TW201835051A - 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文中揭示下式化合物：

Description

用於抑制RORγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
本發明大體上係關於生物學及醫學領域。更特定言之，本發明係關於用於治療及預防諸如與RAR相關孤兒受體γ（RORγ）及IL-17過量產生有關之疾病的化合物、組合物及方法。
發炎疾病，尤其是自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬及多發性硬化症，經常對患者的身體健康及生活品質產生嚴重且長期的不良影響。在許多患者中，這些疾病導致重大失能，且在一些情況下（例如狼瘡及多發性硬化症），其可能危及生命。治療選項的最新進展，諸如開發針對腫瘤壞死因子（TNF）的治療抗體，已改善許多患者的結果及生活品質。然而，很多患者不能利用此等療法達成足夠的症狀緩解或對其不能耐受。即使在有反應的患者中，副作用可以是嚴重的且由於免疫抑制或其他併發症而可能危及生命。
最近對慢性發炎及自體免疫的研究已揭露稱為Th17細胞之T淋巴細胞亞群所起的重要作用。此等細胞產生發炎細胞介素介白素17（IL-17）。已報導多種自體免疫疾病（包括多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎腸疾病、白斑病、休格連氏症候群（Sjögren syndrome）及僵直性脊椎炎）中存在過量的IL-17含量（Miossec及Kolls, 2012；Yang等人, 2014；Gaffen等人, 2014）。證據表明IL-17亦在脈管炎、動脈粥樣硬化及發炎肺病（諸如囊腫性纖維化及慢性阻塞性肺疾病（COPD））之病理學中起顯著作用。IL-17亦牽涉癲癇症及神經退化性疾病（包括阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）及ALS）之病理生理學。已報導在患有精神病學及神經精神病學病狀（包括精神分裂症、強迫症、雙極症、創傷後壓力症、嚴重抑鬱症及自閉症）之患者中存在升高的IL-17或Th17細胞含量。IL-17的升高已牽涉涉及調節異常之發炎信號傳導的其他病狀，包括肥胖、抗胰島素症及脂肪肝病。
雖然Th17細胞並非IL-17之唯一來源，但已報導此等細胞為此細胞介素在經歷自體免疫疾病之損傷的組織（諸如關節炎關節）中的主要來源。且已報導升高的IL-17含量促進組織降解，例如藉由刺激基質金屬蛋白酶（對結締組織及軟骨造成損傷之來源）產生及增加NF-κB配位體之受體活化劑（RANKL）的表現，從而刺激破骨細胞活性且促進骨骼損傷。
Th17細胞之活性不當，包括IL-17之過度產生，亦已牽涉與某些病毒及寄生蟲感染有關的病理學。舉例而言，IL-17已牽涉與剛地弓形蟲（Toxoplasma gondii ）感染有關之重度神經炎症之發展且使與利什曼原蟲（Leishmania）感染有關之病灶的嚴重程度提高。在此等及其他情況下，IL-17似乎起著永存化感染、促進過度發炎反應及抑制傳染媒介物清除的作用（Waite及Skokos, 2011）。因此，防止或抑制IL-17過度產生或以其他方式減少IL-17循環含量的療法對多種多樣的疾病或病症，包括具有發炎及自體免疫相關組分的疾病或病症，具有顯著的潛力。
Th17細胞分化與其IL-17之產生均被RAR相關孤兒受體RORγt（核激素受體家族成員）調控至顯著的程度。RORγt之表現為所有類型的Th17細胞所共有的且在其分化以及其活性方面起著顯著作用。RORγ亦調控其他細胞類型（包括γδT細胞、內生淋巴細胞，及淋巴組織誘導細胞）產生IL-17（Bronner等人, 2016）。RORγt活性之抑制已展示可引起IL-17之表現減少。因此，鑑別及合成RORγt之小分子抑制劑受到極大關注。
本申請案主張2016年12月16日所提申之美國臨時申請案第62/435,588號的優先權，其整個內容以引用之方式併入本文中。
本發明提供具有消炎及/或抗氧化特性的新穎化合物，包括嘧啶基三環烯酮衍生物；其醫藥組合物、其製造方法，及其使用方法，包括針對抑制RORγ核受體來預防及治療與IL-17之IL-17過度產生相關的疾病或病症。
在一些態樣中，本發明提供下式化合物：（I） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； 碳原子4與5之間的鍵為單鍵或雙鍵； a為0、1或2； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '不存在、為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團之經取代形式；其限制條件為若碳原子4與5之間的鍵為雙鍵，則R2 '不存在； R3 為烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C ≤ 18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRc -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rc 為氫、烷基(C ≤ 6) ，或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 其限制條件為若碳原子4與5經雙鍵連接，則R2 '及碳原子5上之氫原子不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供下式化合物：（I） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； 碳原子4與5之間的鍵為單鍵或雙鍵； a為0、1或2； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '不存在、為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團之經取代形式；其限制條件為若碳原子4與5之間的鍵為雙鍵，則R2 '不存在； R3 為烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C ≤ 18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十一種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRc -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rc 為氫、烷基(C ≤ 6) ，或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 其限制條件為若碳原子4與5經雙鍵連接，則R2 '及碳原子5上之氫原子不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下：（I） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； 碳原子4與5之間的鍵為單鍵或雙鍵； a為0、1或2； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '不存在、為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團之經取代形式；其限制條件為若碳原子4與5之間的鍵為雙鍵，則R2 '不存在； R3 為烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRc -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rc 為氫、烷基(C ≤ 6) ，或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 其限制條件為若碳原子4與5經雙鍵連接，則R2 '及碳原子5上之氫原子不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，所述化合物進一步定義如下：（I） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； 碳原子4與5之間的鍵為單鍵或雙鍵； a為0、1或2； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '不存在、為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團之經取代形式；其限制條件為若碳原子4與5之間的鍵為雙鍵，則R2 '不存在； R3 為烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R4 為氫、胺基、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRc -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rc 為氫、烷基(C ≤ 6) ，或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 其限制條件為若碳原子4與5經雙鍵連接，則R2 '及碳原子5上之氫原子不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下：（II） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； 碳原子4與5之間的鍵為單鍵或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '不存在、為氫、烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) ，或最後四種基團之經取代形式；其限制條件為若碳原子4與5之間的鍵為雙鍵，則R2 '不存在； R3 為烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRc -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rc 為氫、烷基(C ≤ 6) ，或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 其限制條件為若碳原子4與5經雙鍵連接，則R2 '及碳原子5上之氫原子不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下：（III） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '為氫、烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) ，或最後四種基團之經取代形式； R3 為烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者之經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，所述化合物進一步定義如下：（III） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '為氫、烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) ，或最後四種基團之經取代形式； R3 為烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者之經取代形式； R4 為氫、胺基、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下：（IV） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R3 為烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者之經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，所述化合物進一步定義如下：（IV） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R3 為烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者之經取代形式； R4 為氫、胺基、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下：（V） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，所述化合物進一步定義如下：（V） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R4 為氫、胺基、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下：（VI） 其中： R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，所述化合物進一步定義如下：（VI） 其中： R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R4 為氫、胺基、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下：（VII） 其中： R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，所述化合物進一步定義如下：（VII） 其中： R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R4 為氫、胺基、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下：（VII） 其中： R2 為氫、烷基(C ≤ 12) 或經取代之烷基(C ≤ 12) ； R4 為雜芳基(C ≤ 18) 或經取代之雜芳基(C ≤ 18) ；且 R5 為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下：（VIII） 其中： R2 為烷基(C ≤ 12) 或經取代之烷基(C ≤ 12) ； HetAr為雜芳基(C ≤ 18) 或經取代之雜芳基(C ≤ 18) ；且 Ar為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下：（IX） 其中： R4 為雜芳基(C ≤ 18) 或經取代之雜芳基(C ≤ 18) ；且 R5 為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供下式化合物：（X） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； 碳原子4與5之間的鍵為單鍵或雙鍵； a為0、1或2； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫、烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 或最後四種基團之經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '不存在、為氫、烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) ，或最後四種基團之經取代形式，其限制條件為若碳原子4與5之間的鍵為雙鍵，則R2 '不存在； R3 為烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者之經取代形式； R4 為環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) ，或最後三種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 其限制條件為若碳原子4與5經雙鍵連接，則R2 '及碳原子5上之氫原子不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，碳原子1與碳原子2之間的鍵為環氧化雙鍵。在其他實施例中，碳原子1與碳原子2之間的鍵為雙鍵。在一些實施例中，碳原子4與碳原子5之間的鍵為單鍵。在其他實施例中，碳原子4與碳原子5之間的鍵為雙鍵。在一些實施例中，a為1。在一些實施例中，R1 為氰基。
在一些實施例中，R2 為烷基(C ≤ 12) 或經取代之烷基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R2 為烷基(C ≤ 12) ，諸如甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R2 為甲基。在一些實施例中，R2 為經取代之烷基(C ≤ 12) ，諸如3-羥丙基。在其他實施例中，R2 為烯基(C ≤ 12) 或經取代之烯基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R2 為烯基(C ≤ 12) ，諸如2-丙烯基。在一些實施例中，R2 '為氫。在其他實施例中，R2 '為烷基(C ≤ 12) 或經取代之烷基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R2 '為烷基(C ≤ 12) ，諸如甲基。
在一些實施例中，R3 為烷基(C ≤ 12) 或經取代之烷基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R3 為烷基(C ≤ 12) ，諸如甲基、丙基或異戊基。在一些實施例中，R3 為甲基。在其他實施例中，R3 為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R3 為芳基(C ≤ 12) ，諸如苯基。
在一些實施例中，R4 為烷基(C2-18) 或經取代之烷基(C2-18) 。在其他實施例中，R4 為雜芳基(C ≤ 18) 或經取代之雜芳基(C ≤ 18) 。在一些實施例中，R4 為雜芳基(C ≤ 12) 或經取代之雜芳基(C ≤ 12) ，其中芳族環中之至少一個雜原子為氮原子。在一些實施例中，R4 為雜芳基(C ≤ 18) ，諸如3-吡啶基、4-吡啶基、4-(2-環丙基)-吡啶基、5-(2-環丙基)-吡啶基、4-(2-嗎啉基)-吡啶基、4-(2-苯基)-吡啶基、3-(5-甲基)-吡啶基、3-(6-甲基)-吡啶基、4-(2-甲基)-吡啶基、4-(3-甲基)-吡啶基、3-吡唑并[1,5-a]吡啶基、3-(N -甲基)-吡咯并[2,3-b]吡啶基、5-異喹啉基、2-異喹啉基、1-異喹啉基、4-(2-苯基)-吡啶基、5-(2-苯基)-吡啶基、3-(5-甲基)-吡啶基、4-(3-甲基)-吡啶基、4-(3,5-二甲基)-異噁唑基、4-(2-甲基)-吡啶基、4-(3-甲基)-吡啶基、3-(4-甲基)-吡啶基、4-(6-甲基)-嘧啶基、6-(4-甲基)-嘧啶基、4-噠嗪基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、4-異喹啉基、3-(8-甲基)-喹啉基、3-(1-甲基)-喹啉基、4-(2-甲基)-喹啉基、4-(2-異丙基)-喹啉基、4-(6-甲基)-喹啉基、4-(7-甲基)-喹啉基、4-(8-甲基)-喹啉基、2-(N -甲基)-吲哚基、5-(2,4-二甲基)-噻唑基或5-(3-甲基)-噁二唑基。在其他實施例中，R4 為經取代之雜芳基(C ≤ 18) ，諸如4-(2-三氟甲基)-吡啶基、4-(3-氟)-吡啶基、4-(2-甲氧基)-吡啶基、4-(2-羥基甲基)-吡啶基、4-(2-乙醯胺基)-吡啶基、4-(2-氟甲基)-吡啶基、4-(2-乙醯胺基乙基)-吡啶基、4-(2-氟甲基)-喹啉基、4-(2-乙醯氧基甲基)-喹啉基、4-(2-甲醯基)-喹啉基、4-(6-氟)-喹啉基、4-(7-氟)-喹啉基、4-(8-氟)-喹啉基、4-(6,8-二氟)-喹啉基、4-(6-氟-2-甲基)-喹啉基或4-(8-氟-2-甲基)-喹啉基。
在其他實施例中，R4 為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R4 為芳基(C ≤ 12) ，諸如苯基。在其他實施例中，R4 為經取代之芳基(C ≤ 12) ，諸如2-氟苯基或4-三氟甲基苯基。在其他實施例中，R4 為環烷基(C ≤ 12) 或經取代之環烷基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R4 為環烷基(C ≤ 12) ，諸如環己基。
在其他實施例中，R4 為：； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式。
在其他實施例中，R4 為：； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式。
在一些實施例中，R4 為：。
在一些實施例中，R4 為：。
在其他實施例中，R4 為雜環烷基(C ≤ 18) 或經取代之 雜環烷基(C ≤ 18) 。在一些實施例中，R4 為雜環烷基(C ≤ 12) ，諸如嗎啉基、4-哌啶基、3-(5-甲基-)1,2,3,6-四氫吡啶基，或4-N-甲基哌嗪基。在其他實施例中，R4 為經取代之雜環烷基(C ≤ 12) ，諸如N -第三丁氧羰基-4-哌啶基、N -乙醯基-4-哌啶基、N -第三丁氧羰基-5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基、N -乙醯基-5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基，或4-N -乙醯基哌嗪基。在其他實施例中，R4 為氫。
在其他實施例中，R4 為-X1 -(CH2 )m -R4 '；其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基。
在其他實施例中，R4 為-X1 -(CH2 )m -R4 '；其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式。
在一些實施例中，X1 為NRb ，其中：Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) 。在一些實施例中，Rb 為氫。在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，R4 '為環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式。在一些實施例中，R4 '為雜芳基(C ≤ 12) 或經取代之雜芳基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R4 '為雜芳基(C ≤ 12) ，諸如4-吡啶基。
在其他實施例中，R4 為胺基。在其他實施例中，R4 為醯胺基(C ≤ 12) 或經取代之醯胺基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R4 為醯胺基(C ≤ 12) ，諸如：。
在其他實施例中，R4 為-X2 -(CH2 )p -R4 ‴；其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式。
在其他實施例中，-X2 -(CH2 )p -R4 ‴；其中： X2 為雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式。
在一些實施例中，X2 為雜芳二基(C ≤ 12) 或經取代之 雜芳二基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，X2 為雜芳二基(C ≤ 12) ，諸如吡啶-2,4-二基或吡啶-2,5-二基。在其他實施例中，X2 為雜環烷二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，X2 為雜環烷二基(C ≤ 12) ，諸如哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基，或1,2,3,6-四氫哌啶-1,5-二基。在一些實施例中，p為0、1或2。在一些實施例中，p為0。在其他實施例中，p為1。在其他實施例中，p為2。
在一些實施例中，R4 ‴為醯基(C ≤ 8) 或經取代之醯基(C ≤ 8) 。在一些實施例中，R4 ‴為醯基(C ≤ 8) ，諸如乙醯基。在其他實施例中，R4 ‴為醯胺基(C ≤ 8) 或經取代之醯胺基(C ≤ 8) 。在一些實施例中，R4 ‴為醯胺基(C ≤ 8) ，諸如乙醯胺基。在其他實施例中，R4 ‴為經取代之醯基(C ≤ 8) ，諸如羧基。在其他實施例中，R4 ‴為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) 。在一些實施例中，R4 ‴為環烷基(C ≤ 8) ，諸如環丙基。在其他實施例中，R4 ‴為烷基磺醯基(C ≤ 8) 或經取代之烷基磺醯基(C ≤ 8) 。在一些實施例中，R4 ‴為烷基磺醯基(C ≤ 8) ，諸如-S(O)2 CH3 或-S(O)2 CH2 CH3 。在其他實施例中，R4 ‴為-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) ，諸如-C(O)OEt。在其他實施例中，R4 ‴為-C(O)-二烷基胺基(C ≤ 8) ，諸如-C(O)NMe2 。
在一些實施例中，R5 為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R5 為芳基(C ≤ 12) ，諸如苯基、4-甲基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、1,3-聯苯或1,4-聯苯。在其他實施例中，R5 進一步包含一個或多個氟原子。在一些實施例中，R5 為經取代之芳基(C ≤ 12) ，諸如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-羥甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基。在其他實施例中，R5 為環烷基(C ≤ 12) 或經取代之環烷基(C ≤ 12) ，諸如環丙基。在其他實施例中，R5 為環烷氧基(C ≤ 12) 或經取代之環烷氧基(C ≤ 12) ，諸如環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。在其他實施例中，R5 為烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式。在一些實施例中，R5 為二烷基胺基(C ≤ 12) 或經取代之二烷基胺基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R5 為二烷基胺基(C ≤ 8) 或經取代之二烷基胺基(C ≤ 8) ，諸如二甲基胺基。在其他實施例中，R5 為烷磺醯胺基(C ≤ 12) 或經取代之烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，諸如甲磺醯胺基。在其他實施例中，R5 為-OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) 。
在一些實施例中，Y1 為亞甲基。在一些實施例中，A1 為環丁基。在一些實施例中，R5 為： 在其他實施例中，R5 為-Y2 -C(O)NRc -A2 ；其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rc 為氫、烷基(C ≤ 6) ，或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) 。
在一些實施例中，Y2 為芳二基(C ≤ 8) ，諸如苯二基。在一些實施例中，Rc 為烷基(C ≤ 6) ，諸如甲基。在一些實施例中，A2 為芳烷基(C ≤ 12) ，諸如苯甲基。
在其他實施例中，R5 為雜芳基(C ≤ 12) 或經取代之 雜芳基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R5 為雜芳基(C ≤ 12) ，諸如5-(3-甲基)-噁二唑基、4-(3,5-二甲基)-異噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基、2-噻唑基、5-(2-甲基)-呋喃基、3-吡啶基或4-吡啶基。在其他實施例中，R5 為羥基。在其他實施例中，R5 為-OS(O)2 C6 H4 CH3 。在其他實施例中，R5 為雜環烷基(C ≤ 12) 或經取代之雜環烷基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R5 為雜環烷基(C ≤ 12) ，諸如吡咯啶基。在其他實施例中，R5 為烷氧基(C ≤ 12) 或經取代之烷氧基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R5 為烷氧基(C ≤ 12) ，諸如甲氧基或異丙氧基。在其他實施例中，R5 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) 。在一些實施例中，R5 為芳烷基(C ≤ 12) ，諸如苯甲基。
在一些實施例中，所述化合物進一步定義如下： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供下式化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在又另一個態樣中，本發明提供下式化合物：或其醫藥學上可接受之鹽。
在仍又一個態樣中，本發明提供進一步如下定義的化合物： (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-2,4-二甲氧基-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-氟吡啶-4-基)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-3-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-4-基胺基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H)-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(喹啉-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (2-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯；N -(2-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)乙基)甲醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-胺基乙基)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aR )-8-羥基-7,10a-二甲基-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,10,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,8aS ,9aS ,9bR )-7,9b-二甲基-8-側氧基-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-羥基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 4-甲基苯磺酸(6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-4-基酯； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-2,4-二苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-(羥基甲基)苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-環己基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4-(對甲苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氯苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS ))-7,10a-二甲基-8-側氧基-2,4-二(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-甲氧基苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3,4-二氯苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-胺基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈；N -((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)環己烷甲醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-苯甲基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (R )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,8,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-異丙氧基-7,10a-二甲基-2-(喹啉-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-異丙基-7,10a-二甲基-2-(喹啉-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯； 4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)哌啶-1-鎓氯化物； (6aR ,7R ,10aS )-2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 5-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)-3,6-二氫哌啶-1(2H )-甲酸第三丁酯； 5-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-鎓氯化物； (6aR ,7R ,10aS )-2-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2,4-二氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aR )-4-(2-氟苯基)-8-羥基-7,10a-二甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6,6a,7,10,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-3-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-6-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈；N -(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-8-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(8-氟-2-甲基喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-嗎啉并吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(2-苯基吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(異喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(8-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(1-甲基-1H -吡唑并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(異喹啉-1-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(噠嗪-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(6,7-二氫-5H -環戊并[b ]吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2,4-雙(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(2-(羥基甲基)吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-5-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(異喹啉-5-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(6,8-二氟喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-嗎啉基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-環丙基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-環丁氧基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環丁基甲氧基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環己基氧基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環戊基氧基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈；N -((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-4-基)甲烷磺醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-(二甲基胺基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈；N -苯甲基-4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-4-基)-N -甲基苯甲醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-(呋喃-2-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(苯并呋喃-2-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-4-(噻唑-2-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-環丁氧基-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環戊基氧基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-環丁氧基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-(氟甲基)喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(2-甲醯基喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 乙酸(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)喹啉-2-基)甲酯； (6aS ,10aR )-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環戊基氧基)-2-(2-(氟甲基)喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環戊基氧基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-2-(2-(氟甲基)喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(2-異丙基喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aR )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-7-丙基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aR )-7-ethyl-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-4-(2-氟苯基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,7,10a-三甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (R )-4-(2-氟苯基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,8,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,8aS ,9aS ,9bR )-4-(2-氟苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基)-7,9b-二甲基-8-側氧基-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aR ,7R ,8aS ,9aS ,9bR )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,9b-二甲基-8-側氧基-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aR ,7R ,8aS ,9aS ,9bR )-4-(2-氟苯基)-2-(異喹啉-4-基)-7,9b-二甲基-8-側氧基-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aR ,7R ,8aS ,9aS ,9bR )-4-(2-氟苯基)-7,9b-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aS ,8aS ,9aS ,9bR )-4-(2-氟苯基)-7,7,9b-三甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aR ,7R ,10aR )-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aS,7R,10aR)-4-甲氧基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-7-甲酸甲酯； (6aS ,7R ,10aR )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7-(3-羥基丙基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aR )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-7-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(6-環丙基吡啶-3-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(6-苯基吡啶-3-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡啶-3-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7-烯丙基-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-側氧基-7-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7-甲基-8-側氧基-10a-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7-甲基-8-側氧基-10a-苯基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-側氧基-2-(喹啉-5-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 3-(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)丙酸； 3-(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)丙酸乙酯； 3-(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)-N ,N -二甲基丙烯胺； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-(2-(乙基磺醯基)乙基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-((乙基磺醯基)甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,10aS )-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-8-側氧基-10a-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,10aS )-4-(2-氟苯基)-8-側氧基-10a-丙基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-7-(環丙基甲基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-側氧基-7-丙基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-側氧基-7-丙基-2-(喹啉-5-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3-異丙基苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-異丙基苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈；(6aR ,7R ,10aS )-4-([1,1'-聯苯]-3-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-([1,1'-聯苯]-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈；及 (6aR ,10aS )-4-(2-氟苯基)-10a-異戊基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,10aS )-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-10a-異戊基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aR )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-7-(2-甲基烯丙基)-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-8-側氧基-10a-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-8-側氧基-7,10a-二丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7-甲基-8-側氧基-10a-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (5aR ,6R ,9aS )-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5a,6,7,9a-四氫-5H -茚并[1,2-d ]嘧啶-8-甲腈； (5aR ,6R ,9aS )-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-側氧基-5a,6,7,9a-四氫-5H -茚并[1,2-d ]嘧啶-8-甲腈； (5aR ,6R ,9aS )-2-(8-氟-2-甲基喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-側氧基-5a,6,7,9a-四氫-5H -茚并[1,2-d ]嘧啶-8-甲腈； (5aR ,6R ,9aS )-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-側氧基-2-(喹啉-5-基)-5a,6,7,9a-四氫-5H -茚并[1,2-d ]嘧啶-8-甲腈； (5aR ,6R ,9aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-側氧基-5a,6,7,9a-四氫-5H -茚并[1,2-d ]嘧啶-8-甲腈； (6aS ,7S ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 3-(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)丙醯胺；N -(2-(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(3-苯基吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(3-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aR )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-7-乙基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (7aR ,8R ,11aS )-8,11a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-9-側氧基-4-苯基-6,7,7a,8,9,11a-六氫-5H -苯并[6,7]環庚并[1,2-d ]嘧啶-10-甲腈； (7aR ,8R ,11aS )-8,11a-二甲基-9-側氧基-4-苯基-2-(喹啉-5-基)-6,7,7a,8,9,11a-六氫-5H -苯并[6,7]環庚并[1,2-d ]嘧啶-10-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲醯胺； (6aR ,7R ,10aR )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲醯胺；及 (6aR ,7R ,10aR )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之醫藥組合物： （A）本文所述化合物；以及 （B）賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以如下投與：經口、脂肪內、動脈內、關節內、顱內、皮內、病灶內、肌肉內、鼻內、眼內、心包內、腹膜內、胸膜內、前列腺內、直腸內、鞘內、氣管內、瘤內、臍內、陰道內、靜脈內、囊泡內、玻璃體內、脂質體、局部、黏膜、非經腸、直腸、結膜下、皮下、舌下、體表、經口、經皮、陰道、乳膏、脂質組合物、經由導管、經由灌洗、經由連續輸注、經由輸注、經由吸入、經由注射、經由局部遞送或經由局域化灌注。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以經口投與。在其他實施例中，醫藥組合物經調配以經由注射投與。在其他實施例中，醫藥組合物經調配以用於動脈內投與、肌肉內投與、腹膜內投與或靜脈內投與。在其他實施例中，醫藥組合物經調配以用於體表投與，諸如體表投與皮膚或眼。在其他實施例中，醫藥組合物調配為單位劑型。
