TW201906615A - 固體製劑及其安定化方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於含有某種之苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物的固體製劑中之該衍生物的安定化。本發明係於含有(A)前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物、以及(B)特定之可塑劑的固體製劑中，將前述(A)成分及前述(B)成分隔離，或未將前述(A)成分及前述(B)成分隔離的情況時，將前述(B)成分之含量，以固體製劑之總重量為基準，設為0.9重量%以下；或者使前述固體製劑成為具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層之形態，於前述核心中摻合前述(A)成分，於前述被覆層或膠囊層中摻合前述(B)成分，且將前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，設為45重量%以下。

Description

固體製劑及其安定化方法
本發明係關於苯并硫雜(二氮雜)呯(benzothia(dia)zepine)衍生物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或包含如此之鹽的溶劑合物之固體製劑的安定化。
已知某種之苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物，係發揮作為IBAT(Ileal Bile Acid Transporter)抑制劑的功能(專利文獻1)。IBAT抑制劑，係有用於高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高β脂蛋白質血症(高LDL)、高前β脂蛋白質血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白質血症、高膽固醇血症、高脂蛋白質血症及低α脂蛋白質血症(低HDL)等之異脂質血性症狀及疾病的治療。
又，前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物，亦有用於功能性便秘症及便祕主導型之(constipation dominant)過敏性腸症候群(Irritable Bowel Syndrome)(C-IBS)的治療(專利文獻2及專利文獻3)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第3665055號公報
[專利文獻2]日本專利第4870552號公報
[專利文獻3]日本專利第5421326號公報
前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或如此之鹽的溶劑合物(以下有僅稱為「苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物」者)其本身為安定的化合物，例如於高溫及/或多濕之環境下亦為經時地安定。
但是，目前得知將前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物摻合於固體製劑中時，於該製劑中會存在有前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物不安定化而經時地分解的情況之問題點。特別是於開放環境下，會有生成來自固體製劑中之前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物之分解的類似物質(analogue)的情況。
本發明之目的為提供使含有某種之苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物的固體製劑中之該衍生物安定化，此外提供含有經安定化之該衍生物的固體製劑。
本發明之目的，係藉由於含有(A)某種之苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物、以及(B)特定之可塑劑的固體製劑中，將前述(A)成分與前述(B)成分隔離、或者未將前述(A)成分與前述(B)成分隔離的情況時，將前述(B)成分之含量，以前述固體製劑之總重量為基準，設為0.9重量%以下、 或者使前述固體製劑成為具備至少1個核心、及包圍該核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層的形態，於該核心中摻合前述(A)成分，於該被覆層或膠囊層中摻合前述(B)成分，且將該被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以該被覆層或膠囊層之總重量為基準，設為45重量%以下而達成。再者，本說明書中，「重量」係與「質量」相同意義。因此，「重量%」及「重量份」，係分別與「質量%」及「質量份」相同意義。
本發明之第1態樣，係一種固體製劑，其係含有(A)以下之式(I)或(I’)： [式中：Rv及Rw係由氫或C1-6烷基中獨立地選擇；R1及R2係由C1-6烷基中獨立地選擇；Rx及Ry係由氫或C1-6烷基中獨立地選擇、或Rx及Ry之一方為氫或C1-6烷基，而另一方為羥基或C1-6烷氧基；Rz係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基胺基、脲基、N’-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)脲基、N’,N’-(C1-6烷基)2脲基、N’-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基、N’,N’-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基) 胺磺醯基及N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基中選擇；v為0-5；R4及R5之一方，係以下之式(IA)：
之基；R3及R6以及R4及R5之另一方係由氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R3及R6以及R4及R5之另一方可依期望經一個或多於其之R16取代於碳上；D為-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；此處，Ra為氫或C1-6烷基，而b為0-2；環A為芳基或雜芳基；此處，環A係依期望經由R17中選擇之一個或多於其之取代基取代； R7為氫、C1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R7係依期望經由R18中選擇之一個或多於其之取代基取代；R8為氫或C1-4烷基；R9為氫或C1-4烷基；R10為氫、C1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R10係依期望經由R19中選擇之一個或多於其之取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、Rc及Rd係由C1-6烷基中獨立地選擇之-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；或R11為以下之式(IB)：
之基，式中：X為-N(Rq)-、-N(Rq)C(O)-、-O-、或-S(O)a-；此處，a為0-2，而Rq為氫或C1-4烷基；R12為氫或C1-4烷基；R13及R14係由氫、C1-4烷基、碳環基、雜環基或R23中獨立地選擇；此處，前述C1-4烷基、碳環基或雜環基，可依期望經由R20中選擇之一個或多於其之取代基獨立地 取代；R15為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、Re及Rf係由C1-6烷基中獨立地選擇之-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)；或R15為以下之式(IC)：
之基，式中：R24係由氫或C1-4烷基中選擇；R25係由氫、C1-4烷基、碳環基、雜環基或R27中選擇；此處前述C1-4烷基、碳環基或雜環基，可依期望經由R28中選擇之一個或多於其之取代基獨立地取代；R26係由羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)中選擇，此處Rg及Rh係由C1-6烷基中獨立地選擇；p為1-3；此處，R13之意義可為相同或亦可相異；q為0-1；r為0-3；此處，R14之意義可為相同或亦可相異； m為0-2；此處，R10之意義可為相同或亦可相異；n為1-3；此處，R7之意義可為相同或亦可相異；z為0-3；此處，R25之意義可為相同或亦可相異；R16、R17及R18係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R16、R17及R18可依期望經一個或多於其之R21獨立地取代於碳上；R19、R20、R23、R27及R28係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基、碳環基、雜環基、磺基、亞磺酸基、甲脒基、膦醯基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)中獨立地選擇，此處Ra及Rb係由C1-6烷基中獨立地選擇；此處，R19、R20、R23、R27及R28可依期望經一個或多於其之R22獨立地取代於碳上； R21及R22係由鹵基、羥基、氰基、胺甲醯基、脲基、胺基、硝基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲醯基、乙醯基、甲醯胺、乙醯基胺基、乙醯氧基、甲基胺基、二甲基胺基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基、N-甲基胺磺醯基及N,N-二甲基胺磺醯基中獨立地選擇]
之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或如此之鹽的溶劑合物、以及(B)選自由聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、環氧丙烷與環氧乙烷之共聚物、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、及此等之混合物所成之群的至少1種
之固體製劑，其特徵為前述(A)成分與前述(B)成分被隔離、或前述(A)成分與前述(B)成分未被隔離的情況時，前述(B)成分之含量，以前述固體製劑之總重量為基準，係0.9重量%以下、或者前述固體製劑具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層， 前述核心包含前述(A)成分，前述被覆層或膠囊層中包含前述(B)成分，前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，係45重量%以下。
本發明之第1形態，較佳為一種固體製劑，其係具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層之固體製劑，前述核心包含前述(A)成分，前述被覆層或膠囊層包含前述(B)成分，前述核心、及前述被覆層或膠囊層之間具備至少1個隔離層、或前述核心、及前述被覆層或膠囊層接觸的情況時，前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分的含量，以固體製劑之總重量為基準，係0.9重量%以下、或者前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，係45重量%以下。
前述核心、及前述被覆層或膠囊層接觸的情況時，較佳為前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分的含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，係0.1~未達40重量%。
前述被覆層或膠囊層，以固體製劑之總重量為基準，可存在1~20重量%之比例。
