患者的方法，包括：

a)在基本上或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下混合1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；

b)在基本或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下加热混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，其中使镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成；和

c)向患者施用镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者患有前列腺癌。

18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中1)镥-177、2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和3)一种或多种稳定剂化合物在没有龙胆酸盐化合物的情况下混合。

19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中1)镥-177、2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA和3)一种或多种稳定剂化合物在没有龙胆酸盐化合物的情况下加热。

20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中将一种或多种抗坏血酸盐化合物与1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合。

21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，进一步包括向镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中加入一种或多种抗坏血酸盐化合物。

22.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，进一步包括将一种或多种龙胆酸盐化合物加入到镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述一种或多种龙胆酸盐化合物在加热减少或终止的同时或之后加入。

24.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中所述EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA在光学上过量具有以下结构1A：

25.根据权利要求15至24中任一项所述的方法，其中所述EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA是外消旋混合物。

26.根据权利要求15至25中任一项所述的方法，其中通过高效液相色谱法，镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物不含相对保留时间约为9至12分钟的杂质。

27.根据权利要求15至26中任一项所述的方法，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物是：

1)以重量计不含1％或更少量的未螯合镥-177；和/或

2)以重量计不含3％或更少量的放射化学杂质；和/或

3)以重量计不含5％或更少量的化学杂质，

所有重量百分比基于¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的总重量，其中络合物保持在30℃或更低温度，并且在络合物制备后，这种纯度水平保持3天或更长时间。

28.根据权利要求15至27中任一项所述的方法，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物具有以下结构：

29.一种制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的方法，包括：

a)混合1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；

b)加热混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，其中使镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成；和

c)在加热减少或终止的同时或之后，将一种或多种抗坏血酸盐化合物加入到形成的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中。

30.一种治疗患有癌症的患者的方法，包括：

a)混合1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；

b)加热混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA，其中使镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成；

c)在加热减少或终止的同时或之后，将一种或多种抗坏血酸盐化合物加入到形成的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中；和

d)向患者施用镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者患有前列腺癌。

32.根据权利要求30或31所述的方法，其中一种或多种抗坏血酸盐化合物与1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合。

33.一种制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的方法，包括：

a)混合1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；

b)将混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA加热15分钟或更短；

其中使镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成。

34.一种制备¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的方法，包括：

a)混合1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA；

b)将混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA加热15分钟或更短，其中使镥-17和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物形成；和

c)向患者施用镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物。

35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA具有实质上光学过量的下列结构1A的立体异构体：

36.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA是外消旋混合物。

37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中一种或多种抗坏血酸盐化合物与1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA混合。

38.根据权利要求33至37中任一项所述的方法，其中通过高效液相色谱法，镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物不含相对保留时间约为9至12分钟的杂质。

39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物不含龙胆酸盐加合物杂质。

40.根据权利要求33至39中任一项所述的方法，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物是：

1)以重量计不含1％或更少量的未螯合镥-177；和/或

2)以重量计不含3％或更少量的放射化学杂质；和/或

3)以重量计不含5％或更少量的化学杂质，

所有重量百分比基于¹⁷⁷Lu-PSMAI&T的总重量，其中络合物保持在30℃或更低温度，并且在络合物制备后，这种纯度水平保持3天或更长时间。

41.根据权利要求33至40中任一项所述的方法，其中所述混合物在不超过约94℃的温度下加热。

42.根据权利要求33至41中任一项所述的方法，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的掺入量以摩尔计大于98％。

43.根据权利要求33至42中任一项所述的方法，其中在加热期间混合的1)镥-177和2)EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA至少基本上不含龙胆酸盐化合物。

44.根据权利要求33至43中任一项所述的方法，进一步包括将一种或多种抗坏血酸盐化合物加入到镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中。

45.根据权利要求34至43中任一项所述的方法，其中在施用之前，将一种或多种抗坏血酸盐化合物加入到镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中。

46.根据权利要求44或45的方法，其中所述一种或多种抗坏血酸盐化合物在加热还原或终止时或之后加入。

47.根据权利要求33至46中任一项所述的方法，进一步包括将一种或多种龙胆酸盐化合物加入到镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物中。

48.根据权利要求47的方法，其中所述一种或多种龙胆酸盐化合物在加热减少或终止的同时或之后加入。

49.根据权利要求33至48中任一项所述的方法，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物具有以下结构：

50.一种镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物，其可通过权利要求15至49中任一项的方法获得。

51.通过权利要求15至49中任一项所述的方法获得的镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物。

52.一种镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物，其中通过高效液相色谱法，所述络合物不含保留时间约为9-12分钟的杂质。

53.一种镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物，其中所述络合物不含龙胆酸盐加合物杂质。

54.一种药物组合物，其包含权利要求50至53中任一项所述的络合物。

55.根据权利要求54所述的药物组合物，其中所述络合物具有以下结构：

56.根据权利要求54或55所述的药物组合物，其中所述组合物是水性配方。

57.根据权利要求54至56中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种稳定剂化合物。

58.根据权利要求54至57中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种抗坏血酸盐化合物。

59.根据权利要求54至58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不含龙胆酸盐加合物杂质。

60.根据权利要求54至59中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不含龙胆酸盐化合物。

61.根据权利要求1至14或50至60中任一项所述的药物组合物或络合物，其中镥-177和EuK-Sub-kf-碘代-DOTAGA的络合物以基本上光学过量存在。

62.一种治疗患有癌症的受试者的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1至14或50至61中任一项的组合物或络合物。

63.根据权利要求62所述的方法，其中所述受试者患有前列腺癌。