JP2021050141A - ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤を提供することであって、光安定性の向上が可能となる医薬錠剤及びその製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】ダサチニブを含み、賦形剤を含有しない造粒物を含有する錠剤とすることにより、光安定性の向上が可能となることを見出した。すなわち、賦形剤を含有しないダサチニブの造粒物を調製し、任意の他の製剤用添加剤と混合し、打錠することにより、光照射に伴う錠剤の着色が抑制され、光安定性が向上した医薬錠剤を提供することができる。【選択図】なし
Description
本発明は、ダサチニブを有効成分とし光安定性が向上した医薬錠剤に関する。
ダサチニブは、化学名をＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１、３−チアゾール−５−カルボキサミドとする、式（１）で示される構造を有する化合物である。
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）は、いずれもＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体上に形成されたｂｃｒ−ａｂｌキメラ遺伝子が産生するＢｃｒ−Ａｂｌ融合タンパクが、発症と白血病細胞の増殖に関与している疾患である。
現在、ＣＭＬ及び同種造血幹細胞移植の適応とならないＰｈ＋ＡＬＬに対する薬物療法としては、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害するイマチニブメシル酸塩が用いられているが、Ｂｃｒ−Ａｂｌのキナーゼ領域内における点突然変異によりイマチニブの結合親和性が低下することが報告されており、当該変異がイマチニブへの治療抵抗性の要因の一つであると考えられている。
ダサチニブは、Ａｂｌキナーゼの立体構造への結合様式がイマチニブと一部異なることから、イマチニブ抵抗性ＣＭＬ及びＰｈ＋ＡＬＬの治療薬として用いられており、スプリセル（登録商標）の商品名にて提供されている。
現在、ＣＭＬ及び同種造血幹細胞移植の適応とならないＰｈ＋ＡＬＬに対する薬物療法としては、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害するイマチニブメシル酸塩が用いられているが、Ｂｃｒ−Ａｂｌのキナーゼ領域内における点突然変異によりイマチニブの結合親和性が低下することが報告されており、当該変異がイマチニブへの治療抵抗性の要因の一つであると考えられている。
ダサチニブは、Ａｂｌキナーゼの立体構造への結合様式がイマチニブと一部異なることから、イマチニブ抵抗性ＣＭＬ及びＰｈ＋ＡＬＬの治療薬として用いられており、スプリセル（登録商標）の商品名にて提供されている。
ダサチニブはフィルムコーティングされた医薬錠剤で提供されている。特許文献１及び２に、ダサチニブ、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びクロスカルメロースナトリウムの混合物を湿式造粒し、これにステアリン酸マグネシウムを加え打錠して得られる医薬錠剤が記載されている。これらの錠剤は、酸化チタンを含むコーティング剤（オパドライ（登録商標）ホワイト）を用いてフィルムコーティングを施した医薬錠剤として調製されている。
ダサチニブは酸化チタン等の遮光剤を含有するフィルムコーティングを施した錠剤として提供されており、光に対する不安定性が懸念されている。特許文献３は、ダサチニブ無水物が光に対して不安定であることが記載されており、酸化チタン、着色剤又は抗酸化剤を、錠剤中又はフィルムコーティング剤中に処方した錠剤とすることで、光照射に起因する錠剤の着色を抑制できることが記載されている。
ダサチニブは酸化チタン等の遮光剤を含有するフィルムコーティングを施した錠剤として提供されており、光に対する不安定性が懸念されている。特許文献３は、ダサチニブ無水物が光に対して不安定であることが記載されており、酸化チタン、着色剤又は抗酸化剤を、錠剤中又はフィルムコーティング剤中に処方した錠剤とすることで、光照射に起因する錠剤の着色を抑制できることが記載されている。
本発明の目的は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤を提供することであって、光安定性の向上が可能となる医薬錠剤及びその製造方法を提供することを課題とする。また、光安定性が向上したダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法を提供することも課題として挙げられる。
本発明者は、ダサチニブの医薬錠剤を製造するにあたり、賦形剤を含有しないダサチニブの造粒物を調製し、これを打錠することにより、光安定性が向上した医薬錠剤を提供することが可能となることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の［１］〜［６］を要旨とする。
［１］ ダサチニブを含み賦形剤を含有しない造粒物を含有する錠剤。
ダサチニブの医薬錠剤として、賦形剤を含有しないダサチニブの造粒物を調製し、これを用いて成型した錠剤とすることで、錠剤の光照射に伴う着色が抑制され、光安定性を向上させることが可能となる。
［２］ 前記造粒物は、平均粒子径が１５０μｍ〜３５５μｍの造粒物である、［１］に記載の錠剤。
［３］ 前記造粒物、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を含有し、該添加剤はダサチニブ１質量部に対して１質量部〜５質量部で含有する、［１］又は［２］に記載の錠剤。
［４］ ダサチニブはダサチニブ無水物である、［１］〜［３］の何れか一項に記載の錠剤。
［５］ 酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類を含むフィルムコーティングが施された、［１］〜［４］の何れか一項に記載の錠剤。
本発明の医薬錠剤は、遮光剤及び／又は着色剤を含んだフィルムコーティング錠剤とすることで、一層の光安定性が担保されることから望ましい。
［６］ 光による着色が抑制された、［１］〜［５］の何れか一項に記載の錠剤。
本発明の医薬錠剤は、従来のダサチニブと乳糖、結晶セルロース等の賦形剤とを含んだ組成物の造粒物を成型した錠剤と比較して、光安定性が向上したものである。すなわち、従来のダサチニブ錠剤は、酸化チタン等の遮光剤を含んだフィルムコーティングにより光安定性が担保されていたが、本発明により、フィルムコーティング前の素錠において、従来のダサチニブ錠（素錠）より光安定性が保障された医薬錠剤を提供することができる。
ダサチニブの医薬錠剤として、賦形剤を含有しないダサチニブの造粒物を調製し、これを用いて成型した錠剤とすることで、錠剤の光照射に伴う着色が抑制され、光安定性を向上させることが可能となる。
