KR20240004205A - 방사성의약 및 방법 - Google Patents
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Abstract
순도가 높고 보관 기간이 연장된 방사성의약 177Lu-PSMA I&T가 제공된다. 177Lu-PSMA I&T의 합성 방법 및 약학 조성물, 그리고 177Lu-PSMA I&T를 포함하는 치료 방법이 추가로 제공된다.
Description
본 출원은 전체가 본원에 참고문헌으로 포함된 두 출원, 즉 미국 가명세서 출원 제63/051,335호(2020년 7월 13일 출원) 및 미국 가명세서 출원 제63/143,664호(2021년 1월 29일 출원)의 이익을 주장한다.
분야
고순도를 보이고 보관 기간(shelf-life)이 연장된 방사성의약 루테튬 177Lu-PSMA I&T와 이의 광학 농축 혼합물이 제공된다. 177Lu-PSMA I&T와 이의 광학 농축 혼합물의 합성 방법, 그리고 177Lu-PSMA I&T와 이의 광학 농축 혼합물을 포함하는 약학 조성물도 추가로 제공된다.
다양한 치료 및 진단 적응증에 대해 방사성의약이 사용되어 왔다. 무엇보다도 방사능 표지된 분자는 다양한 악성 종양을 치료하는데 유용하였다.
이러한 약학 제제(pharmaceutical agent)의 사용은, 방사성핵종과 표적화 제제가 조합될 때 활성 약학 성분이 생성되고, 이로부터 생성된 활성 약학 성분은 순도가 낮다는 것과 관련된 난제를 비롯하여 임의의 난제들을 제공한다. 게다가 약학 제제를 제조하기 위한 활성 약학 성분의 후속 제제화는 안정성이 떨어지고, 보관 기간이 단축된다. 구체적으로 방사성핵종을 포함하는 치료 조성물에서는 활성 약학 성분의 생성, 약학 제제의 제조 및 약학 조성물의 보관중 임의의 하나의 기간 동안에 방사선분해가 진행될 수 있다. 방사선분해 동안 방사성핵종의 방사선은 다른 족의 활성 약학 성분과 반응할 수 있고, 이로써 활성 약학 성분의 분해 및 순도 저하가 초래되는데, 이 점은 약학 조성물의 보관 기간 및 임상상의 유용성을 제한한다.
그러므로, 신규 약학 제제의 개발이 요망될 것이다. 이처럼 개선된 순도, 안정성 및 보관 기간을 보이는 제제의 개발이 특히 요망될 것이다.
지금부터 본 발명자들은, 특히 순도가 높은 177Lu-PSMA I&T, 이 화합물을 제조하는 방법, 177Lu-PSMA I&T를 포함하는 약학 조성물, 그리고 177Lu-PSMA I&T가 사용하는 치료 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로 본 발명자들은, 이하 177Lu-PSMA I&T를 고순도로 연장된 보관 기간 동안 제공한다. 본 발명자들은 또한 원치않는 불순물이 존재하지 않는 177Lu-PSMA I&T를 제공한다.
본 발명자들은 또한 비교적 줄어든 반응 횟수로, 그리고/또는 강하된 온도에서 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 방법을 발견하였다. 본 발명자들은 이러한 방법이 향상된 순도로 177Lu-PSMA I&T를 제조할 수 있음을 발견하였다.
뿐 아니라, 본 발명자들은, 예컨대 반응으로부터 겐티신산염 화합물을 적어도 실질적으로, 또는 완전히 배제하여 177Lu-PSMA I&T를 형성함으로써 고순도 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 추가의 방법을 발견하였다.
추가로 본 발명자들은 겐티신산염 화합물이 177Lu-PSMA I&T가 생성되는 동안 177Lu-PSMA I&T와 부산물을 생성할 수 있음을 발견하였다.
놀랍게도, 본 발명자들은 또한 생성된 177Lu-PSMA I&T에 1개 이상의 아스코르브산염 화합물이 첨가되면, 연장된 보관 기간에 걸쳐 방사화학 순도가 높게 유지되는 것을 비롯하여 177Lu-PSMA I&T의 보관 기간이 유의미하게 향상될 수 있음을 발견하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 또한 생성된 177Lu-PSMA I&T에 1개 이상의 겐티신산염 화합물이 첨가되면, 연장된 보관 기간에 걸쳐 겐티신산염 부산 불순물을 포함한 불순물이 생성되지 않고 방사화학 순도가 높게 유지되는 것을 비롯하여 177Lu-PSMA I&T의 보관 기간이 유의미하게 향상될 수 있음을 발견하였다.
임의의 측면에서, 177Lu-PSMA I&T의 광학 농축 혼합물이 제공된다.
177Lu-PSMA I&T는 루테튬(177Lu)과 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체(complex)이다. 본원에서 "착체"란 용어는, 보통 연결 또는 결합된 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 함께 존재할 수 있는 화학적 및 물리적 변형체를 포함하는, 177Lu와 리간드 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 조합체(177Lu-PSMA I&T로 명명됨)를 지칭한다.
EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 177Lu-PSMA I&T 각각은 이러한 화합물들의 테트라아자사이클로테트라데칸기중 N-고리 치환기인 탄소의 R 및 S 이성체를 비롯하여 존재할 수 있는 입체이성체 몇 가지를 가진다. 추가 제한 없이 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 177Lu-PSMA I&T에 대한 언급대상은 이 화합물들 각각의 있을 수 있는 입체이성체 모두, 구체적으로는 명시된 R 및 S 이성체 둘 다를 포함한다.
임의의 측면에서, 본 약학 조성물과 방법에 사용하기 위한 것들을 비롯하여 177Lu-PSMA I&T 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 라세미 혼합물이 제공된다.
기타 바람직한 측면에서, 본 약학 조성물 및 방법에 사용하기 위한 것들을 비롯하여 177Lu-PSMA I&T 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 광학 농축 혼합물이 제공된다.
바람직한 측면에서, S 이성체 농축 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA, 즉 하기 화학식 1A의 구조를 가지고 (N 고리 치환이 일어난 탄소*를 기준으로) S 이성체인 화합물이 중과량(weight excess)으로 포함된 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA가 제공된다:
[화학식 1A]
이 측면에서, 화학식 1A의 구조를 가지는 S 이성체가 실질적으로 광학 농축된 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 또는 화학식 1A의 구조를 가지는 S 이성체의 거울이성체상 순수한 혼합물이 일반적으로 바람직하다.
또 다른 측면에서, R 이성체 농축 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA, 즉 하기 화학식 1B로 표시되는 구조를 가지고 (N 고리 치환이 일어난 탄소*를 기준으로) R 이성체인 화합물이 과량으로 포함된 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA가 제공된다.:
[화학식 1B]
이러한 측면에서, 화학식 1B의 구조를 가지는 R 이성체가 실질적으로 광학 농축된 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 또는 화학식 1B의 구조를 가지는 R 이성체의 거울이성체상 순수한 혼합물이 일반적으로 바람직하다.
또한, 임의의 바람직한 측면에서, 본 약학 조성물 및 방법에 사용하기 위한 것을 포함하여 177Lu-PSMA I&T의 R이 제공된다. 이 S 이성체는 하기 화학식 2A의 구조로 표시될 수 있다:
[화학식 2A]
이 측면에서, 화학식 2A의 구조를 가지는 S 이성체가 실질적으로 광학 농축된 177Lu-PSMA I&T 또는 화학식 2A의 구조를 가지는 S 이성체의 거울이성체상 순수한 혼합물이 일반적으로 바람직하다.
또 다른 측면에서, 본 약학 조성물 및 방법에 사용하기 위한 것을 비롯하여 177Lu-PSMA I&T의 R 이성체가 제공된다. 이 R 이성체는 하기 화학식 2B의 구조로 표시될 수 있다:
[화학식 2B]
이러한 측면에서, 화학식 2B의 구조를 가지는 R 이성체가 실질적으로 광학 농축된 177Lu-PSMA I&T와, 화학식 2B의 구조를 가지는 R 이성체의 거울이성체상 순수한 혼합물이 일반적으로 바람직하다.
본 177Lu-PSMA I&T 화합물은 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%보다 큰 방사화학 순도를 보이고/보이거나 앞서 생성된 불순물 1개 이상이 실질적으로 존재하지 않는 경우를 포함하여, 특히 유리한 화학 또는 방사화학 순도를 보일 수 있다.
그러므로 유의미하게 177Lu-PSMA I&T가 이하 본원에 개시된 바와 같이 고순도로, 예컨대 앞서 생성된 불순물 없이 처음으로 제공된다.
추가로, 루테튬-177이 다량(예컨대 99 몰% 또는 99.5 몰%를 초과하여) 혼입된 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 신규 방법이 발견되었다. 놀랍게도, 본 방법은 단축된 반응 시간 및/또는 강하된 반응 온도를 포함한 온화한 조건하에서 이러한 루테튬-177의 다량 혼입을 제공할 수 있다.
더욱 구체적으로 일 측면에서, 1개 이상의 겐티신산염 화합물이 아예 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않을 때 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계를 포함하는, 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 본 방법이 제공된다.
(가열 단계를 포함하여) 혼입 반응 동안 임의의 겐티신산염 화합물이 적어도 실질적으로 존재하지 않음은, 그렇지 않을 때 루테튬-177 혼입을 통해 제조될 불순물을 실질적으로 감소시킬 수 있음이 확인되었다. 다시 말해서, 루테튬-177과 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 혼입을 도모하기 위해 반응으로부터 임의의 겐티신산염 화합물이 배제되면, 불순물이 감소된 채 루테튬 177Lu-PSMA I&T가 생성될 수 있음이 확인되었다. 예를 들어 이하 실시예 1 및 2를 참조한다.
만일 1개 이상의 겐티신산염 화합물이 혼입 반응 동안 존재하는 1개 이상의 기타 안정화제 화합물(아스코르브산염 화합물 포함) 중량을 기준으로 10 중량%, 8 중량%, 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 또는 0.5 중량% 미만의 양만큼 존재하면, 겐티신산염 화합물은 실질적으로 존재하지 않는 것일 것이다(또는 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 포함하는 혼합물은 겐티신산염 화합물(들)을 실질적으로 포함하지 않는 것일 것이다).
본원에 지칭된 바와 같이, "혼입 반응(the incorporation reaction)" 또는 이와 유사한 용어는, 루테튬-177을 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 혼입시켜(예컨대 착화하여) 177Lu-PSMA I&T를 생성하는 반응을 지칭한다. 임의의 측면에서, 혼입 반응은 루테튬-177을 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 혼합하는 단계 및 루테튬-177/ EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 혼합물을 가열하는 단계를 포함할 수 있다.
177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 방법, 즉 수성 조성물중에 1개 이상의 아스코르브산염 화합물이 적합하게 존재할 때, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계를 포함하는 방법도 또한 제공된다. 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은, 루테튬 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위해 루테튬-177을 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 혼입하기 위해(예컨대 착화하기 위해) 반응의 일부로서 루테튬-177 또는 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA중 어느 하나와 함께 첨가되거나 이것과 함께 존재할 때, "반응 조성물"의 한 성분 또는 이와 유사한 용어로 지칭될 수 있다. 반응 조성물은, 적합하게 수성 조성물이다.
반응 조성물은 아스코르브산염 화합물(들)에 더하여 기타 제제 1개 이상, 구체적으로 변별적 유기 화합물 1개 이상을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 변별적 유기 화합물은 종종 본원에서 "안정화제 화합물"이라 지칭된다. "안정화제 화합물" 또는 "안정화제 화합물들"은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함한다.
특정의 측면에서, EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 전구체(화학식 1A 및/또는 1B의 구조를 가지는 화합물)는 루테튬-177 화합물과 혼합되기 전에 희석될 수 있는데, 예컨대 화학식 1A 및/또는 1B의 구조를 가지는 화합물은, 바람직하게 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하는 수성 조성물로 희석될 수 있다.
(가열 단계를 포함한) 혼입 반응 동안 1개 이상의 아스코르브산염 화합물이 존재함은, 그렇지 않을 때 실질적으로 루테튬-177 혼입을 통해 생성될 불순물을 실질적으로 감소시킬 수 있음이 확인되었다.
구체적으로, (가열 단계를 포함한) 혼입 반응 동안 아스코르브산염 화합물 1개 이상이 존재함은, 그렇지 않을 때, 예컨대 겐티신산염 부산물이 177Lu-PSMA I&T와 함께 생성되는 경우, 방사선보호제 부재하에, 또는 겐티신산 존재하에 루테튬-177 혼입을 통해 생성될 불순물을 실질적으로 감소시킬 수 있음이 확인되었다.
바람직한 시스템에서, 겐티신산염 화합물이 존재할 때 루테튬-177 혼입을 통해 생성될 불순물을 감소시키기 위해 (가열 단계를 포함한) 혼입 반응 동안 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은, 혼입 반응 동안 적어도 실질적으로 존재하지 않거나 바람직하게 아예 존재하지 않는 겐티신산염 화합물 1개 이상과 함께 존재한다. 이러한 측면에서, 만일 1개 이상의 겐티신산염 화합물이, 혼입 반응 동안 존재하는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물 중량을 기준으로 10 중량%, 8 중량%, 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 또는 0.5 중량% 미만의 양만큼 존재하면, 겐티신산염 화합물(들)은 실질적으로 존재하지 않는 것일 것이다(또는 루테튬-177, EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하는 혼합물은 겐티신산염 화합물(들)을 실질적으로 포함하지 않는 것일 것이다).
혼입 반응 동안 1개 이상의 겐티신산염 화합물이 실질적으로 존재하지 않거나 아예 존재하지 않음은, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 검출되었던 불순물의 발생 또는 생성을 감소시키거나 막을 수 있음이 확인되었다.
177Lu-PSMA I&T를 생성하기 위한 혼입 반응 동안 겐티신산과 같은 겐티신산염 화합물 1개 이상이 사용될 때 관찰되었던 불순물 또는 불순물들은 종종 본원에서 "겐티신산염 부산 불순물"로서 지칭된다.
일 측면에서, 본원에 지칭된 바와 같은 "겐티신산염 부산 불순물"은 수중 0.1% 트리플루오로아세트산(이동상 A) 및 아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산이 이용되고, Waters XBridge BEH 페닐-헥실 컬럼(130 Å, .5 μm, 4.6 mm X 150 mm)이 사용되는 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 의한 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)에 따르면, 체류시간이 10.2분 영역에 있는 것으로 특징지어진다. 12분에 걸쳐 85% 이동상 A → 55% 이동상 A의 선형 구배가 적용되며, 그 비율은 15분 동안 유지된다. 이러한 불순물이 존재하지 않음은, 특정 측면에서는 도 1c 및 도 1d의 방사선 크로마토그램에 의해 예시되는 바와 같이 9분 또는 9.5분 ~ 10.5분 또는 11분 영역, 아니면 약 10.2분 영역에 대응하는, HPLC 크로마토그램의 9분 ~ 12분 영역에 피크가 없음을 통해(예컨대 스펙트럼의 가시적 검토를 통해) 입증될 것이다.