在又另一個態樣中，本發明提供治療或預防有需要之患者之疾病或病症的方法，包含向所述患者投與醫藥學上有效量之本文所述化合物或組合物。在一些實施例中，患者為哺乳動物，諸如人類。在一些實施例中，所述疾病或病症與細胞介素IL-17之產生增加相關。在一些實施例中，所述疾病或病症與調節異常之血管生成相關。
在一些實施例中，所述疾病或病症為自體免疫疾病、器官排斥反應、哮喘、癌症、神經病症、精神病症、神經精神異常、慢性疼痛症候群、發炎病狀、視網膜病症或心血管疾病。在一些實施例中，所述疾病或病症為癌症。在一些實施例中，所述疾病或病症為自體免疫疾病，諸如牛皮癬、多發性硬化症、硬皮病、類風濕性關節炎、狼瘡、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、休格連氏症候群、白斑病、葡萄膜炎、乾眼症候群、全身性硬化症、1型糖尿病、重症肌無力及發炎性腸病。在其他實施例中，所述疾病或病症為心血管疾病，諸如脈管炎、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心肌炎、心臟衰竭、肺高血壓或中風。在其他實施例中，所述疾病或病症為神經病症，諸如癲癇症、多發性硬化症、脊髓損傷、格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome），或涉及發炎信號傳導調節異常之其他神經病症。在其他實施例中，所述疾病或病症為神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化或亨廷頓氏病（Huntington's disease）。在其他實施例中，所述疾病或病症為發炎病狀，諸如胰臟炎、肝炎、肺纖維化、囊腫性纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、皮炎、胃炎、食道炎、大腸急躁症、發炎性腸病、腎炎、肌肉萎縮或骨關節炎。在其他實施例中，所述疾病或病症為慢性疼痛症候群，諸如肌肉纖維疼痛或神經痛。在其他實施例中，所述疾病或病症為針對病原體（諸如來自腦炎、腦膜炎、幽門螺旋桿菌（H. pylori ）、剛地弓形蟲（Toxoplasma gondii ）或利什曼原蟲屬（Leishmania spp. ）的病原體）的重度發炎反應。在其他實施例中，所述疾病或病症為肥胖症或與肥胖有關的病狀。在一些實施例中，與肥胖症有關的病狀為抗胰島素症或脂肪肝病。在一些實施例中，所述視網膜病症為黃斑病性或其他視網膜病症。
在一些實施例中，所述疾病或病症與炎症相關。在一些實施例中，與炎症相關的所述疾病或病症為肥胖症、2型糖尿病，或1型或2型糖尿病之併發症。在一些實施例中，1型或2型糖尿病之併發症為神經病變、腎功能降低或慢性腎病、視網膜病變、糖尿病性潰瘍或心血管疾病。在其他實施例中，與炎症相關的所述疾病或病症為慢性腎病。在一些實施例中，所述慢性腎病為遺傳的。在其他實施例中，所述慢性腎病為非遺傳病因所致。
在一些實施例中，所述方法包含將化合物投與一次。在其他實施例中，所述方法包含將化合物投與兩次或大於兩次。
本發明之其他目標、特點及優點自以下實施方式將變得顯而易見。然而應瞭解，實施方式及具體實例雖然指示本發明之具體實施例，但僅為了說明而明示，原因為本領域中熟習此項技術者根據此實施方式將顯而易知屬本發明精神及範疇內的各種變更及潤飾。應注意，僅由於特定化合物歸屬於一種特定通式，不意謂其不能亦屬另一通式。
本文中揭示可用於抑制RORγ核受體及/或IL-17活性且因此適用於治療多種不同適應症（諸如自體免疫疾病、代謝疾病、癌症及感染）的新穎化合物及組合物。在一些實施例中，此等化合物可用於調節一種或多種下游化合物（諸如介白素-17（IL-17））之表現，預防或抑制IL-17過度產生，降低IL-17循環含量，且/或預防或治療寬範圍之疾病或病症，包括具有發炎及自體免疫相關組分之彼等疾病或病症。 I.化合物及合成方法
本發明之化合物（亦稱為「本揭示案之化合物」）展示於例如上述發明內容章節及下述申請專利範圍中。其可以利用實例章節中概述的合成方法製備。此等方法可以利用如本領域中熟習此項技術者所應用的有機化學原理及技術進一步修改且最佳化。此類原理及技術教示於例如Smith, 《瑪奇氏高等有機化學：反應、機制及結構（March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure ）》(2013)，所述文獻以引用的方式併入本文中。另外，合成方法可以利用如熟習此項技術者應用的製程化學原理及技術進一步修改且最佳化以用於製備型生產、試驗規模或大規模生產（分批或連續）。此類原理及技術教示於例如Anderson, 《實用方法研究及開發- 有機化學工作者指南（Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists ）》(2012)中，所述文獻以引用的方式併入本文中。
本發明之所有化合物均可以適用於預防及治療本文中或另外所論述的一種或多種疾病或病症。然而在一些實施例中，本文中作為中間物、代謝物及/或前藥表徵或例示的一種或多種化合物亦可以適用於預防及治療一種或多種疾病或病症。因此，除非有相反明確的陳述，否則本發明之所有化合物均視為預期用作活性醫藥成分（API）的「活性化合物」及「治療化合物」。人類或獸醫學用途之實際適用性典型地使用臨床試驗方案與調控程序（諸如食品與藥物管理局（FDA）所管理之彼等）之組合確定。在美國，FDA的職責是藉由確保人類及獸醫學藥物、疫苗及其他生物學產品以及醫學裝置之安全、有效性、品質及安全來保護公眾健康。
在一些實施例中，本發明化合物的優點在於，不論用於本文中或另外陳述的適應症，相較於先前技術中已知的化合物，本發明化合物可以具有更強的功效、更小的毒性、更長的作用時間、更強效、產生的副作用更少、更容易吸收，及/或具有更好的藥物動力學概況（例如更高的口服生物可用性及/或更低的清除率），且/或具有其他適用的藥理學、物理或化學特性。
本發明之化合物可以含有一個或多個不對稱取代之碳或氮原子，且可以光學活性或外消旋形式分離。因此，除非具體指明特定立體化學或異構形式，否則期望化學式之所有對掌性、非對映異構、外消旋形式、差向異構形式及所有幾何異構形式。化合物可以外消旋物及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體形式存在。在一些實施例中，獲得單一非對映異構體。本發明化合物之對掌性中心可具有S 或R 構形。在一些實施例中，本發明化合物可以含有兩個或大於兩個具有所定義立體化學取向之原子。
在一個態樣中，本發明之化合物含有至少一個位於碳原子4、5及10的立體對稱中心。在一些實施例中，碳原子10呈S 構形。在一些實施例中，本發明之化合物含有位於碳原子5之立體對稱中心，其限制條件為碳原子5不為雙鍵之一部分。在一些此等實施例中，碳原子5呈R 構形。在一些實施例中，本發明之化合物含有位於碳原子4之立體對稱中心，其限制條件為碳原子4不為雙鍵之一部分。在一些此等實施例中，碳原子4呈R 構形。
不受理論束縛，在一些實施例中，相對於在碳原子4、5及/或10具有不同立體化學取向之化合物，本文所提供之在碳原子4、5及/或10展現特定立體化學取向的化合物展現持久之hIL17抑制，同時展現減少之NRF2活化。在一些實施例中，相較於NRF2之兩倍活化，本發明提供的化合物就抑制hIL17而言展現較低的IC50 ，如藉由使用螢光標記抗IL17抗體測定抑制所需濃度所量測，例如如實例2中所述。在一些實施例中，當藉由測定使AREc32細胞中之GST ARE螢光素酶報導體活性相對於經DMSO處理之細胞增加2倍所需的濃度來量測2倍NRF2活化時，本發明提供的化合物就抑制hIL17而言，相較於兩倍NRF2活化值展現增加，例如如實例2中所述。
用於表示本發明化合物之化學式典型地僅展示可能的若干種不同互變異構體之一。舉例而言，許多類型的酮基團已知與相應烯醇基團以平衡狀態存在。類似地，許多類型的亞胺基團與烯胺基團以平衡狀態存在。不論針對所指定化合物描繪何種互變異構體，且不論哪一種為最盛行的，期望所指定化學式之所有互變異構體。
另外，構成本發明化合物之原子意欲包括此類原子之所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子數、但不同質量數之彼等原子。舉一般實例而言且不限於此，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括13 C及14 C。
本發明化合物亦可以前藥形式存在。由於前藥已知可增強藥物之諸多所期望品質（例如溶解性、生物可用性、製造等），因此本發明之一些方法中所用的化合物必要時可以前藥形式遞送。因此，本發明涵蓋本發明化合物之前藥以及遞送前藥之方法。本發明所用化合物之前藥可以藉由修飾化合物中存在的官能基來製備，以使得所述修飾在常規操作中或活體內裂解為母化合物。
相應地，前藥包括例如其中羥基、胺基或羧基鍵結至任何基團的本文所述化合物，當前藥投與個體時，所述任何基團裂解而分別形成羥基、胺基或羧酸。
應認識到，形成本文所提供化合物之任何鹽形式之一部分的特定陰離子或陽離子並非關鍵，只要所述鹽在整體上為藥理學上可接受的。醫藥學上可接受之鹽之其他實例及其製備方法及使用方法呈現於《醫藥鹽手冊：特性及用途（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use ）》(2002)中，所述文獻以引用之方式併入本文中。
應瞭解，許多有機化合物能與溶劑形成錯合物，所述有機化合物在所述溶劑中反應或自其中沈澱或結晶。此等錯合物稱為「溶劑合物」。所述溶劑為水的情況下，所述錯合物稱為「水合物」。亦應瞭解，許多有機化合物能以超過一種固體形式存在，包括結晶及非晶形式。本文所提供化合物之所有固體形式，包括其任何溶劑合物，均屬本發明範疇內。 II.與發炎細胞介素IL-17有關的疾病
多個報導已表明發炎細胞介素IL-17涉及許多自體免疫疾病之發病機制，包括類風濕性關節炎、牛皮癬及牛皮癬性關節炎、發炎腸病（包括（但不限於）克羅恩氏病（Crohn's disease））、多發性硬化症、自體免疫腎炎、自體免疫葡萄膜炎、1型糖尿病及僵直性脊椎炎。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便治療或預防一種或多種此等疾病或病症。一種類型的稱為Th17細胞之T淋巴細胞為IL-17之主要來源。IL-17家族存在多個成員。第一個經鑑定的成員IL-17A通常稱為IL-17。IL-17係由兩個單體組成，所述兩個單體經二硫鍵連接而形成均二聚體（Miossec及Kolls, 2012）。除IL-17A之外，另一個主要家族成員為IL-17F。一些證據表明，IL-17F及IL-17A雖然具有共同的許多效應，但在某些背景（諸如肺炎）中可能具有不同的影響。IL-17細胞因子結合至位於選擇細胞類型之膜中的IL-17受體（IL-17R）。雖然IL-17受體存在多種亞型，但IL-17RA/IL-17RC複合物為IL-17A及IL-17F活性所必需的。IL-17RA之信號傳導特性與眾不同，其經由涉及接附蛋白（ACT1）的路徑，而非大部分介白素受體所用之傑納斯激酶（Janus kinase）/信號轉導與轉錄活化因子（JAK/STAT）。IL-17A結合至IL-17RA使促炎性核因子-κB（NF-κB）路徑活化且使有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）路徑（諸如JUN N末端激酶（JNK）、p38及細胞外信號相關激酶（ERK））之促炎性成分活化。IL-17活性刺激間葉細胞分泌IL-6及IL-8且引起發熱以及嗜中性球在血液及組織中聚積。在一些實施例中，本文所提供之化合物可以用於抑制間葉細胞分泌IL-6及IL-8。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便預防或抑制患者發熱。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便預防嗜中性球在患者之血液或組織中聚積。
IL-17除促進急性發炎之外，亦促進慢性發炎（Miossec及Kolls, 2012）。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便預防或治療慢性發炎。IL-17刺激基質金屬蛋白酶（MMP）之產生，除其他作用之外，所述基質金屬蛋白酶能使關節軟骨降解。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便預防或治療患者軟骨降解。IL-17亦增強NF-κB配位體之受體活化因子（RANKL）在骨母細胞中的表現，其引起破骨細胞分化及活化以及骨骼降解。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便預防或治療患者骨骼降解。視暴露於IL-17的目標細胞而定，IL-17可以刺激IL-6、IL-8、IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）、MMPs、氧化氮或牽涉發炎病狀之若干種其他蛋白質（例如組織因子、CCL20、G-CSF及GM-CSF）之產生。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便抑制IL-6、IL-8、IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）、MMP、氧化氮或牽涉發炎病狀之若干種其他蛋白質（例如組織因子、CCL20、G-CSF及GM-CSF）的產生。
雖然IL-17在針對入侵病原體的免疫反應方面起作用，但過度的IL-17活性已牽涉與針對感染之過度免疫反應有關的病理學。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者，以便預防或治療針對感染的過度免疫反應。舉例而言，IL-17已牽涉與剛地弓形蟲感染有關的重度神經炎症及與利什曼原蟲感染有關之病灶嚴重程度增加。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便治療或預防神經炎症，例如與剛地弓形蟲感染有關之神經炎症。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便治療或預防與利什曼原蟲感染有關之病灶。在此等及其他情況下，IL-17似乎起著永存化感染、促進過度發炎反應及抑制傳染媒介物清除的作用（Waite及Skokos, 2012）。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便預防過度發炎反應及/或促進傳染媒介物清除。
靶向IL-17的藥物已進入針對多種發炎病狀的臨床試驗，包括牛皮癬、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、白塞氏病（Behcet's disease）、牛皮癬性關節炎、克羅恩氏病、風濕性多肌痛、乾眼症候群、多發性硬化症、移植物抗宿主疾病及哮喘。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便治療或預防一種或多種此等疾病或病症。臨床前證據亦表明IL-17涉及1型糖尿病之病理學，且Th17細胞在患有成年發作型斯蒂爾病（Still's disorder）（另一種自體免疫疾病）的患者中升高。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便治療1型糖尿病。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便治療或預防成年發作型斯蒂爾病。同種異體幹細胞（例如骨髓）移植之後，Th17細胞活性已牽涉移植物抗宿主疾病之發展（Fujiwara等人, 2014）。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便治療或預防移植物抗宿主疾病，例如在同種異體幹細胞（例如骨髓）移植之後。鑒於迄今為止的大量證據，減少IL-17表現或以其他方式減少其在循環或目標組織中之含量的療法（例如抗IL17單株抗體）能夠廣泛地應用於治療自體免疫疾病及其他發炎病狀。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便減少IL-17表現或其在循環或目標組織中之含量（例如抗IL17單株抗體）。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便治療自體免疫疾病或其他發炎病狀。
已報導在多種病狀（包括自體免疫疾病、神經病症、心血管疾病、癌症、精神病學及神經精神病學病症、急性及慢性發炎病狀、慢性疼痛症候群、器官排斥反應或移植物抗宿主疾病，或哮喘及其他過敏病狀）之患者研究或動物模型中存在IL-17之過度產生或Th17細胞數目升高。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便治療或預防一種或多種此等疾病或病症。
Th17細胞分化與其IL-17之產生均被RAR相關孤兒受體RORγt（核激素受體家族成員）調控至顯著的程度。RORγt表現為所有類型的Th17細胞所共有的。RORγ亦調控其他細胞類型（包括γδT細胞、內生淋巴細胞，及淋巴組織誘導細胞）產生IL-17（Bronner等人, 2016）。抑制RORγt活性引起IL-17表現減少。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便抑制RORγt活性。
本文所提供之化合物及組合物可以用於抑制人類T細胞培養物產生IL-17，所述人類T細胞暴露於已知誘導分化成Th17細胞的細胞介素混合物。在一些實施例中，亦證明充當RORγt反向促效劑的能力。不希望受任何理論束縛，咸信例如RORγt非依賴性機制似乎促使IL-17產生被抑制。因此，本文所提供之化合物及組合物可以用於抑制T細胞分化成Th17細胞，以及抑制成熟Th17細胞產生IL-17。在一些此等實施例中，淨結果為IL-17含量降低。在一些實施例中，可以將本文所提供之化合物投與患者以便抑制一種或多種患者組織或器官產生IL-17。 III.醫藥調配物及投藥途徑
為了投與需要此類治療之患者之目的，醫藥調配物（亦稱為醫藥製劑、醫藥組合物、醫藥產品、藥用產品、藥品、藥物或藥劑）包含用適於指定投藥途徑之一種或多種賦形劑及/或藥物載劑調配之治療有效量的本發明化合物。在一些實施例中，本發明之化合物係以適於治療人類及/或獸醫學患者之方式調配。在一些實施例中，調配物包含將一種或多種本發明化合物與一種或多種以下賦形劑混合或合併：乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇。在一些實施例中，例如經口投與的醫藥配製物可以製成錠劑或囊封。在一些實施例中，可以將化合物溶解於或製成漿液於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉及/或各種緩衝液中。可以對醫藥調配物進行習知醫藥操作，諸如滅菌，且/或可以含有藥物載劑及/或賦形劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、囊封劑（諸如脂質、樹枝狀聚合物、聚合物）、蛋白質（諸如白蛋白）或核酸，及緩衝液等。
醫藥調配物可以藉由多種方法投與，例如經口，或藉由注射投與（例如皮下、靜脈內、腹膜內等）。視投藥途徑而定，本發明之化合物可用保護化合物不受酸及可能使化合物不活化之其他天然條件之作用的材料包覆包衣。為藉由除非經腸投藥以外之方式投與活性化合物，可能需要用防止其不活化的材料包覆化合物或將化合物與防止其不活化之材料共投與。舉例來說，活性化合物可以用適當載劑（例如脂質體）或稀釋劑投與患者。醫藥學上可接受之稀釋劑包括生理鹽水及水性緩衝溶液。脂質體包括水包油包水型CGF乳液以及習知脂質體。
本發明之化合物亦可非經腸、腹膜內、脊椎內或顱內投與。可以在甘油、液態聚乙二醇及其混合物中及在油中製備分散液。在普通的儲存及使用條件下，此等製劑可以含有防腐劑以防止微生物生長。
適於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液（在水溶性情況下）或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。載劑可以是溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇（諸如丙三醇、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物）、其適合混合物，及植物油。適當流動性可以例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。防止微生物作用可以藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，組合物中較佳包括等張劑，例如糖類、氯化鈉，或多元醇，諸如甘露糖醇或山梨糖醇。可藉由在組合物中包括延遲吸收劑（例如單硬脂酸鋁或明膠）來實現可注射組合物之吸收延長。
本發明之化合物可以經口投與，例如藉由惰性稀釋劑或可吸收可食用載劑。亦可將所述化合物及其他成分包封於硬或軟殼明膠膠囊中、壓縮成錠劑，或直接併入個體膳食中。對於口服治療投藥而言，可以將本發明之化合物與賦形劑合併且以可攝取錠劑、頰內錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似形式使用。治療化合物在組合物及製劑中的百分比當然可以變化。治療化合物在此類醫藥調配物中之量應將達成適合劑量。
治療化合物亦可體表投與皮膚、眼、耳或黏膜。治療化合物之體表投與可以包括將化合物調配為體表溶液、洗劑、乳膏、軟膏、凝膠、泡沫、經皮貼片或酊劑。當治療化合物經調配以用於體表投與時，可以將化合物與增強化合物滲透通過其所投與之組織的一種或多種藥劑合併。在其他實施例中，預期體表投藥係投與眼。此類投藥可以施用於角膜、結膜或鞏膜之表面。不希望受任何理論束縛，咸信投與眼表面允許治療化合物到達眼後部。眼科體表投藥可以調配為溶液、懸浮液、軟膏、凝膠或乳液。最後，體表投藥亦可包括投與黏膜，諸如口腔內部。此類投藥可以直接投與黏膜內的特定位置，諸如齒、瘡或潰瘍。或者，若期望局部遞送至肺，則可以乾燥粉末或氣溶膠調配物形式、藉由吸入來投與治療化合物。
在一些實施例中，就易投藥及劑量均一性而言，將非經腸組合物調配成單位劑型可為有利的。如本文所使用，單位劑型係指適合以單位劑量用於待治療之個體的實體不連續單元；每個單元含有經計算可產生所期望治療效果的預定量之活性化合物與所需醫藥學載劑。在一些實施例中，本發明之單位劑型之規格取決於且直接依賴於（a）治療化合物之獨特特徵及待達成之特定治療效果，及（b）混配用於治療患者之所選病狀之此類治療化合物之技術中固有的限制。在一些實施例中，活性化合物係以足以治療與患者之病狀有關之病狀的治療有效劑量投與。舉例而言，化合物之功效可以用動物模型系統評估，所述動物模型系統可以預測治療人類或另一種動物之疾病的功效。
在一些實施例中，治療化合物之有效劑量範圍可以依據在多種不同動物之動物研究中所確定的有效劑量外推。一般來說，人類等效劑量（HED）（mg/kg）可以根據下式計算（參見例如Reagan-Shaw等人, 《美國實驗生物學會聯合會雜誌（FASEB J. ）》, 22(3):659-661, 2008，所述文獻以引用之方式併入本文中）： HED (mg/kg) = 動物劑量 (mg/kg) × (動物Km /人類Km )
換算中使用Km 因子產生更精確的HED值，其基於體表面積（BSA），而非僅基於身體質量。人類及各種動物之Km 值已熟知。舉例而言，平均60 kg人類（具有1.6 m2 之BSA）之Km 為37，而20 kg兒童（BSA 0.8 m2 ）具有25之Km 。一些相關動物模型之Km 亦熟知，包括：小鼠Km 為3（假定體重為0.02 kg及BSA為0.007））；倉鼠Km 為5（假定體重為0.08 kg且BSA為0.02）；大鼠Km 為6（假定體重為0.15 kg且BSA為0.025）及猴Km 為12（假定體重為3 kg且BSA為0.24）。
治療組合物之確切量取決於從業者之判斷且為每個個體所特有的。然而，所計算的HED劑量提供一般指導。影響劑量的其他因素包括患者之身體及臨床狀態、投藥途徑、預定的治療目標及效能、特定治療調配物之穩定性及毒性。
本發明之化合物或包含本發明化合物之組合物投與個體的實際劑量可以依據身體及生理學因素確定，諸如所治療的動物類型、年齡、性別、體重、病狀嚴重程度、所治療的疾病類型、先前或並行的治療干預、個體之特發病以及投藥途徑。此等因素可以由熟習此項技術者確定。負責投藥的從業者典型地決定組合物中之活性成分的濃度及適於個別個體的劑量。在任何併發症之情況下，可由個別醫師調整劑量。
在一些實施例中，治療有效量典型地為約0.001 mg/kg至約1000 mg/kg、約0.01 mg/kg至約750 mg/kg、約100 mg/kg至約500 mg/kg、約1 mg/kg至約250 mg/kg、約10 mg/kg至約150 mg/kg不等，每日投與一次或多次劑量，歷時一天或數天（當然取決於投藥模式及上述因素）。其他適合的劑量範圍包括每天1 mg至10,000 mg、每天100 mg至10,000 mg、每天500 mg至10,000 mg及每天500 mg至1,000 mg。在一些特定實施例中，所述量小於每天10,000 mg，每天範圍為750 mg至9,000 mg。
在一些實施例中，活性化合物於醫藥調配物中的量為約2至約75重量%。在一些此等實施例中，所述量為約25至約60重量%。
涵蓋單劑量或多劑量之藥劑。遞送多次劑量的所期望時間間隔可以由本領域熟習此項技術者僅使用常規實驗確定。舉例而言，可以向個體每日投與兩次劑量，間隔約12小時。在一些實施例中，所述藥劑一天投與一次。
所述藥劑可以依常規時程投與。如本文所用，常規時程係指預定的指定時間段。只要時程預先確定，則常規時程可以涵蓋時長相同或不同的時段。舉例而言，常規時程可以包括一天投與兩次、每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天、基於每週、基於每月或其間的任何設定之天數或週數。替代地，預定常規時程可以包括第一週每日投與兩次，隨後數月每日投與等。在其他實施例中，本發明規定所述藥劑可以經口服用且食物攝入依賴於或不依賴於時序。因此，舉例而言，所述藥劑可以每天早晨及/或每天晚上服用，不論個體用餐或吃飯之時間。 IV.組合療法
除用作單一療法之外，本發明之化合物亦可以可用於組合療法。有效組合療法可以使用單一組合物或包括兩種藥劑的藥理學調配物獲得，或使用同時投與的兩種不同組合物或調配物獲得，其中一種組合物包括本發明化合物，且另一種包括第二藥劑。或者，所述療法可以數分鐘至數月範圍內之時間間隔先於或後於另一種藥劑治療。
此類組合療法之非限制性實例包括一種或多種本發明化合物與以下之組合：另一種消炎劑、化學治療劑、輻射療法、抗抑鬱劑、抗精神病藥劑、抗驚厥藥、情緒穩定劑、抗感染藥劑、抗高血壓藥劑、降膽固醇藥劑或血液脂質之其他調節劑、促進體重減輕之藥劑、抗血栓藥劑、用於治療或預防心血管事件（諸如心肌梗塞或中風）之藥劑、抗糖尿病藥劑、用於減少移植排斥反應或移植物抗宿主疾病之藥劑、抗關節炎藥劑、鎮痛劑、抗哮喘藥劑或針對呼吸疾病之其他療法，或用於治療或預防皮膚病症之藥劑。本發明化合物可以與為了改善患者對癌症之免疫反應而設計的藥劑（包括（但不限於）癌症疫苗）組合。參見Lu等人(2011)，其以引用之方式併入本文中。 V.定義
當在化學基團之背景中使用時：「氫」意謂-H；「羥基」意謂-OH；「側氧基」意謂=O；「羰基」意謂-C(=O)-；「羧基」意謂 -C(=O)OH（亦寫成-COOH或-CO2 H）；「鹵基」獨立地意謂-F、-Cl、-Br或-I；「胺基」意謂-NH2 ；「羥胺基」意謂-NHOH；「硝基」意謂-NO2 ；亞胺基意謂=NH；「氰基」意謂-CN；「異氰酸酯」意謂-N=C=O；「疊氮基」意謂-N3 ；在單價背景中，「磷酸酯」意謂-OP(O)(OH)2 或其去質子化形式；在二價背景中，「磷酸酯」意謂-OP(O)(OH)O-或其去質子化形式；「巰基」意謂-SH ；且「硫基」意謂=S；「磺醯基」意謂-S(O)2 -；且「亞磺醯基」意謂-S(O)-。
在化學式的背景中，符號「-」意謂單鍵，「=」意謂雙鍵，且「≡」意謂參鍵。符號「」表示視情況存在之鍵，其若存在則為單鍵或雙鍵。符號「」表示單鍵或雙鍵。因此，式涵蓋例如、、、及。且應瞭解，沒有一個此類環原子形成超過一個雙鍵之一部分。另外應注意，共價鍵符號「-」當連接一或兩個立體對稱原子時，不表示任何較佳立體化學結構。相反，其涵蓋所有立體異構體以及其混合物。符號「」當跨越一鍵垂直繪製時（例如對於甲基而言，）表示所述基團之連接點。應注意，連接點典型地僅以此方式針對較大基團標識，以便幫助讀者明確地鑑別連接點。符號「」意謂單鍵，其中連接至楔形之厚末端的基團「在本頁外」。符號「」意謂單鍵，其中連接至楔形之厚末端的基團「在本頁內」。符號「」意謂單鍵，其中圍繞雙鍵之幾何構型（例如E 或Z ）未定義。因此期望兩種選項以及其組合。本申請案中所示之結構中的原子之任何未定義價數隱含地表示鍵結至所述原子之氫原子。碳原子上之粗點表示連接至所述碳之氫向紙張平面之外部定向。
當變數描繪為環系統上之「浮動基團」時，例如下式中之基團「R」：， 則變數可以置換連接至任一環原子之任何氫原子，包括所描繪、所暗示或經明確定義之氫，只要形成的結構穩定。當變數描繪為稠合環系統上之「浮動基團」時，例如下式中之基團「R」：， 則變數可以置換連接至任一稠合環中之任一環原子的任何氫，除非另外規定。可置換的氫包括所描繪的氫（例如連接至上述式中之氮的氫）、所暗示的氫（例如上述式中之氫，其未圖示、但應理解為存在）、經明確定義的氫，及視情況存在之氫，其存在取決於環原子屬性（例如連接至基團X的氫，當X等於-CH-時），只要形成的結構穩定。在所描繪的實例中，R可以存在於稠合環系統之5員或6員環上。在上述式中，緊隨括弧中所圍封之「R」的下標字母「y」表示可變數字。除非另外規定，否則此變數可以是0、1、2或大於2之任何整數，其僅由環或環系統中之可置換氫原子的最大數目限定。
對於化學基團及化合物類別而言，所述基團或類別中的碳原子數如下所指示：「Cn」定義所述基團/類別中之碳原子的精確數目。「C≤n」定義可以存在於基團/類別中之碳原子的最大數目（n），就所討論的基團/類別而言，最小數目儘可能地小。舉例而言，應瞭解基團「烷基(C ≤ 8) 」、「烷二基(C ≤ 8) 」、「雜芳基(C ≤ 8) 」、「醯基(C ≤ 8) 」及「雜環烷基(C ≤ 8) 」中的碳原子最小數目為一，基團「烯基(C ≤ 8) 」、「烯二基(C ≤ 8) 」及「炔基(C ≤ 8) 」中的碳原子最小數目為二，基團「環烷基(C ≤ 10) 」及「環烷二基(C ≤ 10) 」中的碳原子最小數目為三，且基團「芳基(C ≤ 10) 」及「芳二基(C ≤ 10) 」中的碳原子最小數目為六。「Cn-n'」定義基團中之碳原子的最小數目（n）與最大數目（n'）。因此，「烷基(C2-10) 」表示具有2至10個碳原子的彼等烷基。此等碳數目指示符可以先於或後於其所修飾之化學基團或類別且其可以或可以不圍封於括弧中，不表示含義之任何變化。因此，術語「C5烯烴」、「C5-烯烴」、「烯烴(C5) 」及「烯烴C5 」皆同義。當本文所定義之任何化學基團或化合物類別藉由術語「取代」修飾時，置換氫原子之部分中的任何碳原子均不計數。因此，具有總共七個碳原子的甲氧基己基為經取代之烷基(C1-6) 之實例。除非另外規定，否則在無碳原子限制之申請專利範圍背景下所列之任何化學基團或化合物類別具有小於或等於十二的碳原子限制。
術語「飽和」當用於修飾化合物或化學基團時，意謂無碳碳雙鍵且無碳碳參鍵的化合物或化學基團（除如下文所提及外）。當所述術語用於修飾原子時，其意謂所述原子不為任何雙鍵或參鍵之一部分。在飽和基團之經取代形式的情況下，可以存在一個或多個碳氧雙鍵或碳氮雙鍵。且若存在此鍵，則可以作為酮-烯醇互變異構或亞胺/烯胺互變異構之一部分存在的碳碳雙鍵不予以排除。當術語「飽和」用於修飾物質之溶液時，其意謂沒有更多的所述物質能溶解於所述溶液中。
術語「脂族」表示如此修飾的化合物或化學基團為非環狀或環狀、而非芳族化合物或基團。在脂族化合物/基團中，碳原子可以一起連接成直鏈、分支鏈或非芳族環（脂環族）。脂族化合物/基團可以是飽和的，亦即藉由碳碳單鍵連接（烷烴/烷基)，或不飽和的，其具有一個或多個碳碳雙鍵（烯烴/烯基）或具有一個或多個碳碳參鍵（炔烴/炔基）。
術語「芳族」表示如此經修飾之化合物或化學基團具有平面不飽和原子環，其完全共軛之環狀π系統中具有4n +2個電子。
術語「烷基」當不使用「取代」修飾語時，係指以碳原子作為連接點、具有直鏈或分支鏈非環狀結構且不具有除碳及氫之外之原子的單價飽和脂族基。基團-CH3 （Me）、-CH2 CH3 （Et）、-CH2 CH2 CH3 （n -Pr或丙基）、-CH(CH3 )2 （i -Pr、 i Pr或異丙基）、-CH2 CH2 CH2 CH3 （n -Bu）、-CH(CH3 )CH2 CH3 （第二丁基）、-CH2 CH(CH3 )2 （異丁基）、 -C(CH3 )3 （第三丁基（tert -butyl）、第三丁基（t -butyl）、t -Bu或 t Bu），及-CH2 C(CH3 )3 （新戊基）為烷基之非限制性實例。術語「烷二基」當不使用「取代」修飾語時，係指以一或兩個飽和碳原子作為連接點、具有直鏈或分支鏈非環狀結構、無碳碳雙鍵或參鍵且無除碳及氫之外之原子的二價飽和脂族基。基團-CH2 -（亞甲基）、-CH2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -及 -CH2 CH2 CH2 -為烷二基之非限制性實例。術語「亞烷基」當不使用「取代」修飾語時，係指二價基團=CRR'，其中R及R'獨立地為氫或烷基。亞烷基之非限制性實例包括：=CH2 、=CH(CH2 CH3 )及=C(CH3 )2 。「烷烴」係指具有式H-R之化合物類別，其中R為烷基，此術語如上文所定義。當此等術語中之任一者使用「取代」修飾語時，一個或多個氫原子已獨立地被以下置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CO2 H、-C(O)H、-CO2 CH3 、-CN、-SH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)CH3 、-NHCH3 、 -NHCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、 -OC(O)CH3 、-NHC(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 。以下基團為經取代之烷基之非限制性實例：-CH2 OH、-CH2 Cl、-CF3 、 -CH2 CN、-CH2 C(O)OH、-CH2 C(O)OCH3 、-CH2 C(O)NH2 、 -CH2 C(O)CH3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OC(O)CH3 、-CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 及-CH2 CH2 Cl。術語「鹵烷基」為一小類經取代之烷基，其中氫原子置換限於鹵基（亦即，-F、-Cl、-Br或-I），以便不存在除碳、氫及鹵素之其他原子。基團-CH2 Cl為鹵烷基之一個非限制性實例。術語「氟烷基」為一小類經取代之烷基，其中氫原子置換限於氟，以便不存在除碳、氫及氟外的其他原子。基團-CH2 F、-CF3 及-CH2 CF3 為氟烷基之非限制性實例。
術語「環烷基」當在不使用「取代」修飾語的情況下使用時，係指以碳原子作為連接點（所述碳原子形成一個或多個非芳族環結構的一部分）、無碳碳雙鍵或參鍵且無除碳及氫之外之原子的單價飽和脂族基。非限制性實例包括：-CH(CH2 )2 （環丙基）、環丁基、環戊基或環己基（Cy）。如本文所用，所述術語不排除連接至非芳族環結構之碳原子之一個或多個烷基（允許存在碳數目限制）的存在。術語「環烷二基」當不使用「取代」修飾語時，係指以兩個碳原子作為連接點、無碳碳雙鍵或參鍵且無除碳及氫之外之原子的二價飽和脂族基。基團為環烷二基之一個非限制性實例。「環烷烴」係指具有式H-R之化合物類別，其中R為環烷基，此術語如上文所定義。當此等術語中之任一者使用「取代」修飾語時，一個或多個氫原子已獨立地被以下置換：-OH、-F、-Cl、-Br、 -I、-NH2 、-NO2 、-CO2 H、-C(O)H、-CO2 CH3 、-CN、-SH、-OCH3 、 -OCH2 CH3 、-C(O)CH3 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、 -C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-OC(O)CH3 、 -NHC(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 。
術語「烯基」當不使用「取代」修飾語時，係指以碳原子作為連接點、具有直鏈或分支鏈非環狀結構、具有至少一個非芳族碳碳雙鍵、無碳碳參鍵且無除碳及氫之外之原子的單價不飽和脂族基。非限制性實例包括：-CH=CH2 （乙烯基）、-CH=CHCH3 、-CH=CHCH2 CH3 、 -CH2 CH=CH2 （烯丙基）、-CH2 CH=CHCH3 及-CH=CHCH=CH2 。術語「烯二基」當不使用「取代」修飾語時，係指以兩個碳原子作為連接點、具有直鏈或分支鏈、直鏈或分支鏈非環狀結構、具有至少一個非芳族碳碳雙鍵、無碳碳參鍵且無除碳及氫之外之原子的二價不飽和脂族基。基團 -CH=CH-、-CH=C(CH3 )CH2 -、-CH=CHCH2 -及-CH2 CH=CHCH2 -為烯二基之非限制性實例。應注意，雖然烯二基為脂族，但一旦在兩端連接，則不排除此基團形成芳族結構之一部分。術語「烯」與「烯烴」同義且係指具有式H-R之化合物類別，其中R為烯基，此術語如上文所定義。類似地，術語「末端烯烴」與「α烯烴」同義且係指僅具有一個碳碳雙鍵的烯烴，其中所述鍵為位於分子末端之乙烯基的一部分。當此等術語中之任一者使用「取代」修飾語時，一個或多個氫原子已獨立地被以下置換： -OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CO2 H、-C(O)H、-CO2 CH3 、 -CN、-SH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)CH3 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、 -N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-OC(O)CH3 、 -NHC(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 。基團-CH=CHF、 -CH=CHCl及-CH=CHBr為經取代之烯基之非限制性實例。
術語「炔基」當不使用「取代」修飾語時，係指以碳原子作為連接點、具有直鏈或分支鏈非環狀結構、至少一個碳碳參鍵且無除碳及氫之外之原子的單價不飽和脂族基。如本文所用，術語炔基不排除一個或多個非芳族碳碳雙鍵之存在。基團-C≡CH、-C≡CCH3 及-CH2 C≡CCH3 為炔基之非限制性實例。「炔」係指具有式H-R之化合物類別，其中R為炔基。當此等術語中之任一者使用「取代」修飾語時，一個或多個氫原子已獨立地被以下置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、 -CO2 H、-C(O)H、-CO2 CH3 、-CN、-SH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、 -C(O)CH3 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、 -C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-OC(O)CH3 、-NHC(O)CH3 、 -S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 。
術語「芳基」當不使用「取代」修飾語時係指以芳族碳原子作為連接點的單價不飽和芳族基團，所述碳原子形成一個或多個芳族環結構之一部分，每個環具有六個均為碳的環原子，且其中所述基團不由除碳及氫之外的原子組成。若存在超過一個環，則所述環可以是稠合或非稠合的。非稠合環經由共價鍵連接。如本文所用，術語芳基不排除連接至第一芳族環或所存在之任何其他芳族環之一個或多個烷基的存在（允許存在碳數目限制）。芳基之非限制性實例包括苯基（Ph）、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6 H4 CH2 CH3 （乙基苯基）、萘基，及衍生自聯苯的單價基團（例如4-苯基苯基）。術語「芳二基」當不使用「取代」修飾語時，係指以兩個芳族碳原子作為連接點的二價芳族基團，所述碳原子形成一個或多個芳族環結構之一部分，每個環具有六個均為碳的環原子，且其中所述二價基團不由除碳及氫之外的原子組成。如本文所用，所述術語芳二基不排除連接至第一芳族環或所存在之任何其他芳族環之一個或多個烷基、芳基及/或芳烷基的存在（允許存在碳數目限制）。若存在超過一個環，則所述環可以是稠合或非稠合的。非稠合環經由共價鍵連接。芳二基之非限制性實例包括： 。