［２］ 前記造粒物は、平均粒子径が１５０μｍ〜３５５μｍの造粒物である、［１］に記載の錠剤。
［３］ 前記造粒物、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を含有し、該添加剤はダサチニブ１質量部に対して１質量部〜５質量部で含有する、［１］又は［２］に記載の錠剤。
［４］ ダサチニブはダサチニブ無水物である、［１］〜［３］の何れか一項に記載の錠剤。
［５］ 酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類を含むフィルムコーティングが施された、［１］〜［４］の何れか一項に記載の錠剤。
本発明の医薬錠剤は、遮光剤及び／又は着色剤を含んだフィルムコーティング錠剤とすることで、一層の光安定性が担保されることから望ましい。
［６］ 光による着色が抑制された、［１］〜［５］の何れか一項に記載の錠剤。
本発明の医薬錠剤は、従来のダサチニブと乳糖、結晶セルロース等の賦形剤とを含んだ組成物の造粒物を成型した錠剤と比較して、光安定性が向上したものである。すなわち、従来のダサチニブ錠剤は、酸化チタン等の遮光剤を含んだフィルムコーティングにより光安定性が担保されていたが、本発明により、フィルムコーティング前の素錠において、従来のダサチニブ錠（素錠）より光安定性が保障された医薬錠剤を提供することができる。
本発明の医薬錠剤は、光照射に伴う錠剤の着色が抑制されており、光安定性が向上した医薬錠剤を提供することができる。また、光安定性が向上したダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法を提供することもできる。
本発明は、ダサチニブを含み賦形剤を含有しない造粒物を調製し、この造粒物を任意の他の製剤用添加剤と混合し、これを打錠することにより調製される医薬錠剤である。以下にその詳細について説明する。
本発明の医薬錠剤は、有効成分としてダサチニブを用いる。ダサチニブは、化学名をＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１、３−チアゾール−５−カルボキサミドとする化合物である。当該化合物は、特表２００２−５４２１９３号公報にて開示されており、それに記載の方法により合成することができる。
ダサチニブは、ダサチニブ無水物、ダサチニブ水和物、有機溶媒和物又はその医薬的に許容な塩を用いても良い。例えば、無水物、モノ水和物、ブタノール溶媒化合物、エタノール溶媒和物及びアセテート塩は、いずれも特表２００７−５２１３４０号公報にて公開されており、これに記載の方法により調製することができる。ダサチニブは、医薬品の有効成分として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが望ましい。
本発明において、前記錠剤として、ダサチニブはダサチニブ無水物を用いることが好ましい。
有効成分であるダサチニブは、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上６０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上５０質量％以下である。
本発明において、前記錠剤として、ダサチニブはダサチニブ無水物を用いることが好ましい。
有効成分であるダサチニブは、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上６０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上５０質量％以下である。
本発明は、ダサチニブを含み賦形剤を含有しない造粒物を用いることを特徴とする。
造粒物に含有されない賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等の糖類、トウモロコシデンプン等のデンプン類、結晶セルロースが挙げられる。本発明の造粒物には、これらの賦形剤が含まれない。
一方、該造粒物には、崩壊剤、結合剤、可溶化剤等の添加剤を含有しても良い。これらの他の添加剤は、造粒物を調製するために任意の比率で用いることができる。
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。崩壊剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上１５質量％以下である。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、部分アルファ化デンプン等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上１０質量％以下である。
可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。可溶化剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上１０質量％以下である。
本発明の造粒物は、他の添加剤を含有しないダサチニブのみで構成された造粒物であることが好ましい。
造粒物に含有されない賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等の糖類、トウモロコシデンプン等のデンプン類、結晶セルロースが挙げられる。本発明の造粒物には、これらの賦形剤が含まれない。
一方、該造粒物には、崩壊剤、結合剤、可溶化剤等の添加剤を含有しても良い。これらの他の添加剤は、造粒物を調製するために任意の比率で用いることができる。
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。崩壊剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上１５質量％以下である。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、部分アルファ化デンプン等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上１０質量％以下である。
可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。可溶化剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上１０質量％以下である。
本発明の造粒物は、他の添加剤を含有しないダサチニブのみで構成された造粒物であることが好ましい。
本発明の造粒物は、ダサチニブと任意の添加剤を混合して、乾式造粒法、撹拌造粒法、流動層造粒法、押出造粒法等により造粒することで調製することができる。
