CN114984022A

CN114984022A - 头孢他啶或其药学上可接受的盐在治疗aecopd中的应用

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Publication number: CN114984022A
Application number: CN202110227817.2A
Authority: CN
Inventors: 何雪心; 司书毅; 傅苗青; 马庆双; 李岳; 朱旭伟; 周白水; 俞玉萍
Original assignee: Guangdong Jincheng Jinsu Pharmacy Co ltd
Current assignee: Guangdong Jincheng Jinsu Pharmacy Co ltd
Priority date: 2021-03-01
Filing date: 2021-03-01
Publication date: 2022-09-02

Abstract

本公开涉及头孢他啶在治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)中的应用，所述AECOPD可以是由多重耐药菌引起的。

Description

头孢他啶或其药学上可接受的盐在治疗AECOPD中的应用

技术领域

本公开涉及医药领域，具体地，本公开涉及头孢他啶或其药学上可接受的盐在治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)中的应用。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺(COPD)，在我国总患病人数约1亿。其中40岁以上人群患病率为13.7％，60岁以上人群患病率超过27％，男性患者数为女性的2.2倍。慢阻肺患者每年发生约0.5～3.5次的急性加重，慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute ExacerbationOf Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD)是绝大多数慢阻肺患者死亡的独立危险因素(“慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识”，《国际呼吸杂志》，2019年9月第39卷第17期)。2013年我国COPD总死亡人数约为91万，单病种排名第3，占全球COPD死亡总人数的31.1％。2017年慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)报告提及2020年慢阻肺将成为世界疾病经济负担的第5位。需要指出AECOPD实际上是慢阻肺患者医疗费用的主要支出部分，其中细菌感染是AECOPD常见诱因，约40％～60％AECOPD患者痰液中可以分离出细菌。细菌感染容易引起气道炎症加剧，气流阻塞进一步加重。因此，优化AECOPD诊治策略非常重要，而抗菌药物合理使用又属重中之重(“慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识”，《国际呼吸杂志》，2019年9月第39卷第17期；“The sputummicrobimeassociated with different sub-types of AECOPD in a Chinese cohot”，Juan Wang，Jianmin Chai，BMC Infectious Diseases，(2020)20:610)。

2018年“NICE guideline Chronic obstructive pulmonary disease(acuteexacerbation):antimicrobial”及2019年“慢性阻塞性急性加重抗感染治疗中国专家共识”建议以下受试者使用抗菌药物治疗：(1)AECOPD患者出现浓痰(呼吸困难加重、痰量增加和痰液变脓3个症状同时出现，或仅出现包括痰脓在内的任何2个症状)需抗菌药物治疗；(2)严重AECOPD需要机械通气支持患者给予抗菌药物治疗；(3)无脓痰者加强支气管扩张剂雾化吸入治疗，暂不给予抗菌药物，但应密切观察病情变化，一旦出现肺部湿啰音、痰量增多、喘息加重等感染迹象应酌情加用抗菌药物。

一项多中心研究显示AECOPD下呼吸道分离菌78.8％为革兰阴性菌，最常见的是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，其次为流感嗜血杆菌；约15％为革兰阳性菌，主要是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。2018年中国细菌耐药监测网(CHINET)数据显示：23431株铜绿假单胞菌对头孢他啶的耐药率<20％，38635株克雷伯菌属对头孢他啶的耐药率在20％～40％。

头孢他啶是广谱的头孢菌素类抗生素，是第三代头孢菌素的代表药物，其敏感菌群广，包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肠杆菌属、克雷伯氏菌属、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等。

发明内容

为了解决上述技术问题，本公开的目的在于提供一种有效的AECOPD治疗方法，并制备一种用于治疗AECOPD的药物。

具体来讲，本公开提供一下技术方案：

一方面，本公开提供头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备治疗多重耐药菌引起的AECOPD的药物中的应用。

优选地，所述多重耐药菌选自：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌中的一种或多种；优选地，所述致病菌选自铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌中的一种或多种。

另一方面，本公开提供头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备清除AECOPD患者致病菌感染的药物中的应用。

优选地，所述致病菌选自：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌中的一种或多种；优选地，所述致病菌选自铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌中的一种或多种；优选地，所述致病菌对于一种或多种抗生素药物耐药。