前述被覆層或膠囊層，較佳為進一步含有選自由聚乙二醇以外之水溶性高分子、著色劑、潤滑劑、及蠟所成之群中的至少1種。
前述水溶性高分子較佳為羥基丙基甲基纖維素。
前述著色劑較佳為選自由氧化鈦、氧化鐵、氧化鋅、溚色素(tar dye)、及色澱色素(lake dye)所成之群。
前述潤滑劑較佳為滑石。
前述蠟較佳為卡拿巴蠟。
前述核心，較佳為含有選自由賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、及流動化劑所成之群的至少1種添加劑。
本發明之固體製劑，較佳為薄膜包衣錠或膠囊劑。
前述(B)成分之含量，以前述(A)成分之總重量為基準，可為0.1~20重量%之範圍。
前述(A)成分，較佳為選自由1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯； 1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯；及1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧基甲基)胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫雜呯(benzothiazepine)所成之群。
前述(A)成分，更佳為1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧基甲基)胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫雜呯，亦即Elobixibat。
前述(A)成分之含量，以固體製劑之總重量為基準，可為0.01~50重量%。
前述(A)成分之含量，可為1~20mg。
前述聚乙二醇之平均分子量，較佳為200~20000。
本發明之固體製劑，較佳為直徑5~11mm之錠劑形態。
本發明之固體製劑，較佳為包含人類之溫血動物的便秘症之治療用或預防用。前述便秘症可為功能性 便秘症或便祕主導型之過敏性腸症候群。
本發明之第2形態係一種方法，其係包含(A)上述式(I)或(I’)表示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或如此之鹽的溶劑合物、以及(B)選自由聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、環氧丙烷與環氧乙烷之共聚物、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、及此等之混合物所成之群的至少1種之固體製劑中的前述(A)成分之安定化方法，其特徵為將前述(A)成分與前述(B)成分隔離、或未將前述(A)成分與前述(B)成分隔離的情況時，將前述固體製劑中之前述(B)成分之含量，以固體製劑之總重量為基準，設為0.9重量%以下、或者使前述固體製劑成為具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層之形態，於前述核心中摻合前述(A)成分，於前述被覆層或膠囊層中摻合前述(B)成分，且將前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，設為45重量%以下。
依照本發明，可使包含某種之苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物的固體製劑中之該衍生物安定化，可提供包含經安定化之該衍生物的固體製劑。
本發明之固體製劑中之前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物，即使在高溫及/或多濕之環境下亦為經時地安定。因此，即使將本發明之固體製劑置於高溫及/或多濕之環境下，亦可避免或減低來自前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物之分解的類似物質之產生。特別地，本發明之固體製劑在開放環境下係安定的。
因此，本發明之固體製劑可持續長期間保存，又，可維持該固體製劑中所含之前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物的藥效。進一步地，本發明之固體製劑中可防止或減低來自前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物之分解的類似物質所造成之該固體製劑的著色。特別地，本發明之固體製劑即使在夏季之高溫多濕環境下亦為安定。
本發明者等人，努力探討於包含前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物之固體製劑中該衍生物的不安定化(特別是類似物質之產生)的原因，結果究明了該製劑中，前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物與較多量之特定可塑劑接觸，乃是其原因。
因而，本發明中，藉由於包含前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物、以及前述特定之可塑劑的固體製劑中，將兩者隔離、或者未隔離兩者的情況時，將前述可塑劑之含量，以固體製劑之總重量為基準，設為0.9重量%以下、或者使前述固體製劑成為具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層之形態，於前述核心中摻合前述(A)成分，於前述被覆層或膠囊層中摻合前述(B)成分，且將前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，設為45重量%以下，會避免或減低該苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物之不安定化。藉此，可避免或減低來自於前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物之不安定化的類似物質之產生。
以下詳細說明本發明之實施形態。
本發明之第1形態，係一種固體製劑，其係包含某種之苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物及特定之可塑劑，該苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物及該可塑劑係被隔離、或者該苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物及該可塑劑未被隔離的情況時，該可塑劑之含量，以固體製劑之總重量為基準，係0.9重量%以下、或者，前述固體製劑具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層，前述核心包含前述(A)成分，前述被覆層或膠囊層中包含前述(B)成分，且前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，係 45重量%以下。
本發明中可使用之苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物，係(A)以下之式(I)或(I’)：
[式中：Rv及Rw係由氫或C1-6烷基中獨立地選擇；R1及R2係由C1-6烷基中獨立地選擇；Rx及Ry係由氫或C1-6烷基中獨立地選擇、或Rx及Ry之一方為氫或C1-6烷基、而另一方為羥基或C1-6烷氧基；Rz係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、a為0 至2之C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基胺基、脲基、N’-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)脲基、N’,N’-(C1-6烷基)2脲基、N’-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基、N’,N’-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基中選擇；v為0-5；R4及R5之一方，係以下之式(IA)：
之基；R3及R6以及R4及R5之另一方，係由氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R3及R6以及R4及R5之另一方可依期望經一個或多於其之R16取代於碳上； D為-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；此處，Ra為氫或C1-6烷基，而b為0-2；環A為芳基或雜芳基；此處，環A係依期望經由R17中選擇之一個或多於其之取代基取代；R7為氫、C1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R7係依期望經由R18中選擇之一個或多於其之取代基取代；R8為氫或C1-4烷基；R9為氫或C1-4烷基；R10為氫、C1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R10係依期望經由R19中選擇之一個或多於其之取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、Rc及Rd係由C1-6烷基中獨立地選擇之-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；或R11為以下之式(IB)：
之基，式中：X為-N(Rq)-、-N(Rq)C(O)-、-O-、或-S(O)a-；此處，a為0-2，而Rq為氫或C1-4烷基； R12為氫或C1-4烷基；R13及R14係由氫、C1-4烷基、碳環基、雜環基或R23中獨立地選擇；此處，前述C1-4烷基、碳環基或雜環基，可依期望經由R20中選擇之一個或多於其之取代基獨立地取代；R15為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、Re及Rf係由C1-6烷基中獨立地選擇之-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)；或R15為以下之式(IC)：
之基，式中：R24係由氫或C1-4烷基中選擇；R25係由氫、C1-4烷基、碳環基、雜環基或R27中選擇；此處前述C1-4烷基、碳環基或雜環基，可依期望經由R28中選擇之一個或多於其之取代基獨立地取代；R26係由羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)中選擇，此處Rg及Rh係由C1-6烷基中獨 立地選擇；p為1-3；此處，R13之意義可為相同或亦可相異；q為0-1；r為0-3；此處，R14之意義可為相同或亦可相異；m為0-2；此處，R10之意義可為相同或亦可相異；n為1-3；此處，R7之意義可為相同或亦可相異；z為0-3；此處，R25之意義可為相同或亦可相異；R16、R17及R18係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R16、R17及R18可依期望經一個或多於其之R21獨立地取代於碳上；R19、R20、R23、R27及R28，係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基、碳環基、雜環基、磺基、亞磺酸基、甲脒基、膦醯 基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)中獨立地選擇，此處Ra及Rb係由C1-6烷基中獨立地選擇；此處，R19、R20、R23、R27及R28可依期望經一個或多於其之R22獨立地取代於碳上；R21及R22係由鹵基、羥基、氰基、胺甲醯基、脲基、胺基、硝基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲醯基、乙醯基、甲醯胺、乙醯基胺基、乙醯氧基、甲基胺基、二甲基胺基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基、N-甲基胺磺醯基及N,N-二甲基胺磺醯基中獨立地選擇]
之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、如此之鹽的溶劑合物、或此等之前驅藥(以下亦有僅稱為「(A)成分」者)。
