CN112040946A - 包含血管阻断剂及紫杉烷化合物的用于预防或治疗癌症的组合物 - Google Patents

包含血管阻断剂及紫杉烷化合物的用于预防或治疗癌症的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN112040946A
CN112040946A CN201980029261.7A CN201980029261A CN112040946A CN 112040946 A CN112040946 A CN 112040946A CN 201980029261 A CN201980029261 A CN 201980029261A CN 112040946 A CN112040946 A CN 112040946A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
cancer
acid
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980029261.7A
Other languages
English (en)
Inventor
金秀珍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chong Kun Dang Corp
Original Assignee
Chong Kun Dang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chong Kun Dang Corp filed Critical Chong Kun Dang Corp
Publication of CN112040946A publication Critical patent/CN112040946A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种用于预防或治疗癌症的组合物，其包含(S)‑N‑(4‑(3‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑4‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑‑2‑基)‑2‑氨基‑3‑甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐以及紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐。本发明的组合物表现出优异的癌症治疗效果。

Description

包含血管阻断剂及紫杉烷化合物的用于预防或治疗癌症的组 合物
【技术领域】
本发明涉及用于预防或治疗癌症的组合物，其包含血管阻断剂(VDA)及紫杉烷化合物。
【现有技术】
血管阻断剂(VDA)旨在选择性地破坏血管内皮细胞的细胞骨架微管，并因此快速且选择性地破坏其中形成的肿瘤血管，其中VDA亦可诱导位于肿瘤中心的细胞的缺血性坏死。因此，最近出现一种通过使用血管阻断剂(VDA)来破坏血管的方法作为新的抗癌策略。因此，本发明的发明人开发下式1的化合物作为此类血管阻断剂(未经审查的国际专利申请公开案第WO2009-119980号)。
[式1]
Figure BDA0002751341360000011
以上式1的化合物是具有双重作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，其具有：由微管的不稳定引起的已存在肿瘤血管的快速痿陷；以及由细胞周期停滞引起的细胞凋亡。然而，在仅用包括上式的化合物在内的血管阻断剂(VDA)治疗的情形中，存在肿瘤可自存活外缘(viable rim)迅速再生的问题，从而降低了此类药物的治疗效用。
因此，本发明的发明人已尝试各种研究以提供能够治疗癌症的组合物以及通过充分利用血管阻断剂作为抗癌药物的优点来治疗癌症并解决肿瘤再生问题的方法。
现有技术参考文献
专利文件
WO2009/119980
【发明内容】
技术问题
本发明的一个目的是提供用于预防或治疗癌症的组合物，其包含血管阻断剂及紫杉烷化合物。
本发明的另一目的是提供治疗癌症的方法，其包括将该血管阻断剂及该紫杉烷化合物给药至有此需要的个体。
本发明的另一目的是提供该血管阻断剂及该紫杉烷化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
技术方案
作为实现上述目的的研究努力的结果，本发明的发明人已完成用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含血管阻断剂(VDA)及紫杉烷化合物。
血管阻断剂(VDA)旨在选择性地破坏血管内皮细胞的细胞骨架微管并因此快速且选择性地破坏其中形成的肿瘤血管，其中VDA亦可诱导位于肿瘤中心的细胞的缺血性坏死。
在本发明中，血管阻断剂是下式2表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐
[式2]
Figure BDA0002751341360000021
在本发明中，以上式2的化合物可例如通过国际专利公开案WO2009-119980中所公开的方法制备，但并不限于此。
在本发明中，以上式2的化合物的药学上可接受的盐意指医药工业中常规使用的盐。例如，有由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐等，但本发明中所指的盐的类型并不限于那些所列的盐。