「芳烴」係指具有式H-R之化合物類別，其中R為芳基，所述術語如上文所定義。苯及甲苯為芳烴之非限制性實例。當此等術語中之任一者使用「取代」修飾語時，一個或多個氫原子已獨立地被以下置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CO2 H、-C(O)H、 -CO2 CH3 、-CN、-SH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)CH3 、-NHCH3 、 -NHCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、 -OC(O)CH3 、-NHC(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 。
術語「芳烷基」當不使用「取代」修飾語時，係指單價基團-烷二基-芳基，其中術語烷二基及芳基各自依符合上文所提供之定義的方式使用。非限制性實例為：苯基甲基（苯甲基,Bn）及2-苯基-乙基。當術語芳烷基使用「取代」修飾語時，烷二基及/或芳基中之一個或多個氫原子已獨立地經如下置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、 -CO2 H、-C(O)H、-CO2 CH3 、-CN、-SH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、 -C(O)CH3 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、 -C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-OC(O)CH3 、-NHC(O)CH3 、 -S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 。經取代之芳烷基之非限制性實例為：(3-氯苯基)-甲基及2-氯-2-苯基-乙-1-基。
術語「雜芳基」當不使用「取代」修飾語時，係指以芳族碳原子或氮原子作為連接點的單價芳族基團，所述碳原子或氮原子形成一個或多個芳族環結構之一部分，每個環結構具有三至八個環原子，其中芳族環結構中之至少一個環原子為氮、氧或硫，且其中所述雜芳基不由除碳、氫、芳族氮、芳族氧及芳族硫之外的原子組成。若存在超過一個環，則所述環為稠合的；然而，術語雜芳基不排除連接至一個或多個環原子之一個或多個烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及/或芳烷基（允許存在碳數目限制）的存在。雜芳基之非限制性實例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基（Im）、異噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基（pyridinyl/pyridyl）、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基及三唑基。術語「雜芳二基」當不使用「取代」修飾語時，係指以兩個芳族碳原子、兩個芳族氮原子或一個芳族碳原子及一個芳族氮原子作為兩個連接點的二價芳族基團，所述原子形成一個或多個芳族環結構之一部分，每個環具有三至八個環原子，其中芳族環結構中之至少一個環原子為氮、氧或硫，且其中所述二價基團不由除碳、氫、芳族氮、芳族氧及芳族硫之外的原子組成。若存在超過一個環，則所述環為稠合的；然而，術語雜芳二基不排除連接至一個或多個環原子之一個或多個烷基或芳基（允許存在碳數目限制）的存在。雜芳二基之非限制性實例包括：、及。
術語「N- 雜芳基」係指以氮原子作為連接點的雜芳基。「雜芳烴」係指具有式H-R之化合物類別，其中R為雜芳基。吡啶及喹啉為雜芳烴之非限制性實例。當此等術語使用「取代」修飾語時，雜芳基環或與其連接之任何烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及/或芳烷基上的一個或多個氫原子已獨立地經以下置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、 -NO2 、-CO2 H、-C(O)H、-CO2 CH3 、-CN、-SH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、 -C(O)CH3 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、 -C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-OC(O)CH3 、-NHC(O)CH3 、 -S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 。
術語「雜環烷基」當不使用「取代」修飾語時，係指以碳原子或氮原子作為連接點的單價非芳族基團，所述碳原子或氮原子形成一個或多個非芳族環結構之一部分，每個環結構具有三至八個環原子，其中非芳族環結構中之至少一個環原子為氮、氧或硫，且其中所述雜環烷基不由除碳、氫、氮、氧及硫之外的原子組成。若存在超過一個環，則所述環為稠合的。如本文所用，所述術語不排除連接至一個或多個環原子之一個或多個烷基或環烷基（允許存在碳數目限制）的存在。另外，所述術語不排除所述環或環系統中存在一個或多個雙鍵，其限制條件為所得基團保持非芳族性。雜環烷基之非限制性實例包括氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、四氫哌喃基、哌喃基、環氧乙烷基及氧雜環丁烷基。術語「雜環烷二基」當不使用「取代」修飾語時，係指以兩個碳原子、兩個氮原子或一個碳原子及一個氮原子作為兩個連接點的二價環基，所述原子形成一個或多個環結構之一部分，其中非芳族環結構中之至少一個環原子為氮、氧或硫，且其中所述二價基團不由除碳、氫、氮、氧及硫之外的原子組成。若存在超過一個環，則所述環為稠合的。非稠合環可以經由以下中之一或多者連接：共價鍵、烷二基或烯二基（允許存在碳數目限制）。如本文所用，術語雜環烷二基不排除連接至一個或多個環原子之一個或多個烷基（允許存在碳數目限制）的存在。另外，所述術語不排除所述環或環系統中存在一個或多個雙鍵，其限制條件為所得基團仍為非芳族。雜環烷二基之非限制性實例包括：、及。
術語「N- 雜環烷基」係指以氮原子作為連接點的雜環烷基。N -吡咯啶基為此類基團之一個實例。當此等術語使用「取代」修飾語時，雜環烷基環或與其連接之任何烷基及/或環烷基上的一個或多個氫原子已獨立地經以下置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、 -CO2 H、-C(O)H、-CO2 CH3 、-CN、-SH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、 -C(O)CH3 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、 -C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-OC(O)CH3 、-NHC(O)CH3 、 -S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 。
術語「醯基」當不使用「取代」修飾語時，係指基團 -C(O)R，其中R為氫、烷基、環烷基或芳基，彼等術語如上文所定義。基團-CHO、-C(O)CH3 （乙醯基，Ac）、-C(O)CH2 CH3 、-C(O)CH(CH3 )2 、 -C(O)CH(CH2 )2 、-C(O)C6 H5 及-C(O)C6 H4 CH3 為醯基之非限制性實例。「硫醯基」係依類似方式定義，其例外之處在於基團-C(O)R中之氧原子已經硫原子置換：-C(S)R。術語「醛」相當於連接至-CHO基團之如上文所定義的烷基。當此等術語中之任一者使用「取代」修飾語時，一個或多個氫原子（包括直接連接至羰基或硫羰基（若存在）之碳原子的氫原子）已獨立地經以下置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CO2 H、-C(O)H、-CO2 CH3 、-CN、-SH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)CH3 、 -NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、 -C(O)N(CH3 )2 、-OC(O)CH3 、-NHC(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或 -S(O)2 NH2 。基團-C(O)CH2 CF3 、-CO2 H（羧基）、-CO2 CH3 （甲基羧基）、-CO2 CH2 CH3 、-C(O)NH2 （胺甲醯基）及-CON(CH3 )2 為經取代之醯基的非限制性實例。
術語「烷氧基」當不使用「取代」修飾語時，係指基團 -OR，其中R為烷基，所述術語如上文所定義。非限制性實例包括： -OCH3 （甲氧基）、-OCH2 CH3 （乙氧基）、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 （異丙氧基）或-OC(CH3 )3 （第三丁氧基）。術語「環烷氧基」、「烯氧基」、「炔氧基」、「芳氧基」、「芳烷氧基」、「雜芳氧基」、「雜環烷氧基」及「醯氧基」當不使用「取代」修飾語時，係指定義為-OR的基團，其中R分別為環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基及醯基。術語「烷硫基」及「醯硫基」當不使用「取代」修飾語時，係指基團 -SR，其中R分別為烷基及醯基。術語「醇」相當於其中至少一個氫原子已經羥基置換之如上文所定義的烷烴。術語「醚」相當於其中至少一個氫原子已經烷氧基置換之如上文所定義的烷烴。當此等術語中之任一者使用「取代」修飾語時，一個或多個氫原子已獨立地被以下置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CO2 H、-C(O)H、-CO2 CH3 、-CN、-SH、 -OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)CH3 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、 -C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-OC(O)CH3 、 -NHC(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 。
術語「烷基胺基」當不使用「取代」修飾語時，係指基團 -NHR，其中R為烷基，所述術語如上文所定義。非限制性實例包括： -NHCH3 及-NHCH2 CH3 。術語「二烷基胺基」當不使用「取代」修飾語時，係指基團-NRR'，其中R及R'可以為相同或不同的烷基。二烷基胺基之非限制性實例包括：-N(CH3 )2 及-N(CH3 )(CH2 CH3 )。術語「環烷胺基」、「烯基胺基」、「炔基胺基」、「芳基胺基」、「芳烷基胺基」、「雜芳基胺基」、「雜環烷基胺基」及「烷氧基胺基」當不使用「取代」修飾語時，係指定義為-NHR的基團，其中R分別為環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基及烷氧基。芳胺基之一個非限制性實例為 -NHC6 H5 。術語「醯胺基」（醯基胺基）當不使用「取代」修飾語時，係指基團-NHR，其中R為醯基，所述術語如上文所定義。醯胺基之一個非限制性實例為-NHC(O)CH3 。當此等術語中之任一者使用「取代」修飾語時，連接至碳原子的一個或多個氫原子已獨立地經以下置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CO2 H、-C(O)H、-CO2 CH3 、-CN、-SH、 -OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)CH3 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、 -C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-OC(O)CH3 、 -NHC(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 。基團-NHC(O)OCH3 及-NHC(O)NHCH3 為經取代之醯胺基之非限制性實例。
申請專利範圍及/或說明書中當結合術語「包含」使用時，「一（a/an）」一詞之使用可意謂「一個」，但其亦符合「一個或多個」、「至少一個」及「一個或多於一個」之含義。
在通篇本申請案中，術語「約」用於表示一種值，其包括用於測定所述值之裝置、方法固有的誤差變化，或研究個體之間存在的變化。
「活性成分」（Al）（亦稱為活性化合物、活性物質、活性劑、醫藥劑、藥劑、生物學活性分子或治療化合物）為醫藥或殺蟲劑中具有生物學活性的成分。類似術語活性醫藥成分（API）及散裝活性劑亦用於藥品，且術語活性物質可以用於殺蟲劑調配物。
術語「包含」、「具有」及「包括」為開放端連接動詞。此等動詞中之一或多者之任何形式或時態，諸如「包含（comprises）」、「包含（comprising）」、「具有（has）」、「具有（having）」、「包括（includes）」及「包括（including）」亦為開放端的。舉例而言，「包含」、「具有」或「包括」一個或多個步驟之任何方法不限於僅具有彼等一個或多個步驟且亦涵蓋其他未列舉步驟。
術語「有效」，如所述術語在說明書及/或申請專利範圍中所用，意謂足以實現所期望、預期或預定的結果。當在以化合物治療患者或個體之背景中使用時，「有效量」、「治療有效量」或「醫藥學有效量」意謂化合物當投與個體或患者以治療或預防疾病時之量為足以實現所述疾病之此類治療或預防的量。
「賦形劑」為連同藥品、醫藥組合物、調配物或藥物遞送系統之活性成分一起調配的醫藥學上可接受之物質。賦形劑可以用於例如使組合物穩定、使組合物增積（因此當用於此目的時，通常稱為「增積劑」、「填充劑」或「稀釋劑」），或賦予最終劑型中之活性成分治療強化，諸如促進藥物吸收、減小黏度或增強溶解度。賦形劑包括醫藥學上可接受之抗黏劑、黏合劑、包衣、顏料、崩解劑、調味劑、助滑劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑及媒劑形式。充當用於輸送活性成分之介質的主要賦形劑通常稱作媒劑。賦形劑亦可用於製造方法中，例如有助於處理活性物質，諸如藉由促進粉末流動性或非黏著特性，除此之外，有助於活體外穩定性，諸如防止在預期的存放期期間發生變性或聚集。賦形劑之適合性典型地將根據投藥途徑、劑型、活性成分以及其他因素而變。
術語「水合物」當用作化合物之修飾語時，意謂所述化合物的每個化合物分子結合有小於一個（例如半水合物）、一個（例如單水合物）或大於一個（例如二水合物）水分子，諸如化合物之固體形式。
如本文所用，術語「IC50 」係指作為所得最大反應之50%的抑制劑量。此定量手段表示將所指定生物學、生物化學或化學過程（或過程之組分，亦即酶、細胞、細胞受體或微生物）抑制一半所需要之特定藥物或其他物質（抑制劑）的多少。
第一化合物之「異構體」為其中每個分子含有與第一化合物相同之組成原子、但其中彼等原子之三維構形不相同的個別化合物。
如本文所使用，術語「患者」或「個體」係指活的哺乳動物生物體，諸如人類、猴、牛、綿羊、山羊、犬、貓、小鼠、大鼠、天竺鼠或其轉殖基因物種。在某些實施例中，患者或個體為靈長類動物。人類患者之非限制性實例為成人、青少年、嬰兒及胎兒。
如本文一般所用，「醫藥學上可接受」係指在合理的醫學判斷範圍內，適合與人類及動物之組織、器官及/或體液接觸使用而不引起過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發明化合物的鹽，其如上文所定義為醫藥學上可接受的且具有所期望之藥理活性。此類鹽包括與無機酸形成之酸加成鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，有機酸諸如1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂族單羧酸及二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羥基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏康酸（muconic acid）、鄰(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、草酸、對氯苯磺酸、經苯基取代之烷酸、丙酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、第三丁基乙酸、三甲基乙酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹽亦包括可以在存在酸性質子時，能夠與無機或有機鹼反應形成的鹼加成鹽。可接受之無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺（tromethamine）、N -甲基葡糖胺及其類似物。應認識到，形成本發明之任何鹽之一部分的特定陰離子或陽離子並非關鍵，只要鹽整體上為藥理學上可接受即可。醫藥學上可接受之鹽之其他實例及其製備及使用方法呈現於《醫藥鹽之手冊：特性及用途（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use ）》（P. H. Stahl及C. G. Wermuth編, Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002）。
「醫藥學上可接受之載劑」、「藥物載劑」或僅「載劑」為與涉及載運、遞送及/或輸送化學藥劑之活性成分藥物一起調配的醫藥學上可接受之物質。藥物載劑可以用於改良藥物之遞送及有效性，包括例如控制釋放技術以調節藥物生物可用性、減少藥物代謝及/或降低藥物毒性。某些藥物載劑可以增強藥物遞送至特定目標位點之有效性。載劑之實例包括：脂質體、微球體（例如由聚(乳酸-共-乙醇酸)製成）、白蛋白微球體、合成聚合物、奈米纖維、蛋白質-DNA複合物、蛋白質結合物、紅血球、病毒顆粒及樹枝狀聚合物。
「醫藥藥物（pharmaceutical drug）」（亦稱為醫藥、醫藥製劑、醫藥組合物、醫藥調配物、醫藥產品、藥品（medicinal product）、藥品（medicine）、藥物（medication）、藥劑或僅藥物（drug））為用於診斷、治癒、治療或預防疾病之化合物或組合物。活性成分（AI）（上文所定義）為生物學活性醫藥藥物或殺蟲劑中的成分。類似術語活性醫藥成分（API）及散裝活性劑亦用於藥品，且術語活性物質可以用於殺蟲劑調配物。某些藥物及殺蟲劑產品可以含有超過一種活性成分。與活性成分相比，非活性成分在醫藥背景中通常稱為賦形劑（上文所定義）。
「預防（Prevention/preventing）」包括：（1）抑制個體或患者之疾病發作，所述個體或患者可能處於風險中及/或易患所述疾病、但又尚未經歷或顯示所述疾病之任何或所有病變或症狀，及/或（2）減緩個體或患者之疾病的病變或症狀發作，所述個體或患者可能處於風險中及/或易患所述疾病、但又尚未經歷或顯示所述疾病之任何或所有病變或症狀。
「前藥」意謂活體內可代謝轉化成根據本發明之抑制劑的化合物。前藥本身亦可具有或可不具有相對於所指定目標蛋白之活性。舉例而言，包含羥基之化合物可作為酯來投與，所述酯在活體內水解轉化成羥基化合物。可在活體內轉化成羥基化合物的適合酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯（gentisate）、羥乙基磺酸酯、二對甲苯甲醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基胺磺酸酯、奎尼酸酯（quinate）、胺基酸酯及其類似酯。類似地，包含胺基之化合物可作為醯胺來投與，所述醯胺在活體內水解轉化成胺化合物。
「立體異構體」或「光學異構體」為所指定化合物之異構體，其中相同原子鍵結至相同其他原子，但其中彼等原子之三維構形不同。「對映異構體」為所指定化合物之立體異構體，其彼此互為鏡像，如左手及右手。「非對映異構體」為所指定化合物之立體異構體，其不為對映異構體。對掌性分子含有對掌性中心，亦稱為立體異構中心或立體對稱中心，其為攜基團之分子中的任何點，但不一定為原子，以使得任何兩個基團之互換產生立體異構體。在有機化合物中，對掌性中心典型地為碳、磷或硫原子，但有機及無機化合物中的立體異構中心亦有可能是其他原子。分子可以具有多個立體異構中心，從而使其具有許多立體異構體。在其立體異構性歸因於四面體立體對稱中心（例如四面體碳）的化合物中，假設可能的立體異構體之總數不超過2n ，其中n為四面體立體異構中心數目。具有對稱性之分子常常具有少於最大可能數目個立體異構體。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物。或者，對映異構體混合物可以是對映異構性增濃的，使得一種對映異構體之存在量大於50%。典型地，對映異構體及/或非對映異構體可以使用本領域中已知的技術解析或分離。就立體化學構型尚未定義之任何立體異構中心或對掌軸而言，預期所述立體異構中心或對掌軸可以其R 形式、S 形式或R 形式與S 形式混合物存在，包括外消旋及非外消旋混合物。如本文所用，片語「基本上不含其他立體異構體」意謂組合物含有≤15%、更佳≤10%、甚至更佳≤5%或最佳≤1%之其他立體異構體。
「治療（Treatment/treating）」包括（1）抑制經歷或呈現疾病之病變或症狀之個體或患者的疾病（例如遏制病變及/或症狀進一步發展），(2)改善正經歷或呈現疾病之病變或症狀之個體或患者的疾病（例如逆轉病變及/或症狀）及/或（3）使正經歷或呈現疾病之病變或症狀之個體或患者的疾病或症狀出現任何可量測的減弱。
術語「單位劑量」係指化合物或組合物之調配物，使得所述調配物係以足以在單次投與中向患者提供單一治療有效劑量之活性成分的方式製備。可以使用的此類單位劑量調配物包括（但不限於）單一錠劑、膠囊，或其他口服調配物，或含有可注射液或其他可注射調配物的單一小瓶。
本文中所用之其他縮寫如下：NO：氧化氮；iNOS：誘導型氧化氮合成酶；COX-2：環加氧酶-2；FBS：胎牛血清；IFNγ或IFN-γ：干擾素-γ；TNFα或TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-1β：介白素-1β；IL17或IL-17：介白素17；RORγ：視黃酸受體相關孤兒受體γ；HO-1：誘導型血色素加氧酶；Me：甲基；Bn：苯甲基；Et：乙基；Pr：丙基；i Pr：異丙基；Bu：丁基；i -Bu：異丁基；t Bu或But ：第三丁基；Ph：苯基；Ac：乙醯基；Bz：苯甲醯基；Ts：甲苯磺醯基；Boc：第三丁氧羰基；quant.：定量；aq.：水溶液；w/w：重量/重量；℃：攝氏度；N：標準或常態；h或hr：小時；atm：大氣壓；rt：室溫；TLC：薄層層析；DMSO：二甲亞碸；EtOAc：乙酸乙酯；DMF：N,N- 二甲基甲醯胺；DMA：二甲基乙醯胺；MeCN：乙腈；MTBE：甲基第三丁基醚；Et2 O：乙醚；THF：四氫呋喃；MeOH：甲醇；EtOH：乙醇；i PrOH：異丙醇；HMPA：六甲基磷醯胺；DME：二甲氧基乙烷；Pd/C：鈀/碳；Pd2 (dba)3 ：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)；Pd(dppf)Cl2 ：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；Ac2 O：乙酸酐；Tf2 O：三氟甲烷磺酸酐；MsCl：甲磺醯氯；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；TsOH或p -TsOH：對甲苯磺酸；Py：吡啶；Et3 N：三乙胺；LDA：二異丙基胺基鋰；DIPEA：二異丙基乙胺；LHMDS：雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；DMAP：二甲基胺基吡啶；NMP：N -甲基-2-吡咯啶酮；mCPBA或m -CPBA：間氯過氧苯甲酸；MOMCl：甲氧基甲基氯化物；TBSCl：第三丁基二甲基矽烷基氯化物；SEMCl：2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物；TBAF：氟化肆正丁基銨；PDC：吡錠重鉻酸鹽；DMP：戴斯馬丁高碘烷（Dess Martin periodinane）；IBX：2-碘氧基苯甲酸；T3 P®：丙基膦酸酐；DPPA：疊氮磷酸二苯酯；Ph3 P或PPh3 ：三苯膦；HATU：1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽；NMO：N -甲基嗎啉N -氧化物；Xphos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯；Xantphos：4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃；PPTS：吡錠對甲苯磺酸鹽；DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；DAST：三氟化二乙基胺基硫；TMSCHN2 ：三甲基矽烷基重氮甲烷；9-BBN：9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷；DBDMH：1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲。
與以引用之方式併入本文中之任何參考文獻中的定義有任何抵觸時，以上述定義為準。然而，某些術語定義的實情不應視為表示任何未定義之術語為不確定的。相反，所用全部術語咸信可以使得一般技術者能理解本發明之範圍且實施本發明的方式描述本發明。 VI.實例
包括以下實例以展示本發明之較佳實施例。本領域中熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術代表本發明人所發現之在本發明實施中起良好作用之技術，且因此可視為構成其較佳實施方式。然而，根據本發明，本領域中熟習此項技術者應瞭解，在不背離本發明之精神及範圍的情況下可對所揭示之特定實施例作出許多改變且仍獲得相同或類似結果。 實例1：合成及表徵 i.合成流程 1
試劑及條件：a）乙基乙烯基酮、Et3 N、MeCN、室溫；b）i）(R)-苯丙胺酸、(1S )-(+)-樟腦磺酸、MeCN、50-60℃；ii）結晶；c）NaBH4 、EtOH、-5℃；d）H2 、5% Pd/BaSO4 、EtOAc、20℃；e）3 N HCl水溶液、EtOH、20℃；f）乙二醇、PPTS、甲苯、回流、-H2 O；g）Na2 WO4 ·2H2 O、Na2 HPO4 ·12H2 O、30% H2 O2 水溶液、DMA、90℃；h）CO(OMe)2 、NaH、THF、室溫-80℃；i）硫脲、KOBut 、EtOH、回流；j）ClCH2 CO2 H、H2 O、濃HCl、75-100℃；k）POCl3 、DIPEA、90℃；l）NaOMe、MeOH、50℃。流程 2
試劑及條件：a）酸或酸酯、Ph3 P、K3 PO4 、Pd(OAc)2 、DME、DMF；b）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；ii）NH2 OH·HCl、EtOH、H2 O、55℃；c）NaOMe、MeOH、55℃；或K2 CO3 、MeOH、室溫；e）DDQ、苯、回流。流程 3
試劑及條件：a）吡啶-3-酸、Ph3 P、K3 PO4 、Pd(OAc)2 、DME、DMF、微波、100℃；b）i）LHMDS、PhSeCl、THF、-78℃；ii）30% H2 O2 水溶液、EtOAc、THF、室溫；c）I2 、吡啶、80℃；d）Zn(CN)2 、Pd(PPh3 )4 、DMF、80℃。流程 4
試劑及條件：a）4-吡啶胺、Cs2 CO3 、Xantphos、Pd2 (dba)3 、1,4-二噁烷、100℃；b）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH·HCl、EtOH、H2 O、55℃；c）NaOMe、MeOH、55℃；d）DDQ、苯、85℃。流程 5
試劑及條件：a）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH·HCl、EtOH、H2 O、55℃；b）喹啉-4-酸、Ph3 P、K3 PO4 、Pd(OAc)2 、DME、DMF、微波、110℃；c）NaOMe、MeOH、55℃；d）DDQ、苯、85℃。流程 6
試劑及條件：a）K+ BF3 - (CH2 )2 NHBoc、Cs2 CO3 、Pd(dppf)Cl2 、甲苯、H2 O、100℃；b）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH·HCl、EtOH、H2 O、55℃；c）NaOMe、MeOH、55℃；d）DDQ、甲苯、90℃；e）TFA、THF、室溫。流程 7
試劑及條件：a）4-甲脒基鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、室溫；b）POCl3 、甲苯、100℃；c）PhB(OH)2 、Na2 CO3 、Pd(dppf)Cl2 、1,4-二噁烷、H2 O、微波、100℃；d）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH·HCl、EtOH、H2 O、55℃；e）NaOMe、MeOH、55℃；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃；g）氫化(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸根-kP)]鉑(II)、EtOH、H2 O、回流。流程 8
試劑及條件：a）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；b）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；c）NH2 OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃-室溫；d）NaOMe、MeOH、室溫；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃；f）TsCl、吡啶、DMAP、CH2 Cl2 、室溫。流程 9
試劑及條件：a）PhCHO、NaOMe、THF、室溫；b）硫脲、KOBut 、EtOH、回流；c）RB(OH)2 、噻吩-2-甲酸銅(I)、Pd(PPh3 )4 、1,4-二噁烷、100℃；d）3 N HCl水溶液、THF、室溫；e）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；f）NH2 OH· HCl、EtOH、50℃；g）NaOMe、MeOH、THF、室溫；h）i）Br2 、DMF/CH2 Cl2 、0℃；ii）吡啶、50℃。流程 10
試劑及條件：a）Tf2 O、Et3 N、CH2 Cl2 、0℃；b）4-CH2 OH-PhB(OH)2 、K2 CO3 、Pd(dppf)Cl2 、1,4-二噁烷、90℃。流程 11
試劑及條件：a）RC(NH)NH2 、KOBut 、EtOH、回流；b）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；c）3 N HCl水溶液、THF、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；e）NH2 OH· HCl、EtOH、50℃；f）NaOMe、MeOH、THF、室溫；g）i）Br2 、DMF、CH2 Cl2 、0℃；ii）吡啶、50℃。流程 12
試劑及條件：a）Tf2 O、Et3 N、CH2 Cl2 、0℃；b）4-CF3 -PhB(OH)2 、K3 PO4 、Pd(PPh3 )4 、DME、90℃；c）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；e）NH2 OH· HCl、EtOH、60℃-室溫；f）NaOMe、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 13
試劑及條件：a）POCl3 、甲苯、100℃；b）3 N HCl水溶液、MeOH、THF、室溫；c）RB(OH)2 、K3 PO4 、Pd(PPh3 )4 、溶劑、90℃；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；e）NH2 OH·HCl、EtOH、60℃-室溫；f）NaOMe、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 14
試劑及條件：a）PhB(OH)2 、K2 CO3 、Pd(dppf)Cl2 、1,4-二噁烷、90℃；b）喹啉-4-基酸、K2 CO3 、Pd(dppf))Cl2 、1,4-二噁烷、DMF、100℃；c）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；d）NH2 OH· HCl、EtOH、50℃；e）NaOMe、MeOH、THF、室溫；f）i）Br2 、DMF、CH2 Cl2 、0℃；ii）吡啶、50℃。流程 15
試劑及條件：a）2-甲氧基吡啶-4-酸、K2 CO3 、Pd(dppf))Cl2 、1,4-二噁烷、DMF、100℃；b）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；c）NH2 OH· HCl、EtOH、50℃；d）NaOMe、MeOH、THF、室溫；e）i）Br2 、DMF、CH2 Cl2 、0℃；ii）吡啶、50℃。流程 16
試劑及條件：a）MgBr2 ·OEt2 、DIPEA、PhCOCl、CH2 Cl2 、室溫；b）胍碳酸鹽、NaOMe、EtOH、回流；c）1 N HCl水溶液、MeOH、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；e）NH2 OH· HCl、EtOH、H2 O、室溫；f）NaOMe、MeOH、THF、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、65℃；h）環己烷甲醯氯、吡啶、CH2 Cl2 、室溫。流程 17
試劑及條件：a）MgBr2 ·OEt2 、DIPEA、PhCH2 COCl、CH2 Cl2 、室溫；b）脒基吡啶鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、室溫；c）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；e）NH2 OH·HCl、EtOH、60℃-室溫；f）NaOMe、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 18
試劑及條件：a）2-氟苯甲醛、KF/Al2 O3 、EtOH、室溫；b）i）4-喹啉甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；或ii）DDQ、CH2 Cl2 、室溫；c）3 N HCl水溶液、THF、室溫；d）i）HCO2 Et、NaOMe、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；e）NaOMe、MeOH、55℃；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 19
試劑及條件：a）i）Br2 、DMF、CH2 Cl2 、0℃；ii）吡啶、50℃。流程 20
試劑及條件：a）喹啉-4-甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、室溫；b）POCl3 、甲苯、微波、100℃；c）RB(OH)2 、Pd(dppf)Cl2 、K2 CO3 、1,4-二噁烷、90℃；d）3 N HCl水溶液、THF、室溫；e）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；f）NH2 OH· HCl、EtOH、50℃；g）NaOMe、MeOH、THF、室溫；h）i）Br2 、DMF、CH2 Cl2 、0℃；ii）吡啶、50℃。流程 21
試劑及條件：a）2-丙醇、NaH、THF、室溫；b）3 N HCl水溶液、THF、室溫；c）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；d）NH2 OH· HCl、EtOH、50℃；e）NaOMe、MeOH、THF、室溫；f）i）Br2 、DMF、CH2 Cl2 、0℃；ii）吡啶、50℃。流程 22
試劑及條件：a）4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷、Pd(dppf)Cl2 、K2 CO3 、1,4-二噁烷、90℃；b）H2 、10% Pd/C、THF、室溫；c）3 N HCl水溶液、THF、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；e）NH2 OH· HCl、EtOH、50℃；f）NaOMe、MeOH、THF、室溫；g）i）Br2 、DMF、CH2 Cl2 、0℃；ii）吡啶、50℃。流程 23
試劑及條件：a）2-甲基吡啶-4-酸、Pd(dppf)Cl2 、K2 CO3 、1,4-二噁烷、DMF、90℃；b）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；c）NH2 OH· HCl、EtOH、60℃-室溫；d）NaOMe、MeOH、室溫；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 24
試劑及條件：a）N -Boc-1,2,3,6-四氫吡啶-4-酸頻哪醇酯、K3 PO4 、Pd(PPh3 )4 、1,4-二噁烷、90℃；b）10% Pd/C、H2 、EtOAc、室溫；c）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；d）NH2 OH· HCl、EtOH、60℃-室溫；e）NaOMe、MeOH、室溫；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃；g）HCl、1,4-二噁烷、CH2 Cl2 、室溫；h）NaOAc、Ac2 O、室溫。流程 25
試劑及條件：a）3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯、K3 PO4 、Pd(PPh3 )4 、1,4-二噁烷、90℃；b）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；c）NH2 OH· HCl、EtOH、60℃-室溫；d）NaOMe、MeOH、室溫；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃；f）HCl、1,4-二噁烷、CH2 Cl2 、室溫；g）NaOAc、Ac2 O、室溫。流程 26
試劑及條件：a）4-氟苯甲醛、KF/Al2 O3 、2-PrOH、60℃-室溫；b）i）2-甲基-4-吡啶甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；c）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、0℃至室溫；e）NH2 OH· HCl、AcOH、EtOH、60℃-室溫；f）K2 CO3 、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 27
試劑及條件：a）2-甲基-4-吡啶甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、室溫；b）i）POCl3 、甲苯、微波、100℃；ii）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；c）2-F-PhB(OH)2 、K2 CO3 、Pd(PPh3 )4 、1,4-二噁烷、微波、100℃；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；e）NH2 OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃-室溫；f）NaOMe、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 28
試劑及條件：a）2,4-二氟苯甲醛、KF/Al2 O3 、2-PrOH、60℃-室溫；b）i）4-喹啉甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；c）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、0℃至室溫；e）NH2 OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃-室溫；f）K2 CO3 、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 29
試劑及條件：a）i）2-氯吡啶-4-甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、微波、120℃；ii）DDQ、CH2 Cl2 、室溫；b）環丙基酸、K3 PO4 、Pd(OAc)2 、三環己基膦、甲苯、H2 O、微波、130℃；c）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；d）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；e）NaOMe、MeOH、55℃；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 30
試劑及條件：a）硫脲、t -BuOK、EtOH、微波、120℃；b）DDQ、CH2 Cl2 、室溫；c）NaBH4 、MeI、EtOH、THF、0℃-室溫；d）酸或酸酯、噻吩-2-甲酸銅(I)、Pd(PPh3 )4 、THF、100℃；e）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；f）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；g）NaOMe、MeOH、室溫或55℃；h）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 31
試劑及條件：a）雙(頻哪醇根基)二硼、KOAc、Pd(dppf)Cl2 、1,4-二噁烷、125℃。流程 32
試劑及條件：a）157 、噻吩-2-甲酸銅(I)、Pd(PPh3 )4 、THF、100℃；b）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；d）K2 CO3 、MeOH、室溫；e）DDQ、苯、85℃。流程 33
試劑及條件：a）嗎啉、t- BuONa、Xphos、Pd2 (dba)3 、甲苯、微波、100℃；b）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；d）NaOMe、MeOH、55℃；e）DDQ、苯、回流。流程 34
試劑及條件：a）PhB(OH)2 、K2 CO3 、Pd(PPh3 )4 、甲苯、EtOH、H2 O、微波、100℃；b）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；d）NaOMe、MeOH、55℃；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 35
試劑及條件：a）i）脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；b）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；c）HCO2 Et、NaOMe、室溫；d）NH2 OH· HCl、AcOH、EtOH、加熱；e）K2 CO3 、MeOH、室溫；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 36
試劑及條件：a）i）6,7-二氫-5H- 環戊并[b]吡啶-4-甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、微波、120℃；ii）DDQ、CH2 Cl2 、室溫；b）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；d）K2 CO3 、MeOH、室溫；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 37
試劑及條件：a）2-F-PhB(OH)2 、Na2 CO3 、Pd(dppf)Cl2 、1,4-二噁烷、H2 O、100℃；b）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；c）K2 CO3 、MeOH、室溫；d）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 38
試劑及條件：a）TBAF·3H2 O、MeCN、室溫；b）雙(頻哪醇根基)二硼、KOAc、Pd(dppf)Cl2 、1,4-二噁烷、130℃。流程 39
試劑及條件：a）雙(頻哪醇根基)二硼、KOAc、Pd(dppf)Cl2 、1,4-二噁烷、125℃。流程 40
試劑及條件：a）酸或酸酯、Na2 CO3 、Pd(dppf)Cl2 、1,4-二噁烷、H2 O、微波、加熱；b）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；c）NaOMe、MeOH、55℃；d）DDQ、苯、回流。流程 41
試劑及條件：a）異喹啉-5-酸、Na2 CO3 、Pd(dppf)Cl2 、1,4-二噁烷、H2 O、微波、110℃；b）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；c）K2 CO3 、MeOH、室溫；d）DDQ、苯、85℃。流程 42
試劑及條件：a）酸或酸酯、Na2 CO3 、Pd(dppf)Cl2 、1,4-二噁烷、H2 O、微波、110℃；b）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；c）NaOMe、MeOH、55℃；d）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 43
