TW202039421A

TW202039421A - 具有稠環結構之對酞酸衍生物

Info

Publication number: TW202039421A
Application number: TW108147440A
Authority: TW
Inventors: 吉田將之; 古澤祐二; 辻直城
Original assignee: 日商第一三共股份有限公司
Priority date: 2018-12-25
Filing date: 2019-12-24
Publication date: 2020-11-01
Also published as: WO2020138011A1

Abstract

本發明課題係在於提供一種化合物，其具有視網酸受體促效劑作用，且作為能夠治療及/或預防視網膜變性(retinal degeneration)疾病的醫藥是有用的。本發明的化合物是通式(1)：

(式中，R¹ 及W是如說明書所記載) 所示之化合物或其藥學上可容許之鹽。

Description

具有稠環結構之對酞酸衍生物

本發明關於一種具有視網酸受體(以下，有時記作RAR)促效劑作用的低分子化合物，又或其藥學上可容許之鹽，進一步來說是關於作為伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病用藥的醫藥組成物。

視網膜色素變性症是始於視細胞中桿狀細胞的變性、脫落的進行性視網膜變性疾病。在本疾病而言，因視細胞的退行變性而可見到進行性夜盲症、視野狹窄、畏光，且引起視力的降低，視情況會到提早失明。本疾病已知為遺傳性疾病，引起本疾病的基因變異為數眾多，而所提倡之桿狀細胞脫落的機制亦涉及許多領域。從這樣的狀況要鎖定藥物研發的標靶分子是非常困難的，現在並無被確立作為視網膜色素變性症的低分子治療藥。

作為治療視網膜色素變性症的可能性，從為數眾多的動物實驗、人類的臨床試驗，已確立了這樣的想法：透過如以下般保護桿狀細胞，藉此能夠保護直接關係到視功能的錐狀細胞，且能夠抑制視野狹窄、視力降低(非專利文獻1)。亦即；是如下述等： a)桿狀細胞即使只是生存率的小小改善亦連繫於保護錐狀細胞 b)即便是功能不全的桿狀細胞亦能夠支持錐狀細胞的生存 c)即便僅是黃斑部的些許錐狀細胞能夠留下的話，能夠保有例如能夠充分自力行走之程度的最低限度的視力。

基於這樣的想法，出於保護桿狀細胞或者錐狀細胞的目的，針對CNTF等營養因子、丙戊酸(valproic acid)、維生素A、二十二碳六烯酸(DHA)等實施了臨床試驗，但現今的時點未報告有明確的藥效，無得到FDA批准的低分子化合物。

另一方面，在近年，針對動員內源性幹細胞所致之視網膜的再生可能性進行了為數眾多的研究，但從內源性的幹細胞誘導充分數量且具有功能之桿狀細胞的方法完全尚未被確立，是很大的課題。

就伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病而言，除了視網膜色素變性症外，可列舉：老年性黃斑部變性症及黃斑部營養不良。針對該等疾病，由於疾病的本質是含桿狀細胞的視細胞的變性，因此亦可期待透過桿狀細胞變性保護或桿狀細胞再生誘導而治療及/或預防。因此，確立保護桿狀細胞之變性的方法以及誘導內源性桿狀細胞增加的方法，在提供該等疾病的治療法這樣的點來說意義亦是極大。

老年性黃斑部變性症是因年齡增長而在位於視網膜中央稱為黃斑部的組織發生障礙，而致視覺障礙・失明的疾病。本疾病分類為滲出型及萎縮型這二種類。針對滲出型來說，是存在使用血管新生抑制劑的藥物療法(專利文獻1、2)及外科的手法，但未及恢復到正常視力，期望開發有效的治療法。現在，就萎縮型來說並無有效的治療法。

黃斑部營養不良是伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病的一群。在本疾病群來說，因遺傳性原因而在黃斑部發生障礙而大幅的視力降低・視野異常等會進展。被分類為斯特格氏症(Stargardt’s disease)、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症(Best’s disease)、青年型X-性聯視網膜裂損症(X-linked juvenile retinoschisis)、隱匿性黃斑部營養不良(occult macular dystrophy)、中央暈輪狀網脈絡膜營養不良(central areolar choroidal dystrophy)等。現在沒有有效的治療法。

他米巴羅汀(Tamibarotene)是顯示視網酸受體促效劑作用的合成的類視色素(retinoid)，被使用來作為急性前骨髓細胞白血病(acute promyelocytic leukemia)治療藥。急性前骨髓細胞白血病是染色體易位(chromosome translocation)之結果產生的PML/RARα蛋白質妨礙造血細胞(hematopoietic cell)的分化而致發病。他米巴羅汀是透過把存在於PML/RARα蛋白質的視網酸受體部分予以強力地活化，結果會促進造血細胞的分化。就他米巴羅汀的其它藥理作用而言，被報告在小鼠中阻礙脈絡膜血管新生的作用(非專利文獻2)，但無針對桿狀細胞再生誘導作用及桿狀細胞變性保護作用的記戴。被報告有多個經化學修飾過他米巴羅汀的化合物(專利文獻3、非專利文獻3)，但針對該等化合物亦無具有桿狀細胞再生誘導作用或桿狀細胞變性保護作用這樣的記戴。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開WO1998/045331說明書 [專利文獻2]國際公開WO1998/018480說明書 [專利文獻3]國際公開WO2009/057199說明書 [非專利文獻]

[非專利文獻1]藥理學探討視網膜色素變性：實驗室的觀點(Pharmacological approaches to retinitis pigmentosa: A laboratory perspective.),Prog Retin Eye Res., 2015; 48: 62-81. [非專利文獻2]Kami J, Takahashi H et al., “視網酸受體促效劑Am90抑制實驗性脈絡膜新血管形成(Retinoic acid receptor agonist Am90 inhibits experimental choroidal neovasucularization.)”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2004; 45: 1856.(ARVO Annual Meeting Abstract, May 2004) [非專利文獻3]Y, Jiang et al., “他米巴羅汀類似物作為抗癌劑的設計、合成和生物學特性(Design, synthesis, and biological characterization of tamibarotene analogs as anticancer agents.)”, Chem. Biol. Drug. Des., 2016; 88: 542-555.

[發明欲解決之課題]

本發明是提供一種顯示視網酸受體(RAR)促效劑作用、桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用，還有對於伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病顯示治療及/或預防效果之新穎的低分子化合物。 [用以解決課題之手段] 本發明人進行了顯示視網酸受體促效劑作用之新規低分子化合物的研究。然後發現在本發明所揭示之特定結構的化合物或者其藥學上可容許之鹽，是具有視網酸受體促效劑作用，且顯示桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用，而作為伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病的醫藥是有用的，而完成本發明。在本發明所揭示之化合物或其藥學上可容許之鹽是迄今所未知，且針對該等的藥理活性亦未知。

本發明關於如下之[1]至[20]。

[1]一種通式(1)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽

[式中， R¹ 表示C_1-6 烷基或氫原子， W表示式(2A)至(2C)中任一者

(式中，＊表示結合鍵， R² 表示C_1-6 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、或苯基C_1-6 烷基， R³ 表示C_1-20 烷基或羧基C_1-6 烷基， R⁴ 表示C_1-6 烷基)]。

[2]如[1]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中R¹ 為甲基或氫原子。 [3]如[1]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中R¹ 為甲基。

[4]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中W表示式(3A)至(3C)中任一者

[式中，＊表示結合鍵， R⁵ 表示乙基、異丙基、環己基、2-甲氧基乙基、或苄基， R⁶ 表示甲基、正十五烷基、或2-羧乙基]。 [5]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中，W表示式(4A)至(4D)中任一者

[式中，＊表示結合鍵]。 [6]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中W表示式(5A)或(5B)

[式中，＊表示結合鍵]。

[7]如[1]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中 R¹ 為甲基或氫原子； W表示式(3A)至(3C)中任一者

[式中，＊表示結合鍵， R⁵ 表示乙基、異丙基、環己基、2-甲氧基乙基、或苄基， R⁶ 表示甲基、正十五烷基、或2-羧乙基]。

[8]如[1]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中 R¹ 為甲基； W表示式(4A)至(4D)中任一者

[式中，＊表示結合鍵]。

[9]如[1]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中 R¹ 為甲基； W表示式(5A)或(5B)

[式中，＊表示結合鍵]。

[10]如[1]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物是選自於由下述構成的群組之任一者： (5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二

呃-4-基)甲基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (-)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (＋)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-(乙醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (＋)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (-)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 4-側氧基-4-[1-({4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲醯基}氧基)乙氧基]丁酸、 1-({[(丙烷-2-基)氧基]羰基}氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-{[(苄基氧基)羰基]氧基}乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、及 {[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}甲基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。 [11]如[1]記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。 [12]如[1]記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為(-)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。 [13]如[1]記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為(＋)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。 [14]如[1]記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。 [15]如[1]記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為(＋)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。 [16]如[1]記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為(-)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。

