TW202002970A - 用於預防或治療癌症之組合物,其包含血管阻斷劑及紫杉烷化合物 - Google Patents

用於預防或治療癌症之組合物,其包含血管阻斷劑及紫杉烷化合物 Download PDF

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Abstract

本發明提供用於預防或治療癌症之組合物，其包含(S)-N-(4-(3-(1H- 1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明之組合物顯示癌症治療之極佳效應。

Description

用於預防或治療癌症之組合物，其包含血管阻斷劑及紫杉烷化合物
本發明係關於用於預防或治療癌症之組合物，其包含血管阻斷劑(VDA)及紫杉烷化合物。
血管阻斷劑(VDA)旨在選擇性地破壞血管內皮細胞之細胞骨架微管，並因此快速及選擇性地破壞其中形成之腫瘤血管，其中VDA亦可誘導位於腫瘤中心之細胞的缺血性壞死。因此，最近出現一種藉由使用血管阻斷劑(VDA)破壞血管之方法作為新穎抗癌策略。因此，本發明者開發下式1之化合物作為該血管阻斷劑(國際未經審查專利申請公開案第WO 2009-119980號)。 [式1]
Figure 02_image001
以上式1之化合物係具有雙重作用機制之微管蛋白聚合抑制劑，其具有：由微管之不穩定引起已存在腫瘤血管的快速塌陷；及由細胞週期停滯引起之細胞凋亡。然而，在僅用包括上式化合物之血管阻斷劑(VDA)治療之情形中，存在腫瘤可自存活邊緣(viable rim)迅速再生的問題，從而降低該等藥物之治療效用。
因此，本發明者已嘗試各種研究以提供能夠治療癌症之組合物以及藉由充分利用血管阻斷劑作為抗癌藥物之優點來治療癌症並解決腫瘤再生問題之方法。
現有技術參考文獻 專利文件 WO2009/119980
技術問題 本發明之目的係提供用於預防或治療癌症之組合物，其包含血管阻斷劑及紫杉烷化合物。
本發明之其他目的係提供治療癌症之方法，其包含將該血管阻斷劑及該紫杉烷化合物投與給有需要之個體。
本發明之另一目的係提供血管阻斷劑及紫杉烷化合物在製造用於治療癌症之藥劑中之用途。
技術解決方案 作為達成上述目的之研究努力的結果，本發明者已完成用於預防或治療癌症之醫藥組合物，其包含血管阻斷劑(VDA)及紫杉烷化合物。
血管阻斷劑(VDA)旨在選擇性地破壞血管內皮細胞之細胞骨架微管並因此快速及選擇性地破壞其中形成之腫瘤血管，其中VDA亦可誘導位於腫瘤中心之細胞的缺血性壞死。
在本發明中，血管阻斷劑係由下式2表示之(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽 [式2]
Figure 02_image003
。 在本發明中，以上式2之化合物可例如藉由國際專利公開案WO 2009-119980中所揭示之方法製備，但並不限於此。
在本發明中，以上式2之化合物之醫藥上可接受之鹽意指醫藥工業中習用地使用之鹽。舉例而言，存在自鈣、鉀、鈉、鎂或諸如此類製備之無機離子鹽；自鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸或諸如此類製備之無機酸鹽；自乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、苦杏仁酸、丙酸、乳酸、羥基乙酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天門冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸或諸如此類製備之有機酸鹽；自甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸或諸如此類製備之磺酸鹽；自甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；自三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等製備之胺鹽；或諸如此類，但本發明中所指之鹽的類型並不限於彼等所列示鹽。
特定地，(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺之鹽可為鹽酸鹽。
在本發明中，以上式2之化合物之活性代謝物可為由下式3表示之(4-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮。術語「活性代謝物」係在體內之合成代謝或分解代謝之代謝過程中出現之物質中在欲治療之個體內實際上顯示藥理活性之物質。 [式3]
Figure 02_image005
在本發明中，用於預防或治療癌症之醫藥組合物中所含有之式2化合物根據個體中之代謝過程係作為以上式3之化合物存在，且由此可顯示預防、改良或治療癌症之效應。