또 다른 측면에서, 본원에 지칭된 바와 같은 "겐티신산염 부산 불순물"은 1) 겐티신산염 화합물, 예컨대 겐티산염 또는 이러한 겐티신산염 화합물의 반응 생성물 또는 기타 유도체, 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 공유 결합을 포함하는 화합물로서 특징지어질 수 있다.
예를 들어 그 어떠한 이론에도 국한되지 않을 때, 겐티신산 산화는 하기 반응식 1에 보인 바와 같은 벤조퀴논의 생성을 초래할 수 있다.
[반응식 1]
이후 이 벤조퀴논은, 예를 들어 하기 화학식의 구조를 가지는 부산 화합물 A1 및/또는 A2(질량: 1803 g/mol)를 겐티신산염 부산 불순물로서 제조하기 위해, 혼입 반응 동안 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 공유 결합할 수 있다.
[화학식 A1]
[화학식 A2]
추가의 측면에서, 적합하게 조성물(본원에서는 종종 제제 조성물이라 지칭되고, 반응 조성물과는 구별됨)은, 특히 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체가 생성되었을 경우 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 가열이 종결된 후 또는 종결될 때 첨가된다.
구체적으로 본 발명자들은, 생성된 177Lu-PSMA I&T의 향상된 안정성 및 보관 기간은, 반응의 가열 단계가 종결된 후 또는 종결될 때 혼입 반응 조성물을 1개 이상의 겐티신산염 화합물로 처리함으로써 달성될 수 있음을 확인하였다.
그러므로 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 방법으로서, a) 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계; b) 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계; 그리고 c) 가열이 줄어들거나 종결될 때, 또는 이후에 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 첨가하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 임의의 측면에서, 1) 1개 이상의 겐티신산염 화합물 및 2) 1개 이상의 아스코르브산염 화합물 둘 다는 가열이 줄어들거나 종결될 때, 또는 그 이후에 첨가된다.
특정의 바람직한 구현예에서, 겐티신산염 화합물은 가열 단계가 종결된 직후, 예컨대 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 혼입 반응이 종결되기 시작한지(가열원이 완전히 제거되거나, 또는 적어도 20℃의 온도 강하가 일어날 때) 0.25분, 0.5분, 1분 또는 2분 이내에, 생성된 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 착체에 첨가된다.
또 다른 추가의 바람직한 구현예에서, 1) 겐티신산염 화합물과, 2) 아스코르브산염 화합물 둘 다는, 가열 단계가 종결된 직후, 예컨대 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 혼입 반응이 종결되기 시작한지(가열원이 완전히 제거되거나, 또는 적어도 20℃의 온도 강하가 일어난 지) 0.25분, 0.5분, 1분 또는 2분 이내에, 생성된 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 착체에 첨가된다.
추가의 구현예에서, 바람직하게 아스코르브산염 화합물은 가열 단계가 종결된 직후, 예컨대 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 혼입 반응이 종결되기 시작한지(가열원이 완전히 제거되거나, 또는 적어도 20℃의 온도 강하가 일어난 지) 0.25분, 0.5분, 1분 또는 2분 이내에, 생성된 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 착체에 첨가된다.
이러한 가열후 제제 조성물은 1개 이상의 겐티신산염 화합물 및/또는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하는 수성 조성물일 수 있다.
임의의 측면에서, 루테튬-177 혼입 반응 후, 생성된 177Lu-PSMA I&T는 처음에는 겐티신산염 화합물 부재하에 1개 이상의 아스코르브산염 화합물로 처리될 수 있고, 이러한 아스코르브산염 화합물 처리 후, 177Lu-PSMA I&T는 1개 이상의 겐티신산염 화합물로 처리될 수 있다(예컨대 이것과 혼합될 수 있다). 또 다른 측면에서, 루테튬-177 혼입 반응 후, 생성된 177Lu-PSMA I&T는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물 및 1개 이상의 겐티신산염 화합물로 실질적으로 동시에 처리될 수 있다. 예를 들어 아스코르브산 또는 이의 염 또는 기타 아스코르브산염 화합물과, 겐티신산 또는 이의 염 또는 기타 겐티신산염 화합물 둘 다를 포함하는 수성 제제는 가열 단계가 종결된 직후에 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA간에 생성된 착체에 첨가될 수 있다.
177Lu-PSMA I&T 및 1개 이상의 겐티신산염 화합물과, 선택적으로는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물의 수성 혼합물은 환자에게 투여될 때까지 보관될 수 있다.
논의된 바와 같이, 이처럼 1개 이상의 아스코르브산염 화합물의 혼입 반응후 사용은 177Lu-PSMA I&T의 향상된 안정성과 보관 기간을 제공할 수 있음이 확인되었다. 예를 들어 이하 실시예 1 및 실시예 2를 참조한다.
이처럼 1개 이상의 아스코르브산염 화합물과 1개 이상의 겐티신산염 화합물의 혼입 반응후 조합 사용은 177Lu-PSMA I&T의 향상된 안정성 및 보관 기간을 제공할 수 있음도 추가로 확인되었다. 예를 들어 이하 실시예 1을 참조한다.
본원에 언급된 바와 같이, 아스코르브산염 화합물 또는 조성물은 적합하게, 예를 들어 아스코르브산 및/또는 아스코르브산염, 특히 L-아스코르브산나트륨과 같은 아스코르브산염을 포함할 수 있다.
본원에 언급된 바와 같은 겐티신산염 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 겐티신산(2,5-디하이드록시벤조산)을 포함한다. 겐티신산염 화합물 또는 조성물이란 용어는, 또한 겐티신산의 염과 에스테르를 포함한다. 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 암모늄 염을 비롯하여 다양한 겐티신산염은 본원에 개시된 바와 같이 적합하게 활용될 수 있다. 몇몇 측면에서 나트륨 및 칼륨 염이 바람직할 수 있다. 예를 들어 겐티신산 하이드록실기들 중 어느 하나 또는 둘 다가 에스테르화된 화합물을 비롯한 에스테르 화합물, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 기타 C1-6 알킬 에스테르로 작용화된 2-하이드록실기 및/또는 5-하이드록실기를 가지는 화합물도 또한 임의의 측면에서 사용될 수 있다. 적어도 임의의 측면에서, 바람직한 겐티신산염 화합물 또는 조성물은 겐티신산 또는 겐티신산 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 방법으로서, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계와, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 혼합물을 30분 미만, 예컨대 25분 또는 20분 이하 동안 가열하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 혼합물은 훨씬 더 짧은 기간, 예컨대 18분 이하 또는 미만, 또는 16분, 15분, 14분, 13분, 12분, 11분, 10분, 9분 또는 8분 이하 또는 미만 동안 적합하게 가열될 수 있다. 일반적으로, 99 ℃, 98℃, 97℃, 96℃, 95℃, 94℃, 93℃, 92℃, 91℃ 또는 90℃ 이하 또는 미만의 온도를 포함하는 온도에서 5분 ~ 12분 동안 가열하는 것이 적합할 수 있다. 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃ 또는 95℃ 이하의 반응 온도는 임의의 측면에 적합할 수 있다. 적합하게 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA는 수성 혼합물로서 가열된다.
이처럼 비교적 온화한 반응 온도는 감소한 불순물 프로파일과 함께, 루테튬-177 및 전구체 화합물 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA(상기 화학식 1A 및/또는 1B의 구조를 가지는 화합물)의 높은 수준(예컨대 적어도 98 몰%, 99 몰%, 99.5 몰% 또는 99.8 몰%)의 혼입을 제공할 수 있음이 확인되었다. 명시된 바와 같이, 이하 177Lu-PSMA I&T(상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물)가 본원에 개시된 바와 같이 높은 순도로(예컨대 앞서 생성된 불순물 부재하에) 처음으로 제공된다.
바람직한 측면에서, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 혼입은 하기 1), 2), 3) 또는 4)중 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 1) 및 2), 더욱 바람직하게 적어도 1), 2) 및 3), 더욱더 바람직하게는 하기 1), 2), 3) 또는 4) 각각의 특징을 포함한다:
1) 루테튬-177 혼입 반응 혼합물중 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함함[선택적으로 1개 이상의 겐티신산염 화합물도 또한 루테튬-177 혼입 반응 혼합물중에 존재할 수 있으나, 이러한 겐티신산염 화합물의 포함은 논의된 바와 같이 그다지 바람직하지는 않음. 그러므로 루테튬-177 혼입 반응 혼합물에 1개 이상의 아스코르브산염 화합물이 포함되고, 겐티신산염 화합물은 포함되지 않는 것이 특히 바람직함];
2) 상기 기술된 바와 같이 30분, 25분, 20분, 15분, 12분, 10분 또는 8분 이하 또는 미만과 같이 짧은 기간의 열 처리가 이루어짐;
3) 혼입 반응 혼합물의 가열 온도는 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃ 또는 95℃ 이하 또는 미만과 같음; 그리고
4) 1개 이상의 겐티신산염 화합물 및/또는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물, 바람직하게는 1개 이상의 겐티신산염 화합물의 가열후 처리(첨가).
이러한 처리 1), 2), 3) 및/또는 4)는 특히 앞서 생성된 불순물 1개 이상이 존재하지 않으면서 매우 순수하고, 높은 수준의 루테튬-177이 혼입된 177Lu-PSMA I&T(상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물)를 제공할 수 있다. 예를 들어 이하 실시예 1에 제시된 결과들을 참조한다.
추가의 측면에서, 약학 조성물이 제공된다. 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체(구체적으로 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T)를, 본원에 개시된 바와 같이 고순도로 포함하는 수성 제제를 비롯하여 바람직한 약학 조성물이 제공된다.
바람직한 약학 조성물은 또한 1) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체(구체적으로 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T) 및 2) 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하는 수성 조성물일 수 있다. 일 측면에서, 이러한 약학 조성물은 다른 임의의 안정화제 화합물을 함유하지 않을 수 있다. 기타 측면에서, 이러한 약학 조성물은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물에 더하여, 1개 이상의 안정화제 화합물을 함유할 수 있다.
바람직한 약학 조성물은 또한 1) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체(구체적으로 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T) 및 2) i) 1개 이상의 아스코르브산염 화합물 및 ii) 1개 이상의 겐티신산염 화합물을 포함하는 수성 조성물을 포함할 수 있다.
1개 이상의 아스코르브산염 화합물은, 적합하게 약학 조성물중에 5 mg/mL 또는 10 mg/mL ~ 120 mg/mL; 또는 30 mg/mL ~ 100 mg/mL; 또는 40 mg/mL ~ 80 또는 90 mg/mL와 같이 다양한 양으로 존재할 수 있다. 특정의 바람직한 측면에서, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물, 예컨대 아스코르브산염은 55 mg/mL ~ 75 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다.
논의된 바와 같이, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 혼입 반응의 한 구성성분으로서, 그리고 일단 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체가 생성되면 착체로서 혼입될 수 있다.
최종 177Lu-PSMA I&T 약학 조성물중 아스코르브산염 화합물(들)의 요망되는 양을 제공하기 위한 이와 같은 다수 회의 첨가에서, 반응 조성물은 아스코르브산 및/또는 아스코르브산염과 같은 아스코르브산염 화합물 1개 이상을, 5 mg/mL 또는 10 mg/mL ~ 120 mg/mL; 또는 5 mg/mL 또는 10 mg/mL ~ 100 mg/mL 또는 110 mg/mL; 또는 5 mg/mL 또는 10 mg/mL ~ 80 mg/mL 또는 90 mg/mL의 양으로 함유할 수 있으며, 특정의 바람직한 측면에서, 아스코르브산 및/또는 아스코르브산염과 같은 아스코르브산염 화합물 1개 이상은 55 mg/mL ~ 75 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다.
추가로 아스코르브산 및/또는 아스코르브산염과 같은 아스코르브산염 화합물 1개 이상은, 생성된 착체를 함유하는 약학 제제를 제공하기 위해 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA간에 생성된 착체에 첨가될 수 있는데, 이때 아스코르브산염 화합물(들)의 총량은, 예컨대 제제중 5 mg/mL 또는 10 mg/mL ~ 100 mg/mL; 또는 제제중 5 mg/mL 또는 10 mg/mL ~ 60 mg/mL 또는 80 mg/mL; 또는 제제중 5 mg/mL 또는 10 mg/mL ~ 40 mg/mL 또는 50 mg/mL이다. 특정의 바람직한 측면에서, 아스코르브산 및/또는 아스코르브산염과 같은 아스코르브산염 화합물 1개 이상은 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA간에 생성된 착체를 함유하는, 이와 같은 제제중에 55 mg/mL ~ 75 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 추가의 바람직한 측면에서, 아스코르브산 및/또는 아스코르브산염과 같은 아스코르브산염 화합물 1개 이상은 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA로 생성된 착체를 함유하는, 이와 같은 제제중에 10 mg/mL 또는 15mg/mL ~ 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL 또는 55 mg/mL와 같이 적은 양으로 존재할 수 있다. 임의의 바람직한 측면에서, 아스코르브산 및/또는 아스코르브산염과 같은 아스코르브산염 화합물 1개 이상은 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA간에 생성된 착체를 함유하는, 이와 같은 제제중에 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL, 80 mg/mL, 85 mg/mL, 90 mg/mL, 95 mg/mL 또는 100 mg/mL 이하 또는 이 이상의 양으로 존재할 수 있다.
겐티신산염 화합물을 함유하는 약학 조성물중, 겐티신산 또는 겐티신산염과 같은 겐티신산염 화합물 1개 이상은 적합하게, 예를 들어 5 mg/mL 또는 10 mg/mL ~ 100 mg/mL; 또는 5 mg/mL 또는 10 mg/mL ~ 60 mg/mL 또는 80 mg/mL; 또는 5 mg/mL 또는 10 mg/mL ~ 40 mg/mL 또는 50 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 특정의 바람직한 측면에서, 겐티신산염과 같은 겐티신산염 화합물 1개 이상은 16 mg/mL ~ 36 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 논의된 바와 같이, 이러한 양만큼의 겐티신산염 화합물 1개 이상은, 바람직하게 혼입 반응의 가열 단계에서 가열이 줄어들거나 종결될 때 또는 그 후에 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA간에 생성된 착체에 첨가될 수 있다. 또한 논의된 바와 같이, 1개 이상의 겐티신산염 화합물은, 바람직하게 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체와 함께 이미 존재하는 아스코르브산염 화합물과 조합되어 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA간에 생성된 착체에 첨가될 수 있으며/있거나, 겐티신산염 화합물과 아스코르브산염 화합물의 조합은 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA간에 생성된 착체에 조합 첨가된다. 임의의 바람직한 측면에서, 겐티신산과 같은 겐티신산염 화합물 1개 이상은, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA간에 생성된 착체를 함유하는 이러한 제제중에 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL, 80 mg/mL, 85 mg/mL, 90 mg/mL, 95 mg/mL 또는 100 mg/mL 이하 또는 그 이상의 양으로 존재할 수 있다.