特别地，(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺的盐可为盐酸盐。
在本发明中，以上式2的化合物的活性代谢物可为下式3表示的(4-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮。术语“活性代谢物”是在体内的合成代谢或分解代谢的代谢过程中出现的物质中，在欲治疗的个体中实际上表现出药理活性的物质。
[式3]
Figure BDA0002751341360000031
在本发明中，根据个体中的代谢过程，用于预防或治疗癌症的药物组合物中所包含的式2的化合物作为上式3的化合物存在，且由此可表现出预防、改良或治疗癌症的效应。
本发明的式2的化合物可快速且选择性地破坏肿瘤血管，且因此引起位于肿瘤中心的细胞的缺血性坏死。然而，上式2的化合物的血管阻断剂等可允许肿瘤迅速再生，由此降低药物的治疗效用。
然而，在本发明的组合物中，在共同给药(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐与紫杉烷化合物(一种具有与其不同的治疗机制的抗癌剂)的情形中，已确定，由于协同及互补效应，其癌症治疗活性变得极为优异。
紫杉烷化合物是指天然存在的二萜系化合物，其是广泛用于化学疗法的物质。紫杉烷化合物通过扰乱微管(其在细胞分裂期间将染色体传递至两极)的产生而具有暂停细胞分裂的效应，且因此表现出抑制癌细胞增殖的效应，此类癌细胞比正常细胞更频繁地分裂。
在本发明中，所述紫杉烷化合物可以是选自以下中的至少一种：紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、沃塔紫杉醇(ortataxel)及特西他赛(tesetaxel)。特别地，所述紫杉烷化合物可以是紫杉醇或多西他赛。
紫杉烷化合物的药学上可接受的盐意指医药工业中常规使用的盐。例如，有由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐等，但本发明中所指的盐的类型并不限于那些所列的盐。而且，紫杉烷化合物可以是无盐的。
本发明的组合物可以是包含(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐以及紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐的组合物；包含(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐以及紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐的组合；或者包含所述组合的组合物。因此，在本发明中，所述组合物可与所述组合混合使用。
本发明的组合物可以有价值地用于预防或治疗癌症。就癌症而言，存在各种人体癌症、妇科肿瘤、内分泌系统癌症、中枢神经系统肿瘤、输尿管癌等。特别地，所述癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、结直肠癌、结肠癌、乳腺癌、子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、喉癌、小肠肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴瘤(分化性淋巴瘤及原发性中枢神经系统淋巴瘤)、膀胱癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤或垂体腺瘤。更特别地，本发明的药物组合物可用于结直肠癌、皮肤黑素瘤、肺癌、胃癌、淋巴瘤或多发性骨髓瘤，更特别地可用于肺癌。
本发明的药物组合物可根据本发明所属领域技术人员易于实践的方法，通过使用药学上可接受的载体配制成制剂，使得此类组合物可制备成单位剂型，或者通过加入到多剂量容器中来制备。
所述药学上可接受的载体可以是在配制制剂中常规使用的载体，包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉柏树胶(acacia rubber)、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等。除以上组分外，本发明的药物组合物可进一步包含润滑剂、湿润剂、甜味剂、矫味剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂等。适宜的药学上可接受的载体及制剂详细阐述于Remington′s Pharmaceutical Sciences(第19版,1995)中。
本发明的组合物可含有两种类型的单独制剂，亦可由一种制剂组成。
在本发明的组合物中，(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐与紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐可同时给药或在不同时间给药。在给药(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐之后，可同时或者在1至5天后、特别地同时或者在1至3天后、更特别地同时或在1天后给药紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐。术语“同时”包括以下所有：与给药(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐一同给药紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐；以及在不超过1天后单独给药紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐，换言之，在给药(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐之后的同一天单独给药紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐。