另一方面，本公开提供头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备降低AECOPD患者血清中C-反应蛋白(CRP)和/或降钙素原(PCT)水平和/或白细胞计数(WBC)的药物中的应用。

优选地，所述降低AECOPD患者血清中C-反应蛋白(CRP)水平是指使所述AECOPD患者血清中CRP值小于47.69mg/ml；

优选地，所述降低AECOPD患者血清中降钙素原(PCT)水平是指使所述AECOPD患者血清中PCT值小于1.03ng/ml；

优选地，所述降低AECOPD患者血清中白细胞计数(WBC)是指使所述AECOPD患者血清中WBC值小于9.36x10⁹/L。

优选地，与给药前相比，所述药物降低AECOPD患者血清中TNF-α水平15％以上，优选20％以上，优选30％以上，优选40％以上，优选45％以上。

优选的地，与给药前相比，所述药物降低AECOPD患者血清中PCT水平5％以上，优选10％以上，优选20％以上，优选30％以上，优选40％以上。

优选地，与给药前相比，所述药物降低AECOPD患者血清中CRP水平5％以上，优选10％以上，优选15％以上，优选20％以上，优选30％以上。

另一方面，本公开提供头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备用于改善AECOPD患者肺功能的药物中的应用。

优选地，所述改善AECOPD患者肺功能指改善AECOPD患者FEV₁、FEV1％pred或FVC指标中的一种或多种，优选地，所述改善AECOPD患者肺功能指改善AECOPD患者FEV₁、FEV1％pred和FVC指标。

优选地，所述改善AECOPD患者肺功能指提高AECOPD患者CAT评分。

优选地，所述改善AECOPD患者肺功能是指同时改善AECOPD患者FEV₁、FEV1％pred或FVC指标中的一种或多种，并提高AECOPD患者CAT评分。

另一方面，本公开提供头孢他啶或其药学上可接受的盐能够治疗多重耐药菌引起的AECOPD，并同时降低AECOPD患者血清中C-反应蛋白(CRP)和/或降钙素原(PCT)水平和/或白细胞计数(WBC)，以及改善AECOPD患者肺功能，例如改善AECOPD患者FEV₁、FEV1％pred或FVC指标中的一种或多种，和/或提高AECOPD患者CAT评分。

前述任一项应用，以头孢他啶重量计，以6g/日的剂量给药；优选地，以头孢他啶重量计，以2.0g/次，每8h一次的间隔给药；优选地，所述药物为注射液。

与现有技术相比，本公开的有益效果包括：

使用头孢他啶治疗AECOPD患者，能够取得明显疗效，对于患者多项血清(CRP、PCT、WBC)和肺功能评价指标(FEV₁、FEV1％pred、FVC、CAT)均具有改善作用。

附图说明

图1示出本公开实施例1各组药物对AECOPD模型大鼠肺组织病理学的影响(×200)。

具体实施方式

根据本公开的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。

术语“药学上可接受的”是指在合理判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

我国重症AECOPD多重耐药菌分离率不断升高。既往抗菌药物治疗、气管内插管、长期吸入或全身性皮质类固醇使用以及严重肺功能损害是多重耐药菌感染的独立危险因素。非发酵革兰阴性杆菌和革兰阴性肠杆菌是AECOPD最常见的多重耐药菌。

因此，本公开的第一个方面，涉及头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备治疗多重耐药菌引起的AECOPD的药物中的应用。

在一个实施例中，所述多重耐药菌选自：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌中的一种或多种；优选地，所述致病菌选自铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌中的一种或多种。

本公开的第二个方面，涉及头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备清除AECOPD患者致病菌感染的药物中的应用。

在一个或多个实施例中，所述致病菌选自：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌中的一种或多种；优选地，所述致病菌选自铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌中的一种或多种；优选地，所述致病菌对于一种或多种抗生素药物耐药。

本公开的第三个方面，涉及头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备降低AECOPD患者血清中C-反应蛋白(CRP)和/或降钙素原(PCT)水平和/或白细胞计数(WBC)的药物中的应用。在一个实施例中，与给药前相比，所述药物降低AECOPD患者血清中TNF-α水平15％以上，优选20％以上，优选30％以上，优选40％以上，优选45％以上。在一个实施例中，与给药前相比，不同剂量药物能够降低患有AECOPD的对象血清中TNF-α水平的18.20％、38.72％、48.02％。

