TW202202162A - 痰熱清在製備慢性阻塞性肺病急性加重治療藥物中的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了痰熱清在製備慢性阻塞性肺病急性加重治療藥物中的應用。本發明通過研究痰熱清對慢性阻塞性肺病急性加重模型大鼠的影響，實驗結果表明痰熱清在高、中、低劑量均能在不同程度改善慢性阻塞性肺病急性加重期的大鼠肺功能和肺組織病理損傷，並呈一定的劑量依賴性；痰熱清高、中、低劑量能在不同程度改善炎症反應，痰熱清高、中劑量優於低劑量，因此，痰熱清能用於製備治療慢性阻塞性肺病急性加重的藥物。

Description

痰熱清在製備慢性阻塞性肺病急性加重治療藥物中的應用
本發明涉及痰熱清的新用途領域，尤其涉及痰熱清在製備慢性阻塞性肺病急性加重治療藥物中的應用。
慢性阻塞性肺病（下文稱為“COPD”）是一種慢性支氣管炎、引起肺泡結構損傷的疾病的肺氣腫、或者兩者出現的混合並且從支氣管到肺泡的氣道關閉的疾病。這種疾病的症狀包括：長期咳嗽帶痰、由於氣道阻塞引起的空氣流速下降而導致的呼吸困難以及常見的呼吸道感染（例如普通感冒）。這種疾病在全球造成了高死亡率，並且由於吸煙、空氣污染等迅速增加。
COPD的急性加重對健康狀況、住院率和重返入院率以及COPD的進展造成負擔影響。COPD的急性加重也是複雜的事件，常常伴隨著氣道炎症的加重、粘液分泌的增多以及顯著的氣體陷閉。這些變化導致呼吸困難這一急性加重的關鍵症狀的加重。其他症狀有痰液變濃、變多，咳嗽和喘息。
痰熱清製劑由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹科學組方，有清熱解毒、化痰、解痙、抑菌、抗病毒、解熱、免疫調節等作用。臨床主要能用於呼吸系統疾病、肝膽疾病、消化系統疾病等。但目前尚未有該組方在製備慢性阻塞性肺病急性加重治療藥物中應用的報導。
本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供痰熱清在製備慢性阻塞性肺病急性加重治療藥物中的應用。
為實現上述目的，本發明採取的技術方案是：
提供了痰熱清在製備慢性阻塞性肺病急性加重治療藥物中的應用。
在另一優選例中，所述痰熱清的處方組包括黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹。
在另一優選例中，所述藥物還進一步包括藥劑學上能接受的輔料。
在另一優選例中，所述藥物的劑型為口服藥劑型或非口服藥劑型。
在另一優選例中，所述口服藥劑型為片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、乳劑、糖漿劑或噴霧劑。
在另一優選例中，所述非口服藥劑型是注射劑。
本發明通過研究痰熱清對慢性阻塞性肺病急性加重模型大鼠的影響，實驗結果表明痰熱清高、中、低劑量均能不同程度改善慢性阻塞性肺病急性加重期大鼠肺功能、肺組織病理損傷，並呈一定的劑量依賴性；痰熱清高、中、低劑量能不同程度改善炎症反應，痰熱清高、中劑量優於低劑量，因此，痰熱清能用於製備治療慢性阻塞性肺病急性加重的藥物。
為了使本發明實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，本文所描述的實施例是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。下面結合附圖和具體實施例對本發明作進一步說明，但不作為本發明的限定。
本實施例提供了痰熱清對慢性阻塞性肺病急性加重模型大鼠的影響。
1. 實驗材料
1.1痰熱清膠囊
生產廠家：上海凱寶藥業股份有限公司，批號：1911102
處方組成：黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹。
臨床人用劑量（人以60kg計）：0.06g/Kg/d。