取决于靶向方法，本发明的组合物可口服给药或肠胃外给药(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部施用)。
在本发明中，(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐可口服或肠胃外给药。
在本发明中，紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐可肠胃外给药。
在本发明的组合物中，有效组分的适宜剂量可视患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排泄速率、疾病的严重性等在其范围内变化。本发明的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐的每日剂量为约1mg/m2至20mg/m2、优选5mg/m2至15mg/m2。而且，本发明的紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量可视紫杉烷化合物的类型而相同或不同。特别地，多西他赛的每日剂量为约20mg/m2至150mg/m2、优选40mg/m2至80mg/m2。紫杉醇的每日剂量为约100mg/m2至300mg/m2、优选150mg/m2至250mg/m2。
而且，在本发明的组合物中，有效组分的适宜给药周期可视剂量而定。本发明的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐可每天一次至每三周一次、特别地每天一次至每周一次给药，但不限于此。
而且，紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐可每天一次至每三周一次、特别地每周一次至每三周一次给药。
本发明提供用于治疗癌症的方法，其包括将式2表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐与紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐给药至有此需要的个体。
特别地，本发明提供用于治疗癌症的方法，其包括以下步骤：将式2表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐给药至有此需要的个体；以及将紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐给药至有此需要的个体。
如本文所用，术语“个体”包括哺乳动物、特别是人类。治疗方法包括以治疗有效量给药，且术语“治疗有效量”是指式2表示的本发明的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐以及紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐在癌症治疗中有效的量。
本发明提供式2表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐以及紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
包含式2表示的本发明的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐以及紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐的组合物(其用于制备药物)可与可接受的载体等混合，且进一步含有其他额外的药剂。
若彼此不矛盾，则本发明的用途、组合物及治疗方法中所提及的事项同样适用。
有益效果
本发明的组合物通过包含血管阻断剂及紫杉烷化合物而表现出癌症预防或治疗活性，且与单一有效组分相比具有显著优异的抗癌效应。因此，本发明的组合物可用于预防、改良或治疗癌症。
【附图说明】
图1是作为在实验结束后比较其肿瘤体积(H1975)的结果，确定与用单独的CKD-516或多西他赛给药的组相比，用CKD-516及多西他赛一起给药的组的肿瘤体积显著减小的图表。
图2是作为在实验期间比较其肿瘤体积(H1975)的结果，确定用CKD-516及多西他赛一起给药的组不仅表现出抑制癌症组织生长的效应，而且表现出减小肿瘤体积的效应的图表。
图3是作为在实验结束后比较其肿瘤体积(A549)的结果，确定与用单独的CKD-516或多西他赛给药的组相比，用CKD-516及多西他赛一起给药的组的肿瘤体积显著减小的图表。
图4是作为在实验期间比较其肿瘤体积(A549)的结果，确定用CKD-516及多西他赛一起给药的组表现出显著优异的抑制癌症组织生长的效应的图表。
图5是作为在实验结束后比较其肿瘤体积(H460)的结果，确定与用单独的CKD-516或紫杉醇给药的组相比，用CKD-516及紫杉醇一起给药的组的肿瘤体积显著减小的图表。
图6是作为在实验期间比较其肿瘤体积(H460)的结果，确定用CKD-516及紫杉醇一起给药的组表现出显著优异的抑制癌症组织生长的效应的图表。
发明实施方式
