TW202345915A - 放射藥物及方法 - Google Patents
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Abstract
提供放射藥物177鎦-DOTATATE化合物、組成物和套組。所提供者復為提供177鎦-DOTATATE化合物的合成方法和包括177鎦-DOTATATE化合物的治療方法。
Description
提供放射藥物177鎦-DOTATATE(177鎦-奧曲酯(octreotate))和其醫藥組成物。所提供者復為製備177鎦-DOTATATE化合物和包含177鎦-DOTATATE的醫藥組成物的方法。
放射藥物已用於多種適應症之治療及診斷。除其他外，放射標記分子對多種惡性腫瘤的治療有用。
使用這些製劑存在某些包含關於穩定性及使用期限的挑戰。具體地，包括放射核種的治療組成物在製備和儲存期間可經歷輻射分解。在輻射分解期間，放射核種的放射可與醫藥製劑的其他官能基(group)反應，從而造成該製劑的分解以及非所欲的影響。
因此，有額外且改良的放射藥物製劑係所欲的。
除其他外，我們現提供放射藥物177鎦-DOTATATE化合物、製備該化合物的方法、和醫藥組成物，和包含177鎦-DOTATATE的治療方法。
除其他外，我們現發現1)產出高純度177鎦-DOTATATE的新方法，其包含高水平的177鎦結合(incorporation)、溫和的反應溫度和/或減少的反應時間、和2)保持放射化學純度(radiochemical purity)以延長製備後儲存時間(如>90%或95%，3、4或5天或更長，25℃)的新177鎦-DOTATATE醫藥組成物。
較佳的方法和醫藥組成物包含一種或多種如抗壞血酸(ascorbic acid)的抗壞血酸化合物(ascorbate compound)，但不含其他穩定劑。在一具體態樣中，本發明的方法和醫藥組成物為實質上或完全地不含如龍膽酸(gentisic acid)的龍膽酸化合物(gentisate compound)。
如本文中所指，若一種或多種龍膽酸化合物以小於10、8、5、4、3、2、1、0.5、0.25、或0.1重量百分比(相對於一種或多種抗壞血酸化合物之重量)存在，一種或多種龍膽酸化合物將為實質上不存在(或包括鎦-177和Euk-Sub-kf-碘基-基-DOTAGA的摻和物(admixture)將為實質上不含龍膽酸化合物)。在某些態樣中，如龍膽酸的龍膽酸化合物可為完全地不存在(如實際上無法檢測到(如由HPLC或其他分析)，其包含由該分析得到0重量百分比(相較於一種或多種抗壞血酸化合物之重量))。
更具體地，在一態樣中，提供醫藥組成物，其包括：(a)鎦-177和四氮雜環十二烷(tetraazacyclododecane)四-乙酸-奧曲酯(tetra-acetic acid-octreotate)(DOTATATE)的複合物；和(b)在實質上或完全地不存在如龍膽酸的龍膽酸化合物下，一種或多種抗壞血酸化合物。該醫藥組成物可包括如一種或多種螯合劑(sequestering agent)、有機或無機鹼、鹽類和/或緩衝劑的一種或多種其他組分。
在進一步的態樣中，提供醫藥組成物，其包括：(a)鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物；和(b)在實質上或完全地不存在龍膽酸化合物(如龍膽酸)或額外的非抗壞血酸化合物的穩定劑化合物下，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物。該醫藥組成物可包括如一種或多種螯合劑、有機或無機鹼、如NaCl的鹽類、和/或一種或多種緩衝劑的一種或多種其他組分。
在一較佳態樣中，提供醫藥組成物，其實質上由(a)鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物；和(b)在實質上或完全地不存在如龍膽酸的龍膽酸化合物下，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物所組成。該醫藥組成物可包括如一種或多種螯合劑、有機或無機鹼、如NaCl的鹽類、和/或一種或多種緩衝劑的一種或多種其他組分。
在某些態樣中，合適地，該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物存在的量為至少5、10、15、20、25或30mCi/mL。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量為1mg/mL或更高。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量為2mg/mL或更高。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量為3mg/mL或更高。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量為4mg/mL或更高。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量為5mg/mL或更高。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量為6mg/mL或更高。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量為7mg/mL或更高。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量為8mg/mL或更高。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量為9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/mL或更高。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或10mg/mL。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或10mg/mL。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量介於2和10mg/mL。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量介於2和5mg/mL。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量介於3和5mg/mL。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量介於3和4mg/mL。
在某些較佳態樣中，一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物於醫藥組成物中存在的量為3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL或3.8mg/mL。