[17]一種視網酸受體促效劑，其含有如[1]至[16]中任一項記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽。 [18]一種桿狀細胞再生誘導劑，其含有如[1]至[16]中任一項記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽作為有效成分。 [19]一種桿狀細胞變性保護劑，其含有如[1]至[16]中任一項記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽作為有效成分。 [20]一種醫藥組成物，其含有如[1]至[16]中任一項記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽作為有效成分。 [21]如[20]記載之醫藥組成物，其係用以治療及/或預防選自於由下述構成的群組之疾病：視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、及中央暈輪狀網脈絡膜營養不良。 [22]如[20]記載之醫藥組成物，其係用以治療及/或預防視網膜色素變性症或老年性黃斑部變性症。 [23]如[20]至[22]中任一項記載之醫藥組成物，其被局部投藥至眼。 [24]一種疾病的治療及/或預防方法，該疾病選自於由視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、及中央暈輪狀網脈絡膜營養不良所構成的群組，其特徵在於投藥如[1]至[16]中任一項記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽。 [25]如[1]至[16]中任一項記載之化合物或者其藥學上可容許之鹽，其係用於選自於由下述構成的群組之疾病的治療及/或預防：視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、及中央暈輪狀網脈絡膜營養不良。 [26]一種如[1]至[16]中任一項記戴之化合物或其藥學上可容許之鹽的用途，其係用以製造用於選自於由下述構成的群組之疾病的治療及/或預防的醫藥：視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、及中央暈輪狀網脈絡膜營養不良。 [發明之效果]

本發明之化合物或者其藥學上可容許之鹽，具有RAR促效劑作用，且顯示桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用，於是作為伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病用藥是有用的。即，把含有本發明之化合物或者其藥學上可容許之鹽及藥學上可容許的載體的醫藥組成物，投藥予哺乳動物(人類、牛、馬、或豬等)或鳥類(雞等)，藉此能夠用於伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病的治療及/或預防。就伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病而言，可舉例如：視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、或中央暈輪狀網脈絡膜營養不良，合適地可列舉：視網膜色素變性症或老年性黃斑部變性症。

[用以實施發明的形態]

只要未另外定義，於本說明書使用之全部的技術性及科學性用語具有與由本發明所屬之技術領域中具通常知識者一般所瞭解者相同的含義。

在本發明中，就化合物的命名而言是按照ACD/Name 2016.2.2進行。

在本發明中，所謂「C_1-6 烷基」表示碳數1至6個的直鏈或支鏈的烷基。可舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。

在本發明中，所謂「C_1-6 烷氧基」表示上述「C_1-6 烷基」鍵結於氧原子而成的基。可舉例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基等。

在本發明中，「C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基」表示上述「C_1-6 烷基」的1個氫原子以上述「C_1-6 烷氧基」所取代而成的基。可舉例如：甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-異丙氧基乙基等。

在本發明中，所謂「C_3-8 環烷基」表示3至8員之單環的飽和烴基(環)。可舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基。

在本發明中，所謂「苯基C_1-6 烷基」是表示上述「C_1-6 烷基」的1個氫原子以苯基所取代而成的基。可舉例如：苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、1-甲基-1-苯基-乙基等。

在本發明中所謂「C_1-20 烷基」表示碳數1至20個個直鏈或支鏈的烷基。可舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基等。

在本發明中所謂「羧基C_1-6 烷基」表示上述「C_1-6 烷基」的1個氫原子以羧基所取代而成的基。可舉例如：2-羧乙基、3-羧丙基、2-羧丙基、2-羧基-1-甲基乙基、5-羧戊基等。

在本發明中，所謂「保護桿狀細胞的變性」及「桿狀細胞變性保護」，表示會抑制在伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病中因進行性的桿狀細胞死亡所致之細胞數的減少，就結果而言，會保護桿狀細胞。

在本發明中，所謂「桿狀細胞變性保護劑」，表示會達成上述「會保護桿狀細胞的變性」作用效果的藥劑。

在本發明中，所謂「桿狀細胞的再生」及「桿狀細胞再生」，表示透過新使得桿狀細胞增殖，或者使分化為桿狀細胞，而恢復因病態等而減少了的桿狀細胞的細胞數。

在本發明中，所謂「誘導桿狀細胞的再生」及「桿狀細胞再生誘導」，表示會促進上述「桿狀細胞的再生」。

在本發明中，所謂「桿狀細胞再生誘導劑」，表示會達成上述「誘導桿狀細胞的再生」作用效果的藥劑。

針對在本發明之化合物中之合適的取代基，於以下進行說明。

R¹ 合適地是氫原子或甲基。R¹ 更合適地是甲基。

W合適地是表示式(3A)至(3C)之任一者。W更合適地是表示式(3A)或(3B)之任一者。

[式中，＊表示結合鍵，R⁵ 表示乙基、異丙基、環己基、2-甲氧基乙基、或苄基，R⁶ 表示甲基、正十五烷基、或2-羧乙基]。

W進一步更合適地是表示式(4A)至(4D)之任一者。

[式中，＊表示結合鍵]。

W進一步更合適地是表示式(5A)或(5B)之任一者。

[式中，＊表示結合鍵]。

就本發明之化合物而言，合適地是選自於由下述構成的群組之任一化合物或其藥學上可容許之鹽： (5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二

呃-4-基)甲基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (-)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (＋)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-(乙醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (＋)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (-)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 4-側氧基-4-[1-({4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲醯基}氧基)乙氧基]丁酸、 1-({[(丙烷-2-基)氧基]羰基}氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-{[(苄基氧基)羰基]氧基}乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、及 {[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}甲基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。就特別合適的化合物而言，可舉以下之物。 1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯或其藥學上可容許之鹽。 (-)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯或其藥學上可容許之鹽。 (＋)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯或其藥學上可容許之鹽。 1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯或其藥學上可容許之鹽。 (＋)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯或其藥學上可容許之鹽。 (-)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯或其藥學上可容許之鹽。

本發明之化合物或者其藥學上可容許之鹽，在RAR促效劑活性、桿狀細胞再生誘導作用、桿狀細胞變性保護作用、溶解性、細胞膜通透性、經口吸收性、血中濃度、代謝穩定性、組織移轉性、生物有效性(bioavailability)、體外(in vitro)活性、活體內(in vivo)活性、藥效表現的快速性、藥效的持續性、物理上穩定性、藥物相互作用、毒性等點具有優良的性質，作為醫藥是有用的。

本發明之化合物，依期望能夠作成藥學上可容許的鹽。所謂藥學上可容許的鹽係指不具顯著毒性且可被作為醫藥使用的鹽。在本發明所使用之具有RAR促效劑作用的化合物，有成為具有酸性部分，特別是羧基之化合物的情況，因此能夠透過與鹼進行處理而製作鹽。

就基於酸性取代基的鹽而言，有：鈉鹽、鉀鹽及鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；三級辛胺鹽、二芐胺鹽、

啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌

鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等。

本發明之化合物或其鹽，有或因放置於大氣中、或進行再晶析，吸收水分而附著吸附水，成為水合物的情況，那樣的水合物亦包含於本發明之化合物或其鹽。

本發明之化合物或其鹽，有吸收某種溶劑，成為溶劑合物的情況，那樣的溶劑合物亦包含於本發明之化合物或其鹽。

就能夠形成溶劑合物的溶劑而言，是不具顯著毒性，且能夠作為醫藥被使用者的話，未被特別限定，可舉例如：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、二甲亞碸、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二乙基醚、四氫呋喃、甲酸、乙酸、戊烷、庚烷、異丙苯、苯甲醚等。

本發明之化合物在其分子內具有不對稱碳原子的情況，會存在光學異構物。該等異構物及該等異構物的混合物亦能夠使用於本發明的目的。因此，在本發明所使用之具有RAR促效劑作用的化合物的單一的光學異構物及光學異構物之任意比例的混合物是全部被包含於本發明的範圍。

如上述般之光學異構物是能夠透過或使用光學活性的原料化合物，或使用不對稱合成或者不對稱誘導的手法而合成本發明涉及的化合物而獲得。除此之外，能夠透過使用通常的光學離析法或利用有光學活性載體的分離法等將合成出之本發明涉及的化合物予以單離而獲得。

本發明之化合物在構成該化合物之原子的1個以上，亦可含有原子同位素的非天然比例。就原子同位素而言，可舉例如：氘(² H)、氚(³ H)、碘-125(¹²⁵ I)、或碳-14(¹⁴ C)等。再者，前述化合物，例如：能夠以氚(³ H)、碘-125(¹²⁵ I)、或碳-14(¹⁴ C)等放射性同位素所放射性標記。經放射性標記過的化合物，作為治療或預防劑、研究試藥，例如：檢測試劑及診斷劑，例如：活體內影像診斷劑，是有用的。本發明之化合物全部的同位素變異體，不問是否為放射性，皆視為包含於本發明之範圍。

在低分子化合物中，已知：在構成化合物之氫原子的1個以上，含有氘原子(² H；D)，藉此能夠顯示作為醫藥是有用的態勢(profile)(例如：藥效、安全性等)(Sanderson, Nature, 2009, DOI: 10.1038/458269a, Maltais et al, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993-8001.)。在本發明之化合物來說，透過將氘原子導入於構成化合物之氫原子的1個以上，亦是可期待與上述同樣的效果。

就成為治療對象的疾病而言，是伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病。就伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病而言，可舉例如：視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、或中央暈輪狀網脈絡膜營養不良。就成為治療對象之疾病，合適地是視網膜色素變性症或老年性黃斑部變性症。

