TW202103694A - 組合產品 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於包含PPAR促效劑及GLP-1受體促效劑之組合產品。
Description
本發明係關於包含PPAR促效劑及GLP-1受體促效劑之組合產品。
類升糖素肽-1受體促效劑（或GLP-1R促效劑）係一類建議用於治療代謝性疾病（諸如肥胖症及2型糖尿病）之化合物。幾種此類化合物被核准為藥物，諸如索馬魯肽（semaglutide）、利拉魯肽（liraglutide）、艾塞那肽（exenatide）、利西那肽（lixisenatide）、阿必魯肽（albiglutide）及度拉魯肽（dulaglutide）。儘管獲得了核准，此類化合物仍可受益於其與其他類別化合物之組合，以改善其治療效果。另外，GLP-1R促效劑會引發不良反應，諸如胃腸道不良反應。舉例而言，索馬魯肽及利拉魯肽之常見副作用包括噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛及便秘。減少此等不良反應之方法將係有利的。
本發明源於以下觀察結果：將GLP-1R促效劑與PPAR促效劑（諸如依非蘭諾（elafibranor））組合會產生幾種有益作用，諸如對脂肪變性、胰島素濃度及血糖之協同作用、體重調節及副作用減少。另外，本文顯示出此種組合可以減少向有需要之個體投與之GLP-1R促效劑之量，從而進一步減少與GLP-1R促效劑相關之不良反應。
因此，本發明係關於一種組合產品，其包含：
（i）PPAR促效劑，具體地式（I）化合物、或其醫藥學上可接受之鹽：
（I）
其中：
Y1表示鹵素原子、Ra或Ga-Ra基團；
A表示CH=CH或CH2-CH2基團；
Y2表示Gb-Rb基團；
Ga及Gb係相同或不同，表示氧或硫原子；
Ra表示氫原子、未經取代之(C1-C6)烷基；經一個或多個鹵素原子取代之(C6-C14)芳基或(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基、(C3-C14)環烷基、(C3-C14)環烷硫基或雜環基；
Rb表示經至少一個-COORc基團取代之(C1-C6)烷基，其中Rc表示氫原子；或經一個或多個鹵素原子取代或未經取代之(C1-C6)烷基；(C3-C14)環烷基；或雜環基；且
Y4及Y5係相同或不同，表示經一個或多個鹵素原子取代或未經取代之(C1-C6)烷基；(C3-C14)環烷基；或雜環基；
及
（ii）類升糖素肽-1（GLP-1）受體促效劑。
在本發明之一具體實施例中，Y1表示Ga-Ra基團。
在另一具體實施例中，Ra表示(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基。在又另一實施例中，Ra表示經一個或多個鹵素原子取代或未經取代之(C1-C6)烷基，或Ra表示經一個或多個鹵素原子取代或未經取代之(C3-C14)環烷基。
在本發明之另一實施例中，Rb表示經-COORc基團取代之(C1-C6)烷基，其中Rc表示氫原子或具有一至四個碳原子之烷基。在另一實施例中，Rc表示氫原子。
在式（I）化合物之一具體實施例中：
A表示CH=CH基團；
Ra表示(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基，具體地經一個或多個鹵素原子取代或未經取代之(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基；
Rb表示經-COORc基團取代之(C1-C6)烷基，其中Rc表示氫原子或具有一至四個碳原子之烷基；且
Y4及Y5獨立地表示(C1-C4)烷基。
在式（I）化合物之一具體實施例中：
A表示CH2-CH2基團；
Ga表示氧或硫原子，且Gb表示氧原子；
Ra表示(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基；
Rb表示經至少-COORc基團取代之(C1-C6)烷基，其中Rc表示氫原子或(C1-C4)烷基；且
Y4及Y5獨立地表示(C1-C4)烷基。
在式（I）化合物之一具體實施例中：
A表示CH2-CH2基團；
Ga表示氧或硫原子，且Gb表示氧原子；
Ra表示經一個或多個鹵素原子取代之(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基；
Rb表示經一個或多個鹵素原子取代或未經一個或多個鹵素原子取代以及經至少-COORc基團取代之(C1-C6)烷基，其中Rc表示氫原子或(C1-C4)烷基；且
Y4及Y5表示(C1-C4)烷基。
在式（I）化合物之一具體實施例中，Gb係氧原子且Rb係經-COORc基團取代之(C1-C6)烷基，其中Rc表示氫原子或未經取代之直鏈或分支鏈(C1-C4)烷基。在此實施例之一具體變體中，Rc表示氫原子。
在式（I）化合物之一具體實施例中，Y1係(C1-C6)烷硫基，其包含經一個或多個鹵素原子取代或未經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基。在此實施例之一變體中，Y1係甲硫基。
在一具體實施例中，式（I）化合物係在由以下各者組成之群組中選出：1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮（依非蘭諾，ELA或GFT505）、1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-第三丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-第三丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、1-[4-三氟甲氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-第三丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、1-[4-三氟甲氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-側氧基-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸、2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-側氧基-丙基]苯氧基]-2-甲基-丙酸異丙酯及其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之一具體實施例中，組分（i）係依非蘭諾或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之上下文中，表述「類升糖素肽-1（GLP-1）受體促效劑」係指GLP-1類似物及並非GLP-1類似物之GLP-1受體促效劑。GLP-1受體促效劑（亦稱為GLP-1R促效劑）係結合並活化GLP-1受體之化合物。說明性GLP-1受體促效劑包括但不限於索馬魯肽、利拉魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、度拉魯肽、利西那肽、洛塞那肽（loxenatide）、艾派那肽（efpeglenatide）、他司魯肽（taspoglutide）、MKC-253、DLP-205、ORMD-0901、LY-3305677、長效調酸催素及其醫藥學上可接受之鹽。
在一具體實施例中，組分（ii）係索馬魯肽、利拉魯肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必魯肽、度拉魯肽或此等化合物中之一者的醫藥學上可接受之鹽。
在一具體實施例中，組分（ii）係索馬魯肽或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一具體實施例中，組分（ii）係利拉魯肽或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明，可以選擇組分（i）及（ii），以使該等化合物之組合提供協同作用。可以根據此項技術中熟知之方法來確定此種協同作用，諸如藉由使用超過Bliss的量（Excess Over Bliss，EOB，或超過最高單一藥劑的量（Excess over Highest Single Agent））方法來確定。FDA所用核准組合藥物產品的此種方法假定，預期的組合作用要優於個別使用時組合之最佳組分所獲得的作用。如實例中所示，依非蘭諾及GLP-1R促效劑（諸如索馬魯肽或利拉魯肽）之組合對脂肪變性（肝脂肪）、三酸甘油酯濃度、體重減輕、胰島素濃度及血糖產生協同作用。