上述式(I)之化合物，較佳為下述式(I-1)
[式中：R1及R2係由C1-6烷基中獨立地選擇； R4及R5之一方，係以下之式(I-1A’)：
之基；R3及R6以及R4及R5之另一方，係由氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R3及R6以及R4及R5之另一方可依期望經一個或多於其之R12取代於碳上；環A為芳基或雜芳基；此處，環A係依期望經由R13中選擇之一個或多於其之取代基取代；R7為氫、C1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R7係依期望經由R14中選擇之一個或多於其之取代基取代；R8為氫、C1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R8係依期望經由R15中選擇之一個或多於其之取代基取代；R9為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、Rc及Rd係由 C1-6烷基中獨立地選擇之-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；或R9為以下之式(I-1B’)：
之基，式中：R10為氫、C1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R10係依期望經由R16中選擇之一個或多於其之取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)、此處Re及Rf係由C1-6烷基中獨立地選擇；p為1-3；此處，R10之意義可為相同或亦可相異；m為0-2；此處，R8之意義可為相同或亦可相異；n為1-3；此處，R7之意義可為相同或亦可相異；R12、R13及R14係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯 基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R12、R13及R14可依期望經一個或多於其之R17獨立地取代於碳上；R15及R16係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基、磺基、亞磺酸基、甲脒基、膦醯基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)中獨立地選擇，此處Ra及Rb係由C1-6烷基中獨立地選擇；此處，R15及R16可依期望經一個或多於其之R18獨立地取代於碳上；R17及R18係由鹵基、羥基、氰基、胺甲醯基、脲基、胺基、硝基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲醯基、乙醯基、甲醯胺、乙醯基胺基、乙醯氧基、甲基胺基、二甲基胺基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基、N-甲基胺磺醯基及N,N-二甲基胺磺醯基中獨立地選擇]
之化合物。
上述式(I)之化合物，更佳為下述式(I-2)
[式中：R1及R2係由C1-6烷基中獨立地選擇；R4及R5之一方，係以下之式(I-2A”)：
之基；R3及R6以及R4及R5之另一方，係由氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基 S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R3及R6以及R4及R5之另一方可依期望經一個或多於其之R16取代於碳上；環A為芳基或雜芳基；此處，環A係依期望經由R17中選擇之一個或多於其之取代基取代；R7為氫、C1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R7係依期望經由R18中選擇之一個或多於其之取代基取代；R8為氫或C1-4烷基；R9為氫、C1-4烷基；R10為氫、C1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R10係依期望經由R19中選擇之一個或多於其之取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、Rc及Rd係由C1-6烷基中獨立地選擇之-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；或R11係以下之式(I-2B”)：
之基，式中：X為-N(Rq)-、-N(Rq)C(O)-、-O-、或-S(O)a-；此處，a 為0-2，而Rq為氫或C1-4烷基；R12為氫或C1-4烷基；R13及R14係由氫、C1-4烷基、碳環基或雜環基中獨立地選擇；此處，R13及R14可依期望經由R20中選擇之一個或多於其之取代基獨立地取代；R15為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，此處Re及Rf係由C1-6烷基中獨立地選擇；p為1-3；此處，R13之意義可為相同或亦可相異；q為0-1；r為0-3；此處，R14之意義可為相同或亦可相異；m為0-2；此處，R10之意義可為相同或亦可相異；n為1-3；此處，R7之意義可為相同或亦可相異；R16、R17及R18係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R16、R17及R18可依期望經一個或多於其之R21獨立地取代於碳上；R19及R20係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧 基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-(C1-4烷基)2胺基、C1-4烷醯基胺基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基、a為0至2之C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-4烷基)2胺磺醯基、碳環基、雜環基、磺基、亞磺酸基、甲脒基、膦醯基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)中獨立地選擇，此處Ra及Rb係由C1-6烷基中獨立地選擇；此處，R19及R20可依期望經一個或多於其之R22獨立地取代於碳上；R21及R22係由鹵基、羥基、氰基、胺甲醯基、脲基、胺基、硝基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲醯基、乙醯基、甲醯胺、乙醯基胺基、乙醯氧基、甲基胺基、二甲基胺基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基、N-甲基胺磺醯基及N,N-二甲基胺磺醯基中獨立地選擇]
之化合物。
以下，提及式(I)之化合物時，此係於該形態進一步亦關於式(I-1)之化合物及式(I-2)之化合物。
進一步地，所屬技術領域中具有通常知識者當認知到式(I)化合物及式(I-1)化合物間之編號系統相異。 本說明書中於以下所使用之編號系統，係參照式(I)化合物，但是此等之記述，亦適用於式(I-1)之對應的意義。
本說明書中，用語“烷基”，係包含直鏈及分枝鏈烷基之兩方，但是當提及如“丙基”之個別的烷基，係僅特定於直鏈變種。例如、“C1-6烷基”，係包含C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、異丙基及t-丁基。但是，當提及如“丙基”之個別的烷基，係僅特定於直鏈變種。而當提及如‘異丙基’之個別的分枝鏈烷基，係僅特定於分枝鏈變種。同樣的慣例係適用於其他原子團，例如“苯基C1-6烷基”，係包含苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基及2-苯基乙基者。用語”鹵”，係指氟、氯、溴及碘。
所期望之取代基，係由“一個或多於其之”基中選擇的情況時，此定義係包含由二個或多於其之規定的基中選擇之規定的基或由取代基之一個中選擇的全部取代基。
“雜芳基”係完全不飽和，其至少一個原子係由氮、硫或氧中選擇之含有3-12個原子的單環式或二環式環，此只要未有其他規定，可為碳或氮連結。較佳之“雜芳基”，係指完全不飽和，其至少一個原子係由氮、硫或氧中選擇之含有5或6個原子的單環式環或含有9或10個原子的二環式環，此只要未有其他規定，可為碳或氮連結。本發明之另一形態中，“雜芳基”係指完全不飽和，其至少一個原子係由氮、硫或氧中選擇之含有5或6個原子的單環式環或含有8、9或10個原子的二環式環，此只要 未有其他規定，可為碳或氮連結。用語“雜芳基”之例子及適合的意義，為噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡啶基及喹啉基。用語“雜芳基”，較佳為指噻吩基或吲哚基。
“芳基”係完全不飽和，且含有3-12個原子之單環式或二環式碳環。較佳之“芳基”，係含有5或6個原子之單環式環或含有9或10個原子之二環式環。”芳基”之適合的意義，包含苯基或萘基。“芳基”更佳為苯基。
“雜環基”係飽和、部分飽和或不飽和，其至少一個原子係由氮、硫或氧中選擇之含有3-12個原子的單環式或二環式環，此只要未有其他規定，可為碳或氮連結，此處-CH2-基，可依期望經-C(O)-依期望取代，或環之硫原子可依期望氧化，而形成S-氧化物。“雜環基”，較佳為飽和、部分飽和或不飽和，其至少一個原子係由氮、硫或氧中選擇之含有5或6個原子的單環式或二環式環，此只要未有其他規定，可為碳或氮連結，此處-CH2-基，可依期望經-C(O)-依期望取代，或環之硫原子可依期望氧化，而形成S-氧化物(單數或複數)。用語“雜環基”之例子及適合的意義，為四氫噻唑基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2,5-二氧代吡咯啶基、2-苯并噁唑啉酮基、1,1-二氧代四氫噻吩基、2,4-二氧代咪唑啶基、2-氧代-1,3,4-(4-三唑啉基)、2-噁唑啉酮基、5,6-二氫尿嘧啶基、1,3-苯并二氧呃基、1,2,4-噁二唑基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚 基、4-四氫噻唑酮基、嗎啉基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氫吡喃基、哌啶基、1-氧代-1,3-二氫異吲哚基、哌嗪基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,3-二氧雜戊烷基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、嗒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基及1-異喹啉酮基。
“碳環基”，係飽和、部分飽和或不飽和之含有3-12個原子的單環式或二環式碳環；此處-CH2-基，可依期望經-C(O)-取代。”碳環基”，較佳為含有5或6個原子之單環式環、或含有9或10個原子之二環式環。“碳環基”之適合的意義，包含環丙基、環丁基、1-氧代環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基或1-氧代二氫茚基。特別地，“碳環基”，為環丙基、環丁基、1-氧代環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基或1-氧代二氫茚基。