本發明之化合物，由於具有桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用，對於透過此作用而症狀會改善的疾病，例如：視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、黃斑部營養不良(斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、中央暈輪狀網脈絡膜營養不良)等疾病或伴隨該等疾病的症狀，能夠期待優良的治療效果及/或預防效果。已知該等疾病的本質為包含桿狀細胞之視細胞的變性(例如：參照下述文獻：視網膜色素變性症(A、E)、老年性黃斑部變性症(B)、斯特格氏症(C、E)、錐狀細胞桿狀細胞營養不良(E)、貝斯特氏症(D、E)、青年型X-性聯視網膜裂損症(E)、隱匿性黃斑部營養不良(F)、中央暈輪狀網脈絡膜營養不良(G))；另一方面，因視細胞的變性所引起的病態，透過因移植所致之桿狀細胞的供給而改善一事變得很明顯(X)。因此，依據本發明的話，透過投藥具有視網酸受體促效劑作用之化合物而誘導內源性桿狀細胞的再生並使得桿狀細胞增加，及/或保護桿狀細胞的變性，藉此能夠維持因疾病而減少之桿狀細胞細胞的數量，因此本發明對於伴隨視細胞變性之疾病(較佳為上述疾病)之治療及/或預防是有效的。 A, Exp Eye Res. 2016 Sep;150:149-165. B, Am J Ophthalmol.2016 Aug;168:260-268. C, Biochim Biophys Acta-Mol Cell Biol Lipid. 2009 Jul;1791(7):573-583. D, Prog Retin Eye Res. 2017 May;58:70-88. E, Dev Ophthalmol. 2014;53:44-52. F, Jpn J Ophthalmol. 2015 Mar;59(2):71-80. G, J Optom. 2013 Apr; 6(2): 114-122. X, Nature. 2006 Nov 9;444(7116):203-207.

在本發明中所謂老年性黃斑部變性症，是包含萎縮型及滲出型兩者。合適地為萎縮型。

本發明之化合物，由於具有桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用，因此對萎縮型及滲出型(合適地是萎縮型)之任一老年性黃斑部變性症的治療及/或預防亦是有效的。

在本發明中所謂黃斑部營養不良，是表示伴隨因遺傳性原因視細胞變性而在黃斑部發生障礙，而視力降低・視野異常等進展之視網膜變性疾病的一群。具體地是表示斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、中央暈輪狀網脈絡膜營養不良。

在本發明中所謂治療，是對於變性、脫落等而失去功能之視網膜圖謀視覺功能之恢復者。為此，需要例如：使桿狀細胞增加、或者誘導分化為桿狀細胞、或保護桿狀細胞的變性，進而實現錐狀細胞的功能喪失的保護，能夠將本發明之化合物合適地應用於此目的。

所謂本發明之預防，目的是在於，在桿狀細胞的變性、脫落進展的或然率變高，會發病伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病的危險性變高的狀況下，透過使得桿狀細胞增加、或者誘導分化為桿狀細胞、或保護桿狀細胞的變性，進而防範錐狀細胞的功能喪失等，而消除該危險性。針對此預防而言亦能夠合適地應用本發明之化合物。

上述治療及預防之任一者來說，皆是以透過對伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病投藥本發明之化合物而誘導桿狀細胞的再生、或保護桿狀細胞的變性作為機轉者。

本發明之化合物或者其藥學上可容許之鹽或該等的水合物或者溶劑合物，是能夠以種種的形態進行投藥。就其投藥形態而言，透過對眼的局部投藥是為較佳。對眼的局部投藥來說，能夠應用液劑(例如：點眼液、注射劑)、軟膏劑等。

為液劑的情況，能夠以液劑、乳劑(emulsion)、或懸浮劑的形式使用。該等液劑、乳劑、或懸浮劑，較佳為被殺菌，且與血液為等張。使用於製造該等液劑、乳劑、或懸浮劑的溶劑，是能夠作為醫療用稀釋劑而使用者的話無特別限定，可舉例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類等。再者，此情況時，亦可於製劑中含有為了調製等張性溶液是充分的量的食鹽、葡萄糖、或甘油，又，亦可含有一般的助溶劑、緩衝劑及無痛化劑等。例如：點眼液是能夠因應需要使用選擇自：氯化鈉、濃甘油等等張化劑；鹽酸、氫氧化鈉等pH調整劑；磷酸鈉、乙酸鈉等緩衝化劑；聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧硬脂酸酯40(polyoxyl 40 stearate)、聚氧乙烯氫化蓖麻油等界面活性劑；檸檬酸鈉、依地酸鈉等穩定化劑；氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、對羥苯甲酸酯(paraben)等防腐劑等的添加劑，並進行調製。本點眼液的pH是在眼科製劑所容許的範圍內的話即可，但一般較佳為4~8的範圍內。

再者，就軟膏劑而言，能夠在眼軟膏用的軟膏基材中使用流動石蠟等輔助劑而調製。在上述製劑來說，因應需要，亦可含有著色劑、保存劑等，也可進一步含有其它醫藥品。

於上述製劑所含之有效成分化合物的量，未被特別限定，可廣範圍地適宜選擇，一般是全組成物中含有0.5至70重量%，較佳為含有1至30重量%。

其使用量依患者(溫血動物，特別是人類)的症狀、年齡等而異，但在液劑的點眼或是玻璃體內注射投藥的情況來說，理想的係每1日，對成人每1眼以上限為10mg(較佳為1mg)，下限為0.001mg(較佳為0.01mg)，因應症狀每1日進行1至6次投藥。此投藥量及用法亦能夠應用於眼軟膏。

再者，亦能夠藉由將本發明之化合物，添加至胚胎幹細胞、成體幹細胞、誘導性富潛能幹細胞(Induced pluripotent stem cell)等培養幹細胞，而有效地在體外製造片狀、類器官狀、懸浮狀態等視網膜組織。透過把如此在生體外製造出之視網膜組織移植於眼球，能夠供至再生醫療。

[製造法]

其次，針對通式(1)所示之化合物的代表性製造法進行說明。本發明之化合物能夠藉由種種的製造法而製造，以下顯示之製造法為一例，本發明不應被解釋為限定於該等。

通式(1)所示之化合物、其藥學上可容許之鹽及該等的製造中間產物是能夠利用基於該等的基本骨架或取代基的種類之特徵，應用各種公知的製造方法而製造。就公知的方法而言，有於例如：「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」，第2版，ACADEMIC PRESS，INC.，1989年，「Comprehensive Organic Transformations」，VCH Publishers Inc.，1989年等所記載的方法。

此際，依照存在於化合物的官能基種類，有先在原料或中間產物的階段利用適當的保護基來保護該官能基，或先取代為可容易轉化為該官能基的基，是在製造技術上有效的情況。

就這樣的官能基而言，有例如：胺基、羥基及羧基等，就該等的保護基而言，有記載於例如：P.G.Wuts著，「有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(第5版，2014年)」的保護基。

保護基、或可容易轉化為該官能基的基，是因應用以製造化合物之製造方法各個的反應條件適宜選擇而使用即可。依據這樣的方法的話，導入該基而進行了反應之後，因應需要除去保護基、或轉化為所期望的基，藉此可獲得所期望的化合物。

可使用於製造本發明之化合物的原料及試藥，能夠自供應商購入，或者能夠透過記載於文獻的方法或者類似於其之方法而進行合成。

通式(1)所示之化合物，例如能夠透過下述A法而製造。可使用於A法的化合物3或化合物3´是能夠自供應商購入，或能夠透過B法、C法、記載於文獻的方法，或者類似於其之方法而進行合成。就公知的文獻而言，可舉：Synthesis 1986；8，627-632(1986)等。

在下述A至C法的各步驟的反應中，當成為反應基質的化合物是具有胺基、羥基、羧基或環狀化合物上之雜原子等，會阻礙目的的反應之官能基或部分結構的情況，亦可因應需要適宜對該等進行保護基的導入及進行已導入之保護基的除去。那樣的保護基是一般可使用之保護基的話無特別限定，例如：可為於前述之「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版，2014年)」所記載的保護基。用於該等保護基的導入及除去的反應能夠按照上述文獻所記載之常用方法而進行。

下述A至C法之各化合物的官能基依其之種類，在原料或中間產物的階段，能夠取代為可容易地轉化為所期望的官能基之基。轉化為該所期望之官能基是能夠在適切的階段，按照公知的方法進行。就公知的方法而言，例如：有於前述之「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」等所記載的方法。

下述A至C法的各化合物是以無溶劑合物、其鹽或水合物等各種的溶劑合物的形式被單離並純化。鹽是能夠透過一般的方法而製造。就鹽而言，可舉例如：鹽酸鹽或者硫酸鹽等，或鈉鹽或者鉀鹽等。

在下述A至C法之各步驟的反應中所使用的溶劑，是不阻礙反應，且會溶解一部分起始原料者的話，無特別限定，例如：可由下述溶劑組群選擇。溶劑群組是由下述構成：正己烷、戊烷、石油醚、環己烷般的脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯般的芳香族烴類；二氯甲烷(methylene dichloride)、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯般的鹵化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二

烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲基醚般的醚類；丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、環己酮般的酮類；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯般的酯類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈般的腈類；乙酸、丙酸般的羧酸類；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇般的醇類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷三醯胺般的醯胺類；二甲亞碸、四氫噻吩1,1-二氧化物般的亞碸類；水；及該等的混合物。

在下述A至C法之各步驟的反應中所使用的酸，是不會阻礙反應者的話，無特別限定，選擇自下述酸群組。酸群組是由下述構成：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸般的無機酸；乙酸、丙酸、三氟乙酸、五氟丙酸般的有機酸；甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸般的有機磺酸；及三溴化硼、溴化銦(III)、三氟化硼、氯化鋁(III)、三氟甲烷磺酸三甲基矽基酯般的路易士酸。

在下述A至C法之各步驟的反應中所使用之鹼，是不阻礙反應者的話即可，無特別限定，選擇自下述鹼群組。鹼群組是由下述構成：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫般的鹼金屬碳酸鹽；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀般的鹼金屬碳酸氫鹽；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀般的鹼金屬氫氧化物；氫氧化鈣、氫氧化鋇般的鹼土金屬氫氧化物；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀般的鹼金屬氫化物；鋰胺、鈉胺、鉀胺般的鹼金屬醯胺；甲氧基鋰、甲氧基鈉、乙氧基鈉、三級丁氧基鈉、三級丁氧基鉀般的鹼金屬烷氧化物；二異丙胺鋰(lithium diisopropylamide)般的鋰烷基醯胺；鋰雙三甲基矽基醯胺、鈉雙三甲基矽基醯胺般的矽基醯胺；正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰般的烷基鋰；甲基氯化镁(氯化甲基鎂)、甲基溴化鎂(溴化甲基鎂)、甲基碘化鎂(碘化甲基鎂)、乙基氯化鎂(氯化乙基鎂)、乙基溴化鎂(溴化乙基鎂)、異丙基氯化鎂(氯化異丙基鎂)、異丙基溴化鎂(溴化異丙基鎂)、異丁基氯化鎂(氯化異丁基鎂)般的鹵化烷基鎂；及三乙胺、三丁胺、N,N-二異丙基乙胺、1-甲基哌啶、4-甲基

啉、4-乙基

啉、吡啶、甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2,6-二-三級丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4,3,0]-5-壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、咪唑般的有機胺。

在下述A至C法之各步驟的反應中，反應溫度是依溶劑、起始原料、試藥等而不同，反應時間是依溶劑、起始原料、試藥、反應溫度等而不同。

在下述A至C法之各步驟的反應中，反應結束後，各步驟的目標化合物是按照常用方法自反應混合物被單離。目標化合物，例如可透過下述而獲得：(i)因應需要濾去觸媒等不溶物，(ii)於反應混合物中添加水及不與水混和的溶劑(例如：二氯甲烷、二乙基醚、乙酸乙酯等)而萃取目標化合物，(iii)將有機層進行水洗，並使用無水硫酸鎂等乾燥劑而使乾燥，(iv)餾去溶劑。所獲得之目標化合物，因應需要能夠透過常用方法，例如：再結晶、再沈澱、蒸餾、或用有矽膠或者氧化鋁等之管柱層析法(包含正相及反相)等來進一步純化。所獲得之目標化合物是透過元素分析、NMR、質量分析(mass spectroscopy)、IR分析等標準分析技術予以鑑定，能夠分析其之組成或純度。再者，各步驟的目標化合物亦能夠不純化地直接使用於下面的反應。

在下述A至C法之各步驟中，透過使用了(R)-(＋)-或者(S)-(-)-1-苯乙胺般的光學活性胺，或(＋)-或者(-)-10-樟腦磺酸般的光學活性羧酸等的分段再結晶、或使用了光學活性管柱的分離，能夠將光學異構物予以分離、純化。

[式中，R¹ 及W是與前述同義。R^6a 表示甲基、正十五烷基、或以保護基所保護之2-羧乙基。PG表示存在於W之官能基的保護基(例如：當W具有羧基的情況，就PG而言可舉苄基等)。X表示鹵素，可舉例如：碘、臭素、氯等]。

於以下說明A至C法之各步驟的反應。

A法

通式(1)所示之化合物，是能夠透過使用化合物2及化合物3的方法(下述，A-1)、或使用化合物2及化合物3´而經由化合物1´的方法(下述，A-2)而製造。

(A-1)使用化合物2及化合物3的方法能夠透過在反應中且在惰性溶劑中(例如：二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、吡啶等)、在鹼(例如：三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉等)存在下，使化合物2與化合物3反應而實施。合適地是，反應溫度是在從室溫至100℃，反應時間是5分鐘至6天。

(A-2)使用化合物2及化合物3´而經由化合物1´的方法從化合物2到化合物1´的轉換是能夠透過與A-1同樣的方法，使用化合物2及化合物3´而實施。從化合物1´到化合物1的轉換是能夠透過於前述之「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版，2014年)」所記戴的脫保護之方法而實施。

當化合物3或化合物3´為化合物3a所示之情況，化合物3a是能夠透過例如B法或C法而製造。

B法能夠透過在反應中且在惰性溶劑中(例如：二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、吡啶等)、經羧酸活化試藥(例如：亞硫醯氯、醯基鹵化物(acyl halide)、草醯氯等)、適當的觸媒(N,N-二甲基甲醯胺等)活化之後，使化合物4與化合物5及鹵化物(例如：碘化鈉、溴化鈉等)反應而實施。合適地來說，反應溫度是在從0℃至100℃下，反應時間是5分鐘至3天。

C法能夠透過在反應中且在惰性溶劑中(例如：二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、吡啶等)，使化合物6與化合物7、鹵化物(例如：碘化鈉、溴化鈉等)反應而實施。合適地來說，反應溫度是在從0℃至100℃下，反應時間為5分鐘至3天。

[實施例] 於以下，記載實施例、試驗例，針對本發明進一步詳細地進行說明，但本發明的範圍並非被限定於該等。在實施例的管柱層析法中之溶出是在基於薄層層析法(TLC)的觀察下被進行。在TLC觀察中來說，作為TLC板是採用默克公司製的矽膠60F₂₅₄ 或60NH₂ F₂₅₄ S，就展開溶劑而言是採用在管柱層析法中可作為溶出溶劑使用的溶劑，就檢測方法而言是採用了UV檢測器或者呈色試藥。管柱用矽膠是使用了同為默克公司製的矽膠SK-85、默克公司製的1093851000 SILICA GEL 60、富士西利西亞化學(Fuji Silysia Chemical)Chromatorex DIOL、或者富士西利西亞化學Chromatorex NH。該等之外，使用了山善公司、昭光科學公司(Shoko Science Co.,Ltd.)或Biotage公司的自動純化裝置。再者，在實施例使用的縮寫是具有如下般的意義。 DMF=N,N-二甲基甲醯胺，THF=四氫呋喃在以下的實施例中，核磁共振(以下，¹ H-NMR：400MHz或500MHz)光譜是以四甲基矽烷作為標準物質，化學位移值以δ值(ppm)進行了記載。分裂樣式是將單峰以s表示，將雙重峰以d表示，將三重峰以t表示，將四重峰以q表示，將多重峰以m表示，將寬峰(broad)以br表示。質量分析法是使用了ESI法、APCI法、或者ESI/APCI法之任一者作為離子源。

實施例1 (5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二

呃-4-基)甲基　4-[(5, 5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯

在4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]　苯甲酸(225 mg，CAS識別號：94497-51-5)的DMF(2.5 mL)溶液中，在0℃下，添加碳酸鉀(174 mg)、及4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二

呃-2-酮(75 μL)，其後，在室溫下使反應了5天。在減壓下餾去溶劑，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:正己烷/乙酸乙酯=5/1至3/2)進行純化而獲得了標題化合物(250 mg)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 1.20-1.32(12H, m), 1.63-1.68(4H, m), 2.23(3H, s), 5.09(2H, s), 7.30(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.44(1H, m), 7.48-7.53(1H, m), 7.68-7.73(1H, m), 7.92(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13(2H, d, J = 8.3 Hz). MS(m/z): 464(M+H)⁺ .

