TW202027742A - 含阿申那平貼附劑 - Google Patents

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Abstract

本發明的所欲解決的問題在於提供一種含阿申那平貼附劑，其藉由使用矽氧系黏著基劑來提高皮膚穿透性，並且緩釋性優異。本發明關於一種貼附劑，其具備支撐體與黏著劑層，該黏著劑層包含阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類、矽氧系黏著基劑及釋放控制劑；該貼附劑的阿申那平的最大皮膚穿透速度相對於截至到達最大皮膚穿透速度的時間點後的24小時為止的最小皮膚穿透速度的比，為未滿1.62。

Description

含阿申那平貼附劑
本發明關於一種貼附劑及其製造方法，該貼附劑在黏著劑層中含有阿申那平(asenapin)。
已知阿申那平可作為思覺失調症等的中樞神經系統疾病的治療藥物，並且市面上已販售有舌下錠(Sycrest(註冊商標)舌下錠和舒煩靈(Saphris，註冊商標)舌下錠)。但是，現下仍未以舌下錠以外的劑型進行販售。 含阿申那平貼附劑，例如已被記載於專利文獻1～5，該等皆是以使用了橡膠系黏著基底劑和丙烯酸系黏著基底劑之貼附劑為主軸所研究而成者。 組合了聚矽氧烷黏著劑與聚丙烯酸酯黏著劑之含阿申那平貼附劑，例如已被記載於專利文獻6，尤其是被記載於其中的實施例14。 [先前技術文獻] (專利文獻)
專利文獻1：國際公開第2014/017593號。 專利文獻2：國際公開第2014/017594號。 專利文獻3：國際公開第2014/017595號。 專利文獻4：國際公開第2017/018321號。 專利文獻5：國際公開第2017/018322號。 專利文獻6：國際公開第2010/127674號。
[發明所欲解決的問題] 本發明人針對含有阿申那平之貼附劑進行研究時，獲得下述見解：相較於使用了橡膠系黏著基劑之貼附劑，在使用了阿申那平與矽氧系黏著基劑之貼附劑中，其皮膚穿透性會有變好的傾向，但是因為具有速效性變高的傾向，從而謀求一種緩釋性優異的貼附劑。 因此，本發明所欲解決的問題在於提供一種含阿申那平貼附劑，其藉由使用矽氧系黏著基劑而具有高皮膚穿透性，並且緩釋性優異。 [解決問題的技術手段]
本發明人為了解決上述問題反覆努力研究的結果，發現下述事實，並進一步進行研究，進而完成本發明，該事實是：將阿申那平的最大皮膚穿透速度相對於截至到達最大皮膚穿透速度的時間點後的24小時為止的最小皮膚穿透速度的比，調整至特定的範圍內，就能夠提供一種阿申那平貼附劑，其可提高包含阿申那平和矽氧系黏著基劑之貼附劑的皮膚穿透性，並且緩釋性優異。亦即，本發明關於以下技術。
[1] 一種貼附劑，其具備支撐體與黏著劑層， 該黏著劑層包含阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類、矽氧系黏著基劑及釋放控制劑； 該貼附劑的阿申那平的最大皮膚穿透速度相對於截至到達最大皮膚穿透速度的時間點後的24小時為止的最小皮膚穿透速度的比，為未滿1.62。 [2] 如前述[1]所述之貼附劑，其中，矽氧系黏著基劑是胺相容性矽氧系黏著基劑。 [3] 如前述[1]或[2]所述之貼附劑，其中，矽氧系黏著基劑包含選自由高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑、中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑及低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑所組成之群組中的至少1種以上。 [4] 如前述[3]所述之貼附劑，其中，矽氧系黏著基劑包含高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑。 [5] 如前述[1]～[4]中任一項所述之貼附劑，其中，黏著劑層中的矽氧系黏著基劑的含量，為72質量%～96質量%。 [6] 如前述[1]～[5]中任一項所述之貼附劑，其中，釋放控制劑是選自由十八烯酸、矽酸鋁鎂、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、N-甲基-2-吡咯啶酮、以及(甲基)丙烯酸酯聚合物及其共聚物所組成之群組中的至少1種。 [7] 如前述[6]所述之貼附劑，其中，釋放控制劑是選自由十八烯酸、矽酸鋁鎂所組成之群組中的至少1種，並且，黏著劑層中的該釋放控制劑的含量，為2.5質量%～7.5質量%。 [8] 如前述[6]所述之貼附劑，其中，釋放控制劑是選自由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、N-甲基-2-吡咯啶酮所組成之群組中的至少1種，並且，黏著劑層中的該釋放控制劑的含量，為1.0質量%～5.0質量%。 [9] 如前述[6]所述之貼附劑，其中，釋放控制劑是選自由(甲基)丙烯酸酯聚合物及其共聚物所組成之群組中的至少1種，並且，黏著劑層中的該釋放控制劑的含量，為12質量%～25.0質量%。 [發明的效果]
