KR20190131997A - 혈관차단제 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

혈관차단제 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 우수한 암 치료 효과를 나타낸다.

Description

혈관차단제 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 {Composition for preventing or treating cancer comprising a vascular disrupting agent and taxane compound}
본 발명은 혈관차단제(VDA) 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
혈관차단제(Vascular Disrupting Agent; VDA)는 혈관내피세포의 세포골격의 미세소관을 선택적으로 파괴하여 형성되어 있는 종양 혈관을 빠르고 선택적으로 차단하는 것을 목표로 하며, 종양 중심부에 있는 세포의 허혈성 괴사를 유도할 수 있다. 따라서, 혈관차단제(VDA)를 이용한 혈관차단 방법은 최근 새로운 항암 전략으로 부상하고 있다. 이에 본 출원인은 이러한 혈관차단제로서 하기 화학식 1의 화합물을 개발한 바 있다(국제공개특허공보 WO 2009-119980호).
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1의 화합물은 미세소관 불안정화에 의한 이미 존재하는 종양 혈관의 빠른 붕괴 및 세포주기 정지에 의한 세포사멸(apoptosis)의 이중 작용기전을 가진 튜불린 중합형성 저해제이다. 그러나, 상기 화학식의 화합물을 비롯한 혈관차단제(VDA)를 단독으로 처리할 경우, 생존 가능한 테두리(viable rim)로부터 종양이 빠르게 재성장할 수 있는 문제점이 있고, 결과적으로 이러한 약물들의 치료적 유용성을 떨어뜨린다.
따라서, 본 발명자들은 항암제로서의 혈관차단제의 장점을 살리면서 종양이 재성장하는 문제점을 해결함으로써 암을 치료할 수 있는 조성물 및 치료방법을 제공하기 위하여 다양한 연구를 시도하였다.
WO2009/119980
본 발명의 목적은 혈관차단제 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 혈관차단제 및 탁산 화합물을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 암 치료용 약제의 제조를 위한 혈관차단제 및 탁산 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 연구노력한 결과, 본 발명자들은 혈관차단제(Vascular Disrupting Agent; VDA) 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 완성하였다.
혈관차단제(Vascular Disrupting Agent; VDA)는 혈관내피세포의 세포골격의 미세소관을 선택적으로 파괴하여 형성되어 있는 종양 혈관을 빠르고 선택적으로 차단하는 것을 목표로 하며, 종양 중심부에 있는 세포의 허혈성 괴사를 유도할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 혈관차단제는 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 예컨대 국제특허공보 WO 2009-119980호에 개시된 제법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드의 염은 염산염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물의 활성 대사산물은 하기 화학식 3로 표시되는 (4-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온일 수 있다. 상기 용어 "활성 대사산물"이란, 생체의 동화 또는 이화 작용의 대사 과정에서 발생하는 물질 중에서 실제로 치료 대상체 내에서 약리 활성을 나타내는 물질이다.
[화학식 3]
Figure pat00003
본 발명에 있어서, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 포함되는 화학식 2의 화합물이 개체 내 대사 과정에 따라 상기 화학식 3의 화합물로 존재하여 암 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 2의 화합물은 종양 혈관을 빠르고 선택적으로 차단하여 종양 중심부에 있는 세포의 허혈성 괴사를 일으킬 수 있다. 그러나, 상기 화학식 2의 화합물 등의 혈관차단제는 종양이 빠르게 재성장할 수 있어 약물들의 치료적 유용성이 떨어질 수 있다.
그러나, 본 발명의 조성물에 있어서 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 다른 치료기전의 항암제인 탁산 화합물을 병용 투여할 경우, 상승 보완 효과로 인하여 암 치료 활성이 매우 뛰어남을 확인하였다.
탁산 화합물(taxane compound)은 항암화학요법에 널리 사용되는 물질인, 천연에 존재하는 디테르펜(diterpen) 화합물 계열을 의미한다. 상기 탁산 화합물은 세포분열시 염색체를 양극으로 운반하는 미세소관의 생성을 방해하여 세포분열의 중단 효과로 인해 정상세포보다 세포분열이 잦은 암세포의 증식을 억제하는 효과를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 상기 탁산 화합물은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀 및 테세탁셀을 포함하는 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 탁산 화합물은 파클리탁셀 또는 도세탁셀일 수 있다.