實施例2 1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯(實施例2) (-)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯(實施例2a) (＋)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯(實施例2b)

在4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸(20.0 g)的DMF(114 mL)溶液中，添加碳酸鉀(18.8 g)、及1-氯乙基乙基碳酸酯(9.17 mL)，其後，在50℃下攪拌了6小時。將水注入反應溶液並利用乙酸乙酯進行了萃取後，將有機層依次利用水、及食鹽水進行洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了乾燥。在減壓下餾去溶劑，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:正己烷/乙酸乙酯=9/1至0/1)進行純化而獲得了標題實施例2的化合物(23.0 g)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 1.24-1.32(15H, m), 1.65-1.69(7H, m), 4.19-4.25(2H, m), 6.99-7.05(1H, m), 7.30(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.44(1H, m), 7.48-7.53(1H, m), 7.68-7.74(1H, m), 7.91(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14(2H, d, J = 8.3 Hz). MS(m/z): 468(M+H)⁺ . 利用以下的條件來把在上述所獲得之標題實施例2的化合物(2.1 g)進行光學離析，藉此分別獲得了(2a，第1峰，720 mg)、(2b，第2峰，750 mg)。離析條件管柱：YMC　CHIRALARTCellulose-C(註冊商標)(5 um), 尺寸250 X 30 mm I.D. 溶出溶劑：正己烷/2-丙醇=70/30 流速：42.6mL/min 溫度：室溫檢測：UV，於240 nm 2a(第1峰，保持時間15.1分鐘) 光學純度：99.9% ee以上 [α]_D ²⁰ -60.244°(c=1.007, MeOH) 2b(第2峰，保持時間19.5分鐘) 光學純度：99.7% ee [α]_D ²⁰ +60.610°(c=1.003, MeOH)

實施例3 1-(乙醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯

於4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸(70 mg)的DMF(1.5 mL)溶液中，添加碳酸鉀(56 mg)、及乙酸1-溴乙酯(30 μL)，其後，在室溫下攪拌了1天。在減壓下餾去溶劑，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:正己烷/乙酸乙酯=10/1至3/1)進行純化而獲得了標題化合物(68 mg)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 1.24-1.30(12H, m), 1.61(3H, d, J = 5.9 Hz), 1.65-1.69(4H, m), 2.09(3H, s), 7.11(1H, q, J = 5.4 Hz), 7.30(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.44(1H, m), 7.48-7.55(1H, m), 7.67-7.74(1H, m), 7.91(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13(2H, d, J = 8.3 Hz). MS(m/z): 438(M+H)⁺ .

實施例4 1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯(實施例4) (＋)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯(實施例4a) (-)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯(實施例4b)

在乙醛(1.40 mL)的乙腈(50 mL)溶液中，在0℃下添加碘化鈉(3.10 g)，進一步費5分鐘添加十六烷醯氯化物(2.50 mL)，其後，在0℃下攪拌了1小時。進一步在0℃下放置一晩後，注入冰及正己烷，添加硫代硫酸鈉5水合物(4.2 g)，並洗淨了有機層。隨後添加飽和重碳酸鈉水並洗淨了有機層後，以無水硫酸鎂來乾燥了有機層。在減壓下餾去溶劑，獲得了粗純化的十六烷酸1-碘乙酯(2.46 g)。在4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸(2.00 g)的DMF(30 mL)溶液中，在0℃下，添加碳酸鉀(2.36 g)、在上述所獲得之粗純化的十六烷酸1-碘乙酯(2.46 g)的THF(6 mL)溶液，其後，在室溫下攪拌了7小時。添加水、乙酸乙酯、及硫代硫酸鈉5水合物(200mg)，並利用乙酸乙酯進行了3次萃取。利用無水硫酸鎂來乾燥了有機層。在減壓下餾去溶劑，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:正己烷/乙酸乙酯=30/1至5/1)進行純化而獲得了標題實施例4的化合物(2.11 g)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 0.87(3H, t, J = 6.8 Hz),1.18-1.33(38H, m), 1.60-1.71(7H, m), 2.30-2.38(2H, m), 7.13(1H, q, J = 5.5 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39-7.45(1H, m), 7.50-7.55(1H, m), 7.69-7.73(1H, m), 7.92(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14(2H, d, J = 8.2 Hz). MS(m/z): 634(M+H)⁺ .

利用以下的條件來把在上述所獲得之標題實施例4的化合物(100 mg)進行光學離析，藉此分別獲得了(4a，第1峰，43 mg)、(4b，第2峰，46 mg)。離析條件管柱：CHIRLPAK IF, 尺寸250 X 20 mm 溶出溶劑：正己烷/乙醇=95/5 流速：20 mL/min 溫度：室溫檢測：UV，於254 nm 4a(第1峰，保持時間12.5分鐘) 光學純度：99.9% ee以上 [α]_D ²⁰ +32.971°(c=1.009, CHCl₃ ) 4b(第2峰，保持時間14.2分鐘) 光學純度：97.0% ee [α]_D ²⁰ -29.420°(c=1.001, CHCl₃ )

實施例5 4-側氧基-4-[1-({4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲醯基}氧基)乙氧基]丁酸

(步驟1)苄基1-碘乙基丁二酸酯在4-(苄基氧基)-4-側氧基丁酸(1.00 g)的二氯甲烷(20 mL)溶液中，在0℃下，添加了亞硫醯氯(1.10 mL)、及DMF(觸媒量)後，在室溫下攪拌了1小時。其後，在35℃下攪拌了2小時後，在減壓下餾去溶劑而獲得了殘渣。在乙醛(810 μL)的乙腈(25 mL)溶液中，在0℃下，添加碘化鈉(1.80 g)，接著滴下了在上述所獲得之殘渣的乙腈(6 mL)溶液後，在0℃下放置了一晩。添加水、正己烷、及硫代硫酸鈉5水合物(2.8 g)並進行萃取，並利用飽和重碳酸鈉水來洗淨有機層，並以無水硫酸鎂進行了乾燥。在減壓下餾去溶劑，獲得了粗純化的標題化合物(570 mg)。

(步驟2)苄基 1-({4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲醯基}氧基)乙基丁二酸酯在4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸(300 mg)的DMF(3 mL)溶液中，在0℃下，添加碳酸鉀(354 mg)、及在上述之步驟1所獲得之化合物(570 mg)的THF(3 mL)溶液，其後，在室溫下攪拌了6小時。添加水、乙酸乙酯、及硫代硫酸鈉5水合物(200 mg)，利用乙酸乙酯進行三次萃取，並利用無水硫酸鎂進行了乾燥。在減壓下餾去溶劑，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:正己烷/乙酸乙酯=10/1至3/1)進行純化而獲得了標題化合物(165 mg)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 1.19-1.32(12H, m), 1.59(3H, d, J = 5.4 Hz), 1.65-1.68(4H, m), 2.66-2.71(4H, m), 5.08-5.11(2H, m), 7.11(1H, q, J = 5.4 Hz), 7.27-7.38(6H, m), 7.38-7.42(1H, m), 7.49-7.54(1H, m), 7.66-7.72(1H, m), 7.89(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.12(2H, d, J = 8.3 Hz). MS(m/z): 586(M+H)⁺ .

(步驟3)4-側氧基-4-[1-({4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲醯基}氧基)乙氧基]丁酸

在上述步驟2所獲得之化合物(88 mg)的乙酸乙酯(5 mL)溶液中，添加7.5%鈀-碳(14 mg)，其後，在氫氣體環境下攪拌了6小時。將反應溶液進行矽藻土過濾，在減壓下餾去溶劑，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:正己烷/乙酸乙酯=2/1至0/1)進行純化而獲得了標題化合物(71 mg)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 1.19-1.31(12H, m), 1.60-1.68(7H, m), 2.65-2.71(4H, m), 7.12(1H, q, J = 5.5 Hz), 7.29(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.44(1H, m), 7.50-7.54(1H, m), 7.74-7.78(1H, m), 7.90(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.10(2H, d, J = 8.3 Hz). MS(m/z): 496(M+H)⁺ .

實施例6 1-({[(丙烷-2-基)氧基]羰基}氧基)乙基 4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯

在DMF(16 mL)中添加4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸(0.29 g)、碳酸1-氯乙基異丙基酯(0.15 mL)、及碳酸鉀(0.26 g)，在50℃下進行了6小時加熱攪拌。將水注入反應溶液並利用乙酸乙酯進行了萃取後，依次利用水、及飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉進行了乾燥。在減壓下餾去溶劑，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:正己烷/乙酸乙酯=9/1至0/1)進行純化並獲得了標題化合物(0.12 g)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 1.19-1.35(18H, m), 1.61-1.79(7H, m), 4.86-4.96(1H, m), 7.04(1H, q, J = 5.5 Hz), 7.28-7.34(1H, m), 7.40-7.47(1H, m), 7.50-7.57(1H, m), 7.85-7.96(3H, m), 8.16(2H, d, J = 8.6 Hz). MS(m/z): 482(M+H)⁺ .

實施例7 1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙基 4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯

在DMF(16 mL)中，添加4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸(0.27 g)、碳酸1-氯乙基環己基酯(0.19 g)、及碳酸鉀(0.26 g)，在50℃下進行了6小時加熱攪拌。將水注入反應溶液並利用乙酸乙酯進行了萃取後，依次利用水、及飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉進行了乾燥。在減壓下餾去溶劑，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:正己烷/乙酸乙酯=9/1至0/1)純化而獲得了標題化合物(0.36 g)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 1.19-1.57(18H, m), 1.63-1.79(9H, m), 1.88-1.99(2H, m), 4.60-4.70(1H, m), 7.05(1H, q, J = 5.5 Hz), 7.32(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.47(1H, m), 7.50-7.57(1H, m), 7.73-7.78(1H, m), 7.93(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16(2H, d, J = 8.6 Hz). MS(m/z): 522(M+H)⁺ .