因此，在一具體實施例中，組分（i）係依非蘭諾或其醫藥學上可接受之鹽，而組分（ii）係索馬魯肽或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一具體實施例中，組分（i）係依非蘭諾或其醫藥學上可接受之鹽，而組分（ii）係利拉魯肽或其醫藥學上可接受之鹽。
在一具體實施例中，本發明之組合產品係醫藥組合物，其包含組分（i）及（ii）兩者於醫藥學上可接受之載劑中。
在另一實施例中，本發明之組合產品係包含組分（i）及（ii）之套組，其用於依序、分開或同時使用。在此實施例中，每種組分可以調配在不同的醫藥組合物中。
本發明中使用之醫藥組合物可以包含一種或數種在醫藥範圍內可接受的賦形劑或載體（例如鹽水溶液、生理溶液、等張溶液等，其與醫藥用途相容並且為一般技術者所熟知）。此等組合物亦可以包含選自分散劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑等中之一種或數種試劑或載體。可用於此等調配物（液體及/或可注射劑及/或固體）之試劑或載體具體地係甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚山梨醇酯80、甘露醇、明膠、乳糖、植物油、阿拉伯膠、脂質體等。本發明中使用之化合物可以調配成用於腸內或注射投與。舉例而言，可以將化合物調配成用於口服、血管內（例如靜脈內或動脈內）、肌內、腹膜內、皮下、經皮或經鼻投與。調配物可以係固體或液體劑型。說明性調配物包括但不限於可注射懸浮液或用於口服攝取的懸浮液、凝膠劑、油劑、丸劑、錠劑、栓劑、散劑、膠囊、噴霧劑、軟膏、乳膏、貼劑或用於延長及/或緩慢釋放的蓋侖製劑形式(galenic form)。對於此種調配物，可以有利地使用諸如纖維素、碳酸鹽或澱粉之試劑。
本文實施之化合物可以調配成醫藥學上可接受之鹽，具體地與藥物用途相容的酸式或鹼式鹽。本文實施之化合物之鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽、醫藥學上可接受之鹼加成鹽、醫藥學上可接受之金屬鹽、銨鹽及烷基化銨鹽。此等鹽可在化合物之最終純化步驟期間獲得，或藉由將鹽摻入先前純化之化合物中而獲得。
如上所提供，活性成分（亦即，組合產品之組分（i）及組分（ii））可以按一種或多種醫藥組合物的形式投與，諸如用於口服攝取之丸劑或錠劑的形式投與。
在另一實施例中，活性成分以一種或多種醫藥組合物的形式投與，諸如以可注射溶液的形式投與。
在另一具體實施例中，活性成分以單獨的組合物形式投與。
在另一實施例中，組分（i）係呈口服組合物的形式，而組分（ii）係呈口服組合物的形式。
在本發明之一具體實施例中：
-組分（i）係依非蘭諾或其醫藥學上可接受之鹽的固體組合物形式，用於口服投與，具體地呈丸劑或錠劑的形式，更具體地係錠劑；及
-組分（ii）係GLP-1R促效劑或其醫藥學上可接受之鹽之固體劑型，用於口服投與，具體地呈丸劑或錠劑的形式，更具體地係錠劑。
在本發明之一具體實施例中，組分（ii）係用於口服投與之固體劑型，其包含GLP-1R促效劑及N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，如申請案WO2012080471中所述。在另一實施例中，組分（ii）係用於口服投與之固體劑型，其包含GLP-1 R促效劑及N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鈉（另外稱為SNAC或促滲透劑辛酸鈉（salcaprozate sodium））。在又一實施例中，組分（ii）係用於口服投與之固體劑型，其包含索馬魯肽及N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，諸如SNAC。在一具體實施例中，組分（ii）係呈錠劑形式。
在另一實施例中，組分（i）係呈口服組合物的形式，而組分（ii）係呈可注射溶液的形式。
在又另一實施例中，組分（i）係呈可注射溶液的形式，而組分（ii）係呈口服組合物的形式。
在另一實施例中，組分（i）係呈可注射溶液的形式，而組分（ii）係呈可注射溶液的形式。
相對於投藥的頻率及/或劑量可以由一般技術者根據待治療之個體、待治療之疾病、疾病之階段、投藥形式等進行調整。通常，組分（i），諸如ELA或其醫藥學上可接受之鹽的投與劑量可以係在0.01 mg/天至4000 mg/天之間的依非蘭諾，諸如1 mg/天至2000 mg/天，具體地25至1000 mg/天，具體地50至200 mg/天，且甚至更具體地80至120 mg/天的依非蘭諾。在另一具體實施例中，組分（ii），諸如索馬魯肽或盧拉魯肽（luraglutide），具體地索馬魯肽或其醫藥學上可接受之鹽的投與劑量可以係在0.001 mg/天至200 mg/天之間，諸如0.01 mg/天至150 mg/天，具體地0.1 mg/天至100 mg/天。
在又一具體實施例中，本發明之組合產品之組分之劑量如下：
-組分（i）係依非蘭諾之固體劑型，用於口服投與，劑量在0.01 mg/天至4000 mg/天之間，諸如1 mg/天至2000 mg/天，具體地25至1000 mg/天，具體地50至200 mg/天，且甚至更具體地80至120 mg/天；及
-組分（ii）係索馬魯肽之固體劑型，用於口服投與，劑量為1至20 mg/天，諸如劑量為3至14 mg/天。
在本發明之另一實施例中，本發明之組合產品之組分之劑量如下：
-組分（i）係依非蘭諾之固體劑型，用於口服投與，劑量在80至120 mg/天之間；及
-組分（ii）係索馬魯肽之固體劑型，用於口服投與，劑量在3至14 mg/天之間。
在本發明之又另一具體實施例中，本發明之組合產品之組分之劑量如下：
-組分（i）係依非蘭諾之固體劑型，用於口服投與，劑量在80至120 mg/天之間；及
-組分（ii）係索馬魯肽之固體劑型，用於口服投與，劑量為劑量為3 mg/天、7 mg/天或14 mg/天。
在另一實施例中，本發明之組合產品之組分之劑量如下：
-組分（i）係依非蘭諾之固體劑型，用於口服投與，劑量在80至120 mg/天之間；及
-組分（ii）係索馬魯肽之固體劑型，用於口服投與，劑量為劑量為3 mg/天、7 mg/天或14 mg/天。
在另一實施例中，本發明之組合產品之組分之劑量如下：
-每天一次投與包含80至120 mg依非蘭諾之錠劑；及
-每天一次投與包含3 mg、7 mg或14 mg索馬魯肽之錠劑。
在另一實施例中，本發明之組合產品之組分之劑量如下：
-每天一次投與包含80 mg依非蘭諾之錠劑；及
-每天一次投與包含3 mg、7 mg或14 mg索馬魯肽之錠劑。
在另一具體實施例中，本發明之組合產品之組分之劑量如下：
-每天一次投與包含120 mg依非蘭諾之錠劑；及
-每天一次投與包含3 mg、7 mg或14 mg索馬魯肽之錠劑。
口服索馬魯肽之劑量可以由熟悉此項技術者調整。索馬魯肽之口服劑型最近被美國食品及藥物管理局（US Food and Drug administration）及歐洲醫學局（European Medicine Agency）核准，商標為Rybelsus®。因此，熟練技術人員可以根據與此藥物一起提供之處方資訊中揭示之推薦劑量，確定欲投與之索馬魯肽之劑量，如對於改善2型糖尿病成人之血糖控制所指示的。簡要地：
-口服索馬魯肽可以每天一次3 mg開始投與，持續30天；
-按3 mg劑量投與30天後，劑量增加至每天一次7 mg；及
-若按7 mg劑量投與至少30天後需要額外的作用，諸如在用於改善血糖控制之投藥的情形中需要額外的血糖控制，則劑量可以增加至每天一次14 mg。
在另一態樣中，本發明係關於本發明之組合，其用作藥物。
本發明之組合可以用於減輕體重之方法中。舉例而言，本發明係關於用於治療肥胖症之方法中的本發明之組合。