在下文中，将藉助实施例更详细的阐述本发明的构成及效果。提供以下实施例仅用于说明本发明的目的，因此本发明的范围并不限于此。
<实施例1>鉴定式2的化合物与多西他赛之间的协同效应(1)
1.实验方法
肿瘤细胞系的准备
作为人类肿瘤细胞系的肺癌细胞系(即，H1975细胞系)购自美国菌种保存中心(American Type Culture Collections,ATCC)。将一小瓶的细胞系加入到含有热失活10％胎牛血清(FBS；Gibco,10082-742)的RPMI1640培养基(Gibco,22400)中，并在5％CO2孵育器中在37℃下培养。将所得细胞用PBS洗涤，之后向其中添加10倍稀释的2.5％胰蛋白酶-EDTA(Gibco,15090)，以从中分离细胞。然后，进行离心(以1,000rpm持续5min)，之后将其上清液丢弃，以借助新的培养基获得细胞悬浮液。利用显微镜鉴定存活率，以制得1.0 x 107个细胞/mL的量的制剂。
动物模型的准备
五周龄雄性无胸腺裸小鼠(Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu)购自Saeron Bio Inc.(韩国的Gyeonggi Province)。
因此，将所制备的肿瘤细胞系通过使用26号针注射器以0.2ml(2 x 106个细胞)经皮下(sc)注射于小鼠背部中。在注射后约3至4周内，选择肿瘤大小达到170mm3至220mm3的动物并用于实验。
有效组分的准备
将式2的化合物(即，CKD-516)溶于0.9％生理盐水(赋形剂1)中，并根据如下表1中所示用于各组的所给药剂量来准备。
将多西他赛溶于赋形剂(赋形剂2)中(该赋形剂是通过将氢化蓖麻油(cremophor)、乙醇及生理盐水以1:1:8的比率混合来制备的)，并根据如下表1中所示用于各组的所给药剂量来准备。
【表1】
Figure BDA0002751341360000091
药物给药及抗癌活性的鉴定
通过使用所准备的动物模型来评价CKD-516及多西他赛的抗癌效应。如上表1中所示随机划分实验组。
-赋形剂2：每周两次，持续三周，腹膜内给药；
-多西他赛：6mg/kg，每周两次，持续三周，腹膜内给药；
-CKD-516:3mg/kg，每周两次，持续三周，腹膜内给药；及
-CKD-516+多西他赛：首先给药CKD-516(3mg/kg，每周两次，持续三周，腹膜内给药)+第二天给药多西他赛(6mg/kg，每周两次，持续三周，腹膜内给药)。
基于肿瘤体积测定抗癌活性。通过以下获得肿瘤体积：借助电子卡尺(CD-15CPX,Mitutoyo Corp.,Japan)测量肿瘤的长轴及短轴，并根据以下方程式计算所测量的值(每周一次)：
肿瘤体积(mm3)＝(长轴长度X短轴长度2)/2。
统计处理
藉助单因子ANOVA验证阳性对照组与用测试物质给药的组之间关于阴性对照组的比较以及阳性对照组与用测试物质给药的组之间的比较。此时，假设接受显著性，若接受相等方差，则利用邓肯测试(Duncan test)进行事后检验，若不接受相等方差，则利用邓奈特测试(Dunnett′s test)进行事后检验。若p-值为0.05或以下，则接受显著性，且使用SPSS10.1(一种常用的统计程序)。
2.实验结果-抗癌活性
仅用赋形剂给药的阴性对照组的肿瘤体积随时间持续增加。在用作为阳性对照物质的单独的多西他赛给药的组的情形中，与阴性对照组相比，肿瘤生长随时间降低，但肿瘤体积持续增加。而且，用单独的CKD-516给药的组亦显示处与用多西他赛给药的组类似的趋势。然而，已确定，用CKD-516与多西他赛一起给药的组的肿瘤体积与初始肿瘤体积并无显著差异，但与用单独的多西他赛或单独的CKD-516给药的组相比，实验结束时肿瘤体积非常小(表2及图1)。而且，已确定，在第三次给药后曾经增加的肿瘤体积减小(表2及图2)。
这表明，由于CKD-516的血管破坏活性与多西他赛的细胞分裂暂停效应之间的协同作用，共同给药CKD-516及多西他赛表现出在单一给药中未表现的减小肿瘤体积的效应。
【表2】
Figure BDA0002751341360000101
<实施例2>鉴定式2的化合物与多西他赛之间的协同效应(2)
1.实验方法
动物模型的准备
四周龄雄性Balb/c裸小鼠购自Central Lab Animal Inc.。
将A-549癌细胞系(1 x 107个细胞)(其是购自ATCC的人类肺癌细胞系)经皮下注射于小鼠中。特别地，在注射癌细胞之前将针尖插入小鼠左侧，并自一侧移至另一侧以注射癌细胞并确定所给药溶液未泄漏，以便观察到肿瘤发生。选择肿瘤大小达到100mm3至250mm3的动物并用于实验。
有效组分的准备
将式2的化合物(即，CKD-516)溶于纯化水中，并根据如下表3中所示用于各组的所给药剂量来准备。
将多西他赛溶于赋形剂(赋形剂3)中(该赋形剂是通过将乙醇、Tween 80及生理盐水以1:1:8的比率混合来制备的)，并根据如下表3中所示用于各组的所给药剂量来准备。
【表3】
Figure BDA0002751341360000111
药物给药及抗癌活性的鉴定
通过使用所准备的动物模型来评价CKD-516及多西他赛的抗癌效应。如上表3中所示随机划分实验组。
-载剂：每天一次，持续八周，口服给药；
-多西他赛：2.5mg/kg，每周一次，持续八周，腹膜内给药；
-CKD-516：4mg/kg，每天一次，持续八周，口服给药；及
-CKD-516+多西他赛：首先给药CKD-516(4mg/kg，每天一次，持续八周，口服给药)+多西他赛(2.5mg/kg，每周一次，持续八周，腹膜内给药)。