實施例8 1-{[(苄基氧基)羰基]氧基}乙基 4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯

在DMF(15 mL)中，添加4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸(0.26 g)、碳酸苄基1-氯乙基酯(0.23 g)、及碳酸鉀(0.24 g)，在50℃下進行了6小時加熱攪拌。將水注入反應溶液並利用乙酸乙酯進行了萃取後，依次利用水、及飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉進行了乾燥。在減壓下餾去溶劑，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:正己烷/乙酸乙酯=9/1至0/1)純化並獲得了標題化合物(0.068 g)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 1.24-1.33(12H, m), 1.65-1.72(7H, m), 5.13-5.25(2H, m), 7.06(1H, q, J = 5.3 Hz), 7.29-7.39(6H, m), 7.40-7.47(1H, m), 7.51-7.57(1H, m), 7.86-7.96(3H, m), 8.12(2H, d, J = 8.6 Hz). MS(m/z): 530(M+H)⁺ .

實施例9 {[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}甲基 4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯

在DMF(15 mL)中，添加4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸(0.27 g)、碳酸氯甲基2-甲氧基乙酯(0.19 g)、及碳酸鉀(0.25 g)，在50℃下進行了6小時加熱攪拌。將水注入反應溶液並利用乙酸乙酯進行了萃取後，依次利用水、及飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鈉進行了乾燥。在減壓下餾去溶劑，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:正己烷/乙酸乙酯=9/1至0/1)純化，並獲得了標題化合物(0.089 g)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ: 1.23-1.34(12H, m), 1.64-1.73(4H, m), 3.33-3.42(3H, m), 3.57-3.67(2H, m), 3.85-3.96(1H, m), 4.24-4.39(1H, m), 5.58-5.63(1H, m), 6.00-6.07(1H, m), 7.28-7.34(1H, m), 7.41-7.49(1H, m), 7.50-7.58(1H, m), 7.86-8.00(3H, m), 8.10-8.19(2H, m). MS(m/z): 484(M+H)⁺ .

(試驗例)

[試驗例1]測定RAR促效劑活性 [步驟] 利用以下步驟測定了RAR促效劑活性。在評價化合物來說使用了實施例1至實施例9的各化合物。

1)使用Lipofectamine(註冊商標) 2000 轉染試劑(Transfection Reagent)(Thermo Fisher Scientific)，利用依據套組附帶的手冊的方法，製造了在RAR合成反應元件螢光素酶報導建構物(RAR synthetic response element luciferase reporter construct)(3xDR5:luc)外，功能上各自共表現(dual expression)人類RARα、人類RARβ、人類RARγ的HEK293A細胞(Invitrogen)。把經導入之基因記於表1。 2)把經導入基因的細胞予以回收，以使得成為2x10⁵ 細胞/mL的方式接種於384孔盤(384 well Plate)的同時，使細胞與化合物(從最高濃度25000nM製作10階段4倍稀釋系列)接觸。 3)在化合物暴露24小時後使用PicaGene(註冊商標)發光套組(東洋B-Net(TOYO B-Net)股份有限公司)，而透過EnVision(PerkinElmer Japan股份有限公司)測定了各細胞的發光(N=4)。

[解析] 在發光量(cps)的平均值及EC的算出來說是使用了Microsoft Excel 2010。

[數據處理] 在RAR促效劑活性的評價來說，把在未添加化合物之細胞中的發光量的測定值(陰性對照(Negative control))設為100%，透過以下之式算出受試化合物的RAR促效劑活性(%)，並將其之平均值對受試化合物濃度進行了繪圖。 RAR促效劑活性(%)=(樣本孔(Sample well)的測定值 ÷陰性對照的平均值) × 100

作為RAR促效劑活性之強度的指標，針對RARα及RARβ來說，把陰性對照作為基準而顯示1000%之發光量的濃度定義為EC₁₀₀₀ ，針對RARγ來說，把以陰性對照作為基準而顯示500%之發光量的濃度定義為EC₅₀₀ 。EC₁₀₀₀ 或者EC₅₀₀ 係使用包夾受試化合物的發光量為1000%或是500%的2點的濃度與RAR促效劑活性(%)而透過GROWTH函數(指數迴歸)而算出。

[結果] 把在試驗例1中之實施例1至實施例9之各化合物的測定結果顯示於表2。各個化合物，對於任一RAR亦是濃度依賴性地顯示了促效劑活性。

[表1]

	人類RARα	人類RARβ	人類RARγ
蛋白質	視網酸受體 α (retinoic acid receptor alpha)	視網酸受體 β (retinoic acid receptor beta)	視網酸受體 γ (retinoic acid receptor gamma)
基因	RARA	RARB	RARG
類型	DNA	DNA	DNA
源自	智人(Homo sapiens)	智人	智人
序列	序列識別號1	序列識別號2	序列識別號3

[表2]

實施例編號	RARα EC₁₀₀₀ (nM)	RARβ EC₁₀₀₀ (nM)	RARγ EC₅₀₀ (nM)
1	4.39	89.3	176
2	3.34	127	269
2a	2.92	125	267
2b	3.48	99.3	130
3	2.31	106	206
4	161	>25000	>25000
4a	167	7273	11154
4b	159	8825	17887
5	0.710	39.7	66.8
6	6.63	250	263
7	6.25	135	256
8	3.48	142	161
9	2.77	69.8	131

[試驗例2]製造重組斑馬魚Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)以及評價化合物的桿狀細胞再生誘導效果

1. 製造重組斑馬魚Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2) 為了製造重組斑馬魚Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)，首先使用In-Fusion(註冊商標) HD複製套組(HD Cloning Kit)而製造了質體pcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc- myl7-dsred2。載體製作方法是依據套組附帶的手冊。把經導入之鹼基序列顯示於序列表的序列識別號4至7。使用製造出之質體pcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2，藉由使用了I-SceI 大範圍核酸酶(meganuclease)的基因導入方法而製造了重組斑馬魚Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2) (Soroldoni D, Hogan BM, Oates AC., " Simple and efficient transgenesis with meganuclease constructs in zebrafish.", Methods Mol. Biol., 2009; 546: 117-130.)。具體的步驟如下。 1)混和1μL的pcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2 (712 ng/μL)、1.5μL的大範圍核酸酶緩衝液(Meganuclease buffer)(10X)、0.6μL的I-SceI(New England Biolabs Japan股份有限公司；5,000units/mL)、1.5μL的0.5% 酚紅(SIGMA-ALDRICH Japan有限公司)，10.4μL的dH2O，作成了注射溶液。 2)使用FemtoJet(註冊商標)(Eppendorf股份有限公司)對獲得自野生型斑馬魚之1細胞期受精卵的細胞質注入了1nL的注射溶液。 3)在注射當日的傍晚除去死卵，並在受精後第3日於螢光顯微鏡下選出以在心臓的DsRed2表現為指標而確認到一時性地表現的重組體。 4)確認到一時性地在心臓的DsRed2表現的重組體是飼養到能夠產卵為止，並透過與野生型斑馬魚的交配而獲得了受精卵。在螢光顯微鏡下觀察所獲得之受精卵，確認到在心臓表現DsRed2之受精卵的情況，是表示該親代能夠把被導入的基因承繼給子代，單離該重組體作為創始者(founder)。 5)之後，透過將創始者與野生型的斑馬魚進行交配而所獲得的子代是穩定表現的基因重組體，使用以其作為親代透過進行交配而獲得之重組體的稚魚來實施了試驗。在製造出的斑馬魚Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)來說，透過心肌細胞專一的myl7啟動子而心臓組織專一性地表現著為螢光蛋白質的DsRed2，而將dsRed2作為標記物而能夠在實體螢光顯微鏡下容易地確認是為重組斑馬魚。在本重組斑馬魚而言，除心臓組織專一的DsRed2的表現之外，透過桿狀細胞專一的rho啟動子，會桿狀細胞細胞專一性地表現為還原酶的硝基還原酶(nitroreductase)(NTR)與為發光蛋白質之NanoLuc的融合蛋白質(NTR-NanoLuc)。只在桿狀細胞表現的NTR-NanoLuc，在通常飼養條件下來說不對一般狀態造成影響，但當添加有為前藥之甲硝唑的情況，不表示毒性的甲硝唑會因NTR而被轉換為有毒自由基。透過此機制，藉著使本重組斑馬魚曝露於甲硝唑而能夠確認到：不對一般狀態造成影響地桿狀細胞專一性地死絕至13.5%。透過甲硝唑處理所致之桿狀細胞障礙後，藉著利用飼養水洗淨本重組斑馬魚而除去有毒自由基，其後確認到：在斑馬魚來說會緩慢地發生桿狀細胞的自然再生(圖1)。在之後的評價來說，把會發生緩慢的自然再生之條件用來作為要評價化合物效果之對象的對照組。桿狀細胞的障礙、自然再生係藉由下列而確認：在本重組斑馬魚中測定源自桿狀細胞專一性的NanoLuc表現的發光，並進行定量評價。

在使用本重組斑馬魚而於甲硝唑所致之桿狀細胞障礙後，透過使受試化合物曝露而能夠把受試化合物對於桿狀細胞再生的作用透過測定源自NanoLuc之桿狀細胞專一性的發光而定量地評價。