本發明之式2化合物可快速及選擇性地破壞腫瘤血管，且因此引起位於腫瘤中心之細胞的缺血性壞死。然而，上式2化合物等之血管阻斷劑可允許腫瘤迅速再生，由此降低藥物之治療效用。
然而，在本發明之組合物中，在共投與(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽與具有與其不同之治療機制的抗癌藥劑紫杉烷化合物之情形中，已鑑別出，由於協同及互補效應，其癌症治療活性變得極為優良。
紫杉烷化合物係指天然存在的基於二萜之化合物，其係廣泛用於化學療法之物質。紫杉烷化合物藉由擾亂微管(其在細胞分裂期間將染色體傳遞至兩極)之產生而具有暫停細胞分裂之效應，且因此顯示抑制癌細胞增殖之效應，該等癌細胞比正常細胞更頻繁地分裂。
在本發明中，紫杉烷化合物可為選自包括以下之群之至少一者：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、沃塔紫杉醇(ortataxel)及特斯他賽(tesetaxel)。特定地，紫杉烷化合物可為太平洋紫杉醇或多西他賽。
紫杉烷化合物之醫藥上可接受之鹽意指醫藥工業中習用地使用之鹽。舉例而言，存在自鈣、鉀、鈉、鎂或諸如此類製備之無機離子鹽；自鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸或諸如此類製備之無機酸鹽；自乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、苦杏仁酸、丙酸、乳酸、羥基乙酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天門冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸或諸如此類製備之有機酸鹽；自甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸或諸如此類製備之磺酸鹽；自甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；自三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等製備之胺鹽；或諸如此類，但本發明中所指之鹽的類型並不限於彼等所列示鹽。而且，紫杉烷化合物可係無鹽的。
本發明之組合物可為含有(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物；含有(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合；或含有該組合之組合物。因此，在本發明中，該組合物可與該組合混合使用。
本發明之組合物可價值地用於預防或治療癌症。就癌症而言，存在各種人體癌症、婦科腫瘤、內分泌系統癌症、中樞神經系統腫瘤、輸尿管癌症等。特定地，癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、子宮肉瘤、輸卵管癌、內部子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、食道癌、喉癌、小腸贅瘤、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、慢性或急性白血病、兒童實體瘤、淋巴瘤(分化性淋巴瘤及原發性中樞神經系統淋巴瘤)、膀胱癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或腦下垂體腺瘤。更特定而言，本發明之醫藥組合物可用於結腸直腸癌、皮膚黑素瘤、肺癌、胃癌、淋巴瘤或多發性骨髓瘤，且再更特定地可用於肺癌。
本發明之醫藥組合物可根據熟習本發明所屬領域之技術者易於實踐之方法藉由使用醫藥上可接受之載劑調配成製劑，使得該組合物可製備成單位劑型或藉由插入多劑量容器中來製備。
醫藥上可接受之載劑可為調配製劑中習用地使用者，其包括(但不限於)乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉柏樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、礦物油及諸如此類。除以上組分外，本發明之醫藥組合物可進一步含有潤滑劑、濕潤劑、甜味劑、矯味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑等。適宜醫藥上可接受之載劑及製劑詳細闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences (第19版, 1995)中。
本發明之組合物可含有兩種類型之單獨製劑，且亦可由一種製劑組成。