本發明之組合亦可以用於減少肝脂肪（否則稱為「脂肪變性」）。因此，本發明係關於用於治療非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）之方法中的本發明之組合。在另一具體實施例中，NAFLD係纖維化NAFLD，亦即個體患有伴有肝纖維化的NAFLD。在另一具體實施例中，NAFLD係NASH。NASH亦可能係纖維化NASH，亦即個體患有伴有肝纖維化的NASH。
本發明之組合亦可以用於降低血糖。因此，本發明亦關於用於降低血糖之方法中的本發明之組合。本發明之組合亦可以用於控制胰島素濃度。因此，本發明亦關於用於控制胰島素濃度之方法中的本發明之組合。
在一具體實施例中，本發明之組合用於治療糖尿病，具體地2型糖尿病之方法。
在另一實施例中，本發明之組合用於在患有2型糖尿病的個體中改善血糖控制之方法中。
本文亦顯示，食物攝入量不受本發明組合之投與的影響。食物攝入量減少係GLP-1R促效劑不良反應的指示。因此，本文顯示本發明之組合可有利地用於減少或抑制GLP-1R促效劑之不良反應。
在一具體實施例中，本發明之組合用於具有減少或抑制的不良反應之減輕體重或體脂肪量之方法中。在本發明之上下文中，表述「具有減少或抑制的不良反應」表示減少或抑制通常與單獨攝入GLP-1R促效劑有關的至少一種或全部不良反應，諸如胃腸道不良反應，例如噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛及/或便秘。
在另一實施例中，本發明之組合用於具有減少或抑制的不良反應之治療肥胖症之方法中。
在另一具體實施例中，本發明之組合用於具有減少或抑制的不良反應之治療NAFLD之方法中。在特定的變體中，該組合用於治療纖維化NAFLD、NASH或纖維化NASH。
在又另一實施例中，本發明之組合用於具有減少或抑制的不良反應之降低血糖之方法中。
在另一實施例中，本發明之組合用於具有減少或抑制的不良反應之降低胰島素濃度之方法中。
在另一實施例中，本發明之組合用於具有減少或抑制的不良反應之治療糖尿病之方法中。更具體言之，本發明係關於用於具有減少或抑制的不良反應之治療2型糖尿病之方法中的本發明之組合。
在此亦顯示出，本發明之組合有利地允許調節體重。因此，本發明亦關於用於調節體重之方法中的本發明之組合。
在一具體實施例中，本發明之組合在治療肥胖症之方法的情形中用於調節體重之方法中。
在另一具體實施例中，本發明之組合在減少肝臟脂肪之方法的情形中，諸如在用於治療NAFLD之方法的情形中，用於體重調節之方法中。在特定的變體中，該組合在治療纖維化NAFLD、NASH或纖維化NASH之方法的情形中，用於調節體重。
在又另一實施例中，本發明之組合在降低血糖之方法的情形中用於調節體重之方法中。
在另一實施例中，本發明之組合在降低胰島素濃度之方法的情形中用於調節體重之方法中。
在另一實施例中，本發明之組合在治療糖尿病（諸如2型糖尿病）之方法的情形中用於調節體重之方法中。
出乎意料的是，除了本發明之組合提供的協同作用外，本文亦顯示出組合產品之組分（i）及（ii）之該組合引起在減少劑量的組分（ii）下觀察到的有益作用。換言之，組分（i）可用於減少組分（ii）之量，同時仍然受益於組分（i）及組分（ii）兩者之期望作用。因此，可以在不影響或不顯著影響所需治療作用之情況下減少或抑制通常在GLP-1R促效劑之情況下觀察到的不良反應。因此，本發明亦關於與GLP-1受體促效劑組合使用的PPAR促效劑，諸如式（I）化合物，其用於治療需要投與GLP-1受體促效劑之病況之方法中，從而減少GLP-1受體促效劑之副作用。在此態樣中，與單獨投與GLP-1受體促效劑時投與之量相比，可以減少的量投與GLP-1受體促效劑。舉例而言，投與個體之GLP-1受體促效劑之量的減少可以係至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少5.5倍、至少6倍、至少6.5倍、至少7倍、至少7.5倍、至少8倍、至少8.5倍、至少9倍、至少9.5倍或甚至至少10倍。
因此，本發明亦進一步關於本發明之組合，其用於治療需要投與GLP-1受體促效劑之病況之方法中，從而減少與GLP-1受體促效劑相關之副作用。由於本發明而得以減少的說明性副作用可以係以下副作用中之至少一種或全部：噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛及便秘。
本發明亦關於本發明之組合，其用於治療需要投與GLP-1受體促效劑之病況之方法中，其中向個體投與之GLP-1受體促效劑之量與單獨投與時所需的GLP-1受體促效劑之量相比有所減少。舉例而言，向個體投與之GLP-1受體促效劑之量的減少可以係至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少5.5倍、至少6倍、至少6.5倍、至少7倍、至少7.5倍、至少8倍、至少8.5倍、至少9倍、至少9.5倍或甚至至少10倍。
在又另一實施例中，本發明係關於如本文所揭示之組合產品，其用於治療需要投與GLP-1受體促效劑之病況之方法中，其中投與組分（i）以使組分（ii）之活性增強。與單獨投與時所需的GLP-1促效劑之量相比，此種增強可以有利地引起GLP-1受體促效劑之劑量減少。舉例而言，向個體投與之GLP-1受體促效劑之量的減少可以係至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少5.5倍、至少6倍、至少6.5倍、至少7倍、至少7.5倍、至少8倍、至少8.5倍、至少9倍、至少9.5倍或甚至至少10倍。
當然，上述所有GLP-1受體促效劑劑量減少亦可以表示為相對於單獨使用GLP-1受體促效劑時通常使用之劑量的百分比。舉例而言，由於本發明，減少可以係單獨使用GLP-1受體促效劑時通常使用之劑量的至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或甚至超過50%。
上述GLP-1受體促效劑的減少量之示例性實施方式可以係例如根據如上文所揭示的Ryblesus®處方資訊中揭示的方案減少口服投與的索馬魯肽之劑量。以下提供了具體地用於治療NASH（諸如伴有纖維化之NASH）或改善2型糖尿病患者之血糖控制之非限制性投藥方案的說明，其中GLP-1受體促效劑之劑量降低了50%：
-口服索馬魯肽可以1.5 mg每天一次開始投與，持續30天；
-投與3 mg劑量30天後，劑量增加至3.5 mg每天一次；及
-若按3.5 mg劑量至少30天後需要額外的作用，諸如在改善血糖控制的投藥之情形中需要額外的血糖控制，則劑量可以增加至7 mg每天一次。
在本發明之上下文中，表述「GLP-1受體促效劑適用的病狀」包括但不限於病狀或疾病之治療可受益於投與GLP-1受體促效劑的病狀或疾病。此等病狀或疾病包括但不限於糖尿病（諸如2型糖尿病）、肥胖症、NAFLD及NASH。
在本發明之上下文中，縮寫ELA係指依非蘭諾。
在本發明之上下文中，縮寫SEMA係指索馬魯肽。
在本發明之上下文中，縮寫LIRA係指利拉魯肽。術語「治療（treatment/treating）」係指對有需要之個體之疾病的治癒性或預防性治療。治療涉及將本發明之組合物投與患有指明疾病之個體，以預防、治癒、延遲、逆轉或減慢疾病之進展，從而改善個體之狀況。組合產品亦可以投與健康或有患疾病風險之個體。待治療之個體係哺乳動物，較佳係人。可以基於與尋求治療的特定疾病相關的幾種準則（諸如先前藥物治療、相關的病理學、基因型、暴露於危險因素、病毒感染）以及基於與疾病相關的任何生物標記物的偵測來選擇欲根據本發明治療之個體。
投藥可以每天一次，或必要時甚至每天數次進行。治療之持續時間將取決於欲治療的特定疾病。舉例而言，投藥可以在一天或數天期間，諸如在至少一天、至少兩天、至少三天、至少四天、至少五天、六天兩天或至少七天期間進行。或者，投藥可以進行至少一週、至少兩週、至少四週。對於慢性疾病，可以考慮投藥超過四週，諸如至少一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月或超過六個月，諸如至少一年或數年。在某些情況下，本發明之組合產品可以在個體之一生期間投與。
參考以下非限制性實例進一步描述本發明。
實例
化合物
依非蘭諾由Genfit合成。索馬魯肽及利拉魯肽係市售的。
將依非蘭諾溶於1% CMC+0.1% Tween 80中。
將索馬魯肽溶於1% CMC+50 mM Na2HPO4+70 mM NaCl+0.05% Tween 80中。