基于肿瘤体积测定抗癌活性。通过以下获得肿瘤体积：借助电子卡尺(CD-15CPX,Mitutoyo Corp.,Japan)测量肿瘤的长轴及短轴，并根据以下方程式计算所测量的值(每周两次)：
肿瘤体积(mm3)＝(长轴长度X短轴长度2)/2。
统计处理
对于肿瘤体积，通过使用统计处理程序(GraphPad
Figure BDA0002751341360000112
版本5.0,GraphPadSoftware,U.S.)进行统计处理。
2.实验结果-抗癌活性
仅用赋形剂给药的阴性对照组的肿瘤体积随时间持续增加。在用作为阳性对照物质的单独的多西他赛给药的组中，与阴性对照组相比，肿瘤生长随时间降低，但肿瘤体积持续增加，并且与阴性对照组相比，肿瘤的生长速率无显著差异。在用单独的CKD-516给药的组中，肿瘤几乎不生长。已确定，用CKD-516与多西他赛一起给药的组的肿瘤体积与实验的早期阶段相比几乎没有增加，但与用单独的多西他赛或单独的CKD-516给药的组相比，实验结束时肿瘤体积非常小(图3)。而且，已确定，肿瘤体积几乎没有增加，而对各实验时期维持某一水平，且在所有实验时期期间，与用单独的多西他赛或单独的CKD-516给药的组相比，肿瘤体积非常小(图4)。
这表明，由于CKD-516的血管破坏活性与多西他赛的细胞分裂暂停效应之间的协同作用，共同给药CKD-516及多西他赛表现出破坏癌组织生长的效应以防止癌组织再生长。
<实施例3>鉴定式2的化合物与紫杉醇之间的协同效应
1.实验方法
动物模型的准备
四周龄雄性Balb/c裸小鼠购自Central Lab Animal Inc.。
将H460癌细胞系(其是在体外增殖的人类肺癌细胞系)经皮下注射入小鼠中，以使此类细胞系在体内增殖。在20至25天后，藉助颈椎脱位对小鼠实施安乐死，之后从小鼠无菌分离在小鼠中增殖的实体癌以获得新鲜癌组织，从中去除结缔组织、坏死组织、皮肤等。
将所述癌组织在无菌状态下分成50mg组，并通过使用16号套管针皮下移植于小鼠中。在移植后12天内，选择癌组织增殖至高达某一大小的小鼠并用于实验。
有效组分的准备
将式2的化合物(即CKD-516)溶于0.9％生理盐水(赋形剂1)中，并根据如下表4中所示用于各组的给药剂量来准备。
将紫杉醇溶于赋形剂(赋形剂2)中(该赋形剂是通过将氢化蓖麻油、乙醇及生理盐水以1:1:8的比率混合来制备的)，并根据如下表4中所示用于各组的所给药剂量来准备。
【表4】
Figure BDA0002751341360000131
药物给药及抗癌活性的鉴定
通过使用所准备的肿瘤动物模型来评价CKD-516及紫杉醇的抗癌效应。如上表4中所示划分实验组。
-赋形剂1：每周一次，持续三周，腹膜内给药；
-紫杉醇：20mg/kg，每周一次，持续三周，静脉内给药；
-CKD-516：2.5mg/kg，每周一次，持续三周，腹膜内给药；及
-CKD-516+紫杉醇：首先给药CKD-516(2.5mg/kg，每周一次，持续三周，腹膜内给药)+三天后给药紫杉醇(20mg/kg，每周一次，持续三周，静脉内给药)。
基于肿瘤体积测定抗癌活性。通过以下获得肿瘤体积：借助电子卡尺(CD-15CPX,Mitutoyo Corp.,Japan)测量肿瘤的长轴及短轴，并根据以下方程式计算所测量的值(每周两次)：
肿瘤体积(mm3)＝(长轴长度X短轴长度2)/2。
统计处理
所有实验结果均指示为平均值±标准偏差(平均值±SD)，并通过使用Student′st-检验在各实验组与对照组之间进行比较以确定各实验组的效应。
2.实验结果-抗癌活性
仅用赋形剂给药的阴性对照组的肿瘤体积随时间持续增加。在用作为阳性对照物质的单独的紫杉醇给药的组的情形中，与阴性对照组相比，肿瘤生长随时间降低，但肿瘤体积持续增加。而且，用单独的CKD-516给药的组亦表现出与用紫杉醇给药的组类似的趋势。然而，已确定，用CKD-516与紫杉醇一起给药的组的肿瘤体积与实验早期阶段相比几乎没有增加，但与用单独的紫杉醇或单独的CKD-516给药的组相比，实验结束时肿瘤体积非常小(图5)。而且，已确定，肿瘤体积在实验时期期间几乎没有增加，而是维持在某一水平(图6)。
这表明，由于CKD-516的血管破坏活性与紫杉醇的细胞分裂暂停效应之间的协同作用，共同给药CKD-516及紫杉醇表现出破坏癌组织生长的效应以防止癌组织再生长。

Claims (13)

1.用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含下式2表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐；以及紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐
[式2]
Figure FDA0002751341350000011
2.权利要求1的药物组合物，其中(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺的药学上可接受的盐是盐酸盐。
3.权利要求1的药物组合物，其中上式2表示的所述化合物的活性代谢物是下式3表示的(4-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
[式3]
Figure FDA0002751341350000012
4.权利要求1的药物组合物，其中所述紫杉烷化合物是选自以下中的至少一种：紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、沃塔紫杉醇及特西他赛。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述紫杉烷化合物是紫杉醇或多西他赛。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述癌症是选自结直肠癌、皮肤黑素瘤、肺癌、胃癌、淋巴瘤及多发性骨髓瘤中的一种。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述癌症是肺癌。