按體型係數換算成大鼠等效劑量為：
D大鼠=D人*（HI鼠/HI人）（W鼠/ W人）2/3
D大鼠=D人*6.3=0.06g/kg/d*6.3=0.38g/kg/d
1.1.2 地塞米松片
規格：0.75mg×100片，批號：191067，生產廠家：浙江仙琚製藥股份有限公司。臨用前取片劑6片共0.6g，純化水50ml，配製成終濃度為0.012g/ml的混懸液。
用法用量：口服。成人開始劑量為1次0.75-3.00mg（1-4片），1日2-4次。維持量約1日0.75mg（1片），視病情而定。
本實驗採用0.75mg/次，1日3次劑量計算。
臨床人用劑量（人以60kg計）：
Figure 02_image001
按體型係數換算成大鼠等效劑量為：
D大鼠=D人*（HI鼠/HI人）（W鼠/ W人）2/3
D大鼠=D人*6.3=0.0075mg/kg/d*6.3=0.23mg/kg/d
1.2實驗動物
SD大鼠，SPF級，80只，體重260～300g，雌雄各40隻。動物品質合格證號：1107261911004350，購自山東濟南朋悅實驗動物繁育有限公司，許可證號：SCXK(魯)2019-0003。
飼養環境：河南中醫藥大學第一附屬醫院IVC實驗室SPF級動物房，許可證號：SYXK(豫)2015-0005。環境溫度（23±2）℃，濕度50%～65%，12h光照明暗交替，良好通風。動物分籠飼養於消毒塑膠盒內，每籠6～8隻，自由飲水。
飼料：實驗動物全價營養飼料，購自斯貝福（北京）生物技術有限公司，許可證號：SCXK(京)2019-0010，飼料營養品質檢測報告證明為合格。經121℃、15min濕熱滅菌，乾燥後備用。
飲水：純化水，當日自製。
1.3實驗試劑
紅旗渠牌烤煙型過濾嘴香煙（焦油量：10mg；煙氣煙鹼量：1.0mg；煙氣一氧化碳量：11mg；河南中煙工業公司）；多聚甲醛（天津化學試劑公司）；磷酸二氫鈉（西安化學試劑廠）；磷酸氫二鈉（洛陽化學試劑廠）；EDTA-K2抗凝管（上海化學試劑研究所）；無水乙醇（鄭州派尼化學試劑廠）；IL-6、IL-10和TNF-α ELISA試劑盒（規格均為：96T，武漢博士德生物工程有限公司）。CRP和SAA ELISA試劑盒（規格均為：96T，Elabscience有限公司）
細菌：肺炎克雷伯桿菌（Klebsiella pneumoniae，KP）（菌株號：46114）購自中國食品藥品檢定研究院中國醫學細菌保藏管理中心，用前將細菌濃度調整為6×108 CFU/ml。
脂多糖（LPS）：購自美國Sigma公司，批號：L2880。
2.動物實驗
2.1模型構建
大鼠購回後適應環境7天。滅菌飼料餵養，自由飲用滅菌水，定期檢查淨化及水電作業系統，保持環境安靜。留取14隻作為空白對照組，剩餘大鼠採用香煙薰吸聯合肺炎克雷伯桿菌（KP）反復感染的方法建立慢性阻塞性肺病（COPD）穩定期模型大鼠，具體方法為：點燃香煙，使煙霧濃度達到3000±500ppm，每天2次，兩次吸煙間隔至少3h，共12週。第1～8週造模大鼠經鼻腔滴入KP懸液（6×108CFU/ml）0.1ml，每5天1次。經鼻腔滴入方法：以消毒的1ml注射器吸取KP懸液0.1ml，趁大鼠吸氣時滴入，左、右鼻孔交替進行。第13週第一天氣管內滴注脂多糖（LPS）2mg/kg建立慢性阻塞性肺疾病急性加重期大鼠模型。造模成功後將模型大鼠隨機分為模型對照組、痰熱清高、中、低劑量組、地塞米松組，每組12隻。
2.2給藥和處理