在一个实施例中，与给药前相比，所述药物降低患有AECOPD的对象的血清中PCT水平5％以上，优选10％以上，优选20％以上，优选30％以上，优选40％以上。在一个实施例中，与给药前相比，不同剂量药物能够降低患有AECOPD的对象血清中PCT水平的9.34％、29.06％、46.44％。

在一个实施例中，与给药前相比，所述药物降低患有AECOPD的对象的血清中CRP水平5％以上，优选10％以上，优选15％以上，优选20％以上，优选30％以上。在一个实施例中，与给药前相比，不同剂量药物能够降低患有AECOPD的对象血清中CRP水平的8.70％、23.60％、32.92％。

在一个实施例中，所述降低AECOPD患者血清中C-反应蛋白(CRP)水平是指使所述AECOPD患者血清中CRP值小于47.69mg/ml。

在一个实施例中，所述降低AECOPD患者血清中降钙素原(PCT)水平是指使所述AECOPD患者血清中PCT值小于1.03ng/ml。

在一个实施例中，所述降低AECOPD患者血清中白细胞计数(WBC)是指使所述AECOPD患者血清中WBC值小于9.36x10⁹/L。

C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质(急性蛋白)，激活补体和加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，清除入侵机体的病原微生物和损伤，坏死，凋亡的组织细胞。PCT是一种蛋白质，当严重细菌、真菌、寄生虫感染以及脓毒症和多脏器功能衰竭时它在血浆中的水平升高。自身免疫、过敏和病毒感染时PCT不会升高。局部有限的细菌感染、轻微的感染和慢性炎症不会导致其升高。细菌内毒素在诱导过程中担任了至关重要的作用。PCT反映了全身炎症反应的活跃程度。影响PCT水平的因素包括被感染器官的大小和类型、细菌的种类、炎症的程度和免疫反应的状况。研究表明CRP和PCT水平在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中较高，早期诊断血清降钙素原及高敏C反应蛋白水平有利于及时获知病情并采取有效的治疗措施，并对治疗效果进行指导，以及时更改治疗方案。

本公开的第四个方面，涉及头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备用于改善AECOPD患者肺功能的药物中的应用。

在一个实施例中，所述改善AECOPD患者肺功能指改善AECOPD患者FEV₁、FEV1％pred或FVC指标中的一种或多种。

在一个实施例中，所述改善AECOPD患者肺功能指改善AECOPD患者FEV₁、FEV1％pred和FVC指标。

“FVC”即“用力肺活量(forced vital capacity，FVC)”，是指尽力最大吸气后，尽力尽快呼气所能呼出的最大气量。略小于没有时间限制条件下测得的肺活量。该指标是指将测定肺活量的气体用最快速呼出的能力。“FEV₁”即“一秒用力呼气容积”，是最大深吸气后做最大呼气，最大呼气第一秒呼出的气量的容积。“FEV₁％pred”即“第1秒用力呼气的容积占预计值的百分比”，FEV₁％pred一般可以反映气流阻塞的情况，气流阻塞越严重该数值越低。因此，常常使用于慢性阻塞性肺疾病病人的肺功能轻重程度分级。

根据FEV₁/FVC、FEV₁占预计值百分比和症状可对COPD的严重程度做出分级：

Ⅰ级(轻度)：FEV₁/FVC<70％，FEV₁占预计值百分比≥80％；

Ⅱ级(中度)：FEV₁/FVC<70％，50％≦FEV₁占预计值百分比<80％；

Ⅲ级(重度)：FEV₁/FVC<70％，30％≦FEV₁占预计值百分比<50％；

IV(极重度)：FEV₁/FVC<70％，FEV1占预计值百分比<30％，或FEV₁<50％伴有慢性呼吸衰竭。

在一个实施例中，所述改善AECOPD患者肺功能指提高AECOPD患者CAT评分。

CAT评分用于评估COPD对患者的健康和每日生活质量的影响，CAT评分为综合症状评分，分值范围0～40分，10分以上为症状多。其中，0～10分表示轻微影响；11～20分表示中等影响；21～30分表示严重影响；31～40分表示非常严重影响。如下表所示：

表1、CAT评分与疾病严重程度

在一个具体实施例中，所述改善AECOPD患者肺功能是指同时改善AECOPD患者FEV₁、FEV1％pred或FVC指标中的一种或多种，并提高AECOPD患者CAT评分。