상기 탁산 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 탁산 화합물은 무염일 수도 있다.
본 발명의 조성물은 상기 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물, 상기 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합물 또는 상기 조합물을 포함하는 조성물일 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서 상기 조성물은 조합물과 혼용되어 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 암 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다. 상기 암은 인체의 각종 암, 부인과 종양, 내분비계 암, 중추신경계 종양, 수뇨관 암 등이 있으며, 구체적으로는 폐암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 내궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두암, 소장암, 갑상선암, 부감상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상종양, 림프종(분화 림프종, 제1중추신경계 림프종), 방광암, 신장암, 신장세포 암종, 신장 골반 암종, 축수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 아데노마를 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 대장암, 피부 흑색종, 폐암, 위암, 림프종 또는 다발성 골수증에 사용될 수 있으며, 보다 더 구체적으로 폐암에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은, 2종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 1개의 제제로 구성될 수도 있다.
본 발명의 조성물의 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 동시 또는 이시에 투여할 수 있으며, (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 동시 또는 1일 내지 5일 후, 구체적으로 동시 또는 1일 내지 3일 후, 보다 구체적으로 동시 또는 1일 후 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여할 수 있다. 상기 용어 "동시"란 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여와 함께 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것과 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 하루가 경과하기 전, 즉, 같은 날 별도로 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 모두 포함한다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비경구 또는 경구 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 유효성분들의 적합한 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 약 1 내지 20 ㎎/m2 이고, 바람직하게는 5 내지 15 ㎎/m2 이다. 또한, 본 발명의 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 탁산 화합물의 종류에 따라 동일하거나 상이할 수 있다. 구체적으로, 도세탁셀의 일일 투여량은 약 20 내지 150 ㎎/m2 이고, 바람직하게는 40 내지 80 ㎎/m2 이다. 파클리탁셀의 일일 투여량은 약 100 내지 300 mg/m2이고, 바람직하게는 150 내지 250 mg/m2이다.
또한, 본 발명의 조성물에 있어서, 상기 유효성분들의 적합한 투여주기는 상기 투여량에 따라 결정될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 내지 3주일에 1회 투여될 수 있고, 구체적으로 1일 1회 내지 1주 1회 투여될 수 있다.
또한, 상기 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 내지 3주일에 1회 투여될 수 있고, 구체적으로 1주일에 1회 내지 3주일에 1회 투여될 수 있다.
본 발명은 화학식 2로 표시되는 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법을 제공한다.
구체적으로, 화학식 2로 표시되는 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계; 및 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 "개체"란, 포유 동물 특히 인간을 포함한다. 상기 치료 방법은 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하며, "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 암 치료에 유효한 본 발명의 화학식 2로 표시되는 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 나타낸다.
본 발명은 암 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 2로 표시되는 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
약제의 제조를 위한 본 발명의 화학식 2로 표시되는 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용제들을 추가로 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 조성물은 혈관차단제 및 탁산 화합물을 포함하여 암의 예방 또는 치료 활성을 나타내며, 단독의 유효성분에 비해 현저히 우수한 항암 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 암 예방, 개선 또는 치료용으로 적용될 수 있다.
도 1은 실험종료 후 종양(H1975)의 부피를 비교한 결과, CKD-516과 도세탁셀의 병용 투여군이 CKD-516 또는 도세탁셀의 단독 투여군에 비해서 종양 부피가 현저히 감소하였음을 확인한 그래프이다.
도 2는 실험기간동안 종양(H1975)의 부피를 비교한 결과, CKD-516과 도세탁셀의 병용 투여군이 암 조직 성장 억제 효과뿐만 아니라 암 조직의 제거 효과를 나타냄을 확인한 그래프이다.