在某些態樣中，醫藥組成物將含有單一抗壞血酸化合物。在某些額外的較佳態樣中，醫藥組成物將含有為抗壞血酸之單一抗壞血酸化合物。
據發現，在結合反應期間實質上或完全地不存在一種或多種龍膽酸化合物可減少或避免由高效液相層析(HPLC)檢測到的不純物之發生或形成。
在某些態樣中，醫藥組成物將實質上或完全地不含龍膽酸加成物不純物。例如在結合反應期間使用一種或多種如龍膽酸的龍膽酸化合物以形成鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物時，或以其他方式存在於結合反應摻和物或醫藥組成物時所觀察到的不純物或不純物們在本文中有時指作「龍膽酸加成物不純物」。龍膽酸加成物不純物可經由HPLC評估。如果HPLC分析顯示極小的或未觀察到的(肉眼觀察HPLC圖譜)龍膽酸加成物不純物，醫藥組成物將實質上不含龍膽酸加成物不純物。如果HPLC分析顯示未觀察到的(肉眼觀察HPLC圖譜)龍膽酸加成物不純物，醫藥組成物將完全地不含龍膽酸加成物不純物。
合適地，該醫藥組成物為水性配方。在某些較佳態樣中，醫藥組成物不含有如乙醇的醇類或其他有機溶劑。在某些較佳態樣中，醫藥組成物至少
為實質上不含(即低於5、4、3、2、1或0.5基於總組成物重量的重量百分比)如乙醇的醇類或其他有機溶劑。
在某些較佳態樣中，醫藥組成物具有4.0至6.5的pH。在額外較佳態樣中，醫藥組成物具有4.5至6.0的pH。
該四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)化合物具有下列結構式(1)：
177鎦-DOTATATE為上述化合物(1)的鎦-177複合物，且可由下列結構式(2)表示：
在一態樣中，提供製備177鎦-DOTATATE(以上結構式(2))的方法，其包含在一種或多種抗壞血酸化合物存在下摻和鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE，以上結構式(1))，並形成177鎦和DOTATATE的複合物。可包含摻和177鎦和DOTATATE之此形成177鎦和DOTATATE的複合物(如該等包含以上結構式(2)的複合物)的反應在本文中有時指作「結合反應(incorporation reaction)」。
該一種或多種抗壞血酸化合物適合地於結合反應和/或醫藥組成物中存在的量為20g/mL或更低，包含18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3或2mg/mL或更低。
在較佳態樣中，該四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)與鎦-177摻和，作為結合反應混合物中的水性配方。
在某些態樣中，在結合反應和/或醫藥組成物中，該一種或多種抗壞血酸化合物包含抗壞血酸。在某些態樣中，在結合反應和/或醫藥組成物中，該一種或多種抗壞血酸化合物包含如抗壞血酸鈉的抗壞血酸鹽。
較佳地，在結合反應或添加至177鎦-DOTATATE以提供醫藥組成物前，評估該如抗壞血酸鈉或抗壞血酸的抗壞血酸化合物的純度，或不存在可抑制該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)結合反應的材料。比如，可如在測試規模(test-scale)(小規模)的鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)結合反應中來測試來自如抗壞血酸金屬鹽(如抗壞血酸鈉)的抗壞血酸化合物中的一批樣本，以確保該批抗壞血酸化合物不會不利地衝擊該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)複合物的形成或該所形成的複合物隨時間的放射化學穩定度。
據此，提供包括在摻和抗壞血酸化合物與鎦-177和/或四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)和/或鎦-177和/或四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物前，確定抗壞血酸化合物純度的方法。合適地，確定該抗壞血酸化合物在結合反應中係有效的，且方法包括摻和該有效的抗壞血酸化合物與鎦-177和/或四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)和/或鎦-177和/或四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物。在該方法中，該抗壞血酸化合物可為抗壞血酸或如抗壞血酸鈉的抗壞血酸鹽。
在某些較佳態樣中，加熱該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的摻和物。在具體態樣中，加熱該摻和物60分鐘或更少、50分鐘或更少、40分鐘或更少、30分鐘或更少、20分鐘或更少、或15分鐘或更少。
在某些較佳態樣中，於約80℃±10℃、或於約80℃±5℃加熱該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的摻和物。
在某些較佳態樣中，本發明的方法包含在加熱後降溫該摻和物。
在某些較佳態樣中，該摻和後，將該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物與配方組成物(formulation composition)混合。較佳地，該配方組成物為包含一種或多種穩定劑化合物的水性組成物，該一種或多種穩定劑化合物特別是一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物。合適地，該配方組成物包含一種或多種以1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或20mg/mL或更高的量存在的額外穩定劑化合物。如以上討論，該配方組成物較佳地為至少實質上或完全地不含如龍膽酸的龍膽酸化合物。
在某些較佳態樣中，配方組成物復包括一種或多種螯合劑。
在某些較佳態樣中，將鎦-177結合入或與四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)結合所提供的177鎦-DOTATATE較佳地為大於98莫耳百分比、或大於99莫耳百分比(基於用於結合反應的鎦-177的莫耳當量)。
在某些較佳態樣中，將鎦-177的酸性水性配方與該四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)摻和。較佳地，將鎦-177的鹵化氫或鹵化酸水性配方與該四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)摻和。例如，將鎦-177的鹽酸水性配方與該四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)摻和。