본 약학 조성물중 (상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 포함하는) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는 또한 약학 조성물 제조후 0.5일, 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 동안 적어도 100 MBq/mL, 바람직하게 적어도 250 MBq/mL, 300 MBq/mL, 400 MBq/mL, 500 MBq/mL, 600 MBq/mL, 700 MBq/mL, 800 MBq/mL, 900 MBq/mL, 1000 MBq/mL, 1200 MBq/mL, 1400 MBq/mL, 1600 MBq/mL, 1800 MBq/mL 또는 2000 MBq/mL의 용적측정 방사능(volumetric radioactivity)을 제공하기 위해 다양한 농도로 존재할 수 있다.
임의의 측면에서, 약학 조성물은 겐티신산염 화합물을 함유하지 않는다. 임의의 측면에서, 약학 조성물은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물 이외에 기타 임의의 안정화제를 함유하지 않는다. 바람직하게 약학 조성물의 방사화학 순도는 본 조성물 제조후 30℃ 이하의 온도에서 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%이다. 더욱더 바람직하게, 약학 조성물의 방사화학 순도는 조성물 제조후 30℃ 이하의 온도에서 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 적어도 96%, 97% 또는 98%이다.
추가의 측면에서, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체, 즉 상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 비롯한 177Lu-PSMA I&T를 포함하는 화합물이 제공되는데, 이 착체는
1) (HPLC 방사측정 검출을 비롯한) 방사측정 검출에 의해 확정될 수 있는 바와 같이, 킬레이트화되지 않은 루테튬-177을 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 2 중량%, 1.5 중량%, 1.0 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
2) (HPLC 방사측정 검출을 비롯한) 방사측정 검출에 의해 확정될 수 있는 바와 같이, 방사화학 불순물을 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 5 중량%, 4 중량%, 3.5 중량%, 3 중량%, 2.5 중량%, 2 중량%, 1.5 중량%, 1.0 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
3) HPLC/UV 분석에 의해 확정될 수 있는 바와 같이, 화학 불순물을 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하고(단 모든 중량%는 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 함), 이 177Lu-PSMA I&T는 30℃ 이하로 유지되며, 이러한 수준의 순도는 177Lu-PSMA I&T 제조후 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 보인다.
또 다른 추가의 측면에서, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 포함하는 화합물, 즉 상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 비롯한 177Lu-PSMA I&T가 제공되는데, 단 이 착체는
1) (HPLC 방사측정 검출을 비롯한) 방사측정 검출에 의해 확정될 수 있는 바와 같이, 킬레이트화되지 않은 루테튬-177을 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 2 중량%, 1.5 중량%, 1.0 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
2) (HPLC 방사측정 검출을 비롯한) 방사측정 검출에 의해 확정될 수 있는 바와 같이, 방사화학 불순물을 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 5 중량%, 4 중량%, 3.5 중량%, 3 중량%, 2.5 중량%, 2 중량%, 1.5 중량%, 1.0 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
3) HPLC/UV 분석에 의해 확정될 수 있는 바와 같이, 겐티신산염 부산 불순물을 포함하는 화학 불순물을 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하고(단 모든 중량%는 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 함), 이 177Lu-PSMA I&T는 30℃ 이하로 유지되며, 이러한 수준의 순도는 177Lu-PSMA I&T 제조후 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 보인다.
적합하게 화합물은 수성 제제중에 존재할 수 있다. 이해된 바와 같이, 방사화학 불순물은 루테튬-177 또는 이의 분해 종을 함유할 것인 반면, 화학 불순물은 루테튬-177 또는 이의 분해 종을 함유할 수 있거나 함유할 수 없다. 본원에 언급된 바와 같은 방사화학 불순물 및 화학 불순물의 양은 HPLC를 비롯한 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있다.
또 다른 추가의 측면에서, (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함하는) 177Lu-PSMA I&T는, 이하 단계들 1), 2) 또는 3)중 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 단계 1) 및 2), 더욱 바람직하게는 이하 단계들 1), 2) 및 3) 각각을 포함하는, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 혼입을 위한 방법을 포함하여, 본원에 개시된 방법에 의해 수득 가능하도록 제공되거나, 또는 이러한 방법으로부터 수득된다:
1) 루테튬-177 혼입 반응 혼합물에 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함시키는 단계[선택적으로 1개 이상의 겐티신산염 화합물도 또한 루테튬-177 혼입 반응 혼합물중에 존재할 수 있으나, 이러한 겐티신산염 화합물의 포함은 논의된 바와 같이 그다지 바람직하지는 않음. 그러므로 루테튬-177 혼입 반응 혼합물에 1개 이상의 아스코르브산염 화합물이 포함되고, 겐티신산염 화합물은 포함하지 않는 것이 특히 바람직함];
2) 상기 기재된 바와 같이 30분, 20분, 15분, 12분, 10분 또는 8분 이하 또는 미만과 같이 짧은 기간의 열 처리 단계; 및
3) 1개 이상의 겐티신산염 화합물 및/또는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물, 바람직하게는 1개 이상의 겐티신산염 화합물의 가열후 처리(첨가) 단계.
세포 증식성 질환 또는 장애, 구체적으로 암을 앓고 있는 대상체에 177Lu-PSMA I&T 유효량만큼을 투여함으로써 이러한 대상체를 치료하는 것을 비롯한 치료 방법도 또한 제공된다. 특정 측면에서, 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T가 투여된다.
구체적으로, 상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 비롯하여 본 177Lu-PSMA I&T 및 조성물은, (예컨대 이전의 수술에 의하거나 화학적인 거세에도 불구 전립선암의 진행에 의해 발현될 수 있는 바와 같은) 전이 거세 저항성 전립선암을 비롯한 전립선암을 앓고 있는 대상체, 예컨대 안드로겐 수용체-축 표적화(ARAT) 치료에 의한 치료후 전립선암이 진행된 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일 측면에서, 암을 앓고 있는 인간과 같은 환자를 치료하기 위한 방법은, a) 겐티신산염 화합물이 실질적으로 존재하지 않거나 아예 존재하지 않을 때, 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계; b) 겐티신산염 화합물이 실질적으로 존재하지 않거나 아예 존재하지 않을 때, 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계; 그리고 c) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 적합하게 1) 루테튬-177, 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 3) 1개 이상의 안정화제 화합물은 겐티신산염 화합물이 존재하지 않을 때 혼합된다. 적합하게 1) 루테튬-177, 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 3) 1개 이상의 안정화제 화합물은 겐티신산염 화합물이 존재하지 않을 때 가열된다.
암을 앓고 있는 환자(예컨대 인간)를 치료하기 위한, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체의 용도도 또한 제공되는데, 단 이 착체는 a) 겐티신산염 화합물이 실질적으로 존재하지 않거나 아예 존재하지 않을 때, 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계; 및 b) 겐티신산염 화합물이 실질적으로 존재하지 않거나 아예 존재하지 않을 때, 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계로부터 수득되거나 수득될 수 있다. 적합하게 1) 루테튬-177, 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 3) 1개 이상의 안정화제 화합물은 겐티신산염 화합물이 존재하지 않을 때 혼합된다. 적합하게 1) 루테튬-177, 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 3) 1개 이상의 안정화제 화합물은 겐티신산염 화합물이 존재하지 않을 때 가열된다.
추가의 측면에서, 177Lu-PSMA I&T용 키트, 예컨대 의료 시설, 예컨대 병원 실험실 또는 핵의학 약제과에서의 투여 직전에 177Lu-PSMA I&T가 제조될 수 있는 냉키트(cold kit)가 제공된다. 이러한 키트에서 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA(화학식 1A 및/또는 1B의 구조를 가지는 화합물)는 루테튬-177과 분리된 기타 형태 또는 동결건조된 형태로 바이알 또는 기타 용기에 담겨 제공될 수 있다. EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 루테튬-177은 본원에 개시된 바와 같이 의료 시설에서 반응함으로써, 177Lu-PSMA I&T(화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량으로 포함하는 177Lu-PSMA I&T 포함)를 제공하는데, 이는 추후 환자에게 즉시 투여될 수 있다. 냉키트를 비롯한 이러한 키트는, 예컨대 1개 이상의 완충제, 예컨대 아세트산염 화합물 및/또는 1개 이상의 방사선보호제 또는 안정화제, 예컨대 아스코르브산염 화합물 및 겐티신산염 화합물과 같은 구성성분들을 포함할 수 있다.
또 다른 추가의 측면에서, 포장된 177Lu-PSMA I&T(상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T 포함) 제제 또는 제품이 제공된다. 포장된 제제는 1) 177Lu-PSMA I&T(상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T 포함), 그리고 선택적으로 2) 177Lu-PSMA I&T(상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T 포함)를 전립선암과 같은 암을 치료하기 위해 사용하는 것에 대한 지침을 포함할 수 있다. 바람직하게 포장된 제제는 177Lu-PSMA I&T(상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T 포함) 치료적 유효량만큼을 포함할 것이다. 지침은, 적합하게 기록된 형태, 예컨대 포장 라벨의 형태를 가질 수 있다. 177Lu-PSMA I&T(상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T 포함)는, 적합하게 제품의 정체성, 사용 지침 또는 기타 정보를 포함할 수 있는 추가 포장에 담긴 납 용기 또는 기타 용기에 함유될 수 있다.
본 발명의 기타 측면들은 이하에 개시되어 있다.
도 1a는 아세트산염 및 겐티신산염과의 예시적 반응을 보여준다(겐티신산염 부산 불순물과 일치하는 피크는 항상 10.2분에 출현하였음) - 90℃에서 20분에 걸친 반응은 이하 실시예 1에 상세히 기재되어 있다.
도 1a ~ 도 1c는 아스코르브산염 및 긴티신산염과의 예시적 반응을 보여준다(겐티신산염 부산 불순물과 일치하는 피크는 10.2분에 출현하였음) - 90℃에서 20분에 걸친 반응은 이하 실시예 1에 상세히 기재되어 있다.
도 1d는 단지 아스코르브산염과만의 예시적 반응을 보여준다(겐티신산염 부산 불순물과 일치하는 피크는 약 10.2분에 결코 출현하지 않았음) - 90℃에서 20분에 걸친 반응은 이하 실시예 1에 상세히 기재되어 있다.
도 1e 및 도 1f는 이하 실시예 2의 HPLC 크로마토그램을 보인다.
도 2는 이하 실시예 2의 177Lu-PSMA I&T의 일반적인 합성 및 제제화 과정을 개략적으로 보인다.
도 1a ~ 도 1c는 아스코르브산염 및 긴티신산염과의 예시적 반응을 보여준다(겐티신산염 부산 불순물과 일치하는 피크는 10.2분에 출현하였음) - 90℃에서 20분에 걸친 반응은 이하 실시예 1에 상세히 기재되어 있다.
도 1d는 단지 아스코르브산염과만의 예시적 반응을 보여준다(겐티신산염 부산 불순물과 일치하는 피크는 약 10.2분에 결코 출현하지 않았음) - 90℃에서 20분에 걸친 반응은 이하 실시예 1에 상세히 기재되어 있다.
도 1e 및 도 1f는 이하 실시예 2의 HPLC 크로마토그램을 보인다.
도 2는 이하 실시예 2의 177Lu-PSMA I&T의 일반적인 합성 및 제제화 과정을 개략적으로 보인다.
일 측면에서, (a) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체; 그리고 (b) 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하는 신규 약학 조성물이 제공된다.
바람직하게, 본 약학 조성물은 겐티신산염 부산 불순물을 포함하지 않는다.
적합하게 본 약학 조성물은 수성 제제이다.
일 구현예에서, 본 약학 조성물은 겐티신산염 화합물을 적어도 실질적으로 포함하지 않는다. 또 다른 구현에에서, 본 약학 조성물은 1개 이상의 겐티신산염 화합물을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 약학 조성물은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물에 더하여 1개 이상의 안정화제를 포함한다.
추가의 측면에서, (a) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체; 및 (b) 1개 이상의 안정화제 화합물을 포함하고, 겐티신산염 화합물은 적어도 실질적으로 포함하지 않는 신규 약학 조성물이 제공된다. 바람직하게 약학 조성물은 수성 제제이다. 적합하게 1개 이상의 안정화제는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약학 조성물은 겐티신산염 화합물은 적어도 실질적으로 포함하지 않는다. 추가의 구현예에서, 본 약학 조성물은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물에 더하여 1개 이상의 안정화제를 포함한다.
추가의 측면에서, (a) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체; 그리고 (b) 1개 이상의 안정화제 화합물을 포함하고, 겐티신산염 부산 불순물은 적어도 실질적으로 포함하지 않는 신규 약학 조성물이 제공된다. 본원에 언급된 바와 같이, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체 또는 약학 조성물은, 만일 HPLC가, 특정 측면에서 상기 논의된 바와 같이 도 1c 및 도 1d의 방사능크로마토그램에 의해 예시된 바에 따를 때 9분 또는 9.5분 ~ 10.5분 또는 11분 영역, 또는 약 10.2분 영역에 대응하는 HPLC 크로마토그램의 9분 ~ 12분 영역에 (예컨대 스펙트럼을 가시적으로 검토한 바) 피크의 존재를 보이지 않으면, 적어도 실질적으로 겐티신산염 부산 불순물을 포함하지 않는 것이다.
바람직하게 본 약학 조성물은 수성 제제이다. 적합하게 1개 이상의 안정화제는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약학 조성물은 적어도 실질적으로 겐티신산염 화합물을 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 본 약학 조성물은 1개 이상의 겐티신산염 화합물을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 약학 조성물은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물에 더하여 1개 이상의 안정화제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 약학 조성물중 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는 이하의 구조를 포함한다:
바람직하게, 상기 약학 조성물중 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착제는
1) 킬레이트화되지 않은 루테튬-177을 1 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및또는
2) 방사화학 불순물을 3 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
3) 화학 불순물을 5 중량% 이하의 양으로 포함하고,
모든 중량%는 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 하고,
착체는 30℃ 이하로 유지되며, 이러한 수준의 순도는 착체 제조후 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 보인다.
바람직하게 상기 약학 조성물중 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는 본원에 개시된 바와 같이 치료적 유효량만큼, 예컨대 단위 투여량 또는 다수 회분 투여량만큼 존재한다.
바람직하게 상기 약학 조성물중 1개 이상의 안정화제 화합물, 예컨대 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은 이 약학 조성물중에, 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 안정성과 순도 수준을 제공하기에 유효한 양만큼 존재하는데, 예컨대 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는 (예컨대 조성물은 30℃ 이하로 유지되고, 요망되는 순도 수준은 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체 제조후 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 보이는 경우) 본원에 개시된 바와 같이 치료적 유효량만큼, 예컨대 단위 투여량 또는 다수 회분 투여량만큼 존재한다. 본원에 개시된 바와 같은 예시적 안정화제 화합물의 양은 임의의 측면에서 바람직하다.