造粒物を調製する方法は、ダサチニブ及び任意の前記添加剤を混合し、それを圧縮し、必要であれば整粒し、その後、必要であれば適度にふるい分けして造粒物を得る乾式造粒法が挙げられる。または、ダサチニブ及び任意の前記添加剤を混合し、これに水及び／又は有機溶媒を添加し、造粒した後、乾燥し、必要であれば整粒し、その後、必要であれば適度にふるい分けして造粒物を得る撹拌造粒法、又は流動層造粒法が挙げられる。若しくは、ダサチニブ及び任意の前記添加剤を混合し、これに水及び／又は有機溶媒を添加し、混練し、造粒した後、乾燥し、必要であれば整粒し、若しくは、必要であれば整粒し、乾燥し、その後、必要であれば適度にふるい分けして造粒物を得る押出造粒法が挙げられる。撹拌造粒法、流動層造粒法、押出造粒法は、水及び／又は有機溶媒を添加して造粒することから、総じて湿式造粒法ともいう。湿式造粒法において、水及び／又は有機溶媒として、結合剤を含んだ溶液を用いても良い。
本発明の造粒物は、乾式造粒法により調製される造粒物であることが好ましい。ダサチニブのみで乾式造粒法により調製される造粒物を用いることがより好ましい。
造粒物を調製する方法は、ダサチニブ及び任意の前記添加剤を混合し、それを圧縮し、必要であれば整粒し、その後、必要であれば適度にふるい分けして造粒物を得る乾式造粒法が挙げられる。または、ダサチニブ及び任意の前記添加剤を混合し、これに水及び／又は有機溶媒を添加し、造粒した後、乾燥し、必要であれば整粒し、その後、必要であれば適度にふるい分けして造粒物を得る撹拌造粒法、又は流動層造粒法が挙げられる。若しくは、ダサチニブ及び任意の前記添加剤を混合し、これに水及び／又は有機溶媒を添加し、混練し、造粒した後、乾燥し、必要であれば整粒し、若しくは、必要であれば整粒し、乾燥し、その後、必要であれば適度にふるい分けして造粒物を得る押出造粒法が挙げられる。撹拌造粒法、流動層造粒法、押出造粒法は、水及び／又は有機溶媒を添加して造粒することから、総じて湿式造粒法ともいう。湿式造粒法において、水及び／又は有機溶媒として、結合剤を含んだ溶液を用いても良い。
本発明の造粒物は、乾式造粒法により調製される造粒物であることが好ましい。ダサチニブのみで乾式造粒法により調製される造粒物を用いることがより好ましい。
本発明において、前記造粒物は、平均粒子径が１５０μｍ〜３５５μｍの造粒物であることが好ましい。平均粒子径が１８０μｍ〜３００μｍの造粒物であることがより好ましい。
本発明における造粒物の平均粒子径とは、造粒物の粒度分布を測定し、積算質量が５０％となる粒子径であり、いわゆるメディアン径（ｄ５０）を示している。粒度分布の測定方法としては、第十七改正日本薬局方に記載の粒度測定法第２法のふるい分け法が挙げられ、目開きは３５５μｍ、３００μｍ、２５０μｍ、１８０μｍ、１５０μｍ、１２５μｍ、１０６μｍ、７５μｍの篩を用いて測定される平均粒子径である。
本発明における造粒物の平均粒子径とは、造粒物の粒度分布を測定し、積算質量が５０％となる粒子径であり、いわゆるメディアン径（ｄ５０）を示している。粒度分布の測定方法としては、第十七改正日本薬局方に記載の粒度測定法第２法のふるい分け法が挙げられ、目開きは３５５μｍ、３００μｍ、２５０μｍ、１８０μｍ、１５０μｍ、１２５μｍ、１０６μｍ、７５μｍの篩を用いて測定される平均粒子径である。
本発明の医薬錠剤は、ダサチニブを含み賦形剤を含まない造粒物を調製し、これと製剤用の添加剤を混合して成型した医薬錠剤であることが好ましい。製剤用の添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等が挙げられる。該添加剤はダサチニブ１質量部に対して添加剤総量として１質量部〜５質量部で含有されることが好ましい。
前記造粒物と混合して用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等の糖類、トウモロコシデンプン等のデンプン類、結晶セルロースが挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。賦形剤は、当該医薬錠剤総量に対し１０質量％以上８０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２０質量％以上７０質量％以下である。
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。崩壊剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上１５質量％以下である。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、部分アルファ化デンプン等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上１０質量％以下である。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
前記造粒物と混合して用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等の糖類、トウモロコシデンプン等のデンプン類、結晶セルロースが挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。賦形剤は、当該医薬錠剤総量に対し１０質量％以上８０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２０質量％以上７０質量％以下である。
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。崩壊剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上１５質量％以下である。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、部分アルファ化デンプン等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上１０質量％以下である。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられ、これらを単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いてもよい。滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
製剤用添加剤としては、その他、可溶化剤、流動化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等を含んでも良い。
可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられる。
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、亜硫酸塩等が挙げられる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
