TW201922269A

TW201922269A - 片仔癀及其製劑在治療腦中風後遺症的用途

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Publication number: TW201922269A
Application number: TW107140860A
Authority: TW
Inventors: 袁慧君; 洪緋; 于娟; 羅志毅; 黃進明; 殷婷婷; 莊毅超; 林麗敏
Original assignee: 大陸商漳州片仔癀藥業股份有限公司
Priority date: 2017-11-16
Filing date: 2018-11-16
Publication date: 2019-06-16
Also published as: WO2019096144A1; TWI794335B; CN107970264A

Abstract

本發明屬於中藥領域，具體涉及片仔癀及其製劑在治療腦中風後遺症的用途。本發明通過研究發現，片仔癀具有改善腦中風後遺症模型大鼠的血液流變性異常、腦組織中能量代謝障礙和神經功能障礙等綜合效應，而且可以在一定程度上促進模型大鼠受損腦細胞的恢復，進而恢復對下級神經和肌肉功能的支配功能，因此對腦中風後遺症具有較好的治療作用。

Description

片仔癀及其製劑在治療腦中風後遺症的用途

本發明係屬於中藥領域；更詳而言之，特別係指一種片仔癀及其製劑在治療腦中風後遺症的用途。

腦中風後遺症是指腦中風治療6個月後所遺留的半身不遂、言語不利、口眼歪斜等症狀。出現以上症狀的根本原因在於：腦血管內部出現血黏度高、血脂高、血壓高、血糖高、血小板聚集等血液病變，和動脈粥樣硬化斑塊形成等血管病變，由兩種病變共同作用結果形成的血栓堵塞腦動脈所致，導致腦局部的血流中斷和腦組織缺血缺氧壞死。腦中風後遺症也叫做腦中風後遺症期，與恢復期相比，恢復速度及程度較慢。雖然經過腦中風急性期和恢復期的規範治療，多數腦中風患者的病情可有效控制，並有一定的功能恢復，但患者仍遺留不同程度的殘疾，其中重度致殘患者可達40%。腦中風後遺症患者如果在2-3年內採取良好的治療措施，則有望改善患者功能活動障礙，從而提高患者的生活品質。

目前，改善腦中風後遺症症狀、降低高復發率的有效方法主要是在科學飲食和主、被動恢復鍛煉的同時，結合藥物治療，不僅可以對腦中風誘因動脈粥樣硬化斑塊形成、血液黏度高等基礎病變進行有效治療，進而防止動脈硬化血栓再次形成；而且可以改善腦組織供血供氧量，為腦組織創造一個良好的內環境，恢復腦神經系統，進而使其控制的運動、語言神經系統體征得到改善。改善腦中風後遺症症狀的藥物主要包括：中藥治療、西藥治療、中西醫結合治療三種方法，其中中藥治療包括：活血化瘀治療、芳香開竅治療和活血化瘀、芳香開竅雙重治療三種方法。

片仔癀是國家一級中藥保護品種，採用麝香、牛黃、蛇膽、三七等名貴中藥精製而成，具有清熱解毒、散瘀止血、消腫定痛的功效，臨床常用於治療細菌感染性疾病、病毒性肝炎、支氣管炎、惡性腫瘤等疾病。

儘管現有技術有文獻報導：片仔癀預防性治療能夠減輕卒中的嚴重程度並延長卒中的生存時間；但是，未見片仔癀及其製劑用於製備治療腦中風後遺症的相關報導。

為此，本發明提出片仔癀及其製劑在治療腦中風後遺症的用途。

為解決上述技術問題，本發明是通過以下技術方案來實現的：本發明之主要目的在於，提供片仔癀及其製劑在治療腦中風後遺症的藥物中的用途。

依據上述之用途，本發明治療腦中風後遺症是指：改善血液流變性異常。

所述用途，改善血液流變性異常是指：降低如下血液流變學指標中的至少一種：全血黏度、血漿黏度、紅血球變形指數、紅血球血比容和血小板最大聚集率。

所述用途，治療腦中風後遺症是指：改善腦組織中能量代謝障礙。

所述用途，改善腦組織中能量代謝障礙是指：升高腦組織中至少一種如下能量代謝指標中的含量：腺嘌呤核苷三磷酸和腺嘌呤核苷二磷酸。

所述用途，治療腦中風後遺症是指：改善神經功能障礙。

所述用途，改善神經功能障礙是指：升高腦組織中至少一種如下神經功能指標中的含量：去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺。