在一態樣中，提供的為藉由本文中所述方法可取得的或已取得的177鎦-DOTATATE。
在一態樣中，提供的為包含如本文中所述的177鎦-DOTATATE之醫藥組成物。較佳地，組成物於25℃下在3天或更長的時間放射化學純度為95%或更高、或於25℃下在4天或更長的時間放射化學純度為95%或更高、或於25℃下在5天或更長的時間放射化學純度為95%或更高。如本文中所指，放射化學純度較佳地藉由HPLC分析評估，尤其是HPLC放射偵測(radiometric detection)(即放射性HPLC(radio-HPLC))。
在一態樣中，提供的為包含177鎦-DOTATATE或本文中所述之醫藥組成物的單獨劑量(single dosage)套組。此外，提供的為包含177鎦-DOTATATE或本文中所述之醫藥組成物的多劑量(multiple dosage)套組。
在某些態樣中，提供的為治療患有癌症個體的方法。該方法包括對該個體施用有效量的177鎦-DOTATATE或本文中所述之醫藥組成物。
在某些態樣中，該個體患有神經內分泌腫瘤。在某些態樣中，該個體患有源自前腸、後腸、中腸、肺、卵巢、延髓(medulla)、腎上腺髓質、腎上腺、腎、腦下垂體、甲狀腺或側神經節(paraganglia)的神經內分泌腫瘤。
在某些態樣中，該個體患有胃腸胰(gastroenteropancreatic)神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、前腸、中腸及後腸神經內分泌腫瘤。
在某些態樣中，該個體患有無法切除性(unresectable)或轉移性神經內分泌腫瘤。
在某些態樣中，該方法包含例如以68鎵-DOTATATE和正子發射斷層掃描評估患者的神經內分泌腫瘤為體抑素受體(somatostatin receptor)陽性來識別接受治療的患者。
亦提供本文中揭露的177鎦-DOTATATE化合物和組成物於治療疾病或病症的用途。
復提供的為製備藥物的方法，其包括本文中揭露的該177鎦-DOTATATE化合物和組成物以治療疾病或病症。
本發明的其他態樣於以下揭露。
如上所述，177鎦-DOTATATE為化合物(1)的鎦-177(177Lu3+)複合物：
且可由下列結構式(2)所代表：
177鎦-DOTATATE亦以化學(IUPAC)名177鎦-四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯或177鎦-4,7,10-三羧甲基-1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1-基-乙醯基-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH表示。177鎦-DOTATATE具有C65H90[177Lu]N14O19S2的分子式和1610.61g/mol的分子量(平均分子量)。
包含化合物、方法和醫藥組成物/配方的本發明將引用以下定義描述，該等定義為方便係如下所述。除非另有說明，下列本文中所用的術語定義如下：
1.定義
如本文中所用，術語「一個」、「一種」及「該」和用於本發明上下文(特別是請求項的上下文)中的相似術語解釋為涵蓋單數和複數二者，除非本文中另有表明或該上下文明確矛盾。
語法「和/或」於本文中用作代表描述項目的組合的詞句「和」以及描述替代形式的項目的詞句「或」之速記符號。
除非另有說明，否則本文中所描繪的結構亦指包含所有該結構的立體化學型式；即，各不對稱中心的R和S構型。因此，本發明化合物的單一立體化學異構物以及鏡像異構物和非鏡像異構物(diastereomeric)混合物係在本發明的範疇內。
如本文中所用，術語「約」指對具體數值的可接受的誤差範圍，其部分依據該數值如何測量或確定。在某些態樣中，所屬領域中具有通常知識者將可理解本文中所用的「約」指該特定術語最多加或減20%。在進一步的態樣中，所屬領域具有通常知識者將可理解本文中所用的「約」指該特定術語最多加或減10%。
如本文中所用，術語「實質上純淨(substantially pure)」指以如薄層層析(TLC)、凝膠電泳、高效液相層析(HPLC)、核磁共振(NMR)、和質譜(MS)的標準分析方法所確定之足夠地同質而呈現不含易於檢測的不純物；或足夠純淨以至於進一步純化無法檢測到該物質之物理和化學性質或如酵素性或生物活性的生物和藥理性質的改變。在某些態樣中，「實質上純淨」指由標準分析方法所確定的分子的一個集合，其中至少約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、約
99.5%或約99.9%或更高的分子為包含消旋(racemic)混合物或其單一立體異構物之單一化合物。
如本文中所用，除非另有說明，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」指代疾病、病症、或病況、或一種或多種關於該疾病、病症、或病況的症狀的消滅或改善。在某些態樣中，該術語指對有該疾病、病症、或病況之患者施用本發明的配方所致使的該疾病、病症、或病況之進程或惡化的最小化。在某些態樣中，該術語指在特定疾病、病症、或病況的症狀發作後，施用本文中所提供的配方。如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」等涵蓋如哺乳動物的個體中疾病、病症、或病況的治療，且包含以下至少一者：(i)抑制該疾病、病症、或病況，即，部分地或完全地停止其進程；(ii)舒緩該疾病、病症、或病況，即導致該疾病、病症、或病況的症狀消退，或改善該疾病、病症、或病況的症狀；和(iii)該疾病、病症、或病況的逆轉或消退，較佳地，該疾病、病症、或病況的消除或治癒。在具體實施方案中，該術語「治療(treat/treating/treatment)」等涵蓋如靈長類動物如人類的哺乳動物中該疾病、病症、或病況的治療，並包含以上(i)、(ii)、和(iii)之至少一者。如所屬技術領域所熟知，有必要為了年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、施用的時間、藥物交互作用和病況的嚴重度作出調整，且可由所屬技術領域中具有通常知識者基於本文中所述的發明以例行實驗確定。
如本文中所用，術語「個體」和「患者」係交替使用的。該術語「個體」和「患者」指代諸如包含非靈長類動物(如，牛、豬、馬、羊、兔、天
竺鼠、大鼠、貓、狗、和小鼠)和靈長類動物(如，猴、黑猩猩和人類)的哺乳動物的動物。在具體實施方案中，該個體為人類。
合成
在一態樣中，177鎦-DOTATATE(包含結構式(2))能經由將177鎦(鎦-177)或諸如177LuCl3的其之鹵化物與DOTATATE(包含以下結構式(1))複合(complexing)或結合來製備：
合適地，該DOTATATE化合物(1)能如前人所述般的形成，諸如Raheem等人，Bioconjugate Chem.2020.https：//doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.0c00325。該DOTATATE化合物(1)亦可為市售的。