自第13週第2天開始給藥，空白對照組和模型對照組給予同體積純化水 （10ml/kg/d）灌胃；其餘各組分別給予痰熱清高、中、低劑量和地塞米松，每日1次，給藥時間為1週（如表1所示）。取材前12h所有大鼠禁食，不禁水。首先進行血常規樣品的取材，取尾靜脈血；之後進行大鼠腹腔注射10％烏拉坦1.0ml/100g麻醉，進行暴露式氣管插管，採用動物肺功能檢測系統（PFT）檢測大鼠肺功能變化；腹主動脈取血，放置2h後離心取血清用於檢測炎症因數IL-6、IL-10、CRP和SAA水準；開胸取出大鼠氣管及全肺，將右主支氣管結紮後抽取左肺肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF），用於檢測炎症因數TNF-α水準；左肺用4%的多聚甲醛灌流1h，灌流後直接固定在4%的多聚甲醛中，待進行病理檢查。
表1
組別 給藥劑量 人體等效劑量倍數（倍） 給藥濃度 （mg/ml） 給藥 方式 給藥容積 （ml/kg） 給藥 天數
空白對照組 0 灌胃 10 7
模型對照組 0
痰熱清高劑量 0.76 g /kg/d 2.0 76
痰熱清中劑量 0.38 g /kg/d 1.0 38
痰熱清低劑量 0.19 g /kg/d 0.5 19
地塞米松 0.23mg /kg/d 1.0 0.023mg/ml
2.3統計學處理
資料採用SPSS 22.0軟體進行統計分析。採用單因素方差分析（One-Way ANOVA）進行組間比較，符合方差齊性檢驗者採用最小顯著值法（Least Significant Difference，LSD），不符合方差齊性檢驗者採用Dunnett’s T3法。結果以均數±標準差（
Figure 02_image003
±s）進行描述，檢驗水準α=0.05。
3.檢測指標及結果
3.1一般狀況觀察
每天觀察各組大鼠皮毛色澤、肢體活動、精神狀況、打噴嚏及呼吸是否加深等症狀。
造模兩周後，模型大鼠出現不同程度的精神倦怠、進食減少；第4～8周，造模大鼠出現皮毛枯黃無光澤、倦怠喜臥，呼吸喘促，大便稀溏，墊料潮濕等情況；第8～12週時呼吸喘促部分伴有痰鳴，精神倦怠喜臥，口鼻部有少量分泌物，飲食進水量均減少，氣管內滴注LPS後，大鼠出現較為明顯的呼吸急促伴痰鳴音，部分大鼠出現咳嗽、頻繁抓鼻、噴嚏等症狀。給藥後，痰熱清高、中劑量組大鼠精神好轉，呼吸喘促喉中痰鳴減輕，咳嗽、噴嚏減少，飲食進水量及活動量增多；痰熱清低劑量組大鼠精神稍好轉，活動量增多，呼吸急促改善不明顯；地塞米松組大鼠活動增多，呼吸喘促及痰鳴減輕明顯，咳嗽、噴嚏消失。
大鼠死亡情況：造模過程中5隻大鼠死亡，其中1隻雌鼠於造模第10週死亡，解剖顯示肺部腫脹，伴散在暗紅色斑塊及肺膿腫，1隻雄鼠於急性加重期造模時麻醉過量死亡，3隻大鼠（2隻雄鼠，1隻雌鼠）氣管內滴注LPS後死亡，喉中痰鳴，呼吸困難，解剖發現肺部暗紅色斑塊較多，肺腫脹，其中1隻肺膿腫明顯，1隻伴喉頭水腫。給藥過程中模型對照組死亡1隻，解剖示支氣管分泌物多，肺腫脹並呈暗紅色，伴散在膿點。
3. 2肺組織病理學檢查
左肺用4%的多聚甲醛固定後，常規脫水，石蠟包埋，切片4μm，常規HE染色，光鏡下觀察肺部病理改變。每組取8張切片，每張切片在光鏡下隨機選取6個視野，用高清晰度彩色病理圖文分析系統截取圖片，計算肺泡平均截距（mean linear intercept，MLI）和平均肺泡數（mean alveolar numbers，MAN）以計算肺泡大小和密度，方法為在每張切片中間畫“十”，測量其長度（L），記錄肺泡隔膜數（Ns），MLI (μm)= L/Ns，另計算每個視野的肺泡數（Na），每個視野的面積（S），MAN (/mm2) =Na/S。用支氣管管壁厚度（Wall thickness，Wt）表示支氣管的病理變化，支氣管短直徑需在100-300μm範圍內以規定支氣管等級，在400×鏡下，測量每個支氣管過中心的3個長直徑（c1/c2/c3）和短直徑（d1/d2/d3），Wt（μm）=[(c1-d1)+(c2-d2)+(c3-d3)]/(3×2)。
對於肺組織形態觀察的結果如第1圖-第6圖所示：
如第1圖所示，空白對照組（8隻）：各例肺組織肺泡結構正常，肺泡腔中無明顯炎症浸潤，肺泡壁無明顯增厚或變窄，各級細支氣管結構基本正常，管腔中未見明顯炎症細胞浸潤；