將利拉魯肽溶於含0.1% BSA的磷酸鹽緩衝鹽水（PBS 1X）中。
統計分析
對於統計方法，夏皮羅-威爾克（Shapiro-Wilk）正態性檢定適用於所有原始資料。
在正態分佈之情況下，以單尾學生t檢定（student t-test）（#）進行了普通飼料（chow）相對於載體（Veh）之比較。如有必要，可以進行威爾奇（welch）（¤）校正。
對於多重比較檢定，應用了單向ANOVA及費雪最小顯著差異（Fisher's Least Significant Difference，LSD）事後檢定（*）。
在其他情況下，以單尾曼-懷特尼（Mann-Whitney）（$）進行普通飼料相對於載體（Veh）的比較，並將克魯斯卡-沃利斯未經校正的鄧恩事後檢定（Kruskall Wallis uncorrected Dunn's post-hoc test）（§）應用於多重比較檢定。
費雪精確檢定（Fisher's exact test）用於比較分佈（£）。
使用超過最高單一藥劑的量（HSA）模型評估藥物組合之治療協同作用（單尾統計檢定）。
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實例1：依非蘭諾單獨或與索馬魯肽組合治療40天對雄性DIO-NASH小鼠之食物攝入量及體重調節之作用
動物模型
在DIO-NASH小鼠（以Amylin肝NASH模型飲食（AMLN）（研究飲食，40%脂肪（18%反式脂肪）、40%碳水化合物（20%果糖）及2%膽固醇）（研究開始前36週）餵飼的C57BL6JRj小鼠）中評估了單獨依非蘭諾、單獨索馬魯肽以及兩者之組合之作用。給41週大的雄性DIO-NASH小鼠餵飼載體（n=12）、或補充有單獨的依非蘭諾（10 mg/kg/天）、或單獨的索馬魯肽（10 nmol/kg）（經5天使用0.08 mg/mL之增量滴定至最終劑量）或組合之載體（每組n=12）。
每天監測一次體重。在第1-2週期間每天監測一次食物及水的攝入量，接著在接下來的幾週期間每週監測一次。
在方案期間，自尾靜脈進行血糖、血漿胰島素、丙氨酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、三酸甘油酯、總膽固醇劑量之採樣。
在治療的最後一天，在心臟穿刺取血後獲得血漿樣品，並處死小鼠。迅速切除肝臟以進行生化及組織學分析。
所有動物程序均按照標準方案並按照正確護理及使用實驗動物之標準建議進行。
體重及食物攝入量
每天監測一次體重。在第1-2週期間內每天監測一次食物及水的攝入量，接著在接下來的幾週期間每週監測一次。
第1圖顯示了在第40天的終末絕對體重。第2圖亦顯示了與第0天相比在第40天的相對體重。使用依非蘭諾及索馬魯肽之組合，體重顯著降低。
生化分析
肝三酸甘油酯含量之量測
用組織勻漿製造器（Precellys®24，Bertin Technologies，France）在含有15.4 mM NaN3之150 mM NaCl緩衝液中對約100 mg冷凍的肝組織進行勻漿。用氯仿-甲醇（2:1，v/v）提取勻漿物中之脂質部分，接著量測三酸甘油酯（Biolabo目錄號80019）。
在此模型中，使用索馬魯肽（10 nmol/kg/天）治療對肝臟脂肪具有顯著的有益作用（第3圖）。索馬魯肽與依非蘭諾之組合對肝三酸甘油酯含量產生顯著影響。
血糖之量測
根據製造商的建議，使用Daytona automate之Randox套組（Randox，目錄號GL 3815）量測血漿葡萄糖濃度。此方法基於比色分析，且樣品未進行任何脫蛋白。簡言之，樣品之葡萄糖氧化酶消化導致過氧化氫合成。在苯酚及4-胺基非那宗之存在下，過氧化氫受過氧化物酶催化並形成染料：醌亞胺。顯色強度與葡萄糖濃度成正比，並在505 nm處量測。結果以mg/dL表示。
在此模型中，單獨使用依非蘭諾（10 mg/kg/天）及單獨使用索馬魯肽（10 nmol/kg/天）的治療對血糖沒有任何有益作用（第4圖）。索馬魯肽與依非蘭諾之組合對血糖有顯著作用（第4圖）。
胰島素血症之量測
使用來自Crystal Chem Inc.（目錄號90010）之固相兩位點酶免疫分析法量測血漿胰島素。簡言之，在96孔盤中每孔施配95 µL天竺鼠抗胰島素血清及5 µL稀釋樣品（或標準品）。在4℃下培育隔夜並洗滌後，加入100 μL與過氧化物酶綴合的抗天竺鼠抗體，並藉由在室溫下再培育1小時來累積反應。此後，施配100 μL的酶受質，接著在室溫下在黑暗中進一步培育30分鐘。接著，藉由添加100 μL的終止溶液來終止反應，並立即在450 nm（減去波長：630 nm）處量測吸光度。顯色強度與樣品中最初存在的胰島素量成正比，並使用標準血清進行計算。結果以ng/mL表示。
在此模型中，使用索馬魯肽（10 nmol/kg/天）治療對胰島素血症具有顯著的有益作用（第5圖）。索馬魯肽與依非蘭諾之組合對胰島素血症產生顯著作用（第5圖）。
組織學
組織包埋及切片：
首先將肝臟薄片在4%福馬林溶液中固定12小時。接著，將肝片在PBS中洗滌30分鐘，並在乙醇溶液中脫水（在70%、80%、95%及100%乙醇中連續洗滌）。將肝片在二甲苯的三個不同浴中（Sigma-Aldrich目錄號534056）進行培育，接著在液體石蠟（56℃）的兩個浴進行培育。接著將肝片放入架子中，用Histowax®輕輕填充該等架子，以完全覆蓋組織。自架子上取下含有組織片之石蠟塊，並在室溫下儲存。將肝塊切成3 μm的切片。
蘇木精/曙紅/番紅染色
將肝臟切片去石蠟，再水化並在梅爾蘇木精（Mayer's Hematoxylin）（Microm，目錄號F/C0303）中培育3分鐘。接著，將肝臟切片在水中沖洗並在曙紅Y0.5%酒精（VWR，目錄號1.02439.0500）及藻紅0.5%溶液（VWR，目錄號1.15936.0010）中培育1分鐘，且用乙醇沖洗。接著將切片在番紅中培育2分鐘，並最終進行脫水，並使用CV封固基質（Leica，目錄號046430011）封固。
組織學檢查
由對每個肝臟標本來源不知情的技術人員進行組織學檢查。使用來自3D Histech的Pannoramic 250掃描儀生成虛擬載玻片。對於每隻動物，根據NASH臨床研究網路（Kleiner 2005，Brunt 1999）歸納總結NASH主要組織學病變之得分。對脂肪變性進行評分（0-3）。
在DIO-NASH小鼠中誘導NASH。在整個研究期間，干預組中之動物接受依非蘭諾或索馬魯肽或此兩種化合物。藉由組織學評估NASH發展。亦對不同的相關生物標記物進行額外的生化及分子分析。
DIO-NASH小鼠發展了與NASH相關的組織學，且嚴重疾病的滲透率很高。所有動物均存在進展性脂肪變性。
索馬魯肽與依非蘭諾之組合引起脂肪變性明顯減少（第6圖）。
實例2：依非蘭諾單獨及與索馬魯肽組合治療4週對雄性DIO-NASH小鼠之食物攝入量及體重調節之作用
動物模型
在DIO-NASH小鼠中評估了單獨的依非蘭諾、單獨的索馬魯肽以及兩者之組合之作用。給42-44週大的雄性DIO-NASH小鼠餵飼載體（n=6）或補充有單獨的依非蘭諾（10 mg/kg/天）或單獨的索馬魯肽或組合之載體（每組n=6），持續4週。用2種劑量的索馬魯肽評估組合：
-索馬魯肽0.3 nmol/kg
-索馬魯肽1 nmol/kg
每天監測一次體重、食物及水的攝入量。
在治療的最後一天，自後眼眶採血獲得血漿樣品，且將小鼠在6小時禁食期後處死。迅速切除肝臟以進行生化及組織學分析。
所有動物程序均按照標準方案並按照正確護理及使用實驗動物之標準建議進行。
體重及食物攝入量
每天監測一次體重。在28天期間每天監測一次食物及水的攝入量。
累計食物攝入量之平均值顯示在第7A圖中。對於所有治療組，尤其對於依非蘭諾與0.3或1 nmol/kg劑量之索馬魯肽之組合，注意到該期間的食物攝入量均保持穩定。此作用表明，依非蘭諾與索馬魯肽之組合降低了索馬魯肽之不良反應。
28天結束時的終末絕對體重如第7B圖所示。在依非蘭諾與兩種測試劑量之索馬魯肽之組合之情況下，體重顯著降低。
吾人發現依非蘭諾及索馬魯肽之組合對體重減輕之明顯作用，其中索馬魯肽的劑量低3至10倍。此外，依非蘭諾及索馬魯肽之組合對包括NASH在內的多種疾病表現出治療興趣，並降低了索馬魯肽之不良反應。
實例3：依非蘭諾單獨及與索馬魯肽組合治療12週對雄性DIO-NASH小鼠之NASH之作用
動物模型
