TW202132293A - 含炔基的化合物的製備方法及其中間體 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種含炔基的化合物的製備方法及其中間體。本發明提供了一種如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其特徵在於,其包括下述步驟:在溶劑中,在鹼的存在下,將式4化合物與式5化合物進行醯胺化反應,得到式6化合物即可。該方法具有全新的中間體且產率較高。
Description
本發明是有關於一種含炔基的化合物的製備方法及其中間體。
癌症是威脅人類健康的重要疾病,已經超過了心血管疾病成為導致人類死亡的第一殺手。根據全球癌症資料統計,預計2030年,將有1200萬人死於惡性腫瘤,全球惡性腫瘤患者人數大大增加,癌症治療策略迫在眉睫。全球男性中,肺癌、前列腺癌、結直腸癌、胃癌以及肝癌位於發病率的前五位,而在女性中,乳腺癌、結直腸癌、肺癌、子宮癌以及胃癌發病率最高。目前對於癌症的臨床治療,主要採用手術治療、放射治療和化學治療。其中,化學治療指的是採用化學藥物阻止癌細胞的增殖、浸潤、轉移,直至最終殺滅癌細胞的一種治療方式。由於目前一線的抗腫瘤化療藥物選擇性低,在殺死腫瘤細胞的同時,損傷機體的正常細胞,從而表現出較大的毒副作用,限制其臨床應用。目前為止,蛋白酪氨酸激酶是一類能夠催化多種蛋白質的酪氨酸殘基上分酚羥基發生磷酸化,進而激活功能蛋白的酶系。現階段已有多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑進入臨床試驗階段,例如:治療費城染色體呈陽性慢性髓樣白血病(CML)以及胃腸間質瘤的Bcr-AbI抑制劑Gleevec,Bcr-Abl抑制劑GZD824。這其中,GZD824是一種新型口服生物有效Bcr-Abl抑制劑,能有效針對廣譜表達藥物突變體包括T3151。由於Bcr-Abl抑制劑GZD824是非常有效的候選藥物可以有效克服伊馬替尼的耐藥性,引起了眾多醫藥公司的廣泛關注。
該專利路線採用4-甲基咪唑和3-溴-5-(三氟甲基)苯胺為起始原料,先得到N取代產物,再與3-碘-4-甲基苯甲酸醯胺化,再引入炔基,最後再與5-溴-N-環丙基嘧啶-2-胺進行Sonogashira反應。該專利路線需要4步反應,使用化學試劑種類繁多,第一步反應需要採用耐壓密封管,反應溫度高,反應時間長,每一步後處理都需要柱層析,後處理繁瑣,不利於工業化生產。更為重要的是,該專利並沒具體公開GZD824的製備工藝過程,僅提供核磁資料,也沒有提供任何產率,純度等參數。
鑒於GZD824具有良好的市場前景,以及克服現有技術中存在上述工藝缺陷,迫切需要開發一種經濟、環保,反應條件溫和,適合工業化生產的製備方法。
本發明所要解決的技術問題是現有的GZD824的製備方法較為單一的缺陷,為此,本發明提供了一種含炔基的化合物的製備方法及其中間體,該方法具有全新的中間體且產率較高。
所述的醯胺化反應的參數本發明特別優選如下:
在某一方案中,所述的反應可具有下述的參數,未提及的參數如前任一方案所述(以下簡稱“在某一方案中”):所述的醯胺化反應可在氮氣或惰性氣體保護下中進行。
在某一方案中,在所述的醯胺化反應中,所述的溶劑可為本領域醯胺化反應常規使用的溶劑,例如:(1)醚類溶劑、DMF(N, N-二甲基甲醯胺)、N, N-二甲基乙醯胺、DMSO(二甲亞碸)、N-甲基吡咯烷酮、甲苯和乙腈中的一種或多種;(2)醚類溶劑、DMF、N, N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯;(3)醚類溶劑。
在某一方案中,所述的醚類溶劑可為本領域醯胺化反應常規使用的醚類溶劑,例如THF(四氫呋喃)、2-甲基四氫呋喃和二氧六環中的一種或多種,又例如THF。
在某一方案中,在所述的醯胺化反應中,所述的溶劑的用量可為本領域醯胺化反應常規的用量。所述的溶劑與所述的式4化合物的體積質量比例如(5~17)mL:1 g,又例如(10~15)mL:1 g,還例如15 mL:1 g。
在某一方案中,在所述的醯胺化反應中,所述的鹼可為本領域醯胺化反應常規使用的鹼,例如有機鹼和/或無機鹼。
在某一方案中,所述的C1
~C4
醇的鹼金屬鹽可為本領域醯胺化反應常規使用的C1
~C4
醇的鹼金屬鹽,例如第三丁醇鉀和/或第三丁醇鈉。
在某一方案中,所述的無機鹼例如鹼金屬碳酸鹽和/或鹼金屬氫氧化物。
在某一方案中,所述的鹼金屬碳酸鹽例如K2
CO3
和/或Cs2
CO3
。
在某一方案中,所述的鹼金屬氫氧化物例如NaOH和/或KOH。
在某一方案中,在所述的醯胺化反應中,所述的鹼的用量可為本領域醯胺化反應常規的用量。所述的鹼與所述的式4化合物的莫耳比例如(1.5~10):1,又例如(1.5~8.0):1,還例如(1.5~6.0):1,再例如(1.5~5.0):1。
在某一方案中,在所述的醯胺化反應中,所述的鹼可分批加入其餘物料所組成的混合物中。所述的分批中的批次可為3批。
在某一方案中,在所述的醯胺化反應中,所述的式5化合物與所述的式4化合物的莫耳比例如(0.8~1.5):1,又例如(0.9~1.3):1,還例如(1.2~1.3):1。
在某一方案中,所述的醯胺化反應的反應溫度例如-80℃~ 10℃,又例如-65℃~ -60℃、-60℃~ -40℃、-30℃~ -20℃、-20℃~ -15℃或0℃~10℃。
在某一方案中,所述的醯胺化反應的進程可採用TLC、HPLC等手段監控,本領域技術人員可依據反應規模、原料轉化程度、反應效率(即產率與反應時間的關係)、雜質生成情況等終止反應,以獲得優選產率、純度。其反應時間例如2h~20h,又例如2h~12h,還例如2h~4h。
在某一方案中,所述的醯胺化反應的後處理可為本領域醯胺化反應常規的後處理,可包括下述步驟:依次水洗滌反應液,飽和食鹽水洗滌反應液,除去溶劑,用水打漿,過濾,乾燥。
在某一方案中,所述的飽和食鹽水洗滌反應液後、除去溶劑前,可隨即依次進行與氨基酸類化合物混合,飽和食鹽水洗滌反應液。