矯味剤としては、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。
可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられる。
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、亜硫酸塩等が挙げられる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
矯味剤としては、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。
製剤用添加剤は、その後の打錠の作業操作を効率的に行うために、あらかじめこれらを混合して調製された造粒物として用いても良い。該添加剤の造粒物は、賦形剤、崩壊剤及び結合剤からなる群から選択される１種以上を含み、これを乾式造粒法、撹拌造粒法、流動層造粒法、押出造粒法等により造粒し調製することができる。
添加剤の造粒物は、平均粒子径が１５０μｍ〜３５５μｍの造粒物であることが好ましい。平均粒子径が１８０μｍ〜３００μｍの造粒物であることがより好ましい。なお、この添加剤造粒物の平均粒子径も、造粒物の粒度分布を測定し、積算質量が５０％となる粒子径であり、いわゆるメディアン径（ｄ５０）を示している。
添加剤の造粒物は、平均粒子径が１５０μｍ〜３５５μｍの造粒物であることが好ましい。平均粒子径が１８０μｍ〜３００μｍの造粒物であることがより好ましい。なお、この添加剤造粒物の平均粒子径も、造粒物の粒度分布を測定し、積算質量が５０％となる粒子径であり、いわゆるメディアン径（ｄ５０）を示している。
本発明の医薬錠剤は、ダサチニブを含み賦形剤を含有しない造粒物、及び医薬製剤用の添加剤を混合し、任意の工程として更に添加剤を加え、この混合物を打錠成型することで調製することができる。その製剤型は、裸錠、フィルムコーティング錠、分散錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠等の形態の何れの態様であっても良い。
本発明の医薬錠剤は、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類を含むフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠とすることで、より光安定性が向上することから、より好ましい。
フィルムコーティングのためのコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられる。これに可塑剤として、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、Ｄ−ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、流動パラフィン等を混用しても良い。
フィルムコーティング錠は、前記フィルムコーティングを施していない医薬錠剤（素錠）に対し、酸化チタン等の添加剤や任意の可塑剤等の添加剤を含むコーティング剤を、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水性溶剤にて溶解又は懸濁させてコーティング剤水性溶液を調製し、スプレー等により錠剤表面に付着させ、熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により調製することができる。
フィルムコーティングのためのコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられる。これに可塑剤として、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、Ｄ−ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、流動パラフィン等を混用しても良い。
フィルムコーティング錠は、前記フィルムコーティングを施していない医薬錠剤（素錠）に対し、酸化チタン等の添加剤や任意の可塑剤等の添加剤を含むコーティング剤を、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水性溶剤にて溶解又は懸濁させてコーティング剤水性溶液を調製し、スプレー等により錠剤表面に付着させ、熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により調製することができる。
本願は、光安定性が向上したダサチニブ錠剤の製造方法を提供することも要旨とする。すなわち、本願に係るダサチニブ錠剤は以下の工程で調製することができる。
光安定性が向上したダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
（１）ダサチニブを含み賦形剤を含有しない造粒物を調製する工程、
（２）ダサチニブを含む前記造粒物、及び任意の製剤用添加剤を混合する工程、
（３）これを圧縮成型して医薬錠剤とする工程。
好ましくは、フィルムコーティング錠であり、その場合は以下の工程が付加される。
（４）前記医薬錠剤にフィルムコーティングを施す工程。
なお、工程（２）の任意の製剤用添加剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤成分を予め調製した造粒物として用いても良い。その場合は、滑沢剤は添加剤造粒物とは別に添加することが好ましい。また、工程（４）のフィルムコーティングにおいて、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類を含むフィルムコーティング剤を用いることが好ましい。
光安定性が向上したダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
（１）ダサチニブを含み賦形剤を含有しない造粒物を調製する工程、
（２）ダサチニブを含む前記造粒物、及び任意の製剤用添加剤を混合する工程、
（３）これを圧縮成型して医薬錠剤とする工程。
好ましくは、フィルムコーティング錠であり、その場合は以下の工程が付加される。
（４）前記医薬錠剤にフィルムコーティングを施す工程。
なお、工程（２）の任意の製剤用添加剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤成分を予め調製した造粒物として用いても良い。その場合は、滑沢剤は添加剤造粒物とは別に添加することが好ましい。また、工程（４）のフィルムコーティングにおいて、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類を含むフィルムコーティング剤を用いることが好ましい。