根據本發明，能夠在包含含有阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類之矽氧系黏著劑層之貼附劑中，實現高皮膚穿透性與優異的緩釋性。從而，能夠提供一種貼附劑，其貼附時間能夠設計為較長。
本發明的貼附劑，例如具備支撐體與被積層在該支撐體上的黏著劑層。 支撐體，只要是可維持貼附劑、尤其是黏著劑層的形狀者即可。作為支撐體的材質，可列舉例如：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-氯化乙烯共聚物、聚氯化乙烯、尼龍(商品名)等的聚醯胺、聚酯、纖維素衍生物、聚胺酯等的合成樹脂。支撐體的性質，例如是：薄膜；薄片；薄片狀多孔質體；薄片狀發泡體；織布、經編布、不織布等的布帛；及，該等的積層體等。支撐體的厚度並無特別限制，通常較佳是2～3000μm左右。
黏著劑層，包含阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類、矽氧系黏著基劑及釋放控制劑。又，本發明的貼附劑除了阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類、矽氧系黏著基劑及釋放控制劑以外，可依據需要包含其他添加成分，該其他添加成分是抗氧化劑、增黏樹脂、塑化劑、吸收促進劑、溶解劑、交聯劑、防腐劑、填充劑、保存劑、香料等。
本發明的阿申那平，是一種被稱為反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜環庚三烯并[4,5-c]吡咯(trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolidin)的化合物。阿申那平具有複數種光學異構物，能夠使用任一種光學異構物，亦可以使用外消旋體等的光學異構物之混合物。作為被加成於阿申那平的酸，只要是藥學上可容許之酸，並無特別限制。阿申那平的酸加成鹽類，可以是酸酐，也可以是水合物。
作為阿申那平的酸加成鹽中的酸，可列舉例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸、安息香酸等。例如，阿申那平順丁烯二酸鹽已被作成舌下錠(Sycrest(註冊商標)舌下錠和舒煩靈(Saphris，註冊商標)舌下錠)於市面上販售。
脫鹽劑，只要是能夠藉由與阿申那平的酸加成鹽進行鹽交換反應，來將阿申那平的酸加成鹽交換為阿申那平游離鹼基者即可。亦即，所謂的脫鹽劑，意指可將阿申那平的酸加成鹽交換為阿申那平游離鹼基的成分。作為脫鹽劑，可列舉例如：鹼金屬氫氧化物、鹼金屬鹽、鹼土金屬氫氧化物、鹼土金屬鹽、低分子胺等。作為鹼金屬氫氧化物，可列舉氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，可單獨使用其中1種，亦可以組合2種以上來使用。作為鹼金屬鹽，可列舉：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸二鈉、酒石酸氫鈉、十八烯酸鈉等。低分子胺，是分子量為30～300的胺，可列舉例如：單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺等。脫鹽劑，只要考慮被加成於阿申那平的酸的pKa來適當選擇即可。脫鹽劑若是氫氧化鈉或乙酸鈉，在製造貼附劑時，藥物被分解的情況較少。
上述阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類的含量，發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠適當地設定，但是以黏著劑層總量作為基準計並以阿申那平游離體來換算，較佳是0.5～30質量%，更佳是1～20質量%，進一步較佳是1.5～12質量%，特佳是2～10質量%。
本發明的貼附劑，其阿申那平的最大皮膚穿透速度相對於截至到達最大皮膚穿透速度的時間點後的24小時為止的最小皮膚穿透速度的比，較佳是未滿1.62，更佳是1～1.47，進一步較佳是1～1.43。藉由將阿申那平的最大皮膚穿透速度相對於截至到達最大皮膚穿透速度的時間點後的24小時為止的最小皮膚穿透速度的比設為未滿1.62，便能夠確保充分的緩釋性。 此處，所謂的「最大皮膚穿透速度」，意指將黏著劑層的皮膚貼附面的每單位面積的阿申那平的穿透量，換算為每單位時間的數值時的最大值，也就是在實行測定的時間內的藥物的皮膚穿透速度的最大值。所謂的「截至到達最大皮膚穿透速度的時間點後的24小時為止的最小皮膚穿透速度」，意指：在截至到達前述最大皮膚穿透速度的時間點後的24小時為止時，將其黏著劑層的皮膚貼附面的每單位面積的阿申那平的穿透量，換算為每單位時間的數值時的最小值。