據理解，本文中所指177鎦-DOTATATE包含以上結構式(2)以及其他177鎦-DOTATATE的複合物。比如，本文中引用之177鎦-DOTATATE包含大致對應於結構式(2)的化合物，但其177鎦實質上複合至以上式(2)所描繪的以外的DOTATATE分子部(portion)或部分(moiety)(如一個或多個其他的氮)。引用的177鎦-DOTATATE亦可包含以上式(1)和式(2)所示以外的其他立體異構物，然而式(1)和式(2)所描繪的立體異構物為較佳。
為了合成177鎦-DOTATATE，鹽類型式的鎦-177(177鎦)能在結合反應中與DOTATATE摻和。合適地，該177鎦可為添加載體的，或更佳地為無添加載體的(n.c.a.)鎦-177。為促進鎦-177與DOTATATE化合物的結合(如包含嵌合的複合)，較佳地，該等化合物的摻和係在一種或多種抗壞血酸化和物存在下。在某些態樣中，該結合反應為實質上或完全地不含其他穩定劑化合物，特別是如龍膽酸的龍膽酸化合物。
在一態樣中，該製備177鎦-DOTATATE的方法包含在一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物存在下，摻和鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的步驟；和形成鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物。在某些態樣中，該結合反應為實質上或完全地不含其他穩定劑化合物，特別是如龍膽酸的龍膽酸化合物。
較佳地，如所討論的，在結合反應中，該一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物存在的量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/mL或更高。
較佳地，該一種或多種抗壞血酸化合物包含如抗壞血酸鈉的抗壞血酸鹽和/或抗壞血酸。
本文中所指的龍膽酸化合物包含如龍膽酸。
較佳地，加熱該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的摻和物。在某些態樣中，加熱該摻和物20分鐘或更少。在某些態樣中，加熱該摻和物15分鐘或更少。
較佳地，於約80℃±10℃的溫度加熱該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的摻和物。在某些態樣中，於約80℃±5℃的溫度加熱該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的摻和物。
該方法復包含在加熱後降溫該摻和物。
在某些態樣中，在摻和後，鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物與配方組成物混合。該較佳地，該配方組成物為水性組成物。在某些態樣中，該配方組成物包括一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物，例如有0.5、1、2或3mg/mL或更高的量。
在某些態樣中，該配方組成物復包含一種或多種螯合劑。
較佳地，將鎦-177加入或與四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的結合提供高於98莫耳百分比的177鎦-DOTATATE(基於用於該結合反應中之鎦-177的莫耳當量)。在某些態樣中，將鎦-177加入或與四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的結合提供高於99莫耳百分比的177鎦-DOTATATE(基於用於該結合反應中之鎦-177的莫耳當量)。
較佳地，鎦-177的酸性水性配方與該四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)摻和。在某些實施方案中，鎦-177的鹵化氫或鹵化酸水性配方與四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)摻和。
177鎦-DOTATATE的較佳製備可包含一種或多種以下步驟，或較佳地以下各步驟：
1.於小瓶中或其他可作為反應槽的容器中提供鎦-177。合適地，該鎦-177可存在於例如HCl配方的水性酸性配方中。
2.摻和DOTATATE胜肽與含有一種或多種抗壞血酸化合物(如，抗壞血酸鈉和/或抗壞血酸)的水性緩衝組成物(反應緩衝液)，且較佳地，為實質上或完全地不含如龍膽酸化合物(如龍膽酸)的其他穩定劑化合物。
3.摻和來自步驟2的DOTATATE胜肽與該步驟1的鎦-177組成物。例如，來自步驟2的DOTATATE胜肽組成物能添加至該含有該鎦-177的小瓶。
4.接著可加熱與較佳地伴隨攪拌該DOTATATE胜肽和鎦-177的摻和物，例如在70至90℃加熱搖晃，更通常地在75至85℃高達6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分鐘。
5.在加熱處理完成後，讓來自以上步驟4的摻和物在室溫或低於室溫下降溫約0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6或7分鐘。可添加含有一種或多種抗壞血酸化合物(如抗壞血酸鈉和/或抗壞血酸)且較佳地為實質上或完全地不含如龍膽酸化合物(如龍膽酸)的其他穩定劑化合物的水性組成物(配方組成物)以促進降溫。添加入該摻和物的該配方組成物可為室溫或低於室溫。
6.來自步驟5的摻和物接著可轉移至含有水性組成物(可為與步驟5使用者相同的配方組成物)的槽中，該水性組成物包括一種或多種抗壞血酸化合物(如抗壞血酸鈉和/或抗壞血酸)。在某些系統中，其較佳地為實質上或完全地不含如龍膽酸化合物(如，龍膽酸)的其他穩定劑化合物。該混合物可如透過一種或多種0.22μm的濾膜無菌過濾並轉移至如針筒、小瓶或IV袋的容器。較佳地，在完成步驟6的5、4、或3天內調劑對患者施用的所欲劑量。
較佳的反應緩衝劑及配方組成物為以下實施例所示。
醫藥組成物
在進一步的態樣中，提供的為醫藥組成物。
較佳的醫藥組成物可包含水性組成物，其包含1)鎦-177和DOTATATE的複合物和2)一種或多種抗壞血酸化合物。在某些態樣中，該組成物較佳地為實質上或完全地不含如龍膽酸化合物(如龍膽酸)的其他穩定劑化合物。
較佳地，在醫藥組成物製備後，保持在25℃或更低達3天或更長時間的該組成物的放射化學純度為至少95%。放射化學純度合適地以HPLC放射偵測(即放射性HPLC)確定。
在某些較佳態樣中，該醫藥組成物不含未鉗合的鎦-177，其以如放射偵測(包含HPLC放射偵測)所確定的量不超過2、1.5、1.0或0.5重量%(基於該醫藥組成物的總重)。其中，該組成物保持在25℃或更低且該純度水準為該組成物製備3天或更多天後所展現的。