“C1-6烷醯氧基”及“C1-4烷醯氧基”之例子，係乙醯氧基。“C1-6烷氧基羰基”及“C1-4烷氧基羰基”之例子，係包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-及t-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”及“C1-4烷氧基”之例子，係包含甲氧基、乙氧基及丙氧基。“C1-6烷醯基胺基”及“C1-4烷醯基胺基”之例子，係包含甲醯胺、乙醯胺及丙醯基胺基。“a為 0至2之C1-6烷基S(O)a”及“a為0至2之C1-4烷基S(O)a”之例子，係包含甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基及乙基磺醯基。“C1-6烷醯基”及“C1-4烷醯基”之例子，係包含C1-3烷醯基、丙醯基及乙醯基。“N-(C1-6烷基)胺基”及“N-(C1-4烷基)胺基”之例子，係包含甲基胺基及乙基胺基。“N,N-(C1-6烷基)2胺基”及“N,N-(C1-4烷基)2胺基”之例子，係包含二-N-甲基胺基、二-(N-乙基)胺基及N-乙基-N-甲基胺基。“C2-6烯基”及“C2-4烯基”之例子，係乙烯基、烯丙基及1-丙烯基。“C2-6炔基”及“C2-4炔基”之例子，係乙炔基、1-丙炔基及2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)胺磺醯基”及“N-(C1-4烷基)胺磺醯基”之例子，係N-(C1-3烷基)胺磺醯基、N-(甲基)胺磺醯基及N-(乙基)胺磺醯基。“N-(C1-6烷基)2胺磺醯基”及“N-(C1-4烷基)2胺磺醯基”之例子，係N,N-(二甲基)胺磺醯基及N-(甲基)-N-(乙基)胺磺醯基。“N-(C1-6烷基)胺甲醯基”及“N-(C1-4烷基)胺甲醯基”例子，係甲基胺基羰基及乙基胺基羰基。“N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基”及“N,N-(C1-4烷基)2胺甲醯基”之例子，係二甲基胺基羰基及甲基乙基胺基羰基。“C1-6烷氧基羰基胺基”之例子，係乙氧基羰基胺基及t-丁氧基羰基胺基。“N’-(C1-6烷基)脲基”之例子，係N’-甲基脲基及N’-乙基脲基。“N-(C1-6烷基)脲基之例子，係N-甲基脲基及N-乙基脲基。“N’,N’-(C1-6烷基)2脲基之例子，係N’,N’-二甲基脲基及N’-甲基-N’-乙基脲基。“N’-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基之例子，係N’-甲基-N-甲基脲基及 N’-丙基-N-甲基脲基。“N’,N’-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基之例子，係N’,N’-二甲基-N-甲基脲基及N’-甲基-N’-乙基-N-丙基脲基。
上述化合物之適合之其醫藥上可接受之鹽，例如為充分地鹼性的本發明之化合物之酸加成鹽，例如，與例如無機或有機酸，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、乙酸或馬來酸之酸加成鹽。進一步地，充分地酸性的上述化合物之適合之其醫藥上可接受之鹽，係鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土類金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽或與賦予生理學上可接受之陽離子的有機鹼之鹽，例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥基乙基)胺之鹽。
式(I)之化合物，能夠以於人類或動物之身體中分解而賦予式(I)化合物之前驅藥的形態投與。前驅藥之例子，係包含式(I)化合物之可於in vivo水解之酯及可於in vivo水解之醯胺。
含有羧基或羥基之式(I)化合物的可於in vivo水解之酯，例如為於人類或動物之身體中水解，而生成母體酸或醇之醫藥上可接受之酯。對於羧基之適合的醫藥上可接受之酯，係包含C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲酯、C1-6烷醯氧基甲基酯例如三甲基乙醯氧基甲酯、酞基酯、C3-8環烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-環己基羰氧基乙酯；1,3-二氧雜戊烷-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1,3-二氧雜戊烷-2-酮基甲酯；及C1-6烷氧基羰氧基乙基酯例如1-甲 氧基羰氧基乙酯，且其可於本發明之化合物之任何羧基中形成。
含有羥基之式(I)化合物的可於in vivo水解之酯，係包含如磷酸酯及α-醯氧基烷基醚之無機酯以及in vivo之酯分解的水解結果會賦予母體羥基的相關化合物。α-醯氧基烷基醚之例子，係包含乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基-甲氧基。對於羥基之可於in vivo水解之酯形成基的選擇，係包含烷醯基、苄醯基、苯基乙醯基以及經取代之苄醯基及苯基乙醯基、烷氧基羰基(賦予碳酸烷基酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(賦予胺甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基以及羧基乙醯基。苄醯基之取代基之例子，係包含由環的氮原子經由亞甲基連結於苄醯基環之3-或4-位的嗎啉基及哌嗪基。
對於含有羧基之式(I)化合物之可於in vivo水解的醯胺之適合的意義，例如為如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N,N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基醯胺之N-C1-6烷基或N,N-二-C1-6烷基醯胺。
上述化合物具有IBAT抑制活性。式(I)之數個化合物，可具有掌性中心及/或幾何異構中心(E-及Z-異構物)，且本發明之(A)成分，係包含保有IBAT抑制活性之全部的如此之光學、非鏡像異構物及幾何異構物。
本發明中之(A)成分，係關於保有IBAT抑制活性之任意者、且係包含全部之式(I)化合物的互變異構型。
某種之式(I)化合物，能夠以例如水合物般的溶劑合物、以及未經溶劑合的形態存在。本發明中之(A)成分，係包含保有IBAT抑制活性之全部的如此經溶劑合之形態。
作為式(I)化合物之又更佳者，係下述式(I-3)表示者
[式中，R1及R2係獨立地由C1-4烷基中選擇；R3為氫、羥基或鹵基；R4為氫、或C1-4烷基，且係可經羥基、甲氧基及甲基S(O)a(式中，a為0~2)取代者；R5為羥基或HOC(O)CH(R6)NH-；R6為氫、及C1-3烷基，且係由可經羥基、甲氧基及甲基S(O)a(式中，a為0~2)取代者中選擇；惟，R1及R2雙方均為丁基，R5為羥基，而R4為甲硫基甲基、甲基亞磺醯基甲基、2-甲硫基乙基、羥基甲基、甲氧基甲基時，其條件為R3不為氫；而R1及R2雙方均 為丁基，R5為HOC(O)CH(R6)NH-，R6為羥基甲基，而R4為羥基甲基時，其條件為R3不為氫]。
式(I)之化合物，具體而言較佳為1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧基甲基)胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫雜呯，亦即Elobixibat。
另一方面，式(I’)之化合物，具體而言，較佳為1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯。
式(I)或(I’)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、如此之鹽的溶劑合物或此等之前驅藥，例如可藉由日本專利第3665005號公報(本說明書中援用為參考文獻)記載之方法製造。
(A)成分係保有IBAT抑制活性。此等特性，例如可使用用以研究對經IBAT轉染之細胞的膽汁酸之攝入的效果之in vitro試驗分析(Smith L.,Price-Jones M.J.,Hugnes K.T.,and Jones N.R.A.；J Biomolecular Screening,3,227-230)，或藉由研究對in vivo小鼠/大鼠中經放射性標識之膽汁酸的吸收之效果(Lewis M.C.,Brieaddy L.E.and Root C.,J.,J Lip Res 1995,36,1098-1105)來評估。
(A)成分可於如人類之溫血動物中，使用於如高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高β脂蛋白質血症(高LDL)、高前β脂蛋白質血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白質血症、高膽固醇血症、高脂蛋白質血症及低α脂蛋白質血症(低HDL)之異脂質血性症狀及疾病的治療。
又，(A)成分，可於如人類之溫血動物中，使用於如動脈粥狀瘤性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高凝血酶症狀、血管功能障礙、內皮功能障礙、心衰竭、冠狀動脈性心疾病、心臓血管疾病、心肌梗塞、狹心症、末梢血管疾病、如心臓、瓣膜、血管系、動脈及靜脈之心臓血管組織之發炎、動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑塊、血管脂肪條紋、白血球、單核球及/或巨噬細胞之浸潤、動脈內膜之肥厚、中膜之薄化、感染性及手術性外傷及血管血栓症、中風以及暫時性缺血性之不同臨床症狀之治療。
IBAT抑制劑，於膽石之治療及/或預防上可潛在性地有用的證據係存在的。(A)成分，可於如人類之溫 血動物中，使用於膽石之治療及/或預防。
本發明中，(A)成分亦可使用於胃腸障礙之治療，例如可使用於便秘症，更具體而言，係慢性便秘症、功能性便秘症及過敏性腸症候群，特別是便祕主導型之(constipation dominant)過敏性腸症候群(C-IBS)的治療。
本說明書中，使用「功能性便秘症」及「C-IBS」之用語時，該等應理解為遵照「Rome 2 Criteria」(Gut 45(Suppl 2)：43,1999,II43-II47)來定義。
本發明之固體製劑中的(A)成分之含量並無特殊限定，以固體製劑之總重量為基準，可為0.01~50重量%、較佳為0.05~40重量%、更佳為0.1~30重量%、又更佳為0.2~20重量%、又再更佳為0.5~10重量%、特佳為0.8~5重量%。
本發明之固體製劑中的(A)成分之含量並無特殊限定，可為0.1~100mg、較佳為0.3~75mg、更佳為0.5~50mg、又更佳為0.8~30mg、特佳為1~20mg。
本發明中可使用之上述特定之可塑劑，係(B)選自由聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、環氧丙烷與環氧乙烷之共聚物、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、及此等之混合物所成之群的至少1種(以下亦有僅稱為「(B)成分」者)。
作為(B)成分之聚乙二醇之平均分子量較佳為200~20000、更佳為300~10000、又更佳為400~6000。此 處之平均分子量可為數平均分子量。
(A)成分與(B)成分被隔離時的隔離之具體態樣並無特殊限定，只要係會避免(A)成分與(B)成分之直接接觸者，則可使用任意手段。例如，可於(A)成分與(B)成分之間設置至少1個隔離層。
前述隔離層之材質只要不含(B)成分，則無特殊限定，例如可為羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素等之纖維素衍生物的水溶性高分子、水溶性乙烯基衍生物(聚乙烯醇等)、澱粉類等之水溶性高分子。又，前述隔離層之材質，亦可使用硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂醯鈉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石等之潤滑劑。進而亦可使用氧化鈦等之包衣劑。為了更確實地隔離，較佳為使用水溶性高分子、更佳為使用羥丙基甲基纖維素。
前述隔離層之重量，並無特殊限定，以固體製劑之總重量為基準，較佳為0.1~20重量%、更佳為0.5~15重量%、又更佳為1~10重量%。
前述隔離層之厚度亦無特殊限定，較佳為0.01~5mm、更佳為0.05~3mm、又更佳為0.1~1mm。
(A)成分與(B)成分被隔離時，本發明之固體製劑中所含之(B)成分之含量並無限制。
另一方面，(A)成分與(B)成分未被隔離時，亦即，(A)成分與(B)成分接觸時，於其一態樣中，本發明之固體製劑中之(B)成分之含量，以該固體製劑之總重量為 基準，係0.9重量%以下，但本發明之固體製劑中之(B)成分之含量，以該固體製劑之總重量為基準，較佳為0.8重量%以下、更佳為0.6重量%以下、又更佳為0.4重量%以下、特佳為0.3重量%以下。