도 3은 실험종료 후 종양(A549)의 부피를 비교한 결과, CKD-516과 도세탁셀의 병용 투여군이 CKD-516 또는 도세탁셀의 단독 투여군에 비해서 종양 부피가 현저히 감소하였음을 확인한 그래프이다.
도 4는 실험기간동안 종양(A549)의 부피를 비교한 결과, CKD-516과 도세탁셀의 병용 투여군이 암 조직 성장 억제 효과가 현저히 우수함을 확인한 그래프이다.
도 5는 실험종료 후 종양(H460)의 부피를 비교한 결과, CKD-516과 파클리탁셀의 병용 투여군이 CKD-516 또는 파클리탁셀의 단독 투여군에 비해서 종양 부피가 현저히 감소하였음을 확인한 그래프이다.
도 6은 실험기간동안 종양(H460)의 부피를 비교한 결과, CKD-516과 파클리탁셀의 병용 투여군의 암 조직 성장 억제 효과가 현저히 우수함을 확인한 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 화학식 2의 화합물 및 도세탁셀의 상승 효과 확인 (1)
1. 실험방법
종양 세포주 준비
인체 종양 세포주로서 폐암 세포주인 H1975 cell line을 미국 미생물보존센터(American Type Culture Collections, ATCC)에서 구입하였다. 상기 세포주 1 병(vial)을 열 불활성화된 10% 소태아 혈청(fetal bovine serum)(FBS; Gibco, 10082-742)을 포함하는 RPMI1640 (Gibco, 22400) 배지에 넣고, 37℃ 및 5% CO2의 인큐베이터에서 배양하였다. PBS로 워싱하고 2.5% Trypsin-EDTA (Gibco, 15090)를 10배 희석한 것을 가하여 세포를 분리하였다. 그 다음, 원심분리 (1,000 rpm, 5분) 하여 상층액을 버리고 새로운 배지로 세포 부유액을 얻었다. 현미경으로 생존율을 확인하여 1.0 x 107 cells/mL로 준비하였다.
동물 모델 준비
5주령의 수컷 흉선 누드(thymic nude) 마우스 (Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu)를 새론바이오(경기도, 한국)에서 구입하였다.
26-게이지 니들 주사기를 이용하여 상기 준비된 종양 세포주를 마우스의 등부위에 0.2 ml (2 x 106 cells) 씩 피하주사(sc)하였다. 주사 후 약 3 내지 4주 경과 후 종양의 크기가 170 내지 220 mm3 에 도달한 동물을 선정하여 실험에 사용하였다.
유효성분의 준비
화학식 2의 화합물인 CKD-516을 0.9% saline (부형제 1)으로 녹여 하기 표 1의 군의 투여 용량에 맞게 준비하였다.
도세탁셀을 Cremophor, 에탄올 및 saline을 1:1:8 혼합하여 제조한 부형제(부형제 2)로 녹여 하기 표 1의 군의 투여 용량에 맞게 준비하였다.
투여물질 투여용량
(mg/kg)		 투여액량
(ml/kg)		 투여방법
음성대조군 (부형제2) - 10 ip
양성대조군 (도세탁셀) 6 10 ip
CKD-516 3 10 ip
CKD-516 + 도세탁셀 3 + 6 10 + 10 ip
약물 투여 및 항암 활성 확인
CKD-516 및 도세탁셀의 항암효과는 상기 준비된 동물 모델을 사용하여 평가하였다. 실험군은 상기 표 1의 군으로 무작위로 나누었다.
- 부형제 2: 주 2회, 3주간, 복강투여
- 도세탁셀: 6 mg/kg, 주 2회, 3주간, 복강투여
- CKD-516: 3 mg/kg, 주 2회, 3주간, 복강투여
- CKD-516 + 도세탁셀: 먼저 투여 CKD-516 (3 mg/kg, 주 2회, 3주간, 복강투여) + 다음날 투여 도세탁셀 (6 mg/kg, 주 2회, 3주간, 복강투여)
항암 활성은 종양의 부피를 기준으로 판단하였다. 종양 부피는 전자 캘리퍼스(CD-15CPX, Mitutoyo Corp., 일본)로 종양의 장축 및 단축 크기를 측정하여, 하기의 식을 이용하여 계산하였다 (주 1회):
종양 부피(tumor volume, mm3) = (장축길이 Х 단축길이2) / 2.