本発明のダサチニブを有効成分とする医薬錠剤は、光による着色が抑制された特性を有する。従来のダサチニブ錠剤は、ダサチニブと共に賦形剤、崩壊剤及び結合剤等の混合物を湿式造粒して造粒物を調製し、これを圧縮成形することで製造される医薬錠剤であるが、これは光照射により徐々に着色するという課題があった。このため、酸化チタンを含むフィルムコーティングを施すことで光安定性を確保していた。本発明は、フィルムコーティングを施す前の素錠において、光照射による着色を抑制することができるものであり、フィルムコーティングの被覆ムラや剥離等のコーティング不均一性があったとしても、着色を抑制することができる。したがって、本発明により、従来のダサチニブ錠（素錠）より光安定性が保障された医薬錠剤を提供することができる。
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率になるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、実施例１に係る錠剤を調製した。
［実施例１］
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率になるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、実施例１に係る錠剤を調製した。
［実施例２］
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、実施例２に係る錠剤を調製した。
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、実施例２に係る錠剤を調製した。
［実施例３］
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び１６Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２３７μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、実施例３に係る錠剤を調製した。
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び１６Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２３７μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、実施例３に係る錠剤を調製した。
［実施例４］
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠当たりの含量として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．８ｍｇ、タルク０．７ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例４に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠当たりの含量として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．８ｍｇ、タルク０．７ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例４に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
［実施例５］
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠当たりの含量として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５．６ｍｇ、タルク１．４ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例５に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠当たりの含量として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５．６ｍｇ、タルク１．４ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例５に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
［実施例６］
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠当たりの含量として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．８ｍｇ、酸化チタン０．７ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例６に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠当たりの含量として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．８ｍｇ、酸化チタン０．７ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例６に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
［実施例７］
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠当たりの含量として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５．６ｍｇ、酸化チタン１．４ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例７に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
ダサチニブ無水物を、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けした。得られた造粒物は、ふるい分け法による測定により、平均粒子径２０４μｍの顆粒であった。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
前記のダサチニブ造粒物を用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠当たりの含量として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５．６ｍｇ、酸化チタン１．４ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例７に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
［比較例１］