(A)成分與(B)成分未被隔離時，亦即，(A)成分與(B)成分接觸時，於其他態樣中，係使本發明之固體製劑成為具備至少1個核心及包圍該核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層之形態，該核心中含有(A)成分、該層中含有(B)成分，該層中之(B)成分之含量，以該層之總重量為基準，係45重量%以下，但該層中之(B)成分之摻合量，以該層之總重量為基準，較佳為40重量%以下、更佳為0.1~未達40重量%、又更佳為1~35重量%、又再更佳為5~10重量%。再者，前述「層」為被覆層或膠囊層，並非用以隔離(A)成分與(B)成分之隔離層。
又，(A)成分與(B)成分被隔離時，本發明之固體製劑中所含的(B)成分之含量，以(A)成分之總重量為基準，可為0.1~40重量%。另一方面，(A)成分與(B)成分未被隔離時，本發明之固體製劑中所含的(B)成分之含量，例如，以(A)成分之總重量為基準，可為0.1~20重量%，又，亦可為1~15重量%或5~10重量%。
本發明之固體製劑中，前述核心可僅存在1個、或亦可存在2個以上。本發明之固體製劑含有前述核心時，前述核心係含有(A)成分。另一方面，前述核心較佳為不含(B)成分。前述核心之形態並無特殊限定，例如 可為單純的粉末、顆粒等之混合物。另一方面，本發明之固體製劑為薄膜包衣錠時，前述核心可構成薄膜包衣前之裸錠。又，本發明之固體製劑為膠囊劑時，前述核心可構成膠囊化之顆粒。
前述核心除了含有(A)成分以外，較佳為一起含有不活性載體。前述不活性載體，較佳為包含選自由賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑及流動化劑所成之群的至少1種添加劑。
賦形劑較佳為選自由糖類、糖醇類、無機賦形劑及結晶纖維素所成之群之至少1種。糖類可列舉例如乳糖(乳糖水合物、無水乳糖)、白糖、蔗糖、果糖、果寡糖、葡萄糖、麥芽糖、還原麥芽糖、粉糖、粉飴、還原乳糖等，糖醇類可列舉例如赤藻糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇等，無機賦形劑可列舉例如無水磷酸氫鈣、無水磷酸鈣、沈降碳酸鈣、矽酸鈣等。亦可由此等之中組合2種以上來使用。較佳為甘露醇、結晶纖維素或此等之混合物。前述核心中之賦形劑之含量並無特殊限定，以核心之總重量為基準，通常為60~99重量%、較佳為70~95重量%、更佳為80~90重量%。
崩解劑較佳為選自由天然澱粉類、澱粉衍生物、交聚維酮(crospovidone)、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、低取代度羥基丙基纖維素及羧甲基纖維素所成之群之至少1種。例如，天然澱粉類可列舉玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、米澱粉、小麥澱粉等，澱粉衍生物可列舉將 天然澱粉加工而得之羥基丙基澱粉等。可由此等之中組合2種以上來使用。較佳為羧甲基纖維素、更佳為交聯羧甲基纖維素、又更佳為交聯羧甲基纖維素鈉。前述核心中之崩解劑之含量並無特殊限定，以核心之總重量為基準，通常為0.1~20重量%、較佳為1.0~10重量%、更佳為2.0~5重量%。
結合劑可列舉例如羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮(聚乙烯基吡咯啶酮)、羥丙基甲基纖維素(羥基丙基甲基纖維素)、寒天、明膠等。可由此等之中組合2種以上使用。較佳為羥丙基甲基纖維素。前述核心中之結合劑之含量並無特殊限定，以核心之總重量為基準，通常為0.1~20重量%、較佳為1.0~10重量%、更佳為2.0~5重量%。
潤滑劑可列舉例如硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂醯鈉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石等。可由此等之中組合2種以上使用。較佳為硬脂酸鎂。前述核心中之潤滑劑之含量並無特殊限定，以核心之總重量為基準，通常為0.1~20重量%、較佳為0.5~10重量%、更佳為1.0~5重量%。
流動化劑可列舉例如輕質矽酸酐、含水二氧化矽等。可由此等之中組合2種以上使用。較佳為輕質矽酸酐。前述核心中之流動化劑之含量並無特殊限定，以核心之總重量為基準，通常為0.01~10重量%、較佳為0.1~5 重量%、更佳為0.5~3重量%。
為了具備於口腔內之良好的服用性，前述核心中，較佳為添加甘味料及/或調味劑/香料。甘味料可列舉例如甘草酸二鉀、糖精鈉、糖精、甜菊、阿斯巴甜、蔗糖素、索馬甜、艾司沙芬K、紐甜等。調味劑/香料可列舉例如檸檬、柑橘、葡萄柚等之柑橘系香料、薄荷、綠薄荷、薄荷腦、松香油、櫻桃、水果、優格、咖啡等。
只要不影響本發明之效果的範圍，前述核心中亦可添加製劑領域中通常使用的無毒性且不活性之其他添加劑。使用之添加劑，可列舉例如界面活性劑、有機酸、著色劑等。
前述核心之製造方法並無特殊限定，例如，前述核心為顆粒時，可使用以淋塗機(Freund產業(股)製)、GPCG(Glatt Powder Coater Granulator)、WSG(Wirbel Schicht Granulator)、Multiplex(GLATT/Powrex製)等為代表之流動層造粒機、或以Vertical granulator(Powrex製)等為代表之攪拌造粒機等來製造前述核心。
又，前述核心為裸錠時，可使用將藉由上述製造方法所製造之顆粒成形的濕式造粒打錠法、將各種原料適切地混合並使該混合粉末成形的直接打錠法、或乾式造粒打錠法。前述成形手法，於商業上較佳為使用了旋轉式打錠機等的壓縮成形法。再者，裸錠亦可使用外部潤滑法來成形。此時，係將潤滑劑以外的成分混合後，一邊將潤滑劑噴霧於杵臼同時進行打錠、或將潤滑劑之一部分預 先混合後，一邊將剩餘的潤滑劑噴霧於杵臼同時進行打錠。又，裸錠亦可藉由有核打錠機、二層打錠機、三層打錠機等特殊的打錠機來製造。
前述核心為裸錠時，為了平衡良好地保持崩解時間與硬度，較佳為於製造裸錠時選擇適當的打錠壓。打錠壓通常可列舉2kN(約200kgf)以上、較佳為4kN(約400kgf)以上、更佳為6kN(約600kgf)以上。
上述態樣之本發明之固體製劑中，包圍前述核心之前述被覆層或膠囊層可僅為1個、或亦可存在2個以上。此處「包圍」，意指前述被覆層或膠囊層圍繞前述核心，前述被覆層或膠囊層並不一定必須接觸於前述核心。例如，於前述核心、及前述被覆層或膠囊層之間亦可存在有至少1個前述之隔離層。此時，前述核心與前述被覆層或膠囊層並不直接接觸。
前述隔離層之重量，並無特殊限定，以固體製劑之總重量為基準，較佳為0.1~20重量%、更佳為0.5~15重量%、又更佳為1~10重量%。
前述被覆層或膠囊層，以固體製劑之總重量為基準，能夠以0.1~20重量%之比例存在、較佳為0.5~15重量%、更佳為1~10重量%。
前述被覆層或膠囊層亦可含有少量(A)成分，此時之(A)成分之含量的量，以該層之全部重量為基準，較佳為10重量%以下、更佳為5重量%以下、又更佳為1重量%以下、又再更佳為0.1重量%以下。特佳係前述被 覆層或膠囊層不含(A)成分。
本發明之固體製劑，較佳為，具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層，前述核心含有(A)成分，前述被覆層或膠囊層含有(B)成分，進一步地，前述核心、及前述被覆層或膠囊層之間具備至少1個隔離層、或前述核心、及前述被覆層或膠囊層接觸時，前述被覆層或膠囊層，以固體製劑之總重量為基準，係含有0.9重量%以下之(B)成分；或者前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，係45重量%以下。
此時，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分之含量，以前述固體製劑之總重量為基準，較佳為0.8重量%以下、更佳為0.6重量%以下、又更佳為0.4重量%以下、特佳為0.3重量%以下。
又，此時，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分之摻合量，以該被覆層或膠囊層之總重量為基準，較佳為40重量%以下、更佳為0.1~未達40重量%、又更佳為1~35重量%、又再更佳為5~10重量%。
本發明中，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分 之摻合量，以前述固體製劑之總重量為基準，只要為0.9重量%以下，則該被覆層或膠囊層中之(B)成分之摻合量，以該被覆層或膠囊層之總重量為基準，即使超過45重量%亦可。
另一方面，本發明中，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分之摻合量，以該被覆層或膠囊層之總重量為基準，只要為45重量%以下，則該被覆層或膠囊層中之(B)成分之摻合量，以前述固體製劑之總重量為基準，即使超過0.9重量%亦可。此時，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分之摻合量，以前述固體製劑之總重量為基準，例如可為3.0重量%以下、較佳為2.0重量%以下、更佳為1.5重量%以下、又更佳為1.4重量%以下。特別地，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分之摻合量，為前述固體製劑之1.4重量%以下、且以該被覆層或膠囊層之總重量為基準，係0.1~未達40重量%更佳、又更佳為1~35重量%、又再更佳為5~10重量%。
本發明之固體製劑之更佳態樣，係具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層，前述核心包含前述(A)成分，前述被覆層或膠囊層包含前述(B)成分，前述核心、及前述被覆層或膠囊層之間具備至少1個隔離層、或者 前述核心、及前述被覆層或膠囊層接觸時，前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以固體製劑之總重量為基準，係0.9重量%以下、較佳為0.8重量%以下、更佳為0.6重量%以下、又更佳為0.4重量%以下、特佳為0.3重量%以下，且前述被覆層或膠囊層，以被覆層或膠囊層之總重量為基準，係以45重量%以下、較佳為40重量%以下、更佳為0.1~未達40重量%、又更佳為1~35重量%、特佳為5~10重量%之含量來含有(B)成分。
此時，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分之含量，係相當於下述表中之1~25的組合之任意者均可，較佳為6~25、更佳為11~25、又更佳為16~25、又再更佳為21~25、特佳為25。
前述被覆層或膠囊層，較佳為進一步含有選自由聚乙二醇以外之水溶性高分子、著色劑、潤滑劑、及蠟所成之群中的至少1種。
前述水溶性高分子，可列舉例如羥丙基甲基纖維素(羥基丙基甲基纖維素)、甲基纖維素、羥基丙基纖 維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯等之纖維素系衍生物；澱粉、聚三葡萄糖等之澱粉類；聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮等之水溶性乙烯基衍生物；海藻酸鈉、阿拉伯膠粉末、明膠等，較佳可列舉羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、水溶性乙烯基衍生物及澱粉類，更佳可列舉羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素及水溶性乙烯基衍生物，最佳可列舉羥丙基甲基纖維素及羥基丙基纖維素。又，於水溶性高分子之外，亦可含有腸溶性高分子或水不溶性高分子與崩解輔助劑之混合物。腸溶性高分子，可列舉例如纖維素乙酸酯丙酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(例如商品名：信越AQOAT、信越化學工業)、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧基甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯等之腸溶性纖維素酯類、甲基丙烯酸共聚物L(例如商品名：EUDRAGIT L、Evonik Degussa Japan製)甲基丙烯酸共聚物LD(例如商品名：EUDRAGIT L30D-55、Evonik Degussa Japan製、商品名：POLYQUID PA30、POLYQUID PA30-S、三洋化成公司製、商品名：Kollicoat MAE30DP、BASF公司製)、甲基丙烯酸共聚物S(例如商品名：EUDRAGIT S、EUDRAGIT S100、EUDRAGIT FS30D、Evonik Degussa Japan製)等之腸溶性丙烯酸系共聚物等。此等之高分子亦可混合2種以上使用。