임의의 측면에서, 본원에 개시된 상기 약학 조성물 및 방법에 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체 광학 과량, 예컨대 상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물 광학 과량 또는 상기 화학식 2B의 구조를 가지는 화합물 광학 과량만큼이 존재하거나 사용된다. 추가의 임의의 측면에서, 본원에 개시된 상기 약학 조성물 및 방법에 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체 실질적 광학 과량, 예컨대 상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물 실질적 광학 과량 또는 상기 화학식 2B의 구조를 가지는 화합물 실질적 광학 과량만큼이 존재하거나 사용된다.
추가의 측면에서, 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 방법으로서, a) 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계; 및 b) 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 15분 이하 동안 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
바람직하게, 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA는 b) 가열 단계 동안 겐티신산염 화합물을 적어도 실질적으로 포함하지 않는다. 바람직하게 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 혼합된다.
추가의 바람직한 측면에서, 본 방법은 1개 이상의 겐티신산염 화합물을, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체에 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있는데, 예를 들어 이와 같은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은 가열이 줄어들거나 종결될 때 첨가된다.
또 다른 바람직한 측면에서, 본 방법은 1개 이상의 겐티신산염 화합물 및/또는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체에 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있는데, 예를 들어 이와 같은 1개 이상의 겐티신산염 화합물 및/또는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은 가열이 줄어들거나 종결될 때 첨가된다.
177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 방법으로서, a) 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계; b) 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계; 그리고 c) 가열이 줄어들거나 종결될 때 또는 그 이후에 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 첨가하는 단계를 포함하는 방법도 또한 제공된다. 임의의 측면에서, 1) 겐티신산염 화합물 및 2) 아스코르브산염 화합물 둘 다는 가열이 줄어들거나 종결될 때 또는 그 이후에 첨가된다. 적합하게 1) 루테튬-177, 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA, 및 3) 1개 이상의 안정화제의 혼합물이 가열되어, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체가 생성된다.
177Lu-PSMA I&T는 상기 화학식 1A 및/또는 1B의 구조를 가지는 화합물의 루테튬-177 착체로서, 하기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조로 표시될 수 있다:
[화학식 2A]
[화학식 2B]
177Lu-PSMA I&T는 또한 화학명 수베르-1-오일--(DOTA-GA-3-요오도-D-Tyr-D-Phe-D-Lys-OH)-8-오일--(HO-Glu-우레이도-Lys-OH); 루테튬-177(3+)로 지칭되기도 한다. 177Lu-PSMA I&T의 분자식은 C63H89 177LuIN11O2이고, 분자 질량은 1672.29 g/mol이다.
화합물, 방법 및 약학 조성물/제제를 포함한 본 발명은 편의상 이하에 제시된 하기 정의들을 참고로 기재될 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 이하 용어들은 하기와 같이 정의된다.
I. 정의
본 발명의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 용어 "한(a)", "하나의(an)", "본(the)" 및 유사한 용어들은, 달리 언급되지 않거나 문맥에 의해 명백히 모순되는 경우, 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
어구 "및/또는"은, 항목들의 조합을 기술하는 "및"이라는 표현과 항목들을 대안적 형태로 기술하는 "또는"이라는 표현을 나타내는 속기 표기법으로서 본원에서 사용되었다.
달리 진술되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 해당 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배열을 포함함을 의미한다. 그러므로 본 화합물의 단일 입체화학적 이성체뿐 아니라, 거울이성체 및 부분입체이성체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "약"이라는 용어는, 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 한계를 의미하며, 이는 부분적으로 해당 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 의존한다. 임의의 구현예에서, 본원에 사용된 "약"은 특정 용어의 ± 20% 까지를 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 추가의 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 "약"이란, 특정 용어의 ±10% 까지를 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "광학 농축" 또는 "광학 과량"이란 용어는 분자내에 1개 이상의 비라세미 입체이성체 중심이 존재하되, 단 입체이성체 중심 적어도 1개의 입체배열은 입체이성체의 입체배열(R 또는 S)중 1개가 우세하게 존재함을 나타낸다. 예를 들어 분자내 1개의 입체이성체 중심, 통상적으로 탄소 원자는 자체에 부착되어 공간상 (R) 입체배열로 정렬된 원자를 (화합물의 총 중량을 기준으로) 50중량% 또는 55중량% 이상 가질 수 있다. 대안적으로 (화합물의 총 중량을 기준으로) 50 중량%를 초과하는 만큼은 공간상 (S) 입체배열로 정렬될 수 있다. 더욱 바람직하게 분자 또는 이의 입체이성체 중심은 실질적으로 광학 농축되고, 더욱더 바람직하게는 실질적으로 거울이성체상 순수하다.
입체이성체 또는 입체이성체 중심과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로 광학 농축된" 또는 "실질적 광학 과량"이란 용어는, 입체이성체 1개 또는 입체이성체 중심 입체배열 1개 (화합물의 총 중량을 기준으로) 적어도 약 60 중량%, 바람직하게 (화합물의 총 중량을 기준으로) 약 70 중량%, 더욱 바람직하게 (화합물의 총 중량을 기준으로) 약 80 중량%, 더욱더 바람직하게 (화합물의 총 중량을 기준으로) 약 90 중량%만큼이 혼합물중에 우세하게 존재함을 의미하는데, 단 입체이성체 1개 또는 입체이성체 중심 입체배열 1개는 (화합물의 총 중량을 기준으로) 적어도 약 95 중량% 존재하는 것이 더욱더 바람직하다. 바람직한 몇몇 구현예에서, 화합물은 "실질적으로 거울이성체상 순수한" 것인데, 즉 입체이성체 입체배열 1개 (화합물의 총 중량을 기준으로) 적어도 약 97.5 중량%, 더욱 바람직하게 (화합물의 총 중량을 기준으로) 적어도 약 99 중량%, 더욱더 바람직하게 (화합물의 총 중량을 기준으로) 적어도 약 99.5 중량%만큼이 우세하게 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"이란 용어는, 표준적 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 핵자기공명법(NMR) 및 질량분광분석법(MS)에 의해 확정되었을 때 용이하게 검출될 수 있는 불순물이 나타나지 않을 정도로 충분히 균질함을 의미하거나, 또는 추가의 정제가 어떤 성분의 물리적 및 화학적 특성, 또는 생물학적 및 약리학적 특성, 예컨대 효소 활성 및 생물 활성을 검출 가능하게 변경하지 않을 정도로 충분히 순수함을 의미한다. 임의의 구현예에서, "실질적으로 순수한"이란, 표준적 분석 방법에 의해 확정되는 바에 따르면, 분자 집합에 있어 분자의 적어도 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 또는 이 이상만큼이, 단일 화합물(해당 화합물의 라세미 혼합물 또는 단일 입체이성체 포함)인 경우를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같으며, 달리 명시되지 않는 한, "치료하다", "치료하는 것" 및 "치료"란 용어들은, 어떤 질환, 장애 또는 병태, 또는 해당 질환, 장애 또는 병태와 연관된 증상 1개 이상을 없애거나 경감시키는 것을 지칭한다. 임의의 구현예에서, 이 용어는 본 발명의 제제를 어떤 질환, 장애 또는 병태가 발생한 환자에게 투여함으로써 해당 질환, 장애 또는 병태의 진전 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 이 용어는, 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상이 발생한 후 본원에 제공된 제제를 투여하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료하다", "치료하는 것" 및 "치료" 등의 용어는, 대상체, 예컨대 포유동물에서 어떤 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 것을 포괄하고, (i) 어떤 질환, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉 그 진행을 부분적으로나 완전히 멈추게 하는 것; (ii) 어떤 질환, 장애 또는 병태를 완화하는 것, 즉 어떤 질환, 장애 또는 병태의 증상을 퇴행시키거나 어떤 질환, 장애 또는 병태의 증상을 경감하는 것; 그리고 (iii) 어떤 질환, 장애 또는 병태를 역전 또는 퇴행시키는 것, 바람직하게 어떤 질환, 장애 또는 병태를 없애거나 치유하는 것 중 적어도 1개를 포함한다. 특정의 구현예에서, "치료하다", "치료하는 것" 또는 "치료" 등의 용어는, 포유동물, 예컨대 영장류, 예컨대 인간에서 어떤 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 것을 포괄하고, 상기 (i), (ii), 및 (iii)중 적어도 1개를 포함한다. 당 분야에 공지된 바와 같이, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식습관, 투여 시간, 약물 상호작용, 그리고 병태의 중증도를 조정하는 것이 필요할 수 있고, 본원에 기재된 본 발명을 기반으로 당업자에 의한 일상적 실험을 통해 확인 가능할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체" 및 "환자"란 용어는 호환되어 사용된다. "대상체" 및 "환자"란 용어는, 동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 영장류 이외의 포유동물(예컨대 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니아피그, 래트, 고양이, 개 및 마우스) 및 영장류(예컨대 원숭이, 침팬지 및 인간)을 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
합성
177Lu-PSMA I&T(하기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물 포함)는, 177Lu (루테튬-177) 또는 이의 할로겐화물, 예컨대 177LuCl3와, EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA(하기 화학식 1A 및/또는 1B의 구조를 가지는 화합물)를 착화하거나 혼입함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 2A]
화학식 2A의 구조를 가지는 화합물의 IUPAC 명칭은 루테테이트(5-)-177Lu, [N-[(4S)-4-(카복시-KO)-4-[4,7,10-트리스[(카복시-KO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도덱-1-일-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-옥소부틸]-3-요오도-D-티로실-D-페닐알라닐-N6-[8-[[(5S)-5-카복시-5-[[[[(1S)-1,3-디카복시프로필]아미노]키보닐]아미노]펜틸]아미노]-1,8-디옥소옥틸]-D-리시네이토(8-)]-, 수소(1:5)이다.
[화학식 2B]
화합물 2B의 구조를 가지는 화합물의 IUPAC 명칭은 루테테이트(5-)-177Lu,N-[(4R)-4-(카복시-KO)-4-[4,7,10-트리스[(카복시-KO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도덱-1-일-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-옥소부틸]-3-요오도-D-티로실-D-페닐알라닐-N6-[8-[[(5S)-5-카복시-5-[[[[(1S)-1,3-디카복시프로필]아미노]카보닐]아미노]펜틸]아미노]-1,8-디옥소옥틸]-D-리시네이토(8-)]-, 수소(1:5)이다.
[화합물 1A]
화학식 1A의 구조를 가지는 S 이성체 화합물의 IUPAC 명칭은 N-[(4S)-4-(카복시-KO)-4-[4,7,10-트리스[(카복시-KO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도덱-1-일-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-옥소부틸]-3-요오도-D-티로실-D-페닐알라닐-N6-[8- [[(5S)-5-카복시-5-[[[[(1S)-1,3-디카복시프로필]아미노]카보닐]아미노]펜틸]아미노]-1,8-디옥소옥틸]-D-리시네이토(8-)]-, 수소(1:5))이다.
[화합물 1B]
화학식 1B의 구조를 가지는 R 이성체 화합물의 IUPAC 명칭은 [N-[(4R)-4-(카복시-KO)-4-[4,7,10-트리스[(카복시-KO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도덱-1-일-KN1,KN4,KN7,KN10]-1-옥소부틸]-3-요오도-D-티로실-D-페닐알라닐-N6-[8-[[(5S)-5-카복시-5-[[[[(1S)-1,3-디카복시프로필]아미노]카보닐]아미노]펜틸]아미노]-1,8-디옥소옥틸]-D- 리시네이토(8-)]-, 수소이다(1:5))이다.
화학식 1A 및/또는 1B의 구조를 가지는 화합물은, 예컨대 문헌[Weineisen et al. J Nucl Med 2015; 56:1169-1176; 및 Chatalic, Theranostics, 6(6), 849-861 (2016)]에 앞서 기술된 바와 같이 적합하게 제조될 수 있다. 177Lu-PSMA I&T의 광학 농축되었거나, 또는 실질적으로 광학 농축되었거나, 또는 거울이성체상 순수한 시료를 제공하기 위해, EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 대응하는 광학 이성체는 혼입 반응에 사용될 수 있다. 즉 화학식 1A의 구조를 가지는 화합물은 루테튬-177과 반응하여, 화학식 2A의 구조를 가지는 S 이성체 착체를 제공할 수 있으며, 화학식 1B의 구조를 가지는 화합물은 루테튬-177과 반응하여, 화학식 2B의 구조를 가지는 R 이성체 착체를 제공할 수 있다. 화학식 1A 및/또는 1B의 구조를 가지는 화합물은 piCHEM(RaabaGrambach, Austria)으로부터 입수 가능하다. 화학식 1A 및/또는 1B의 구조를 가지는 화합물의 광학 농축 혼합물은 적합하게 광학 농축 전구체(시약)를 사용하고/사용하거나, 적당한 광학 활성 시약, 예컨대 광학 활성 염으로 광학 이성체들을 분리함으로써 제조될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같은 177Lu-PSMA I&T는 상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물뿐 아니라 루테튬(177Lu) 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 기타 착체를 포함함이 이해된다. 예를 들어 본원에 언급된 177Lu-PSMA I&T는, 일반적으로 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물에 대응하는 화합물을 포함하되, 단 177Lu는 상기 화학식 2A 및 화학식 2B의 구조로 도시된 것보다는 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 분자의 기타 일부 또는 기(예컨대 1개 이상의 기타 질소)와 실질적으로 착체를 형성한다. 177Lu-PSMA I&T에 대한 언급대상은 또한, 화학식 1A, 1B, 2A 및 2B의 구조, 특히 화학식 1A 및 2A의 구조로 표시된 입체이성체가 바람직함에도 불구, 상기 화학식 1A, 1B, 2A 및 2B의 구조로 보인 것들보다는 기타의 입체이성체를 포함할 수 있다.
177Lu-PSMA I&T를 합성하기 위해, 루테튬-177(177Lu)은 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 혼합될 수 있다. 177Lu는 적합하게 담체가 첨가된 루테튬-177일 수 있거나, 더욱 바람직하게는 담체가 첨가되지 않은 루테튬-177일 수 있다. 루테튬-177과 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 화합물의 혼입(예컨대 킬레이트화를 비롯한 착화)를 가속화하기 위해, 바람직하게 이 화합물들의 혼합물은 열 처리된다.
논의된 바와 같이, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 실질적으로 완전한 혼입은, 혼입 반응을 위한 비교적 짧은 가열 시간, 예컨대 30분, 25분, 20분, 15분, 12분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분 또는 5분 이하 또는 미만 동안, 그리고/또는 강하한 온도, 예컨대 99℃, 98℃, 97℃, 96℃, 95℃, 94℃, 93℃, 92℃, 91℃ 또는 90℃ 이하 또는 미만, 또는 훨씬 낮은 온도, 예컨대 95℃, 90℃, 85℃, 80℃, 75℃, 70℃, 65℃, 60℃, 55℃, 50℃, 45℃ 또는 40℃ 이하 또는 미만을 포함하여 비교적 온화한 조건, 예컨대 비교적 짧은 가열 시간, 예컨대 30분, 25분, 20분, 15분, 12분, 10분 또는 8분 이하 또는 미만의 시간 동안 달성될 수 있음이 확인되었다.