8.权利要求1的药物组合物，其中(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐被口服或肠胃外给药。
9.权利要求1的药物组合物，其中所述紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐被肠胃外给药。
10.权利要求1的药物组合物，其中(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐被每天一次至每三周一次给药。
11.权利要求1的药物组合物，其中所述紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐被每周一次至每三周一次给药。
12.用于治疗癌症的方法，其包括将下式2表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐；以及紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐给药至有此需要的个体
[式2]
Figure FDA0002751341350000031
13.下式2表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐以及紫杉烷化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途
[式2]
Figure FDA0002751341350000032
CN201980029261.7A 2018-05-18 2019-05-17 包含血管阻断剂及紫杉烷化合物的用于预防或治疗癌症的组合物 Pending CN112040946A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2018-0057131 2018-05-18
KR1020180057131A KR102216772B1 (ko) 2018-05-18 2018-05-18 혈관차단제 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
PCT/KR2019/005941 WO2019221556A1 (en) 2018-05-18 2019-05-17 Composition for preventing or treating cancer, comprising a vascular disrupting agent and taxane compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112040946A true CN112040946A (zh) 2020-12-04

Family

ID=68540542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980029261.7A Pending CN112040946A (zh) 2018-05-18 2019-05-17 包含血管阻断剂及紫杉烷化合物的用于预防或治疗癌症的组合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20210236468A1 (zh)
EP (1) EP3793555A4 (zh)
JP (1) JP7001834B6 (zh)
KR (1) KR102216772B1 (zh)
CN (1) CN112040946A (zh)
AU (1) AU2019271672B2 (zh)
BR (1) BR112020019916A2 (zh)
CA (1) CA3092933C (zh)
MX (1) MX2020010261A (zh)
RU (1) RU2761826C1 (zh)
TW (1) TWI722432B (zh)
WO (1) WO2019221556A1 (zh)
ZA (1) ZA202006345B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100297112A1 (en) * 2005-08-26 2010-11-25 Antisoma Research Limited Combinations comprising dmxaa for the treatment of cancer
US20180085363A1 (en) * 2016-09-26 2018-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a vda and topoisomerase inhibitor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010010561A (es) 2008-03-26 2010-10-25 Chong Kun Dang Pharm Corp Derivados tiazol de benzofenona utiles para inhibir la formacion del microtúbulo, y método para producir los mismos.