통계 처리
음성대조군에 대한 양성대조군 및 시험물질 투여군의 비교 그리고 양성대조군과 시험물질 투여군에 대한 비교는 일원배치분산분석(One-way ANOVA)을 통해 검증하며, 이 때 유의성이 인정되었을 경우, 등분산성이 인정되면 Duncan test를, 등분산이 인정되지 않으면 Dunnett's test를 이용하여 사후검정을 실시하였다. p 값이 0.05 이하인 경우 유의성이 인정되었고, 상용통계 프로그램인 SPSS 10.1을 이용하였다.
2. 실험 결과 - 항암 활성
부형제만을 투여한 음성대조군의 종양 부피는 시간에 따라 지속적으로 증가하였다. 양성대조물질로 도세탁셀을 단독으로 투여한 군은 음성대조군과 비교하여 시간에 따른 종양의 성장은 감소하였으나, 종양의 부피는 지속적으로 증가하였다. 또한, CKD-516을 단독으로 투여한 군 역시 도세탁셀의 투여군과 유사한 경향을 나타내었다. 그러나 CKD-516과 도세탁셀을 병용 투여한 군에서는 실험 초기와 비교하여 종양의 부피가 거의 증가하지 않았고, 실험 종료시 도세탁셀 단독 또는 CKD-516의 단독 투여군에 비해 종양의 부피가 현저히 작음을 확인하였다 (표 2 및 도 1). 또한, 3회 투여 이후 증가하던 종양의 부피가 감소하였음을 확인하였다(표 2 및 도 2).
이것은 CKD-516과 도세탁셀을 병용 투여하는 경우, CKD-516의 혈관파괴 활성과 도세탁셀의 세포분열 중단 효과의 시너지 작용으로, 단독 투여시에는 나타나지 않는 암 조직의 제거 효과를 나타냄을 시사한다.
군 종양 부피 (mm3)
4/7 4/10 4/14 4/17 4/21 4/24
부형제 mean 123.6 172.5 353.3 711.2 1286.0 1820.3
SD 34.7 44.7 69.4 180.1 434.5 688.1
도세탁셀 mean 123.4 178.0 309.6 460.5 500.2*** 513.9***
SD 32.9 49.1 116.0 181.3 191.2 187.7
CKD-516 mean 121.8 146.3 321.3 432.4* 504.9*** 790.7***
SD 31.0 49.7 167.2 173.4 149.8 233.5
병용투여 mean 121.3 150.8 218.7 172.2*** 150.0*** 138.1***
SD 29.2 41.0 94.5 49.1 44.6 38.6
< 실시예 2> 화학식 2의 화합물 및 도세탁셀의 상승 효과 확인 (2)
1. 실험방법
동물 모델 준비
4주령의 수컷 Balb/c 누드 마우스를 중앙실험동물에서 구입하였다.
ATCC에서 구입한 인간 폐암 세포주인 A-549 암 세포주 (1 x 107 cells) 를 마우스에 피하주사하였다. 구체적으로, 암세포의 주사 전 마우스의 왼쪽 옆구리 부분에 니들 포인트를 삽입한 후 좌우로 움직여서 암세포를 주사한 뒤, 투여액이 유출되지 않는 것을 확인한 다음, 종양 형성을 관찰하였다. 종양의 크기가 100 내지 250 mm3 에 도달한 동물을 선정하여 실험에 사용하였다.
유효성분의 준비
화학식 2의 화합물인 CKD-516을 정제수로 녹여 하기 표 3의 군의 투여 용량에 맞게 준비하였다.
도세탁셀을 에탄올, 트윈80 및 saline을 1:1:8 혼합하여 제조한 부형제(부형제 3)로 녹여 하기 표 3의 군의 투여 용량에 맞게 준비하였다.