몇몇 구현예에서, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 혼합물은 20분 이하 동안 가열된다. 임의의 바람직한 구현예에서, 혼합물은 15분 이하 동안 가열된다. 임의의 바람직한 구현예에서, 혼합물은 12분 이하 동안 가열된다. 임의의 바람직한 구현예에서, 혼합물은 약 8분 ~ 약 12분 동안 가열된다. 예를 들어 혼합물은 약 8분 이하 또는 미만, 약 9분 이하 또는 미만, 약 10분 이하 또는 미만, 약 11분 이하 또는 미만, 또는 약 12분 이하 또는 미만 동안 가열된다. 임의의 바람직한 구현예에서, 혼합물은 적어도 약 8분, 약 9분, 약 10분, 약 11분 또는 약 12분 동안 가열된다.
몇몇 구현예에서, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 혼합물은 약 98℃ 이하에서 가열된다. 임의의 바람직한 구현예에서, 혼합물은 약 90℃ ± 5℃에서 가열된다. 예를 들어 혼합물은 약 85℃, 약 86℃, 약 87℃, 약 88℃, 약 89℃, 약 90℃, 약 91℃, 약 92℃, 약 93℃, 약 94℃ 또는 약 95℃에서 가열된다. 비교적 짧은 가열 시간, 예컨대 20분, 25분, 20분, 15분, 12분, 10분 또는 8분 이하 또는 미만 동안 더 낮은 루테튬-177 혼입 온도, 예컨대 95℃, 90℃, 85℃, 80℃, 75℃, 70℃, 65℃, 60℃, 55℃, 50℃, 45℃ 또는 40℃ 이하 또는 미만이 적용될 수 있다.
몇몇 구현예에서, EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하는 제제는 루테튬-177과 혼합된다. 임의의 바람직한 구현예에서, 루테튬-177의 산성이자 수성인 제제(1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하는 반응 조성물)는 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 1개 이상의 아스코르브산염 화합물과 혼합된다.
본원에 언급된 바와 같이, 아스코르브산염 화합물은 적합하게, 예를 들어 아스코르브산 또는 아스코르브산염, 특히 예를 들어 L-아스코르브산나트륨을 포함할 수 있다.
임의의 바람직한 구현예에서, 루테튬-177의 할로겐화수소 또는 산성 할로겐화물 수성 제제는, 예컨대 1개 이상의 아스코르브산염 화합물과 함께 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 혼합된다. 임의의 바람직한 구현예에서, 루테튬-177의 염화수소산염의 산성이자 수성인 제제는 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA, 예컨대 1개 이상의 아스코르브산염 화합물과 혼합된다.
루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 혼합물은 열 처리 동안 진탕되는 것이 일반적으로 바람직한데, 예를 들어 혼합물은 열 처리중 일부 기간 동안 또는 실질적으로 열 처리 전체 기간 동안 교반(stirred) 또는 진탕(shaken)된다.
몇몇 구현예에서, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA간에 생성된 착체는 도 1c 및 도 1d의 스펙트럼에 보이고, 본원에 정의된 바와 같은 HPLC 분석, 즉 고성능 액체 크로마토그래피(Waters XBridge BEH 페닐-헥실 컬럼(130Å, .5 μm, 4.6 mm X 150 mm) 사용; 수중 0.1% 트리플루오로아세트산(이동상 A) 및 아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산(이동상 B))(단 85% 이동상 A → 55% 이동상 A의 선형 구배는 12분에 걸쳐 적용되고, 그 비율은 15분 동안 유지됨)에 따르면, 체류 시간이 9분 ~ 12분 영역이고, 특정 측면에서, 체류 시간이 9분 또는 9.5분 ~ 10.5분 또는 11분 영역, 또는 약 10.2분 영역에 있는 겐티신산염 부산 불순물을 포함하지 않는다.
몇몇 구현예에서, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 혼입은 98 몰% 이상 이루어진다. 임의의 바람직한 구현예에서, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 몰 혼입은 99.5 몰%, 99.6 몰%, 99.7 몰%, 99.8 몰% 및 99.9 몰%를 포함하여 99 몰% 이상 이루어진다.
몇몇 구현예에서, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물, 그리고 선택적으로 1개 이상의 겐티신산염 화합물과 함께 본원에 개시된 바와 같이 제제화된 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 착체의 방사화학 순도는, 30℃ 이하의 온도에서 177Lu-PSMA I&T 보관시 아스코르브산염 화합물(들) 및 선택적 겐티신산염 화합물(들)과의 혼입 반응 및 후속 제제화 이후 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 적어도 95%, 96%, 97% 또는 98% 또는 그 이하이다.
이처럼 방사화학 순도 수준 및 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 혼입 수준은 본원에 개시된 합성의 반응 생성물과, 이러한 반응 성성물 및 1개 이상의 아스코르브산염 화합물, 그리고 선택적으로는 크로마토그래피와 같은 추가의 처리 단계(구체적으로 정제 단계)를 거치지 않은 1개 이상의 겐티신산염 화합물의 제제화에 의해 제공될 수 있다. 그러므로 유의미하게 제제화된 루테튬-177 혼입 반응 혼합물은, 불순물을 제거하기 위한 정제 단계 또는 기타 처리 단계 필요 없이 고순도 177Lu-PSMA I&T와의 혼입 반응 생성물 제제화후 직접 포장될 수 있다(예컨대 밀봉된 바이알 또는 IV 백에 보관될 수 있다).
그러나 만일 요망된다면, 본원에 개시된 바와 같이 제조된 177Lu-PSMA I&T는 예컨대 HPLC 또는 기타 크로마토그래피 또는 기타 정제 처리를 통해 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 혼입 이후 추가 처리될 수 있다.
177Lu-PSMA I&T의 바람직한 제조법은 이하 단계 1 ~ 6중 1개 이상, 그리고 바람직하게는 이하 단계 1 ~ 6 각각을 포함할 수 있다:
1. 루테튬-177을 반응 용기로 사용될 수 있는 바이알에 제공하는 단계[루테튬-177은 적합하게 수성이자 산성인 제제, 예컨대 HCl 제제중에 존재할 수 있음].
2. EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물, 예컨대 L-아스코르브산나트륨 및 아스코르브산중 1개 이상을 포함하는 수성 완충 조성물(반응 조성물)을 혼합하는 단계.
3. 단계 2에서 수득된 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 조성물과 단계 1의 루테튬-177 제제를 혼합하는 단계[예를 들어 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 조성물은 루테튬-177이 담긴 바이알에 첨가될 수 있음].
4. EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 루테튬-177을 함유하는 단계 3의 혼합물을, 바람직하게 진탕하며 가열하는 단계, 예컨대 40℃ ~ 99℃ 또는 70℃ ~ 99℃, 또는 80℃ ~ 98℃에서 가열하며 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 11분, 12분, 13분, 14분, 15분, 16분, 17분, 18분, 19분 또는 20분 이하 동안 진탕하는 단계[더 낮은 가열 온도, 예컨대 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃ 또는 95℃ 이하, 그리고 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 11분, 12분, 13분, 14분, 15분, 16분, 17분, 18분, 19분 또는 20분 이하가 바람직할 수 있음].
5. 단계 4의 가열 처리 막바지에, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 함유하고, 임의의 시스템에서는 1개 이상의 겐티신산염 화합물을 함유하는 수성 조성물(제제 조성물)을 바이알 또는 기타 반응 용기에 첨가하는 단계[예를 들어 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 함유하는 수성 조성물(제제 조성물)은, 가열이 줄어들거나 종결되기 시작한 지 약 0.1분, 약 0.25분, 약 0.5분, 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분 또는 약 5분 이내에 바이알 또는 기타 반응 용기에 첨가됨. 가열을 줄이거나 종결시키는 것은 반응 용기로부터 가열원을 물리적으로 제거하는 것, 또는 가열 부재에 전력 공급을 종결시키는 것을 포함할 수 있음].
6. 단계 5의 혼합물을, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하고, 임의의 시스템에서는 1개 이상의 겐티신산염 화합물을 포함하는 수성 조성물이 담긴 용기에 옮기는 단계[이 혼합물은 여과된 다음, 용기, 예컨대 시린지, 바이알 또는 IV백에 옮겨질 수 있음. 요망되는 투여량은 환자로의 투여를 위해, 바람직하게 상기 단계 5를 종결한 지 5일, 4일 또는 3일 이내에 분배될 수 있음].
약학 조성물
추가의 측면에서, 약학 조성물이 제공된다. 바람직한 약학 조성물은 1) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체 및 2) 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하는 수성 조성물을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 약학 조성물은 1) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체 및 2) 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하는 수성 조성물을 포함할 수 있다. 바람직하게 본 조성물의 방사화학 순도는, 조성물이 제조된 지 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 30℃ 이하로 유지될 때, 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%이다.
임의의 바람직한 구현예에서, 약학 조성물은 (HPLC 방사측정 검출을 비롯한) 방사측정 검출에 의해 확정될 수 있는 바와 같이, 킬레이트화되지 않은 루테튬-177을 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 2 중량%, 1.5 중량%, 1.0 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양만큼 포함하지 않는데, 여기서 이 조성물은 30℃ 이하의 온도에서 유지되고, 이러한 순도 수준은 조성물 제조후 3일, 4일 또는 5일 동안 보인다.
추가의 바람직한 구현예에서, 약학 조성물은 (HPLC 방사측정 검출을 비롯한) 방사측정 검출에 의해 확정될 수 있는 바와 같이, 이 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 5 중량%, 4 중량%, 3.5 중량%, 3 중량%, 2.5 중량%, 2 중량%, 1.5 중량%, 1 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양만큼 방사화학 불순물을 포함하지 않는데, 여기서 이 조성물은 30℃ 이하로 유지되고, 이러한 순도 수준은 조성물 제조후 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 보인다.
또 다른 추가의 바람직한 구현예에서, 약학 조성물은 크로마토그래피, 또는 HPLC 또는 HPLC/UV 분석을 비롯한 기타 방법에 의해 확정될 수 있는 바와 같이, 이 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양만큼 화학 불순물을 포함하지 않는데, 여기서 이 조성물은 30℃ 이하로 유지되고, 이러한 순도 수준은 조성물 제조후 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 보인다.
또 다른 추가의 바람직한 구현예에서, 약학 조성물은 1) ((HPLC 방사측정 검출을 비롯한) 방사측정 검출에 의해 확정될 수 있는 바와 같이) 킬레이트화되지 않은 루테튬-177을 2 중량%, 1.5 중량%, 1.0 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양만큼 포함하지 않고; 2) ((HPLC 방사측정 검출을 비롯한) 방사측정 검출에 의해 확정될 수 있는 바와 같이) 방사화학 불순물을 5 중량%, 4 중량%, 3.5 중량%, 3 중량%, 2.5 중량%, 2 중량%, 1.5 중량%, 1.0 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양만큼 포함하지 않으며; 3) (HPLC/UV 분석에 의해 확정될 수 있는 바와 같이) 화학 불순물을 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량% 또는 0.5 중량% 이하의 양만큼 포함하지 않되, 모든 중량%는 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 하고, 이 조성물은 30℃ 이하로 유지되며, 이러한 수준의 순도는 이 조성물 제조후 3일, 4일 또는 5일 이상 동안 보인다.
임의의 구현예에서, 본 약학 조성물은 비경구 투여용, 예컨대 정맥내, 근육내,피내, 피하, 척추강내 또는 복막내 투여를 위한 것으로 제제화된다. 예를 들어 본 약학 조성물은 정맥내, 근육내, 피하 또는 피내 주사를 위한 것으로 제제화된다. 바람직한 측면에서, 본 약학 조성물은 정맥내 투여를 위한 것으로 제제화된다. 통상의 구현예에서, 본 약학 조성물은 약학 수용액의 형태로 투여될 수 있다.
임의의 구현예에서, 본 약학 조성물은, 예컨대 주사용인 수용액, 분산액 또는 기타 혼합물이고, (화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량으로 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 비롯하여) 177Lu-PSMA I&T와, 바람직하게는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서, 본 약학 조성물은, 예컨대 주사용인 수용액, 분산액 또는 기타 혼합물이고, 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량으로 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 비롯한 177Lu-PSMA I&T와, 바람직하게는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물 및 1개 이상의 겐티신산염 화합물을 포함한다.
임의의 바람직한 구현예에서, 1) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체와; 2) 바람직하게 착체 제조후 보관 동안에 조성물의 방사선분해를 억제할 수 있는 안정화제 화합물 적어도 1개를 포함하는 약학 수용액, 분산액 또는 혼합물이 제공된다. 177Lu-PSMA I&T는, 적합하게 제조후 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 이내에 적어도 100 MBq/mL, 바람직하게는 적어도 250 MBq/mL, 500 MBq/mL, 750 MBq/mL 또는 1000 MBq/mL의 용적측정 방사능을 제공하는 농도로 존재한다. 임의의 측면에서, 177Lu-PSMA I&T는, 제조후 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 이내에 100 MBq/mL ~ 1000 MBq/mL, 바람직하게 약 250 MBq/mL, 약 500 MBq/mL, 약 750 MBq/mL 또는 1000 MBq/mL 이하의 용적측정 방사능을 제공하는 농도로 존재한다.
임의의 측면에서, 1개 이상의 안정화제 화합물은 수성 약학 조성물중 적어도 5 mg/mL, 바람직하게 적어도 10 mg/mL의 총 농도로 존재할 수 있다.
임의의 측면에서, 1개 이상의 안정화제 화합물은 겐티신산(2,5-디하이드록시벤조산) 또는 이의 염, 아스코르브산(L-아스코르브산) 또는 이의 염(예컨대 아스코르브산나트륨), 메티오닌, 히스티딘, 멜라토닌, N-아세틸메티오닌, 에탄올 또는 Se-메티오닌, 바람직하게 아스코르브산 또는 이의 염, 그리고 겐티신산 또는 이의 염중 1개 이상이다.
임의의 측면에서, 본 약학 수성 제제의 보관 기간은 약 30℃이하에서 적어도 24시간, 30℃ 이하에서 적어도 48시간, 30℃ 이하에서 적어도 72시간, 30℃ 이하에서 적어도 24시간 ~ 120시간, 30℃ 이하에서 적어도 24시간 ~ 96시간, 30℃ 이하에서 적어도 24시간 ~ 84시간, 30℃ 이하에서 적어도 24시간 ~ 72시간이고, 구체적으로 보관 기간은 30℃ 이하에서 적어도 72시간이다. 추가의 특정 측면에서, 약학 수성 제제의 보관 기간은 약 30℃ 이하에서 적어도 96시간(또는 4일)이거나, 또는 약학 수성 제제의 보관 기간은 약 30℃ 이하에서 적어도 120시간(또는 5일)이거나, 또는 약학 수성 제제의 보관 기간은 약 30℃ 이하에서 적어도 144시간(또는 6일)이다.
임의의 측면에서, 1개, 2개 또는 3개의 변별적 안정화제 화합물은 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체 생성 동안에, 바람직하게는 1개 ~ 3개의 안정화제 화합물 농도가 5 mg/mL 이상 달성되는 양만큼 존재한다. 논의된 바와 같이, 바람직하게 안정화제 화합물들중 적어도 1개는 아스코르브산염 화합물일 것이다.