矽氧系黏著基劑是具有有機聚矽氧烷骨架之化合物。 作為矽氧系黏著基劑，可列舉例如：矽氧橡膠與矽氧樹脂之混合物，或在鹼觸媒等的存在下使矽氧橡膠與矽氧樹脂脫水縮合而成者，但是較佳是矽氧橡膠與矽氧樹脂之縮合物。 構成矽氧系黏著基劑的矽氧橡膠，例如是在聚有機矽氧烷的兩末端上具有羥基之長鏈聚合物。矽氧橡膠的有機矽氧烷單元，較佳是將二甲基矽氧烷設為主成分的矽氧橡膠。 構成矽氧系黏著基劑的矽氧樹脂，並無特別限定，較佳是具有三維結構的矽酸鹽樹脂。
作為矽氧系黏著基劑，可列舉例如：二甲基聚矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷、聚甲基苯基矽氧烷。作為具體的矽氧系黏著基劑，可列舉例如：MD7-4502 Silicone Adhesive、MD7-4602 Silicone Adhesive等的MD系列(道康寧股份有限公司製造)；BIO-PSA(註冊商標)7-4301 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4302 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4201 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4202 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4101 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4102 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4601 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4602 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4501 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4502 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4401 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4402 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4100 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4200 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4300 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4400 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4500 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4600 Silicone Adhesive等的BIO-PSA系列(道康寧股份有限公司製造)；Dow Corning(註冊商標) 7-9800A、Dow Corning(註冊商標) 7-9800B、Dow Corning(註冊商標) 7-9700A、Dow Corning(註冊商標) 7-9700B。
本發明的矽氧系黏著基劑，較佳是胺相容性矽氧系黏著基劑。所謂胺相容性矽氧系黏著基劑，例如是下述方法所獲得的矽氧系黏著基劑，該方法是：使聚二甲基矽氧烷與矽氧樹脂縮合後，藉由三甲基矽烷化等，使得在縮合時仍殘留的矽烷醇基被三甲基矽基等進行封端(blocking)，來抑制殘留的矽烷醇濃度。 又，矽氧系黏著基劑，藉由黏性可被分類為高黏性、中黏性、低黏性的三種種類，但是在本發明中，能夠適當地組合該等矽氧系黏著基劑來使用。 所謂黏性，意指一種黏著劑的性質，該性質是基於日本工業規格JIS K6800-1985或ISO6354的方法所定義，該黏著劑以非常輕微的力道就能夠在被黏著材料的表面接觸後立即形成鍵結。