투여물질 투여용량
(mg/kg)		 투여액량
(ml/kg)		 투여방법
음성대조군 (water) - 10 po
양성대조군 (도세탁셀) 2.5 5 ip
CKD-516 4 10 po
CKD-516 + 도세탁셀 4 + 2.5 10 + 5 po + ip
약물 투여 및 항암 활성 확인
CKD-516 및 도세탁셀의 항암효과는 상기 준비된 동물 모델을 사용하여 평가하였다. 실험군은 상기 표 3의 군으로 무작위로 나누었다.
- vehicle: 매일, 8주간, 경구투여
- 도세탁셀: 2.5 mg/kg, 주 1회, 8주간, 복강투여
- CKD-516: 4 mg/kg, 매일, 8주간, 경구투여
- CKD-516 + 도세탁셀: 먼저 투여 CKD-516 (4 mg/kg, 매일, 8주간, 경구투여) + 도세탁셀 (2.5 mg/kg, 주 1회, 8주간, 복강투여)
항암 활성은 종양의 부피를 기준으로 판단하였다. 종양 부피는 전자 캘리퍼스(CD-15CPX, Mitutoyo Corp., 일본)로 종양의 장축 및 단축 크기를 측정하여, 하기의 식을 이용하여 계산하였다 (주 2회):
종양 부피(tumor volume, mm3) = (장축길이 Х 단축길이2) / 2.
통계 처리
종양의 부피에 대해서 통계처리 프로그램(GraphPad PRISM® Version 5.0, GraphPad Software, 미국)을 사용하여 통계처리를 실시하였다.
2. 실험 결과 - 항암 활성
부형제만을 투여한 음성대조군의 종양 부피는 시간에 따라 지속적으로 증가하였다. 양성대조물질로 도세탁셀을 단독으로 투여한 군은 음성대조군과 비교하여 시간에 따른 종양의 성장은 감소하였으나, 종양의 부피는 지속적으로 증가하였고, 음성대조군과 비교시 종양의 성장율에 큰 차이가 없었다. CKD-516을 단독으로 투여한 군은 종양이 거의 성장하지 않았다. CKD-516과 도세탁셀을 병용 투여한 군에서는 실험 초기와 비교하여 종양의 부피가 거의 증가하지 않았고, 실험 종료시 도세탁셀 단독 또는 CKD-516의 단독 투여군에 비해 종양의 부피가 현저히 작음을 확인하였다 (도 3). 또한, 실험 기간별 종양의 부피가 거의 증가하지 않고 일정한 수준을 유지하였으며, 모든 실험기간 동안 도세탁셀 단독 또는 CKD-516의 단독 투여군에 비해 종양의 부피가 현저히 작음을 확인하였다 (도 4).
이것은 CKD-516과 도세탁셀을 병용 투여하는 경우, CKD-516의 혈관파괴 활성과 도세탁셀의 세포분열 중단 효과의 시너지 작용으로, 더 이상 암 조직이 성장하지 못하도록 성장을 차단하는 효과를 나타냄을 시사한다.
< 실시예 3> 화학식 2의 화합물 및 파클리탁셀의 상승 효과 확인
1. 실험방법
동물 모델 준비
4주령의 수컷 Balb/c 누드 마우스를 중앙실험동물에서 구입하였다.
In vitro에서 증식한 인간 폐암 세포주인 H460 암 세포주를 마우스의 피하에 주사하여 체내에서 증식하도록 하였다. 20 내지 25일 후 상기 마우스를 경추탈구법으로 안락사시킨 다음, 마우스에서 증식된 고형암을 무균적으로 분리하여 결합조직, 괴사조직, 피부 등을 제거한 신선한 암 조직을 취하였다.
상기 암 조직을 무균상태에서 50 mg으로 나눈 후, 16-게이지의 트로카(trocar)를 사용하여 마우스의 피하에 이식하였다. 이식 12일 경과 후 일정한 크기로 증식된 마우스를 선정하여 실험에 사용하였다.