논의된 바와 같이 임의의 측면에서, 1개 이상의 안정화제 화합물은 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 착체 생성후, 예컨대 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 혼합물의 가열이 종결될 때 첨가될 수 있다. 논의된 바와 같이, 바람직하게 177Lu-PSMA I&T 생성 이후 첨가된 안정화제 화합물중 적어도 1개는 아스코르브산염 화합물일 것인데, 예를 들어 이러한 안정화제 화합물(들)은 가열 단계가 마쳐짐에 따른 종결/온도 강하시 첨가된다. 임의의 측면에서, 겐티신산염 화합물은 또한 177Lu-PSMA I&T가 생성된 후에 첨가될 것인데, 예를 들어 이러한 안정화제 화합물(들)은 가열 단계가 마쳐짐에 따른 종결/온도 강하시 첨가된다. 논의된 바와 같이, 온도 또는 가열의 강하 또는 종결은 반응 용기로부터 가열원을 물리적으로 제거하는 것, 또는 가열 부재에 전력 공급을 종결시키는 것을 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 약학 수용액은 금속이온봉쇄제를 추가로 포함할 수 있는데, 예를 들어 금속이온봉쇄제는 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체가 형성된 후에, 적합하게는 착체를 형성하지 않은 루테튬-177을 제거하기 위해 첨가될 수 있다. 적합한 금속이온봉쇄제는, 예를 들어 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 또는 이의 염을, 적합하게는 수성 177Lu-PSMA I&T 조성물의 농도가 0.01 mg/mL ~ 0.50 mg/mL로 달성되는 양만큼 포함할 수 있다.
특히 바람직한 측면에서, 177Lu-PSMA I&T는 정맥내 사용을 위한 멸균 용액으로서 제공된다. 177Lu-PSMA I&T 용액은, 적합하게 투명하거나, 무색 내지는 연한 황색일 수 있다. 단일 용량 바이알은, 예를 들어 방사선 보호제 1개 이상과 함께 제제화되어 10 mL ~ 14 mL만큼 제조된 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 이상 경과시에 교정되는 바에 따르면, 적합하게 6.8 ± 10% GBq 177Lu-PSMA I&T를 함유할 것이고, 완충제를 포함할 수 있다. 용액의 pH 범위는, 바람직하게 5.0 ~ 7.0이다. 논의된 바와 같이, 방사선 보호제 또는 안정화제는 1개 이상의 아스코르브산염 화합물일 수 있거나, 선택적으로는 1개 이상의 겐티신산염 화합물과 1개 이상의 아스코르브산염 화합물의 혼합물일 수 있다. 177Lu-PSMA I&T는 또한 다수회 투여 포맷 또는 포장, 예컨대 177Lu-PSMA I&T 다수 회차 용량, 예컨대 2회차, 3회차, 4회차, 5회차, 6회차, 7회차, 8회차, 9회차 또는 10회차 이상의 용량이 담긴 다수 회차 용량 바이알에 제공될 수 있다.
치료 방법
논의된 바와 같이, 전립선암을 비롯한 암, 예컨대 비전이 전립선암 및 전이 전립선암, 예컨대 호르몬 감수성 전립선암, 거세 저항성 전립선암(CRPC) 및 약물 내성 전립선암, 예컨대 항안드로겐 약물(예컨대 엔잘루타미드) 내성 전립선암을 치료하기 위한 (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T의 용도가 제공된다.
이러한 방법에서 (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T는, 암 치료(예컨대 종양 크기 축소)에 유효한 용량, 예컨대 약 0.1 GBq ~ 약 30 GBq만큼 대상체, 예컨대 인간에 투여될 수 있는데, 이 때 이러한 177Lu-PSMA I&T는 지역 또는 중앙의 핵의학약제실에서나 cGMP를 철저히 지키는 제조절차(cGMP central manufacturing)를 통해 냉키트로부터 바이알 또는 시린지에 담겨 준비된 상태에서 루테튬-177과 합하여져 제조된, 벌키한 용액(bulk solution)으로서 적합하게 투여되거나, 바이알 또는 시린지내에 담겨 단위 용량으로서 적합하게 투여된다.
임의의 구현예에서, 대상체는 거세 감수성 전립선암, 거세 저항성 전립선암,전이 거세 저항성 전립선암, 진행된 병기의 전립선암, 약물 내성 전립선암, 예컨대 항안드로겐 내성 전립선암(예컨대 엔잘루타미드 내성 전립선암, 아비라테론 내성 전립선암, 비칼루타미드 내성 전립선암), 도세탁셀 내성 전립선암, PARP 내성 전립선암, 염화라듐 내성 전립선암, AR-V7 유도 약물 내성 전립선암, 예컨대 AR-V7 유도 엔잘루타미드 내성 전립선암, AKR1C3 유도 약물 내성 전립선암, 예컨대 AKR1C3 유도 엔잘루타미드 내성 전립선암중 1개 이상 및 이것들의 조합과 같은 전립선암을 앓고 있는 대상체이다.
특정 구현예에서, 대상체는 전이 거세 저항성 전립선암을 앓고 있는 인간이고, (화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 포함하는) 177Lu-PSMA I&T 유효량만큼이 전립선암을 치료하기 위해 대상체에 투여된다.
추가의 특정 구현예에서, 대상체는 소수 전이 호르몬 감수성 전립선암을 앓고 있는 인간이고, (화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 포함하는) 177Lu-PSMA I&T 유효량만큼이 전립선암을 치료하기 위해 대상체에 투여된다.
추가의 특정 구현예에서, 대상체는 전이 거세 저항성 전립선암을 앓고 있는 인간이고, (화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 포함하는) 177Lu-PSMA I&T의 유효량만큼이 전립선암을 치료하기 위해 대상체에 투여된다.
환자에 투여된 방사성의약, 즉 (화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 포함하는) 177Lu-PSMA I&T의 유효량은, 일반적으로 환자의 기록을 고려하여 결정될 것이다. 그러나 유효량은 적합하게 투여당 약 0.1 GBq ~ 약 30 GBq의 범위 이내일 수 있다. 더욱 구체적으로 용량은 투여 대상체당 약 1 GBq ~ 약 20 GBq 또는 약 30 GBq의 범위, 예컨대 (화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 포함하는) 177Lu-PSMA I&T 투여당 약 1 GBq, 약 1.5 GBq, 약 2 GBq, 약 2.5 GBq, 약 3 GBq, 약 3.5 GBq, 약 4 GBq, 약 4.5 GBq, 약 5 GBq, 약 5.5 GBq, 약 6 GBq, 약 6.5 GBq, 약 6.8 GBq, 약 7 GBq, 약 7.5 GBq, 약 8 GBq, 약 8.5 GBq, 약 9 GBq, 약 9.5 GBq, 약 10 GBq, 약 10.5 GBq, 약 11 GBq, 약 11.5 GBq, 약 12 GBq, 약 12.5 GBq, 약 13 GBq, 약 13.5 GBq, 약 14 GBq, 약 14.5 GBq, 약 15 GBq, 약 15.5 GBq, 약 16 GBq, 약 16.5 GBq, 약 17 GBq, 약 17.5 GBq, 약 18 GBq, 약 18.5 GBq, 약 19 GBq, 약 19.5 GBq, 약 20 GBq, 약 21.5 GBq, 약 22 GBq, 약 22.5 GBq, 약 23 GBq, 약 23.5 GBq, 약 24 GBq, 약 24.5 GBq, 약 25 GBq, 약 25.5 GBq, 약 26 GBq, 약 26.5 GBq, 약 27 GBq, 약 27.5 GBq, 약 28 GBq, 약 28.5 GBq, 약 29 GBq, 약 29.5 또는 약 30 GBq, 또는 이 수치들중 2개가 이루는 임의의 범위일 수 있다. 용량은 지역 또는 중앙의 핵의학약제실에서나 cGMP를 철저히 지키는 제조절차를 통해 냉키트로부터 바이알 또는 시린지에 담겨 준비된 상태에서 루테튬-177과 합하여져 제조된 벌키한 용액으로서 투여될 수 있거나, 바이알 또는 시린지에 담긴 단위 용량으로서 투여될 수 있다.
만일 필요하거나 요망된다면, 치료는 (화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 포함하는) 177Lu-PSMA I&T 유효량만큼의 1회를 초과한 투여를 포함할 수 있다. 일반적으로 (화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 포함하는) 177Lu-PSMA I&T를 7일 ~ 56일 후, 예컨대 4주 ~ 8주 간격으로 대상체에 반복하여 투여하는 것이 유리하다.
특히 바람직한 프로토콜에서, (화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 포함하는) 177Lu-PSMA I&T의 투여 형태는 정맥내 주사에 의해 투여되는 멸균 수용액이다. 투여 계획은 매 회차당 6.8 GBq ± 10%의 유효량만큼을 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주 또는 약 10주의 간격을 두고 투여함으로써 다수 회차 주입하는 것, 예컨대 1회차, 2회차, 3회차, 4회차, 5회차,6회차, 7회차, 8회차, 9회차 또는 10회차 주입하는 것을 포함할 수 있다.
조합 치료법
(상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T는 적합하게 1개 이상의 기타 치료제, 구체적으로 1개 이상의 기타 화학요법제와 연계 또는 조합되어 대상체에 투여될 수 있다.
일 측면에서, 대상체, 특히 거세 저항성 전립선암을 앓고 있는 대상체는 도세탁셀 및/또는 프레드니솔론 투여계획과 조합되어 (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T 치료를 받을 수 있다.
또 다른 측면에서, 대상체, 특히 전이 거세 저항성 전립선암을 비롯한 전립선암을 앓고 있는 대상체는 도세탁셀, 시스플라틴, 겜시타빈, 시스플라틴/겜시타빈, 카바지탁셀; 1개 이상의 항안드로겐, 예컨대 1개 이상의 LHRH 효현제, 예컨대 루프롤리드 및 고세렐린, 또는 길항제(예컨대 퍼마곤 및 렐루골릭스); 1개 이상의 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론, 아비라테론, 엔잘루타미드, 다롤루타미드 및 아팔루타미드; 1개 이상의 PARP 억제제, 예컨대 올라파리브, 루카파리브 또는 니라파리브 투여와 같은 화학요법제를 포함할 수 있는 투여계획과 조합되어 (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T 치료를 받을 수 있다.
추가의 측면에서, 대상체는 입양세포치료법 또는 입양면역요법을 포함할 수 있는 면역요법 치료계획과 조합되어 (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T 치료를 받을 수 있다.
예를 들어 종양 항원 발현과 연관된 암이나 질환을 치료하는 것을 비롯하여 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해, (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T는 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 면역 효과기 세포(예컨대 T 세포, NK 세포)(예컨대 CAR T 세포 치료법)와 조합 투여될 수 있다.
전립선암을 비롯한 암을 앓고 있는 환자에 있어서 (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T는 또한 기타 면역 기반 치료법, 예컨대 예컨대 시플루셀-T(Provenge) 투여 또는 기타 면역 강화 접근법, 예컨대 항체 치료법과 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어 하나의 프로토콜에서 (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T는 암, 특히 전립선암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 1개 이상의 모노클로날 항체, 예컨대 펨브롤리주맙(Keytruda), 이필리무맙(Yervoy) 및/또는 니볼루맙(Opdivo)과 조합되어 투여될 수 있다.
어떤 대상체에 치료법을 수행하는 것에 대한 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은 "~와 조합되어"란 용어는, 치료적 이익을 위해 1개를 초과하는 치료법을 수행하는 것을 지칭한다. 이처럼 치료법을 수행하는 것에 대한 맥락에서 "~와 조합되어"란 용어는 또한 적어도 1개의 추가 치료법과 함께 수행될 때 대상체에 치료법을 예방적 차원에서 수행하는 것을 지칭할 수도 있다. "~와 조합되어"란 용어의 사용은, 치료법(예컨대 1차 치료법 및 2차 치료법)이 대상체에 수행되는 순서를 제한하지 않는다. 치료법은 본원에 개시된 바와 같은 치료를 필요로 하는 대상체에 2차 치료를 수행하기 (예컨대 1분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 6주일, 8주일 또는 12주일) 전, 2차 치료와 동시에, 또는 2차 치료시로부터 (예컨대 1분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 6주일, 8주일 또는 12주일) 후에 수행될 수 있다. 치료법은 대상체에 순차적으로, 그리고 치료법들이 함께 작용할 수 있는 시간 간격 이내에 수행된다. 특정 구현예에서, 치료법들은 대상체에 순차적으로, 그리고 치료법들이 달리 수행되었을 때보다 증가한 이익을 제공하는 시간 간격 이내에 수행된다. 임의의 추가 치료법은 기타 추가 치료법과 함께 임의의 순서로 수행될 수 있다.
포장된
177
Lu-PSMA I&T 및 키트
상기 논의된 바와 같이, 예컨대 의료 시설, 예컨대 병원 실험실 또는 핵의학 약제과에서의 투여 직전에 (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T가 제조될 수 있는 냉키트를 포함한 치료 키트도 또한 제공된다. 이러한 키트에서 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA는 바이알 또는 기타 용기에 루테튬-177과는 분리되어 기타 형태 또는 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 루테튬-177은 본원에 개시된 바와 같이 의료 시설에서 반응하여 (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T로 제공되고, 이후 신속하게 환자에게 투여될 수 있다.
추가의 측면에서, (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T의 포장된 제조물 또는 제품도 또한 제공된다. 포장된 제조물은 1) 177Lu-PSMA I&T를 포함할 수 있고, 선택적으로는 2) 전립선암과 같은 암을 치료하기 위해 177Lu-PSMA I&T를 사용하는 것에 관한 지침을 포함할 수 있다. 바람직하게, 포장된 제조물은 (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T를 치료적 유효량만큼 포함할 것이다.
포장된 임의의 예시적 제조물 또는 제품에 있어, (상기 화학식 2A 및/또는 2B의 구조를 가지는 화합물을 포함한) 177Lu-PSMA I&T는 적합하게, 예를 들어 전립선암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 치료법으로서의 사용에 대해 라벨표시된, 적합한 용기에 포장될 수 있다. 용기는 177Lu-PSMA I&T를 포함할 수 있으며, 적합하게 본원에 개시된 바와 같은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물 및 1개 이상의 겐티신산염 화합물을 포함할 수 있다. 제품은 177Lu-PSMA I&T가 담겨있는 용기(예컨대 바이알 등)를 포함할 수 있다. 더욱이, 표적 병태, 예컨대 전립선암 또는 기타 암을 치료하기 위한 제작 물품 또는 키트는, 예를 들어 포장재, 사용에 관한 지침, 시린지, 전달 디바이스를 포함할 수 있다.