ダサチニブ無水物の原末をそのままを用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率になるように混合し、撹拌造粒機を用い湿式造粒した。得られた湿潤造粒物を、５０℃の乾燥機で１時間乾燥させた。得られた乾燥造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、ダサチニブ、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
この造粒物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、比較例１に係る錠剤を調製した。
ダサチニブ無水物の原末をそのままを用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率になるように混合し、撹拌造粒機を用い湿式造粒した。得られた湿潤造粒物を、５０℃の乾燥機で１時間乾燥させた。得られた乾燥造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、ダサチニブ、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
この造粒物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、比較例１に係る錠剤を調製した。
［比較例２］
ダサチニブ無水物の原末をそのままを用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率になるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、比較例２に係る錠剤を調製した。
ダサチニブ無水物の原末をそのままを用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率になるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、比較例２に係る錠剤を調製した。
［比較例３］
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
ダサチニブ無水物の原末をそのままを用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、比較例３に係る錠剤を調製した。
１錠当たりの含量として、乳糖水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び３０Ｍのスクリーンを用い整粒した。整粒した造粒物を、３０Ｍ及び１００Ｍの篩を用いふるい分けし、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物を調製した。
ダサチニブ無水物の原末をそのままを用い、１錠当たりの含量として、ダサチニブ５０ｍｇ、並びに乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムの造粒物１４９ｍｇの比率となるように混合した。この混合物１９９ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、比較例３に係る錠剤を調製した。
［試験例１］
実施例１〜７並びに比較例１〜３の錠剤に対し、光安定性試験を行い、色彩色差計（ＣＲ−５、コニカミノルタ株式会社製）を用いてＣＩＥＬＡＢ １９７６ Ｌ＊ａ＊ｂ＊色差（ΔＥ）を評価した。
光安定性試験機を用い、実施例１〜７並びに比較例１〜３の錠剤に対して３ｋｌｘの光を２４時間照射した。光照射前後の供試錠剤のΔＥを測定した。ΔＥ値が小さいほど、着色が抑えられている評価となる。
得られた結果を表１及び表２に示す。
実施例１〜７並びに比較例１〜３の錠剤に対し、光安定性試験を行い、色彩色差計（ＣＲ−５、コニカミノルタ株式会社製）を用いてＣＩＥＬＡＢ １９７６ Ｌ＊ａ＊ｂ＊色差（ΔＥ）を評価した。
光安定性試験機を用い、実施例１〜７並びに比較例１〜３の錠剤に対して３ｋｌｘの光を２４時間照射した。光照射前後の供試錠剤のΔＥを測定した。ΔＥ値が小さいほど、着色が抑えられている評価となる。
得られた結果を表１及び表２に示す。
実施例１は、同じ製剤用添加剤を用いた比較例１及び２と比較して、光照射に起因する着色が明らかに抑制されていた。また、実施例２及び３は、同じ製剤用添加剤を用いた比較例３と対比して、明らかに着色が抑制されていた。さらに、本発明の医薬錠剤に対し、遮光剤を含んだフィルムコーティングを施した実施例４〜７は顕著に着色が抑制されていた。以上から、本発明の医薬錠剤の有する優れた光安定性効果が示された。
本発明は、ダサチニブを含み賦形剤を含有しない造粒物を含有する錠剤とすることにより、光安定性の向上を可能とすることが明らかとなった。すなわち本発明により、光安定性が向上した医薬錠剤及びその製造方法を提供することが可能となる。
Claims (6)
- ダサチニブを含み賦形剤を含有しない造粒物を含有する錠剤。
- 前記造粒物は、平均粒子径が１５０μｍ〜３５５μｍの造粒物である、請求項１に記載の錠剤。
- 前記造粒物、並びに賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を含有し、該添加剤はダサチニブ１質量部に対して１質量部〜５質量部で含有する、請求項１又は２に記載の錠剤。
- ダサチニブはダサチニブ無水物である、請求項１〜３の何れか一項に記載の錠剤。
- 酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類を含むフィルムコーティングが施された、請求項１〜４の何れか一項に記載の錠剤。
- 光による着色が抑制された、請求項１〜５の何れか一項に記載の錠剤。
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|---|---|---|---|---|
| CN104414988A (zh) * | 2013-08-28 | 2015-03-18 | 山东新时代药业有限公司 | 一种达沙替尼片剂及其制备工艺 |
| JP2019147798A (ja) * | 2018-02-26 | 2019-09-05 | 大原薬品工業株式会社 | ダサチニブ無水物の結晶形態が安定に維持された固形製剤の製造方法 |
| JP2020176090A (ja) * | 2019-04-19 | 2020-10-29 | 大原薬品工業株式会社 | ダサチニブ無水物を含有する固形製剤の製造方法 |
| JP2021024820A (ja) * | 2019-08-06 | 2021-02-22 | 大原薬品工業株式会社 | 光安定性が向上した、ダサチニブ無水物フィルムコーティング錠剤 |
-
2019
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