유효성분의 준비
화학식 2의 화합물인 CKD-516을 0.9% saline (부형제 1)으로 녹여 하기 표 4의 군의 투여 용량에 맞게 준비하였다.
파클리탁셀을 Cremophor, 에탄올 및 saline을 1:1:8 혼합하여 제조한 부형제(부형제 2)로 녹여 하기 표 4의 군의 투여 용량에 맞게 준비하였다.
투여물질 투여용량
(mg/kg)		 투여액량
(ml/kg)		 투여방법
음성대조군 (부형제1) - 10 ip
양성대조군 (파클리탁셀) 20 10 iv
CKD-516 2.5 10 ip
CKD-516 + 파클리탁셀 2.5 + 20 10 + 10 ip + iv
약물 투여 및 항암 활성 확인
CKD-516 및 파클리탁셀의 항암효과는 상기 준비된 동물 종양 모델을 사용하여 평가하였다. 실험군은 상기 표 4의 군으로 나누었다.
- 부형제 2: 주 1회, 3주간, 복강투여
- 파클리탁셀: 20 mg/kg, 주 1회, 3주간, 정맥투여
- CKD-516: 2.5 mg/kg, 주 1회, 3주간, 복강투여
- CKD-516 + 파클리탁셀: 먼저 투여 CKD-516 (2.5 mg/kg, 주 1회, 3주간, 복강투여) + 3일 후 파클리탁셀 (20 mg/kg, 주 1회, 3주간, 정맥투여)
항암 활성은 종양의 부피를 기준으로 판단하였다. 종양 부피는 전자 캘리퍼스(CD-15CPX, Mitutoyo Corp., 일본)로 종양의 장축 및 단축 크기를 측정하여, 하기의 식을 이용하여 계산하였다 (주 2회):
종양 부피(tumor volume, mm3) = (장축길이 Х 단축길이2) / 2.
통계 처리
모든 실험결과는 평균 ± 표준편차 (Mean ± SD)로 표시하였고, 각 실험군의 효과를 판정하기 위해 각 실험군과 대조군을 Student's t-test를 사용하여 비교하였다.
2. 실험 결과 - 항암 활성
부형제만을 투여한 음성대조군의 종양 부피는 시간에 따라 지속적으로 증가하였다. 양성대조물질로 파클리탁셀을 단독으로 투여한 군은 음성대조군과 비교하여 시간에 따른 종양의 성장은 감소하였으나, 종양의 부피는 지속적으로 증가하였다. 또한, CKD-516을 단독으로 투여한 군 역시 파클리탁셀의 투여군과 유사한 경향을 나타내었다. 그러나 CKD-516과 파클리탁셀을 병용 투여한 군에서는 실험 초기와 비교하여 종양의 부피가 거의 증가하지 않았고, 실험 종료시 파클리탁셀 단독 또는 CKD-516의 단독 투여군에 비해 종양의 부피가 현저히 작음을 확인하였다 (도 5). 또한, 실험기간 동안 종양의 부피가 거의 증가하지 않고 일정한 수준을 유지함을 확인하였다(도 6).
이것은 CKD-516과 파클리탁셀을 병용 투여하는 경우, CKD-516의 혈관파괴 활성과 파클리탁셀의 세포분열 중단 효과의 시너지 작용으로, 더 이상 암 조직이 성장하지 못하도록 성장을 차단하는 효과를 나타냄을 시사한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탁산 화합물(taxane compound) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 2]
    Figure pat00004
  2. 제1항에 있어서, (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 활성 대사산물은 하기 화학식 3로 표시되는 (4-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온인, 약학적 조성물.
    [화학식 3]
    Figure pat00005
  4. 제1항에 있어서, 상기 탁산 화합물은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀 및 테세탁셀을 포함하는 군에서 선택된 어느 하나 이상인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 탁산 화합물은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 암은 대장암, 피부 흑색종, 폐암, 위암, 림프종 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 암은 폐암인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비경구 또는 경구 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비경구 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 내지 3주 1회 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 탁산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 주 1회 내지 3주 1회 투여되는 것인, 약학적 조성물.
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