在研究開始前35週，給雄性C57BL/6JRj小鼠餵飼AMLN飲食（DIO-NASH模型）。將經活組織檢查法證實為脂肪變性（得分≥2）及纖維化（得分≥1）之小鼠隨機分到治療組（每組n=12-14）中。小鼠接受載體、依非蘭諾（10 mg/kg/天，口服）、索馬魯肽（0.3 nmol/kg/天，SC）或依非蘭諾及索馬魯肽兩者，持續12週。在此項研究中使用了次最佳藥物劑量。為避免SEMA引起的厭食，在治療的前3週應用向上滴定（up-titration）方案。
在治療的最後一天，在心臟穿刺取血後獲得血漿樣品，並處死小鼠。快速切除肝臟以進行組織學及生化及轉錄組學分析。
所有動物程序均按照標準方案並按照正確護理及使用實驗動物之標準建議進行。
NASH之組織學評估
如實例1中所述製備肝切片並用蘇木精曙紅番紅（HES）染色。NASH之組織學特徵（脂肪變性、氣球樣變性、肝小葉發炎及纖維化）使用NASH臨床研究網路評分系統，由對實驗組別不知情的操作者評估（Kleiner 2005，Brunt 1999）。計算脂肪變性得分、活動性指數（肝細胞氣球樣變性+肝小葉發炎）及NAFLD活動性得分（NAS）。使用200倍放大倍數計算每個視野的發炎病灶數。
入選時，小鼠具有嚴重的NASH表型（NAFLD活動性得分（NAS））在5至7之間，且纖維化階段至少為2。在用ELA/SEMA組合治療12週後，NAS在14%的小鼠中下降了3個階段，且在44%的小鼠中下降了2個階段（第8A圖）。接受低劑量ELA或低劑量SEMA之小鼠均未顯示NAS減少超過1個階段。此種下降係由於脂肪變性（第8B圖）及活動性指數（第8C圖）均明顯下降；在組合治療之情況下肝發炎病灶數顯著下降（-59%）（第8D圖）。
生化分析
將肝臟樣品勻漿，並藉由加熱在5% NP-40中提取三酸甘油酯（TG）。根據製造商之說明，使用商業套組（Roche Diagnostics）及Cobas™ C-501自動分析儀量測肝TG含量以及血漿丙胺酸胺基轉移酶（ALT）及天冬胺酸胺基轉移酶（AST）濃度。血漿C反應蛋白（CRP）濃度藉由ELISA（小鼠C反應蛋白/CRP免疫分析MCRP00，R&D Systems）進行量測。使用比色偵測羥脯胺酸（膠原之主要成分）來評估肝膠原（QZBhypro，Quickzyme）。
ALT及AST係肝酶，該等肝酶在肝細胞損傷之情況下在血漿中濃度升高。血漿CRP係肝臟發炎之標記物，通常在具有低度發炎之代謝性疾病（諸如NASH）中升高，並且與臨床心血管疾病風險相關。如預期般，AMLN飲食47週後血漿ALT、AST及CRP濃度升高。有意思的是，在ELA/SEMA組中亦觀察到血漿ALT（-60%）、AST（-56%）及CRP（-56%）以及肝三酸甘油酯（-56%）之顯著下降，證實了對肝臟組織學之作用（圖9 A-D）。在接受ELA之動物中觀察到纖維化改善，並且與SEMA之組合往往會進一步降低肝膠原含量（第9E圖）。
轉錄組學分析
按照製造商之說明，使用Nucleospin® 96 RNA套組（Macherey Nagel）自小鼠肝臟分離總RNA。Illumina NexSeq 500定序技術用於生成關於肝臟之RNAseq資料（每組n=5）。FASTQ原始文件之品質得分（Phred得分）在3'端進行了微調。使用的參數係25之末端最低品質濃度及50之最小讀段長度。使用軟體STAR 2.5.3版將未比對的讀段與小家鼠（Mus musculus
）mm10參考基因組進行比對。使用預設參數。使用帶有預設參數之featureCounts v1.5.3生成計數表。為了鑑別差異表現之基因（DE基因），吾人使用R（3.5.3版）及DESEq2庫（1.2.2.2版）。簡言之，先利用來自DESeq2庫之DESeqDataSetFromMatrix()函數，再利用DEseq()函數，分析FeatureCounts生成之計數矩陣。對於每種條件（亦即，比較ELA/SEMA與AMLN），使用來自DESeq2之results()函數擷取倍數變化及p值。調整後的p值＜0.01且|倍數變化|＞1.5之基因視為DE基因。使用Ensembl ID作為關鍵詞合併了不同的表。使用biomaRt庫（2.38.0版）擷取基因註釋。根據條件選擇DE基因後，使用Metascape進行基因本體分析。
記錄了深入的肝轉錄組重塑。相比於分別ELA及SEMA單一療法組中1140個及55個基因，ELA/SEMA組合組中之一組2194個基因有差異地受到調節（第10A圖-B）。SEMA治療僅適度影響脂質代謝相關基因之表現。出人意料的是，肝臟中ELA/SEMA組合之轉錄組學特徵尤其豐富了發炎路徑，且尤其地，骨髓細胞標記物在接受該組合之動物中選擇性地減少（第10C圖-D）。此外，一些纖維化基因在組合治療之情況下選擇性地減少（第10E圖），表明組合減緩纖維化進展之治療益處。
在AMLN飲食誘導的疾病模型中，低劑量的依非蘭諾及索馬魯肽之組合可緩解嚴重的NASH表型及肝損傷標記物。轉錄組學分析顯示，ELA及SEMA協同作用以特異性減少肝臟中之發炎浸潤並減弱纖維化。
實例4：依非蘭諾與GLP-1受體促效劑之組合協同抑制免疫細胞之活化
LPS活化之巨噬細胞中之組合治療
在384孔盤中的補充有10% FBS、1%青黴素-鏈黴素（Gibco，15140122）及25 mM Hepes（Gibco，15630080）之RPMI1640（Gibco，21875）中，以每孔25,000個細胞之密度接種人類THP-1單核球，且該等單核球使用終濃度為100 ng/ml的PMA（Phorbol 12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯，Sigma，P8139）分化為巨噬細胞，持續24小時。
製備2組分組合矩陣。在96孔盤中之一列中以3點系列（ELA）及一行中以8點系列（對於GLP1RA）在DMSO中連續稀釋ELA及GLP-1受體促效劑儲備液。隨後，藉由將所有單一藥劑濃度1:1混合生成3×8組合矩陣。
使用PMA 24小時後，除去培養基，並替換為無血清RPMI。接著，將剝奪血清之THP1巨噬細胞與化合物預培育24小時，接著添加脂多糖LPS（大腸桿菌（E. coli）055 B5）（Sigma，L6529）再持續6小時。
基於螢光共振能量轉移（FRET）技術，使用均相時間解析螢光技術（HTRF（Cisbio 62HTNFAPEG））在上清液中定量人類TNFα。將細胞上清液、樣品及標準品直接施配至分析盤中，以利用HTRF®試劑進行偵測。將標記有HTRF供體及受體之抗體預先混合且在單個施配步驟中添加。在665 nm處偵測到的信號強度與所形成的抗原-抗體複合物之數目成正比，且因此與TNFα濃度成正比。藉由使用4參數邏輯模型擬合資料來獲得七點標準曲線（自39 pg/ml至2500 pg/mL提供的人TNFα）。
化合物之間的協同作用使用超過Bliss的量（EOB）方法確定。
首先將在TNFα HTRF分析中獲得的值轉化為相對於LPS對照之抑制百分比。接著，使用此等抑制百分比，計算出EOB。期望的Bliss加性得分（E）首先由以下方程式確定：
E=(A+B)-(A×B)，其中A及B係給定劑量下依非蘭諾（A）及GLP-1類似物（B）之抑制百分比。在相同劑量下，Bliss期望與觀察到之組合ELA/GLP-1類似物抑制作用之間的差異係「超過Bliss的量」得分。
-超過Bliss的量得分=0表示組合治療係累加性的（如獨立路徑效應所預期的）；
-超過Bliss的量得分＞0表示活性大於累加性（協同作用）；及
-超過Bliss的量得分＜0表示組合小於累加性（拮抗作用）。
總Bliss得分係藉由將所有EOB相加計算出的。
代謝性疾病（諸如NAFLD/NASH）與低度發炎相關。免疫細胞之活化會產生細胞介素，該等細胞介素改變肝臟及周邊器官（脂肪組織、胰臟……）之代謝功能。在代謝及肝疾病中描述之腸道通透性導致循環細菌組分（諸如LPS）增加，該等循環細菌組分活化肝臟及周邊器官（脂肪組織）中之巨噬細胞。鑒於實例3中依非蘭諾與索馬魯肽之間對發炎路徑之協同作用，吾人研究了依非蘭諾及不同的GLP-1受體促效劑是否可以協同抑制LPS對巨噬細胞之活化。在分化為巨噬細胞之THP1單核球中，LPS處理可活化巨噬細胞，如藉由TNFα分泌來量測，TNFα分泌在LPS之情況下增加約4倍（第11圖 E-F）。在1 μM之劑量的情況下，觀察到單獨依非蘭諾之最大作用，並達至85%的TNFα分泌抑制（第11圖B）。相反，GLP-1受體促效劑之最大作用分別係索馬魯肽及利拉魯肽之29%及38%的TNFα抑制（第11圖 A-B）。如在活體內觀察到的（實例3），依非蘭諾及索馬魯肽之組合在低劑量下協同以減少發炎：0.07 μM依非蘭諾與0.7 nM索馬魯肽協同以使TNFα分泌減少56%（第11圖E）。出人意料的是，0.1 µM依非蘭諾亦與利拉魯肽（0.003 nM）協同作用，使TNFα分泌減少83%（第11圖F）。