如第2圖所示，模型對照組（8隻）：各例肺組織出現肺泡明顯擴張，肺泡壁斷裂，部分肺泡相互融合，肺泡腔和支氣管中炎症細胞浸潤，支氣管壁增厚，周圍能見大量炎症細胞浸潤，管腔狹窄；
如第3圖所示，痰熱清高劑量組（8隻）：各例肺組織能見部分肺泡擴張，肺泡腔中少量炎症細胞浸潤，肺泡壁結構基本正常；各級細支氣管上皮無明顯脫落，支氣管管腔中能見少量淋巴細胞浸潤，病變程度與模型對照組比較明顯減輕；
如第4圖所示，痰熱清中劑量組（8隻）：各例肺組織能見部分肺泡壁斷裂，肺泡腔中少量炎症細胞浸潤，各級細支氣管結構基本正常，上皮細胞無明顯脫落，管腔中無明顯炎症細胞浸潤，病變程度與模型對照組比較有所減輕；
如第5圖所示，痰熱清低劑量組（8隻）：各例肺組織部分肺泡壁斷裂，附近肺泡融合擴張，肺泡腔及肺泡間隔能見少量炎症細胞浸潤，支氣管管腔及周圍能見炎症細胞浸潤，與模型對照組相比病變程度改善不明顯；
如第6圖所示，地塞米松組（8隻）：各例肺組織能見部分肺泡壁斷裂，肺泡腔增大，能見少量炎症細胞浸潤，各級細支氣管結構基本正常，上皮細胞無明顯脫落，管腔中無明顯炎症細胞浸潤，與模型對照組相比病變程度有所減輕。
對於肺泡結構和支氣管壁厚度測定的結果，各組肺泡結構和支氣管壁厚度變化（
Figure 02_image003
±SD，n=8）如表2所示：
表2
分組 MLI（μm） MAN（個/mm2 ） Wt（nm）
空白對照組 44.06 ± 6.47 341.13 ± 87.01 14.57±3.37
模型對照組 50.84± 6.02a 276.41 ± 43.99a 20.14±5.84a
低劑量組 50.93 ± 5.64 265.91 ±39.27 19.00±2.15
中劑量組 49.92 ± 7.16 296.50 ± 46.24 21.83±4.36c
高劑量組 46.91 ± 4.97 306.98 ± 62.21 16.43±2.56
地塞米松組 47.24 ± 5.78 330.49 ±77.29 16.56±4.01
與空白對照組比較，模型對照組MLI升高，MAN降低，支氣管壁厚度增大（P＜0.05）；與模型對照組比較，痰熱清高、中劑量組及地塞米松組MLI有降低趨勢，MAN有升高趨勢，無顯著統計學差異（P＞0.05）；痰熱清高劑量組和地塞米松組支氣管壁厚度有所降低（P＞0.05）痰熱清中劑量組支氣管壁厚度高於地塞米松組（P＜0.05）。
3.3肺功能
取材前大鼠腹腔注射10％烏拉坦1.0ml/100g麻醉，進行暴露式氣管插管，採用動物肺功能檢測系統（PFT）檢測每隻大鼠的相關參數，包括每隻大鼠的相關參數，包括用力肺活量(FVC)，第0.1s用力呼氣容積（FEV0.1），第0.3s用力呼氣容積（FEV0.3），最大呼氣流速（PEF）， 最大呼氣中段流量（MMEF），功能殘氣量（FRC）等參數，各組大鼠肺功能變化（
Figure 02_image003
±SD）如表3所示。
表3
分組 FVC（mL） FEV0.1（mL） FEV0.3（mL） PEF（mL/S） MMEF（mL） FRC（mL）
空白對照組 15.22 ± 0.77 5.15 ± 1.03 14.31 ± 0.98 70.05 ±12.11 69.79 ± 12.51 3.94 ±1.05
模型組 12.92 ± 1.74a 3.81 ± 1.13 12.13 ± 1.85a 61.14 ±13.67 53.08 ± 11.31 5.36 ±2.31a
低劑量組 15.34 ± 2.85b 4.59 ± 0.83 14.18 ± 2.18 72.56 ± 12.20 70.00 ± 11.88 3.98 ±0.93b
中劑量組 16.71 ± 1.88bb 4.79 ± 1.60 15.21 ± 1.73bb 78.11 ± 28.13 73.68 ± 25.81b 4.41 ±0.77