在本發明之組合物中，(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽可同時或在不同時間投與。投與(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽之後，可同時或在1至5天後、特定地同時或在1至3天後且更特定地同時或在1天後投與紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽。術語「同時」均包括：投與紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽連同投與(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽；及在不超過1天後單獨投與紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽，換言之，在投與(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽之後的同一天。
本發明之組合物可經口或非經腸投與(例如經靜脈內、經皮下、經腹膜內或局部施加)，取決於標靶方法。
在本發明中，(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽可經口或非經腸投與。
在本發明中，紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽可非經腸投與。
在本發明之組合物中，有效組分之適宜劑量可視患者之重量、年齡、性別、健康狀況、飲食、投與時間、投與方法、排泄速率、疾病之嚴重性等在其範圍內變化。本發明(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量為約1 mg/m2 至20 mg/m2 、較佳地5 mg/m2 至15 mg/m2 。而且，本發明紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量可視紫杉烷化合物之類型而相同或不同。特別地，多西他賽之每日劑量為約20 mg/m2 至150 mg/m2 、較佳地40 mg/m2 至80 mg/m2 。太平洋紫杉醇之每日劑量為約100 mg/m2 至300 mg/m2 、較佳地150 mg/m2 至250 mg/m2 。
而且，在本發明之組合物中，有效組分之適宜投與週期可視劑量而定。本發明(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽可每天一次至每三週一次、特別地每天一次至每週一次投與，但不限於此。
而且，紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽可每天一次至每三週一次、特別地每週一次至每三週一次投與。
本發明提供用於治療癌症之方法，其包括將由式2表示之(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽投與給有需要之個體。
特定地，提供用於治療癌症之方法，其包括以下步驟：將由式2表示之(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽投與給有需要之個體；及將紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽投與給有需要之個體。
如本文所用，術語「個體」包括哺乳動物、特定地人類。治療方法包括以治療有效量投藥，且術語「治療有效量」係指由式2表示之本發明(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽在癌症治療中有效之量。
本發明提供由式2表示之(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療癌症之藥劑中之用途。
含有由式2表示之本發明(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽(該等用於製備藥物)之組合物可與可接受之載劑等混合，且進一步含有其他額外藥劑。
若彼此不矛盾，則本發明之用途、組合物及治療方法中所提及之事項同樣適用。
有利效應 本發明之組合物藉由含有血管阻斷劑及紫杉烷化合物而顯示癌症預防或治療活性，且與單一有效組分相比具有顯著優良之抗癌效應。因此，可應用本發明之組合物用於預防、改良或治療癌症。
發明模式 在下文中，將藉助實例更詳細的闡述本發明之組態及效應。提供以下實例僅用於說明本發明之目的，且因此本發明之範圍並不限於此。