在一个具体实施例中，本公开的头孢他啶或其药学上可接受的盐能，够治疗多重耐药菌引起的AECOPD，并同时降低AECOPD患者血清中C-反应蛋白(CRP)和/或降钙素原(PCT)水平和/或白细胞计数(WBC)，以及改善AECOPD患者肺功能，例如改善AECOPD患者FEV₁、FEV1％pred或FVC指标中的一种或多种，和/或提高AECOPD患者CAT评分。

本公开所述应用中，头孢他啶的给药剂量为6g/日，具体地，以2.0g/次，每8h一次的间隔给药。

本公开所述应用中，所述药物为注射液，所述药物的给药方式为静脉注射。每天注射两次，共注射5～14天，每天两次的注射时间应与前一天两次的注射时间尽量保持一致。100ml液体静脉输入滴速为：40gtt/min-60gtt/min；时间为：33min～50min。最长疗程不超过14天，每天两次的注射时间应与前一天两次的注射时间尽可能保持一致。

III.实施例

实施例1：头孢他啶对AECOPD大鼠的治疗实验

1.1材料与方法

1.1.1动物

清洁级Wistar雄性大鼠80只，8周龄，体质量(200±20)g，合格证号：SCXK(京)2009-0007，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。饲养于22℃，50％湿度、24h昼夜光照的环境中。

1.1.2材料与试剂

内毒素(L2880，美国Sigma-Aldrich公司)；铜绿假单胞菌(北京中医药大学医学病原学与免疫实验室提供，菌号：ATCC25923)；哈德门香烟(焦油含量12mg，烟碱含1.2mg，上海卷烟厂)；注射用头孢他啶(广东金城金素制药有限公司，规格1.0g，批号：108190307，有效期36个月)，注射用头孢曲松钠(广东金城金素制药有限公司，规格1.0g，批号：104190601，有效期36个月)。

1.1.3仪器

涡旋混合仪(Scientific Industries公司)，KQ-500DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，Avanti J-26XPI离心机(Beckman Coulter公司)，Sigma2-16 KL台式冷冻离心机(德国Sigma公司)，Milli-Q超纯水处理系统(美国Millipore公司)；分析天平(梅特勒AG245，最小精度0.1mg)。

1.1.4造模、分组及用药

1.1.4.1铜绿假单胞菌液的配制

将冻干粉菌种在营养肉汤培养液中进行复苏，复苏完成后转到固体营养琼脂培养基中进行传代培养，37℃恒温培养18h，采用麦氏比浊法结合分光光度计法配制所需菌液浓度，在每次滴菌前根据实验需要将浓度调整为2.4×10⁹cfu/mL。

1.1.4.2制备大鼠AECOPD模型

用熏吸香烟加气管内注射内毒素的方法建立大鼠COPD模型，分别于实验第7、14、28天向气管内注入溶于注射用0.9％氯化钠溶液的内毒素200μL(1g/L)。第1-28天(第7、14、28天除外)上午将大鼠置入自制密闭的有机玻璃仓(30cm×45cm×50cm)内，注入浓度约5％(V/V)哈德门香烟烟雾30min/d，制备COPD大鼠模型。

在COPD模型基础上，参照李建生等AECOPD痰热证模型建立方法，于第29天开始连续9d置于温度(38±1)℃、相对湿度50％、风速0.7m/s的鼓风干燥箱中进行风热刺激，2次/d，每次30min，建立痰热证模型，并于第38天经鼻腔注入铜绿假单胞菌2.4×10⁹cfu/mL，每天2次，每次0.3m L，连续滴注细菌3d，制备AECOPD大鼠模型。

1.1.4.3分组

除正常对照组外，模型制备后大鼠随机分成5组，即模型对照组、头孢曲松钠组(阳性对照)、头孢他啶低剂量组、头孢他啶中剂量组及头孢他啶高剂量组，每组各10只(含卫星组2只)。

1.1.4.4给药剂量

1.1.4.5给药方式

大鼠尾静脉缓慢推注注射用水(正常对照组及模型对照组)或药物，每日两次，每隔12h给药一次(q12h)，连续给药3天。药物现配现用，未用完的药品需做无害化处理。

1.1.5采集生物标本

1.1.5.1血清采集

末次给药1h后取材，先将动物称重，腹腔内注入10％水合氯醛(2.4m L/Kg)。麻醉生效后，大鼠腹主动脉采血5mL，待血液自然凝固后室温3000r/min离心15min，取血清置于-20℃冰箱。用ELISA法检测血清中TNF-α、CRP和PCT含量，严格按照试剂说明书进行检测。