2.評價化合物的桿狀細胞再生誘導效果 [步驟] 使用製造出之重組斑馬魚Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)，以下列的步驟進行了化合物的評價。在受試化合物來說使用了實施例1至實施例9的各化合物。評價化合物的步驟如下。 1)在採卵前一天，以重組體Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)與野生型的組合，將雄與雌的斑馬魚置入交配用的槽，並以分隔器(divider)隔離。 2)第二天早上(8:00-11:00)透過取下分隔器而使交配，採取受精卵，於同日傍晚(16:00-18:00)只選出正常發育了的受精卵，並利用發育用盤進行了飼養。 3)把受精3日後的稚魚轉移至含有10mM甲硝唑(SIGMA-ALDRICH Japan有限公司)及1% DMSO(和光純藥工業股份有限公司)的飼養水(利用1L的蒸餾水來溶解60mg的Instant Ocean (NAPQO,Ltd(JAPAN))而調製)，透過在暗條件下飼養24小時，而桿狀細胞專一性地造成障礙。再者，非障礙的對照組是轉移至含有1% DMSO的飼養水來進行了飼養。 4)將受試化合物(製造稀釋系列使得能夠得到包夾活化(Activation)(對照組的%)為50%之2濃度的數據)與成為對照之DMSO各分注2.5μL/孔(μL/well)至檢測用盤(使用Tissue Culture Treated Black Isoplate-96 TC(PerkinElmer Japan股份有限公司))，進一步各添加147.5μL/孔的魚卵培養液(Eggs water)。 5)利用魚卵培養液仔細地洗淨已造成過傷害之受精4日後的稚魚，於添加有化合物之檢測用盤，與100μL的魚卵培養液一起把各2尾分注至各孔(well)。 6)飼養了2天之後，將魚卵培養液除去200μL，並添加來3-胺基苯甲酸乙酯甲烷磺酸鹽(SIGMA-ALDRICH Japan有限公司；0.4mg/mL，10μL)來進行了安樂死。 7)將Nano-Glo(註冊商標) 螢光素酶檢測基質(Luciferase assay Substrate)(Promega股份有限公司)以1:50的比例添加至Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶檢測緩衝液(Luciferase assay buffer)(Promega股份有限公司)，並在各孔各添加了100μL。 8)使用BIO-Mixer(Biotech Japan股份有限公司)進行了1小時振盪之後，使用EnVision(PerkinElmer Japan股份有限公司)來測定了NanoLuc(註冊商標)的發光。

[解析] 相對於對照組(Control)之螢光素酶的活性(活性(%))、平均值、EC₅₀ 的算出是使用了Microsoft Excel 2010。

[數據處理] 在桿狀細胞再生作用的評價來說，把在處理過為陰性對象化合物的DMSO之斑馬魚中的發光量之測定值(陰性對照)設為0%，把經以1μM濃度作為陽性對象化合物之作為RAR促效劑已經知道作用機理，且本發明人等已確認了具桿狀細胞再生作用之4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)處理過的斑馬魚中的測定值(陽性對照(Positive control))設為100%，透過以下之式算出活性(%)作為活性之指標，並將其之平均值對受試化合物濃度進行了繪圖。把活性(%)顯示50%之濃度定義為EC₅₀ 。EC₅₀ 是從夾住受試化合物所致之活性為50%之2點間的線性迴歸算出。活性(%) = (樣本孔的測定值-陰性對照的平均值) ÷ (陽性對照的平均值-陰性對照的平均值) × 100

[結果] 把在試驗例2中之各實施例化合物的測定結果顯示於表3。各個化合物任一者均濃度依賴性地顯示了桿狀細胞再生誘導效果。

[表3]

實施例	EC₅₀ (nM)
1	19.4
2	27.0
3	13.2
4	1530
4a	2740
4b	1820
5	25.7
6	25.6
7	90.1
8	19.0
9	13.6

[試驗例3]評價在視網膜色素變性症模式中化合物之桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用

使用作為視網膜色素變性症模式已知之斑馬魚，與在試驗例2製造出之能夠利用發光來定量是為桿狀細胞標記物的視紫質之表現量的斑馬魚，製造對於因病態所致之桿狀細胞變性、脫落，能夠定量評價桿狀細胞再生及/或桿狀細胞變性保護的病態模式魚，並以下列的步驟檢證了化合物的效果。在受試化合物來說是使用了實施例2及實施例4的化合物。

使用之斑馬魚視網膜色素變性症模式Tg(rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP)(Nakao T, Tsujikawa M, Notomi S, Ikeda Y, Nishida K., "The role of mislocalized phototransduction in photoreceptor cell death of retinitis pigmentosa.", PLoS One., 2012; 7(4): e32472.；將視網膜色素變性症模式的斑馬魚RH1:hRhodopsin(Q344X)以另一種方式重命名者)，是會桿狀細胞專一性地表現有被報告在人類會引起視網膜色素變性症之hRhodopsin(Q344X)的重組斑馬魚，是與人類的病態同樣地穩定地確認到視紫質的異位表現及包含桿狀細胞的視細胞死亡的模式。

[製造可定量效果的病態模式斑馬魚] 為了製造對於因病態所致之桿狀細胞變性、脫落能夠定量評價桿狀細胞再生及/或桿狀細胞變性保護的重組斑馬魚，製造了以在試驗例2製造出之斑馬魚Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)及斑馬魚視網膜色素變性症模式Tg(rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP)的組合使之交配而得之斑馬魚。Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)是透過心肌細胞專一性的myl7啟動子而心臓組織專一性地表現著為螢光蛋白質的DsRed2，將DsRed2作為標記物而能夠容易地在實體螢光顯微鏡下確認是為重組斑馬魚。Tg(rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP)是透過嗅細胞專一性的omp啟動子而嗅細胞專一性地表現著為螢光蛋白質的EGFP，將EGFP作為標記物而能夠容易地在實體螢光顯微鏡下確認是為重組斑馬魚。在試驗例3來說，DsRed2還有EGFP是透過使用陽性(positive)的斑馬魚，進行了對於因視網膜色素變性症之病態所致的桿狀細胞變性、脫落之受試化合物的桿狀細胞再生及/或桿狀細胞變性保護的定量評價。 [步驟] 1)在採卵前一天將雄與雌的斑馬魚置入交配用的槽，並以分隔器隔離。 2)在第二天早上(8:00-11:00)透過取下分隔器而使交配，並採取受精卵，在同日傍晚(16:00-18:00)只選出正常地發育了的受精卵，利用發育用盤進行了飼養。 3)將受試化合物與成為對照之DMSO各分注2.5μL/孔(DMSO終濃度1%)至檢測用盤，進一步將魚卵培養液各添加了147.5μL/孔。在篩檢來說在各濃度下以N=8實施了試驗。 4)在添加有化合物之檢測用盤，與100μL的魚卵培養液一起把受精3日後的稚魚各2尾分注至各孔。 5)在飼養了2天後，將魚卵培養液除去200μL，並添加3-胺基苯甲酸乙酯甲烷磺酸鹽(SIGMA-ALDRICH Japan有限公司；0.4mg/ml，10μL)來進行了安樂死。 6)以1:50的比例將Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶檢測基質(Promega股份有限公司)添加至Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶檢測緩衝液(Promega股份有限公司)，並在各孔各添加了100μL。 7)使用BIO-Mixer(Biotech Japan股份有限公司)進行了1小時振盪之後，使用EnVision(PerkinElmer Japan股份有限公司)來測定了NanoLuc(註冊商標)的發光。

[解析] 對於陰性對象群組之螢光素酶的活性(活性(對照組的%))、平均值、標準誤差的算出是使用了Microsoft Excel 2010。

[數據處理] 透過以下之式算出了在處理過為陰性對象化合物之DMSO的斑馬魚中相對於發光量之測定值(陰性對照)之因化合物刺激所致之螢光素酶的活性(記作活性(對照組的%))。活性(對照組的%) =(樣本孔的測定值÷ DMSO對照組的平均值) × 100 Dunnett的多重比較檢定是使用了用於Microsoft Windows 工作站32位元的SAS9.3(SAS9.3 for Microsoft Windows Workstation 32-bit)及其連動系統EXSUS Ver. 8.0。

[結果] 將實施例2及實施例4之化合物的測定結果顯示於圖2。各個化合物在視網膜色素變性症模式中是確認到桿狀細胞標記物濃度依賴性的恢復，顯示了桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用。

[試驗例4]評價在老年性黃斑部變性症模式中化合物的桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用

使用作為老年性黃斑部變性症模式已知之斑馬魚與在試驗例2製造出之能夠利用發光來定量是為桿狀細胞標記物的視紫質表現量的斑馬魚，來製造對於因病態所致之桿狀細胞變性、脫落能夠定量評價桿狀細胞再生及/或桿狀細胞變性保護的病態模式魚，以下列的步驟檢證了化合物的效果。在受試化合物來說是使用了實施例2及實施例4的化合物。

使用之斑馬魚老年性黃斑部變性症模式Tg(rho:hHTRA1, omp:EGFP)(Oura Y, Nakamura M, Takigawa T, Fukushima Y, Wakabayashi T, Tsujikawa M, Nishida K, "High-Temperature Requirement A 1 Causes Photoreceptor Cell Death in Zebrafish Disease Models.", Am J Pathol. 2018 Dec;188(12):2729-2744.；以另一種方式重命名老年性黃斑部變性症模式的斑馬魚Tg者(rho:hsa.HTRA1))，是會桿狀細胞專一性地表現在人類被報告作為老年性黃斑部變性症之風險基因(risk gene)的hHTRA1之重組斑馬魚，是與人類的早期老年性黃斑部變性病態同樣地穩定地確認到包含桿狀細胞的視細胞死亡之模式。