聚乙烯醇，通常，只要係使用於醫藥品之薄 膜包衣者，則無特殊限定，可為完全皂化物或部分皂化物之任意者。部分皂化物，較佳可使用例如皂化度70~95莫耳%、特別是80~90莫耳%、進而為85~90莫耳%者。又，聚合度亦無特殊限定，較佳為100~3000、更佳為300~1000。
前述水溶性高分子較佳為羥基丙基甲基纖維素。前述被覆層或膠囊層中之前述水溶性高分子之含量並無特殊限定，以被覆層或膠囊層之總重量為基準，通常為50~99重量%、較佳為60~95重量%、更佳為70~90重量%。
前述著色劑，較佳為選自由氧化鈦、氧化鐵、氧化鋅、溚色素、及色澱色素所成之群中。
氧化鐵可列舉例如黑色氧化鐵、紅色三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵等。溚色素可列舉例如食用黃色5號、食用藍色2號等之水溶性食用溚色素。色澱色素可列舉例如黃色5號鋁色澱等。可由此等之中組合2種以上使用。較佳為氧化鈦。前述被覆層或膠囊層中之著色劑之含量並無特殊限定，以被覆層或膠囊層之總重量為基準，通常為1~20重量%、較佳為3~15重量%、更佳為5~10重量%。
潤滑劑可列舉例如硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂醯鈉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石等。可由此等之中組合2種以上使用。較佳為滑石。前述被覆層或膠囊層中 之潤滑劑之含量並無特殊限定，以被覆層或膠囊層之總重量為基準，通常為0.1~20重量%、較佳為0.5~15重量%、更佳為1.0~10重量%。
蠟可列舉例如卡拿巴蠟、蜜蠟、硬脂酸等。可由此等之中組合2種以上使用。較佳為卡拿巴蠟。前述被覆層或膠囊層中之蠟之含量，並無特殊限定，以被覆層或膠囊層之總重量為基準，通常為0.01~10重量%、較佳為0.05~1重量%、更佳為0.05~0.1重量%。
前述被覆層或膠囊層，可含有(B)成分以外之可塑劑。前述可塑劑，可列舉例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等之聚山梨醇酯類等。前述可塑劑之量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，例如為1~20重量%、較佳為3~15重量%、更佳為5~10重量%。
為了進一步避免或減低本發明之固體製劑之經時著色，前述核心與前述被覆層或膠囊層接觸時，前述被覆層或膠囊層較佳為不含聚乙二醇及聚乙烯醇之組合，或前述被覆層或膠囊層含有聚乙二醇及聚乙烯醇之組合時，較佳為前述核心與前述被覆層或膠囊層被至少1個隔離層隔離。
前述被覆層或膠囊層之形成方法並無特殊限定，前述核心與前述被覆層或膠囊層直接接觸時，可使用以HI-COATER、NEW HI-COATER、AQUA COATER(Freund產業製)、Doria COATER、Powrex COATER (Powrex製)等為代表之包衣裝置、或糖衣機、Wurster型包衣裝置等，於前述核心之表面直接形成前述被覆層或膠囊層。另一方面，前述核心未與前述被覆層或膠囊層直接接觸時，例如可使用上述包衣裝置於前述核心表面形成至少1個前述之隔離層後，同樣地，使用上述包衣裝置於該隔離層之表面形成前述被覆層或膠囊層。再者，形成前述被覆層或膠囊層後，亦可進行加濕等，以進一步提高口腔內崩解性。
前述被覆層或膠囊層之形成、以及前述隔離層之形成，較佳為使用水系包衣液來實施。前述水系包衣液，意指前述被覆層或膠囊層、或前述隔離層之構成成分的水系分散液或溶液，且意指含有水、或水/水溶性有機溶劑之混合溶液作為媒介質的包衣液。
水系包衣液中之水分量，係依照各成分之種類及摻合量、進而水溶性有機溶劑之添加量來適當設定，較佳之水分量，相對於前述被覆層或膠囊層、或前述隔離層之構成成分的1重量份而言，例如為5~1000重量份、較佳為7~100重量份、更佳為8~50重量份。
可於水系包衣液中添加之水溶性有機溶劑，可列舉例如甲醇、乙醇、丙基醇、異丙基醇、丙酮、甲基乙基酮、二噁烷、四氫呋喃、乙腈等。特佳為乙醇。水溶性有機溶劑之添加量，雖亦依各成分之種類及摻合量而不同，但相對於水1重量份而言較佳為0~8.0重量份、更佳為0~2.4重量份、又更佳為0~1.3重量份、或0~0.4重量 份。其中，尤以不添加水溶性有機溶劑，媒介質僅為水者特佳。此處媒介質僅為水者，係只要實質上僅為水即可，若干(例如相對於水1重量份而言為0.03重量份以下之)有機溶劑的混入係被容許的。
本發明中，較佳為進行溫度管理，使包衣步驟中之包衣裝置的排氣溫度成為高於30℃、且低於60℃。此處，包衣步驟係指以對核心噴霧包衣液等來賦予的步驟，此時，係進行供氣及排氣。上述排氣溫度，較佳為32℃以上55℃以下、更佳為35℃以上45℃以下。若使上述排氣溫度成為30℃以下或60℃以上，則會有容易產生被膜之剝離，又，粗糙感增大等，未形成良好的被膜之虞。
或者本發明中，較佳為進行溫度管理，使包衣步驟中之物品溫度成為高於20℃、且低於56℃。此處，包衣步驟中之物品溫度，係指包衣步驟中之前述核心的溫度。物品溫度能夠以紅外線式溫度計測定。上述物品溫度，較佳為25℃以上50℃以下、更佳為35℃以上45℃以下。若使上述物品溫度成為20℃以下或56℃以上，則會有容易產生被膜之剝離，又，粗糙感增大等，未形成良好的被膜之虞。
排氣溫度或物品溫度之管理時，排氣溫度或物品溫度之調節，例如可藉由調節供氣溫度、供氣風量、或包衣液之施加速度(噴霧速度等)來進行。特佳為以調節供氣溫度來進行。
包衣液之施加可藉由注加亦可藉由噴霧，較佳為噴霧。包衣係例如將1kg之裸錠(250mg/錠)使用HI-COATER(Freund產業公司)等之通氣式包衣裝置進行噴霧包衣的情況時，可基於排氣溫度基準設定送風溫度，以風量1.5~3.5m3/分、噴霧速度5g/分~50g/分來進行。
本發明之固體製劑之具體的構造並無特殊限定，可為例如細粒、顆粒、膠囊劑、錠劑的任意者，錠劑的情況時，亦可設置用以使分割容易的1或2個割線。再者，錠劑之形狀並無特殊限定，可列舉例如圓形、橢圓形(正圓以外的所有長圓形：卵圓形、卵形、橢圓體形、小判形等)、菱形、三角形等。亦可為所謂的異形錠。割線之形狀可為平溝型、U字溝型或V字溝型之任意者，錠劑為橢圓形狀的情況時，較佳為沿著短軸形成。
本發明之固體製劑較佳為錠劑或膠囊劑，就錠劑而言更佳為薄膜包衣錠。
前述錠劑之尺寸並無特殊限定，為大致圓柱狀的情況時，該圓柱之直徑較佳為5~11mm、更佳為5~10mm、又更佳為5~9mm。前述錠劑為異形錠的情況時，該異形錠之最大長度可為5~11mm、更佳為5~10mm、又更佳為5~9mm。
本發明之第2形態，係一種方法，其係含有某種之苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物及特定之可塑劑之固體製劑中的該苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物之安定化方法，其中 將前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物及該可塑劑隔離、或未將前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物及該可塑劑隔離時，將前述固體製劑中之前述可塑劑之含量，以固體製劑之總重量為基準，設為0.9重量%以下、或者使前述固體製劑成為具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層的形態，於前述核心中摻合前述(A)成分，於前述被覆層或膠囊層中摻合前述(B)成分，將前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，設為45重量%以下。
前述苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物，與本發明之第1形態中之(A)成分相同。因此，以下稱為(A)成分。
前述特定之可塑劑，與本發明之第1形態中之(B)成分相同。因此，以下稱為(B)成分。
(A)成分與(B)成分被隔離時，本發明之固體製劑中所含之(B)成分之含量並無限制。
另一方面，(A)成分與(B)成分未被隔離時，亦即，(A)成分與(B)成分接觸時，於其一態樣中，本發明之固體製劑中之(B)成分之含量，以該固體製劑之總重量為基準，係0.9重量%以下，但較佳為0.8重量%以下、更佳 為0.6重量%以下、又更佳為0.4重量%以下、特佳為0.3重量%以下。
前述核心含有(A)成分、且前述被覆層或膠囊層含有(B)成分時，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分之含量，以該固體製劑之總重量為基準，可為0.9重量%以下。此時，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分之含量，以該固體製劑之總重量為基準，較佳為0.8重量%以下、更佳為0.6重量%以下、又更佳為0.4重量%以下、特佳為0.3重量%以下。
又，前述核心含有(A)成分、且前述被覆層或膠囊層含有(B)成分時，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分之含量，以該被覆層或膠囊層之總重量為基準，可為45重量%以下。此時，前述被覆層或膠囊層中之(B)成分之摻合量，以該被覆層或膠囊層之總重量為基準，較佳為40重量%以下、更佳為0.1~未達40重量%、又更佳為1~35重量%、又再更佳為5~10重量%。
本發明之第2形態之固體製劑，可適用本發明之第1形態中之上述說明。因此，例如，固體製劑中之(B)成分之含量，以(A)成分之總重量為基準，可為0.1~20重量%之範圍，又，亦可為1~15重量%或5~10重量%。
又，固體製劑中之(A)成分之含量並無特殊限定，可為0.1~100mg、較佳為0.3~75mg、更佳為0.5~50mg、又更佳為0.8~30mg、特佳為1~20mg。
進一步地，前述被覆層或膠囊層，以固體製 劑之總重量為基準，能夠以0.1~20重量%之比例存在、較佳為0.5~15重量%、更佳為1~10重量%。
依照本發明，可使含有(A)成分之固體製劑中的該(A)成分安定化，可提供含有經安定化之(A)成分的固體製劑。
前述固體製劑中之(A)成分，即使在高溫及/或多濕之環境下亦為經時地安定。因此，即使將本發明之固體製劑置於高溫及/或多濕之環境下，亦可避免或減低來自(A)成分之分解的類似物質之產生。特別地，依照本發明，固體製劑在開放環境下可為安定。本發明之固體製劑中之類似物質的量，以固體製劑之總重量為基準，較佳為3.0重量%以下、更佳為2.5重量%以下、又更佳為2.0重量%以下。
因此，依照本發明，可將固體製劑持續長期間保存，又，可維持該固體製劑中所含之(A)成分的藥效。特別地，依照本發明，含有(A)成分之固體製劑即使在夏季之高溫多濕環境下亦為安定。
[產業上之可利用性]
本發明可提供含有特定之苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物之經安定化的固體製劑。前述特定之苯并硫雜(二氮雜)呯衍生物可發揮作為IBAT抑制劑之功能，因此本發明之固體製劑，係持續長期間有用於高脂質血症、高三酸甘油酯血症、高β脂蛋白質血症(高LDL)、高前β脂蛋白 質血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白質血症、高膽固醇血症、高脂蛋白質血症及低α脂蛋白質血症(低HDL)等之異脂質血性症狀及疾病之治療、以及功能性便秘症及便祕主導型之過敏性腸症候群之治療。特別地，本發明之固體製劑，可使用於包含人類之溫血動物之便秘症的治療用或預防用，此處前述便秘症亦可為功能性便秘症或便祕主導型之過敏性腸症候群。