＜ 實例 1＞ 鑑別式 2 化合物與多西他賽之間之協同效應 (1) 1. 實驗方法 腫瘤細胞系之準備 就人類腫瘤細胞系而言，肺癌細胞系(即，H1975細胞系)係自美國菌種保存中心(American Type Culture Collections, ATCC)購得。將一小瓶之細胞系插入含有熱不活化10%胎牛血清(FBS；Gibco, 10082-742)之RPMI1640培養基(Gibco, 22400)中，並在5% CO2 培育箱中在37℃下培養。將所得細胞用PBS洗滌，之後將10倍稀釋之2.5%胰蛋白酶-EDTA (Gibco, 15090)添加至其，以自其分離細胞。然後，實施離心(以1,000 rpm持續5 min)，之後將其上清液丟棄，以借助新的培養基獲得細胞懸浮液。利用顯微鏡鑑別存活率，以製得1.0 x 107 個細胞/mL之量的製劑。
動物模型之準備 五週齡雄性無胸腺裸小鼠(Hsd: Athymic Nude-Foxn1nu )係自Saeron Bio Inc. (South Korea之Gyeonggi Province)購得。
因此，將所製備之腫瘤細胞系藉由使用26號針注射器以0.2 ml (2 x 106 個細胞)經皮下(sc)注射於小鼠背部中。在注射後約3至4週內，選擇腫瘤大小達到170 mm3 至220 mm3 之動物並用於實驗。
有效組分之準備 將式2化合物(即，CKD-516)溶於0.9%生理鹽水(賦形劑1)中並根據如下表1中所示用於各組之所投與劑量來準備。
將多西他賽溶於賦形劑(賦形劑2)中(該賦形劑係藉由將氫化蓖麻油、乙醇及生理鹽水以1:1:8之比率混合來製備)，並根據如下表1中所示用於各組之所投與劑量來準備。 【表1】
Figure 108116847-A0304-0001
藥物投與及抗癌活性之鑑別 藉由使用所準備之動物模型來評價CKD-516及多西他賽之抗癌效應。實驗組係如上表1中所示隨機劃分。 - 賦形劑2：每週兩次達三週，腹膜內投與； - 多西他賽：6 mg/kg，每週兩次達三週，腹膜內投與； - CKD-516: 3 mg/kg，每週兩次達三週，腹膜內投與；及 - CKD-516 + 多西他賽：首先投與CKD-516 (3 mg/kg，每週兩次達三週，腹膜內投與) + 第二天投與多西他賽(6 mg/kg，每週兩次達三週，腹膜內投與)。
抗癌活性係基於腫瘤體積測定。腫瘤體積係藉由以下獲得：借助電子卡尺(CD-15CPX, Mitutoyo Corp., Japan)量測腫瘤之長軸及短軸並根據以下方程式計算所量測之值(每週一次)： 腫瘤體積(mm3 ) = (長軸長度 Х 短軸長度2 ) / 2。
統計處理 藉助單因子ANOVA 驗證陽性對照組與利用測試物質投藥之組之間關於陰性對照組之比較以及陽性對照組與利用測試物質投藥之組之間之比較。此時，假設接受顯著性，若接受相等方差，則利用鄧肯測試(Duncan test)進行事後測試，且若不接受相等方差，則利用鄧奈特測試(Dunnett's test )進行測試。若p-值為0.05或以下，接受顯著性且SPSS 10.1，則使用常用之統計程式。
2. 實驗結果 - 抗癌活性 僅用賦形劑投藥之陰性對照組的腫瘤體積隨時間持續增加。在利用多西他賽作為陽性對照物質單獨投藥之組之情形中，與陰性對照組相比，腫瘤生長隨時間減小，但腫瘤體積持續增加。而且，利用CKD-516單獨投藥之組亦顯示與利用多西他賽投藥之組類似之趨勢。然而，已鑑別出，利用CKD-516與多西他賽一起投藥之組的腫瘤體積與初始腫瘤體積並無顯著差異，但與利用多西他賽單獨或CKD-516單獨投藥之組相比，實驗結束時腫瘤體積非常小(表2及圖1)。而且，已鑑別出，在第三次投與後曾經增加之腫瘤體積減小(表2及圖2)。
此表明，由於CKD-516之血管破壞活性與多西他賽之細胞分裂暫停之間之協同作用，共投與CKD-516及多西他賽顯示在單一投與中未顯示之減小腫瘤體積之效應。 【表2】
Figure 108116847-A0304-0002
＜ 實例 2＞ 鑑別式 2 化合物與多西他賽之間之協同效應 (2) 1. 實驗方法 動物模型之準備 四週齡雄性Balb/c裸小鼠係自Central Lab Animal Inc.購得。
將A-549癌細胞系(1 x 107 個細胞)(其係自ATCC購得之人類肺癌細胞系)經皮下注射於小鼠中。特定地，在注射癌細胞之前將針尖插入小鼠左側，並自一側移至另一側以注射癌細胞並確定所投與溶液未洩漏，以便觀察到腫瘤發生。選擇腫瘤大小達到100 mm3 至250 mm3 之動物並用於實驗。
有效組分之準備 將式2化合物(即，CKD-516)溶於純化水中並根據如下表3中所示用於各組之所投與劑量來準備。
將多西他賽溶於賦形劑(賦形劑3)中(該賦形劑係藉由將乙醇、Tween 80及生理鹽水以1:1:8之比率混合來製備)，並根據如下表3中所示用於各組之所投與劑量來準備。 【表3】
Figure 108116847-A0304-0003