포장된 시스템 또는 제품은 또한 범례(예컨대 제품의 사용에 관해 기술하는 인쇄 라벨, 또는 삽입물 또는 기타 매체(예컨대 오디오 또는 비디오 파일))를 포함할 수 있다. 범례는 용기와 결합될 수 있고(예컨대 용기에 부착될 수 있고), 용기에 담긴 조성물이 투여될 방식(예컨대 투여 횟수 및 경로), 조성물의 적응증 및 기타 용도를 기술할 수 있다. 본 조성물은 투여될 준비가 되어 있을 수 있으며(예컨대 용량 적합 단위로 존재할 수 있으며), 추가 약학적으로 허용 가능한 애주반트, 담체 또는 기타 희석제 1개 이상을 포함할 수 있다.
이하 비제한적 실시예는 예시적인 것이다.
실시예 1
담체가 첨가되지 않은 177LuCl3를 사용하여 방사능표지화를 수행하였다. 동위원소 바이알에서 직접, 또는 20 mL들이 바이알에 옮긴 다음 방사능표지화를 수행하였다. 177Lu-PSMA-I&T는 문헌[Weineisen et al. J Nucl Med 2015; 56:1169-1176]에 기재된 바와 같이 라세미 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 사용하여 제조하였다. 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T도 또한 문헌[Weineisen et al. J Nucl Med 2015; 56:1169-1176]에 기재된 바와 같이 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 S-이성체(즉 상기 화학식 1A의 구조를 가지는 화합물)를 사용하여 제조하였다. 라세미 177Lu-PSMA I&T 또는 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 반응 완충액을 사용해 희석하여, 반응 바이알에 첨가함으로써 반응 조성물을 제조하였다. 이와 같이 제조한 반응 조성물을 90 ± 4℃에서 진탕기를 사용하여 혼합 가열하였다. 절차 진행 동안 표지화 시간 10분 ~ 30분 및 냉각 시간 0분 ~ 20분 범위를 두고 상이한 반응 시간과 냉각기를 검정하였다. 상이한 반응 조성물 3개(이하 제시된 (A), (B) 및 (C))를 평가하였다.
제제화된 라세미 177Lu-PSMA-I&T 및 상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T의 회분을 품질 제어 검정을 위해 샘플채취하였으며, 제조후 6일까지 안정성을 검정하였다. 절차 진행 동안 1) 라세미 177Lu-PSMA-I&T 및 2) 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T 둘 다의 회분을 실온(25℃) 및 보관 온도(2℃ ~ 8℃)에서 평가하였다. 역상 HPLC(방사 측정 및 UV 검출) 및 박층 크로마토그래피(방사 측정 검출)를 사용하여 화학 불순물 및 방사화학 불순물을 평가하였다.
(1) 평가한 반응 완충제 조성물:
(A) L-아스코르브산나트륨 및 아스코르브산으로부터 생성된 아스코르브산염(pH 4.5 ~ 6) 99 mg/mL ~ 247 mg/mL(바람직한 조건: 162 mg/mL, pH 5.5 ~ 6.0);
(B) 겐티신산으로부터 생성된 겐티신산염(0.4 M 아세트산염이 완충제로서 사용됨, pH 5 ~ 6.5) 5.1 mg/mL ~ 12.5 mg/mL;
(C) L-아스코르브산나트륨, 아스코르브산 및 겐티신산으로부터 생성된, 100 mg/mL 아스코르브산염 및 5.0 mg/mL 겐티신산(pH 5 ~ 6.5);
(D) 1.48:1(0.4 N HCl:반응 완충제)로 희석한 반응 완충제 조성물.
(2) 평가한 제제화 완충제 조성물:
(A) L-아스코르브산나트륨 및 겐티신산으로부터 생성된, 아스코르브산염 65 mg/mL ~ 68 mg/mL 및 겐티신산 25 mg/mL ~ 28 mg/mL(pH 6 ~ 7)(바람직한 조건);
(B) L-아스코르브산나트륨으로부터 생성된, 아스코르브산염(pH 6 ~ 7) 64 mg/mL ~ 86 mg/mL;
(C) 11.5:1(제제화 완충제:반응 조성물)로 희석된 제제화 완충제 조성물.
이하 표 1에 제시한 바와 같은 조건이 평가되었다
[표 1]
실시예 1, 2, 3a, 3b, 3c, 3d, 4a, 4b, 4c 및 4d 각각에서는 라세미 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 라세미 177Lu-PSMA I&T를 사용하였다. 실시예 5a, 5b, 6a, 6b, 7, 8, 9, 10, 11 및 12 각각에서는 S-이성체 농축 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA(상기 화학식 1A) 및 상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 사용하였다.
결과:
1. Lu-177 혼입
크로마토그래피는, 생성 종결시 모든 반응에 대해 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA에 혼입된 Lu-177 양이 99.5%를 초과함을 보여주었다. 이는, 10분으로 제한된 반응 시간을 비롯하여 모든 조건하에서 Lu-177의 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA로의 완전한 혼입이 달성되었음을 입증하는 것이다. 단축된 시간에 Lu-177이 혼입되는 능력은 생성 막바지에 불순물의 수를 감소시켰다.
2. 반응 조성물(혼입 반응)에서 겐티신산이 미치는 부정적 영향
실험 1 및 2 각각에서 겐티신산이 반응 조성물중에 존재하였으나, 반응 조성물중에 존재하는 겐티신산의 양은 실시예 2가 실시예 1의 2배였다. 구체적으로 실험 1에서는 겐티신산 2.5 mg/mL이 반응 조성물에 사용되었고; 실험 2에서는 겐티신산 5.0 mg/mL이 반응 조성물에 사용되었다. 5일 또는 6일의 평가 기간에 걸쳐 실험 1의 시료의 경우 방사화학 순도는 5% 떨어졌고, 실험 2의 시료의 경우 방사화학 순도는 13% 떨어졌다.
실험 3 ~ 6은, 반응에 겐티신산만 포함시켰을 경우 약 10.2분에 용리된 용리액은 불순물 피크를 보였는데; 이 피크는 아스코르브산염만이 사용되었을 때는 출현하지 않았다. 겐티신산 및 아스코르브산염 둘 다가 반응에 사용되었을 때, 약 10.2분에 출현한 피크는 임의의 경우에 존재할 수 있었다(도 1a ~ 도 1d 참조). 그러므로 불순물을 최소화하기 위해 겐티신산을 혼입 반응으로부터 배제시킬 수 있었다.
3. HPLC 인증
도 1a에서, HPLC는 아세트산염 및 겐티신산과의 혼입 반응 결과를 보였다(10.2분에 항상 피크가 출현함)(90℃에서 20분에 걸친 반응). 도 1b 및 도 1c에서, HPLC는 겐티신산 및 아스코르브산염과의 반응결과를 보였다(10.2분에 가끔 피크가 출현함)(90℃에서 20분에 걸친 반응). 도 1d에서, HPLC는 아스코르브산염만과의 반응결과를 보였다(약 10.2분에 피크는 전혀 출현하지 않음)(90℃에서 20분에 걸친 반응).
4. 제제 조성물에서 겐티신산이 발휘하는 긍정적 영향
Lu-177를 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA에 혼입하는 반응 종결 당시 또는 이후, 제제 조성물에 겐티신산이 포함되면, 라세미 177Lu-PSMA-I&T 또는 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T의 방사화학 순도에 유리한 영향을 미쳤음이 확인되었다. 다시 말해서, 제제 조성물에 겐티신산이 포함되면, 경시적 방사화학 순도 강하가 감소하였다. 그러므로 5일 또는 6일의 평가 기간에 걸쳐 행해졌던, 실험 3c(즉 제제 조성물중에 겐티신산이 존재하지 않았던 실험)에서 방사화학 순도는 10.2% 떨어졌던 반면, 실험 3d(즉 제제 조성물중에 겐티신산이 존재하였던 실험)에서 방사화학 순도는 7.6% 떨어졌다.
실시예 2
추가의 평가를 이하와 같이 수행하였다. 실시예 1에 보고되지 않은 조건 1 ~ 8은 굵은 글씨체로 표 2에 명시되어 있다. 상기 실시예 1에 개시되어 있기도 한, 이하 표 2의 실험 1, 2, 3a ~ 3d, 4a ~ 4d, 5a ~ 5b, 6a 및 6b는 이하 표 2에 굵은 글씨체로 명시되어 있지 않았다.
담체가 첨가되지 않은 177LuCl3를 사용하여 방사능표지화를 수행하였다. 동위원소 바이알에서 직접, 또는 20 mL들이 바이알에 옮겨진 다음 방사능표지화를 수행하였다. 177Lu-PSMA-I&T는 본원과 문헌[Weineisen et al. J Nucl Med 2015; 56:1169-1176]에 기재된 바와 같이 라세미 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 사용하여 제조하였다. 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T도 또한 문헌[Weineisen et al. J Nucl Med 2015; 56:1169-1176]에 기재된 바와 같이 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 S-이성체(즉 상기 화학식 1A의 구조를 가지는 화합물)를 사용하여 제조하였다. 177Lu-PSMA I&T는 또한 시판되고 있다. 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T 또는 라세미 177Lu-PSMA I&T를 반응 완충제를 사용하여 희석하였고, 반응 바이알에 첨가함으로써 반응 조성물을 제조하였다. 이와 같이 제조한 반응 조성물을 하기된 방법에 따라 가열하였다. 표지화 시간 10분 ~ 30분을 두고, 절차 진행 동안 상이한 반응 시간을 검정하였다. 상이한 반응 조성물 3개(이하 제시된 (A), (B) 및 (C))를 평가하였다.
제제화된 라세미 177Lu-PSMA-I&T 및 상기 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T의 회분들을 품질 제어 검정을 위해 샘플채취하였으며, 제조후 6일까지 안정성을 검정하였다. 절차 진행 동안 라세미 177Lu-PSMA-I&T와, 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 가지는 177Lu-PSMA I&T 둘 다의 회분을 실온(25℃) 및 보관 온도(2℃ ~ 8℃)에서 평가하였다. 역상 HPLC(방사 측정 및 UV 검출) 및 박층 크로마토그래피(방사 측정 검출)를 사용하여 화학 불순물 및 방사화학 불순물을 평가하였다.
(3) 전구체 양 125 μg ~ 250 μg일 때, 평가한 반응 조성물:
(A) L-아스코르브산나트륨 및 아스코르브산으로부터 생성된 아스코르브산염(pH 4.5 ~ 6) 40 mg/mL ~ 100 mg/mL(바람직한 조건: 65 mg/mL, pH 5.5 ~ 6.0);
(B) 겐티신산으로부터 생성된 겐티신산(27 mg/mL ~ 35 mg/mL 아세트산염이 완충제로서 사용됨, pH 5 - 6.5) 2.0 mg/mL ~ 9.8 mg/mL;
(C) L-아스코르브산나트륨, 아스코르브산 및 겐티신산으로부터 생성된, 40 mg/mL 아스코르브산염 및 2.0 mg/mL ~ 2.1 mg/mL 겐티신산;
(4) 평가한 제제 조성물:
(A) 겐티신산으로부터 생성된 1 mg/mL 겐티신산(완충제로서 사용된 27 mg/mL ~ 35 mg/mL 아세트산염, pH 5.5);
(B) L-아스코르브산나트륨 및 겐티신산으로부터 생성된, 아스코르브산염 59 mg/mL ~ 79 mg/mL 및 겐티신산(pH 6 ~ 7) 0.16 mg/mL ~ 26 mg/m.
이하 표 2에 제시한 바와 같은 조건이 평가되었다:
[표 2]
(1) MES = 2-(N-모폴리노)에탄설폰산
(2) RAC = 방사능 참조 시간에서의 방사능 농도
결과:
1. 표 2의 조건 1, 2 및 3에 대한 혼입 반응 및 제제 조성물
전임상 또는 임상에 사용하기 위한 177Lu-PSMA-I&T를 제조하기 위해 문헌[Weineisen et al. J Nucl Med 2015; 56:1169-1176 and Chatalic et al. Theranositcs 2016; 6:849-861(Chatalic)]에 기재된 방사능표지화 조건에 따라, 담체가 첨가되지 않은 177LuCl3를 사용하여 방사능표지화를 수행하였다. 박층 크로마토드래피는, 20분 및 30분 동안 95℃ 및 90℃의 반응 온도에서의 생성이 종결될 때 모든 반응에 있어서 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA에 혼입된 Lu-177의 양은 99.5%를 초과함을 보였다. 조건들은 상기 표 2에 기재하였다.
절차 진행 동안 라세미 177Lu-PSMA-I&T와, 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T의 회분을 실온(25℃) 및 보관 온도(2℃ ~ 8℃)에서 평가하였다. 방사 측정 및 UV 검출을 동반하는 역상 HPLC 및 방사 측정 검출을 동반하는 박층 크로마토그래피를 사용하여 화학 불순물 및 방사화학 불순물을 평가하였다.
HPLC는, 제제화후 조건 2의 경우 방사화학 순도는 96.7%였고, 조건 3의 경우에는 87.4%였으며, 조건 1 경우에는 87.4%였음을 보였다. 2일 후, 실온에서 방사화학 순도는 각각 조건 2의 경우 78.3%였고, 조건 3의 경우에는 70.7%였으며, 조건 1 경우에는 27%였다. 6일 후, 실온에서 방사화학 순도는 각각 조건 2의 경우 58.0%였고, 조건 3의 경우에는 55.6%였으며, 조건 1 경우에는 4.3%였다. 이러한 결과는, 이와 같은 조건하에 177Lu-PSMA-I&T를 제조하기 위해서는 20분 이상 동안 90℃ 이상에서 가열하여야 하고, 제제화시 혼입 조건은 방사화학 순도가 97% 미만인 생성물을 생성하였으며, 방사화학 순도의 급격한 경시적 강하가 관찰되었고, 이는 177Lu-PSMA-I&T 관련 불순물이 다량 생성되는 것과 관련되어 있음을 입증하였다.
2. 혼입 반응 및 제제 조성물
조건 4 ~ 8과, 실험 1, 3a ~ 3d, 4a ~ 4d, 5a ~ 5b, 6a 및 6b에 대해 이하 과정들을 이용하였는데, 이 때 방사능표지화는 상기 표 2에 제시된 방사능표지화 조건에 따라 담체가 첨가되지 않은 177LuCl3를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피 또는 HPLC는, EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA에 혼입된 Lu-177의 양은, 착체 생성 종결시 반응 온도 90℃에서 30분 동안, 그리고 놀랍게도 단지 60℃에서는 10분이라는 짧은 시간 동안 모든 반응에 대해 99.5%를 초과함을 보여주었다. HPLC는, 조건 4의 경우 혼입 반응후 방사화학 순도가 99.2%였고, 조건 2의 경우 혼입 반응후 방사화학 순도가 99.4%였음을 보였다. 2일 후, 실온에서 조건 4의 방사화학 순도는 99.1%였고, 2일 후 실온에서 조건 5의 방사화학 순도는 99.2%였다. 6일 후, 실온에서 조건 4의 방사화학 순도는 97.6%였고, 실온에서 조건 5의 방사화학 순도는 96.9%였다. 조건 4 및 조건 5에 기재된 조건들에 따른 177Lu-PSMA-I&T의 제조는, 혼입 반응후 제품 순도가 99%를 초과하고, 제제 조성물중 방사화학 순도는 실온에서 6일에 걸쳐 95%를 초과하여 유지됨을 처음으로 입증하였다. 더욱이, 더 온화한 조건(60℃)에서 10분과 같은 짧은 시간 동안 177Lu-PSMA-I&T가 생성되었다.