1.1.5.2病理组织取材

在冰上剖开大鼠胸腔，剪下大鼠左肺浸入10％福尔马林溶液中，固定12h以上，常规石蜡包埋，切片，用苏木精-伊红(HE)染色后作病理切片检查。观察指标：(1)肺泡壁有无充血、水肿及成纤维细胞增生；(2)肺泡炎或间质性肺炎，肺气肿；(3)肺内支气管周围组织有无水肿、炎细胞浸润等病变。评定指标:根据病变由轻到重的程度分别标记为1～4分，无明显病变为0分，极轻度病变为0.5分，累加所有分数，并计算出每组的均分，分值越高提示病变程度越严重。

1.1.5.3肺部活菌数检测

剪下右肺下叶，生理盐水冲洗，滤纸吸干，称量质量，用生理盐水制成10％的组织匀浆液，进行活菌计数。

1.1.6统计方法

采用SPSS21.0统计软件进行统计分析，各组数据用均数±标准差(±s)表示，运用方差分析进行统计学处理，P<0.05为有显著性差异，P<0.01为有非常显著性差异。

1.2结果

1.2.1血清中炎症因子变化(表1)

表1药物对大鼠血清TNF-α、CRP和PCT含量的影响(±SD n＝8)

注：^##与正常对照组相比P<0.01，^*与模型对照组相比P<0.05，^**与模型对照组相比P<0.01。

结果显示，与正常对照组相比，模型组大鼠血清中TNF-α、CRP和PCT之间均存在极显著正相关性(P<0.01)。给药后，不同剂量的抗生素对血清内TNF-α、CRP和PCT有明显的降低作用，并呈现剂量相关性。

1.2.2组织病理学变化(图1)

空白对照组(A)：

支气管黏膜上皮结构完整，纤毛排列基本整齐，肺泡结构完整，无明显的破坏，肺泡壁无明显增厚。未见炎细胞浸润。

模型对照组(B)：

支气管上皮细胞部分变形坏死、脱落；肺泡结构被破坏明显，肺泡腔明显增大，部分可见肺泡大小不一，肺泡壁明显变薄，可见不同程度的断裂继而融合成肺大泡，周围可见大量炎性细胞浸润；肺小动脉可见管壁增厚，管壁周围可见大量炎性细胞浸润。

头孢曲松钠组(C)：

支气管上皮细胞部分坏死，脱落；肺泡腔增大，肺泡壁变薄，结构紊乱，可见部分肺大泡，可见少量炎性细胞浸润。

头孢他啶低、中、高剂量组(D、E、F)：

支气管上皮细胞部分坏死、脱落；肺泡大小不等，结构紊乱，肺泡腔增大，高剂量组肺大泡少见，周围可见少量炎性细胞浸润，三组上述情况较模型组均有所减轻，效果呈现剂量相关性。

1.2.3肺部活菌数检测(表2)

表2药物对AECOPD模型大鼠肺部活菌计数影响(±SD n＝8)

注：^*与模型对照组相比P<0.05

按log10cfu/ml计算，模型对照组动物肺组织活菌含量为5.919±0.223，给药3天后各给药组肺活菌含量均下降2～3个单位，同模型对照组相比差别均具有显著差异(P<0.05)。

1.3讨论

COPD发病机制复杂，目前尚未完全阐明，目前普遍认为COPD是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，多种细胞因子及炎症介质介导且相互作用的疾病。其中参与COPD炎症反应的炎症细胞有巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、气道上皮细胞和血管内皮细胞等，炎症介质有趋化因子、细胞因子、基因金属蛋白酶以及生长因子和脂质介质等。

烟熏加细菌感染的复合因素方法制备的动物模型其病理生理改变与人的COPD类似，较符合自然发病的过程。在此基础上加以细菌感染，能较成功的制备出AECOPD大鼠模型。本研究结果显示，模型对照组大鼠肺部病理改变较符合AECOPD患者临床表现，模型组大鼠血清中CRP、TNF-α含量均显著高于正常对照组(P<0.01)，进一步说明AECOPD大鼠模型建立成功。