在某一方案中,所述的氨基酸類化合物可為本領域常規的用於清除重金屬的氨基酸類化合物,例如半胱氨酸、N-乙醯基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉和二硫代氨基甲酸鹽類中的一種或多種,又例如半胱氨酸或N-乙醯基-L-半胱氨酸,還例如N-乙醯基-L-半胱氨酸。
在某一方案中,所述的氨基酸類化合物與所述的式4化合物的莫耳比例如(0.7~1.0):1。
在某一方案中,所述的除去溶劑可為減壓濃縮。
在某一方案中,所述的除去溶劑後、用水打漿前,可隨即依次進行過濾,水洗。
在某一方案中,所述的醯胺化反應的參數還可特別優選如下:所述的醯胺化反應在氮氣保護或惰性氣體保護下中進行;所述的溶劑為DMF和/或THF;所述的鹼為第三丁醇鉀、第三丁醇鈉和Et3
N中的一種或多種;所述的鹼與所述的式4化合物的莫耳比為(1.5~6):1;所述的式5化合物與所述的式4化合物的莫耳比為(0.8~1.5):1;所述的醯胺化反應的反應溫度為-60℃~10℃。
所述的去保護反應的參數可為本領域去保護反應常規使用的參數,本發明特別優選如下:
在某一方案中,所述的去保護反應可在氮氣或惰性氣體保護下進行。
在某一方案中,所述的去保護反應可在酸的存在下進行。
在某一方案中,所述的酸可為本領域去保護反應常規使用的酸,例如鹽酸、三氟乙酸和對甲基苯磺酸中的一種或多種。
在某一方案中,當所述的去保護反應在酸的存在下進行時,所述的溶劑可為該條件下去保護反應常規使用的溶劑,又可為C1
~C4
醇類溶劑(例如甲醇和/或乙醇,又例如甲醇)、氯代烷烴類溶劑、THF、或、乙腈。
在某一方案中,所述的去保護反應可不在酸的存在下進行,例如所述的去保護反應的原料僅為所述的溶劑和所述的式3化合物。
在某一方案中,當所述的去保護反應不在酸的存在下(例如,所述的去保護反應的原料僅為所述的溶劑和所述的式3化合物)進行時,所述的溶劑可為該條件下去保護反應常規使用的溶劑,又可為乙腈、“乙腈和水的混合溶劑”、或、“C1
~C4
醇類溶劑和水的混合溶劑{其中,C1
~C4
醇類溶劑與水的質量比例如(3~5):1;所述的C1
~C4
醇類溶劑例如甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種,又例如甲醇和/或乙醇,還例如甲醇;C1
~C4
醇類溶劑和水的混合溶劑例如質量比為3:1的甲醇和水的混合溶劑}”,還可為C1
~C4
醇類溶劑和水的混合溶劑。
在某一方案中,所述的去保護反應中,所述的溶劑與所述的式3化合物的質量比例如(10~15):1。
在某一方案中,所述的去保護反應的溫度例如30℃~80℃,又例如60℃~80℃,還例如60℃~70℃,更例如60℃~65℃。
在某一方案中,所述的去保護反應的進程可採用TLC、HPLC等手段監控,本領域技術人員可依據反應規模、原料轉化程度、反應效率(即產率與反應時間的關係)、雜質生成情況等終止反應,以獲得優選產率、純度。其反應時間例如10h~36h,又例如10h~18h。
在某一方案中,所述的去保護反應的後處理可為本領域去保護反應常規的後處理,可包括下述步驟:降溫,過濾。
在某一方案中,所述的降溫後的溫度可為20℃~25℃。
在某一方案中,所述的過濾後可隨即依次包括乾燥、再結晶步驟,也可隨即不乾燥進行再結晶步驟。
在某一方案中,所述的再結晶可為熱溶冷析法。
在某一方案中,所述的再結晶的溶劑例如C1
~C4
醇類溶劑,又例如甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種,還例如甲醇或乙醇,更例如甲醇。
在某一方案中,所述的再結晶的溶劑與所述的式4化合物的質量比可為(5~15):1,又可為(5~10):1。
在某一方案中,所述的熱溶冷析法中,溶解溫度例如50℃~70℃,又例如60℃~70℃。
在某一方案中,所述的熱溶冷析法中,降溫可為緩慢降溫、快速降溫或梯度降溫,又可為梯度降溫,還可為每1h~1.5h降低5℃。
在某一方案中,所述的梯度降溫的起始溫度可為40℃~50℃。
在某一方案中,本領域技術人員可依據析出情況等終止反應,以獲得優選產率、純度。所述的再結晶的時間例如8h~40h,又例如8h~10h。
在某一方案中,所述的去保護反應的參數還可特別優選如下:所述的去保護反應可在氮氣或惰性氣體保護下進行;所述的去保護反應的原料僅為所述的溶劑和所述的式3化合物;所述的溶劑為C1
~C4
醇類溶劑和水的混合溶劑;所述的去保護反應的溫度為60℃~65℃。
所述的Sonogashira反應的參數可為本領域Sonogashira反應常規的參數,本發明特別優選如下:
在某一方案中,所述的Sonogashira反應可在氮氣或惰性氣體保護下進行。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反應中,所述的溶劑可為本領域Sonogashira反應常規使用的溶劑,例如:(1)N-甲基吡咯烷酮、DMSO(二甲亞碸)、DMF(N, N-二甲基甲醯胺)、N, N-二甲基乙醯胺、乙腈、甲苯、二氧六環和THF(四氫呋喃)中的一種或多種;(2)N-甲基吡咯烷酮、DMSO(二甲亞碸)、DMF(N, N-二甲基甲醯胺)、N, N-二甲基乙醯胺或乙腈;或(3)N-甲基吡咯烷酮、DMF(N, N-二甲基甲醯胺)或N, N-二甲基乙醯胺。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反應中,所述的溶劑的用量可為本領域Sonogashira反應常規的用量。所述的溶劑與所述的式2化合物的體積質量比例如(5~10)mL:1 g,又例如(7~10)mL:1 g。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反應中,所述的催化劑可為本領域Sonogashira反應常規使用的催化劑,例如鈀催化劑。所述的鈀催化劑可為本領域Sonogashira反應常規使用的鈀催化劑,例如PdCl2