[製造能夠定量效果之病態模式斑馬魚] 為了製造對於因病態所致之桿狀細胞變性、脫落能夠定量評價桿狀細胞再生及/或桿狀細胞變性保護之重組斑馬魚，製造了以在試驗例2製造出之斑馬魚Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)及斑馬魚老年性黃斑部變性症模式Tg(rho:hHTRA1, omp:EGFP)的組合而使交配而得的斑馬魚。Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)是透過心肌細胞專一性的myl7啟動子而心臓組織專一性地表現著為螢光蛋白質的DsRed2，將 DsRed2作為標記物而能夠容易在實體螢光顯微鏡下確認是為重組斑馬魚。Tg(rho:hHTRA1, omp:EGFP)是透過嗅細胞專一性的omp啟動子而嗅細胞專一性地表現著為螢光蛋白質的EGFP，將EGFP作為標記物而能夠容易地在實體螢光顯微鏡下確認是為重組斑馬魚。在試驗例4來說，透過使用DsRed2及EGFP為陽性的斑馬魚，進行了受試化合物對於因老年性黃斑部變性症的病態所致之桿狀細胞變性、脫落的桿狀細胞再生及/或桿狀細胞變性保護的定量評價。

[步驟] 1)在採卵前一天將雄與雌的斑馬魚置入交配用槽，並以分隔器隔離。 2)在第二天早上(8:00-11:00)透過取下分隔器而使交配，採取受精卵，於同日傍晚(16:00-18:00)只選出正常地發育了的受精卵，並利用發育用盤進行了飼養。 3)將受試化合物與成為對照之DMSO各分注2.5μL/孔(DMSO終濃度1%)至檢測用盤，進一步將魚卵培養液各添加了147.5μL/孔。在篩檢來說是在各濃度下以N=8實施了試驗。 4)在添加有化合物之檢測用盤，與100μL的魚卵培養液一起把受精3日後的稚魚各2尾分注至各孔。 5)飼養2天之後，將魚卵培養液除去200μL，並添加3-胺基苯甲酸乙酯甲烷磺酸鹽(SIGMA-ALDRICH Japan有限公司；0.4mg/ml，10μL)而進行了安樂死。 6)以1:50的比例將Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶檢測基質(Promega股份有限公司)添加至Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶檢測緩衝液(Promega股份有限公司)，並在各孔各添加了100μL。 7)使用BIO-Mixer(Biotech Japan股份有限公司)進行了1小時振盪之後，使用EnVision(PerkinElmer Japan股份有限公司)來測定了NanoLuc(註冊商標)的發光。

[解析] 相對於陰性對象群組之螢光素酶的活性(活性(對照組的%))、平均值、標準誤差的算出是使用了Microsoft Excel 2010。

[數據處理] 透過以下之式算出了在處理過為陰性對象化合物之DMSO的斑馬魚中相對於發光量的測定值(陰性對照)之因化合物刺激所致之螢光素酶的活性率(記作活性(對照組的%))。活性(對照組的%) = (樣本孔的測定值 ÷ DMSO對照組的平均值) × 100 Dunnett的多重比較檢定是使用了用於Microsoft Windows 工作站32位元的SAS9.3及其連動系統EXSUS Ver. 8.0。

[結果] 將實施例2及實施例4之化合物的測定結果顯於於圖3。各個化合物在老年性黃斑部變性症模式中確認到桿狀細胞標記物的濃度依賴性地恢復，顯示了桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用。

[產業上利用之可能性] 本發明之通式(1)所示之化合物或者其藥學上可容許之鹽是具有視網酸受體促效劑作用，且顯示桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用，於是能夠用於伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病的治療及/或預防。具體地說作為視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、或中央暈輪狀網脈絡膜營養不良，更合適地是作為視網膜色素變性症或老年性黃斑部變性症之治療及/或預防藥是有用的。

[序列表非關鍵詞文字(Sequence. Listing Free Text)] 序列識別號1：人類RARα的鹼基序列序列識別號2：人類RARβ的鹼基序列序列識別號3：人類RARγ的鹼基序列序列識別號4：斑馬魚rho啟動子部位的鹼基序列序列識別號5：斑馬魚myl7啟動子部位的鹼基序列序列識別號6：NTR-NanoLuc 蛋白質的鹼基序列序列識別號7：DsRed2 蛋白的鹼基序列

無。

圖1是顯示在試驗例2所製造出之重組斑馬魚Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)中傷害桿狀細胞之後，若透過飼養水來洗淨而除去有毒自由基，則在48小時確認到桿狀細胞緩慢再生的圖。縱軸是表示發光量(cps)，橫軸是表示除去自由基後的時間。圖2顯示在試驗例3的視網膜色素變性症模式中實施例2的化合物(圖2A)及實施例4的化合物(圖2B)之桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用之結果。縱軸是表示透過發光量算出之相對於對照組的桿狀細胞標記物之增加率(n=8的平均)，是為桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用的指標。＊＊＊表示在Dunnett的多重比較檢定中p>0.001。誤差槓表示標準誤差。圖3顯示在試驗例4之老年性黃斑部變性症模式中實施例2的化合物(圖3A)及實施例4的化合物(圖3B)的再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用之結果。縱軸表示透過發光量算出之相對於對照組的桿狀細胞標記物之增加率(n=8的平均)，是為桿狀細胞再生誘導作用及/或桿狀細胞變性保護作用的指標。＊＊＊表示Dunnett的多重比較檢定中p>0.001，＊＊表示p>0.01，＊表示p>0.05。誤差槓表示標準誤差。

無。

Claims

一種通式(1)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽：
[式中， R¹ 表示C_1-6 烷基或氫原子， W表示式(2A)至(2C)之任一者：
(式中，＊表示結合鍵， R² 表示C_1-6 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、或苯基C_1-6 烷基， R³ 表示C_1-20 烷基或羧基C_1-6 烷基， R⁴ 表示C_1-6 烷基)]。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中　R¹ 為甲基或氫原子。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中R¹ 為甲基。
如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽：其中 W表示式(3A)至(3C)之任一者：
[式中，＊表示結合鍵， R⁵ 表示乙基、異丙基、環己基、2-甲氧基乙基、或苄基， R⁶ 表示甲基、正十五烷基、或2-羧乙基]。
如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中 W表示式(4A)至(4D)之任一者：
[式中，＊表示結合鍵]。
如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中 W表示式(5A)或(5B)
[式中，＊表示結合鍵]。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中 R¹ 為甲基或氫原子；且 W表示式(3A)至(3C)之任一者：
[式中，＊表示結合鍵， R⁵ 表示乙基、異丙基、環己基、2-甲氧基乙基、或苄基， R⁶ 表示甲基、正十五烷基、或2-羧乙基]。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中 R¹ 為甲基；且 W表示式(4A)至(4D)之任一者：
[式中，＊表示結合鍵]。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中 R¹ 為甲基；且 W表示式(5A)或(5B)
[式中，＊表示結合鍵]。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為選自於由下述構成的群組之任一者： (5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二
呃-4-基)甲基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (-)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (＋)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-(乙醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (＋)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 (-)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 4-側氧基-4-[1-({4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲醯基}氧基)乙氧基]丁酸、 1-({[(丙烷-2-基)氧基]羰基}氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、 1-{[(苄基氧基)羰基]氧基}乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯、及 {[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}甲基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為(-)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為(＋)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為(＋)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。
如請求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物為(-)-1-(十六烷醯氧基)乙基　4-[(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲醯基]苯甲酸酯。
一種視網酸受體促效劑，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽。
一種桿狀細胞再生誘導劑，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
一種桿狀細胞變性保護劑，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
一種醫藥組成物，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
如請求項20之醫藥組成物，其係用以治療及/或預防選自於由下述構成的群組之疾病：視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症(Stargardt’s disease)、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症(Best’s disease)、青年型X-性聯視網膜裂損症(X-linked juvenile retinoschisis)、隱匿性黃斑部營養不良(occult macular dystrophy)、及中央暈輪狀網脈絡膜營養不良(central areolar choroidal dystrophy)。
如請求項20之醫藥組成物，其係用以治療及/或預防視網膜色素變性症或老年性黃斑部變性症。
如請求項20至22中任一項之醫藥組成物，其被局部投藥至眼。
一種疾病的治療及/或預防方法，該疾病選自於由視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、及中央暈輪狀網脈絡膜營養不良所構成的群組，其特徵在於投藥如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽。
如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係用於選自於由下述構成的群組之疾病的治療及/或預防：視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、及中央暈輪狀網脈絡膜營養不良。
一種如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽的用途，其係用以製造用於選自於由下述構成的群組之疾病的治療及/或預防的醫藥：視網膜色素變性症、老年性黃斑部變性症、斯特格氏症、錐狀細胞桿狀細胞營養不良、貝斯特氏症、青年型X-性聯視網膜裂損症、隱匿性黃斑部營養不良、及中央暈輪狀網脈絡膜營養不良。