[實施例]
以下顯示實施例及比較例以更具體說明本發明，但本發明不受此等實施例等限定。
<參考例1~10>
將1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧基甲基)胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫雜呯(Elobixibat)與表1所示之添加劑以重量比1：1混合，得到參考例2~10之混合物。將參考例2~10之混合物、以及作為參考例1之僅有Elobixibat，於60℃且75%之相對濕度的環境下，於開放狀態保存2週。將保存後之參考例1及參考例2~10之混合物分散、溶解於乙腈水溶液，以HPLC法，作為Elobixibat之面積百分率的合計而算出該水溶液中之類似物質總量。又，目視觀察保存後之參考例1~7之混合物的著色有無。結果示於表1。再者，表1中之「%」表示重 量百分率。
由表1明顯可知，可塑劑之Macrogol 4000、Macrogol 6000、檸檬酸三乙酯、丙二醇或三乙酸甘油酯與Elobixibat之混合物中，類似物質大幅增加。另一方面，僅有Elobixibat；或可塑劑以外之成分的聚乙烯醇部分皂化物、氧化鈦、滑石或卡拿巴蠟與Elobixibat之混合物，未觀察到類似物質之大幅增加。因此，類似物質大幅增加的原因，可知為原藥之Elobixibat與較多量之特定可塑劑的接觸。
<實施例1~6及比較例1~2>
將結晶纖維素(賦形劑)、D-甘露醇(賦形劑)、羥丙基甲基纖維素(結合劑)、交聯羧甲基纖維素鈉(崩解劑)、輕質矽酸酐(流動化劑)、硬脂酸鎂(潤滑劑)、及1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧基甲基)胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫雜呯(Elobixibat)，以一般方法(以袋混合或容器旋轉式混合機混合、以旋轉式打錠機打錠)製錠，得到含有5重量%濃度之Elobixibat(原藥)的裸錠(裸錠重量：110mg或320mg)。
於精製水中添加羥丙基甲基纖維素(包衣劑)與Macrogol 6000(可塑劑)，充分混合至溶解。溶解後添加氧化鈦(著色劑)，充分混合，使其分散。將該液體作為薄膜包衣液。實施例1~6及比較例1~2之薄膜包衣的組成示於表2。
對上述裸錠以可動盤型包衣機噴霧上述薄膜包衣液，得到薄膜包衣錠。
所得之實施例1~6及比較例1~2之薄膜包衣錠，於開放狀態，於60℃且75%相對濕度之環境下保存2週。將保存前後之錠劑溶解於乙腈水溶液，以HPLC法，作為Elobixibat之面積百分率的合計而算出該水溶液中之類似物質總量。又，以鋁袋密封，於氣密狀態下，於60℃且75%之相對濕度的環境下保存2週，目視觀察薄膜 包衣錠之包衣的保存前後有無著色。結果示於表2。再者，表2中之「%」表示重量百分率。
由表2明顯可知，原藥與可塑劑接觸的情況時，可塑劑之摻合量為錠劑總重量之0.9%重量以下、或錠劑之薄膜包衣中之可塑劑的量為該包衣之45重量%以下時，可抑制類似物質之總量增加，又，可避免該錠劑之經時著色。為了避免保存後之錠劑的淡黃色著色，較佳為如實施例1~6之錠劑般，保存後類似物質之總重量相對於錠劑總重量而言為3.0重量%以下。

Claims (21)

  1. 一種固體製劑，其係含有(A)以下之式(I)或(I’)： [式中：R v及R w係由氫或C 1-6烷基中獨立地選擇；R 1及R 2係由C 1-6烷基中獨立地選擇；R x及R y係由氫或C 1-6烷基中獨立地選擇，或R x及R y之一方為氫或C 1-6烷基、而另一方為羥基或C 1-6烷氧基；R z係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷醯基、C 1-6烷醯氧基、N-(C 1-6烷基)胺基、N,N-(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷醯基胺基、N-(C 1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C 1-6烷基) 2胺甲醯基、a為0至2之C 1-6烷基S(O) a、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷氧基羰基胺基、脲基、N’-(C 1-6烷基)脲基、N-(C 1-6烷基)脲基、 N’,N’-(C 1-6烷基) 2脲基、N’-(C 1-6烷基)-N-(C 1-6烷基)脲基、N’,N’-(C 1-6烷基) 2-N-(C 1-6烷基)脲基、N-(C 1-6烷基)胺磺醯基及N,N-(C 1-6烷基) 2胺磺醯基中選擇；v為0-5；R 4及R 5之一方，為以下之式(IA)： 之基；R 3及R 6以及R 4及R 5之另一方，係由氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷醯基、C 1-4烷醯氧基、N-(C 1-4烷基)胺基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺基、C 1-4烷醯基胺基、N-(C 1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺甲醯基、a為0至2之C 1-4烷基S(O) a、C 1-4烷氧基羰基、N-(C 1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C 1-4烷基) 2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R 3及R 6以及R 4及R 5之另一方可依期望經一個或多於其之R 16取代於碳上；D為-O-、-N(R a)-、-S(O) b-或-CH(R a)-；此處，R a為氫或C 1-6烷基，而b為0-2； 環A為芳基或雜芳基；此處，環A係依期望經由R 17中選擇之一個或多於其之取代基取代；R 7為氫、C 1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R 7係依期望經由R 18中選擇之一個或多於其之取代基取代；R 8為氫或C 1-4烷基；R 9為氫或C 1-4烷基；R 10為氫、C 1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R 10係依期望經由R 19中選擇之一個或多於其之取代基取代；R 11為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、R c及R d係由C 1-6烷基中獨立地選擇之-P(O)(OR c)(OR d)、-P(O)(OH)(OR c)、-P(O)(OH)(R d)或-P(O)(OR c)(R d)；或R 11為以下之式(IB)： 之基，式中：X為-N(R q)-、-N(R q)C(O)-、-O-、或-S(O) a-；此處，a為0-2，而R q為氫或C 1-4烷基；R 12為氫或C 1-4烷基；R 13及R 14係由氫、C 1-4烷基、碳環基、雜環基或R 23 中獨立地選擇；此處，前述C 1-4烷基、碳環基或雜環基，可依期望經由R 20中選擇之一個或多於其之取代基獨立地取代；R 15為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、R e及R f係由C 1-6烷基中獨立地選擇之-P(O)(OR e)(OR f)、-P(O)(OH)(OR e)、-P(O)(OH)(R e)或-P(O)(OR e)(R f)；或R 15為以下之式(IC)： 之基，式中：R 24係由氫或C 1-4烷基中選擇；R 25係由氫、C 1-4烷基、碳環基、雜環基或R 27中選擇；此處前述C 1-4烷基、碳環基或雜環基，可依期望經由R 28中選擇之一個或多於其之取代基獨立地取代；R 26係由羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、-P(O)(OR g)(OR h)、-P(O)(OH)(OR g)、-P(O)(OH)(R g)或-P(O)(OR g)(R h)中選擇，此處R g及R h係由C 1-6烷基中獨立地選擇；p為1-3；此處，R 13之意義可為相同或亦可相異； q為0-1；r為0-3；此處，R 14之意義可為相同或亦可相異；m為0-2；此處，R 10之意義可為相同或亦可相異；n為1-3；此處，R 7之意義可為相同或亦可相異；z為0-3；此處，R 25之意義可為相同或亦可相異；R 16、R 17及R 18係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷醯基、C 1-4烷醯氧基、N-(C 1-4烷基)胺基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺基、C 1-4烷醯基胺基、N-(C 1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺甲醯基、a為0至2之C 1-4烷基S(O) a、C 1-4烷氧基羰基、N-(C 1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C 1-4烷基) 2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R 16、R 17及R 18可依期望經一個或多於其之R 21獨立地取代於碳上；R 19、R 20、R 23、R 27及R 28係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷醯基、C 1-4烷醯氧基、N-(C 1-4烷基)胺基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺基、C 1-4烷醯基胺基、N-(C 1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺甲醯基、a為0至2之C 1-4烷基S(O) a、C 1-4烷氧基羰基、N-(C 1-4烷基)胺磺醯基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺磺醯基、碳環基、雜環基、磺基、亞磺酸基、甲脒基、膦醯基、-P(O)(OR a)(OR b)、-P(O)(OH)(OR a)、-P(O)(OH)(R a)或-P(O)(OR a)(R b)中獨立地選擇，此處R a及R b係由C 1-6烷 基中獨立地選擇；此處，R 19、R 20、R 23、R 27及R 28可依期望經一個或多於其之R 22獨立地取代於碳上；R 21及R 22係由鹵基、羥基、氰基、胺甲醯基、脲基、胺基、硝基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲醯基、乙醯基、甲醯胺、乙醯基胺基、乙醯氧基、甲基胺基、二甲基胺基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基、N-甲基胺磺醯基及N,N-二甲基胺磺醯基中獨立地選擇]之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或如此之鹽的溶劑合物、以及(B)選自由聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、環氧丙烷與環氧乙烷之共聚物、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、及此等之混合物所成之群的至少1種之固體製劑，其特徵為前述(A)成分與前述(B)成分被隔離，或前述(A)成分與前述(B)成分未被隔離的情況時，前述(B)成分之含量，以前述固體製劑之總重量為基準，係0.9重量%以下；或者前述固體製劑係具備至少1個核心、及 包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層，前述核心包含前述(A)成分，前述被覆層或膠囊層中包含前述(B)成分，前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，係45重量%以下。