本發明中的高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，其矽氧樹脂與矽氧橡膠的重量比大約是52.5：47.5(w/w)～57.5：42.5(w/w)，較佳是55:45(w/w)的胺相容性矽氧系黏著基劑。作為高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，可列舉例如：BIO-PSA(註冊商標) 7-4302 Silicone Adhesive及BIO-PSA(註冊商標) 7-4301 Silicone Adhesive。 本發明中的中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，其矽氧樹脂與矽氧橡膠的重量比大約是57.5：42.5(w/w)～62.5：37.5(w/w)，較佳是60:40(w/w)的胺相容性矽氧系黏著基劑。作為中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，可列舉例如：BIO-PSA(註冊商標) 7-4202 Silicone Adhesive及BIO-PSA(註冊商標) 7-4201 Silicone Adhesive。 本發明中的低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，其矽氧樹脂與矽氧橡膠的重量比大約是62.5：37.5(w/w)～67.5：32.5(w/w)，較佳是65:35(w/w)的胺相容性矽氧系黏著基劑。作為低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，可列舉例如：BIO-PSA(註冊商標) 7-4102 Silicone Adhesive及BIO-PSA(註冊商標) 7-4101 Silicone Adhesive。
本發明在一態樣中，包含高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑。高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑的質量比，能夠適當地決定，較佳是90：10～10：90，更佳是87.5：12.5～12.5～87.5，進一步較佳是75：25～25：75。 本發明在一態樣中，包含高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑。高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑的質量比，能夠適當地決定，較佳是90：10～30：70，更佳是90：10～50：50，進一步較佳是87.5：12.5～50：50，進一步更佳是75：25～50：50。 在本發明的貼附劑中，黏著劑層中的矽氧系黏著基劑的含量，較佳是60質量%～98質量%，更佳是66質量%～97質量%，進一步較佳是72質量%～96質量%。
本發明的貼附劑，在黏著劑層中包含釋放控制劑。 釋放控制劑，只要是在矽氧系黏著基劑中能夠控制阿申那平及/或其藥學上容許的鹽類的釋放者即可，並無特別限定，作為較佳例，可列舉：十八烯酸、矽酸鋁鎂、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、N-甲基-2-吡咯啶酮、(甲基)丙烯酸酯聚合物或其共聚物。從而，本發明的釋放控制劑，是選自由十八烯酸、矽酸鋁鎂、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、N-甲基-2-吡咯啶酮、以及(甲基)丙烯酸酯聚合物及其共聚物所組成之群組中的至少1種，特佳是選自由十八烯酸、矽酸鋁鎂、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、 (甲基)丙烯酸酯聚合物及其共聚物所組成之群組中的至少1種。
釋放控制劑，能夠依據其種類來適當地選擇其在黏著劑層中的含量，但是較佳是1.0質量%～25.0質量%左右。 釋放控制劑，當是選自由十八烯酸及矽酸鋁鎂所組成之群組中的至少1種時，在黏著劑層中的含量，較佳是1.0質量%～10.0質量%，特佳是2.5質量%～7.5質量%。 釋放控制劑，當是選自由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、及N-甲基-2-吡咯啶酮所組成之群組中的至少1種時，在黏著劑層中的含量，較佳是1.0質量%～10.0質量%，進一步較佳是1.0質量%～5.0質量%，特佳是1.0質量%～3.0質量%。 釋放控制劑，當是選自由(甲基)丙烯酸酯聚合物及其共聚物所組成之群組中的至少1種時，在黏著劑層中的含量，較佳是1.0質量%～25.0質量%，特佳是12質量%～25.0質量%。
作為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物，可列舉例如：聚(甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸乙酯)等。具體而言，可列舉EUDRAGIT(註冊商標)L100(贏創股份有限公司製造)等。