头孢曲松钠与不同剂量的头孢他啶每日两次静脉注射，连续给药3天后，均能有效降低AECOPD大鼠血清中CRP、ITNF-α含量，并显著降低肺部活菌计数。提示抗生素达到一定浓度后，可能通过杀灭大鼠肺部致病菌，减少细菌毒素诱导的炎症反应，从而降低大鼠CRP、TNF-α等炎症因子的水平，以减缓炎症细胞的黏附、游走、浸润并降低其活性，导致嗜中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞的募集、激化受限，进而阻断或减缓炎症恶性循环，最终得以减轻气道炎症及肺部损伤。

实施例2：头孢他啶治疗AECOPD临床试验

2.1试验设计

2.1.1样本量：

以试验组与阳性对照组在“治疗结束后7天获得临床治愈的受试者百分比”作为主要终点评价指标进行非劣效比较，假设阳性对照组受试者在治疗结束时获得临床治愈的受试者为80％，假设两组的实际差异δ＝0％，非劣效界值设为15％，α＝0.025(单侧)，90％的把握度，试验组与对照组病例数按1:1设计，应用PASS软件计算样本量，得试验组150例、对照组150例，共计300例。脱落率以一定比例估算，共计360例。

不同非劣界值计算如下(表2)：

表2、不同非劣界值计算方法

临床治愈率	非劣效界值	α	把握度	总样本量
					80％	10％	0.025	90％	337×2
80％	15％	0.025	90％	150×2

2.1.2实验分组及给药方法

2.1.2.1试验组：

药物：注射用头孢他啶；

用量：每日剂量为6g；

用法：注射用头孢他啶2.0g/次，Q8h，静脉滴注，连续给药5-14天。

2.1.2.2对照组：

药物：注射用头孢曲松钠与头孢曲松钠模拟剂；

用量：注射用头孢曲松钠4g，与头孢曲松钠模拟剂2g，总计每日剂量为6g；

用法：注射用头孢曲松钠2.0g/次，静脉滴注2次/日；注射用头孢曲松钠模拟剂2.0g/次，静脉滴注1次，即：对照组给予头孢曲松钠的剂量为4g/日，模拟剂的剂量为2g/日；对照组的给药频率以及每日给药时间与试验组保持一致，即对照组总体的给药频率为Q8h，连续给药5-14天。

2.1.3入选标准及排除标准

2.1.3.1入选标准

1)年龄18岁以上(含界值)，性别不限；

2)参考《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识(2019年)》，和《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年版)》中规定的AECOPD诊断标准，需符合临床分级轻、中、重度住院受试者；患者有明显的痰量增或痰液变浓；

(1)轻度慢性阻塞性肺疾病，以下3个主要症状出现1个者为轻度：①呼吸困难加重；②痰量增加；③痰液变浓。

(2)中度或重度慢性阻塞性肺疾病：①包含浓痰在内的以下主要症状至少2项：a.呼吸困难加重；b.痰量增加；c.痰液变浓；②需要有创或无创机械通气。

3)受试者入选前72小时内尚未用过抗菌药物，或曾用过抗菌药物无效者；

4)育龄受试者在试验期间应采取有效避孕措施；

5)受试者无严重肝、肾、心血管及造血系统疾患；

6)自愿受试并签署知情同意书；

7)为确保受试者按时用药，便于观察和随时处理可能出现的不良事件；

8)痰培养或细菌学显示对本试验药或对照药敏感者，或根据感染的来源和临床表现等推断适宜本试验药和对照药治疗者。

2.1.3.2排除标准

1)既往被确诊哮喘的受试者；

2)临床和/或实验室检查发现COPD症状急性加重是由于其他疾病引起，例如:肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等；

3)怀疑或确有酒精、毒品滥用病史；

4)对本研究药物成分或本注射剂任何辅料、其他头孢菌素类药物过敏者；严重过敏史(如过敏反应)，任何其他类型的β-内酰胺类抗生素(如青霉素、碳青霉烯等)；

5)合并感染而需要其他抗菌药物治疗的受试者；

6)由于合并用药而有严重药物相互作用潜在危险性的受试者；

7)筛查或入选前3个月内已经接受其他试验药物的受试者；

8)正在使用其他药物或患有其他疾病有可能干扰研究药物疗效或安全性评价的受试者；

9)有合并其他疾病，研究者认为将无法评价疗效或不大可能完成预期疗程和访视的受试者；

10)曾经入选过本研究药物临床试验的受试者；

11)明显肝脏疾受试者、或慢性肝脏病变史、肝功能检查异常，ALT及AST超过正常值上限2倍；肌酐和尿素氮超过正常值上限的1.5倍；

12)研究者认为不适宜参加临床试验者：包括根据研究者的判断，有严重的危害受试者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病或检查异常者；