(PPh3
)2
、Pd(dppf)2
Cl2
、Pd(OAc)2
和鈀碳中的一種或多種,又例如PdCl2
(PPh3
)2
或Pd(dppf)2
Cl2
。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反應中,所述的催化劑的用量可為本領域Sonogashira反應常規的用量。所述的催化劑與所述的式2化合物的莫耳比例如(0.01~0.05):1,又例如(0.01~0.03):1。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反應中,所述的催化劑配體可為本領域Sonogashira反應常規使用的催化劑配體,例如銅類化合物和/或三苯基膦。所述的銅類化合物可為本領域Sonogashira反應常規使用的銅類化合物,例如CuI、CuBr、Cu2
O、CuO和醋酸銅中的一種或多種,又例如CuI或CuBr。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反應中,所述的催化劑配體的用量可為本領域Sonogashira反應常規的用量。所述的催化劑配體與所述的催化劑的莫耳比例如(0.8~1.2):1,又例如1:1。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反應中,所述的鹼可為本領域Sonogashira反應常規使用的鹼,例如有機鹼和/或無機鹼。
在某一方案中,所述的C1
~C4
醇的鹼金屬鹽可為本領域Sonogashira反應常規使用的C1
~C4
醇的鹼金屬鹽,例如第三丁醇鉀和/或第三丁醇鈉。
在某一方案中,所述的無機鹼可為本領域Sonogashira反應常規使用的無機鹼,例如鹼金屬碳酸鹽和/或鹼金屬氫氧化物。
在某一方案中,所述的鹼金屬碳酸鹽例如K2
CO3
和/或Cs2
CO3
。
在某一方案中,所述的鹼金屬氫氧化物例如NaOH和/或KOH。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反應中,所述的鹼的用量可為本領域Sonogashira反應常規的用量。所述的鹼與所述的式2化合物的莫耳比例如(1.0~1.5):1,又例如(1.2~1.3):1。
在某一方案中,在所述的Sonogashira反應中,所述的式1化合物與所述的式2化合物的莫耳比例如(0.95~2.0):1,又例如(1.2~1.5):1,還例如(1.2~1.3):1。
在某一方案中,所述的Sonogashira反應的反應溫度例如40℃~80℃,又例如65℃~75℃,還例如65℃~70℃。
在某一方案中,所述的Sonogashira反應的進程可採用TLC、HPLC等手段監控,本領域技術人員可依據反應規模、原料轉化程度、反應效率(即產率與反應時間的關係)、雜質生成情況等終止反應,以獲得優選產率、純度。其反應時間例如2h~12h,又例如2h~5h,還例如2h~3h。
在某一方案中,所述的Sonogashira反應的後處理可為本領域Sonogashira反應常規的後處理,可包括下述步驟:與水混合,過濾。
在某一方案中,所述的與水混合前,還可先與氨基酸類化合物混合。
在某一方案中,所述的氨基酸類化合物可為本領域常規的用於清除重金屬的氨基酸類化合物,例如半胱氨酸、N-乙醯基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉和二硫代氨基甲酸鹽類中的一種或多種,又例如半胱氨酸或N-乙醯基-L-半胱氨酸,還例如N-乙醯基-L-半胱氨酸。
在某一方案中,所述的氨基酸類化合物與所述的式2化合物的莫耳比例如(0.1~0.5):1。
在某一方案中,所述的“與氨基酸類化合物混合”中混合的溫度可為35℃~45℃。
在某一方案中,所述的“與氨基酸類化合物混合”中混合的時間可為4h~5h。
在某一方案中,所述的“與水混合”中混合的溫度可為20℃~25℃。
在某一方案中,所述的過濾中可包括水洗。
在某一方案中,所述的過濾後,還可隨即包括打漿步驟。
在某一方案中,所述的打漿步驟的溶劑可為乙酸乙酯和正庚烷。所述的乙酸乙酯和所述的正庚烷的體積比可為1:1。
在某一方案中,所述的打漿步驟的溶劑與粗濾餅的體積質量比可為(5~7mL):1g。
在某一方案中,所述的Sonogashira反應的參數還可特別優選如下:所述的Sonogashira反應可在氮氣或惰性氣體保護下進行;所述的溶劑為N-甲基吡咯烷酮、DMF或乙腈;所述的催化劑為PdCl2
(PPh3
)2
或Pd(dppf)2
Cl2
;所述的催化劑與所述的式2化合物的莫耳比為(0.01~0.05):1;所述的催化劑配體為CuI或CuBr;所述的催化劑配體與所述的催化劑的莫耳比為(0.8~1.2):1;所述的鹼為Et3
N;所述的鹼與所述的式2化合物的莫耳比例如(1.0~1.5):1;所述的式1化合物與所述的式2化合物的莫耳比例如(0.95~1.3):1;所述的Sonogashira反應的溫度為65℃~75℃。
所述的式4化合物的製備方法還可進一步包括下述步驟:在溶劑中,在鹼、催化劑和催化劑配體的存在下,將式1化合物和式2化合物進行Sonogashira偶聯反應,得到所述的式3化合物即可;;所述的Sonogashira的反應條件可如上所述。
本發明還提供了一種如式3所示化合物的製備方法,其包括下述步驟:在溶劑中,在鹼、催化劑和催化劑配體的存在下,將式1化合物和式2化合物進行Sonogashira偶聯反應,得到式3化合物即可;;所述的Sonogashira的反應條件可如上所述。
在不違背本領域常識的基礎上,上述各優選條件,可任意組合,即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於:
1、本發明採用全新的設計路線,根據GZD824化合物結構特點,選擇廉價易得的反應原料,工藝操作簡便,反應條件溫和,無需採用封管等苛刻的反應設備,後處理簡便,無需多次柱層析分離純化,僅需再結晶即可,能夠滿足工業化生產要求。