所述用途，片仔癀加入常規輔料，製成臨床上可接受的製劑。

所述藥學上可接受的輔料為：填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、黏合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括：澱粉、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括：澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素納等；潤滑劑包括：硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化矽等；助懸劑包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；黏合劑包括，澱粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括：糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括：甜味劑及各種香精；防腐劑包括：尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯紮溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括：PEG6000、PEG4000、蟲蠟等。

上述用途，所述製劑選自錠劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、酊劑、酒劑、煎膏劑或合劑。

上述應用，片仔癀製劑的每次給藥製劑中含片仔癀0.3-0.9g。

本發明的上述技術方案相比現有技術具有以下優點：本發明通過研究發現，片仔癀具有改善腦中風後遺症模型大鼠的血液流變性異常、腦組織中能量代謝障礙和神經功能障礙等綜合效應，而且可以在一定程度上促進模型大鼠受損腦細胞的恢復，進而恢復對下級神經和肌肉功能的支配功能，因此對腦中風後遺症具有較好的治療作用。

為期許本發明之目的、功效、特徵及結構能夠有更為詳盡之了解，茲舉較佳實施例並配合圖式說明如後。

本發明以下實施例和實驗例中，片仔癀由漳州片仔癀藥業股份有限公司生產。

實施例1 片仔癀按照常規製程，加入常規輔料製成臨床上可接受的錠劑。

實施例2 片仔癀按照常規製程，加入常規輔料製成臨床上可接受的片劑。

實施例3 片仔癀按照常規製程，加入常規輔料製成臨床上可接受的膠囊劑。

實施例4 片仔癀按照常規製程，加入常規輔料製成臨床上可接受的顆粒劑。

實驗例1 片仔癀對腦中風後遺症的治療作用的研究

1、實驗目的

研究片仔癀對腦中風後遺症的治療作用。

2、實驗方法

2.1實驗動物

雄性Wistar大鼠，12周齡，體重250±25g，共50隻。

2.2實驗儀器

PA-3210血小板聚集儀，LBY-N6K自動清洗旋轉黏度計，LG-B190型紅血球變形儀，安捷倫高效液相色譜系統(SPD-10AV紫外檢測器，L-ECD-6A電化學檢測器)。

2.3供試藥物

將片仔癀用研磨機粉碎成細粉，作為供試藥物。

2.4實驗分組

將50隻雄性Wistar大鼠隨機分為正常對照組、模型對照組、低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組動物各10隻。

2.5腦中風後遺症模型的建立及給藥方法

大鼠麻醉後，頸部正中劃一切口，先結紮左側頸總動脈，再夾閉右側頸總動脈，1h後放開，將動物固定與大鼠立體定向儀，在右側耳緣和眼瞼連線上方作一切口，暴露顱骨，鑽一直徑約2mm的骨窗，用微型電凝刀凝閉大腦中動脈，術後24h使用大鼠隨機電脈衝隨機刺激儀，刺激強度為50-80V，0.5-25Hz，0.1-1.1ms，30天后評價模型參考Zealonga評分方法是否建立成功。

確認腦中風後遺症模型建立成功後，在術後30天開始給藥，低劑量組灌胃給予0.7g/kg片仔癀，中劑量組灌胃給予1.4g/kg片仔癀，高劑量組灌胃給予2.1g/kg片仔癀，上述三組的灌胃容量均為20mL/(kg．d)；正常對照組和模型對照組均灌胃給予等量生理鹽水。各組均連續給藥15天。

2.6神經功能缺失評分

參考Zealonga評分方法，各組大鼠均於術後30天進行5分制評分。具體評分標準如下所示：0分：無神經損傷症狀；1分：不能完全伸直對側前爪；2分：向外側轉圈；3分：向對側傾倒；4分：不能自發行走，意識喪失。評分為1-4分，則表示模型成功。

2.7血液流變學指標測定

大鼠灌胃15天后腹主動脈取血，用血液黏度測試儀測定37℃時10s^-1、50s^-1、200^-1三種切變率下全血黏度和100s^-1下的血漿黏度；用紅血球變形儀測定紅血球最大變形指數；用微量高速離心法測定紅血球血比容。