(甲基)丙烯酸聚合物或其共聚物，例如是1種或2種以上的(甲基)丙烯酸烷酯聚合物或其共聚物。作為(甲基)丙烯酸烷酯，可列舉例如：(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸異丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸癸酯等。再者，所謂(甲基)丙烯酸意指丙烯酸或甲基丙烯酸。
(甲基)丙烯酸酯聚合物或其共聚物，可以是由(甲基)丙烯酸烷酯(主要單體)與共聚單體所形成的聚合物或其共聚物。共聚單體只要是能夠與(甲基)丙烯酸烷酯進行共聚的成分即可。作為共聚單體，可列舉例如：(甲基)丙烯酸羥烷酯、乙烯、丙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯吡咯啶酮、(甲基)丙烯醯胺等。共聚單體，可以是單獨1種、或組合2種以上。 具體的(甲基)丙烯酸酯聚合物或其共聚物的例子，可列舉：DURO-TAK(註冊商標)87-900A、DURO-TAK(註冊商標)87-2510、DURO-TAK(註冊商標)87-235A、DURO-TAK(註冊商標)87-4287、DURO-TAK(註冊商標)87-2287、DURO-TAK(註冊商標)87-2516(商品名，漢高公司製造)等。
作為抗氧化劑，可例示例如：生育醇及其酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、正二氫癒創酸(nordihydroguaiaretic acid)、二丁基羥基甲苯(BHT，butylated hydroxytoluene)、丁基羥基苯甲醚(BHA，Butylated hydroxyanisole)檸檬酸、2-巰基苯并咪唑、伸乙二胺四乙酸等。抗氧化劑可單獨1種或組合2種以上來使用。
塑化劑，只要可對黏著劑層賦予柔軟性者即可。作為塑化劑，可例示例如：礦物油(例如：石蠟油、環烷油、芳香族油)、動物油(例如，鯊烷、鯊烯)、植物油(例如，橄欖油、山茶油、蓖麻油、松油、花生油)、矽氧油、二元酸酯(例如：鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯)、液狀橡膠(例如：液狀聚丁烯、液狀異戊二烯)、液狀的脂肪酸酯(例如：十四烷酸異丙酯、十二烷酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯)、多元醇(例如：二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇)、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、丁烯醯苯胺等。塑化劑可單獨1種或組合2種以上來使用。
吸收促進劑，是可針對阿申那平及/或其藥學上容許的鹽類調節其皮膚穿透性的成分。作為吸收促進劑，只要是向來被認為對於皮膚的吸收有促進作用的化合物即可，並無特別限定，可列舉例如：異十八烷醇等的脂肪族醇；癸酸等的脂肪酸；丙二醇單十二烷酯、十四酸異丙酯、十六酸異丙酯、十二酸二乙醇醯胺等的脂肪酸衍生物；丙二醇、聚乙二醇等的醇類等。吸收促進劑，可單獨使用1種，亦可以組合2種以上來使用。
作為交聯劑，並無特別限定，作為較佳例，可列舉：胺樹脂、酚樹脂、環氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等的熱硬化性樹脂；異氰酸酯化合物；嵌段異氰酸酯化合物；有機系交聯劑；金屬或金屬化合物等的無機系交聯劑等。
作為防腐劑，並無特別限定，作為較佳例可列舉：對羥基安息香酸乙酯、對羥基安息香酸丙酯、對羥基安息香酸丁酯等。作為填充劑，並無特別限定，作為較佳例，可列舉：碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽(矽酸鋁、矽酸鈣、矽酸鎂等)、纖維素衍生物(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素等)。
作為填充劑，可列舉：氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽(例如：矽酸鋁、矽酸鎂)、矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。
作為保存劑，可列舉：乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、對羥基安息香酸乙酯、對羥基安息香酸丙酯、對羥基安息香酸丁酯等。保存劑可以單獨使用1種，亦可以組合2種以上來使用。