2、本發明設計路線新穎,反應路線比較短,僅需要三步反應即得到目標產物,相比較現有專利路線,反應路線大大縮短,所需反應原料試劑種類大大減少,具有反應產率高,純度好,成本可控等優勢,本發明反應過程中設置多次中控,能夠有效保證中間體以及後續終產物的品質。
3、本發明在反應前期偶聯,醯胺化反應過程中多次加入氨基酸類防止重金屬超標,可有效保證原料藥的重金屬含量滿足藥典標準。
4、本發明採用全新的設計路線,獲得兩個全新的中間體式3化合物和式4化合物。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明,但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。應當指出,對於本領域的普通技術人員來說,在不脫離本發明創造構思的前提下,還可以做出若干變形和改進,這些都屬於本發明的保護範圍。
下列實施例中未註明具體條件的實驗方法,按照常規方法和條件,或按照商品說明書選擇。
如無特別說明,下述實施例中的“室溫”是指20℃~25℃。
實施例1
在氮氣保護下,將N-甲基吡咯烷酮(137.6g)加熱至30-35℃,依次加入式1化合物(14.4g, 1.3eq)、式2化合物(19.14g, 1eq)、雙(三苯基磷)二氯化鈀(0.46g, 0.01eq)和碘化亞銅(0.113g, 0.01eq),然後在氮氣保護下加入三乙胺(9.45g, 1.5 eq)。加熱至65-75℃,並保持此溫度反應2小時,液相檢測中控,式2化合物≤0.1%,終止反應。等反應結束後,冷卻至35-45℃,直接加入N-乙醯基-L-半胱氨酸(1g, 0.1eq),攪拌反應4-5h,冷卻至室溫,加水沉澱,離心,純化水洗滌,得到濾餅,真空乾燥後,再加入乙酸乙酯-正庚烷(其中乙酸乙酯與正庚烷的體積比為1:1,每克粗濾餅使用5mL乙酸乙酯與正庚烷的混合溶劑)打漿,真空乾燥,得到式3化合物,產率85.97%,純度98.2%。
其中,式3化合物的核磁資料為1
HNMR (400MHz, d-DMSO): δ ppm: 8.93(1H, d,J
=2.0 Hz); 8.63(1H, d,J
=2.0 Hz); 8.49(1H,s); 8.11(1H, d,J
=2.0 Hz); 7.92(1H, dd,J
1=1.6 Hz;J
2=8.0 Hz); 7.52(1H, d,J
=8.0 Hz); 3.88(3H,s); 2.59(3H,s); 1.65(9H,s)。
在氮氣保護下,向式3化合物(20g, 1.0eq)中依次加入甲醇(160g)、水(50g),將反應體系回流攪拌18小時後中控,然後降至室溫,過濾,得到濾餅(不烘乾),然後加入10倍質量的甲醇再結晶,60-70℃攪拌8-10h,降溫至40-50℃,開始梯度降溫,每1-1.5h降低5℃,緩慢析出固體,過濾,用甲醇洗滌濾餅,真空乾燥,得到式4化合物,產率91%,純度99.7%。
其中,式4化合物的核磁資料為1
HNMR (400MHz, d-DMSO): δ ppm: 8.73(1H, d,J
=2.0 Hz); 8.52(1H, t,J
=2.0 Hz); 8.21(1H, d,J
=2.0 Hz); 8.06(1H, s); 7.86(1H, dd,J
1=2.0 Hz;J
2=8.0 Hz); 7.49(1H, dd,J
1=1.6 Hz;J
2=7.6 Hz);3.86(3H, s); 2.56(3H,s)。
在氮氣保護下,加入THF(448mL)、式4化合物(29.1g, 1eq)和式5化合物(24.6g, 0.9eq),攪拌冷卻至-65℃至-60℃,在此溫度下,分批加入第三丁醇鉀(19g×3),每次間隔0.5h,液相檢測中控,反應2h後,升溫至-5至0℃,加入純化水洗滌,攪拌0.5-1h,加入食鹽水洗滌,分液,有機相加入N-乙醯基-L-半胱氨酸(11.41g, 0.7eq),攪拌,有機相用食鹽水洗滌至中性,減壓,濃縮,濾餅用純化水洗滌,打漿,產品再用純化水洗滌,真空乾燥,得到式6化合物,產率88.2%,純度98.6%。
式6化合物的氫譜數據為1
HNMR (400MHz, d-DMSO): δ ppm: 10.53(1H,s); 8.75(d,J
=2.0); 8.53(d,J
=2.4); 8.24(1H, s); 8.23(d,J
=2.4); 8.21(d,J
=1.6);8.09(dd,J
1=1.6;J
2=8.4);7.94(dd,J
1=2.0;J
2=8.0); 7.71(d,J
=8.8); 7.53(d,J
=8.0); 3.56(2H, s); 2.59(3H,s); 2.34~2.35(8H,m), 2.16(3H,s);
碳譜數據為13
CNMR(100MHz, d-DMSO): δ ppm: 20.38, 45.65, 52.64, 54.67, 57.41, 88.26, 91.86, 111.76, 113.98, 117.19, 122.14, 123.43, 127.35(q), 124.30(q), 128.10, 129.89, 130.49, 131.15, 132.02, 132.13, 132.93, 133.66, 138.15, 143.65, 150.55, 164.64。
實施例2
參照表1各行的反應參數實施sonogashira反應(其餘參數均同實施例1第一步),以式2化合物計算的產率如表1最後一列所示:
表1
式1 化合物與式2 化合物的莫耳比 | 鈀催化劑以及用量/eq | 催化劑配體以及用量/eq | 溶劑 | 鹼的種類以及用量 | 反應溫度、反應時間 | 產率 |
1.2:1 | PdCl2 (PPh3 )2 0.01 | CuI 0.01 | DMF | Et3 N 1.5eq | 65-75℃ 5h | 83.63% |