此等結果表明，依非蘭諾能夠與不同的GLP-1受體促效劑協同作用，以減少在包括NASH及代謝性疾病在內之多種疾病中觀察到的發炎基調。
實例5：依非蘭諾與GLP-1受體促效劑之組合協同抑制肝星狀細胞（HSC）活化
TGFβ刺激之HSC中之組合治療
將人類初級肝星狀細胞（hHSC）（Innoprot）在STeCM培養基（ScienCell目錄號5301）中進行培養，該培養基補充有2%胎牛血清（FBS，ScienCell目錄號0010）、1%青黴素/鏈黴素（ScienCell目錄號0503）及星狀細胞生長補充劑（SteCGS；ScienCell目錄號5352）。細胞培養瓶用多聚L離胺酸（Sigma目錄號P4707）塗佈，以獲得更好的附著性。
製備2組分組合矩陣。在96孔盤中之一列中以3點系列（ELA）及一行中以7點系列（對於GLP-1受體促效劑）在DMSO中連續稀釋ELA及GLP-1受體促效劑儲備液。隨後，藉由將所有單一藥劑濃度1:1混合生成3×7組合矩陣。
隨後將細胞以6500個細胞/孔之密度接種至384孔盤中。第二天，除去細胞培養基，並用PBS（Invitrogen目錄號14190）洗滌細胞。在無血清及無SteCGS之培養基中將hHSC剝奪24小時。對於用ELA、GLP-1受體促效劑及相應組合進行的治療，將血清剝奪之hHSC與化合物預培育1小時，接著在無血清及無SteCGS之培養基中添加促纖維化刺激物TGF-β1（PeproTech目錄號100-21，3 ng/mL）再培育48小時。
基於螢光共振能量轉移（FRET）技術，使用均相時間解析螢光技術（HTRF（Cisbio 62HTNFAPEG））在細胞裂解物中定量人類α平滑肌肌動蛋白（αSMA）。將細胞裂解物、樣品及標準品直接施配至分析盤中，以利用HTRF®試劑進行偵測。將標記有HTRF供體及受體之抗體預先混合且在單個施配步驟中添加。在665 nm處偵測到的信號強度與620 nm處的信號之HTRF比與所形成的抗原-抗體複合物之數目成正比，且因此與αSMA濃度成正比。
肝損傷後，靜息的HSC經歷活化過程，其特徵係分化為α-SMA陽性的肌纖維母細胞。依非蘭諾在促纖維化細胞介素TGFβ1活化之hHSC中具有抗纖維化活性。在3 µM ELA之情況下，α-SMA產生減少61%（未顯示）。單獨的索馬魯肽及利拉魯肽僅會適度減少α-SMA的產生（索馬魯肽之Emax-12%，利拉魯肽之Emax-30%）。但是，依非蘭諾與索馬魯肽及利拉魯肽協同作用，以減少活化的HSC中之α-SMA產生（第12圖）。協同作用的最佳實例之一顯示在第12圖E中，其中0.3 μM的ELA及0.01 μM的索馬魯肽達至84%的αSMA產生抑制。同樣，儘管0.003 µM的單獨利拉魯肽未顯示任何抗纖維化活性，但將其添加至0.1 µM的依非蘭諾中則以協同方式減少了αSMA產生，並達至了62%的抑制作用（第12圖F）。
此等結果證實，依非蘭諾及GLP-1受體促效劑協同作用以減少纖維生成，為纖維化NASH提供了治療潛力。
實例6：在飲食誘導的NASH之鼠類模型中，依非蘭諾單獨及與利拉魯肽組合治療8週對肥胖症、血糖及肝臟之作用
動物模型
在研究開始前31週，對雄性C57BL/6NTac小鼠（Taconic, USA）餵飼GAN飲食（D09100310研究飲食），以誘導NASH病理（NASH-B6模型）。在治療之前，在6小時禁食期後，藉由後眼眶竇穿刺收集血液，以量測血漿ALT、AST、TIMP金屬肽酶抑制劑1（TIMP1，肝纖維化之替代標記物）。在6小時禁食期後，使用WellionVet血糖儀（CALEA）自尾靜脈直接量測血糖。亦使用FreeStyle Optium Neo ketometer自尾靜脈直接量測酮體（KB）。根據體重、血糖、酮血症及血漿ALT、AST及TIMP1將小鼠隨機分到治療組（n=10/組）中。該等小鼠接受了載體、依非蘭諾（3 mg/kg/天，口服）、利拉魯肽（0.01 mg/kg，BID，SC）或依非蘭諾與利拉魯肽兩者，持續8週。為了避免GLP-1受體促效劑引起的厭食，在治療的前3週對利拉魯肽應用向上滴定方案（自0.001 mg/kg BID開始）。投予載體之餵飼普通飼料的小鼠用作另外的對照（R03-10 U8211G10R，SAFE）。
在治療期間每天監測體重及食物攝入量。在治療的最後一天，自後眼眶竇穿刺取血後獲得血清樣品，並處死小鼠。快速切除肝臟以進行組織學及生化及轉錄組學分析。對附睾脂肪組織進行稱重。
所有動物程序均按照標準方案並按照正確護理及使用實驗動物之標準建議進行。
GAN餵飼39週後，NASH-B6小鼠肥胖（48 g）。用與或不與利拉魯肽組合之依非蘭諾治療八週，可使體重降低15%（未顯示）。肥胖症因依非蘭諾降低，並藉由組合治療進一步降低（第13A圖）。由於本研究中使用之次最佳藥物劑量，利拉魯肽不具有厭食作用（第13B圖）。
生化分析
使用適當的QuickZyme套組（總膠原分析法，目錄號QZB-totcol2）測定肝膠原含量。該分析法基於羥脯胺酸之偵測，羥脯胺酸係一種非蛋白型胺基酸，主要存在於膠原之三螺旋中。因此，組織水解產物中之羥脯胺酸可以用作組織中存在之膠原量的直接量度（不區分前膠原、成熟膠原及膠原降解產物）。在加入羥脯胺酸之前，需要在95℃的6 M HCl中將組織樣品完全水解。該分析法產生了在570 nm處具有最大吸光度的色素原。結果表示為μg膠原/mg肝臟。
NASH-B6小鼠發展出肝臟病變，其特徵係所有小鼠的最大脂肪變性得分為3，肝小葉發炎及膠原沈積（未顯示）。組合治療顯著降低了膠原含量，而單一療法則無顯著作用（第14圖），表明在此等低劑量下，僅組合治療才能緩解肝損傷。
肝基因表現分析
按照製造商之說明，使用Nucleospin® 96 RNA套組（Macherey Nagel）自小鼠肝臟分離總RNA。在5× RT緩衝液（Invitrogen）、10 mM DTT（Invitrogen）、10 mM dNTPs（Promega）、200 ng pdN6（Amersham）及40U的RNase抑制劑（Promega）中使用M-MLV RT（Moloney鼠類白血病病毒反轉錄酶）（Invitrogen目錄號28025）將總RNA反轉錄為cDNA。接著使用CFX96 Touch™即時PCR偵測系統（Biorad）進行定量PCR。簡言之，使用以下引子序列，以96-WP形式在含有5 µL的反轉錄反應物、0.5 µL的正向及反向引子（各10 mmol）及12,5 µl的2X iQ SYBRGreen Supermix（BioRad）之25 µl的總體積中進行PCR反應：
| 基因 | 正向引子 | 反向引子 |
| Col1α1 | 5'-AGGCGAACAAGGTGACAGAG-3' （SEQ ID NO:1） | 5'-GCCAGGAGAACCAGCAGAG-3' （SEQ ID NO:2） |
| NONO | 5'-TGACTGTGGAGCCTATGGACCA-3' （SEQ ID NO:3） | 5'-CTCAAAGGAGCCAGGTTGTGCA-3' （SEQ ID NO:4） |
使用樣品中作為管家基因之NONO基因之表現來標準化表現水準。藉由選擇最佳點（至少三個點）來繪製標準曲線，以使PCR反應效率接近100%，且相關係數接近1。使用管家基因及目標基因兩者之標準曲線方程式確定表現水準（考慮到每個目標基因之特異性PCR效率）。
如預期般，在以GAN餵飼的NASH-B6小鼠中誘導了纖維化基因Col1a1之表現（第15圖）。Col1a1表現在依非蘭諾治療之情況下降低，且在與利拉魯肽之組合之情況下進一步降低。
在6小時禁食期後，使用WellionVet血糖儀（CALEA）直接自尾靜脈評估治療8週前後的血糖。第16圖顯示出與用GAN飲食餵飼之載體組相比，使用治療之血糖的演變。在此項研究中，ELA（3 mg/kg/天）及利拉魯肽（0.02 mg/kg/天）對血糖沒有影響。但是，組合治療可將血糖顯著降低66%。