試劑及條件：a）1-甲基哌嗪 、NMP、100℃；b）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；c）K2 CO3 、MeOH、室溫；d）DDQ、苯、85℃。流程 44
試劑及條件：a）i）N -脒基嗎啉氫溴酸鹽、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；b）3 N HCl水溶液、THF、室溫；c）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；d）NH2 OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃-室溫；e）K2 CO3 、MeOH、室溫；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、DMF、60℃。流程 45
試劑及條件：a）環丙基酸、K3 PO4 、Pd(OAc)2 、三環己基膦、甲苯、H2 O、微波、130℃；b）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；c）NaOMe、MeOH、55℃；d）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 46
試劑及條件：a）i）POCl3 、甲苯、微波、100℃；ii）乙二醇、TsOH·H2 O、苯、回流、-H2 O；b）環丁醇、NaH、THF、60℃；c）3 N HCl水溶液、THF、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；NH2 OH· HCl、AcOH、EtOH、50℃；f）K2 CO3 、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 47
試劑及條件：a）環丁基甲醇、NaH、THF、室溫至50℃；b）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；d）K2 CO3 、MeOH、室溫；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 48
試劑及條件：a）ROH、NaH、THF、室溫至50℃；b）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；d）NaOMe、MeOH、55℃；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 49
試劑及條件：a）MeSO2 NH2 、NaH、DMF、80℃；b）3 N HCl水溶液、THF、室溫；c）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；d）NH2 OH· HCl、EtOH、AcOH、50℃；e）K2 CO3 、MeOH、室溫；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 50
試劑及條件：a）酸或酸酯、Pd(dppf)Cl2 、Na2 CO3 、1,4-二噁烷、H2 O、110℃、微波；b）3 N HCl水溶液、MeOH、THF、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；ii）6 N HCl水溶液、NH2 OH·HCl、EtOH、55℃；d）NaOMe、MeOH、55℃；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 51
試劑及條件：a）酸、Pd(dppf)Cl2 、Na2 CO3 、1,4-二噁烷、H2 O、110℃、微波；b）3 N HCl水溶液、MeOH、THF、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；ii）6 N HCl水溶液、NH2 OH·HCl、EtOH、55℃；d）NaOMe、MeOH、55℃；e）DDQ、苯、回流。流程 52
試劑及條件：a）5-甲基-2-呋喃酸頻哪醇酯、Pd(dppf)Cl2 、Na2 CO3 、110℃、微波；b）3 N HCl水溶液、MeOH、THF、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；ii）6 N HCl水溶液、NH2 OH·HCl、EtOH、55℃；d）NaOMe、MeOH、55℃；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 53
試劑及條件：a）Zn(CN)2 、Pd(PPh3 )4 、DMA、120℃；b）H2 SO4 水溶液、100℃；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；d）i）(COCl)2 、DMF、CH2 Cl2 、0℃-室溫；ii）乙醯胺肟、Et3 N、CH2 Cl2 、0℃-室溫；e）甲苯、回流-H2 O；f）K2 CO3 、MeOH、室溫；g）DDQ、苯、85℃。流程 54
試劑及條件：a）NH2 OH·HCl、NaHCO3 、EtOH、回流至室溫；b）Ac2 O、AcOH、室溫至100℃；c）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；d）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；e）K2 CO3 、MeOH；f）DDQ、苯、85℃。流程 55
試劑及條件：a）2-(三-正丁基錫烷基)噻唑、Pd(PPh3 )4 、1,4-二噁烷、回流；b）3 N HCl水溶液、MeOH、THF、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃-室溫；ii）6 N HCl水溶液、NH2 OH·HCl、EtOH、55℃；d）K2 CO3 、MeOH、室溫；e）DDQ、苯、回流。流程 56
試劑及條件：a）2-甲基-4-喹啉甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、40℃；b）i）POCl3 、甲苯、微波、100℃；ii）乙二醇、TsOH·H2 O、苯、回流、-H2 O；c）RB(OH)2 、K3 PO4 、Pd(PPh3 )4 、1,4-二噁烷、90℃；d）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；e）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；f）NH2 OH· HCl、EtOH、60℃-室溫；g）K2 CO3 、MeOH、室溫；h）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 57
試劑及條件：a）ROH、NaH、THF、60℃；b）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；c）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；d）NH2 OH· HCl、AcOH、EtOH、加熱；e）K2 CO3 、MeOH、室溫；f）i）DBDMH、DMF、0℃；或Br2 、CH2 Cl2 、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 58
試劑及條件：a）喹唑啉-4-甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、40℃；b）i）POCl3 、甲苯、微波、100℃；ii）乙二醇、TsOH·H2 O、苯、回流、-H2 O；c）環丁醇、NaH、THF、60℃；d）3 N HCl水溶液、THF、室溫；e）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；f）NH2 OH· HCl、AcOH、EtOH、50℃；g）K2 CO3 、MeOH、室溫；h）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 59
試劑及條件：a）RB(OH)2 、K2 CO3 、Pd(dppf)2 Cl2 、1,4-二噁烷、90℃；b）3 N HCl水溶液、THF、室溫；c）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；d）NH2 OH· HCl、AcOH、EtOH、50℃；e）K2 CO3 、MeOH、室溫；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 60
試劑及條件：a）SeO2 、1,4-二噁烷、100℃；b）NaBH4 、EtOH、室溫；c）DAST、CH2 Cl2 、0℃；d）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；e）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；f）NH2 OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃-室溫；g）K2 CO3 、MeOH、室溫；h）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、DMF、60℃。流程 61
試劑及條件：a）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；b）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；c）NH2 OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃至室溫；d）K2 CO3 、MeOH、室溫；e）DDQ、苯、80℃；f）NaOAc、Ac2 O、室溫。流程 62
試劑及條件：a）3,4-二氫-2H- 哌喃、PPTS、CH2 Cl2 、室溫；b）i）t -BuOK、苯、室溫-60℃；ii）MeI、0℃-室溫；c）PPTS、EtOH、回流；d）乙二醇、p -TsOH、苯、回流、-H2 O；e）i）H2 、Pd(OH)2 /C、MeOH、室溫；ii）乙二醇、p -TsOH、苯、回流、-H2 O；f）PDC、MgSO4 、CH2 Cl2 、室溫。流程 63
試劑及條件：a）2-氟苯甲醛、KF/Al2 O3 、EtOH、室溫；b）i）RC(NH)NH2 ·HCl、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；c）HCl水溶液、MeOH、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、室溫；e）NH2 OH· HCl、AcOH、EtOH、60℃-室溫；f）K2 CO3 、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 64
試劑及條件：a）SeO2 、1,4-二噁烷、100℃；b）NaBH4 、EtOH、室溫；c）DAST、CH2 Cl2 、0℃；d）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；e）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；f）NH2 OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃-室溫；g）K2 CO3 、MeOH、室溫；h）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、DMF、60℃。流程 65
試劑及條件：a）8-氟-4-喹啉甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、40℃；b）i）POCl3 、甲苯、微波、100℃；ii）乙二醇、TsOH·H2 O、苯、回流、-H2 O；c）NaH、環戊醇、THF；d）3 N HCl水溶液、THF、室溫；e）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；f）NH2 OH·HCl、AcOH、EtOH、50℃；g）K2 CO3 、MeOH、室溫；h）i）Br2 、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 66
試劑及條件：a）SeO2 、1,4-二噁烷、100℃；b）NaBH4 、EtOH、室溫；c）DAST、CH2 Cl2 、0℃；d）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；e）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；f）NH2 OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃-室溫；g）K2 CO3 、MeOH、室溫；h）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、DMF、60℃。流程 67
試劑及條件：a）MeMgBr、THF、0℃-室溫；b）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；c）Me(Ph3 P)Br、t -BuOK、THF、0℃-室溫；d）H2 、Pd/C、MeOH、EtOAc、室溫；e）3 N HCl水溶液、THF、室溫；f）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃-室溫；g）NH2 OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃-室溫；h）K2 CO3 、MeOH、室溫-50℃；i）1）DBDMH、DMF、0℃；2）吡啶、60℃。流程 68
試劑及條件：a）IBX、DMSO、65℃；b）KH、烯丙基溴化物、THF、0℃；c）H2 、10% Pd/C、MeOH、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；e）NH2 OH·HCl、HOAc、EtOH、60℃；f）K2 CO3 、MeOH、室溫至50℃；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 69
試劑及條件：a）HCO2 Et、NaOMe、0℃至室溫；b）PhNHCH3 、MgSO4 、p -TsOH·H2 O、CH2 Cl2 、室溫；c）t -BuOK、MeI、THF、0℃；d）NH2 OH·HCl、1 N HCl水溶液、EtOH、55℃；e）NaOMe、MeOH、55℃；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 70
試劑及條件：a）HCO2 Et、NaOMe、0℃至室溫；b）PhNHCH3 、苯、回流、-H2 O、室溫；c）t -BuOK、EtI、THF、0℃；d）NH2 OH·HCl、1 N HCl水溶液、EtOH、55℃；e）NaOMe、MeOH、55℃；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 71
試劑及條件：a）N -甲基苯胺、分子篩、CH2 Cl2 、室溫；b）t -BuOK、MeI、THF、0℃；c）NH2 OH· HCl、EtOH、1 N HCl水溶液、50℃；d）K2 CO3 、MeOH、室溫；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 72
試劑及條件：a）30% H2 O2 水溶液、MeCN、室溫。流程 73
試劑及條件：a）30% H2 O2 水溶液、MeCN、室溫。流程 74
試劑及條件：a）30% H2 O2 水溶液、MeCN、室溫。流程 75
試劑及條件：a）30% H2 O2 水溶液、MeCN、室溫。流程 76
試劑及條件：a）30% H2 O2 水溶液、MeCN、室溫。流程 77
試劑及條件：a）i）LHMDS、PhSeCl、THF、-78℃；ii）30% H2 O2 水溶液、EtOAc、THF、室溫；b）LDA、THF、-78℃至0℃；HMPA、CNCO2 Me、THF、-78℃。流程 78
試劑及條件：a）t -BuOK、烯丙基溴化物、THF、0℃；b）NH2 OH·HCl、1 N HCl水溶液、EtOH、55℃；c）i）9-BBN、THF、室溫；ii）H2 O、3 N NaOH水溶液、30% H2 O2 、0℃至室溫；d）NaOMe、MeOH、55℃；e）DDQ、苯、回流。流程 79
試劑及條件：a）K2 CO3 、MeOH、室溫；b）10% Pd/C、H2 、EtOAc、室溫；c）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 80
試劑及條件：a）吡咯啶、回流；b）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；ii）NH2 OH· HCl、6 N HCl水溶液、EtOH、55℃；d）NaOMe、MeOH、55℃；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 81
試劑及條件：a）1-乙醯基哌嗪、NMP、100℃；b）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；c）NaOMe、MeOH、55℃；d）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、DMF、55℃。流程 82
試劑及條件：a）i）6-氯吡啶-3-甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、微波、120℃；ii）DDQ、CH2 Cl2 、室溫；b）環丙基酸、K3 PO4 、Pd(OAc)2 、三環己基膦、甲苯、H2 O、微波、130℃；c）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；d）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH·HCl、EtOH、55℃；e）NaOMe、MeOH、55℃；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 83
試劑及條件：a）PhB(OH)2 、K2 CO3 、Pd(PPh3 )4 、甲苯、EtOH、H2 O、微波、110℃；b）3 N HCl水溶液、THF、MeOH、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH·HCl、EtOH、55℃；d）NaOMe、MeOH、55℃；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 84
試劑及條件：a）乙烯基三氟硼酸鉀、K3 PO4 、Pd2 (dba)3 、三環己基膦、1,4-二噁烷、H2 O、微波、140℃；b）3 N HCl水溶液、MeOH、THF、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）6 N HCl、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；d）MeSO2 Na、AcOH、EtOH、60℃；e）K2 CO3 、MeOH、室溫；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 85
試劑及條件：a）2-甲基-4-吡啶甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、80℃；b）m -CPBA、CH2 Cl2 、室溫；c）Ac2 O、80℃；d）K2 CO3 、MeOH、室溫；e）MsCl、Et3 N、DMAP、CH2 Cl2 、0℃；f）MeSO2 Na、DMF、室溫；g）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；h）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；i）NH2 OH· HCl、AcOH、EtOH、60℃；j）K2 CO3 、MeOH、室溫；k）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 86
試劑及條件：a）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；b）MePPh3 Br、t -BuOK、THF、0℃-室溫；c）3 N HCl水溶液、THF、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；e）NH2 OH· HCl、AcOH、EtOH、60℃；f）MeSO2 Na、AcOH、EtOH、60℃；g）K2 CO3 、MeOH、室溫；h）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 87
試劑及條件：a）乙二醇、p -TsOH· H2 O、室溫；b）Li/NH3 （l）、THF、H2 O、-78℃；烯丙基溴化物、-78℃；c）i）NaBH4 、EtOH、0℃；ii）3 N HCl水溶液、室溫。流程 88
試劑及條件：a）2-氟苯甲醛、KF/Al2 O3 、EtOH、室溫；b）i）2-環丙基-4-甲脒吡啶鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；c）戴斯-馬丁高碘烷、CH2 Cl2 、室溫；d）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃-室溫；ii）NH2 OH·HCl、EtOH、H2 O、55℃；e）NaOMe、MeOH、55℃；f）DDQ、甲苯、85℃。流程 89
試劑及條件：a）H2 、10% Pd/C、EtOAc、室溫；b）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 90
試劑及條件：a）i）乙基乙烯基酮、Et3 N、MeCN、75℃；ii）D-苯丙胺酸、PPTS、DMSO、45℃；b）i）NaBH4 、EtOH、0℃；ii）結晶；c）i）H2 、10% Pd/C、吡啶、THF、室溫；ii）3 N HCl水溶液、EtOH、室溫；d）乙二醇、p- TsOH· H2 O、甲苯、回流、-H2 O；e）Na2 WO4 ·2H2 O、Na2 HPO4 ·12H2 O、30% H2 O2 水溶液、DMA、90℃；f）2-氟苯甲醛、KF/Al2 O3 、EtOH、THF、室溫；g）i）脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）DDQ、CH2 Cl2 、室溫；h）3 N HCl水溶液、MeOH、THF、室溫；i）1）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃-室溫；2）6 N HCl水溶液、NH2 OH·HCl、EtOH、H2 O、55℃；j）NaOMe、MeOH、55℃；k）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 91
試劑及條件：a）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；b）N -甲基苯胺、p -TsOH·H2 O、MgSO4 、CH2 Cl2 、室溫；c）t -BuOK、MeI、THF、0℃；d）NH2 OH·HCl、1 N HCl水溶液、EtOH、55℃；e）NaOMe、MeOH、55℃；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 92
試劑及條件：a）(三苯基亞膦基)乙酸甲酯、苯、80℃；b）H2 、10% Pd/C、EtOAc、室溫；c）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；e）NH2 OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃；f）K2 CO3 、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃；h）1 N HCl水溶液、EtOH、50℃；i）Me2 NH·HCl、HATU、DIPEA、CH2 Cl2 、0℃至室溫。流程 93
試劑及條件：a）EtSO2 Na、AcOH、EtOH、60℃；b）K2 CO3 、MeOH、室溫；c）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 94
試劑及條件：a）m -CPBA、CH2 Cl2 、室溫；b）i）TFAA、CH2 Cl2 、室溫；ii）飽和NaHCO3 水溶液、EtOAc、室溫；c）MsCl、Et3 N、DMAP、CH2 Cl2 、0℃；d）EtSO2 Na、DMF、室溫；e）K2 CO3 、MeOH、室溫；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 95
試劑及條件：a）NaBH4 、EtOH、0℃；b）Li/NH3 （l）、t -BuOH、THF、-78℃；c）H2 、10% Pd/C、EtOAc、1 atm、室溫；d）乙二醇、p- TsOH· H2 O、苯、回流、-H2 O；e）PDC、MgSO4 、CH2 Cl2 、室溫；f）2-F-PhCHO、KF/Al2 O3 、EtOH、室溫；g）i）脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；h）3 N HCl水溶液、THF、室溫；i）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；ii）NH2 OH· HCl、EtOH、12 N HCl水溶液、50℃；j）K2 CO3 、MeOH、室溫；k）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 96
試劑及條件：a）t -BuOK、烯丙基溴化物、THF、0℃；b）NH2 OH· HCl、1 N HCl水溶液、EtOH、55℃；c）i）i -Bu3 Al、CH2 I2 、CH2 Cl2 、室溫；ii）NMO、OsO4 、丙酮、H2 O、0℃至室溫；d）NaOMe、MeOH、55℃；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 97
試劑及條件：a）i）脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；b）戴斯-馬丁高碘烷、CH2 Cl2 、室溫；c）H2 、10% Pd/C、EtOAc、室溫；d）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃-室溫；ii）6 N HCl水溶液、NH2 OH·HCl、EtOH、55℃；e）NaOMe、MeOH、55℃；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 98
試劑及條件：a）芳基酸、Pd(dppf)Cl2 、K2 CO3 、1,4-二噁烷、90℃；b）3 N HCl水溶液、THF、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、室溫；ii）12 N HCl水溶液、NH2 OH· HCl、EtOH、55℃；d）K2 CO3 、MeOH、室溫；e）i）DBDMH、DMF、0℃、2小時；ii）吡啶、60℃。流程 99
試劑及條件：a）459 、苯甲酸、室溫；b）NaBH4 、EtOH、0℃；c）Li/NH3 （l）、t -BuOH、THF、-78℃；d）H2 、10% Pd/C、EtOAc、1 atm、室溫；e）乙二醇、p- TsOH· H2 O、苯、回流、-H2 O；f）PDC、MgSO4 、CH2 Cl2 、室溫；g）2-F-PhCHO、KF/Al2 O3 、i- PrOH、室溫；h）i）4-喹啉甲脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；i）3 N HCl水溶液、THF、室溫至50℃；j）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；ii）NH2 OH· HCl、EtOH、6 N HCl水溶液、55℃；k）K2 CO3 、MeOH、室溫；l）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 100
試劑及條件：a）i）脒HCl、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；b）HCl水溶液、THF、室溫至50℃；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）HCl水溶液、H2 NOH·HCl、EtOH、55℃；d）K2 CO3 、MeOH、室溫；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 101
試劑及條件：a）t -BuOK、3-氯-2-甲基丙烯、THF、0℃至室溫；b）H2 NOH·HCl、HCl水溶液、EtOH、60℃至室溫；c）K2 CO3 、MeOH、室溫；d）DDQ、甲苯、室溫。流程 102
試劑及條件：a）i）2-環丙基異菸鹼脒、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；b）3 N HCl水溶液、THF、室溫；c）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；ii）NH2 OH·HCl、EtOH、12 N HCl水溶液、50℃；d）K2 CO3 、MeOH、室溫；e）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 103
試劑及條件：a）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；b）N-甲基苯胺、3 Å分子篩、p -TsOH、CH2 Cl2 、室溫；c）i）LDA、環己烷、THF、0℃；ii）烯丙基溴化物、0℃；d）NH2 OH· HCl、1 N HCl水溶液、EtOH、55℃；e）K2 CO3 、MeOH、室溫；f）10% Pd/C、H2 （1 atm）、EtOAc、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 104
試劑及條件：a）i）LDA、環己烷、THF、0℃；ii）MeI、0℃；b）NH2 OH· HCl、EtOH、1 N HCl水溶液、55℃；c）K2 CO3 、MeOH、室溫；d）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 105
試劑及條件：a）2-F-苯甲醛、KF/Al2 O3 、EtOH、室溫；b）i）脒HCl、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；c）HCl水溶液、THF、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、室溫；e）NH2 OH·HCl、12 N HCl水溶液、EtOH、55℃；f）K2 CO3 、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 106
試劑及條件：a）H2 （1 atm）、5% Pd/C、95% EtOH水溶液、室溫；b）2-乙基-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷、p- TsOH、乙二醇、15℃；c）2 -F-苯甲醛、KF/Al2 O3 、EtOH、室溫；d）i）脒HCl、K2 CO3 、EtOH、回流；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；e）HCl水溶液、THF、室溫；f）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；g）NH2 OH· HCl、12 N HCl水溶液、EtOH、55℃；h）K2 CO3 、MeOH、室溫；i）1）DBDMH、DMF、0℃；2）吡啶、60℃。流程 107
試劑及條件：a）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；b）(三苯基亞膦基)乙酸甲酯、苯、室溫；c）H2 （1 atm）、10% Pd/C、EtOAc、室溫；d）3 N HCl水溶液、THF、室溫；e）HCO2 Et、NaOEt、EtOH、室溫；f）NH2 OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃至室溫；g）NH4 Cl、AlMe3 、甲苯、0℃至室溫；h）K2 CO3 、MeOH、室溫；i）1）DBDMH、DMF、0℃；2）吡啶、60℃。流程 108
試劑及條件：a）KCN、18-冠-6、MeCN、50℃；b）H2 （1 atm）、W2阮尼鎳（Raney nickel）、MeOH、室溫；c）NaOAc、Ac2 O、室溫；d）3 N HCl水溶液、THF、室溫；e）N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛、100℃；f）NH2 OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃至室溫；g）K2 CO3 、MeOH、室溫；h）1）DBDMH、DMF、0℃；2）吡啶、60℃。流程 109
試劑及條件：a）i）3-溴異菸鹼脒鹽酸鹽、K2 CO3 、EtOH、室溫至80℃；ii）MnO2 、CH2 Cl2 、室溫；b）PhB(OH)2 、K3 PO4 、Pd(PPh3 )4 、1,4-二噁烷、DMF、100℃；c）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；d）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；e）NH2 OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃至室溫；f）K2 CO3 、MeOH、室溫；g）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 110
試劑及條件：a）環丙基三氟硼酸鉀、K3 PO4 、Pd(OAc)2 、RuPhos、甲苯、水、100℃；b）3 N HCl水溶液、MeOH、室溫；c）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、室溫；d）NH2 OH·HCl、AcOH、EtOH、60℃至室溫；e）K2 CO3 、MeOH、室溫；f）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、60℃。流程 111
試劑及條件：a）t -BuOK、EtI、THF、0℃；b）NH2 OH·HCl、1 N HCl水溶液、EtOH、60℃；c）K2 CO3 、MeOH、室溫；d）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、DMF、55℃。流程 112
試劑及條件：a）乙二醇、p -TsOH·H2 O、15℃；b）Li、NH3 (liq.)、H2 O、THF、-78℃至-30℃；c）LiAlH4 、Et2 O、-78℃；d）PhCOCl、吡啶、CH2 Cl2 、15℃；e）3 N HCl水溶液、EtOH、20℃；f）重氮乙酸乙酯、BF3 ·OEt2 、Et2 O、0℃至25℃；g）LiI、H2 O、2,4,6-三甲基吡啶、150℃；h）2 M NaOH水溶液、EtOH、15℃；i）MOMCl、(i -Pr)2 EtN、CH2 Cl2 、室溫；j）PhCHO、t -BuOK、t -BuOH、回流；k）2-甲基異菸鹼脒鹽酸鹽、t -BuOK、1,4-二噁烷、200℃、微波；l）12 N HCl水溶液、THF、H2 O、室溫；m）戴斯-馬丁高碘烷、CH2 Cl2 、室溫；n）i）HCO2 Et、NaOMe、MeOH、0℃至室溫；ii）12 N HCl水溶液、NH2 OH·HCl、EtOH、55℃；o）NaOMe、MeOH、55℃；p）i）DBDMH、DMF、0℃；ii）吡啶、55℃。流程 113
試劑及條件：a）氫化(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸根-kP)]鉑(II)、EtOH、H2 O、回流。流程 114
試劑及條件：a）氫化(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸根-kP)]鉑(II)、EtOH、H2 O、回流。 ii.表徵I. 一般資訊
除非另有說明，否則商業試劑依原樣使用，且所有反應均在氮氣氛圍下進行。除非另有說明，否則甲脒係使用文獻報導的程序（Garigipati, 1990）由相應的腈或羧酸酯製備。所有溶劑是HPLC或ACS級。核磁共振（NMR）譜係在Varian Inova- 400光譜儀上、在400 MHz（1 H NMR）或100 MHz（13 C NMR）操作頻率下記錄。化學位移（δ）係相對於殘餘溶劑（對於1 H NMR而言，通常為三氯甲烷δ 7.26 ppm）以ppm示出，且偶合常數（J ）以Hz示出。將多重性列入表格，s表示單峰，d表示二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰且m表示多重峰。質譜記錄於Waters Micromass ZQ或Agilent 6120質譜儀上。II. 化合物表徵
化合物 2 ：將化合物1（750.00 g，5.95 mol）溶解於MeCN（8 L）中。在10℃逐滴添加乙基乙烯基酮（625.15 g，7.43 mol）及喹諾酮（962.57 g，9.51 mol）。攪拌混合物約4小時，在此期間保持溫度低於25℃。TLC（矽膠，石油醚/EtOAc = 3/1）指示起始物質完全耗盡。在旋轉式蒸發器上移除MeCN，且殘餘物用乙酸乙酯（8 L）稀釋。混合物用飽和KH2 PO4 水溶液（8 L）及鹽水（5 L）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且過濾。濾餅用MeCN（1 L）洗滌。濃縮合併之濾液，得到呈黃色油狀之化合物2 （1.20 kg，96%產率）。m/z = 211.1 (M+1)。
化合物 3 ： 化合物2（425.00 g，2.02 mol）、R-苯丙胺酸（267.11 g，1.62 mol）、(1S )-(+)-樟腦磺酸（281.72 g，1.21 mol）於MeCN（2.1 L）中之懸浮液在50℃加熱24小時，接著在60℃加熱48小時。將混合物冷卻至室溫，且分配於EtOAc（3 L）與飽和NaHCO3 水溶液（3 L）之間。有機萃取物用鹽水（3 L）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠墊過濾，且用8/1至6/1石油醚/EtOAc溶離。濃縮濾液，得到粗化合物3 （388 g，定量產量）。
將粗化合物3 （1.55 kg，8.06 mol）溶解於MTBE（1.55 L）中。將混合物冷卻至0℃，且用經純化之化合物3 接種。使混合物在0℃保持2小時，接著冷卻至-10℃且在相同溫度下保持24小時。沈澱物藉由過濾收集，且用冷MTBE（300 mL）洗滌，得到呈白色固體狀之化合物3 （792 g，51%產率）。m/z = 193.1 (M+1)。
化合物 4 ：將化合物3 （200.00 g，1.04 mol）溶解於EtOH（2.80 L）中且冷卻至-5℃（內部溫度）。歷經30分鐘逐份添加硼氫化鈉（11.02 g，291.30 mmol）。攪拌混合物2小時，在此期間控制內部反應溫度低於0℃。TLC（矽膠，石油醚/EtOAc = 1/1）展示起始物質完全消耗。逐滴添加乙酸（96 mL，1.68 mol）。攪拌30分鐘之後，反應混合物在旋轉式蒸發器上濃縮。添加EtOAc（1.5 L）且將混合物冷卻至0℃。添加NaOH水溶液[由NaOH（80 g，2 mol）及冰水（1 L）製成]以將pH調節至約8。用EtOAc（500 mL×3）萃取溶液。合併之有機萃取物用水（1 L）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經由矽膠墊過濾且真空濃縮，得到呈黏性無色油狀之化合物4 （204.20 g，定量產量），其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z = 195.1 (M+1)
化合物 5 ：向化合物4 （204.20 g，≤1.04 mol）於EtOAc（2.00 L）中的溶液中添加5%鈀/硫酸鋇（25.00 g）。在20℃、在氫氣（15 psi）下攪拌混合物96小時。濾出催化劑，且用EtOAc（500 mL）洗滌。將合併之濾液與洗液濃縮，得到呈油狀之化合物5 （207 g，定量產量），其不經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物 6 ：化合物5 （207.00 g，≤1.04 mol）於EtOH（2.00 L）中的溶液在20℃用3 N HCl水溶液（738.4 mL，2.22 mol）處理。攪拌混合物2小時且濃縮。殘餘物用EtOAc（2.5 L）稀釋且用鹽水（2×1 L）洗滌。濃縮有機萃取物，且殘餘物經由矽膠墊過濾（用10/1至8/1石油醚/EtOAc溶離），得到呈淡黃色固體狀之粗產物（203.25 g）。將固體溶解於40℃之MTBE（1.22 L）中且添加正戊烷（1.22 mL）。將溶液冷卻至室溫，用經純化之化合物6 接種，且在-20℃保持16小時。沈澱物藉由過濾收集，用MTBE與正戊烷之冷（-20℃）混合物（1/1，100 mL）洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之化合物6 （98 g，48%產率）。m/z = 197.2 (M+1)
化合物 7 ：向化合物6 （118.00 g，601.15 mmol）於甲苯（2.60 L）中的溶液中依序添加吡錠對甲苯磺酸鹽（15.11 g，60.13 mmol）及乙二醇（373.13 g，6.01 mol）。經由迪安-斯塔克分離器（Dean-Stark trap）將反應物加熱至回流維持3小時。TLC（矽膠，石油醚/EtOAc = 3/1）展示反應完成。將混合物冷卻至室溫，且用水（2×1 L）洗滌。水性洗液用甲苯（2×1 L）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈玻璃樣固體狀之化合物7 （158.00 g，定量產量），其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z = 241.1 (M+1)。
化合物 8 ：將十二水合磷酸氫二鈉（18.5 g，51.66 mmol）及鎢酸鈉喹諾酮（4.26 g，12.90 mmol）溶解於30% H2 O2 水溶液（175.49 g，1.55 mol）中，得到黃色溶液。在60℃，歷經15分鐘將所述溶液逐滴添加至化合物7 （311.00 g，1.29 mol）於N,N- 二甲基乙醯胺（2.60 L）中的溶液中。在90℃加熱混合物3小時。TLC（矽膠，石油醚/EtOAc = 3:1）展示反應完成。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (5 L)稀釋。混合物依序用10% Na2 SO3 水溶液（2.5 L）及水（4×2 L）洗滌。水性洗液用EtOAc（2×1 L）萃取。合併之有機萃取物用水（2×1 L）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於40℃之庚烷（880 mL）中。將溶液在4℃冷卻1小時，用經純化之化合物8 接種，且接著在-20℃保持20小時。沈澱物藉由過濾收集，用冷（-20℃）庚烷（300 mL）洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之化合物8 （198.2 g，64%產率）。m/z = 239.2 (M+1)。
化合物 9 ：在室溫下，在氮氣下向化合物8 （10 g，42.0 mmol）於THF（63 mL）中之攪拌溶液中依序添加碳酸二甲酯（35.3 mL，419.3 mmol）及氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，5.1 g，127.5 mmol）。添加之後，將混合物在80℃加熱16小時，且冷卻至0℃。藉由逐滴添加飽和KH2 PO4 水溶液來淬滅反應且用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至10%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物9（11.1 g，89%產率）。m/z = 297 (M+1)。
化合物 10 ：將化合物9（5.47 g，18.47 mmol）溶解於EtOH（65 mL）中。添加硫脲（14 g，183.9 mmol）及第三丁醇鉀（2.1 g，18.71 mmol）。在回流下加熱16小時之後，濃縮反應混合物，與水（50 mL）混合，且用3 N HCl水溶液中和。沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物10 （5.95 g，定量產量）。m/z = 323 (M+1)。
化合物 11 ：氯乙酸（17.5 g，185.2 mmol）中的化合物10 （5.95 g，18.47 mmol）在75℃加熱1小時。添加水（15 mL），且在100℃加熱混合物4小時。添加濃HCl水溶液（1.5 mL，18 mmol）。混合物在100℃加熱另外16小時，冷卻且用冰水（50 mL）稀釋。沈澱物藉由過濾收集，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物11 （4.8 g，99%產率）。m/z = 263 (M+1)。
化合物 12 ：將化合物11 （4.8 g，18.30 mmol）溶解於POCl3 （25 mL）中。添加N,N- 二異丙基乙胺（2.6 g，20.12 mmol）。混合物在90℃加熱16小時，冷卻且傾入冰中。沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之化合物12 （2.3 g，42%產率）。m/z = 299 (M+1).