在額外的較佳態樣中，該醫藥組成物不含放射化學不純物，其以如放射偵測(包含HPLC放射偵測)所確定的量不超過5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1或0.5重量%(基於該醫藥組成物的總重)。其中，該組成物保持在25℃或更低且該純度水準為該組成物製備3天或更多天後所展現的。
在仍又額外的較佳態樣中，該醫藥組成物不含化學不純物，其以如HPLC/UV分析所確定的量不超過5、4、3、2、1或0.5重量%(基於該醫藥組成物的總重)。其中，該組成物保持在25℃或更低且該純度水準為該組成物製備3、4或5天或更多天後所展現的。
在仍又額外的較佳態樣中，該醫藥組成物1)不含未鉗合的鎦-177，其量不超過2、1.5、1.0或0.5重量%(以如放射偵測(包含HPLC放射偵測)所確定的)；2)不含放射化學不純物，其量不超過5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1或0.5重量%(以如放射偵測(包含HPLC放射偵測)所確定的)；和3)不含化學不純物，其量不超過5、4、3、2、1或0.5重量%(以如HPLC/UV分析所確定的)。所有重量%皆基於該醫藥組成物的總重，且其中，該組成物保持在25℃或更低且該純度水準為該組成物製備3天或更多天後所展現的。
在某些態樣中，該醫藥組成物係針對腸胃外施用配製，如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、鞘內腔(intrathecal)或腹膜內施用。例如，該醫藥組成物係針對靜脈內、肌肉內、皮下或皮內注射配製。在較佳態樣中，該醫藥組成物係針對靜脈內施用配製。在通常態樣中，該醫藥組成物能以醫藥水性溶劑的型式施用。
在某些態樣中，該醫藥組成物為水性溶劑、分散液或如用於注射的其他摻和物並包括177鎦-DOTATATE和一種或多種如抗壞血酸鈉和/或抗壞血酸的抗壞血酸化合物。在某些態樣中，較佳地該醫藥組成物為實質上或完全地不含如龍膽酸化合物(如龍膽酸)的其他穩定劑化合物。合適地，在製備後1、2、3或4天內177鎦-DOTATATE以提供至少100MBq/mL，較佳地至少250MBq/mL，或至少300或400MBq/mL的體積放射性(volumetric radioactivity)的濃度存在。在某些態樣中，在製備後1、2、3或4天內177鎦-DOTATATE以提供從100至1000MBq/mL，較佳地從250至800MBq/mL的體積放射性的濃度存在。
在某些態樣中，該一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物可在醫藥組成物中以約10mg/mL或更少、或9mg/mL或更少、或8mg/mL或更少、
或7mg/mL或更少、或6mg/mL或更少、或5mg/mL或更少、或4mg/mL或更少的總濃度存在。
在某些態樣中，該醫藥水性配方具有於約25℃或更低下至少24小時、於約25℃或更低下至少48小時、於約25℃或更低下至少72小時、於約25℃或更低下至少24小時至120小時、於約25℃或更低下至少24小時至96小時、於約25℃或更低下至少24小時至84小時、於約25℃或更低下至少24小時至72小時的使用期限，具體地於約25℃或更低下72小時的使用期限。使用期限能以放射化學純度(以放射性HPLC確定)於特定期間維持高於90%、92%、95%或98%來評估。
在某些態樣中，如所討論的，在該鎦-177和DOTATATE的複合物形成後可加入一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物，例如在完成鎦-177和DOTATATE的摻和物加熱時，例如其中在加熱步驟結束溫度下降時加入該一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物。在加熱終止後立即地加入水性配方(如含有一種或多種如抗壞血酸的抗壞血酸化合物)可作為該177鎦-DOTATATE反應混合物的降溫。
在某些態樣中，合適地，醫藥水性溶液可復包含螯合劑以移除未複合的鎦-177，例如在鎦-177和DOTATATE的複合物形成後加入。合適的螯合劑可包含例如一種或多種如乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)(EDTA)和二乙三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid)(DTPA)或其鹽類的胺基多羧酸(aminopolycarboxylic acid)，合適地，為導致濃度為該水性177鎦-DOTATATE化合物的0.01至0.50mg/mL的量。
在具體地較佳態樣中，提供177鎦-DOTATATE作為靜脈內使用的無菌溶液。單獨劑量小瓶將含有從3.6±10% GBq至11.1±10% GBq的劑量的177鎦-DOTATATE。由每治療循環一次注射所代表的4個治療循環所導致的累加劑量為從14.4±10% GBq至44.4±10% GBq。
較佳地，該177鎦-DOTATATE溶液的pH範圍為4.5至8.5。在具體地較佳態樣中，該177鎦-DOTATATE溶液的pH範圍為5至7。
治療方法
如所討論的，提供的為177鎦-DOTATATE(包含上述式(2))於治療癌症的用途，其包含源自前腸(如，胃或十二指腸)、後腸(如，左結腸(left colon)或直腸)、中腸(如，空腸、迴腸、右結腸、或闌尾)、肺、和其他器官(如，卵巢、延髓、腎上腺髓質、腎上腺(嗜鉻細胞瘤)、腎、腦下垂體、甲狀腺或側神經節)的癌症。
具體地，可使用177鎦-DOTATATE(包含上述式(2))以治療神經內分泌腫瘤，包含縮小神經內分泌腫瘤尺寸。
在該等方法中，可施用有效治療癌症(如，縮小腫瘤尺寸)的量的177鎦-DOTATATE(包含上述式(2))至如人類的個體，如以每治療循環約3.6GBq至約11.1GBq的劑量施用，且可合適地以從在地或集中放射藥品藥局(radiopharmacy)從冷套組(cold kit)以鎦-177製備的或透過cGMP集中生產的單一劑量(unit dose)的小瓶或針筒，或作為散裝溶液(bulk solution)的小瓶或針筒施用。包含4治療循環的療程所施用的總劑量為約14.4GBq至約40.8GBq或44.4GBq。
該177鎦-DOTATATE放射藥物施用至患者的有效量將大致藉由考慮該患者病歷來確定。然而，合適地，該有效量可為在每劑約3.6GBq至11.1GBq範圍中，例如，每劑約3.6、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.4、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.1GBq，或任何介於上述值之二者間的範圍。可以從在地或集中放射藥品藥局從冷套組以鎦-177製備的或透過cGMP集中生產的單一劑量的小瓶或針筒，或散裝溶液的小瓶或針筒施用該劑量。
如需要或希望，該治療可涉及不只一次的有效量的177鎦-DOTATATE施用。大致而言，在7至56天後(如間隔4至8週)重複該177鎦-DOTATATE對個體的施用為有益的。