本發明在一態樣中，黏著劑層的質量，較佳是30～200g/m2 ，更佳是30～150g/m2 ，進一步較佳是30～130g/m2 。若質量太小，會有造成附著性變差、變得難以製造等的問題的疑慮，若質量太大，則會有變得容易發生冷流(cold flow)等的物性變差的疑慮。 所謂的冷流，意指在保存時或貼附時等的情況下，黏著劑在常溫中發生流動變形的現象。當發生冷流時，黏著劑層會自積層有支撐體和黏著劑層之貼附劑的側面，在邊緣處超過支撐體覆蓋的範圍並往外側溢出，因此無法保持作為貼附劑的形狀，例如，會造成下述問題：溢出來的黏著劑層會附著在貼附劑的包材的內面而對阿申那平的經時穩定性造成影響、伴隨阿申那平的含量降低而造成皮膚穿透性降低、或由於包材而變得不易取出貼附劑等。
貼附劑可進一步具備釋離襯墊(release liner)。釋離襯墊，相對向於黏著劑層地被積層在與支撐體相反側的面上。若具備釋離襯墊，在保管時會有能夠降低塵埃附著在黏著劑層上等的傾向。 作為釋離襯墊的材料，並無特別限定，能夠使用發明所屬技術領域中具有通常知識者一般性習知的薄膜。作為釋離襯墊的材質，可列舉例如：聚對苯二甲酸乙二酯、聚對萘二甲酸乙二酯等的聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；聚氯化乙烯、聚偏二氟乙烯等的薄膜；道林紙與聚烯烴之疊層薄膜；尼龍(註冊商標)薄膜、鋁箔等的薄膜等。作為釋離襯墊的材質，較佳是聚丙烯或聚對苯二甲酸乙二酯。
繼而，說明本發明的貼附劑的製造方法的一例。 首先，調製黏著劑層形成用的混合物。使用混合機，藉由使上述的阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類、矽氧系黏著基劑、及其他成分，溶解或分散於溶劑中，來獲得黏著劑層形成用的混合物。 作為前述溶劑，能夠使用甲苯、己烷、乙酸乙酯、環己烷、庚烷、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、二甲苯、異丙醇等。該等溶劑能夠依據要溶解或分散的成分來適當選擇，能夠單獨使用1種、或組合2種以上來使用。 繼而，利用下述方式來獲得貼附劑：將所獲得的黏著劑層形成用的混合物直接在支撐體上展延並乾燥，來形成黏著劑層，繼而，使得用以保護黏著劑層的釋離襯墊黏著在黏著劑層上；或，將所獲得的黏著劑層形成用的混合物在經脫模處理的紙或薄膜上展延並乾燥，來形成黏著劑層，並在該黏著劑層上放置支撐體，來使黏著劑層壓接並轉印於支撐體上。 [實施例]
[例1]貼附劑的調製 調製由表1所述之基劑、藥物濃度、添加劑所構成之貼附劑1～20。再者，針對各貼附劑，對黏著劑層添加3.2質量%的阿申那平(游離體)，黏著劑的質量為100g/m2 (設定值)。
再者，表1中的略稱所指如下所述。 〈基劑〉 PSA7-4102：BIO-PSA(註冊商標)7-4102 Silicone Adhesive(道康寧公司製造)。 PSA7-4202：BIO-PSA(註冊商標)7-4202 Silicone Adhesive(道康寧公司製造)。 PSA7-4302：BIO-PSA(註冊商標)7-4302 Silicone Adhesive(道康寧公司製造)。
〈添加劑〉 L-100:EUDRAGIT (註冊商標)L100(贏創股份有限公司製造)。 NMP:N-甲基-2-吡咯啶酮。 900A:DURO-TAK(註冊商標)87-900A(漢高公司製造)。 2510:DURO-TAK(註冊商標)87-2510(漢高公司製造)。
[例2]體外皮膚穿透試驗 對自無毛小鼠摘除的皮膚的角質層側貼附2.5cm2 的貼附劑，並以其真皮側成為接收槽側的方式裝設在已保溫為32℃的流通型擴散槽(diffusion cell)。試驗是一邊在接收槽置換磷酸緩衝生理食鹽水，一邊每隔4小時採取液體。藉由高效液層析法來測定所獲得的液體中的藥物濃度。基於前述濃度值算出各時間點的穿透藥物量，並算出藥物的皮膚穿透速度後，來求出最大皮膚穿透速度Jmax(μg/h/cm2 )。 又，同樣地求出截至到達最大皮膚穿透速度時間點(Tmax)後的24小時為止的最小皮膚穿透速度(Jmin(μg/h/cm2 )) 算出最大皮膚穿透速度相對於截至到達最大皮膚穿透速度時間點後的24小時為止的最小皮膚穿透速度的比(Jmax/Jmin(截至Tmax後的24小時為止))，並將結果顯示於表1。
[表1]
貼附劑 基劑 藥物濃度 添加劑 Jmax/Jmin (截至Tmax後的24小時為止)
1 94.3% PSA7-4202 3.2%(游離體) 2.5%十八烯酸 1.224
2 94.3% PSA7-4202 3.2%(游離體) 2.5%矽酸鋁鎂 1.427
3 91.8% PSA7-4202 3.2%(游離體) 5.0%矽酸鋁鎂 1.320
4 89.3% PSA7-4202 3.2%(游離體) 7.5%矽酸鋁鎂 1.400
5 95.8% PSA7-4202 3.2%(游離體) 1.0% L-100 1.381