藥物投與及抗癌活性之鑑別 藉由使用所準備之動物模型來評價CKD-516及多西他賽之抗癌效應。實驗組係如上表3中所示隨機劃分。 - 媒劑：每天一次達八週，經口投與； - 多西他賽：2.5 mg/kg，每週一次達八週，腹膜內投與； - CKD-516：4 mg/kg，每天一次達八週，經口投與；且 - CKD-516 + 多西他賽：首先投與CKD-516 (4 mg/kg，每天一次達八週，經口投與) + 多西他賽(2.5 mg/kg，每週一次達八週，腹膜內投與)。
抗癌活性係基於腫瘤體積測定。腫瘤體積係藉由以下獲得：借助電子卡尺(CD-15CPX, Mitutoyo Corp., Japan)量測腫瘤之長軸及短軸並根據以下方程式計算所量測之值(每週兩次)： 腫瘤體積(mm3 ) = (長軸長度 Х 短軸長度2 ) / 2。
統計處理 對於腫瘤體積，藉由使用統計處理程式(GraphPad PRISM® 版本5.0, GraphPad Software, U.S.)進行統計處理。
2. 實驗結果 - 抗癌活性 僅用賦形劑投藥之陰性對照組的腫瘤體積隨時間持續增加。在利用多西他賽作為陽性對照物質單獨投藥之組中，與陰性對照組相比，腫瘤生長隨時間減小，但腫瘤體積持續增加，並且與陰性對照組相比，腫瘤之生長速率無顯著差異。在利用CKD-516單獨投藥之組中，腫瘤幾乎不生長。已鑑別利用CKD-516與多西他賽一起投藥組的腫瘤體積與實驗之早期階段相比幾乎沒有增加，但與利用多西他賽單獨或CKD-516單獨投藥之組相比，實驗結束時腫瘤體積非常小(圖3)。而且，已鑑別腫瘤體積幾乎沒有增加，而各實驗時期維持某一水準，且在所有實驗時期期間，與利用多西他賽單獨或CKD-516單獨投藥之組相比，腫瘤體積非常小(圖4)。
此表明，由於CKD-516之血管破壞活性與多西他賽之細胞分裂暫停效應之間之協同作用，共投與CKD-516及多西他賽顯示破壞癌組織生長之效應以阻止癌組織再生長。
＜ 實例 3＞ 式 2 化合物與太平洋紫杉醇之間協同效應之鑑別 1. 實驗方法 動物模型之準備 四週齡雄性Balb/c裸小鼠係自Central Lab Animal Inc. 購得。
將H460癌細胞系(其係在活體外增殖之人類肺癌細胞系)經皮下注射入小鼠中，以使該等細胞系在活體內增殖。在20至25天後，藉助頸椎錯位對小鼠實施安樂死，之後自小鼠無菌分離在小鼠中增殖之實體癌以獲得新鮮癌組織，自該等組織去除結締組織、壞死組織、皮膚等。
將該等癌組織在無菌狀態下分成50 mg，並藉由使用16號套管針皮下移植於小鼠中。在移植後12天內，選擇癌組織增殖至高達某一大小之小鼠並用於實驗。
有效組分之準備 將式2化合物(即CKD-516)溶於0.9%生理鹽水(賦形劑1)中並根據如下表4中所示用於各組之投與劑量來準備。
將太平洋紫杉醇溶於賦形劑(賦形劑2)中(該賦形劑係藉由將氫化蓖麻油、乙醇及生理鹽水以1:1:8之比率混合來製備)，並根據如下表4中所示用於各組之所投與劑量來準備。 【表4】
Figure 108116847-A0304-0004
藥物投與及抗癌活性之鑑別 藉由使用所準備之腫瘤動物模型來評價CKD-516及太平洋紫杉醇之抗癌效應。實驗組係如上表4中所示劃分。 - 賦形劑1：每週一次達三週，腹膜內投與； - 太平洋紫杉醇：20 mg/kg，每週一次達三週，靜脈內投與； - CKD-516：2.5 mg/kg，每週一次達三週，腹膜內投與；及 - CKD-516 + 太平洋紫杉醇：首先投與CKD-516 (2.5 mg/kg，每週一次達三週，腹膜內投與) + 三天後投與太平洋紫杉醇(20 mg/kg，每週一次達三週，靜脈內投與)。
抗癌活性係基於腫瘤體積測定。腫瘤體積係藉由以下獲得：借助電子卡尺(CD-15CPX, Mitutoyo Corp., Japan)量測腫瘤之長軸及短軸並根據以下方程式計算所量測之值(每週兩次)： 腫瘤體積(mm3 ) = (長軸長度 Х 短軸長度2 ) / 2。
統計處理 所有實驗結果均指示為平均值± 標准偏差(平均值 ± SD)，並藉由使用司徒頓t測試(Student'st -test)在各實驗組與對照組之間進行比較以確定各實驗組之效應。
2. 實驗結果 - 抗癌活性 僅用賦形劑投藥之陰性對照組的腫瘤體積隨時間持續增加。在利用太平洋紫杉醇作為陽性對照物質單獨投藥之組之情形中，與陰性對照組相比，腫瘤生長隨時間降低，但腫瘤體積持續增加。而且，利用CKD-516單獨投藥之組亦顯示與利用太平洋紫杉醇投藥之組類似之趨勢。然而，已鑑別出，利用CKD-516與太平洋紫杉醇一起投藥之組的腫瘤體積與實驗早期階段相比幾乎沒有增加，但與利用太平洋紫杉醇單獨或CKD-516單獨投藥之組相比，實驗結束時腫瘤體積非常小(圖5)。而且，已鑑別出，腫瘤體積在實驗時期期間幾乎沒有增加，而是維持在某一水準(圖6)。