1.2:1 | Pd(dppf)2 Cl2 0.01 | CuI 0.01 | N -甲基吡咯烷酮 | Et3 N 1.5eq | 65-70℃ 5h | 79.32% |
1.2:1 | PdCl2 (PPh3 )2 0.01 | CuI 0.01 | N -甲基吡咯烷酮 | Et3 N 1.5eq | 65-70℃ 3h | 83.04% |
1.2:1 | PdCl2 (PPh3 )2 0.01 | CuI 0.01 | N -甲基吡咯烷酮 | Et3 N 1.5eq | 65-75℃ 2h | 85.44% |
1.2:1 | PdCl2 (PPh3 )2 0.01 | CuI 0.01 | DMF | DIPEA 1.5eq | 65-75℃ 5h | 77.91% |
1.2:1 | Pd(dppf)2 Cl2 0.01 | CuI 0.01 | 乙腈 | Et3 N 1.5eq | 65-75℃ 5h | 80.77% |
1.2:1 | Pd(dppf)2 Cl2 0.01 | CuI 0.01 | 甲苯 | Et3 N 1.5eq | 65-75℃ 2h | 74.22% |
1.2:1 | Pd(dppf)2 Cl2 0.01 | CuI 0.01 | 二氧六環 | Et3 N 1.5eq | 65-75℃ 2h | 77.59% |
實施例3
參照表2各行的反應參數實施醯胺化反應(其餘參數均同實施例1第三步),以莫耳量少的式4或式5化合物計算的產率如表2最後一列所示:
表2
式4 化合物與式5 化合物的莫耳比 | 反應溫度 | 溶劑 | 鹼的種類以及用量 | 反應時間 | 產率 |
1:1.3 | -15到-20℃ | THF | t -BuOK 6eq | 20h | 92.89% |
1:1.2 | -15到-20℃ | THF | t -BuOK 5eq | 12h | 93.65% |
1:1.2 | 0到10℃ | THF | t -BuOK 5eq | 2h | 92.48% |
1:1.2 | -60到-40℃ | THF | Et3 N 1.5eq | 12h | 84.81% |
1.3:1 | -60到-40℃ | THF | Et3 N 1.5eq | 2h | 95.56% |
1:1.2 | -60到-40℃ | DMF | t -BuOK 5eq | 2h | 94.33% |
1.3:1 | -30℃到-20℃ | 甲苯 | (i-Pr)2 NH | 12h | 89.72% |
無。
Claims (19)
- 如請求項1所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,所述的醯胺化反應在氮氣或惰性氣體保護下中進行; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的溶劑為醚類溶劑、DMF、N, N-二甲基乙醯胺、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、甲苯和乙腈中的一種或多種; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的溶劑與所述的式4化合物的體積質量比為(5~17)mL:1 g; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的鹼為有機鹼和/或無機鹼; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的鹼與所述的式4化合物的莫耳比為(1.5~10):1; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的鹼分批加入其餘物料所組成的混合物中; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的式5化合物與所述的式4化合物的莫耳比為(0.8~1.5):1; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的醯胺化反應的反應溫度為-80℃~10℃; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的醯胺化反應的後處理包括下述步驟:依次水洗滌反應液,飽和食鹽水洗滌反應液,除去溶劑,用水打漿,過濾,乾燥。
- 如請求項2所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,在所述的醯胺化反應中,所述的溶劑為醚類溶劑、DMF、N, N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的溶劑包括醚類溶劑時,所述的醚類溶劑為THF、2-甲基四氫呋喃和二氧六環中的一種或多種; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的溶劑與所述的式4化合物的體積質量比為(10~15)mL:1 g; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的鹼包括有機鹼時,所述的有機鹼為吡啶、C1 ~C4 醇的鹼金屬鹽和中的一種或多種,R1 、R2 和R3 獨立地為氫或C1 ~C4 的烷基; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的鹼包括無機鹼時,所述的無機鹼為鹼金屬碳酸鹽和/或鹼金屬氫氧化物; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的鹼與所述的式4化合物的莫耳比為(1.5~8.0):1; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的鹼分批加入其餘物料所組成的混合物中時,所述的分批中的批次為3批; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的式5化合物與所述的式4化合物的莫耳比為(0.9~1.3):1; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的醯胺化反應的反應溫度為-65℃~ -60℃、-60 ~ -40℃、-30℃~ -20℃、-20℃~ -15℃或0℃~10℃; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的醯胺化反應的後處理包括下述步驟:依次水洗滌反應液,飽和食鹽水洗滌反應液,除去溶劑,用水打漿,過濾,乾燥時,所述的飽和食鹽水洗滌反應液後、除去溶劑前,隨即依次進行與氨基酸類化合物混合,飽和食鹽水洗滌反應液; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的醯胺化反應的後處理包括下述步驟:依次水洗滌反應液,飽和食鹽水洗滌反應液,除去溶劑,用水打漿,過濾,乾燥時,所述的除去溶劑為減壓濃縮; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的醯胺化反應的後處理包括下述步驟:依次水洗滌反應液,飽和食鹽水洗滌反應液,除去溶劑,用水打漿,過濾,乾燥時,所述的除去溶劑後、用水打漿前,隨即依次進行過濾,水洗。
- 如請求項3所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,在所述的醯胺化反應中,所述的溶劑為醚類溶劑; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的溶劑包括醚類溶劑時,所述的醚類溶劑為THF; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的溶劑與所述的式4化合物的體積質量比為15mL:1 g; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的鹼包括有機鹼、所述的有機鹼包括C1 ~C4 醇的鹼金屬鹽時,所述的C1 ~C4 醇的鹼金屬鹽為第三丁醇鉀和/或第三丁醇鈉; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的鹼包括有機鹼、所述的有機鹼包括時,所述的為Et3 N、DIPEA、(i-Pr)2 NH和Bu3 N中的一種或多種; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的鹼包括無機鹼、所述的無機鹼包括鹼金屬碳酸鹽時,所述的鹼金屬碳酸鹽為K2 CO3 和/或Cs2 CO3 ; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的鹼包括無機鹼、所述的無機鹼包括鹼金屬氫氧化物時,所述的鹼金屬氫氧化物為NaOH和/或KOH; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的鹼與所述的式4化合物的莫耳比為(1.5~6.0):1; 和/或,在所述的醯胺化反應中,所述的式5化合物與所述的式4化合物的莫耳比為(1.2~1.3):1; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的醯胺化反應的後處理包括下述步驟:依次水洗滌反應液,飽和食鹽水洗滌反應液,除去溶劑,用水打漿,過濾,乾燥;所述的飽和食鹽水洗滌反應液後、除去溶劑前,隨即依次進行與氨基酸類化合物混合,飽和食鹽水洗滌反應液時,所述的氨基酸類化合物為半胱氨酸、N-乙醯基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉和二硫代氨基甲酸鹽類中的一種或多種; 和/或,在所述的醯胺化反應中,當所述的醯胺化反應的後處理包括下述步驟:依次水洗滌反應液,飽和食鹽水洗滌反應液,除去溶劑,用水打漿,過濾,乾燥;所述的飽和食鹽水洗滌反應液後、除去溶劑前,隨即依次進行與氨基酸類化合物混合,飽和食鹽水洗滌反應液時,所述的氨基酸類化合物與所述的式4化合物的莫耳比為(0.7~1.0):1。
- 如請求項6所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,所述的去保護反應在氮氣或惰性氣體保護下進行; 和/或,所述的去保護反應不在酸的存在下進行; 和/或,所述的去保護反應中,所述的溶劑與所述的式3化合物的質量比為(10~15):1; 和/或,所述的去保護反應的溫度為30℃~80℃; 和/或,所述的去保護反應的後處理包括下述步驟:降溫,過濾。
- 如請求項7所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,當所述的去保護反應不在酸的存在下進行時,所述的去保護反應的原料僅為所述的溶劑和所述的式3化合物; 和/或,當所述的去保護反應不在酸的存在下進行時,所述的溶劑為乙腈、“乙腈和水的混合溶劑”、或、“C1 ~C4 醇類溶劑和水的混合溶劑”; 和/或,所述的去保護反應的溫度為60℃~80℃; 和/或,當所述的去保護反應的後處理包括下述步驟:降溫,過濾時,所述的降溫後的溫度為20℃~25℃; 和/或,當所述的去保護反應的後處理包括下述步驟:降溫,過濾時,所述的過濾後“隨即依次包括乾燥、再結晶步驟”或者“隨即不乾燥進行再結晶步驟”。