此等結果表明，依非蘭諾亦與利拉魯肽協同作用，以降低肥胖症、減輕肝臟病變、減少纖維化並改善葡萄糖穩態，從而證實依非蘭諾與GLP-1受體促效劑之間的組合療法治療2型糖尿病及NASH患者之治療益處。此種協同作用允許減少GLP-1受體促效劑之治療劑量，因此限制其不良反應。
實例7：依非蘭諾增強低劑量GLP1受體促效劑之作用
動物模型
在DIO-NASH小鼠（以Amylin肝NASH模型飲食（AMLN）（研究飲食，40%脂肪（18%反式脂肪）、40%碳水化合物（20%果糖）及2%膽固醇）（研究開始前35週）餵飼的C57BL6JRj小鼠）中評估了單獨依非蘭諾、單獨索馬魯肽（低劑量及高劑量）以及其組合之作用。將經活組織檢查法證實為脂肪變性（得分≥2）及纖維化（得分≥1）之小鼠隨機分到治療組（每組n=12）中。小鼠接受載體、依非蘭諾（10 mg/kg/天，口服）、低劑量索馬魯肽（0.3 nmol/kg/天，SC）、高劑量索馬魯肽（10 nmol/kg/天，SC）或依非蘭諾（10 mg/kg/天）及索馬魯肽（0.3 nmol/kg/天）之組合。
在治療的最後一天，在心臟穿刺取血後獲得血漿樣品，並處死小鼠。迅速切除肝臟以進行轉錄組學分析。
所有動物程序均按照標準方案並按照正確護理及使用實驗動物之標準建議進行。
血漿標記物評估
根據製造商之說明，使用Cobas™C-501自動分析儀量測丙胺酸轉胺酶（ALT）濃度。C反應蛋白（CRP）濃度藉由ELISA（小鼠C反應蛋白/CRP免疫分析MCRP00，R&D Systems）進行量測。
轉錄組學及基因本體分析
按照製造商之說明，使用Nucleospin® 96 RNA套組（Macherey Nagel）自小鼠肝臟分離總RNA。Illumina NexSeq 500定序技術用於生成關於肝臟的RNAseq資料（每組n=5）。FASTQ原始文件之品質得分（Phred得分）在3'端進行了微調。使用的參數係25之末端最低品質濃度及50之最小讀段長度。使用軟體STAR 2.5.3版將未比對的讀段與小家鼠mm10參考基因組進行比對。使用預設參數。使用帶有預設參數之featureCounts v1.5.3生成計數表。為了鑑別差異表現之基因（DE基因），吾人使用R（3.5.3版）及DESEq2庫（1.2.2.2版）。簡言之，先利用來自DESeq2庫之DESeqDataSetFromMatrix()函數，再利用DEseq()函數，分析FeatureCounts生成之計數矩陣。為每次比較建立了差異表現（DE）基因之清單（亦即SEMA-10相比於AMLN，SEMA-0.3相比於AMLN，ELA相比於AMLN，ELA+SEMA-0.3相比於AMLN）。為此，使用DESeq2之lfcshrink()函數，並使用以下截止值選擇DE基因：|倍數變化|＞1.5，且調整後的p值＜0.05。使用預設參數將此等基因清單提交給metascape分析（https://metascape.org/gp/index.html#/main/step1）。
每個metascape分析均導出為Excel文件。使用來自readxl庫（1.3.1版）的read_excel函數將文件導入至R V中。將不同的文件組合在一起以生成一個表，該表含有用於每次比較的基因本體（GO）類別豐富度之-log10（adj pvalue）。此外，對於每個類別，將在RNA-seq分析中發現之DE基因數目與此GO類別中的基因總數進行比較。擷取至少一個比較中僅adj. pvalue ＜0.01之GO類別。
正如預期般，GAN飲食增加了血漿ALT之濃度，ALT係臨床上用作肝功能測試之肝損傷標記物。高劑量索馬魯肽（10 nmol/kg/天）使ALT急劇降低74%，而低劑量索馬魯肽（0.3 nmol/kg/天）則無效（第17圖）。出乎意料的是，含有依非蘭諾及低劑量索馬魯肽之組合治療與使用高劑量依那魯肽之治療相比，ALT濃度降低的程度相同（-77相比於-83%，p＞0.05），表明呈組合形式，依非蘭諾可在索馬魯肽以低劑量使用時增強索馬魯肽之作用（第17圖）。
同樣，高劑量索馬魯肽可使發炎標記物CRP之濃度（亦已知與人類患心血管疾病之風險有關）降低43%，而低劑量索馬魯肽則無效（第18圖）。再一次，低劑量索馬魯肽與依非蘭諾之組合降低CRP濃度之程度與高劑量索馬魯肽相同（-47相對於-43%，p＞0.05）。
為了瞭解此種協同作用，吾人比較了依非蘭諾、高劑量索馬魯肽、低劑量索馬魯肽以及依非蘭諾與低劑量索馬魯肽之組合之間的肝基因特徵。對肝臟進行了使用Metascape的RNAseq及路徑分析。基因本體分析表明，高劑量索馬魯肽（10 nmol/kg/天）逆轉了由AMLN誘導的病理特徵，具體地發炎反應、細胞介素（IL1、IL6）產生、免疫細胞之活化及遷移（第19圖）。低劑量SEMA不能有效地逆轉此等路徑。依非蘭諾（10 mg/kg/天）對與發炎相關的基因本體類別之作用不大，但影響了脂質代謝類別（此係PPAR促效劑之已知作用）。然而，除其對脂質代謝之有益作用外，依非蘭諾與低劑量索馬魯肽之組合可恢復高劑量索馬魯肽之消炎基因特徵。
此等結果表明，依非蘭諾增強了GLP-1受體促效劑對肝損傷及發炎之作用，且表示出降低GLP1受體促效劑劑量，從而限制了其可導致治療中斷之副作用（噁心、腹瀉）之有吸引力的治療益處。
無
第1圖：治療40天後，10 mg/kg/天的依非蘭諾（ELA）及10 nmol/kg/天的索馬魯肽（SEMA）之組合對體重之作用。
第2圖：治療40天後，10 mg/kg/天的ELA及10 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對體重之作用，以相對於第0天的相對體重增量表示。
第3圖：治療40天後，10 mg/kg/天的ELA及10 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對肝三酸甘油酯含量之作用。
第4圖：治療40天後，10 mg/kg/天的ELA及10 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對血糖之作用。
第5圖：治療40天後，10 mg/kg/天的ELA及10 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對胰島素血症之作用。
第6圖：治療40天後，10 mg/kg/天的ELA及10 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對脂肪變性之作用。
第7A圖：治療28天後，10 mg/kg/天的ELA及0.3或1 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對食物攝入量之作用。
第7B圖：治療28天後，10 mg/kg/天的ELA及0.3或1 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對體重之作用。
第8A圖：治療12週後，10 mg/kg/天的ELA及0.3 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對DIO-NASH小鼠的NAFLD活動性得分之作用。
第8B圖：治療12週後，10 mg/kg/天的ELA及0.3 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對DIO-NASH小鼠的脂肪變性之作用。
第8C圖：治療12週後，10 mg/kg/天的ELA及0.3 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對DIO-NASH小鼠的活動性指數（氣球樣變性及發炎得分的總和）之作用。
第8D圖：治療12週後，10 mg/kg/天的ELA及0.3 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對DIO-NASH小鼠的肝小葉發炎之作用。
第9A圖：治療12週後，10 mg/kg/天的ELA及0.3 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對DIO-NASH小鼠的肝三酸甘油酯含量（TG）之作用。
第9B圖及第9C圖：治療12週後，10 mg/kg/天的ELA及0.3 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對DIO-NASH小鼠的血漿轉胺酶（ALT（第9B圖）及AST（第9C圖））之作用。