  2. 如請求項1之固體製劑，其中前述固體製劑係具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層，前述核心包含前述(A)成分，前述被覆層或膠囊層包含前述(B)成分，前述核心、及前述被覆層或膠囊層之間具備至少1個隔離層；或者前述核心、及前述被覆層或膠囊層接觸的情況時，前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以固體製劑之總重量為基準，係0.9重量%以下、或前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，係45重量%以下。
  3. 如請求項1或2之固體製劑，其中前述核心、及前述被覆層或膠囊層接觸的情況時，前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，係0.1~未達40重量%。
  4. 如請求項1或2之固體製劑，其中前述被覆層或膠 囊層，以固體製劑之總重量為基準，係以1~20重量%之比例存在。
  5. 如請求項1或2之固體製劑，其中前述被覆層或膠囊層，進一步含有選自由聚乙二醇以外之水溶性高分子、著色劑、潤滑劑、及蠟所成之群中的至少1種。
  6. 如請求項5之固體製劑，其中前述水溶性高分子為羥基丙基甲基纖維素。
  7. 如請求項5之固體製劑，其中前述著色劑，係選自由氧化鈦、氧化鐵、氧化鋅、溚色素、及色澱色素所成之群中。
  8. 如請求項5之固體製劑，其中前述潤滑劑為滑石。
  9. 如請求項5之固體製劑，其中前述蠟為卡拿巴蠟。
  10. 如請求項1或2之固體製劑，其中前述核心，係含有選自由賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、及流動化劑所成之群的至少1種添加劑。
  11. 如請求項1或2之固體製劑，其係薄膜包衣錠或膠囊劑。
  12. 如請求項1或2之固體製劑，其中前述(B)成分之含量，以前述(A)成分之總重量為基準，係0.1~20重量%之範圍。
  13. 如請求項1或2之固體製劑，其中前述(A)成分，係選自由1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)- 2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)胺甲醯基]-4-羥基苄基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯并硫雜二氮雜呯；及1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧基甲基)胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫雜呯所成之群中。
  14. 如請求項1或2之固體製劑，其中前述(A)成分為Elobixibat。
  15. 如請求項1或2之固體製劑，其中前述(A)成分之含量，以固體製劑之總重量為基準，係0.01~50重量%。
  16. 如請求項1或2之固體製劑，其中前述(A)成分之含量為1~20mg。
  17. 如請求項1或2之固體製劑，其中前述聚乙二醇之平均分子量為200~20000。
  18. 如請求項1或2之固體製劑，其係直徑5~11mm 之錠劑形態。
  19. 如請求項1或2之固體製劑，其係包含人類之溫血動物之便秘症的治療用或預防用。
  20. 如請求項19之固體製劑，其中前述便秘症為功能性便秘症或便祕主導型之過敏性腸症候群。
  21. 一種方法，其係含有(A)以下之式(I)或(I’)： [式中：R v及R w係由氫或C 1-6烷基中獨立地選擇；R 1及R 2係由C 1-6烷基中獨立地選擇；R x及R y係由氫或C 1-6烷基中獨立地選擇，或R x及R y之一方為氫或C 1-6烷基、而另一方為羥基或C 1-6烷氧基；R z係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷醯基、C 1-6烷醯氧基、N-(C 1-6烷 基)胺基、N,N-(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷醯基胺基、N-(C 1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C 1-6烷基) 2胺甲醯基、a為0至2之C 1-6烷基S(O) a、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷氧基羰基胺基、脲基、N’-(C 1-6烷基)脲基、N-(C 1-6烷基)脲基、N’,N’-(C 1-6烷基) 2脲基、N’-(C 1-6烷基)-N-(C 1-6烷基)脲基、N’,N’-(C 1-6烷基) 2-N-(C 1-6烷基)脲基、N-(C 1-6烷基)胺磺醯基及N,N-(C 1-6烷基) 2胺磺醯基中選擇；v為0-5；R 4及R 5之一方，為以下之式(IA)： 之基；R 3及R 6以及R 4及R 5之另一方，係由氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷醯基、C 1-4烷醯氧基、N-(C 1-4烷基)胺基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺基、C 1-4烷醯基胺基、N-(C 1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺甲醯基、a為0至2之C 1-4烷基S(O) a、C 1-4烷氧基羰基、N-(C 1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C 1-4烷基) 2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R 3及R 6以及 R 4及R 5之另一方可依期望經一個或多於其之R 16取代於碳上；D為-O-、-N(R a)-、-S(O) b-或-CH(R a)-；此處，R a為氫或C 1-6烷基，而b為0-2；環A為芳基或雜芳基；此處，環A係依期望經由R 17中選擇之一個或多於其之取代基取代；R 7為氫、C 1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R 7係依期望經由R 18中選擇之一個或多於其之取代基取代；R 8為氫或C 1-4烷基；R 9為氫或C 1-4烷基；R 10為氫、C 1-4烷基、碳環基或雜環基；此處，R 10係依期望經由R 19中選擇之一個或多於其之取代基取代；R 11為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、R c及R d係由C 1-6烷基中獨立地選擇之-P(O)(OR c)(OR d)、-P(O)(OH)(OR c)、-P(O)(OH)(R d)或-P(O)(OR c)(R d)；或R 11為以下之式(IB)： 之基，式中：X為-N(R q)-、-N(R q)C(O)-、-O-、或-S(O) a-；此處，a 為0-2，而R q為氫或C 1-4烷基；R 12為氫或C 1-4烷基；R 13及R 14係由氫、C 1-4烷基、碳環基、雜環基或R 23中獨立地選擇；此處，前述C 1-4烷基、碳環基或雜環基，可依期望經由R 20中選擇之一個或多於其之取代基獨立地取代；R 15為羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、R e及R f係由C 1-6烷基中獨立地選擇之-P(O)(OR e)(OR f)、-P(O)(OH)(OR e)、-P(O)(OH)(R e)或-P(O)(OR e)(R f)；或R 15為以下之式(IC)： 之基，式中：R 24係由氫或C 1-4烷基中選擇；R 25係由氫、C 1-4烷基、碳環基、雜環基或R 27中選擇；此處前述C 1-4烷基、碳環基或雜環基，可依期望經由R 28中選擇之一個或多於其之取代基獨立地取代；R 26係由羧基、磺基、亞磺酸基、膦醯基、四唑基、-P(O)(OR g)(OR h)、-P(O)(OH)(OR g)、-P(O)(OH)(R g)或 -P(O)(OR g)(R h)中選擇，此處R g及R h係由C 1-6烷基中獨立地選擇；p為1-3；此處，R 13之意義可為相同或亦可相異；q為0-1；r為0-3；此處，R 14之意義可為相同或亦可相異；m為0-2；此處，R 10之意義可為相同或亦可相異；n為1-3；此處，R 7之意義可為相同或亦可相異；z為0-3；此處，R 25之意義可為相同或亦可相異；R 16、R 17及R 18係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷醯基、C 1-4烷醯氧基、N-(C 1-4烷基)胺基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺基、C 1-4烷醯基胺基、N-(C 1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺甲醯基、a為0至2之C 1-4烷基S(O) a、C 1-4烷氧基羰基、N-(C 1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C 1-4烷基) 2胺磺醯基中獨立地選擇；此處，R 16、R 17及R 18可依期望經一個或多於其之R 21獨立地取代於碳上；R 19、R 20、R 23、R 27及R 28係由鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷醯基、C 1-4烷醯氧基、N-(C 1-4烷基)胺基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺基、C 1-4烷醯基胺基、N-(C 1-4烷基)胺甲醯基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺甲醯基、a為0至2之C 1-4烷基S(O) a、C 1-4烷氧基羰基、N-(C 1-4烷基)胺磺醯基、N,N-(C 1-4烷基) 2胺磺醯基、 碳環基、雜環基、磺基、亞磺酸基、甲脒基、膦醯基、-P(O)(OR a)(OR b)、-P(O)(OH)(OR a)、-P(O)(OH)(R a)或-P(O)(OR a)(R b)中獨立地選擇，此處R a及R b係由C 1-6烷基中獨立地選擇；此處，R 19、R 20、R 23、R 27及R 28可依期望經一個或多於其之R 22獨立地取代於碳上；R 21及R 22係由鹵基、羥基、氰基、胺甲醯基、脲基、胺基、硝基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲醯基、乙醯基、甲醯胺、乙醯基胺基、乙醯氧基、甲基胺基、二甲基胺基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲磺醯基、N-甲基胺磺醯基及N,N-二甲基胺磺醯基中獨立地選擇]之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或如此之鹽的溶劑合物；以及(B)選自由聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、環氧丙烷與環氧乙烷之共聚物、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、及此等之混合物所成之群的至少1種之固體製劑中的前述(A)成分之安定化方法，其特徵為將前述(A)成分與前述(B)成分隔離，或 未將前述(A)成分與前述(B)成分隔離的情況時，將前述固體製劑中之前述(B)成分之含量，以固體製劑之總重量為基準，設為0.9重量%以下；或者使前述固體製劑成為具備至少1個核心、及包圍前述核心之至少一部分的至少1個被覆層或膠囊層之形態，於前述核心中摻合前述(A)成分，於前述被覆層或膠囊層中摻合前述(B)成分，且將前述被覆層或膠囊層中之前述(B)成分之含量，以前述被覆層或膠囊層之總重量為基準，設為45重量%以下。
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