13)有冠心病(CCS分级III-IV级)、心功能不全(NYHA分级III-IV级)、肥厚性梗阻性心肌病、快速型心律失常等心脏疾病者；

14)有其他呼吸道疾病如明确诊断的支气管扩张症、活动性肺结核、肺间质纤维化、肺癌等；

15)有控制不佳的高血压或糖尿病、甲状腺功能亢进症等基础疾病。

2.1.4试验流程

2.1.4.1筛选期/访视1(-7天至-1天)

所有受试者按照计划来试验中心进行筛选评估，所有筛选相关操作应在获得知情同意书签字之后，并在-7天～-1天之间实施。

筛选检查将包括以下各项：

1)签署知情同意书；

2)收集人口学信息、询问病史、药物过敏史、药物使用情况、既往用药史/现病史；

3)生命体征；

4)体格检查；

5)痰培养及药物敏感试验；

6)完成以下所有检查项目：血常规、尿常规、血生化、C-反应蛋白、降钙素原、12导联心电图、血妊娠试验(育龄期妇女)、血清病毒学检查、凝血功能、血氧饱和度、血电解质、以及皮试筛查；

7)临床观察；

8)记录不良事件；

9)记录伴随治疗、合并用药。

2.1.4.2基线期/访视2(0天)

1)核实入选/排除标准；

2)进行细菌学检查(细菌培养)；

3)肺功能指标(FEV1、FEV1％pred、FVC)、(CAT)评分；

4)生命体征；

5)体格检查；

6)记录不良事件；

7)临床观察；

8)记录伴随治疗、合并用药；

9)血常规、尿常规、凝血功能、血生化、12导联心电图、血氧饱和度、血电解质。

2.1.4.3治疗期

2.1.4.3.1访视3(首次用药后第3天)

1)获取生命体征数据；

2)体格检查；

3)进行血常规、尿常规、凝血功能、血生化检查、血氧饱和度、血电解质；

4)用药；

5)记录伴随治疗、合并用药；

6)临床观察；

7)记录不良事件。

2.1.4.4.治疗结束后

2.1.4.4.1.访视4(末次用药结束后第1天)

1)获取生命体征数据；

2)进行血常规、尿常规、凝血功能、血生化检查、血氧饱和度、血电解质；

3)进行C反应蛋白或降钙素原检查；

4)记录伴随治疗、合并用药；

5)临床观察

6)记录不良事件。

2.1.4.4.2.访视5(末次用药结束后第7天)

1)获取生命体征数据；

3)12导联心电图；

4)进行C反应蛋白或降钙素原检查；

5)进行细菌学检查；

6)肺功能指标(FEV1、FEV1％pred、FVC)、慢性肺阻塞性(CAT)评分；

7)记录伴随治疗、合并用药；

8)临床观察；

9)记录不良事件。

2.2疗效评价

2.2.1主要疗效指标

临床治愈率：治疗结束后7±1天获得临床治愈的受试者百分比。

临床治愈定义为：患者在治疗结束后访视时所有入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常；

临床无效定义为：患者在治疗结束后访视时所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化；或者出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用了其他的针对这一疾病的抗菌治疗措施；

如果患者在治疗结束后访视时或之前出现症状体征的恶化或临床复发，则认为是临床无效；如果患者在治疗结束访视后出现症状体征的恶化或临床复发，则认为是临床治愈。

2.2.2次要疗效指标

(1)微生物学疗效-细菌清除率：治疗结束后7±1天

清除：治疗后来自原感染部位的标本培养未培养出原感染的致病菌；

假定清除：对于临床疗效为治愈的患者，在某些疾病症状体征的消失使得可培养的材料无法获取(如，痰液、皮肤脓液或分泌物)，或者获取标本的方法对于康复的患者而言侵袭性过强，则认为细菌学结果为假定清除；