- 如請求項8所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,當所述的去保護反應不在酸的存在下進行時,所述的溶劑為C1 ~C4 醇類溶劑和水的混合溶劑; 和/或,當所述的去保護反應不在酸的存在下進行、所述的溶劑為C1 ~C4 醇類溶劑和水的混合溶劑時,C1 ~C4 醇類溶劑與水的質量比為(3~5):1; 和/或,當所述的去保護反應不在酸的存在下進行、所述的溶劑為C1 ~C4 醇類溶劑和水的混合溶劑時,所述的C1 ~C4 醇類溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種; 和/或,所述的去保護反應的溫度為60℃~70℃; 和/或,當所述的去保護反應的後處理包括下述步驟:降溫,過濾;所述的過濾後“隨即依次包括乾燥、再結晶步驟”或者“隨即不乾燥進行再結晶步驟”時,所述的再結晶為熱溶冷析法; 和/或,當所述的去保護反應的後處理包括下述步驟:降溫,過濾;所述的過濾後“隨即依次包括乾燥、再結晶步驟”或者“隨即不乾燥進行再結晶步驟”時,所述的再結晶的溶劑為C1 ~C4 醇類溶劑; 和/或,當所述的去保護反應的後處理包括下述步驟:降溫,過濾;所述的過濾後“隨即依次包括乾燥、再結晶步驟”或者“隨即不乾燥進行再結晶步驟”時,所述的再結晶的溶劑與所述的式4化合物的質量比為(5~15):1。
- 如請求項9所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,當所述的去保護反應不在酸的存在下進行、所述的溶劑為C1 ~C4 醇類溶劑和水的混合溶劑時,所述的C1 ~C4 醇類溶劑和水的混合溶劑為質量比為3:1的甲醇和水的混合溶劑; 和/或,所述的去保護反應的溫度為60℃~65℃; 和/或,當所述的去保護反應的後處理包括下述步驟:降溫,過濾;所述的過濾後“隨即依次包括乾燥、再結晶步驟”或者“隨即不乾燥進行再結晶步驟”;所述的再結晶為熱溶冷析法時,溶解溫度為50℃~70℃; 和/或,當所述的去保護反應的後處理包括下述步驟:降溫,過濾;所述的過濾後“隨即依次包括乾燥、再結晶步驟”或者“隨即不乾燥進行再結晶步驟”;所述的再結晶為熱溶冷析法時,降溫為梯度降溫、每1h~1.5h降低5℃,所述的梯度降溫的起始溫度為40℃~50℃; 和/或,當所述的去保護反應的後處理包括下述步驟:降溫,過濾;所述的過濾後“隨即依次包括乾燥、再結晶步驟”或者“隨即不乾燥進行再結晶步驟”時,所述的再結晶的溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種; 和/或,當所述的去保護反應的後處理包括下述步驟:降溫,過濾;所述的過濾後“隨即依次包括乾燥、再結晶步驟”或者“隨即不乾燥進行再結晶步驟”時,所述的再結晶的溶劑與所述的式4化合物的質量比為(5~10):1。
- 如請求項6所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,所述的去保護反應在酸的存在下進行。
- 如請求項12所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,所述的Sonogashira反應在氮氣或惰性氣體保護下進行; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的溶劑為N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、N, N-二甲基乙醯胺、乙腈、甲苯、二氧六環和THF中的一種或多種; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的溶劑與所述的式2化合物的體積質量比為(5~10)mL:1 g; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的催化劑為鈀催化劑; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的催化劑與所述的式2化合物的莫耳比為(0.01~0.05):1; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的催化劑配體為銅類化合物和/或三苯基膦; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的催化劑配體與所述的催化劑的莫耳比為(0.8~1.2):1; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的鹼為有機鹼和/或無機鹼; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的鹼與所述的式2化合物的莫耳比為(1.0~1.5):1; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的式1化合物與所述的式2化合物的莫耳比為(0.95~2.0):1; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的Sonogashira反應的反應溫度為40℃~80℃; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾。
- 如請求項13所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,在所述的Sonogashira反應中,所述的溶劑為N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、N, N-二甲基乙醯胺或乙腈; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的溶劑與所述的式2化合物的體積質量比為(7~10)mL:1 g; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的催化劑為鈀催化劑時,所述的鈀催化劑為PdCl2 (PPh3 )2 、Pd(dppf)2 Cl2 、Pd(OAc)2 和鈀碳中的一種或多種; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的催化劑與所述的式2化合物的莫耳比為(0.01~0.03):1; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的催化劑配體包括銅類化合物時,所述的銅類化合物為CuI、CuBr、Cu2 