化合物 13 ：向化合物12 （100 mg，0.33 mmol）於MeOH（3.3 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，0.10 mL，0.43 mmol）。混合物在50℃攪拌1小時且冷卻至室溫。添加1 N HCl水溶液（0.5 mL，0.5 mmol），且濃縮混合物。使殘餘物分配於EtOAc與水之間，且有機萃取物用水洗滌，Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析（矽膠，用0%至20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物13 （82 mg，83%產率）。m/z = 295 (M+1)。
化合物 14a ：化合物13 （150 mg，0.509 mmol）、2-甲氧基吡啶-4-酸（111 mg，0.726 mmol）、三苯膦（50.8 mg，0.194 mmol）、磷酸鉀（324 mg，1.528 mmol）於1,2-二甲氧基乙烷（2.1 mL）及DMF（4.2 mL）中之混合物用N2 鼓泡30分鐘。添加乙酸鈀(II)（22.9 mg，0.102 mmol）且氮氣鼓泡繼續進行另外10分鐘。反應混合物在95℃加熱2小時，冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物14a （136 mg，73%產率）。m/z = 368 (M+1)。
化合物 15a ：在室溫下，向化合物14a （130 mg，0.354 mmol）於甲酸乙酯（3 mL，37.3 mmol）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.81 mL，3.51 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且分配於KH2 PO4 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於EtOH（3 mL）及水（0.3 mL）中，且用羥胺鹽酸鹽（32 mg，0.46 mmol）處理。混合物在55℃加熱隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物15a （95 mg，68%產率）。m/z = 393 (M+1)。
化合物 16a ：向化合物15a （86.9 mg，0.221 mmol）於MeOH（2 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.3 mL，1.30 mmol）。反應混合物在55℃攪拌3小時，冷卻且濃縮。使殘餘物分配於KH2 PO4 水溶液與EtOAc之間，且有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之化合物16a （58 mg，67%產率）。m/z = 393 (M+1)。
T2 ：在室溫下，向化合物16a （56 mg，0.143 mmol）於苯（14 mL）中的溶液中添加DDQ（42 mg，0.186 mmol）。使反應混合物回流3小時，冷卻至室溫且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T2 （28 mg，50%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 6.7, 18.7 Hz, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 391 (M+1)。
化合物 14b ：化合物13 （150 mg，0.509 mmol）、2-甲基吡啶-4-酸頻哪醇酯（168 mg，0.767 mmol）、三苯膦（50.8 mg，0.194 mmol）、磷酸鉀（324 mg，1.53 mmol）於1,2-二甲氧基乙烷（2.1 mL）及DMF（4.2 mL）中之混合物用氮氣鼓泡30分鐘。添加乙酸鈀(II)（22.9 mg，0.102 mmol）且氮氣鼓泡繼續進行另外10分鐘。反應混合物在95℃加熱16小時，冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物14b （140 mg，78%產率）。m/z = 352 (M+1)。
化合物 15b ：在室溫下，向化合物14b （130 mg，0.370 mmol）於甲酸乙酯（3 mL，37.3 mmol）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.85 mL，3.68 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且分配於KH2 PO4 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於EtOH（4 mL）及水（0.4 mL）中，且用羥胺鹽酸鹽（33.5 mg，0.482 mmol）處理。混合物在55℃加熱隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物15b （98 mg，70%產率）。m/z = 377 (M+1)。
化合物 16b ：向化合物15b （90 mg，0.239 mmol）於MeOH（2 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.33 mL，1.43 mmol）。反應混合物在55℃攪拌3小時，冷卻且濃縮。使殘餘物分配於KH2 PO4 水溶液與EtOAc之間，且有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀的化合物16b （66 mg，73%產率）。m/z = 377 (M+1)。
化合物 T3 ：在室溫下，向化合物16b （60 mg，0.159 mmol）於苯（14 mL）中的溶液中添加DDQ（47 mg，0.207 mmol）。使反應混合物回流3小時，冷卻至室溫且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T3 （22 mg，37%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 6.7, 18.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 375 (M+1)。
化合物 14c ：化合物13 （50 mg，0.17 mmol）、3-甲基吡啶-4-酸（35 mg，0.26 mmol）、三苯膦（17 mg，0.065 mmol）、磷酸鉀（108 mg，0.51 mmol）及乙酸鈀（7.6 mg，0.034 mmol）於1,2-二甲氧基乙烷（1.4 mL）及DMF（0.7 mL）中、於微波小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在100℃加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，經由矽膠柱塞過濾，且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物14c （58 mg，97%產率）。m/z = 352 (M+1)。
化合物 15c ：在0℃，向化合物14c （80 mg，0.23 mmol）於甲酸乙酯（0.55 mL）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25wt.%於甲醇中，0.78 mL，3.38 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.57 mL，3.42 mmol）、EtOH（2.3 mL）及羥胺鹽酸鹽（24 mg，0.35 mmol）。在55℃加熱混合物4小時。添加EtOAc。用NaHCO3 飽和水溶液洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物15c （63 mg，74%產率）。m/z = 377 (M+1)。
化合物 16c ：將化合物15c （55 mg，0.15 mmol）溶解於MeOH（1.5 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，50 μL，0.22 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用10% KH2 PO4 水溶液洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物16c （48 mg，87%產率）。m/z = 377 (M+1)。
T4 ：將化合物16c （38 mg，0.10 mmol）溶解於甲苯（2 mL）及苯（1 mL）中。添加DDQ（25 mg，0.11 mmol）。混合物在85℃加熱1小時且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用NaHCO3 飽和水溶液洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物T4 （22 mg，58%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 6.0, 18.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 375 (M+1)。
化合物 14d ：化合物13 （150 mg，0.51 mmol）、吡啶-4-酸（93 mg，0.76 mmol）、三苯膦（51 mg，0.19 mmol）、磷酸鉀（324 mg，1.52 mmol）及乙酸鈀（22 mg，0.10 mmol）於1,2-二甲氧基乙烷（2.1 mL）及DMF（1.1 mL）中、於微波小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在100℃加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，經由矽膠柱塞過濾，且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物14d （155 mg，90%產率）。m/z = 338 (M+1)。
化合物 15d ：在0℃，向化合物14d （90 mg，0.27 mmol）於甲酸乙酯（0.64 mL）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.93 mL，4.03 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.67 mL，4.02 mmol）、EtOH（2.5 mL）及羥胺鹽酸鹽（28 mg，0.40 mmol）。在55℃加熱混合物3小時。添加EtOAc。用NaHCO3 飽和水溶液洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物15d （63 mg，65%產率）。m/z = 363 (M+1)。
化合物16d ： 將化合物15d （63 mg，0.17 mmol）溶解於MeOH（1.7 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，60 μL，0.26 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用10% KH2 PO4 水溶液洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物16d （68 mg，定量產量）。m/z = 363 (M+1)。
T5 ：將化合物16d （60 mg，0.17 mmol）溶解於苯（3.3 mL）中。添加DDQ（41 mg，0.18 mmol）。混合物在85℃加熱40分鐘，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用NaHCO3 飽和水溶液洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T5 （30 mg，50%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.79 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 5.9, 19.1 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.77 (dq, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 361 (M+1)。
化合物 14e ：稱取化合物13 （50 mg，0.17 mmol）、2-氟吡啶-4-酸（36 mg，0.26 mmol）、三苯膦（17 mg，0.065 mmol）、磷酸鉀（108 mg，0.51 mmol）及乙酸鈀（8 mg，0.036 mmol）置於小瓶中，且在真空下保持。添加1,2-二甲氧基乙烷（0.73 mL）及DMF（0.37 mL）（用氮氣鼓泡5分鐘）。小瓶用氮氣填充，且在Biotage®微波合成儀中、在100℃加熱100分鐘。將混合物冷卻至室溫，經由矽膠柱塞過濾，且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物14e （58 mg，96%產率）。m/z = 356 (M+1)。
化合物 15e ：在0℃，向化合物14e （53 mg，0.15 mmol）於甲酸乙酯（0.36 mL）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.52 mL，2.25 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.37 mL，2.22 mmol）、EtOH（1.5 mL）及羥胺鹽酸鹽（16 mg，0.23 mmol）。在55℃加熱混合物16小時。添加EtOAc。用NaHCO3 飽和水溶液洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至5% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物15e （37 mg，65%產率）。m/z = 381 (M+1)。
化合物16e ：將化合物15e （37 mg，0.097 mmol）溶解於MeOH（2 mL）中。添加碳酸鉀（68 mg，0.49 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加EtOAc及1 N HCl水溶液（1 mL）。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至5% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物16e （32 mg，86%產率）。m/z = 381 (M+1)。
T6 ：將化合物16e （27 mg，0.071 mmol）溶解於苯（1.5 mL）中。添加DDQ（18 mg，0.079 mmol）。混合物在85℃加熱2小時且冷卻至室溫。反應混合物藉由急驟層析（矽膠，用0%至15%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物T6 （8 mg，30%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (td, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 6.2, 18.9 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 379 (M+1)。
化合物 17 ：化合物13 （100 mg，0.34 mmol）、吡啶-3-酸（62 mg，0.50 mmol）、三苯膦（34 mg，0.13 mmol）、磷酸鉀（216 mg，1.02 mmol）及乙酸鈀（15 mg，0.067 mmol）於1,2-二甲氧基乙烷（1.4 mL）及DMF（0.7 mL）中、於微波小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在100℃加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，經由矽膠柱塞過濾且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物17 （106 mg，92%產率）。m/z = 338 (M+1)。
化合物 18 ：在-78℃，向化合物17 （95 mg，0.28 mmol）於THF中（1.4 mL）的溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶液（1 M於THF中，0.42 mL，0.42 mmol）。在-78℃攪拌混合物10分鐘之後，添加含有苯硒醯氯（82 mg，0.43 mmol）的THF（1.4 mL）。混合物在-78℃攪拌另外1.5小時。添加飽和NH4 Cl水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到部分純化產物。將產物溶解於EtOAc（4 mL）及THF（1.2 mL）中。在室溫下添加過氧化氫（30 wt.%水溶液，0.14 mL，1.37 mmol）。攪拌反應物1小時。添加10% Na2 SO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到呈白色固體狀之化合物18 （46 mg，48%產率）。m/z = 336 (M+1)。
化合物 19 ：化合物18 （36 mg，0.11 mmol）及碘（27 mg，0.11 mmol）於吡啶（0.5 mL）中的溶液在80℃加熱16小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用10% Na2 SO3 水溶液、1 N HCl水溶液及水洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色固體狀之化合物19 （23 mg，46%產率）。m/z = 462 (M+1)。
T7 ：化合物19 （21 mg，0.046 mmol）、氰化鋅（17 mg，0.14 mmol）於DMF（0.5 mL）中之混合物用氮氣鼓泡2分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（6 mg，0.005 mmol）。氮氣鼓泡繼續進行另外2分鐘。反應物在氮氣下、在80℃加熱1小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物經由Celite®墊過濾且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物T7 （2.1 mg，13%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.72 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 6.0, 18.8 Hz, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 361 (M+1)。
化合物 20 ：稱取化合物13 （60 mg，0.20 mmol）、4-吡啶胺（38 mg，0.40 mmol）、碳酸銫（100 mg，0.31 mmol）、Xantphos（8 mg，0.014 mmol）、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（4 mg，0.004 mmol）置於小瓶中。密封小瓶，且在真空下保持。添加1,4-二噁烷（1 mL，用氮氣鼓泡10分鐘）。小瓶用氮氣填充，在100℃加熱16小時，且冷卻至室溫。添加丙酮。混合物經由矽膠墊過濾且用丙酮溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物20 （70 mg，97%產率）。m/z = 353 (M+1)。
化合物 21 ：在0℃，向化合物20 （60 mg，0.17 mmol）於甲酸乙酯（0.41 mL）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.58 mL，2.51 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.42 mL，2.52 mmol）、EtOH（2 mL）及羥胺鹽酸鹽（18 mg，0.26 mmol）。混合物在55℃加熱2.5小時。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70%丙酮/己烷溶離）純化，得到化合物21 （52 mg，81%產率）。m/z = 378 (M+1)。
化合物 22 ：將化合物21 （45 mg，0.12 mmol）溶解於MeOH（1.2 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，42 μL，0.18 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用10% NaH2 PO4 水溶液洗滌。水性洗液用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈淺棕色多泡固體狀之化合物22 ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z = 378 (M+1)。
T8 ：將化合物22 （如上所得之全部）溶解於苯（2.4 mL）中。添加DDQ（30 mg，0.13 mmol）。混合物在85℃加熱40分鐘，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。用CH2 Cl2 萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100%丙酮/CH2 Cl2 溶離）純化，得到部分純化產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用0%至20% MeOH/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物T8 （11 mg，25%產率（始於化合物21 ））。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.15 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.77 (ddd, J = 1.2, 7.3, 17.8 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 376.2 (M+1)。
化合物 23 ：在0℃，向化合物13 （117 mg，0.40 mmol）於甲酸乙酯（0.96 mL）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.92 mL，3.98 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.67 mL，4.02 mmol）、EtOH（4 mL）及羥胺鹽酸鹽（42 mg，0.60 mmol）。在55℃加熱混合物2小時。移除溶劑。添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物23 （93 mg，73%產率）。m/z = 320 (M+1)。
化合物 25 ：稱取化合物23 （50 mg，0.16 mmol）、喹諾酮-4-酸（45 mg，0.26 mmol）、三苯膦（17 mg，0.065 mmol）、磷酸鉀（108 mg，0.51 mmol）及乙酸鈀（7.6 mg，0.034 mmol）置於小瓶中，且在真空下保持。添加1,2-二甲氧基乙烷（0.7 mL）及DMF（0.35 mL）（用氮氣鼓泡5分鐘）。小瓶用氮氣填充，且在Biotage®微波合成儀中、在110℃加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，經由矽膠柱塞過濾且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純化產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用0%至10%丙酮/CH2 Cl2 溶離）純化，得到化合物24 與25 之混合物（15 mg，23%產率），其呈玻璃樣固體狀。將混合物溶解於MeOH（0.72 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，13 μL，0.056 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1.5小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用10% KH2 PO4 水溶液洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到化合物25 。m/z = 413 (M+1)。
T9 ：將化合物25 （如上所得的全部）溶解於苯（0.7 mL）中。添加DDQ（9 mg，0.040 mmol）。混合物在85℃加熱20分鐘，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。混合物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至10%丙酮/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T9 （6 mg，40%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 6.0, 18.8 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H); m/z = 411 (M+1)。
化合物 26 ：稱取化合物13 （100 mg，0.34 mmol）、碳酸銫（333 mg，1.02 mmol）、第三丁基N-[2-(三氟硼酸基)乙基]胺基甲酸鉀（85 mg，0.34 mmol）及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（14 mg，0.019 mmol）置於小瓶中。小瓶在真空下保持。添加甲苯（3 mL）及水（0.5 mL）（兩種溶劑用氮氣淨化5分鐘）。小瓶用氮氣填充，在100℃加熱16小時，且冷卻至室溫。混合物經由Celite®墊過濾且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物26 （105 mg，77%產率）。m/z = 404 (M+1)。
化合物 27 及 28 ：在0℃，向化合物26 （105 mg，0.26 mmol）於甲酸乙酯（0.63 mL）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.90 mL，3.90 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.65 mL，3.90 mmol）、EtOH（2.6 mL）及羥胺鹽酸鹽（28 mg，0.40 mmol）。混合物在55℃加熱2小時。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物27 （28 mg，25%產率）及化合物28 （42 mg，45%產率）。化合物27 :m/z = 429 (M+1)。化合物28 :m/z = 357 (M+1)。
化合物 29 ：將化合物27 （28 mg，0.065 mmol）溶解於MeOH（0.65 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，23 μL，0.10 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1.5小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用10% NaH2 PO4 水溶液洗滌。水性洗液用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到化合物29 ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z = 429 (M+1)。
T10 ：將化合物29 （如上所得之全部）溶解於甲苯（0.65 mL）中。添加DDQ（17 mg，0.075 mmol）。混合物在90℃加熱50分鐘，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。用CH2 Cl2 萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至15%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物T10 （19 mg，68%產率（始於化合物27 ））。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.82 (s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 6.7, 18.4 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 427 (M+1)。
化合物 30 ：將化合物28 （40 mg，0.11 mmol）溶解於MeOH（1.1 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，39 μL，0.17 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1.5小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用10% NaH2 PO4 水溶液洗滌。水性洗液用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到化合物30 ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z = 357 (M+1)。
T11 ：將化合物30 （如上所得之全部）溶解於甲苯（1.1 mL）中。添加DDQ（28 mg，0.12 mmol）。混合物在90℃加熱40分鐘，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。用CH2 Cl2 萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物T11 （20 mg，50%產率（始於化合物28 ））。T11 為3:1比率之甲醯胺互變異構體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [8.80 (s), 8.79 (s), 3:1, 1H], [8.19 (br s), 8.09 (d, J = 12.1 Hz), 3:1, 1H], [6.15 (br s), 6.00 (br s), 3:1, 1H], 3.99 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 6.7, 18.4 Hz, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 355 (M+1)。
T12 ：向化合物T10 （9 mg，0.021 mmol）於CH2 Cl2 （0.2 mL）中的溶液中添加TFA（50 μL）。在室溫下攪拌反應物1小時且濃縮。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中，用Et3 N（2滴）處理，且藉由急驟層析（矽膠，用0%至20% MeOH/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物T12 （10 mg，定量產量）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.17 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 6.5, 18.4 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 327 (M+1)。
化合物 31 ：向4-脒基吡啶鹽酸鹽（318 mg，2.02 mmol）於EtOH（1 mL）中之混合物中依序添加碳酸鉀（560 mg，4.06 mmol）及化合物9（500 mg，1.69 mmol）於EtOH（4 mL）中之溶液。在室溫下攪拌反應物16小時且濃縮。添加EtOAc（20 mL）及水（2 mL）。混合物在65℃加熱10分鐘，且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液（10 mL），且在室溫下攪拌混合物另外5分鐘。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至20% MeOH/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物31 （400 mg，65%產率）。m/z = 368 (M+1)。
化合物 32 ：在室溫下，向化合物31 （938 mg，2.56 mmol）於甲苯（5 mL）中的溶液中添加氯氧化磷(V)（2.36 mL，25.6 mmol）。混合物在100℃加熱1小時且冷卻至室溫。緩慢添加飽和NaHCO3 水溶液以將pH調節至7。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物32 （618 mg，71%產率）。m/z = 342 (M+1)。
化合物 33 ：化合物32 （618 mg，1.81 mmol）、苯基酸（331 mg，2.71 mmol）、碳酸鈉（575 mg，5.42 mmol）於1,4-二噁烷（14 mL）及水（5 mL）中之混合物用氮氣鼓泡5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)（265 mg，0.36 mmol）。混合物用氮氣鼓泡另外5分鐘，在Biotage®微波合成儀中、在100℃加熱1小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc及水。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物33 （640 mg，92%產率）。m/z = 384 (M+1)。
化合物 34 ：在0℃，向化合物33 （3.01 g，7.87 mmol）於甲酸乙酯（19 mL）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，27 mL，116.9 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（20 mL，120 mmol）、EtOH（79 mL）及羥胺鹽酸鹽（830 mg，11.9 mmol）。在55℃加熱混合物4小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物34 （2.62 g，82%產率）。m/z = 409 (M+1)。
T13 ：將化合物34 （2.617 g，6.41 mmol）溶解於MeOH（32 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，2.3 mL，9.96 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，且冷卻至室溫。添加MTBE及10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T13 （2.363 g，90%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (m, 2H), 8.34 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 5.7, 13.7 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.60 (qd, J = 6.5, 12.9 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (dt, J = 2.7, 12.4 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H);m/z = 409 (M+1)。
T14 及 T15 ：將化合物T13 （2.363 g，5.79 mmol）溶解於無水DMF（14 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（828 mg，2.90 mmol）的DMF（14 mL）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（1.4 mL，17.3 mmol）。在55℃加熱反應物3小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。用水、10% Na2 SO3 水溶液及10% NaH2 PO4 水溶液洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由在旋轉式蒸發器上與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T14 （1.515 g，64%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.37 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.15 (tdd, J = 2.7, 6.0, 13.8 Hz, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 407 (M+1)。
自管柱合併含有化合物T15 之溶離份且濃縮。粗物質藉由急驟層析（C18，用0%至80% MeCN/水溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T15 （7 mg，0.3%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (m, 2H), 8.38 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 5.32 (s, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.29 (m,, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.61 (tdd, J = 6.2, 12.3, 18.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H);m/z = 423 (M+1)。
T16 ：化合物T14 （100 mg，0.25 mmol）及氫化(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸根-kP)]鉑(II)（10 mg，0.023 mmol）於水性90% EtOH/水（2.75 mL）中的溶液在回流下加熱16小時。濃縮混合物。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，0至50%丙酮/CH2 Cl2 ）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T16 （46 mg，44%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.49 (br s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 5.69 (br s, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.77 (ddt, J = 7.0, 10.6, 13.4 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 425 (M+1)。
化合物 35 ：化合物31 （2.16 g，5.89 mmol）及3 N HCl水溶液（20 mL，60 mmol）於MeOH（10 mL）及THF（10 mL）中的溶液在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。濃縮樣品，冷卻，用10% NH4 OH水溶液（50 mL）鹼化，接著用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之化合物35 （1.80 g，95%產率），其不經純化即直接用於下一步驟。m/z = 324 (M+1)。
化合物 36 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物35 （1.67 g，5.16 mmol）及甲酸乙酯（21 mL，260 mmol）於THF（25 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中的溶液，4.8 mL，25.6 mmol）。攪拌16小時之後，濃縮所述溶液，接著分配於飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）與CHCl3 （100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙黃色多泡固體狀之化合物36 （2.09 g），其不經純化即用於下一反應。m/z = 352 (M+1)。
化合物 37 ：在氮氣下，化合物36 （全部得自上一步驟）、乙酸（3 mL，52.4 mmol）及羥胺鹽酸鹽（540 mg，7.77 mmol）於EtOH（25 mL）中之混合物在60℃加熱2小時，接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻，小心地用飽和NaHCO3 水溶液（100 mL）鹼化且用CHCl3 （100 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈褐色多泡固體狀之化合物 37 （1.29 g，72%（始於化合物35 ））。m/z = 349 (M+1)。
化合物 38 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物37 （1.29 g，3.69 mmol）於甲醇（37 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中的溶液，3.5 mL，18.7 mmol）。在室溫下攪拌樣品隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）與CHCl3 （100 mL）之間。水相用含20% MeOH之CHCl3 （100 mL）反萃取。合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之化合物38 （1.03 g，80%產率）。m/z = 349 (M+1)。
T17 ：在0℃，在氮氣下，向化合物38 （1.03 g，2.95 mmol）於DMF（10 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（420 mg，1.47 mmol）於DMF（3 mL）中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（2.4 mL，29.7 mmol）。移除冰浴。樣品在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與含20% MeOH之CHCl3 （50 mL）之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物T17 （1.19 g，定量產量）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 13.33 (br s, 1H), 8.87 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (dt, J = 2.6, 12.7 Hz, 1H), 1.76 (qdd, J = 6.6, 12.9, 19.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 347 (M+1)。
T18 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物T17 （1.19 g，≤2.95 mmol）、吡啶（0.84 mL，10.38 mmol）及4-二甲胺基吡啶（50 mg）於CH2 Cl2 （30 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加對甲苯磺醯氯（980 mg，5.14 mmol）於CH2 Cl2 （10 mL）中的溶液。攪拌2天之後，濃縮樣品，接著分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與CHCl3 （50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc、接著5% MeOH/EtOAc溶離）純化，得到化合物T18 （341 mg，23%產率）且回收呈褐色固體狀之化合物T17 （507 mg，49%產率）。T18 :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.01 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 3.07 (ddd, J = 1.1, 6.8, 18.9 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 7.6, 11.2, 18.9 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 501 (M+1)。
化合物 39 ：將化合物8 （2.5 g，10.5 mmol）溶解於THF（100 mL）中。添加苯甲醛（1.15 g，10.8 mmol）及甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，7.5 g，41.7 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈油狀之化合物39 （3.4 g，定量產量）。m/z = 327 (M+1)。
化合物 40 ：將化合物39 （3.4 g，10.4 mmol）溶解於EtOH（50 mL）中。添加硫脲（6.3 g，82.8 mmol）及第三丁醇鉀（1.18 g，10.5 mmol）。反應混合物在回流下加熱16小時，冷卻且濃縮。添加水（50 mL）。混合物用3 N HCl水溶液中和。沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物40 （3.8 g，94%產率）。m/z = 385 (M+1)。
化合物 41a ：將化合物40 （800 mg，2.08 mmol）溶解於1,4-二噁烷（10 mL）中。添加噻吩-2-甲酸銅(I)（1.2 g，6.29 mmol）、肆(三苯膦)鈀（120 mg，0.10 mmol）及苯基酸（380 mg，3.11 mmol）。混合物用氮氣鼓泡10分鐘，在100℃攪拌16小時，且冷卻至室溫。過濾反應混合物。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物41a （250 mg，28%產率）。m/z = 427 (M+1)。
化合物 42a ：將化合物41a （250 mg，0.59 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物42a （220 mg，98%產率）。m/z = 383 (M+1)。
化合物 43a ：將化合物42a （220 mg，0.57 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186.6 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，420 mg，2.3 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜之後，其用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物43a （240 mg，定量產量）。m/z = 411 (M+1)。
化合物 44a ：將化合物43a （240 mg，0.57 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（82 mg，1.18 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物44a （220 mg，92%產率）。m/z = 408 (M+1)。
化合物 45a ：將化合物44a （220 mg，0.54 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，390 mg，2.2 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜之後，其用飽和KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物45a （220 mg，定量產量）。m/z = 408 (M+1)。
T19 ：將化合物45a （220 mg，0.54 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（95 mg，0.59 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL），且在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。使反應物升溫至室溫且在50℃攪拌16小時。濃縮混合物。粗殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物T19 （90 mg，41%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 2.62 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.77 (ddt, J = 7.0, 10.6, 13.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 406 (M+1)。
化合物 41b ：將化合物40 （800 mg，2.08 mmol）溶解於1,4-二噁烷（10 mL）中。添加噻吩-2-甲酸銅(I)（1.2 g，6.29 mmol）、肆(三苯膦)鈀（120 mg，0.10 mmol）及4-(三氟甲基)苯基酸（590 mg，3.11 mmol）。混合物用氮氣鼓泡10分鐘，在100℃攪拌16小時，且冷卻至室溫。過濾反應混合物。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，0%至20% EtOAc/己烷）純化，得到呈白色固體狀之化合物41b （290 mg，28%產率）。m/z = 495 (M+1)。
化合物 42b ：將化合物41b （290 mg，0.58 mmol）溶解於THF（4 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（2 mL，6.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物42b （265 mg，定量產量）。m/z = 451 (M+1)。
化合物 43b ：將化合物42b （265 mg，0.58 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186.6 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，425 mg，2.4 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜之後，其用飽和KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物43b （280 mg，定量產量）。m/z = 479 (M+1)。
化合物 44b ：將化合物43b （280 mg，0.58 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（82 mg，1.18 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，接著用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物44b （270 mg，97%產率）。m/z = 476 (M+1)。
化合物 45b ：將化合物44b （270 mg，0.57 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，400 mg，2.2 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜之後，其用飽和KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物45b （270 mg，定量產量）。m/z = 476 (M+1)。
T20 ：將化合物45b （270 mg，0.57 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（100 mg，0.63 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL），且在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 mL，24.8 mmol），且使反應物溫熱至室溫，且在50℃攪拌16小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物T20 （105 mg，39%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.6, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 474 (M+1)。
化合物 46 ：在0℃，在氮氣下，向T17 （1.39 g，4.01 mmol）及喹諾酮（2.8 mL，20.1 mmol）於CH2 Cl2 （80 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐於CH2 Cl2 中的溶液（1.0 M，6 mL，6.0 mmol）。在0℃攪拌樣品2.5小時，濃縮，接著分配於飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）與EtOAc（100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈褐色固體狀之化合物46 （905 mg，47%產率）。m/z = 479 (M+1)。
T21 ：在可密封小瓶中，使化合物46 （195 mg，0.408 mmol）、4-(羥基甲基)苯基酸（124 mg，0.82 mmol）及碳酸鉀（170 mg，1.23 mmol）於1,4-二噁烷（8 mL）中之混合物脫氣。添加1,1'-[雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)（30 mg，0.041 mmol），且再次使混合物脫氣。將小瓶密封且在90℃加熱48小時。冷卻深色樣品且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到部分純化產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈橙色固體狀之化合物T21 （20 mg，11%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.37 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.1 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.78 (ddt, J = 7.1, 10.5, 13.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 437 (M+1)。
化合物 47a ：將化合物39 （370 mg，1.13 mmol）溶解於EtOH（10 mL）中。添加甲脒乙酸鹽（240 mg，2.30 mmol）及第三丁醇鉀（380 mg，3.39 mmol）。反應混合物在回流下加熱16小時，冷卻且濃縮。將殘餘物與水（20 mL）混合，且用3 N HCl水溶液中和。沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈固體狀之化合物47a （305 mg，76%產率）。m/z = 353 (M+1)。
化合物 48a ：將化合物47a （305 mg，0.87 mmol）溶解於CH2 Cl2 （10 mL）中。添加氧化錳(IV)（88%，400 mg，4.05 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液，得到呈固體狀之化合物48a （260 mg，86%產率）。m/z = 351 (M+1)。
化合物 49a ：將化合物48a （400 mg，1.14 mmol）溶解於THF（4 mL）中，且添加3 N HCl（2 mL，6.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物49a （350 mg，定量產量）。m/z = 307 (M+1)。
化合物 50a ：將化合物49a （350 mg，1.14 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186.6 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，800 mg，4.44 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜之後，其用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物50a （380 mg，99%產率）。m/z = 335 (M+1)。
化合物 51a ：將化合物50a （380 mg，1.14 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（140 mg，2.01 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物51a （340 mg，90%產率）。m/z = 332 (M+1)。
化合物 52a ：將化合物51a （340 mg，1.03 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，800 mg，4.44 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜之後，其用飽和KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物52a （340 mg，定量產量）。m/z = 332 (M+1)。
T22 ：將化合物52a （340 mg，1.03 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（180 mg，1.13 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL），且在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。使反應物升溫至室溫且在50℃攪拌16小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物T22 （150 mg，44%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 2.93 (m, 2H), 2.59 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 330 (M+1)。
化合物 47b ：將化合物39 （780 mg，2.39 mmol）溶解於EtOH（10 mL）中。添加環己烷甲脒HCl鹽（650 mg，4.00 mmol）及第三丁醇鉀（560 mg，4.99 mmol）。反應混合物在回流下加熱16小時，冷卻且濃縮。將殘餘物與水（20 mL）混合，用3 N HCl水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈油狀之化合物47b （1.05 g，定量產量）。m/z = 435 (M+1)。
化合物 48b ：將化合物47b （1.05 g，2.42 mmol）溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中。添加氧化錳(IV)（88%，600 mg，6.07 mmol）。在室溫下攪拌混合物3天且過濾。濃縮濾液，得到呈固體狀之化合物48b （900 mg，86%產率）。m/z = 433 (M+1)。
化合物 49b ：將化合物48b （900 mg，2.08 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物49b （700 mg，86%產率）。m/z = 389 (M+1)。
化合物 50b ：將化合物49b （700 mg，1.8 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，187.5 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，1300 mg，7.2 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到泡沫狀化合物50b （745 mg，定量產量）。m/z = 417 (M+1)。
化合物 51b ：將化合物50b （745 mg，1.80 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（245 mg，3.52 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物51b （650 mg，88%產率）。m/z = 414 (M+1)。