高劑量組 16.11 ± 1.84bb 5.31 ± 1.59 15.01 ± 1.69bb 85.51 ± 17.44b 78.71 ± 11.82b 3.89 ±1.41b
地塞米松組 16.33 ± 2.01bb 5.31 ± 2.90 15.06 ± 2.84b 81.57 ± 29.43 78.60 ± 29.14b 4.37 ±1.48
注：n=6-12；與空白對照組比較：aP＜0.05，aaP＜0.01；與模型組比較：bP＜0.05，bbP＜0.01。
與空白對照組比較，模型對照組FVC、FEV0.3降低，FRC升高（P＜0.05）；與模型對照組比較，痰熱清高、中、低劑量組和地塞米松組FVC均升高（P＜0.05，P＜0.01），痰熱清高、中劑量組和地塞米松組FEV0.3、MMEF升高（P＜0.05，P＜0.01），痰熱清高劑量組PEF升高，痰熱清高、低劑量組FRC降低明顯（P＜0.05）。
3.4血常規
取材前尾靜脈取血進行血常規檢測，統計白細胞計數（WBC）、中性粒細胞比率（NEU%）、淋巴細胞百分比（%LYMPH）和單核細胞百分比（%MONO）。
各組外周血炎症細胞變化（
Figure 02_image003
±SD）結果如表4所示：
表4
分組 WBC（*109 /L） NEU (%) LYM (%) MONO (%)
空白對照組 4.60 ± 1.01 4.85 ± 4.86 93.13 ±5.52 0.84 ± 0.49
模型對照組 6.73 ± 3.15aa 16.96 ± 8.73aa 81.17 ± 9.56aa 1.37 ± 1.51
低劑量組 5.27 ± 1.41 6.30 ± 5.03bc 92.82 ± 5.15bc 0.51 ± 0.29b
中劑量組 5.22 ± 1.58 5.27 ± 5.46bbcc 94.09± 5.43bbcc 0.37 ± 0.19bb
高劑量組 5.60 ± 1.40c 11.23 ± 15.75 87.78 ± 16.25 0.58 ± 0.41bb
地塞米松組 3.80 ± 1.53bb 16.57 ± 14.99 82.15 ± 15.32 0.61 ± 0.25b
與空白對照組比較，模型對照組外周血WBC、NEU%顯著升高，LYM%顯著降低（P＜0.01）；與模型對照組比較，地塞米松組WBC顯著降低（P＜0.01），痰熱清中、低劑量組降低NEU%、升高LYM%顯著（P＜0.05，P＜0.01），痰熱清高、中、低劑量及地塞米松組降低MONO%均顯著（P＜0.05，P＜0.01）；與地塞米松組比較，痰熱清中、低劑量組降低NEU%、升高LYM%均顯著（P＜0.05，P＜0.01）。
3.5血清CRP、SAA水準測定
採用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）測定血清中CRP、SAA表達，各組血清CRP、SAA水準變化（
Figure 02_image003
±SD）的結果如表5所示：
表5
分組 CRP（ng/mL） SAA（μg/mL）
空白對照組 1721.31±310.64 12.02 ± 1.24
模型對照組 2383.29±514.64a 34.69± 11.14aa
低劑量組 2429.89±471.75cc 25.66 ± 27.71
中劑量組 2570.56±487.19cc 25.78 ± 18.75
高劑量組 2195.27±419.43cc 24.08 ± 11.69
地塞米松組 3420.23±1254.10bb 19.18 ±6.18bb
注：n=9-12。與空白對照組比較：aP＜0.05，aaP＜0.01；與模型組比較：bP＜0.05，bbP＜0.01；與低劑地塞米松組比較：ccP＜0.05。