2.8血小板聚集率測定

由腹主動脈取血，枸櫞酸鈉溶液抗凝(體積比1：9)，1000r/min離心10min，製備富血小板血漿(PRP)，取一定量備用。再將剩餘部分以3000r/min離心15min，製備貧血小板血漿(PPP)，將PRP與PPP按一定比例混合，用血小板儀將透光度調至4000左右(此時的血小板數為3×9¹²/L)，用腺嘌呤核苷二磷酸為誘導劑，採用比濁法測定一定時間內血小板聚集的最大聚集率。

2.9腦細胞中腺嘌呤核苷三磷酸、腺嘌呤核苷二磷酸含量的測定

(1)樣品預處理

大鼠處死後取右側腦組織並稱重，迅速加入0.4mol/L乙腈2mL，將組織完全均質混勻，置冰浴中30min，10000rpm離心10min，取上清液，3000rpm離心5min，取上清液，以孔徑0.22μm膜過濾，置-86℃保存，待測。

(2)色譜條件

SPD-10AV紫外檢測器，流動相0.05mol/L NH₄H₂PO₄緩衝液(pH6.0)，流速1.6mL/min，管柱溫度25℃，檢測波長254nm。

2.10腦組織中神經遞質含量測定

(1)樣品預處理

大鼠取右側腦組織並稱重，迅速加入冰冷的0.05mol/L高氯酸溶液中(內含0.4g/L焦亞硫酸鈉和0.4g/L EDTA)至2ml，冰浴中均勻混合1min，4℃下15000rpm離心30min，取上清液過濾，置-86℃保存，待測。

(2)色譜條件

L-ECD-6A電化學檢測器，流動相為80mmol/L NH₄H₂PO₄和60mmol/L檸檬酸緩衝液與甲醇的混合液(8：2)，pH3.4，流速0.6mL/min。

3、實驗結果

3.1一般體徵觀察

與正常對照組相比，造模後，各組大鼠均有偏癱症狀，表現為毛髮暗淡無光，精神萎靡不振，嗜睡，攝食和飲水減少，左側上肢內收，物理，攀爬鼠籠時身體向一側傾斜，下肢外展，內收困難，走路或跳躍時呈跛行狀態，提起鼠尾時大鼠不能正常卷起身體，只能不停抖動身體，雄鼠左側睾丸萎縮，表現為兩側睾丸大小不一樣等。

給藥後，低劑量組、中劑量組和高劑量組觀察到模型大鼠肢體偏癱症狀有不同程度改善，並且有毛髮潤澤，活動強度增加，飲食改善，傷口癒合加快等現象。

3.2神經功能缺失評分

各組的神經功能缺失評分結果如表1所示。

由表1可知：(1)模型對照組的評分顯著高於正常對照組的評分(p<0.01)，這表明：腦中風後遺症模型建立成功，大鼠神經功能受損後均遺留後遺症； (2)術後30天，各給藥組低劑量組、中劑量組、高劑量組的評分均顯著低於模型對照組的評分(p<0.05)，這表明：片仔癀可以改善腦中風後遺症模型大鼠神經功能，有利於其神經功能的恢復；(3)各給藥組的評分的順序依次為(從高到低)：低劑量組、中劑量組、高劑量組，這表明：在一定給藥劑量範圍內，隨著片仔癀的給藥劑量的增加，神經功能缺失評分有下降趨勢。

3.3對大鼠血液流變性的影響

各組大鼠血液流變性實驗結果如表2所示。

由表2可知：(1)與正常對照組比較，模型對照組的全血黏度、血漿黏度、紅血球血比容、血小板最大聚集率等各指標均顯著升高(p<0.05)；(2)與模型對照組比較，各給藥組的全血黏度、血漿黏度、紅血球血比容、血小板最大聚集率等各指標均有一定程度的降低，其中以中劑量、高劑量組的全血黏度、血漿黏度、血小板最大聚集率的降低較顯著(p<0.05)；這表明：片仔癀對腦中風後遺症模型大鼠的血液流變性具有改善作用。