化合物 52b ：將化合物51b （650 mg，1.57 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，1100 mg，6.11 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜之後，其用飽和KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物52b （350 mg，54%產率）。m/z = 414 (M+1)。
T23 ：將化合物52b （350 mg，0.84 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（150 mg，0.94 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL），且在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。使反應物溫熱至室溫，且在50℃攪拌16小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物T23 （150 mg，43%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 2.88 (m, 3H), 2.58 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H); m/z = 412 (M+1)。
化合物 53 ：在0℃，在氮氣下，向化合物31 （1.00 g，2.72 mmol）及喹諾酮（1.9 mL，13.6 mmol）於CH2 Cl2 （27 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐於CH2 Cl2 中的溶液（1.0 M，4 mL，4.0 mmol）。在0℃攪拌樣品45分鐘且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）與EtOAc（100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈褐色固體狀之化合物53 （322 mg，24%產率）。m/z = 500 (M+1)。
化合物 54 ：在可密封小瓶中，使化合物53 （257 mg，0.514 mmol）、4-(三氟甲基)苯基酸（147 mg，0.774 mmol）及磷酸鉀（330 mg，1.55 mmol）於DME（10 mL）中之混合物脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（59 mg，0.051 mmol），且使混合物再次脫氣。密封小瓶且在90℃加熱16小時。冷卻深色樣品且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈褐色多泡固體狀之化合物54 （106 mg，41%產率）。m/z = 496 (M+1)。
化合物 55 ：化合物54 （106 mg，0.214 mmol）及3 N HCl水溶液（0.7 mL，2.1 mmol）於MeOH（20 mL）中的溶液在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。濃縮樣品，冷卻，用10% NH4 OH水溶液（25 mL）鹼化，接著用CHCl3 （2×25 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物55 （95 mg，98%產率），其不經純化即直接用於下一步驟。m/z = 452 (M+1)。
化合物 56 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物55 （95 mg，0.21 mmol）於甲酸乙酯（2.0 mL，24.8 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.20 mL，1.07 mmol）。攪拌16小時之後，濃縮溶液，接著分配於飽和KH2 PO4 水溶液（10 mL）與CHCl3 （10 mL）之間。有機萃取物用鹽水（10 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物56 （112 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 480 (M+1)。
化合物 57 ：在氮氣下，化合物56 （全部得自上一步驟）及羥胺鹽酸鹽（37 mg，0.53 mmol）於EtOH（2 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻，小心地用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）鹼化且用CHCl3 （25 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物57 （98 mg，98%產率（始於化合物55 ）），其不經純化即用於下一反應。m/z = 477 (M+1)。
化合物 58 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物57 （98 mg，0.206 mmol）於MeOH（5 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中的溶液，0.20 mL，1.10 mmol）。在室溫下攪拌樣品隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與CHCl3 （25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色油狀之化合物58 （46 mg，47%產率）。m/z = 477 (M+1)。
T24 ：在0℃，在氮氣下，向化合物58 （42 mg，0.088 mmol）於DMF（3 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（13 mg，0.045 mmol）於DMF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.10 mL，1.24 mmol）。移除冰浴。樣品在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈褐色固體狀之化合物T24 （14 mg，33%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.35 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475 (M+1)。
化合物 60 ：在可密封小瓶中，化合物31 （1.31 g，3.56 mmol）及氯氧化磷(V)（3.3 mL，35.4 mmol）於甲苯（7 mL）中的懸浮液用氮氣沖洗。密封小瓶且在100℃加熱1小時。冷卻溶液且緩慢傾入NaHCO3 （15 g，178 mmol）於水（100 mL）中的攪拌懸浮液中。樣品在室溫下攪拌20分鐘，且接著用EtOAc（2×100 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（200 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到化合物59 與60 之混合物（714 mg），其呈灰白色固體狀。m/z = 386 (59 ,M+1)及342 (60 , M+1)。
化合物59 與60 （714 mg）之上述混合物及3 N HCl水溶液（5.5 mL，16.5 mmol）於MeOH（10 mL）及THF（10 mL）中的溶液在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。濃縮樣品，冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化至約pH 9-10，且接著用CHCl3 （2×50 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之化合物60 （616 mg，50%產率（始於化合物31 ））。m/z = 342 (M+1)。
化合物 61a ：在可密封小瓶中，使化合物60 （243 mg，0.711 mmol）、3-吡啶基酸（130 mg，1.06 mmol）及磷酸鉀（450 mg，2.12 mmol）於1,4-二噁烷（7 mL）中之混合物脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（82 mg，0.071 mmol），且使混合物再次脫氣。密封小瓶且在90℃加熱48小時。冷卻深色樣品，濃縮且接著分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與CHCl3 （25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用5% MeOH/EtOAc溶離）純化，得到呈深黃色油狀之化合物61a （257 mg，94%產率）。m/z = 385 (M+1)。
化合物 62a ：在室溫下，在氮氣下，向化合物61a （257 mg，0.668 mmol）於甲酸乙酯（4.5 mL，55.9 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.63 mL，3.36 mmol）。攪拌16小時之後，濃縮溶液，接著分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與CHCl3 （25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物62a （276 mg，定量產量），其不經純化即用於下一反應。m/z = 413 (M+1)。
化合物 63a ：在氮氣下，化合物62a （276 mg，0.668 mmol）與羥胺鹽酸鹽（230 mg，3.31 mmol）於EtOH （20 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻且小心地用飽和NaHCO3 水溶液（100 mL）鹼化。用CHCl3 （25 mL）萃取混合物。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱及層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物63a （134 mg，49%產率）。m/z = 410 (M+1)。
化合物 64a ：在室溫下，在氮氣下，向化合物63a （134 mg，0.327 mmol）於甲醇（5 mL）及THF（5 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.31 mL，1.65 mmol）。在室溫下攪拌樣品隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與CHCl3 （25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物64a （198 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 410 (M+1)。
T25 ：在0℃，在氮氣下，向化合物64a （全部得自上一步驟）於DMF（7 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（47 mg，0.164 mmol）於DMF（3 mL）中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（0.26 mL，3.21 mmol）。移除冰浴。樣品在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與CHCl3 （50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物T25 （68 mg，51%產率（始於化合物63a ））。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 0.9, 2.3 Hz, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.77 (dd, J = 1.7, 4.9 Hz, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.98 (ddd, J = 1.7, 2.3, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 0.9, 4.9, 7.9 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 2.8, 6.1, 12.0 Hz, 1H), 1.82 (ddt, J = 7.0, 10.3, 13.5 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 408 (M+1)。
化合物 61b ：在可密封小瓶中，使化合物60 （327 mg，0.956 mmol）、3-(三氟甲基)苯基酸（360 mg，1.90 mmol）及磷酸鉀（610 mg，2.87 mmol）於DME（6 mL）及DMF（3 mL）中之混合物脫氣。添加肆(三苯膦)鈀(0)（110 mg，0.095 mmol），且使混合物再次脫氣。密封小瓶且在90℃加熱48小時。冷卻深色樣品，濃縮且接著分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與CHCl3 （25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈深黃色油狀之化合物61b （556 mg）。m/z = 452 (M+1)。
化合物 62b ：在室溫下，在氮氣下，向化合物61b （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（10 mL，123 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中之溶液，0.90 mL，4.80 mmol）。16小時之後，濃縮溶液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與CHCl3 （25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙黃色多泡固體狀之化合物62b （567 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 480 (M+1)。
化合物 63b ：在氮氣下，化合物62b （全部得自上一步驟）及羥胺鹽酸鹽（170 mg，2.45 mmol）於EtOH（20 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻且小心地用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）鹼化。用CHCl3 （25 mL）萃取混合物。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物63b （512 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 477 (M+1)。
化合物 64b ：在室溫下，在氮氣下，向化合物63b （全部得自上一步驟）於MeOH（25 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中之溶液，0.90 mL，4.80 mmol）。在室溫下攪拌樣品隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與CHCl3 （25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙黃色多泡固體狀之化合物64b （468 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 477 (M+1)。
T26 ：在0℃，在氮氣下，向化合物64b （全部得自上一步驟）於DMF（6 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（137 mg，0.479 mmol）於DMF（3 mL）中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（0.77 mL，9.52 mmol）。移除冰浴。樣品在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與CHCl3 （50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純化產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T26 （26 mg，6%產率（始於化合物60 ））。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.36 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.80 (ddt, J = 6.8, 10.8, 13.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475 (M+1)。
化合物 61c ：在可密封小瓶中，使化合物60 （200 mg，0.585 mmol）、4-甲基苯基酸（160 mg，1.17 mmol）及磷酸鉀（370 mg，1.74 mmol）於1,4-二噁烷（6 mL）中之混合物脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（68 mg，0.059 mmol），且使混合物再次脫氣。密封小瓶且在90℃加熱16小時。冷卻深色樣品且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色油狀之化合物61c （273 mg）。m/z = 398 (M+1)。
化合物 62c ：在室溫下，在氮氣下，向化合物61c （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（10 mL，123 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中之溶液，0.65 mL，3.46 mmol）。16小時之後，濃縮溶液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與CHCl3 （50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物62c （269 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 426 (M+1)。
化合物 63c ：在氮氣下，化合物62c （全部得自上一步驟）及羥胺鹽酸鹽（100 mg，1.44 mmol）於EtOH（20 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻且小心地用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）鹼化。用CHCl3 （50 mL）萃取混合物。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物63c （257 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 423 (M+1)。
化合物 64c ：在室溫下，在氮氣下，向化合物63c （全部得自上一步驟）於MeOH（20 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中之溶液，0.57 mL，3.04 mmol）。在室溫下攪拌樣品隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物64c （209 mg，84%產率（始於化合物60 ）），其不經純化即用於下一反應。m/z = 423 (M+1)。
T27 ：在0℃，在氮氣下，向化合物64c （209 mg，0.495 mmol）於DMF（6 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（71 mg，0.248 mmol）於DMF（3 mL）中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（0.40 mL，4.96 mmol）。移除冰浴。樣品在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色油狀之化合物T27 （84 mg，40%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.79 (m, 2H), 8.37 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.62 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 3.2, 6.3, 14.0 Hz, 1H), 1.77 (ddt, J = 7.3, 10.3, 13.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 421 (M+1)。
化合物 61d ：在可密封小瓶中，使化合物60 （200 mg，0.585 mmol）、4-甲基苯基酸（180 mg，1.15 mmol）及磷酸鉀（370 mg，1.74 mmol）於1,4-二噁烷（6 mL）中之混合物脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（68 mg，0.059 mmol），且使混合物再次脫氣。密封小瓶且在90℃加熱16小時。冷卻深色樣品且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈褐色多泡固體狀之化合物61d （224 mg，92%產率）。m/z = 418 (M+1)。
化合物 62d ：在室溫下，在氮氣下，向化合物61d （224 mg，0.536 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，123 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.50 mL，2.66 mmol）。16小時之後，濃縮溶液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與CHCl3 （50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物62d （288 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 446 (M+1)。
化合物 63d ：在氮氣下，化合物62d （全部得自上一步驟）及羥胺鹽酸鹽（100 mg，1.44 mmol）於EtOH（20 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻且小心地用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）鹼化。用CHCl3 （50 mL）萃取混合物。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物63d （235 mg，99%產率（始於化合物61d ）），其不經純化即用於下一反應。m/z = 443 (M+1)。
化合物 64d ：在室溫下，在氮氣下，向化合物63d （235 mg，0.530 mmol）於MeOH（20 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.50 mL，2.66 mmol）。在室溫下攪拌樣品隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物64d （130 mg，55%產率）。m/z = 443 (M+1)。
T28 ：在0℃，在氮氣下，向化合物64d （130 mg，0.293 mmol）於DMF（6 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（42 mg，0.146 mmol）於DMF（3 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.25 mL，3.09 mmol）。移除冰浴。樣品在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，且接著用Et2 O洗滌，得到呈灰白色固體狀之化合物T28 （40 mg，31%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.35 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.16 (tdd, J = 2.7, 6.0, 14.0 Hz, 1H), 1.79 (ddt, J = 7.1, 10.4, 13.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 441 (M+1)。
化合物 61e ：在可密封小瓶中，使化合物60 （200 mg，0.585 mmol）、4-吡啶基酸（140 mg，1.14 mmol）及磷酸鉀（370 mg，1.74 mmol）於1,4-二噁烷（6 mL）中之混合物脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（68 mg，0.059 mmol），且使混合物再次脫氣。密封小瓶且在90℃加熱16小時。冷卻深色樣品且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用0%至5% MeOH/EtOAc溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物61e （90 mg，40%產率）。m/z = 385 (M+1)。
化合物 62e ：在室溫下，在氮氣下，向化合物61e （90 mg，0.234 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，123 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.22 mL，1.17 mmol）。16小時之後，濃縮溶液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與CHCl3 （50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物62e （102 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 413 (M+1)。
化合物 63e ：在氮氣下，化合物62e （全部得自上一步驟）及羥胺鹽酸鹽（41 mg，0.59 mmol）於EtOH（25 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻且小心地用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）鹼化。用CHCl3 （50 mL）萃取混合物。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物63e （72 mg，75%產率（始於化合物61e ）），其不經純化即用於下一反應。m/z = 410 (M+1)。
化合物 64e ：在室溫下，在氮氣下，向化合物63e （72 mg，0.176 mmol）於MeOH（20 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.17 mL，0.91 mmol）。在室溫下攪拌樣品隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物64e （58 mg，80%產率）。m/z = 410 (M+1)。
T29 ：在氮氣下，在0℃，向化合物64e （58 mg，0.142 mmol）於DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（20 mg，0.070 mmol）於DMF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.11 mL，1.36 mmol）。移除冰浴。樣品在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈黃色固體狀之化合物T29 （13 mg，22%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.82 (m, 4H), 8.35 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 408 (M+1)。
化合物 61f ：在可密封小瓶中，使化合物60 （200 mg，0.585 mmol）、4-甲基苯基酸（180 mg，1.18 mmol）及磷酸鉀（370 mg，1.74 mmol）於1,4-二噁烷（6 mL）中之混合物脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（68 mg，0.059 mmol），且使混合物再次脫氣。密封小瓶且在90℃加熱16小時。冷卻深色樣品且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50%至75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色油狀之化合物61f （249 mg）。m/z = 414 (M+1)。
化合物 62f ：在室溫下，在氮氣下，向化合物61f （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（10 mL，123 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中之溶液，0.56 mL，2.98 mmol）。16小時之後，濃縮溶液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物62f （253 mg，98%產率（始於化合物60 ）），其不經純化即用於下一反應。m/z = 442 (M+1)。
化合物 63f ：在氮氣下，化合物62f （253 mg，0.573 mmol）與羥胺鹽酸鹽（100 mg，1.44 mmol）於EtOH（20 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻且小心地用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）鹼化。用CHCl3 （50 mL）萃取混合物。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物63f （268 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 439 (M+1)。
化合物 64f ：在室溫下，在氮氣下，向化合物63f （全部得自上一步驟）於MeOH（20 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中之溶液，0.57 mL，3.04 mmol）。在室溫下攪拌樣品隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色油狀之化合物64f （158 mg，62%產率（始於化合物62f ））。m/z = 439 (M+1)。
T30 ：在0℃，在氮氣下，向化合物64f （158 mg，0.360 mmol）於DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（52 mg，0.182 mmol）於DMF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.30 mL，3.71 mmol）。移除冰浴。樣品在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T30 （54 mg，34%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.37 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 437 (M+1)。
化合物 61g ：在可密封小瓶中，使化合物60 （200 mg，0.585 mmol）、3,4-二氯苯基酸（130 mg，0.68 mmol）及磷酸鉀（370 mg，1.74 mmol）於1,4-二噁烷（6 mL）中之混合物脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（68 mg，0.059 mmol），且使混合物再次脫氣。密封小瓶且在90℃加熱16小時。冷卻深色樣品且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物61g （206 mg，78%產率）。m/z = 452 (M+1)。
化合物 62g ：在室溫下，在氮氣下，向化合物61g （206 mg，0.455 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，123 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.43 mL，2.29 mmol）。16小時之後，濃縮溶液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物62g （234 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 480 (M+1)。
化合物 63g ：在氮氣下，化合物62g （全部得自上一步驟）及羥胺鹽酸鹽（85 mg，1.22 mmol）於EtOH（20 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻且小心地用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）鹼化。用EtOAc（50 mL）萃取混合物。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物63g （200 mg，92%產率（始於化合物61g ）），其不經純化即用於下一反應。m/z = 477 (M+1)。
化合物 64g ：在室溫下，在氮氣下，向化合物63g （200 mg，0.419 mmol）於MeOH（10 mL）及THF（10 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.39 mL，2.08 mmol）。在室溫下攪拌樣品隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物64g （128 mg，64%產率）。m/z = 477 (M+1)。
T31 ：在0℃，在氮氣下，向化合物64g （128 mg，0.268 mmol）於DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（38 mg，0.133 mmol）於DMF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.22 mL，2.72 mmol）。移除冰浴。樣品在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色油狀之化合物T31 （74 mg，58%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.35 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.80 (ddt, J = 7.2, 10.4, 13.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475 (M+1)。
化合物 65 及 66 ：將化合物12 （1120 mg，3.75 mmol）溶解於1,4-二噁烷（20 mL）中。添加碳酸鉀（770 mg，5.58 mmol）、[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)（270 mg，0.37 mmol）及苯基酸（456 mg，3.73 mmol）。用氮氣鼓泡10分鐘之後，混合物在90℃加熱16小時，冷卻且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物65 （830 mg，65%產率）及化合物66 （220 mg，17%產率）。化合物65 :m/z = 341 (M+1)。化合物66 :m/z = 341 (M+1)。
化合物 67 ：將化合物65 （830 mg，2.43 mmol）溶解於1,4-二噁烷/DMF（3:1，10 mL）中。添加碳酸鉀（550 mg，3.99 mmol）、[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)（190 mg，0.26 mmol）及喹啉-4-基酸（450 mg，2.60 mmol）。用氮氣鼓泡10分鐘之後，混合物在100℃加熱16小時，冷卻且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，0至30% EtOAc/己烷）純化，得到呈多泡固體狀之化合物67 （160 mg，15%產率）。m/z = 434 (M+1)。
化合物 68 ：在室溫下，向化合物67 （160 mg，0.37 mmol）於甲酸乙酯（15 mL，186.5 mmol）中的攪拌混合物中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，300 mg，1.67 mmol）。攪拌隔夜之後，混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物68 （170 mg，定量產量）。m/z = 462 (M+1)。
化合物 69 ：將化合物68 （170 mg，0.37 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（55 mg，0.79 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物69 （165 mg，98%產率）。m/z = 459 (M+1)。
化合物 70 ：將化合物69 （165 mg，0.36 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且在室溫下添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，300 mg，1.67 mmol）。攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物70 （165 mg，定量產量）。m/z = 459 (M+1)。
T32 ：將化合物70 （165 mg，0.36 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（62 mg，0.39 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL），且在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。使反應物溫熱至室溫，且在50℃加熱16小時。濃縮混合物。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物T32 （45 mg，27%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.64 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.19 (tdd, J = 2.9, 6.1, 12.2 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H); m/z = 457 (M+1)。
化合物 71 ：將化合物65 （450 mg，1.32 mmol）溶解於1,4-二噁烷/DMF（3:1，10 mL）中。添加碳酸鉀（550 mg，3.99 mmol）、[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)（100 mg，0.14 mmol）及2-甲氧基吡啶-4-酸（400 mg，2.62 mmol）。用氮氣鼓泡10分鐘之後，混合物在100℃加熱16小時，冷卻且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，0至50% EtOAc/己烷）純化，得到呈多泡固體狀之化合物71 （510 mg，93%產率）。m/z = 414 (M+1)。
化合物 72 ：在室溫下，向化合物71 （510 mg，1.23 mmol）於甲酸乙酯（15 mL，186.5 mmol）中的攪拌混合物中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，900 mg，5.00 mmol）。攪拌隔夜之後，混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物72 （545 mg，定量產量）。m/z = 442 (M+1)。
化合物 73 ：將化合物72 （545 mg，1.23 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（175 mg，2.52 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物73 （540 mg，99%產率）。m/z = 439 (M+1)。
化合物 74 ：將化合物73 （540 mg，1.23 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且在室溫下添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，900 mg，5.00 mmol）。攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈多泡固體狀之化合物74 （410 mg，76%產率）。m/z = 439 (M+1)。
T33 ：將化合物74 （410 mg，0.93 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（165 mg，1.03 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL），且在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。使反應物溫熱至室溫，且在50℃加熱16小時。濃縮混合物。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物T33 （150 mg，37%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 0.7, 5.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.4, 5.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.62 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.14 (tdd, J = 2.7, 6.2, 13.9 Hz, 1H), 1.77 (ddt, J = 7.0, 10.6, 13.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 437 (M+1)。
化合物 75 ：將化合物8 （5.04 g，21.2 mmol）溶解於CH2 Cl2 （200 mL）中且在室溫下添加溴化鎂二乙基醚合物（13.08 g，50.6 mmol），隨後添加N,N- 二異丙基乙胺（10.8 mL，62.0 mmol）。攪拌混合物30分鐘，且添加苯甲醯氯（3.3 mL，28.4 mmol）。混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著用飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）、飽和NaHCO3 水溶液（100 mL）及鹽水洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，濃縮且在真空下乾燥。粗產物用己烷濕磨，且固體藉由過濾收集且乾燥，得到呈褐色固體狀之化合物75 （6.91 g，95%產率）。m/z = 343 (M+1)。
化合物 76 ：將化合物75 （1.907 g，5.57 mmol）及胍碳酸鹽（1.20 g，13.32 mmol）混合於EtOH（50 mL）中，且添加甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，2.2 mL，11.88 mmol）。混合物在回流下加熱隔夜，接著冷卻且濃縮。使殘餘物分配於EtOAc（200 mL）與飽和NaHCO3 水溶液（100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物76 （744 mg，37%產率）。m/z = 366 (M+1)。
化合物 77 ：將化合物76 （681 mg，1.86 mmol）溶解於MeOH（20 mL）中且添加1 N HCl水溶液（6 mL）。攪拌溶液隔夜且接著濃縮。使殘餘物分配於EtOAc（200 mL）與飽和NaHCO3 水溶液之間。有機萃取物用鹽水（30 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈透明玻璃狀之化合物77 ，其直接用於下一步驟。m/z = 322 (M+1)。
化合物 78 及 79 ：將化合物77 （全部得自上一步驟）溶解於甲酸乙酯（20 mL）中且添加甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，1 mL，5.4 mmol）。在室溫下攪拌溶液隔夜，且接著分配於EtOAc（150 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（40 mL）之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到化合物78 與化合物79 之混合物（0.63 g），其呈蠟質玻璃狀。m/z = 350 (M+1, 化合物78 ), 378 (M+1, 化合物79 )。
化合物 80 ：將化合物78 及化合物79 （0.62 g）與羥胺鹽酸鹽（0.376 g，5.41 mmol）混合於EtOH（40 mL）及水（2 mL）中。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。使殘餘物分配於EtOAc（200 mL）與飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）之間。分離有機層，用鹽水（30 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物80 （0.485 g，75%產率（始於化合物76 ））。m/z = 347 (M+1)。
化合物 81 ：將化合物80 （0.485 g，1.40 mmol）混合於THF（30 mL）及MeOH（1 mL）中。添加甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，1 mL，5.4 mmol）。在室溫下攪拌溶液隔夜，且接著分配於EtOAc（200 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）之間。分離有機層，經MgSO4 乾燥，濃縮且在真空下乾燥，得到化合物81 （0.498 g，定量產量）。
T34 ：將化合物81 （0.49 g，1.41 mmol）溶解於DMF（4 mL）中且在冰浴中冷卻。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.227 g，0.79 mmol）且在0℃攪拌溶液1小時。添加吡啶（1 mL，12.4 mmol）且溶液在65℃加熱3小時且接著濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（200 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機層用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到不純T34 （152 mg），再次藉由急驟層析（矽膠，用10% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈黃色泡沫狀之化合物T34 （18.8 mg，4%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.99 (br s, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.53 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.14 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 345 (M+1)。
T35 ：T34 （48 mg，0.14 mmol）、吡啶（0.1 mL，1.24 mmol）及環己烷甲醯氯（48 mg，0.33 mmol）於CH2 Cl2 （2 mL）中的混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物且添加EtOAc。濾出不溶物且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用5% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到不純T35 ，將其溶解於EtOAc中且且用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用5% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化兩次，得到呈黃色泡沫狀之化合物T35 （14.8 mg，23%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.49 (m, 5H), 2.86 (m, 2H), 2.56 (td, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.13-1.25 (m, 13H), 1.49 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 455 (M+1)。
化合物 82 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物8 （2.50 g，10.49 mmol）及N,N- 二異丙基乙胺（5.5 mL，31.6 mmol）於CH2 Cl2 （52 mL）中的攪拌溶液中一次性添加溴化鎂二乙基醚合物（6.8 g，26.3 mmol）。攪拌懸浮液30分鐘，接著逐滴添加苯乙醯氯（1.5 mL，11.3 mmol）於CH2 Cl2 （10 mL）中的溶液。樣品在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物與飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）及EtOAc（100 mL）混合，且經由Celite®墊過濾以移除不溶物。分離濾液之兩個層。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物82 （4.15 g，定量產量），其不經純化即直接用於下一步驟。m/z = 357 (M+1)。
化合物 83 ：化合物82 （2.08 g，假設5.25 mmol）、4-脒基吡啶鹽酸鹽（1.00 g，6.34 mmol）及碳酸鉀（1.74 g，12.59 mmol）於EtOH（5 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌5天。濃縮樣品，且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）與EtOAc（100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色油狀之不純化合物83 （1.92 g，83%產率（始於化合物8 ）），其不經純化即直接用於下一步驟。m/z = 442 (M+1)。
化合物 84 ：化合物83 （1.92 g，4.34 mmol）及3 N HCl水溶液（14.5 mL，43.5 mmol）於MeOH（50 mL）中的溶液在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。濃縮樣品，冷卻且用10% NH4 OH水溶液（50 mL）鹼化。用CHCl3 （2×25 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水（10 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色油狀之化合物84 （69 mg，4%產率）。m/z = 398 (M+1)。
化合物 85 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物84 （69 mg，0.17 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.16 mL，0.85 mmol）。攪拌16小時之後，濃縮溶液，且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物85 （73 mg，定量產量），其不經純化即用於下一反應。m/z = 426 (M+1)。
化合物 86 ：在氮氣下，化合物85 （73 mg，0.17 mmol）與羥胺鹽酸鹽（30 mg，0.43 mmol）於EtOH（20 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，冷卻，小心地用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）鹼化且用EtOAc（25 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物86 （67 mg，93%），其不經純化即用於下一反應。m/z = 423 (M+1)。
化合物 87 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物86 （67 mg，0.16 mmol）於MeOH（10 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.15 mL，0.80 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色多泡固體狀之化合物87 （62 mg，92%），其不經純化即用於下一反應。m/z = 423 (M+1)。
T36 ：在0℃，在氮氣下，向化合物87 （62 mg，0.15 mmol）於DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（21 mg，0.073 mmol）於DMF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.12 mL，1.49 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T36 （13 mg，21%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.35 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 4.20 (s, 2H), 2.99 (dd, J = 5.2, 16.0 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 7.4, 11.1, 18.3 Hz, 1H), 2.58 (qd, 6.8, 13.3 Hz, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.79 (dq, J = 6.6, 13.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 421 (M+1)。
化合物 88 ：將化合物8 （10 g，42.0 mmol）溶解於EtOH（150 mL）中。添加2-氟苯甲醛（4.9 mL，46.2 mmol）及氟化鉀/氧化鋁（5.5 mmol/g，11.5 g，63.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用CH2 Cl2 稀釋且過濾。濃縮濾液，與己烷混合。使產物沈澱，過濾且在真空下乾燥，得到灰白色固體化合物88 （10.8 g，74%產率）。m/z = 345 (M+1)。
化合物89 （MnO2 ）：將化合物88 （4.4 g，12.8 mmol）溶解於EtOH（100 mL）中。添加4-喹啉甲脒鹽酸鹽（4 g，19.3 mmol）及K2 CO3 （5.35 g，38.7 mmol）。將反應混合物加熱至回流維持16小時。濃縮反應混合物且與水（50 mL）混合，用KH2 PO4 水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （25 mL）中。添加氧化錳(IV)（88%，10 g，101.2 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾反應混合物且濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物89 （6.1 g，96%產率）。m/z = 496 (M+1)。
化合物 89 （DDQ）：化合物88 （1.10 g，3.19 mmol）、4-喹啉甲脒鹽酸鹽（1.00 g，4.82 mmol）及K2 CO3 （1.33 g，9.62 mmol）於EtOH（25 mL）中在回流下、在氮氣下加熱16小時。濃縮反應混合物，用10% NaH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈深綠色多泡固體狀之粗產物。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （21 mL）中。添加DDQ（796 mg，3.51 mmol）。在室溫下攪拌反應物1小時。添加飽和NaHCO3 水溶液。攪拌混合物5分鐘且經由Celite®墊過濾。用CH2 Cl2 萃取濾液。有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物89 （1.43 g，90%產率）。m/z = 496 (M+1)。
化合物 90 ：將化合物89 （6.1 g，12.3 mmol）溶解於THF（50 mL）中。添加3 N HCl水溶液（25 mL，75 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮之後，殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈白色多泡固體狀之化合物90 （5.4 g，97%產率）。m/z = 452 (M+1)。
化合物 91 ：將化合物90 （1.828 g，4.0 mmol）溶解於甲酸乙酯（9.8 mL，121.9 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，9.4 mL，41.1 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時，且冷卻至0℃。添加HCl水溶液（6 N，7.5 mL，45.0 mmol）。反應混合物之pH為約2（pH紙）。依序添加EtOH（40 mL）及羥胺鹽酸鹽（425 mg，6.1 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物16小時。濃縮反應混合物。添加EtOAc（50 mL）及飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）。分離有機萃取物。用EtOAc（20 mL）萃取水相。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物91 （1.660 g，86%產率）。m/z = 477 (M+1)。
化合物 92 (T186) ：將化合物91 （1.656 g，3.5 mmol）溶解於甲醇（35 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.2 mL，5.2 mmol）。在55℃下攪拌混合物1.5小時。將反應冷卻至0℃並藉由添加10% NaH2 PO4 (9.4 mL)水溶液加以中和。藉由蒸發來移除MeOH。添加EtOAc (50 mL)及水(25 mL)。分離有機萃取物。用EtOAc（20 mL）萃取水相。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物92 (T186) (1.570 g，95%產率）。m/z = 477 (M+1); 異構體混合物; 主要異構體1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 9.05 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.00 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (m,1H), 7.49 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 3.90 (dd,J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 3.53 (dd,J = 13.6, 5.7 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.32 (t,J = 13.7 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (td,J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.21 (d,J = 6.4 Hz, 3H).