與空白對照組比較，模型對照組血清CRP、SAA水準明顯升高（P＜0.05，P＜0.01）；與模型對照組比較，地塞米松組血清SAA水準明顯降低，而CRP升高（P＜0.01），痰熱清高劑量組有降低CRP的趨勢，痰熱清高、中、低劑量組有降低SAA的趨勢，但無顯著統計學差異（P＞0.05）；與地塞米松組比較，痰熱清高、中、低劑量組CRP水平均顯著降低（P＜0.01）。
3.6血清IL-6、IL-10和肺泡灌洗液中TNF-α水準測定
採用ELISA測定血清中IL-6、IL-10和肺泡灌洗液中TNF-α表達，結果如表6所示：
表6
分組 IL-6（pg/mL） IL-10（pg/mL） TNF-α（pg/mL）
空白對照組 492.94 ±116.18 54.36±8.74 360.01±79.46
模型對照組 855.59 ±130.23aa 38.62±7.33aa 445.86±132.74a
低劑量組 783.98 ±140.55cc 64.94±15.66bbcc 431.33±123.39c
中劑量組 707.62 ± 155.18bcc 77.08±13.60bbccd 330.01±113.13bd
高劑量組 652.46 ±151.06bbcd 70.32±10.11bbcc 359.78±86.65b
地塞米松組 507.54 ±185.62bb 40.65±6.31 325.52±49.51bb
注：n=10-12。與空白對照組比較：aP＜0.05，aaP＜0.01；與模型組比較：bP＜0.05，bbP＜0.01；與地塞米松組比較：cP＜0.05，ccP＜0.01；與低劑量組比較：dP＜0.05，ddP＜0.01。
與空白對照組比較，模型對照組血清IL-6、BALF中TNF-α水準顯著升高，血清IL-10顯著降低（P＜0.05，P＜0.01）；與模型對照組比較，痰熱清高、中、低劑量組血清IL-10均顯著升高（P＜0.01），痰熱清高、中劑量組及地塞米松組血清IL-6、BALF中TNF-α水平均降低（P＜0.05，P＜0.01）；與地塞米松組比較，痰熱清高、中、低劑量組IL-6、IL-10水平均升高（P＜0.05，P＜0.01），痰熱清低劑量組BALF中TNF-α水準升高（P＜0.05）；痰熱清三個劑量間比較，高劑量組IL-6較低劑量組明顯降低（P＜0.05），中劑量組TNF-α水準較低劑量組降低，IL-10較低劑量組升高（P＜0.05）。
綜上，痰熱清能用於製備治療慢性阻塞性肺病（COPD）急性加重的藥物。
上所述僅為本發明較佳的實施例，並非因此限制本發明的實施方式及保護範圍，對於本領域技術人員而言，應當能夠意識到凡運用本發明說明書內容所作出的等同替換和顯而易見的變化所得到的方案，均應當包含在本發明的保護範圍內。
無
第1圖為空白對照組肺組織（左）、支氣管（右）HE染色後的電鏡示意圖。 第2圖為模型對照組肺組織（左）、支氣管（右）HE染色後的電鏡示意圖。 第3圖為痰熱清高劑量組肺組織（左）、支氣管（右）HE染色後的電鏡示意圖。 第4圖為痰熱清中劑量組肺組織（左）、支氣管（右）HE染色後的電鏡示意圖。 第5圖為痰熱清低劑組量肺組織（左）、支氣管（右）HE染色後的電鏡示意圖。 第6圖為地塞米松組的肺組織（左）、支氣管（右）HE染色後的電鏡示意圖。

Claims (5)

  1. 一種痰熱清於製備治療慢性阻塞性肺病急性加重藥物之應用。
  2. 如請求項1所述之應用，其中該痰熱清的處方包括黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹。
  3. 如請求項1所述之應用，其中該藥物的劑型為口服藥劑型或非口服藥劑型。
  4. 如請求項3所述之應用，其中該口服藥劑型為片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、乳劑、糖漿劑或噴霧劑。
  5. 如請求項3所述之應用，其中該非口服藥劑型是注射劑。
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