第9D圖：治療12週後，10 mg/kg/天的ELA及0.3 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對DIO-NASH小鼠中的CRP之作用。
第9E圖：治療12週後，10 mg/kg/天的ELA及0.3 nmol/kg/天的索馬魯肽之組合對DIO-NASH小鼠中的肝羥脯胺酸之作用。
第10A圖：第10A圖顯示出在DIO-NASH小鼠中用ELA（10 mg/kg/天）、SEMA（0.3 nmol/kg/天）及其組合治療12週後，在肝轉錄組學分析中用於進行RNAseq分析以鑑別病理特徵、化合物之作用及受調節路徑的演算法。
第10B圖：在DIO-NASH小鼠中用ELA（10 mg/kg/天）、SEMA（0.3 nmol/kg/天）及其組合治療12週後，在肝轉錄組學分析中涉及ELA/SEMA組合之基因的文氏圖（Venn diagram）。
第10C圖：在DIO-NASH小鼠中用ELA（10 mg/kg/天）、SEMA（0.3 nmol/kg/天）及其組合治療12週後，在肝轉錄組學分析中富集ELA/SEMA組合之前十大路徑清單。
第10D圖：點圖顯示出在DIO-NASH小鼠中用ELA（10 mg/kg/天）、SEMA（0.3 nmol/kg/天）及其組合治療12週後，在肝轉錄組學分析中ELA/SEMA組合對參與發炎路徑之基因的協同作用。
第10E圖：在DIO-NASH小鼠中用ELA（10 mg/kg/天）、SEMA（0.3 nmol/kg/天）及其組合治療12週後，在肝轉錄組學分析中纖維化基因之表現。
第11圖：依非蘭諾與GLP-1受體促效劑之組合可協同抑制LPS活化巨噬細胞中之TNFα分泌。（A-B）劑量反應矩陣之TNFα分泌之抑制百分比，（C-D）根據超過Bliss的量（EOB）加性模型之分析，及（E、F）TNFα分泌繪製在條形圖中以表示一方面依非蘭諾與索馬魯肽（A-C-E）及另一方面依非蘭諾與利拉魯肽（B、D、F）之間的代表性協同組合。資料表示為平均值（一式四份）±標準差（SD）。
第12圖：依非蘭諾與GLP-1受體促效劑之組合可協同抑制TGFβ刺激的肝星狀細胞中之αSMA產生。組合以劑量-反應矩陣形式測試，並根據超過Bliss的量（EOB）加性模型進行分析。以條形圖表示形式繪製了代表性協同組合之αSMA產生。資料表示為平均值（一式四份）±標準差（SD）。
第13A圖：治療8週後，3 mg/kg/天的ELA及0.02 mg/kg/天的利拉魯肽之組合對NASH-B6小鼠的肥胖症之作用。附睾脂肪組織（EAT）之重量表示為每隻小鼠與體重（BW）的比率。
第13B圖：治療8週後，3 mg/kg/天的ELA及0.02 mg/kg/天的利拉魯肽之組合對NASH-B6小鼠的能量消耗之作用。
第14圖：治療8週後，3 mg/kg/天的ELA及0.02 mg/kg/天的利拉魯肽之組合對NASH-B6小鼠的肝膠原含量之作用。
第15圖：治療8週後，3 mg/kg/天的ELA及0.02 mg/kg/天的利拉魯肽之組合對NASH-B6小鼠的肝臟中纖維化基因表現之作用。
第16圖：在治療8週之前及之後，3 mg/kg/天的ELA及0.02 mg/kg/天的利拉魯肽之組合對NASH-B6小鼠的血糖演變之作用。
第17圖：依非蘭諾使索馬魯肽降低血漿ALT濃度之作用增強至與高劑量索馬魯肽相似的濃度。治療組中之ALT濃度相對於餵飼AMLN之載體組表示。
第18圖：依非蘭諾使索馬魯肽降低血漿CRP濃度之作用增強至與高劑量索馬魯肽相似的濃度。治療組中之CRP濃度相對於餵飼AMLN之載體組表示。
第19圖：依非蘭諾使索馬魯肽對肝臟之作用增強，從而重現了高劑量索馬魯肽的肝基因特徵。呈現了每種治療之基因本體（GO）類別富集之-log10（adj pvalue）。較高的值表示治療對GO類別之高度富集，亦即GO類別中的許多基因受到治療之影響。值「0」意指僅少數來自GO類別之基因受到治療解除調節。
Claims (19)
- 一種組合產品，其包含： （i）式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽：（I） 其中： Y1表示鹵素原子、Ra或Ga-Ra基團； A表示CH=CH或CH2-CH2基團； Y2表示Gb-Rb基團； Ga及Gb係相同或不同，表示氧或硫原子； Ra表示氫原子、未經取代之(C1-C6)烷基；經一個或多個鹵素原子取代之(C6-C14)芳基或(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基、(C3-C14)環烷基、(C3-C14)環烷硫基或雜環基； Rb表示經至少一個-COORc基團取代之(C1-C6)烷基，其中Rc表示氫原子；或經一個或多個鹵素原子取代或未經取代之(C1-C6)烷基；(C3-C14)環烷基；或雜環基；且 Y4及Y5係相同或不同，表示經一個或多個鹵素原子取代或未經取代之(C1-C6)烷基；(C3-C14)環烷基；或雜環基； 及 （ii）類升糖素肽-1（GLP-1）受體促效劑或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1所述之組合產品，其中組分（i）係依非蘭諾或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或2所述之組合產品，其中組分（ii）係選自由以下各者組成之群組：索馬魯肽、利拉魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、度拉魯肽、利西那肽、洛塞那肽、艾派那肽、他司魯肽、MKC-253、DLP-205、ORMD-0901、LY-3305677、長效調酸催素及其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項所述之組合產品，其中組分（ii）係索馬魯肽或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項所述之組合產品，其中組分（ii）係利拉魯肽或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至5中任一項所述之組合產品，其中該組合產品係包含組分（i）及（ii）及醫藥學上可接受之載劑之組合物。
- 如請求項1至6中任一項所述之組合產品，其中將組分（i）及（ii）係調配成懸浮液、凝膠劑、油劑、丸劑、錠劑、栓劑、散劑、膠囊、噴霧劑、軟膏、乳膏、貼劑或用於延長及/或緩慢釋放的蓋侖製劑形式。
- 如請求項1至5中任一項所述之組合產品，其中該組合產品係包含組分（i）及（ii）之套組，用於依序、分開或同時使用。
- 如請求項8所述之組合產品，其中組分（i）及（ii）係口服劑型。
- 如請求項9所述之組合產品，其中該口服劑型係丸劑或錠劑。
- 如請求項8所述之組合產品，其中組分（i）係口服劑型，而組分（ii）係可注射溶液。
- 如請求項1至11中任一項所述之組合產品，其用作藥物。
- 如請求項1至11中任一項所述之組合產品，其用於治療需要投與GLP-1受體促效劑之病狀之方法中。
- 如請求項13所述之組合產品，其中該病狀係選自非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纖維化NASH、糖尿病及肥胖症。
- 如請求項13或14所述之組合產品，其中該病狀係非酒精性脂肪性肝炎。
- 如請求項1至11中任一項所述之組合產品，其用於減輕體重之方法中，諸如用於在治療需要投與GLP-1受體促效劑之病狀之方法的情形中減輕體重。
- 如請求項1至11中任一項所述之組合產品，其用於治療需要投與GLP-1受體促效劑之病況之方法中，其中所投與的GLP-1受體促效劑之量與在單獨投與該GLP-1受體時所需的GLP-1受體促效劑之量相比減少。
- 如請求項15所述之組合產品，其中該GLP-1受體促效劑之至少一種副作用藉此減少。
- 如請求項1至11中任一項所述之組合產品，其用於治療需要投與GLP-1受體促效劑之病況之方法中，其中至少一種與GLP-1受體促效劑有關之不良反應與在單獨投與GLP-1受體促效劑時相比減少。
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