T37 （方法A）：將化合物92 （1.364 g，2.8 mmol）溶解於無水DMF（7 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（409 mg，1.4 mmol）的DMF（7 mL）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（0.70 mL，8.7 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱3小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 （50 mL）。用水（4×40 mL）洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯（30 mL）共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T37 （1.190 g，88%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 8.22 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.4, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (ddd, J = 10.3, 15.5, 18.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475 (M+1)。
T37 及 T38 （方法B）：將化合物92 （5.2 g，10.91 mmol）溶解於無水DMF（10 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（1.92 g，12.03 mmol）的CH2 Cl2 （2 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且添加吡啶（5 mL，61.96 mmol）。在50℃加熱反應物4小時且接著濃縮。將殘餘物與NaHCO3 水溶液（30 mL）及EtOAc（10 mL）混合且攪拌1小時。藉由過濾收集所沈澱的固體且且用水洗滌。將所述固體溶解於CH2 Cl2 中，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。將粗產物與EtOAc（60 mL）混合，且在回流下加熱隔夜。冷卻混合物；藉由過濾收集所沈澱的固體；且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物T37 （3.1 g，60%產率）。m/z = 475 (M+1). 濾液藉由急驟層析（矽膠，0至35% EtOAc/己烷）純化三次，得到呈泡沫狀之化合物T38 （35 mg，0.7%產率）。T38 :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 3.1, 5.0, 13.8 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H);m/z = 473 (M+1)。
化合物 93 ：將化合物9 （860 mg，2.90 mmol）溶解於EtOH（10 mL）中。添加喹啉-4-甲脒鹽酸鹽（1 g，4.81 mmol）及碳酸鉀（800 mg，5.80）。在室溫下攪拌反應混合物3天且濃縮。將殘餘物與水（20 mL）及EtOAc（100 mL）混合，在65℃加熱30分鐘且冷卻至室溫。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物93 （360 mg，30%產率）。m/z = 418 (M+1)。
化合物 94 及 95 ：將化合物93 （345 mg，0.83 mmol）溶解於甲苯（2 mL）中。添加氯氧化磷(V)（1.3 g，8.48 mmol）。混合物在Biotage® Initiator™微波合成儀中、在100℃加熱30分鐘，冷卻且傾入冰中。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物94 與化合物95 之混合物（300 mg），其呈灰白色固體狀。m/z = 436 (化合物94 , M+1)及392 (化合物95 , M+1)。
化合物 96a 及 97a ：將化合物94 與化合物95 之混合物（300 mg）溶解於1,4-二噁烷（6 mL）中。添加碳酸鉀（290 mg，2.10 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（55 mg，0.075 mmol）及3-氟苯基酸（190 mg，1.36 mmol）。用氮氣鼓泡10分鐘之後，混合物在90℃加熱16小時，冷卻且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物96a 與97a 之混合物（300 mg），其呈泡沫狀。m/z = 496 (化合物96a , M+1)及452 (化合物97a , M+1)。
化合物 97a ：將化合物96a 與97a 之混合物（300 mg）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物97a （270 mg，72%產率（始於化合物93 ））。m/z = 452 (M+1)。
化合物 98a ：將化合物97a （270 mg，0.60 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186.5 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，250 mg，1.39 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物98a （290 mg，定量產量）。m/z = 480 (M+1)。
化合物99a ：將化合物98a （290 mg，0.60 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（100 mg，1.44 mmol）。在50℃攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物99a （290 mg，定量產量）。m/z = 477 (M+1)。
化合物 100a ：將化合物99a （290 mg，0.60 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，250 mg，1.39 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物100a （290 mg，定量產量）。m/z = 477 (M+1)。
T39 ：將化合物100a （290 mg，0.60 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（110 mg，0.69 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。使反應物溫熱至室溫，在50℃攪拌16小時且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T39 （80 mg，28%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 5.7, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 1.5, 2.6, 9.4 Hz, 1H), 7.22 (ddt, J = 1.0, 2.6, 8.3 Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.65 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.21 (tdd, J = 2.9, 6.0, 14.0 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475 (M+1)。
化合物 96b 及 97b ：將化合物94 與化合物95 之混合物（300 mg）溶解於1,4-二噁烷（6 mL）中。添加碳酸鉀（290 mg，2.10 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（55 mg，0.075 mmol）及4-氟苯基酸（190 mg，1.36 mmol）。用氮氣鼓泡10分鐘之後，混合物在90℃加熱16小時，冷卻且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，0%至30% EtOAc/己烷）純化，得到化合物96b 與97b 之混合物（340 mg），其呈泡沫狀。m/z = 496 (化合物96b ,M+1)及452 (化合物97b ,M+1)。
化合物 97b ：將化合物96b 與97b 之混合物（340 mg）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物97b （310 mg，83%產率（始於化合物93 ））。m/z = 452 (M+1)。
化合物 98b ：將化合物97b （310 mg，0.69 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186.5 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，400 mg，2.22 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到化合物98b （330 mg，定量產量）。m/z = 480 (M+1)。
化合物 99b ：將化合物98b （330 mg，0.69 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（100 mg，1.44 mmol）。在50℃攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物99b （330 mg，定量產量）。m/z = 477 (M+1)。
化合物 100b ：將化合物99b （330 mg，0.69 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，400 mg，2.22 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物100b （330 mg，定量產量）。m/z = 477 (M+1)。
T40 ：將化合物100b （330 mg，0.69 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（110 mg，0.69 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL），且在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 ml，24.8 mmol），且使反應物溫熱至室溫，在50℃攪拌16小時且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T40 （55 mg，17%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.65 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.21 (tdd, J = 3.2, 6.3, 14.1 Hz, 1H), 1.84 (ddt, J = 7.3, 10.4, 13.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475 (M+1)。
化合物 101 及 102 ：將化合物94 與化合物95 之混合物（300 mg）溶解於THF（4 mL）中。添加氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，115 mg，2.88 mmol）及2-丙醇（1 g，16.6 mmol）於THF（5 mL）中之溶液。在室溫下攪拌混合物1小時且濃縮。殘餘物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到化合物101 與102 之混合物（300 mg）。m/z = 460 (化合物101 ,M+1)及416 (化合物102 , M+1)。
化合物 102 ：將化合物101 與102 之混合物（300 mg）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物102 （270 mg，78%產率（始於化合物93 ））。m/z = 416 (M+1)。
化合物 103 ：將化合物102 （270 mg，0.65 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186.5 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，250 mg，1.39 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物103 （290 mg，定量產量）。m/z = 444 (M+1)。
化合物 104 ：將化合物103 （290 mg，0.65 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（100 mg，1.44 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物104 （290 mg，定量產量）。m/z = 441 (M+1)。
化合物 105 ：將化合物104 （290 mg，0.65 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，250 mg，1.39 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物105 （260 mg，91%產率）。m/z = 441 (M+1)。
T41 ：將化合物105 （260 mg，0.59 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（110 mg，0.69 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL），且在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。使反應物溫熱至室溫，在50℃攪拌16小時且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T41 （25 mg，10%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 6.7, 18.8 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 439 (M+1)。
化合物 106 及 107 ：將化合物94 與95 之混合物（410 mg，約0.94 mmol）溶解於1,4-二噁烷（6 mL）中。添加碳酸鉀（400 mg，2.99 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（70 mg，0.095 mmol）及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷（320 mg，1.90 mmol）。用氮氣鼓泡10分鐘之後，混合物在90℃加熱16小時，冷卻且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物106 與107 之混合物（410 mg，定量產量），其呈泡沫狀。m/z = 442 (化合物106 , M+1)及398 (化合物107 , M+1)。
化合物 108 及 109 ：化合物106 及107 （410 mg，約0.93 mmol）及10%鈀/碳（35 mg）於THF（15 mL）中之混合物在大氣壓下、在室溫下氫化16小時。反應混合物經由Celite®墊過濾。濃縮濾液，得到化合物108 與109 之混合物（410 mg，定量產量），其呈泡沫狀。m/z = 444 (化合物108 ,M+1)及400 (化合物109 , M+1)。
化合物 109 ：將化合物108 與109 之混合物（410 mg，約0.93 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物109 （270 mg，72%產率）。m/z = 400 (M+1)。
化合物 110 ：將化合物109 （270 mg，0.67 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186.5 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，400 mg，2.22 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物110 （290 mg，定量產量）。m/z = 428 (M+1)。
化合物 111 ：將化合物110 （290 mg，0.67 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（100 mg，1.44 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物111 （275 mg，95%產率）。m/z = 425 (M+1)。
化合物 112 ：將化合物111 （275 mg，0.65 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，400 mg，2.22 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物112 （250 mg，91%產率）。m/z = 425 (M+1)。
T42 ：將化合物112 （250 mg，0.59 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（105 mg，0.66 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL），且在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。使反應物溫熱至室溫，在50℃攪拌16小時且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T42 （45 mg，18%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.2 Hz, 1H), 3.32 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 6.7, 18.2 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 7.4, 11.1, 18.2 Hz, 1H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H);m/z = 423 (M+1)。
化合物 113 ：在可密封小瓶中，使化合物65 （175 mg，0.513 mmol）、2-甲基吡啶-4-酸（105 mg，0.767 mmol）及碳酸鉀（210 mg，1.52 mmol）於1,4-二噁烷（6 mL）及DMF（2 mL）中之混合物脫氣。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（38 mg，0.052 mmol），且再次使混合物脫氣。將小瓶密封且在90℃加熱16小時。冷卻深色混合物，用EtOAc（50 mL）稀釋，攪拌30分鐘且經由Celite®墊過濾。濾液用飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）及鹽水（50 mL）洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈褐色多泡固體狀之化合物113 （154 mg，75%產率）。m/z = 398 (M+1)。
化合物 114 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物113 （154 mg，0.387 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.36 mL，1.92 mmol）。攪拌16小時之後，濃縮溶液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物114 （162 mg，98%產率），其不經純化即用於下一反應。m/z = 426 (M+1)。
化合物 115 ：在氮氣下，化合物114 （162 mg，0.381 mmol）與羥胺鹽酸鹽（67 mg，0.964 mmol）於EtOH（20 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻，小心地用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）鹼化且用EtOAc（25 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物115 （156 mg，97%產率），其不經純化即用於下一反應。m/z = 423 (M+1)。
化合物 116 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物115 （156 mg，0.369 mmol）於MeOH（20 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.35 mL，1.86 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物116 （104 mg，67%產率）。m/z = 423 (M+1)。
T43 ：在0℃，在氮氣下，向化合物116 （104 mg，0.245 mmol）於DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（35 mg，0.122 mmol）於DMF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（0.20 mL，2.48 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T43 （28 mg，27%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.2, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (qd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 421 (M+1)。
化合物 117 ：在可密封小瓶中，使化合物65 （403 mg，1.18 mmol）、N -Boc-1,2,3,6-四氫吡啶-4-酸頻哪醇酯（550 mg，1.78 mmol）及磷酸鉀（750 mg，3.53 mmol）於1,4-二噁烷（12 mL）中之混合物脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（140 mg，0.12 mmol），且再次使混合物脫氣。密封小瓶且在90℃加熱隔夜。冷卻混合物，用EtOAc（50 mL）稀釋，攪拌30分鐘且經由Celite®墊過濾。濾液用飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）及鹽水（50 mL）洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用5% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物117 （724 mg），其不經另外純化即用於下一反應。m/z = 488 (M+1)。
化合物 118 ：化合物117 （全部得自上一步驟）及10%鈀/碳（70 mg）於EtOAc（25 mL）中之混合物在室溫下氫化（氣球壓力）隔夜。添加額外量之10%鈀/碳（100 mg），且混合物在室溫下再氫化（氣球壓力）隔夜。過濾混合物，且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用25% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物118 （334 mg，58%產率（始於化合物65 ））。m/z = 490 (M+1)。
化合物 119 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物118 （334 mg，0.68 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.64 mL，3.41 mmol）。攪拌16小時之後，濃縮溶液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物119 （356 mg，定量產量），其不經純化即用於下一反應。m/z = 518 (M+1)。
化合物 120 ：在氮氣下，化合物119 （356 mg，0.68 mmol）與羥胺鹽酸鹽（71 mg，1.02 mmol）於EtOH（20 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻，小心地用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）鹼化且用EtOAc（25 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物120 （305 mg，87%產率），其不經純化即用於下一反應。m/z = 515 (M+1)。
化合物121 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物120 （305 mg，0.59 mmol）於MeOH（20 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.56 mL，2.98 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈褐色多泡固體狀之化合物121 （273 mg，89%產率）。m/z = 515 (M+1)。
T44 ：在0℃，在氮氣下，向化合物121 （273 mg，0.53 mmol）於DMF（8 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（76 mg，0.26 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.43 mL，5.32 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物T44 （164 mg，60%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.91 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 4.24 (br s, 2H), 3.07 (tt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H);m/z = 457 (M-C4 H7 )。
T45 ：在室溫下，在氮氣下，T44 （140 mg，0.27 mmol）於CH2 Cl2 （20 mL）中的溶液用氯化氫（4 N於1,4-二噁烷中的溶液，0.70 mL，2.8 mmol）處理。攪拌混合物4小時且濃縮為膠狀固體，用Et2 O濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物T45 （101 mg，83%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.77 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.20 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H);m/z = 413 (M+1)。
T46 ：T45 （48 mg，0.11 mmol）及乙酸鈉（88 mg，1.07 mmol）於乙酸酐（1 mL，10.58 mmol）中的混合物在氮氣下、在室溫下攪拌48小時。濃縮混合物。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物T46 （34 mg，69%產率）。T46 為醯胺異構體之1:1混合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [8.90 (s), 8.88 (s), 1:1, 1H], 7.48 (m, 5H), 4.75 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.97 (br t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), [2.17 (s), 2.15 (s), 1:1, 3H], 1.94 (m, 7H), 1.46 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 455 (M+1)。
化合物 122 ：在可密封小瓶中，使化合物65 （287 mg，0.842 mmol）、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯（260 mg，0.841 mmol）及磷酸鉀（750 mg，3.53 mmol）於1,4-二噁烷（10 mL）中之混合物脫氣。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（62 mg，0.085 mmol），且再次使混合物脫氣。密封小瓶且在90℃加熱隔夜。冷卻混合物，用EtOAc（50 mL）稀釋，攪拌30分鐘且接著經由Celite®墊過濾。濾液用飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）及鹽水（50 mL）洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用10% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物122 （220 mg，54%產率）。m/z = 488 (M+1)。
化合物 123 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物122 （220 mg，0.451 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.42 mL，2.24 mmol）。攪拌16小時之後，濃縮溶液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物123 （250 mg），其不經純化即用於下一反應。m/z = 516 (M+1)。
化合物 124 ：在氮氣下，化合物123 （全部得自上一步驟）及羥胺鹽酸鹽（47 mg，0.676 mmol）於EtOH（20 mL）中的混合物在60℃加熱2小時，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，冷卻，小心地用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）鹼化且用EtOAc（25 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物124 （181 mg，78%產率（始於化合物122 ）），其不經純化即用於下一反應。m/z = 513 (M+1)。
化合物 125 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物124 （181 mg，0.353 mmol）於MeOH（20 mL）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.33 mL，1.76 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色多泡固體狀之化合物125 （139 mg，77%產率），其不經純化即用於下一反應。m/z = 513 (M+1)。
T47 ：在0℃，在氮氣下，向化合物125 （139 mg，0.271 mmol）於DMF（8 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（51 mg，0.178 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（0.29 mL，3.59 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用25% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T47 （55 mg，40%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.90 (s, 1H), 7.49 (m, 6H), 4.54 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.58 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.20 (dt, J = 2.6, 12.8 Hz, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 511 (M+1)。
T48 ：在室溫下，在氮氣下，T47 （42 mg，0.082 mmol）於CH2 Cl2 （10 mL）中的溶液用氯化氫（4 N於1,4-二噁烷中的溶液，0.40 mL，1.60 mmol）處理。攪拌混合物16小時且濃縮為膠狀固體，用Et2 O濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物T48 （37 mg，定量產量）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ10.21 (br s, 1H), 10.13 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 5H), 4.36 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.59 (qd, J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 411 (M+1)。
T49 ：T48 （32 mg，0.071 mmol）及乙酸鈉（60 mg，0.73 mmol）於乙酸酐（1 mL，10.58 mmol）中的混合物在氮氣下、在室溫下攪拌48小時。濃縮混合物，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T49 （11 mg，34%產率）。T49 為醯胺異構體之1:1混合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [8.91 (s), 8.88 (s), 1:1, 1H], 7.50 (m, 6H), [4.78 (dd, J = 2.6, 18.6 Hz), 4.62 (dd, J = 2.6, 18.6 Hz), 1:1, 1H], 4.54 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), [2.22 (s), 2.19 (s), 1:1, 3H], 2.14 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), [1.31 (d, J = 6.7 Hz), 1.30 (d, J = 6.7 Hz), 1:1, 3H];m/z = 453 (M+1)。
化合物 126 ：在壓力容器中，化合物8 （5.00 g，20.98 mmol）、4-氟苯甲醛（6.7 mL，62.4 mmol）及氟化鉀/氧化鋁（5.5 mmol/g，7.6 g，41.8 mmol）於2-丙醇（42 mL）中之混合物用氮氣沖洗且密封。在60℃加熱4小時且在室溫下攪拌隔夜之後，經由Celite®墊過濾混合物。濃縮濾液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）與EtOAc（100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物126 （6.28 mg，87%產率）。m/z = 345 (M+1)。
化合物 127 ：使化合物126 （7.34 g，21.31 mmol）、2-甲基-4-吡啶甲脒鹽酸鹽（Bolli等人, 2003）（5.50 g，32.04 mmol）及碳酸鉀（7.4 g，53.5 mmol）於EtOH（43 mL）中之混合物在氮氣下回流48小時。將混合物冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾且固體用EtOH（100 mL）洗滌。將合併之濾液及洗液濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）與CHCl3 （100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈亮黃色固體狀之粗二氫嘧啶（12.38 g）。m/z = 462 (M+1)。
粗二氫嘧啶（12.38 g）及氧化錳(IV)（88%，9.26 g，93.73 mmol）於CH2 Cl2 （100 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌隔夜。混合物經由Celite®墊過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈膠質淺黃色多泡固體狀之化合物127 （8.72 g，89%產率）。m/z = 460 (M+1)。
化合物128 ：化合物127 （8.72 g，18.98 mmol）於MeOH（63 mL）中之溶液用3 N HCl水溶液（63 mL，189 mmol）處理。在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜之後，濃縮混合物，冷卻，用濃縮的氫氧化銨鹼化至約pH 9-10，且接著用CHCl3 （100 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物128 （8.57 g，定量產量）。m/z = 416 (M+1)。
化合物 129 ：在0℃向化合物128 （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（80 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，17.6 mL，94.8 mmol）。添加之後，移除冰浴且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮所得橙棕色懸浮液，且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（150 mL）與EtOAc（100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色-粉紅色多泡固體狀之化合物129 （8.26 g，98%產率）。m/z = 444 (M+1)。
化合物 130 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物129 （8.26 g，18.64 mmol）及乙酸（10.7 mL，186.9 mmol）於EtOH（93 mL）中的攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽（1.94 g，27.92 mmol）。在60℃加熱混合物4小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮之後，將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液（100 mL）與CHCl3 （100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色多泡固體狀之化合物130 （9.23 g，定量產量）。m/z = 441 (M+1)。
化合物 131 （ T187 ） ：化合物130 （皆得自上一步驟）及碳酸鉀（5.5 g，39.8 mmol）於MeOH（79 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。濃縮混合物且使殘餘物分配於Et2 O（50 mL）與水（50 mL）之間。冷卻鹼性含水萃取物，用飽和KH2 PO4 水溶液（150 mL）酸化，且接著用EtOAc（2×100 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物131 （T187 ）（5.63 g，68%產率）。m/z = 441 (M+1)；異構體混合物；主要異構體1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.64 (dd,J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (ddd,J = 5.3, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.92 (dd,J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 13.6, 5.7 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.60 (dq,J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.26 (t,J = 13.7 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.89 (td,J = 12.5, 2.6 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.20 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
T50 ：在0℃，在氮氣下，向化合物131 （5.56 g，12.62 mmol）於脫氣DMF（50 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（1.98 g，6.92 mmol）於脫氣DMF（10 mL）中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（10.2 mL，126.4 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（200 mL）與CHCl3 （200 mL）之間。有機萃取物用鹽水（200 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純化產物。將樣品懸浮於脫氣EtOH（100 mL）中，在室溫下攪拌30分鐘且接著濃縮至乾燥。重複此過程兩次。第三次，將混合物濃縮至25 mL，冷卻且過濾。固體用冷的脫氣EtOH洗滌且真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之化合物T50 （3.25 g，59%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.16 (tdd, J = 2.6, 5.8, 13.6 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 439 (M+1)。
化合物 132 ：在可密封小瓶中，化合物9 （2.61 g，8.81 mmol）、2-甲基-4-吡啶甲脒鹽酸鹽（1.80 g，10.49 mmol）及碳酸鉀（2.9 g，21.0 mmol）於EtOH（9 mL）中之混合物用氮氣沖洗，密封且在室溫下攪拌5天。濃縮混合物。殘餘物用EtOAc（150 mL）及水（50 mL）稀釋且在65℃加熱直至所有固體溶解（15分鐘）。分離各層。有機萃取物用飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）及鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用0%至5% MeOH/EtOAc溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物132 （2.00 g，60%產率）。m/z = 382 (M+1)。
化合物 133 ：在微波容器中，化合物132 （1.00 g，2.62 mmol）與氯氧化磷(V)（2.4 mL，25.4 mmol）於甲苯（10 mL）中之混合物用氮氣沖洗。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在100℃加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，且接著小心地傾入NaHCO3 （11 g，131 mmol）於水（100 mL）中的攪拌溶液中。攪拌30分鐘之後，用EtOAc（2×100 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到酮與縮酮之混合物（1.14 g）。將樣品與3 N HCl水溶液（8.7 mL，26.1 mmol）混合於MeOH（20 mL）中，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化，且接著用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物133 （0.81 g，87%產率）。m/z = 356 (M+1)。
化合物 134 ：在可密封小瓶中，化合物133 （0.37 g，1.04 mmol）、2-氟苯基酸（0.22 g，1.56 mmol）、磷酸鉀（0.66 g，3.11 mmol）及肆(三苯基膦)鈀(0)（0.12 g，0.10 mmol）於1,4-二噁烷（10 mL）中之混合物用氮氣脫氣。密封小瓶，且在90℃加熱16小時。冷卻混合物且接著分配於1 N NaOH水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之化合物134 （0.47 g，定量產量）。m/z = 416 (M+1)。
化合物 135 ：在室溫下，向化合物134 （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中之溶液，0.97 mL，5.17 mmol）。攪拌混合物2小時，且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物135 （0.41 g，89%產率）。m/z = 444 (M+1)。
化合物 136 ：向化合物135 （0.41 g，0.92 mmol）於EtOH（20 mL）中的溶液中添加乙酸（0.53 mL，9.26 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.10 g，1.44 mmol）。混合物在氮氣下、在60℃加熱2小時，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色多泡固體狀之化合物136 （0.38 g，93%產率）。m/z = 441 (M+1)。
化合物 137 ：向化合物136 （0.34 g，0.77 mmol）於MeOH（20 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.72 mL，3.84 mmol）。在室溫下，在氮氣下攪拌混合物16小時且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物137 （0.24 g，71%產率）。m/z = 441 (M+1)。
T51 ：在0℃，在氮氣下，向化合物137 （0.24 g，0.54 mmol）於脫氣DMF（8 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.077 g，0.27 mmol）於脫氣DMF（2 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.44 mL，5.44 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T51 （0.13 g，55%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.2, 4.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (tt, J = 1.2, 7.6, 1H), 7.22 (br t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.26 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 439 (M+1)。
化合物 138 ：在壓力容器中，化合物8 （2.50 g，10.49 mmol）、2,4-二氟苯甲醛（1.72 mL，15.72 mmol）及氟化鉀（40 wt.%於氧化鋁上，3.0 g，20.65 mmol）於2-丙醇（21 mL）中之混合物用氮氣沖洗。密封小瓶，在60℃加熱4小時且在室溫下攪拌隔夜。混合物經由Celite®墊過濾，且濃縮濾液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物用己烷（50 mL）濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之化合物138 （1.93 g，51%產率）。m/z = 363 (M+1, 100%)。
化合物 139 ：步驟1. 化合物138 （2.22 g，6.12 mmol）、4-喹啉甲脒鹽酸鹽（1.91 g，9.20 mmol）及碳酸鉀（2.5 g，18.4 mmol）於EtOH（61 mL）中之混合物在氮氣下回流48小時。將混合物冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾且固體用EtOH（100 mL）洗滌。將合併之濾液及洗液濃縮，且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈亮黃色多泡固體狀之粗二氫嘧啶（3.0 g）。m/z = 516 (M+1)。
粗二氫嘧啶（3.0 g）及氧化錳(IV)（88%，3.0 g，30.4 mmol）於CH2 Cl2 （60 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌隔夜。混合物經由Celite®墊過濾，且濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物139 （2.39 g，76%產率）。m/z 514 (M+1)。
化合物 140 ：化合物139 （2.39 g，4.65 mmol）於MeOH（47 mL）中的溶液用3 N HCl水溶液（16 mL，48 mmol）處理。在室溫下、在氮氣下攪拌混合物隔夜且濃縮。冷卻殘餘物，用濃縮的氫氧化銨鹼化至約pH 9-10，且接著用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物140 （2.38 g，定量產量）。m/z = 470 (M+1)。
化合物 141 ：在0℃（在乾燥管下），向化合物140 （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（20 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，2.6 mL，13.9 mmol）。添加之後，移除冰浴。在室溫下攪拌混合物2小時且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈深黃色油狀之化合物141 （2.69 g，定量產量）。m/z = 498 (M+1)。
化合物 142 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物141 （全部得自上一步驟）及乙酸（2.7 mL，47.2 mmol）於EtOH（46 mL）中的攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽（0.49 g，7.05 mmol）。在60℃加熱混合物4小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。小心地將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色-深黃色多泡固體狀之化合物142 （2.21 g，96%產率）。m/z = 495 (M+1)。
化合物 143 ：化合物142 （2.21 g，4.47 mmol）及碳酸鉀（3.1 g，22.4 mmol）於MeOH（45 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物143 （1.54 g，69%產率）。m/z = 495 (M+1)。
T52 ：在0℃，在氮氣下，向化合物143 （1.54 g，3.11 mmol）於脫氣DMF（10 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.49 g，1.71 mmol）於脫氣DMF（2 mL）中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（2.5 mL，31.0 mmol）。移除冰浴。樣品在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化粗產物，得到部分純化產物。將樣品溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中。添加脫氣的EtOH（20 mL）。濃縮混合物以移除大部分CH2 Cl2 且冷卻。藉由過濾收集沈澱物且真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之化合物T52 （0.73 g，48%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 2.5, 8.7, 10.2 Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 493 (M+1)。
化合物 144 ：化合物88 （1.08 g，3.14 mmol）、2-氯吡啶-4-甲脒鹽酸鹽（900 mg，4.69 mmol）及K2 CO3 （1.30 g，9.42 mmol）於EtOH（15 mL）中在Biotage®微波合成儀中、在120℃加熱3小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加MTBE。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之產物（914 mg，61%產率）。將產物（903 mg，1.88 mmol）溶解於CH2 Cl2 （18 mL）中。添加DDQ（510 mg，2.25 mmol）。在室溫下攪拌反應物1小時。添加MTBE及飽和NaHCO3 水溶液，且攪拌混合物5分鐘。用MTBE萃取產物。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液及水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物144 （832 g，92%產率）。m/z = 480 (M+1)。
化合物 145 ：化合物144 （300 mg，0.63 mmol）、環丙基酸（90 mg，1.05 mmol）、磷酸鉀（660 mg，3.11 mmol）、三環己基膦（54 mg，0.19 mmol）、乙酸鈀（24 mg，0.11 mmol）、甲苯（4 mL）及水（0.2 mL）於小瓶中之混合物用氮氣鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在130℃加熱4小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。用EtOAc萃取水相。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物145 （254 mg，84%產率）。m/z = 486 (M+1)。
化合物 146 ：將化合物145 （306 mg，0.63 mmol）溶解於THF（2.1 mL）及MeOH（2.1 mL）中。添加3 N HCl水溶液（2.1 mL，6.3 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮之後，殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和至約pH 8且用EtOAc萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色多泡固體狀之化合物146 （296 mg）。m/z = 442 (M+1)。
化合物 147 ：將化合物146 （如上所得之全部）溶解於甲酸乙酯（1.6 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，2.3 mL，9.96 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.7 mL，10.2 mmol）、EtOH（6.6 mL）及羥胺鹽酸鹽（71 mg，1.02 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加EtOAc。用水洗滌混合物。水相用飽和NaHCO3 水溶液處理且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物147 （242 mg，82%產率（始於化合物145 ））。m/z = 467 (M+1)。
化合物 148 ：將化合物147 （240 mg，0.52 mmol）溶解於MeOH（2.6 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.18 mL，0.78 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，且冷卻至0℃。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物148 （224 mg，93%產率）。m/z = 467 (M+1)。
T53 ：將化合物148 （224 mg，0.48 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（72 mg，0.25 mmol）的DMF（0.5 mL）。在0℃攪拌反應物1.5小時。添加吡啶（120 μL，1.49 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱2.5小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用水、飽和NaHCO3 水溶液及10% Na2 SO3 水溶液洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純化產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用0%至25%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T53 （167 mg，75%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 0.9, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (br t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.62 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.04 (m, 2H);m/z = 465 (M+1)。
化合物 149 ：化合物88 （3.50 g，10.16 mmol）、硫脲（850 mg，11.18 mmol）及第三丁醇鉀（1.15 g，10.27 mmol）於EtOH（14 mL）中之混合物在Biotage®微波合成儀中、在120℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，添加MTBE。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物149 （3.25 g，79%產率）。m/z = 403 (M+1)。
化合物 150 ：向化合物149 （5.40 g，13.42 mmol）於CH2 Cl2 （135 mL）中的溶液中添加DDQ（4.70 g，20.70 mmol）。在室溫下攪拌30分鐘之後，混合物用MTBE稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物150 （3.90 g，72%產率）。m/z = 799 (M+1)。
化合物 151 ：在0℃，向化合物150 （3.90 g，4.88 mmol）於THF（12 mL）及EtOH（48 mL）中的溶液中依序添加碘甲烷（3.04 mL，48.85 mmol）及硼氫化鈉（1.50 g，39.65 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時之後，添加額外量之硼氫化鈉（0.50 g，13.21 mmol）。在室溫下攪拌混合物另外45分鐘，且接著分配於EtOAc與10% Na2 SO3 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物151 （3.50 g，86%產率）。m/z = 415 (M+1)。