O、CuO和醋酸銅中的一種或多種; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的催化劑配體與所述的催化劑的莫耳比為1:1; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的鹼包括有機鹼時,所述的有機鹼為吡啶、C1 ~C4 醇的鹼金屬鹽和中的一種或多種,R4 、R5 和R6 獨立地為氫或C1 ~C4 的烷基; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的鹼包括無機鹼時,所述的無機鹼為鹼金屬碳酸鹽和/或鹼金屬氫氧化物; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的鹼與所述的式2化合物的莫耳比為(1.2~1.3):1; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的式1化合物與所述的式2化合物的莫耳比為(1.2~1.5):1; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的Sonogashira反應的反應溫度為65℃~75℃; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾時,所述的與水混合前,還先與氨基酸類化合物混合; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾時,所述的“與水混合”中混合的溫度為20℃~25℃; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾時,所述的過濾中包括水洗; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾時,所述的過濾後,還隨即包括打漿步驟。
- 如請求項14所述的如式6所示的含炔基的化合物的製備方法,其中,在所述的Sonogashira反應中,所述的溶劑為N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF或N, N-二甲基乙醯胺; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的催化劑為鈀催化劑時,所述的鈀催化劑為PdCl2 (PPh3 )2 或Pd(dppf)2 Cl2 ; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的催化劑配體包括銅類化合物時,所述的銅類化合物為CuI或CuBr; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的鹼包括有機鹼鹼、所述的有機鹼包括C1 ~C4 醇的鹼金屬鹽時,所述的C1 ~C4 醇的鹼金屬鹽為第三丁醇鉀和/或第三丁醇鈉; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的鹼包括有機鹼、所述的有機鹼包括時,所述的為Et3 N、DIPEA、(i-Pr)2 NH和Bu3 N中的一種或多種; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的鹼包括無機鹼、所述的無機鹼包括鹼金屬碳酸鹽時,所述的鹼金屬碳酸鹽為K2 CO3 和/或Cs2 CO3 ; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的鹼包括無機鹼、所述的無機鹼包括鹼金屬氫氧化物時,所述的鹼金屬氫氧化物為NaOH和/或KOH; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的式1化合物與所述的式2化合物的莫耳比為(1.2~1.3):1; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,所述的Sonogashira反應的反應溫度為65℃~70℃; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾;所述的與水混合前,還先與氨基酸類化合物混合時,所述的氨基酸類化合物為半胱氨酸、N-乙醯基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉和二硫代氨基甲酸鹽類中的一種或多種; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾;所述的與水混合前,還先與氨基酸類化合物混合時,所述的氨基酸類化合物與所述的式2化合物的莫耳比為(0.1~0.5):1; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾;所述的與水混合前,還先與氨基酸類化合物混合時,所述的“與氨基酸類化合物混合”中混合的溫度為35℃~45℃; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾;所述的與水混合前,還先與氨基酸類化合物混合時,所述的“與氨基酸類化合物混合”中混合的時間為4h~5h; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾;所述的過濾後,還隨即包括打漿步驟時,所述的打漿步驟的溶劑為體積比是1:1的乙酸乙酯和正庚烷; 和/或,在所述的Sonogashira反應中,當所述的Sonogashira反應的後處理包括下述步驟:與水混合,過濾;所述的過濾後,還隨即包括打漿步驟時,所述的打漿步驟的溶劑與粗濾餅的體積質量比為(5~7mL):1g。
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