在具體地較佳程序(protocol)中，該177鎦-DOTATATE劑型為以靜脈內注射施用的無菌水性溶液。該用藥(dosing)方案可包含如4個輸液的數個輸液，以如每劑從3.6±10% GBq至11.1±10% GBq的有效劑量，間隔約4、5、6、7或8週施用。
在某些態樣中，該方法包含例如以68鎵-DOTATATE和正子發射斷層掃描評估患者的神經內分泌腫瘤為體抑素受體陽性。
個人化用藥
在進一步的態樣中，可使用用藥程序，以基於一種或多種患者特徵對特定患者提供用藥量。
具體地，能以基於劑量測定術評估的劑量施用177鎦-DOTATATE。例如，在177鎦-DOTATATE施用之後，該患者能以SPECT(如3D SPECT-CT造影)和平面掃描或其他分析評估，以允許個人化的劑量測定。可例如於用藥之後約4、24和72小時執行數個掃描，或在單一時間點或其他時程掃描。可使用該
掃描以確定如患者的腫瘤、腎和骨髓所吸收的劑量。基於該評估，能修改該患者的額外用藥，具體而言，非經增加即經減少，以加強有效性或安全性。
此外，患者的腎絲球濾過率(GFR)亦可通常地以肌酸酐(Cr)廓清率的確定來評估。
較佳地，以劑量測定術和Cr廓清率/GFR二者評估接受177鎦-DOTATATE的患者。由該綜合評估，患者可以177鎦-DOTATATE的GFR為40mL/分鐘或低至30mL/分鐘來用藥。
綜合療法
合適地，可對個體連同或綜合一種或多種其他治療劑施用177鎦-DOTATATE(包含上述式(2))，具體地一種或多種其他化療劑。
在一態樣中，個體可接受以177鎦-DOTATATE綜合一種或多種如奧曲肽(octreotide)(如善寧(Sandostatin))或蘭瑞肽(lanreotide)(如索馬杜林(Somatulin)自體凝膠(autogel))的體抑素化合物的方案治療。
個體亦可接受以177鎦-DOTATATE綜合一種或多種例如卡培他濱(capecitabine)、替莫唑胺(temozolomide)、司特普多唑多辛(steptozotocin)、5-氟尿嘧啶(5-fluroouracil)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依託泊苷(etoposide)、和/或多柔比星(doxorubicin)的抗癌劑方案治療。
如本文中所用，在對個體施用療法的上下文中的術語「綜合(in combination)」指為治療效益使用不只一種療法。該施用之上下文中的術語「綜合」亦可指當與至少一種額外療法使用時對個體預防性使用的療法。術語「綜合」的使用並不限制該療法(如，第一和第二療法)施用於個體的順序。療法可在對如本文中所揭露之有需要治療的個體施用第二療法之前(如，1分鐘、5分鐘、15分
鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週前)、同時、或之後(如，1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週後)施用。在使療法可一起作用的順序和時間間隔內對個體施用該療法。在一具體實施方案中，在使療法提供相較於以其他施用法所提供者增加之效益的順序和時間間隔內對個體施用該療法。任何額外的療法可與其他額外的療法以任何順序施用。
包裝的177鎦-DOTATATE和套組
如以上所討論，亦提供治療套組，包含讓該177鎦-DOTATATE可在例如醫院實驗室或放射藥品藥局的醫療院所中在施用不久前製備的冷套組。在該套組中，可在小瓶或其他容器中以凍乾或其他形式提供與鎦-177分開的DOTATATE。該DOTATATE和鎦-177係如本文中所揭露的在醫療院所反應以提供可接著立即施用至患者的177鎦-DOTATATE。
該套組可為包含177鎦-DOTATATE或如本文中所揭露的醫藥組成物之單獨劑量套組。或者，該套組可為包含177鎦-DOTATATE或如本文中所揭露的醫藥組成物之多劑量套組。
在一進一步的態樣中，亦提供177鎦-DOTATATE的經包裝製劑或產品。經包裝製劑可包括1)177鎦-DOTATATE及視情況地2)177鎦-DOTATATE於治療如神經內分泌腫瘤的癌症之使用指南。較佳地，該經包裝製劑將包括治療有效量的177鎦-DOTATATE。
在某些例示性的經包裝製劑或產品中，177鎦-DOTATATE可包裝於標示為例如用作給患有如神經內分泌腫瘤之癌症的個體治療的療法之合適的容器中。該容器可包含177鎦-DOTATATE和一種或多種如本文中所揭露之合適的穩定劑化合物。產品可包含含有177鎦-DOTATATE的容器(如小瓶等)。此外，製品(article of manufacture)或套組可復包含例如包裝材料、使用指南、針筒、輸送裝置(delivery device)以治療如神經內分泌腫瘤或其他癌症的目標病況。
包裝的系統或產品亦可包含說明書(legend)(如，描述該產品使用法之印出的標籤或夾頁或其他媒體(如，音訊或視訊檔))。該說明書可與該容器有關聯(如，貼在該容器上)且可描述其中的組成物應施用的方式(如，施用頻率和途徑)、其適應症(indication)、和其他用途。該組成物可為現成可施用的(如，以合適的劑量單位存在)，和可包含一種或多種額外的醫藥上可接受的佐劑、載體或其他稀釋液。
下述非限制性實例係用以說明。
實施例1：177鎦-DOTATATE製備
下列表1描述製備流程中提供較佳的醫藥組成物的所有輸入材料。
表1 
1合成開始時2依據劑量/批數
下表2描述最終配製的較佳藥物產品或醫藥組成物中所發現的原料。
表2 
1批量總量=35-85mL 2於校正時間(TOC)，定義為製造日07：00 ET
實施例2：
根據載於以上實施例1的程序製備下列組成物。
下列為本文中指定為組成物1之較佳的水性組成物的組分和量：
組成物1
反應組分
產品組分
本文中術語「SWFI」指無菌注射用水。
出產流程
本節所描述的步驟1在A級生物安全櫃中進行。本節所描述的全部接續步驟在A級屏蔽隔離裝置中進行。在C級潔淨室中製備包含反應緩衝液和配方緩衝液的全部溶液。概括而言，在結合反應中，該DOTATATE胜肽與反應緩衝液和177LuCl3混合，接著加熱和震盪以形成該藥物複合物質。
在使用前，該加熱/震盪器經歷安裝、操作和性能鑑定。鑑定確認在指定期間內可維持如以下步驟4所述之結合反應(放射性標記)所需要的溫度和震盪條件。
使用的DOTATATE胜肽的量(步驟2)係基於177鎦-DOTATATE活性的總量(其本身基於患者給藥的次數和時序)和於校正時間(TOC)產生放射性濃度≦0.96GBq/mL所需的體積。該TOC定義為製造日(DOM)的07：00 ET。
1.依據所需的177鎦起始活性的量，於含有溶於0.04N HCl的177LuCl3之供應小瓶(supplier vial)中加入合適體積的0.04N HCl，以使總體積為
a.1000μL(如使用160-320μg的DOTATATE胜肽)
b.2000μL(如使用480-640μg的DOTATATE胜肽)