此表明，由於CKD-516之血管破壞活性與太平洋紫杉醇之細胞分裂暫停效應之間之協同作用，共投與CKD-516及太平洋紫杉醇顯示破壞癌組織生長之效應以阻止癌組織再生長。
圖1係在實驗結束後作為比較其腫瘤體積(H1975)之結果，鑑別出與用CKD-516或多西他賽單獨給藥之組相比利用CKD-516及多西他賽一起給藥之組之腫瘤體積顯著減小的圖表。 圖2係在實驗時期期間作為比較其腫瘤體積(H1975)之結果，鑑別出利用CKD-516及多西他賽一起給藥之組不僅顯示抑制癌症組織生長之效應而且顯示減小腫瘤體積之效應的圖表。 圖3係在實驗結束後作為比較其腫瘤體積(A549)之結果，鑑別出與利用CKD-516或多西他賽單獨給藥之組相比利用CKD-516及多西他賽一起給藥之組之腫瘤體積顯著減小的圖表。 圖4係在實驗時期期間作為比較其腫瘤體積(A549)之結果，鑑別出利用CKD-516及多西他賽一起給藥之組顯示出抑制癌症組織生長之顯著優良效應的圖表。 圖5係在實驗結束後作為比較其腫瘤體積(H460)之結果，鑑別出與利用CKD-516或太平洋紫杉醇單獨給藥之組相比利用CKD-516及太平洋紫杉醇一起給藥之組之腫瘤體積顯著減小的圖表。 圖6係在實驗時期期間作為比較其腫瘤體積(H460)之結果，鑑別出利用CKD-516及太平洋紫杉醇一起給藥之組顯示出抑制癌症組織生長之顯著優良效應的圖表。

Claims (13)

  1. 一種用於預防或治療癌症之醫藥組合物，其包含下式2表示之(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽；及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽 [式2]
    Figure 03_image007
    。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺之醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中上式2表示之化合物之活性代謝物係由下式3表示之(4-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮 [式3]
    Figure 03_image009
    。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該紫杉烷化合物係選自包含以下之群之至少一者：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、沃塔紫杉醇(ortataxel)及特斯他賽(tesetaxel)。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該紫杉烷化合物係太平洋紫杉醇或多西他賽。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該癌症係選自結腸直腸癌、皮膚黑素瘤、肺癌、胃癌、淋巴瘤及多發性骨髓瘤中之一者。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該癌症係肺癌。
  8. 如請求項1之醫藥組合物，其中(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽係經口或非經腸投與。
  9. 如請求項1之醫藥組合物，其中該紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽係非經腸投與。
  10. 如請求項1之醫藥組合物，其中(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽係每天一次至每三週一次投與。
  11. 如請求項1之醫藥組合物，其中該紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽係每週一次至每三週一次投與。
  12. 一種用於治療癌症之方法，其包含將下式2表示之(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽；及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽投與需要之個體 [式2]
    Figure 03_image011
    。
  13. 一種下式2表示之(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑 [式2]
    Figure 03_image013
    。
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