3. 겐티신산이 반응 조성물(혼입 반응 조성물)에 포함될 때 제품의 순도와 안정성에 겐티신산이 미치는 부정적 영향:
도 1a(실험 3a)에 있어, 아세트산염 및 겐티신산과의 혼입 반응에 대해 보인 HPLC 크로마토그램은 10.2분에 피크를 보였는데, 이 피크는 겐티신산염 부산 불순물이 보이는 피크와 일치한다. 조건 4, 실험 1, 2, 3a, 3b, 3c, 3d, 5a, 6a 및 조건 2에 대해 보인 HPLC 크로마토그램에서도 동일한 피크가 발견되었다. 도 1b 및 도 1c(실험 3c 및 4d)에서 HPLC 크로마토그램은, 겐티신산 및 아스코르브산염과의 혼입 반응결과를 보이되, 여기서 겐티신산염 부산 불순물은 일관되게 생성되지는 않았는데, 즉 심지어 겐티신산염이 있었음에도 불구 10.2분에 피크가 출현하였다. 겐티신산염 부산 불순물 생성에 있어 이와 같은 비일관성은 실험 3d 및 4c의 결과도 마찬가지였다. 도 1d(실험 4a), 즉 단지 아스코르브산염과의 혼입 반응에 대해 보인 HPLC 크로마토그램에 있어 겐티신산염 부산 불순물은 생성되지 않았는데, 즉 10.2분일 때 피크는 출현하지 않았다. 혼입 반응에 아스코르브산염만이 존재하였던, 조건 5, 7 및 8, 실험 4a, 4b, 5b, 6b, 7, 8, 9, 10, 11 및 12에서도 또한 동일한 결과(즉 겐티신산염 부산 불순물이 생성되지 않는 결과)가 확인되었다. 도 1e 및 도 1f(각각 조건 3 및 조건 1)에 있어 HPLC 크로마토그램은, 아세트산염 또는 2-(N-모폴리노)에탄설폰산과의 혼입 반응 결과(10.2분에 피크가 출현하지 않음)를 보였다.
그러므로 불순물을 최소화하기 위해 겐티신산은 혼입 반응으로부터 배제될 수 있었다.
혼입 반응 및 보관 동안 방사화학 순도를 높게 유지하기 위해, 아스코르브산염을 혼입 반응에 포함시켜야 했다.
4. 제제 조성물중 겐티신산이 발휘하는 긍정적 영향
Lu-177과 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼입하는 반응 종결시 또는 종결후 제제 조성물중에 아스코르브산염 화합물과 조합되어 겐티신산을 포함시키면, 라세미 177Lu-PSMA-I&T 또는 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T의 방사화학 순도에 유리한 영향이 발휘되었음이 확인되었다. 즉 제제 조성물에 겐티신산이 포함되면, 겐티신산염 부산 불순물이 생성되지 않으면서 경시적 방사화학 순도 강하가 감소하였음이 확인되었다(조건 5, 7 및 8, 실험 4a, 4b, 5b, 6a, 6b, 7, 8 및 12의 결과와 일치하는 도 1d 참조). 그러므로 5일 또는 6일의 평가 기간에 걸쳐 겐티신산이 제제 조성물중에 존재하지 않았던 실험 3c에 있어 방사화학 순도는 10.2% 강하하였던 반면, 겐티신산이 제제 조성물중에 존재하였던 실험 3d에 있어 방사화학 순도는 7.6% 강하하였다.
실시예 3
이하는 보통 도 2에 개략적으로 도시된 바와도 같은 바람직한 제조 공정이다.
(1) 모든 용액을 제조하는 단계:
a. 아스코르브산염 대략 162 mg/mL가 수득되도록 L-아스코르브산나트륨과 아스코르브산을 조합하여 제조된 반응 완충제(pH 5.5 ~ 6);
b. 아스코르브산나트륨 대략 66 mg/mL와 겐티신산 대략 28 mg/mL가 수득되도록 L-아스코르브산염나트룸과 겐티신산을 조합하여 제조된 제제화 완충제(pH 6 ~ 7);
c. 0.04 N HCl
(2) 반응 완충제를 사용하여 전구체(즉 라세미 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 또는 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 R-이성체(화학식 1A의 화합물) 250 ug을 용해하여 대략 424 μg/mL(전구체 용액)로 만드는 단계;
(3) 추가의 0.04N HCl을 루테튬-177 바이알(반응 바이알)에 첨가하여, 방사능 농도 7.8 GBq/mL를 달성하는 단계;
(4) 충분한 양의 전구체 용액을, 0.4 N HCl중 담체가 첨가되지 않은 루테튬-177이 담긴 루레튬-177 바이알(반응 바이알)에 첨가하는 단계;
(5) 알루미늄 블록에서 반응 조성물이 담긴 바이알을 가열하는 단계(단 가열은 90 ± 4℃에서 이루어졌고, 진탕은 300 rpm에서 10 ± 1분 동안 이루어짐);
(6) 제제화 완충제를 바이알(제제화 바이알)에 첨가한 다음, 반응 바이알과 혼합하여, 내용물의 균질성을 보장하는 단계;
(7) 희석한 177Lu-PSMA-I&T를, 바이알 또는 IV백으로 (2 x 0.22 μm 필터를 통해) 멸균 여과하는 단계;
(8) 반응 바이알을, (2 x 0.22 μm 필터를 통과한) 멸균 필터 헹굼액 충분한 양으로 헹군 후, 바이알 또는 IV백에 희석 177Lu-PSMA-I&T와 함께 담는 단계;
(9) 제제 조성물중 벌키한 최종 약품을 수득하기 위해 제제화 완충제를 더 첨가하는 단계; 및
(10) 교정하여 고정시킨 용적 용량을, 제조후 적절한 일수의 경과일에 분배하는 단계.
상기 공정은 또한 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 R-이성체(화학식 1B의 구조를 가지는 화합물)를 사용하여, 177Lu-PSMA I&T의 R-이성체(상기 화학식 2B의 구조를 가지는 화합물)의 거울이성체상 순수한 혼합물이거나 또는 177Lu-PSMA I&T의 R-이성체가 실질적으로 광학 농축된 것인 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 4: 치료 프로토콜
(외과적 또는 화학적 거세에도 불구 질환이 진행됨에 의해 분명해진) 전이 거세 저항성 전립선암으로 진단된 후, 그의 치료를 위해 최우선적으로 안드로겐 수용체-축 표적화(ARAT) 치료법과 같은 치료를 받았음에도 진행된 인간(남성) 환자를 선택하였다.
멸균 수용액중 화학식 2A의 구조를 가지는 화합물을 광학 과량 포함하는 177Lu-PSMA I&T를 정맥내 주사에 의해 투여하였다. 투여 계획은, 회차당 6.8 GBq ± 10% 주입(총 4회차, 8주 간격으로 투여)을 포함할 수 있었다.
참고문헌으로서의 포함
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 기타 방법의 전체 내용은 본원에 전체로서 참고문헌으로 명백히 포함되어 있다.
Claims (63)
- (a) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착제; 및
(b) 1개 이상의 아스코르브산염 화합물
을 포함하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 조성물은 겐티신산염 부산 불순물을 포함하지 않는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물에 더하여 1개 이상의 안정화제를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 실질적으로 겐티신산염 화합물을 포함하지 않는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1개 이상의 겐티신산염 화합물을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 수성 제제인 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착제는 하기 화학식, 즉
의 구조를 가지는 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착제는
1) 킬레이트화되지 않은 루테튬-177을 1 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
2) 방사화학 불순물을 3 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
3) 화학 불순물을 5 중량% 이하의 양으로 포함하고,
상기 모든 중량%는 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 하고,
상기 착체는 30℃ 이하로 유지되며, 이러한 수준의 순도는 상기 착제 생성후 3일 이상 동안 보이는 조성물. - (a) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착제; 및
(b) 1개 이상의 안정화제 화합물
을 포함하되, 겐티신산염 화합물은 적어도 실질적으로 포함하지 않는 약학 조성물. - (a) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착제; 및
(b) 1개 이상의 안정화제 화합물
을 포함하되, 겐티신산염 산 부산 불순물은 적어도 실질적으로 포함하지 않는 약학 조성물. - 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 조성물은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물에 더하여 1개 이상의 안정화제를 포함하는 조성물.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 수성 제제인 조성물.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착제는 이하의 화학식, 즉
의 구조를 가지는 조성물. - 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착제는
1) 킬레이트화되지 않은 루테튬-177을 1 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
2) 방사화학 불순물을 3 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
3) 화학 불순물을 5 중량% 이하의 양으로 포함하고,
상기 모든 중량%는 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 하고,
상기 착체는 30℃ 이하로 유지되며, 이러한 수준의 순도는 상기 착제 생성후 3일 이상 동안 보이는 조성물. - 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 방법으로서,
a) 겐티신산염 화합물이 실질적으로 존재하지 않거나 아예 존재하지 않을 때, 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계; 및
b) 겐티신산염 화합물이 실질적으로 존재하지 않거나 아예 존재하지 않을 때, 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계
를 포함하는 방법. - 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법으로서,
a) 겐티신산염 화합물이 실질적으로 존재하지 않거나 아예 존재하지 않을 때, 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계;
b) 겐티신산염 화합물이 실질적으로 존재하지 않거나 아예 존재하지 않을 때, 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계; 그리고
c) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제16항에 있어서, 상기 대상체는 전립선암을 앓고 있는 대상체인 방법.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 1) 루테튬-177, 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 3) 1개 이상의 안정화제 화합물은 겐티신산염 화합물이 존재하지 않을 때 혼합되는 방법.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 1) 루테튬-177, 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA 및 3) 1개 이상의 안정화제 화합물은 겐티신산염 화합물이 존재하지 않을 때 가열되는 방법.
- 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 혼합되는 방법.
- 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 겐티신산염 화합물을, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 1개 이상의 겐티신산염 화합물은 가열이 줄어들거나 종결될 때 또는 그 이후에 첨가되는 방법.
- 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA는 이하 구조를 가지는 화학식 1A의 화합물, 즉
[화학식 1A]
을 광학 과량 포함하는 방법. - 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA는 라세미 혼합물인 방법.
- 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는 고성능 액체 크로마토그래피에 따르면, 상대적 체류 시간이 대략 9분 ~ 12분인 불순물을 함유하지 않는 방법.
- 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는
1) 킬레이트화되지 않은 루테튬-177을 1 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
2) 방사화학 불순물을 3 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
3) 화학 불순물을 5 중량% 이하의 양으로 포함하고,
상기 모든 중량%는 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 하고,
상기 착체는 30℃ 이하로 유지되며, 이러한 수준의 순도는 상기 착제 생성후 3일 이상 동안 보이는 방법. - 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착제는 이하의 화학식, 즉
의 구조를 가지는 방법. - 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 방법으로서,
a) 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계;
b) 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계; 그리고
c) 상기 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을, 생성된 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체에 가열이 줄어들거나 종결될 때 또는 그 이후에 첨가하는 단계
를 포함하는 방법. - 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법으로서,
a) 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계;
b) 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계;
c) 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을, 생성된 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체에 가열이 줄어들거나 종결될 때 또는 그 이후에 첨가하는 단계; 및
d) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제30항에 있어서, 상기 대상체는 전립선암을 앓고 있는 대상체인 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 혼합되는 방법.
- 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 방법으로서,
a) 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계;
b) 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 15분 이하 동안 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계
를 포함하는 방법. - 177Lu-PSMA I&T를 제조하기 위한 방법으로서,
a) 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 혼합하는 단계;
b) 혼합된 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA를 15분 이하 동안 가열하여, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 생성하는 단계; 및
c) 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA는 하기 화학식 1A, 즉
[화학식 1A]
의 구조를 가지는 화합물의 입체이성체를 실질적 광학 과량 가지는 방법. - 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA는 라세미 혼합물인 방법.
- 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA와 혼합되는 방법.
- 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는 고성능 액체 크로마토그래피에 따르면, 상대적 체류 시간이 대략 9분 ~ 12분인 불순물을 함유하지 않는 방법.
- 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는 겐티신산염 부산 불순물을 함유하지 않는 방법.
- 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는
1) 킬레이트화되지 않은 루테튬-177을 1 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
2) 방사화학 불순물을 3 중량% 이하의 양으로 포함하고; 및/또는
3) 화학 불순물을 5 중량% 이하의 양으로 포함하고,
상기 모든 중량%는 177Lu-PSMA I&T의 총 중량을 기준으로 하고,
상기 착체는 30℃ 이하로 유지되며, 이러한 수준의 순도는 상기 착제 생성후 3일 이상 동안 보이는 방법. - 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물은 약 94℃를 초과하지 않는 온도에서 가열되는 방법.
- 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 루테튬-177의 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA로의 혼입은 98 몰% 이상으로 이루어지는 방법.
- 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 가열 동안 혼합된 상기 1) 루테튬-177 및 2) EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA는 겐티신산염 화합물을 실질적으로 포함하지 않는 방법.
- 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체에 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 전 1개 이상의 아스코르브산염 화합물이 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체에 첨가되는 방법.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 1개 이상의 아스코르브산염 화합물은 가열이 줄어들거나 종결될 때 또는 그 이후에 첨가되는 방법.
- 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 1개 이상의 겐티신산염 화합물은 가열이 줄어들거나 종결될 때 또는 그 이후에 첨가되는 방법.
- 제33항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는 하기 화학식, 즉
의 구조를 가지는 방법. - 제15항 내지 제49항 중 어느 한 항에 의한 방법으로 수득될 수 있는, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체.
- 제15항 내지 제49항 중 어느 한 항에 의한 방법으로 수득된, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체.
- 고성능 액체 크로마토그래피에 따르면, 상대적 체류 시간이 대략 9분 ~ 12분인 불순물을 함유하지 않는, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체.
- 겐티신산염 부산 불순물을 포함하지 않는, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체.
- 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 의한 착체를 포함하는 약학 조성물.
- 제54항에 있어서, 상기 착체는 하기 화학식, 즉
의 구조를 가지는 약학 조성물. - 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 조성물은 수성 제제인 약학 조성물.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1개 이상의 안정화제 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1개 이상의 아스코르브산염 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 겐티신산염 부산 불순물을 포함하지 않는 약학 조성물.
- 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 겐티신산염 화합물을 포함하지 않는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제14항 및 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 의한 약학 조성물 또는 착체로서, 루테튬-177 및 EuK-Sub-kf-요오도-y-DOTAGA의 착체는 실질적 광학 과량 존재하는 약학 조성물 또는 착체.
- 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제14항 및 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 의한 조성물 또는 착체 유효량만큼을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제62항에 있어서, 상기 대상체는 전립선암을 앓는 대상체인 방법.
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