清除和假定清除合并计算清除率。

未清除：治疗后来自原感染部位的标本培养中仍然培养出原感染的致病菌；

假定未清除：被判断为临床无效的患者，其培养未做或不可能做的情况下，可假定致病菌未清除。

未清除和假定未清除合并计算未清除率。

(2)治疗结束后访视时的综合痊愈率(即感染该细菌且访视时可满足综合疗效评价痊愈标准的特异性感染病例数/访视时所有的可满足综合疗效评价痊愈标准的特异性感染病例数))：末次给药结束后7±1天；

细菌清除率＝(完全清除例数/总例数)*100％

(3)C-反应蛋白(CRP)或降钙素原(PCT)

PCT：末次给药结束后1-2天，末次给药结束后7±1天；

CRP：末次给药结束后1-2天，末次给药结束后7±1天。

(4)肺功能指标(FEV1、FEV1％pred、FVC)较基线的变化值：于基线期，末次给药结束后7±1天。

(5)慢性肺阻塞性(CAT)评分较基线的变化值：于基线期，末次给药结束后7±1天。

表3、COPD自我评估测试问卷(CAT)

患者根据自己感受主动完成，每个单项划分为6个等级，相应等级的评分为0-5分，总分为40分。

2.3安全性评价

生命体征；体格检查；血常规(WBC、RBC、HB、PLT)；尿常规(LEU、BLD、PRO、GLU)；凝血功能；血生化检验；12导联心电图；不良事件观察。

2.4统计分析

用PASS软件或者更新版本的统计软件进行统计分析。用描述性统计量，包括例数、平均值、中位值、标准差、最大值和最小值来总结连续型变量。分类型变量的描述用各类的例数及百分数。除特别说明，假设检验将使用单侧检验，以0.025为检验水平。

用药后，AECOPD患者血清中CRP值小于47.69mg/m、PCT值小于1.03ng/ml、WBC值小于9.36x10⁹/L。

Claims

1.头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备治疗多重耐药菌引起的AECOPD的药物中的应用。

2.根据权利要求1的应用，其中，所述多重耐药菌选自：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌中的一种或多种；优选地，所述致病菌选自铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌中的一种或多种。

3.头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备清除AECOPD患者致病菌感染的药物中的应用。

4.根据权利要求3的应用，其中，所述致病菌选自：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌中的一种或多种；优选地，所述致病菌选自铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌中的一种或多种；优选地，所述致病菌对于一种或多种抗生素药物耐药。

5.头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备降低AECOPD患者血清中C-反应蛋白(CRP)和/或降钙素原(PCT)水平和/或白细胞计数(WBC)的药物中的应用。

6.根据权利要求5的应用，其中，所述降低AECOPD患者血清中C-反应蛋白(CRP)水平是指使所述AECOPD患者血清中CRP值小于47.69mg/ml；

优选地，所述降低AECOPD患者血清中白细胞计数(WBC)是指使所述AECOPD患者血清中WBC值小于9.36x10⁹/L；

优选地，与给药前相比，所述药物降低AECOPD患者血清中TNF-α水平15％以上，优选20％以上，优选30％以上，优选40％以上，优选45％以上，和/或与给药前相比，所述药物降低AECOPD患者血清中降钙素原(PCT)水平5％以上，优选10％以上，优选20％以上，优选30％以上，优选40％以上；和/或与给药前相比，所述药物降低AECOPD患者血清中C-反应蛋白(CRP)水平5％以上，优选10％以上，优选15％以上，优选20％以上，优选30％以上。

7.头孢他啶或其药学上可接受的盐在制备用于改善AECOPD患者肺功能的药物中的应用。

8.根据权利要求7的应用，其中，所述改善AECOPD患者肺功能指改善AECOPD患者FEV₁、FEV1％pred或FVC指标中的一种或多种；优选地，所述改善AECOPD患者肺功能指改善AECOPD患者FEV₁、FEV1％pred和FVC指标。

9.根据权利要求7的应用，其中，所述改善AECOPD患者肺功能指提高AECOPD患者CAT评分。

10.根据权利要求1-9任一项的应用，其中，以头孢他啶重量计，以6g/日的剂量给药；优选地，以头孢他啶重量计，以2.0g/次，每8h一次的间隔给药；优选地，所述药物为注射液。