2.在反應緩衝液中製備1-4x 750μL體積的DOTATATE胜肽。輕柔的攪動該溶液以確保該胜肽完全溶解。750μL體積的DOTATATE胜肽溶液各自含有200μg DOTATATE。
3.如僅需1x或3x 750μL等分試樣(aliquot)的DOTATATE溶液，製備一個額外的1x 600μL體積的反應緩衝液。
4.藉由加入來自步驟2的600μL體積的DOTATATE(和如果適用的話，來自步驟3的反應緩衝液)至來自步驟1的供應小瓶(含有稀釋的177LuCl3)以製備反應溶液。該總反應溶液體積為2.2mL(160-320μg的胜肽)或4.4mL(480-640μg的胜肽)。
5.利用該鑑定過和預加熱的加熱/震盪器，於80±5℃與350rpm震盪加熱該反應溶液15±1分鐘。
6.允許該含有藥物物質的反應溶液小瓶降至室溫至少5分鐘。
接續的步驟由以下組成：透過串連的2 x 0.22μm無菌過濾串轉移該藥物物質(溶於反應緩衝液)至含有配方緩衝液的100mL無菌散裝小瓶，並無菌分裝該最終藥物產品至最終閉合容器(container closure)。利用由一系列連接各種管路、針筒、小瓶和針頭的旋閥所組成的分裝裝置達成這些步驟，以促使該藥物產品之轉移和分裝。步驟7-10在A級屏蔽隔離裝置單元中進行。
7.透過串連的2 x 0.22μm無菌過濾串立即從反應小瓶中轉移該177鎦-DOTATATE藥物物質至含有(反應小瓶漂洗後)6.95-115.6mL配方緩衝液的100mL無菌散裝小瓶。此步驟形成藥物產品並代表合成終結(EOS)。
8.從此小瓶中移除樣本以進行無菌和QC測試。
9.分裝患者劑量至最終的30mL閉合容器。
上述從步驟3至步驟7的總合成時間為約120分鐘。
實施例3：治療程序
在以68鎵-DOTATATE和正子發射斷層掃描評估有神經內分泌腫瘤的人類患者的腫瘤為體抑素受體陽性後，選擇其作治療。
以靜脈內注射施用如以上實施例2指定為組成物1的無菌水性溶液中之177鎦-DOTATATE至患者。使用含有從3.6±10% GBq至11.1±10% GBq的177鎦-DOTATATE之單獨劑量小瓶。在四個治療循環期間以每治療循環一次注射施用該177鎦-DOTATATE，以提供從14.4GBq至44.4GBq的累加劑量。
以引用的方式併入
特此，本文中所引用之所有專利、公開的專利申請案和其他文獻的全部內容係以全文引用的方式明確併入本文中。
Claims (65)
- 一種醫藥組成物，包括：(a)鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物；和(b)一種或多種抗壞血酸化合物，其實質上或完全地不存在龍膽酸化合物。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該組成物為實質上或完全地不含一種或多種抗壞血酸化合物以外的穩定劑化合物。
- 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該組成物包括10mg/mL或更低的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該組成物包括8mg/mL或更低的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該組成物包括6mg/mL或更低的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該組成物包括4mg/mL或更低的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該組成物包括介於2.5至4.5mg/mL的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項1至7中任一項所述之組成物，其中，該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物存在的量為至少5mCi/mL。
- 如請求項1至7中任一項所述之組成物，其中，該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物存在的量為至少10mCi/mL。
- 如請求項1至9中任一項所述之組成物，其中，該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物對應於以下結構：
- 如請求項1至10中任一項所述之醫藥組成物，其中，經由HPLC分析的該組成物在3天內的放射化學純度為95%或更高。
- 如請求項1至10中任一項所述之醫藥組成物，其中，經由HPLC分析的該組成物在5天內的放射化學純度為95%或更高。
- 一種製備177鎦-DOTATATE的方法，包括：在一種或多種抗壞血酸化合物存在下，在實質上或完全地不存在龍膽酸化合物下，摻和鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)，從而形成鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物。
- 如請求項13所述之方法，其中，包括四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的水性配方係與鎦-177摻和。
- 如請求項13或14所述之方法，其中，該一種或多種抗壞血酸化合物存在的量為40mg/mL或更低。
- 如請求項13或14所述之方法，其中，該一種或多種抗壞血酸化合物存在的量為30mg/mL或更低。
- 如請求項13或14所述之方法，其中，該一種或多種抗壞血酸化合物存在的量為20mg/mL或更低。
- 如請求項13至17中任一項所述之方法，其中，加熱該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的摻和物。
- 如請求項18所述之方法，其中，加熱該摻和物60分鐘或更少。
- 如請求項18所述之方法，其中，加熱該摻和物50分鐘或更少。
- 如請求項18所述之方法，其中，加熱該摻和物40分鐘或更少。
- 如請求項18所述之方法，其中，加熱該摻和物30分鐘或更少。
- 如請求項18所述之方法，其中，加熱該摻和物20分鐘或更少。
- 如請求項18所述之方法，其中，加熱該摻和物15分鐘或更少。
- 如請求項18至24中任一項所述之方法，其中，於約80℃±10℃加熱該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的摻和物。
- 如請求項18至24中任一項所述之方法，其中，於約60℃±5℃加熱該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的摻和物。
- 如請求項18至26中任一項所述之方法，復包括在加熱後降溫該摻和物。
- 如請求項18至27中任一項所述之方法，其中，該摻和後，該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物係與配方組成物混合。