6 93.8% PSA7-4202 3.2%(游離體) 3.0% L-100 1.403
7 91.8% PSA7-4202 3.2%(游離體) 5.0% L-100 1.337
8 95.8% PSA7-4202 3.2%(游離體) 1.0% NMP 1.469
9 93.8% PSA7-4202 3.2%(游離體) 3.0% NMP 1.600
10 91.8% PSA7-4202 3.2%(游離體) 5.0% NMP 1.615
11 84.7% PSA7-4202 3.2%(游離體) 12.1% 900A 1.296
12 72.6% PSA7-4202 3.2%(游離體) 24.2% 900A 1.126
13 84.7% PSA7-4202 3.2%(游離體) 12.1% 2510 1.236
14 72.6% PSA7-4202 3.2%(游離體) 24.2% 2510 1.067
15 94.3% PSA7-4202 3.2%(游離體) 2.5% 十八烯醇 1.823
16 94.3% PSA7-4202 3.2%(游離體) 2.5% 丙二醇 1.638
17 94.3% PSA7-4202 3.2%(游離體) 2.5% 十四酸醇 1.718
18 96.8% PSA7-4102 3.2%(游離體) 無 1.631
19 96.8% PSA7-4202 3.2%(游離體) 無 1.812
20 96.8% PSA7-4302 3.2%(游離體) 無 1.709
作為添加劑，當使用十八烯酸(貼附劑1)、矽酸鋁鎂(貼附劑2～4)、EUDRAGIT(註冊商標)L-100(貼附劑5～7)、N-甲基-2-吡咯啶酮(貼附劑8～10)、DURO-TAK(註冊商標)87-900A(貼附劑11和12)、DURO-TAK(註冊商標)87-2510(貼附劑13和14)時，Jmax/Jmin(截至Tmax後的24小時為止)為未滿1.62，又，前述貼附劑1～14之中，除了使用N-甲基-2-吡咯啶酮者(貼附劑8～10)以外，Jmax/Jmin(截至Tmax後的24小時為止)為未滿1.43。
無
無
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Claims (9)

  1. 一種貼附劑，其具備支撐體與黏著劑層， 該黏著劑層包含阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類、矽氧系黏著基劑及釋放控制劑； 該貼附劑的阿申那平的最大皮膚穿透速度相對於截至到達最大皮膚穿透速度的時間點後的24小時為止的最小皮膚穿透速度的比，為未滿1.62。
  2. 如請求項1所述之貼附劑，其中，矽氧系黏著基劑是胺相容性矽氧系黏著基劑。
  3. 如請求項1或2所述之貼附劑，其中，矽氧系黏著基劑包含選自由高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑、中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑及低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑所組成之群組中的至少1種以上。
  4. 如請求項3所述之貼附劑，其中，矽氧系黏著基劑包含高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑。
  5. 如請求項1～4中任一項所述之貼附劑，其中，黏著劑層中的矽氧系黏著基劑的含量，為72質量%～96質量%。
  6. 如請求項1～5中任一項所述之貼附劑，其中，釋放控制劑是選自由十八烯酸、矽酸鋁鎂、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、N-甲基-2-吡咯啶酮、以及(甲基)丙烯酸酯聚合物及其共聚物所組成之群組中的至少1種。
  7. 如請求項6所述之貼附劑，其中，釋放控制劑是選自由十八烯酸及矽酸鋁鎂所組成之群組中的至少1種，並且，黏著劑層中的該釋放控制劑的含量，為2.5質量%～7.5質量%。
  8. 如請求項6所述之貼附劑，其中，釋放控制劑是選自由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、及N-甲基-2-吡咯啶酮所組成之群組中的至少1種，並且，黏著劑層中的該釋放控制劑的含量，為1.0質量%～5.0質量%。
  9. 如請求項6所述之貼附劑，其中，釋放控制劑是選自由(甲基)丙烯酸酯聚合物及其共聚物所組成之群組中的至少1種，並且，黏著劑層中的該釋放控制劑的含量，為12質量%～25.0質量%。
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