3.4對大鼠腦組織中能量代謝的影響

各組大鼠腦組織中腺嘌呤核苷三磷酸和腺嘌呤核苷二磷酸含量如表3所示。

由表3可知：(1)模型對照組大鼠腦組織中腺嘌呤核苷三磷酸和腺嘌呤核苷二磷酸含量顯著低於正常對照組的腺嘌呤核苷三磷酸和腺嘌呤核苷二磷酸含量(p<0.001)；(2)各給藥組大鼠腦組織中腺嘌呤核苷三磷酸和腺嘌呤核苷二磷酸含量均顯著高於模型對照組腦組織中腺嘌呤核苷三磷酸和腺嘌呤核苷二磷酸含量(p<0.001或p<0.01)；這表明：片仔癀可以升高腦中風後遺症模型大鼠腦組織中腺嘌呤核苷三磷酸和腺嘌呤核苷二磷酸含量，可以改善腦中風所導致的能量代謝障礙。

3.5對大鼠腦組織中神經遞質的影響

各組大鼠腦組織中NE、DA和5-HT含量如表4所示。

由表4可知：(1)模型對照組大鼠腦組織中NE、DA、5-HT的含量均顯著低於正常對照組大鼠腦組織中NE、DA、5-HT的含量(p<0.001或p<0.01)；(2)各給藥組大鼠腦組織中NE、DA、5-HT含量均有不同程度的升高，且各給藥組NE含量的升高與模型對照組NE含量相比具有顯著性差異(p<0.01)，中、高劑量組的DA、5-HT含量的升高與模型對照組DA、5-HT含量相比具有顯著性差異(p<0.05)；這表明，片仔癀可以促進腦中風後遺症模型大鼠神經元的損傷修復，可以改善腦組織神經功能障礙。

4、實驗結論

綜上，片仔癀具有改善腦中風後遺症模型大鼠的血液流變性異常、腦組織中能量代謝障礙和神經功能障礙等綜合效應，而且可以在一定程度上促進模型大鼠受損腦細胞的恢復，進而恢復對下級神經和肌肉的支配功能，因此對腦中風後遺症具有較好的治療作用。

唯，上述實施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例，而並非對實施方式的限定。對於所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這裡無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或變動理應包含在本發明之申請專利範圍內。

故，本發明在同類產品中具有極佳之進步性以及實用性，同時查遍國內外關於此類之技術資料文獻後，確實未發現有相同或近似之構造或技術存在於本案申請之前，因此本案應已符合『發明性』、『合於產業利用性』以及『進步性』的專利要件，爰依法提出申請之。

Claims

一種片仔癀及其製劑在治療腦中風後遺症的用途。
如請求項1所述之用途，其中，治療腦中風後遺症是指：改善血液流變性異常。
如請求項2所述之用途，其中，改善血液流變性異常是指：降低如下血液流變學指標中的至少一種：全血黏度、血漿黏度、紅血球變形指數、紅血球血比容和血小板最大聚集率。
如請求項1所述之用途，其中，治療腦中風後遺症是指：改善腦組織中能量代謝障礙。
如請求項4所述之用途，其中，改善腦組織中能量代謝障礙是指：升高腦組織中至少一種如下能量代謝指標中的含量：腺嘌呤核苷三磷酸和腺嘌呤核苷二磷酸。
如請求項1所述之用途，其中，治療腦中風後遺症是指：改善神經功能障礙。
如請求項6所述之用途，其中，改善神經功能障礙是指：升高腦組織中至少一種如下神經功能指標中的含量：去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺。
如請求項1-7任一項所述之用途，其中，片仔癀加入常規輔料，按照常規製程，製成臨床上可接受的製劑。
如請求項8所述之用途，其中，所述製劑選自錠劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、酊劑、酒劑、煎膏劑或合劑。
如請求項1-9任一項所述之用途，其中，片仔癀製劑的每次給藥製劑中含片仔癀0.3-0.9g。
一種片仔癀藥物在治療腦中風後遺症的用途，其中，所述片仔癀藥物包括片仔癀或其含片仔癀的組合物。
如請求項11所述之用途，其中，治療腦中風後遺症是指：改善血液流變性異常。
如請求項11所述之用途，其中，治療腦中風後遺症是指：改善腦組織中能量代謝障礙。
如請求項13所述之用途，其中，改善腦組織中能量代謝障礙是指：升高腦組織中至少一種如下能量代謝指標中的含量：腺嘌呤核苷三磷酸和腺嘌呤核苷二磷酸。
如請求項11所述之用途，其中，治療腦中風後遺症是指：改善神經功能障礙。