- 如請求項28所述之方法，其中，該配方組成物為包括一種或多種抗壞血酸化合物的水性組成物。
- 如請求項28或29所述之方法，其中，該配方組成物為實質上或完全地不含諸如龍膽酸的龍膽酸化合物之水性組成物。
- 如請求項28至30中任一項所述之方法，其中，該配方組成物包括1mg/mL或更高的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項28至30中任一項所述之方法，其中，該配方組成物包括2mg/mL或更高的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項28至32中任一項所述之方法，其中，該配方組成物復包括一種或多種螯合劑。
- 如請求項13至33中任一項所述之方法，其中，鎦-177與四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的結合提供大於98莫耳百分比的177鎦-DOTATATE。
- 如請求項13至34中任一項所述之方法，其中，鎦-177與四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的結合提供大於99莫耳百分比的177鎦-DOTATATE。
- 如請求項13至35中任一項所述之方法，其中，鎦-177的酸性水性配方係與該四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)摻和。
- 如請求項13至36中任一項所述之方法，其中，鎦-177的鹵化氫或鹵化酸水性配方係與該四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)摻和。
- 如請求項13至37中任一項所述之方法，其中，鎦-177的鹽酸水性配方係與該四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)摻和。
- 如請求項13至38中任一項所述之方法，復包括對有需要的患者施用包括鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)之複合物的組成物。
- 一種治療患有癌症之患者的方法，包括：(a)摻和鎦-177和水性配方，該水性配方包括1)四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)和2)實質上或完全地不存在龍膽酸化合物下的一種或多種抗壞血酸化合物，從而形成鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物，和其中，提供組成物，該組成物包括1)鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物和2)實質上或完全地不存在龍膽酸化合物下的一種或多種抗壞血酸化合物；(b)施用該組成物至該患者。
- 如請求項40所述之方法，其中，該組成物包括10mg/mL或更少的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項40所述之方法，其中，該組成物包括8mg/mL或更少的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項40所述之方法，其中，該組成物包括6mg/mL或更少的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項40所述之方法，其中，該組成物包括4mg/mL或更少的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項40至44中任一項所述之方法，復包括在將抗壞血酸化合物與鎦-177和/或四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)和/或鎦-177 和/或四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物摻和前，確定該抗壞血酸化合物的純度。
- 如請求項40至45中任一項所述之方法，其中，該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物對應下列結構：
- 如請求項1至46中任一項所述之組成物或方法，其中，該鎦-177和四氮雜環十二烷四-乙酸-奧曲酯(DOTATATE)的複合物為177鎦-DOTATATE(177鎦-奧曲酯)。
- 一種177鎦-DOTATATE，其可由如請求項13至39中任一項所述之方法取得。
- 一種177鎦-DOTATATE，其係由如請求項13至39中任一項所述之方法取得。
- 一種醫藥組成物，包括如請求項48或49所述之177鎦-DOTATATE。
- 如請求項50所述之醫藥組成物，其中，該組成物於25℃在3天或更長時間的放射化學純度為95%或更高。
- 如請求項51所述之醫藥組成物，其中，該組成物於25℃在5天或更長時間的放射化學純度為95%或更高。
- 如請求項50至52中任一項所述之醫藥組成物，其中，該組成物包括10mg/mL或更少的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項50至52中任一項所述之醫藥組成物，其中，該組成物包括8mg/mL或更少的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項50至52中任一項所述之醫藥組成物，其中，該組成物包括6mg/mL或更少的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項50至52中任一項所述之醫藥組成物，其中，該組成物包括4mg/mL或更少的量的一種或多種抗壞血酸化合物。
- 如請求項50至56中任一項所述之醫藥組成物，其中，該組成物具有4.0至6.0的pH。
- 一種單獨劑量套組，其包括177鎦-DOTATATE或如請求項1至12和50至57中任一項所述之醫藥組成物。
- 一種多劑量套組，其包括177鎦-DOTATATE或如請求項1至12和50至57中任一項所述之醫藥組成物。
- 一種密封容器，其包括177鎦-DOTATATE或如請求項1至12和50至57中任一項所述之醫藥組成物。
- 一種治療患有癌症個體的方法，包括對該個體施用有效量的177鎦-DOTATATE或如請求項1至12和50至57中任一項所述之醫藥組成物。
- 如請求項61所述之方法，其中，該個體患有神經內分泌腫瘤。
- 如請求項61所述之方法，其中，該個體患有源自前腸、後腸、中腸、肺、卵巢、延髓、腎上腺髓質、腎上腺、腎、腦下垂體、甲狀腺或側神經節的神經內分泌腫瘤。
- 如請求項62或63所述之方法，復包括評估該神經內分泌腫瘤為體抑素受體陽性。
- 如請求項64所述之方法，其中，該神經內分泌腫瘤以68鎵-DOTATATE和正子發射斷層掃描顯示為體抑素受體陽性。
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