ES2806449T3 (es) * 2014-04-04 2021-02-17 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Fármaco antitumoral que contiene compuesto de taxano y potenciador del efecto antitumoral

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100297112A1 (en) * 2005-08-26 2010-11-25 Antisoma Research Limited Combinations comprising dmxaa for the treatment of cancer
US20180085363A1 (en) * 2016-09-26 2018-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a vda and topoisomerase inhibitor

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANG HOON MOON ET AL: "CKD-516 displays vascular disrupting properties and enhances anti-tumor activity in combination with chemotherapy in a murine tumor model", 《INVEST NEW DRUGS》 *
JAEKWANG LEE ET AL: "Discovery of a potent tubulin polymerization inhibitor: Synthesis and evaluation of water-soluble prodrugs of benzophenone analog", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
KIM S ET AL: "(1087 POSTER) The Synergic Effect of CKD-516 to Conventional Chemotherapy", 《EUROPEAN JOURNAL OF CANCER》 *
YOUNG IL KIM ET AL: "Enhanced Efficacy of CKD-516 in Combination with Doxorubicin: Pre-clinical Evaluation Using a Hepatocellular Carcinoma Xenograft Model", 《ANTICANCER RESEARCH》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3092933C (en) 2022-12-13
AU2019271672A1 (en) 2020-09-24
US20210236468A1 (en) 2021-08-05
JP7001834B6 (ja) 2022-03-14
RU2761826C1 (ru) 2021-12-13
AU2019271672B2 (en) 2022-03-31
CA3092933A1 (en) 2019-11-21
KR20190131997A (ko) 2019-11-27
JP7001834B2 (ja) 2022-01-20
MX2020010261A (es) 2020-11-06
EP3793555A4 (en) 2022-04-20
BR112020019916A2 (pt) 2021-02-17
JP2021516692A (ja) 2021-07-08
EP3793555A1 (en) 2021-03-24
KR102216772B1 (ko) 2021-02-17
WO2019221556A1 (en) 2019-11-21
ZA202006345B (en) 2022-01-26
TW202002970A (zh) 2020-01-16
TWI722432B (zh) 2021-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210100813A1 (en) Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
CN106470696B (zh) 用于治疗癌症的药物组合
AU2016213862B2 (en) Procaspase 3 activation by combination therapy
JP2017125050A (ja) 腫瘍転移および癌の治療
JP2021014474A (ja) 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット
CN112870366B (zh) Ezh2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途
CN111514140B (zh) 一种mek抑制剂联合雄激素受体拮抗剂在制备治疗肿瘤药物中的用途
CN107137417B (zh) 一种用于治疗恶病质的药物组合物及其应用
CN112040946A (zh) 包含血管阻断剂及紫杉烷化合物的用于预防或治疗癌症的组合物
US20120083496A1 (en) Isoxazole compound for the treatment of cancer
NZ555193A (en) A combination of ZD4054 and an anti-mitotic agent for the treatment of cancer
JP2024517309A (ja) マルチキナーゼ阻害剤の医薬組成物および使用
JP5547487B2 (ja) 抗癌化合物の投与方法
WO2019176985A1 (ja) 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット
JP2021533107A (ja) 癌を治療するための併用療法
JP2021535163A (ja) タウロリジン加水分解産物による神経芽細胞腫治療
WO2019230679A1 (ja) 抗腫瘍剤及び腫瘍治療方法
AU2013230994B2 (en) Procaspase 3 activation by combination therapy
JP2021063014A (ja) 白血病治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20201204