化合物 152a ：化合物151 （414 mg，1.00 mmol）、噻吩-2-甲酸銅(I)（570 mg，3.00 mmol）、2-(三氟甲基)吡啶-4-酸（381 mg，2.00 mmol）及THF（10 mL）之混合物於壓力瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（58 mg，0.05 mmol），且氮氣鼓泡繼續進行另外2分鐘。密封瓶子，且在100℃加熱14小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。用1 N NaOH水溶液及水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物152a （273 mg，53%產率）。m/z = 514 (M+1)。
化合物 153a ：將化合物152a （271 mg，0.53 mmol）溶解於THF（1.75 mL）及MeOH（1.75 mL）中。添加3 N HCl水溶液（1.75 mL，52.5 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮之後，添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用Na2 SO4 洗滌且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物153a （248 mg，定量產量）。m/z = 470 (M+1)。
化合物 154a ：將化合物153a （246 mg，0.52 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.3 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.8 mL，7.79 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.3 mL，7.8 mmol）、EtOH（5.2 mL）及羥胺鹽酸鹽（55 mg，0.79 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物154a （140 mg，54%產率）。m/z = 495 (M+1)。
化合物 155a ：將化合物154a （137 mg，0.28 mmol）溶解於MeOH（1.4 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，96 μL，0.42 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，且冷卻至0℃。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物155a （117 mg，85%產率）。m/z = 495 (M+1)。
T54 ：將化合物155a （117 mg，0.24 mmol）溶解於無水DMF（0.8 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（34 mg，0.12 mmol）之DMF（0.4 mL）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（58 μL，0.72 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱2.5小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T54 （107 mg，91%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 0.8, 1.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.5, 5.1 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.63 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.81 (dq, J = 7.1, 13.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 493 (M+1)。
化合物 152b ：化合物151 （414.5 mg，1.00 mmol）、噻吩-2-甲酸銅(I)（570 mg，2.99 mmol）、3-甲基吡啶-4-酸（274 mg，2.00 mmol）及THF（10 mL）之混合物於壓力瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（58 mg，0.05 mmol），且氮氣鼓泡繼續進行另外2分鐘。密封瓶子，且在100℃加熱14小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。用1 N NaOH水溶液及水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物152b （50 mg，11%產率）。m/z = 460 (M+1). 急驟層析之後，亦回收起始物質化合物151 （340 mg，82%產率）。
化合物 153b ：向化合物152b （115 mg，0.25 mmol）於MeOH（0.8 mL）及THF（0.8 mL）中的溶液中添加3 N HCl水溶液（0.8 mL，2.4 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物4小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色泡沫狀之化合物153b （100 mg，96%產率）。m/z = 416 (M+1)。
化合物 154b ：將化合物153b （100 mg，0.24 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.6 mL，7.46 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.823 mL，3.56 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且接著冷卻至0℃。添加6 N HCl水溶液（0.6 mL，3.6 mmol）以將反應混合物調節至約pH 2。依序添加EtOH（4 mL）及羥胺鹽酸鹽（27 mg，0.39 mmol）。混合物在55℃加熱16小時，冷卻且濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物154b （54 mg，51%產率）。m/z = 441 (M+1)。
化合物 155b （ T55 ） ：向化合物154b （54 mg，0.12 mmol）於MeOH（0.6 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.07 mL，0.30 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，冷卻至0℃，且接著藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。藉由蒸發來移除MeOH。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離有機相且用EtOAc萃取水相。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物155b （24 mg，44%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.57 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 5.7, 13.7 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.26 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (dt, J = 2.7, 12.5 Hz, 1H), 1.70 (dq, J = 7.6, 13.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H);m/z = 441 (M+1)。
T56 ：將化合物155b （23 mg，0.052 mmol）溶解於無水DMF（0.6 mL）中且冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（7.5 mg，0.026 mmol）的DMF（0.3 mL）。反應混合物在0℃攪拌1小時之後，添加吡啶（0.012 mL，0.15 mmol）。在55℃加熱反應物3小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 （10 mL）。用水（4×10 mL）洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯（10 mL）共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物T56 （14 mg，61%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (dt, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 439 (M+1)。
化合物 152c ：化合物151 （275 mg，0.664 mmol）、3-氟吡啶-4-酸水合物（214.4 mg，1.349 mmol）、噻吩-2-甲酸銅(I)（382.2 mg，2.004 mmol）、肆(三苯基膦)鈀(0)（39.3 mg，0.034 mmol）及THF（5 mL）之混合物用N2 鼓泡3分鐘。將管密封且加熱至100℃維持17小時。所得混合物用EtOAc（10 mL）稀釋，經由Celite®柱過濾，且用EtOAc（75 mL）及CH2 Cl2 （25 mL）溶離。濃縮合併之溶離液。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至85% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物152c （237 mg，70%純度）。m/z = 464 (M+1)。
化合物 153c ：不純化合物152c （237 mg）、3 N HCl水溶液（4.8 mL，14.4 mmol）、MeOH（4.8 mL）及THF（2.4 mmol）之懸浮液在室溫下攪拌5小時。混合物用飽和NaHCO3 （25 mL）稀釋，且用EtOAc（200 mL，接著25 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之化合物153c （175 mg，63%產率（始於151 ））。m/z = 420 (M+1)。
化合物 154c ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，1 mL，4.37 mmol）添加至化合物153c （175 mg，0.417 mmol）於甲酸乙酯（4 mL，49.73 mmol）中的0℃溶液中。混合物在0℃攪拌15分鐘，升溫至室溫維持另外1.5小時。將混合物冷卻至0℃；用6 N HCl水溶液（0.73 mL，4.38 mmol）酸化；添加羥胺鹽酸鹽（47.3 mg，0.681 mmol）及EtOH（10 mL）且將反應物加熱至55℃維持20小時。將混合物濃縮至4 mL；用EtOAc（100 mL）稀釋；用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌；經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之化合物154c （168.5 mg，91%產率）。m/z = 445 (M+1)。
化合物 155c ：將甲醇鈉溶液（25%於MeOH中，0.13 mL，0.57 mmol）添加至化合物154c （168 mg，0.378 mmol）於MeOH（1.9 mL）中的室溫混合物中。在室溫下攪拌混合物1.25小時，用10% NaH2 PO4 水溶液（10 mL）稀釋，且用MTBE（75 mL）及EtOAc（25 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之化合物155c （150 mg，89%產率）。m/z = 445 (M+1)。
T57 ：將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（46.9 mg，0.164 mmol）於DMF（1.4 mL）中的溶液添加至化合物155c （144.5 mg，0.325 mmol）於DMF（3.6 mL）中的0℃溶液中。1.5小時之後，添加吡啶（0.08 mL，0.99 mmol）且將反應物加熱至55℃維持2小時。混合物用EtOAc（100 mL）稀釋；用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）、10% Na2 SO3 水溶液（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且與甲苯共沸。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之化合物T57 （98.2 mg，68%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 5.0, 6.6 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.33 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd,J = 1.0, 8.4, 9.6 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.62 (qd,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt,J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 443 (M+1)。
化合物 152d ：化合物151 （419.4 mg，1.012 mmol）、(3-甲基-5-吡啶基) 酸（281 mg，2.052 mmol）、噻吩-2-甲酸銅(I)（583 mg，3.057 mmol）、肆(三苯基膦)鈀(0)（87.9 mg，0.0761 mmol）及THF（10 mL）之混合物用氮氣鼓泡3分鐘。將管密封且加熱至100℃維持17小時。冷卻至室溫之後，所得混合物經由Celite®柱過濾，用EtOAc（40 mL）、CH2 Cl2 （40 mL）及丙酮（40 mL）溶離且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物152d （131.3 mg，28%產率）。m/z = 460 (M+1)。
化合物 153d ：化合物152d （197.5 mg，0.430）、3 N HCl水溶液（5 mL，15 mmol）、MeOH（5 mL）及THF（2.5 mmol）之懸浮液在室溫下攪拌5小時。混合物用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）稀釋，且用EtOAc（200 ml，接著25 mL）萃取。合併之有機溶離份用鹽水（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物153d （165 mg，92%產率）。m/z = 416 (M+1)。
化合物 154d ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，0.91 mL，3.98 mmol）添加至化合物153d （165 mg，0.395 mmol）於甲酸乙酯（6 mL，74.60 mmol）中的0℃溶液中。混合物在0℃攪拌15分鐘，升溫至室溫維持另外2小時。將混合物冷卻至0℃；用6 N HCl水溶液（0.67 mL，4.02 mmol）酸化；添加羥胺鹽酸鹽（46.4 mg，0.668 mmol）及EtOH（10 mL）且將反應物加熱至55℃維持3小時。混合物用10% NaH2 PO4 水溶液（10 mL）稀釋，且用MTBE（75 mL）及EtOAc（25 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物154d （146.4 mg，84%產率）。m/z = 441 (M+1)。
化合物 155d ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，0.12 mL，0.53 mmol）添加至化合物154d （146 mg，0.332 mmol）於MeOH（1.7 mL）中的室溫混合物中。在室溫下攪拌混合物1.5小時，用10% NaH2 PO4 水溶液（25 mL）稀釋，且用MTBE（75 mL）及EtOAc（25 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之化合物155d （85.9 mg，59%產率）。m/z = 441 (M+1)。
T58 ：將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（27.9 mg，0.0976 mmol）於DMF（1.0 mL）中的溶液添加至化合物155d （85.9 mg，0.195 mmol）於DMF（2.0 mL）中的0℃溶液中。2小時之後，添加吡啶（0.05 mL，0.62 mmol）且將反應物加熱至55℃維持2小時。混合物用EtOAc（125 mL）稀釋；用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）、10% Na2 SO3 水溶液（25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之T58 （64.7 mg，76%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.33 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd,J = 1.0, 8.4, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (qd,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (dt,J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 439 (M+1)。
化合物 152e ：化合物151 （419.4 mg，1.012 mmol）、3-喹啉酸（343.6 mg，1.986 mmol）、噻吩-2-甲酸銅(I)（571.8 mg，2.998 mmol）、肆(三苯基膦)鈀(0)（87.9 mg，0.0761 mmol）及THF（10 mL）之混合物用N2 鼓泡2分鐘。將管密封且加熱至100℃維持17小時。冷卻至室溫之後，所得混合物經由Celite®柱過濾，用EtOAc（25 mL）、CH2 Cl2 （25 mL）及丙酮（25 mL）溶離且濃縮。所得物質用EtOAc（150 mL）稀釋；用飽和NaHCO3 水溶液（2×30 mL）及鹽水（25 mL）洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物152e （204.4 mg，41%產率）。m/z = 496 (M+1)。
化合物 153e ：化合物152e （204.4 mg，0.412 mmol）、3 N HCl水溶液（5 mL，15.0 mmol）、MeOH（5 mL）及THF（2.5 mmol）之懸浮液在室溫下攪拌4小時。混合物用飽和NaHCO3 水溶液（30 mL）稀釋，且用EtOAc（150 mL，接著50 mL）萃取。合併之有機溶離份用鹽水（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之化合物153e （182.1 mg，98%產率）。m/z = 452 (M+1)。
化合物 154e ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，0.92 mL，4.02 mmol）添加至化合物153e （182.1 mg，0.401 mmol）於甲酸乙酯（6.1 mL，75.84 mmol）中的0℃溶液中。混合物在0℃攪拌5分鐘，升溫至室溫維持另外1小時。將混合物冷卻至0℃；用6 N HCl水溶液（0.67 mL，4.02 mmol）酸化；添加羥胺鹽酸鹽（44.8 mg，0.645 mmol）及EtOH（10.2 mL）且將反應物加熱至55℃隔夜。混合物用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）稀釋，且用EtOAc（75 mL，接著25 mL）萃取。合併之有機溶離份用鹽水（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之化合物154e （163.2 mg，85%產率）。m/z = 477 (M+1)。
化合物 155e ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，0.20 mL，0.88 mmol）添加至化合物154e （163 mg，0.342 mmol）於MeOH（6.8 mL）中的室溫混合物中。混合物在55℃攪拌2小時，用10% NaH2 PO4 水溶液（30 mL）稀釋，且用MTBE（100 mL）及EtOAc（50 mL）萃取。合併之有機溶離份經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物155e （126.3 mg，77%產率）。m/z = 477 (M+1)。
T59 ：將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（14.8 mg，0.0518 mmol）於DMF（1.0 mL）中的溶液添加至化合物155e （48.8 mg，0.102 mmol）於DMF（3.0 mL）中的0℃溶液中。1小時之後，添加吡啶（0.04 mL，0.50 mmol）且將反應物加熱至55℃維持2小時。混合物用EtOAc（125 mL）稀釋；用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）、10% Na2 SO3 水溶液（25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色泡沫固體狀之T59 （34.3 mg，71%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.99 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 9.24 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.19 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.79 (ddd,J = 1.5, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd,J = 1.2, 6.9, 8.1 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.36 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.64 (qd,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (dt,J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (d,J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475.2 (M+1)。
化合物 152f ：化合物151 （418.5 mg，1.010 mmol）、喹諾酮-6-酸（344.5 mg，1.992 mmol）、噻吩-2-甲酸銅(I)（574.7 mg，3.014 mmol）、肆(三苯基膦)鈀(0)（86.9 mg，0.0752 mmol）及THF（10 mL）之混合物用氮氣鼓泡3分鐘。將管密封且加熱至100℃維持21小時。冷卻至室溫之後，所得混合物經由Celite®柱過濾，用EtOAc（40 mL）、CH2 Cl2 （40 mL）及丙酮（40 mL）溶離且濃縮。所得物質用EtOAc（100 mL）稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液（2×25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之化合物152f （155.6 mg，31%產率）。m/z = 496.2 (M+1)。
化合物 153f ：化合物152f （156 mg，0.314 mmol）、3 N HCl水溶液（5 mL，15.0 mmol）、MeOH（5 mL）及THF（2.5 mmol）之懸浮液在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之化合物153f （134.4 mg，95%產率）。m/z = 452.2 (M+1)。
化合物 154f ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，0.68 mL，2.97 mmol）添加至化合物153f （134.4 mg，0.296 mmol）於甲酸乙酯（6.5 mL，80.82 mmol）中的0℃溶液中。混合物在0℃攪拌5分鐘，升溫至室溫維持另外2小時。將混合物冷卻至0℃；用6 N HCl水溶液（0.50 mL，3.0 mmol）酸化；添加羥胺鹽酸鹽（30.9 mg，0.445 mmol）及EtOH（7.5 mL）且將反應物加熱至55℃隔夜。混合物用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）稀釋且用EtOAc（75 mL，接著25 mL）萃取。合併之有機溶離份用鹽水（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫固體狀之化合物154f （122 mg，86%產率）。m/z = 477.2 (M+1)。
化合物 155f ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，0.15 mL，0.66 mmol）添加至化合物154f （122 mg，0.256 mmol）於MeOH（5.1 mL）中的室溫混合物中。混合物在55℃攪拌2小時，用10% NaH2 PO4 水溶液（50 mL）稀釋，且用MTBE（100 mL）及EtOAc（25 mL）萃取。合併之有機溶離份用鹽水（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物155f （51.4 mg，42%產率）。m/z = 477.2 (M+1)。
T60 ：將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（15.8 mg，0.0553 mmol）於DMF（1.0 mL）中的溶液添加至化合物155f （51.4 mg，0.108 mmol）於DMF（3.0 mL）中的0℃溶液中。2小時之後，添加吡啶（0.05 mL，0.62 mmol）且將反應物加熱至55℃維持2小時。混合物用EtOAc（125 mL）稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）、10% Na2 SO3 水溶液（25 mL）、水（25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色泡沫固體狀之T60 （34.8 mg，68%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.13 (s, 1H), 9.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 1.8, 4.3 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475.2 (M+1)。
化合物 152g ：化合物151 （418.6 mg，1.010 mmol）、N- (4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹諾酮-2-基)乙醯胺（524.6 mg，2.001 mmol）、噻吩-2-甲酸銅(I)（575.6 mg，3.018 mmol）、肆(三苯基膦)鈀(0)（89.5 mg，0.0774 mmol）及THF（10 mL）之混合物用氮氣鼓泡3分鐘。將管密封且加熱至100℃維持18小時。冷卻至室溫之後，所得混合物經由Celite®柱過濾，用EtOAc（25 mL）、CH2 Cl2 （25 mL）及丙酮（25 mL）溶離且濃縮。所得物質用EtOAc（150 mL）稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液（2×35 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈玻璃樣固體狀之化合物152g （74.9 mg，15%產率）。m/z = 503.2 (M+1)。
化合物 153g ：化合物152g （74.9 mg，0.149 mmol）、3 N HCl水溶液（2.4 mL，7.2 mmol）、MeOH（2.4 mL）及THF（1.2 mmol）之懸浮液在室溫下攪拌4小時，濃縮且直接裝載至二氧化矽上，且藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物153g （40.3 mg，59%產率）。m/z = 459.2 (M+1)。
化合物 154g ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，0.20 mL，0.87 mmol）添加至化合物153g （40.3 mg，0.0879 mmol）於甲酸乙酯（4 mL，49.73 mmol）中的0℃溶液中。混合物在0℃攪拌5分鐘，升溫至室溫維持另外3小時。將混合物冷卻至0℃；用6 N HCl水溶液（0.15 mL，0.90 mmol）酸化；添加羥胺鹽酸鹽（9.4 mg，0.135 mmol）及EtOH（2.3 mL）且將反應物加熱至55℃隔夜。混合物用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）稀釋且用EtOAc（2×50 mL）萃取。合併之有機溶離份用鹽水（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物154g （32.7 mg，77%產率）。m/z = 484.2 (M+1)。
化合物 155g ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，0.04 mL，0.18 mmol）添加至化合物154g （32.7 mg，0.0676 mmol）於MeOH（1.4 mL）中的室溫混合物中。混合物在55℃攪拌1小時，用10% NaH2 PO4 水溶液（10 mL）稀釋，且用MTBE（50 mL）及EtOAc（25 mL）萃取。合併之有機溶離份用鹽水（10 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物155g （34.7 mg，定量產量），其原樣用於後續反應。
T61 ：將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（4.5 mg，0.016 mmol）於DMF（0.6 mL）中的溶液添加至中化合物155g （15.1 mg，0.0312 mmol）於DMF（1.0 mL）中的0℃溶液中。2小時之後，添加吡啶（15 μL，0.19 mmol）且將反應物加熱至55℃維持2小時。混合物用EtOAc（75 mL）稀釋；用飽和NaHCO3 水溶液（10 mL）、10% Na2 SO3 水溶液（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之T61 （9.1 mg，61%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.16 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.08 (dd,J = 1.5, 5.2 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.19 (ddd,J = 1.0, 8.4, 9.6 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.62 (qd,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 482.2 (M+1)。
化合物 152h ：化合物151 （424.2 mg，1.023 mmol）、8-喹啉基酸（230.5 mg，1.333 mmol）、噻吩-2-甲酸銅(I)（574 mg，3.01 mmol）、肆(三苯基膦)鈀(0)（86.6 mg，0.0749 mmol）及THF（10 mL）之混合物用氮氣鼓泡5分鐘。將管密封且加熱至100℃隔夜。冷卻至室溫之後，所得混合物經由Celite®柱過濾，用EtOAc（40 mL）、CH2 Cl2 （40 mL）及丙酮（40 mL）溶離且濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc（100 mL）中，用飽和NaHCO3 水溶液（2×25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物152h （75.5 mg，15%產率）。m/z = 496.2 (M+1)。
化合物 153h ：化合物152h （75.5 mg，0.152 mmol）、3 N HCl水溶液（2 mL，6 mmol）、MeOH（2 mL）及THF（1 mmol）之懸浮液在室溫下攪拌3小時。混合物用飽和NaHCO3 水溶液（10 mL）稀釋且用EtOAc（50 ml，接著20 mL）萃取。合併之有機溶離份用鹽水（10 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得粗化合物153h （66.6 mg）不經進一步純化即使用。
化合物 154h ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，0.34 mL，1.49 mmol）添加至化合物153h （66.6 mg，≤0.147 mmol）於甲酸乙酯（2.2 mL，27.35 mmol）中的0℃溶液中。混合物在0℃攪拌5分鐘，升溫至室溫維持另外3小時。將混合物冷卻至0℃；用6 N HCl水溶液（0.25 mL，1.5 mmol）酸化；添加羥胺鹽酸鹽（18.3 mg，0.263 mmol）及EtOH（3.7 mL）且將反應物加熱至55℃隔夜。混合物用10% NaH2 PO4 水溶液（10 mL）稀釋，且用MTBE（75 mL）及EtOAc（25 mL）萃取。合併之有機溶離份經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物154h （57.2 mg，79%產率（始於化合物152h ））。m/z = 477.2 (M+1)。
化合物 155h ：將甲醇鈉溶液（25 wt.%於MeOH中，0.05 mL，0.22 mmol）添加至化合物154h （57.2 mg，0.120 mmol）於MeOH（2 mL）中的室溫混合物中。混合物在室溫下攪拌2小時，用EtOAc（100 mL）稀釋，用10% NaH2 PO4 水溶液（25 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈玻璃樣固體狀之化合物155h （48.3 mg，84%產率）。m/z = 477.2 (M+1)。
T62 ：將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（14.5 mg，0.0507 mmol）於DMF（1.0 mL）中的溶液添加至化合物155h （48.3 mg，0.101 mmol）於DMF（3.0 mL）中的0℃溶液中。1小時之後，添加吡啶（0.05 mL，0.62 mmol）且將反應物加熱至55℃維持3小時。混合物用EtOAc（100 mL）稀釋；用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）、10% Na2 SO3 水溶液（25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色泡沫固體狀之T62 （31.5 mg，65%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.17 (dd,J = 0.8, 1.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 0.8, 5.5 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (dt,J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.64 (qd,J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.8, 12.9 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.34 (d,J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475.2 (M+1)。
化合物 157 ：化合物156 （500 mg，2.56 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼（712 mg，2.80 mmol）、乙酸鉀（626 mg，6.38 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（98 mg，0.013 mmol）及1,4-二噁烷（6 mL）之混合物於小瓶中用N2 鼓泡5分鐘。將小瓶密封且在125℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc及水溶離。分離出濾液之有機相，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物157 （475 mg，64%產率）。m/z = 206 (M-C6 H9 )。
化合物 158 ：化合物151 （231 mg，0.56 mmol）、噻吩-2-甲酸銅(I)（320 mg，1.68 mmol）、化合物157 （200 mg，0.70 mmol）及THF（5 mL）之混合物於壓力瓶中用N2 鼓泡5分鐘。肆(三苯基膦)鈀(0)（32 mg，0.028 mmol）。N2 鼓泡繼續進行另外2分鐘。密封瓶子，且在100℃加熱14小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。用1 N NaOH水溶液及水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物158 （65 mg，22%產率）。m/z = 528 (M+1)。
化合物 159 ：將化合物158 （64 mg，0.12 mmol）溶解於MeOH（0.8 mL）中。添加3 N HCl水溶液（0.4 mL，1.2 mmol）。在室溫下攪拌混合物4小時。濃縮之後，添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物159 （60 mg，定量產量）。m/z = 484 (M+1)。
化合物 160 ：將化合物159 （57 mg，0.12 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.28 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.41 mL，1.77 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.3 mL，1.8 mmol）、EtOH（1.2 mL）及羥胺鹽酸鹽（13 mg，0.18 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物6小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物160 （46 mg，77%產率）。m/z = 509 (M+1)。
化合物 161 ：將化合物160 （46 mg，0.090 mmol）溶解於MeOH（0.9 mL）中。添加碳酸鉀（38 mg，0.28 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物161 （39 mg，85%產率）。m/z = 509 (M+1)。
T63 ：將化合物161 （39 mg，0.077 mmol）溶解於苯（1 mL）中。添加DDQ（20 mg，0.088 mmol）。在85℃加熱混合物1小時且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液。攪拌混合物5分鐘且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T63 （15 mg，38%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.38 (td, J = 1.1, 8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 507 (M+1)。
化合物 162 ：化合物144 （161 mg，0.33 mmol）、嗎啉（59 μL，0.68 mmol）、Xphos（19 mg，0.040 mmol）、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)（12 mg，0.013 mmol）、第三丁醇鈉（48 mg，0.50 mmol）及甲苯（1 mL）之混合物於小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在100℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺棕色多泡固體狀之化合物162 （125 mg，70%產率）。m/z = 531 (M+1)。
化合物 163 ：將化合物162 （439 mg，0.83 mmol）溶解於THF（2.8 mL）及MeOH（2.8 mL）中。添加3 N HCl水溶液（2.8 mL，8.4 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮之後，添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用Na2 SO4 洗滌且濃縮，得到呈淺棕色多泡固體狀之化合物163 （387 mg，96%產率）。m/z = 487 (M+1)。
化合物 164 ：將化合物163 （385 mg，0.79 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.9 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，2.7 mL，11.7 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（2.0 mL，12.0 mmol）、EtOH（11.9 mL）及羥胺鹽酸鹽（84 mg，1.21 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物164 （309 mg，76%產率）。m/z = 512 (M+1)。
化合物 165 ：將化合物164 （306 mg，0.60 mmol）溶解於MeOH（3 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.21 mL，0.90 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，且冷卻至0℃。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物165 （273 mg，89%產率）。m/z = 512 (M+1)。
T64 ：將化合物165 （128 mg，0.25 mmol）溶解於苯（2.5 mL）中。添加DDQ（60 mg，0.26 mmol）。混合物在回流下加熱1小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液。用CH2 Cl2 萃取混合物。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至20% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物T64 （98 mg，77%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 0.7, 5.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 1.0, 8.3, 9.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 4.0, 5.8 Hz, 4H), 3.62 (dd, J = 3.8, 6.0 Hz, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.79 (dq, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 510 (M+1)。
化合物 166 ：化合物144 （166 mg，0.35 mmol）、苯基酸（55 mg，0.45 mmol）、碳酸鉀（239 mg，1.73 mmol）、甲苯（2 mL）、EtOH（1 mL）及水（1 mL）之混合物於小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)（12 mg，0.010 mmol）。氮氣鼓泡繼續進行另外2分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在100℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至25% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物166 （180 mg，定量產量）。m/z = 522 (M+1)。
化合物 167 ：將化合物166 （210 mg，0.40 mmol）溶解於THF（1.4 mL）及MeOH（1.4 mL）中。添加3 N HCl水溶液（1.4 mL，8.4 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮之後，添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色多泡固體狀之化合物167 （189 mg，98%產率）。m/z = 478 (M+1)。
化合物 168 ：將化合物167 （187 mg，0.39 mmol）溶解於甲酸乙酯（945 μL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.4 mL，6.06 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.98 mL，5.88 mmol）、EtOH（4 mL）及羥胺鹽酸鹽（42 mg，0.60 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至25% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物168 （132 mg，67%產率）。m/z = 503 (M+1)。
化合物 169 ：將化合物168 （130 mg，0.26 mmol）溶解於MeOH（1.3 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，90 μL，0.39 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，且冷卻至0℃。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物169 （112 mg，86%產率）。m/z = 503 (M+1)。
T65 ：將化合物169 （82 mg，0.16 mmol）溶解於無水DMF（0.4 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（23 mg，0.080 mmol）之DMF（0.4 mL）。在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（40 μL，0.50 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱3小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T65 （63 mg，76%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 0.9, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.35 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (td, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 501 (M+1)。
化合物 170a ：化合物88 （1.30 g，3.77 mmol）、4-異喹啉甲脒鹽酸鹽（1.21 g，5.81 mmol）及碳酸鉀（1.56 g，11.28 mmol）於EtOH（38 mL）中之混合物在氮氣下回流隔夜。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （50 mL）中，且用二氧化錳（88%，1.63 g，16.50 mmol）處理。在室溫下攪拌隔夜之後，過濾混合物。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物170a （0.70 g，38%產率）。m/z = 496 (M+1)。
化合物 171a ：化合物170a （0.70 g，1.42 mmol）及3 N HCl水溶液（4.7 mL，14.1 mmol）於MeOH（15 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化，且接著用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物171a （0.63 g，98%產率）。m/z = 452 (M+1)。
化合物 172a ：在室溫下，向化合物171a （0.63 g，1.40 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.80 mL，4.26 mmol）。攪拌混合物2小時，且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺棕色多泡固體狀之化合物172a （0.60 g，88%產率）。m/z = 480 (M+1)。
化合物 173a ：向化合物172a （0.60 g，1.25 mmol）於EtOH（25 mL）中的溶液中添加乙酸（0.70 mL，12.23 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.13 g，1.87 mmol）。混合物在60℃、在氮氣下加熱2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物173a （0.57 g，96%產率）。m/z = 477 (M+1)。
化合物 174a ：化合物173a （0.57 g，1.20 mmol）及碳酸鉀（0.83 g，6.00 mmol）於MeOH（12 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌16小時。過濾混合物，且濃縮濾液。小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物174a （0.37 g，65%產率）。m/z = 477 (M+1)。
T66 ：在0℃，在氮氣下，向化合物174a （0.37 g，0.78 mmol）於脫氣DMF（8 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.12 g，0.42 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.6 mL，7.44 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T66 （0.13 g，35%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.79 (ddd, J = 0.8, 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 1.4, 6.9, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 1.1, 6.9, 8.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 475 (M+1)。
化合物 170b ：化合物88 （1.30 g，3.77 mmol）、不純的吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽（＜5.78 mmol）及碳酸鉀（1.56 g，11.28 mmol）於EtOH（38 mL）中之混合物在氮氣下回流隔夜。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （50 mL）中，且用二氧化錳（88%，1.7 g，17.2 mmol）處理。在室溫下攪拌隔夜之後，過濾混合物。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈褐色多泡固體狀之化合物170b （0.15 g，8%產率）。m/z =485 (M+1)。
化合物 171b ：化合物170b （0.15 g，0.31 mmol）及3 N HCl水溶液（1.0 mL，3.0 mmol）於MeOH（1 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化，且接著用CHCl3 （25 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物171b （0.13 g，96%產率）。m/z = 441 (M+1)。
化合物172b ：在室溫下，向化合物171b （0.13 g，0.30 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.28 mL，1.49 mmol）。攪拌混合物2小時，且接著分配於EtOAc（25 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物172b （0.11 g，80%產率）。m/z = 469 (M+1)。
化合物 173b ：向化合物172b （0.11 g，0.23 mmol）於EtOH（10 mL）中的溶液中添加乙酸（0.15 mL，2.62 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.025 g，0.36 mmol）。混合物在60℃、在氮氣下加熱2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物173b （0.10 g，91%產率）。m/z = 466 (M+1)。
化合物 174b ：化合物173b （0.10 g，0.21 mmol）及碳酸鉀（0.15 g，1.08 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌16小時。過濾之後，濃縮濾液。小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈褐色多泡固體狀之化合物174b （0.073 g，73%產率）。m/z =466 (M+1)。
T67 ：在0℃，在氮氣下，向化合物174b （0.073 g，0.16 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.025 g，0.087 mmol）於DMF（1 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.13 mL，1.61 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物T67 （0.031 g，42%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (td, J = 1.1, 6.9 Hz, 1H), 8.50 (td, J = 1.3, 9.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 1.0, 8.3, 9.5 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.62 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.77 (tdd, J = 7.0, 13.0, 19.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 464 (M+1)。
化合物 170c ：使化合物88 （1.50 g，4.36 mmol）、8-甲基-4-喹啉甲脒鹽酸鹽（1.21 g，5.46 mmol）及碳酸鉀（1.81 g，13.10 mmol）於EtOH（30 mL）中之混合物在氮氣下回流隔夜。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （100 mL）中，用二氧化錳（88%，2.0 g，20.2 mmol）處理且在室溫下攪拌隔夜。過濾之後，濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用25% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物170c （1.49 g，67%產率）。m/z = 510 (M+1)。
化合物 171c ：化合物170c （1.49 g，2.92 mmol）及3 N HCl水溶液（10 mL，30 mmol）於MeOH（30 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮之後，冷卻混合物，用10% NH4 OH水溶液鹼化，且接著用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物171c （1.44 g，定量產量）。m/z = 466 (M+1)。
化合物 172c ：在室溫下，向化合物171c （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（12 mL，148 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中之溶液，1.6 mL，8.64 mmol）。攪拌混合物2小時，且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物172c （1.34 g，92%產率）。m/z = 494 (M+1)。
化合物173c ：向化合物172c （1.34 g，2.71 mmol）於EtOH（25 mL）中的溶液中添加乙酸（1.6 mL，27.9 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.28 g，4.03 mmol）。混合物在60℃、在氮氣下加熱2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物173c （1.31 g，98%產率）。m/z = 491 (M+1)。
化合物 174c ：化合物173c （1.31 g，2.67 mmol）及碳酸鉀（1.84 g，13.31 mmol）於MeOH（27 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌16小時。過濾之後，濃縮濾液。小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物174c （0.94 g，72%產率）。m/z = 491 (M+1)。
T68 ：在0℃，在氮氣下，向化合物174c （0.94 g，1.91 mmol）於脫氣DMF（10 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.30 g，1.05 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（1.5 mL，18.5 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物T68 （0.30 g，32%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.32 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.63 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 489 (M+1)。
化合物 170d ：使化合物1 （1.50 g，4.36 mmol）、2-甲基-4-喹啉甲脒鹽酸鹽（1.21 g，5.46 mmol）及碳酸鉀（1.81 g，13.10 mmol）於EtOH（30 mL）中之混合物在氮氣下回流隔夜。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （100 mL）中，且用二氧化錳（88%，2.0 g，20.2 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物隔夜，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物170d （1.44 g，65%產率）。m/z = 510 (M+1)。
化合物 171d ：化合物170d （1.44 g，2.83 mmol）及3 N HCl水溶液（9.5 mL，28.5 mmol）於MeOH（28 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化且接著用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物171d （1.41 g，定量產量）。m/z = 466 (M+1)。
化合物 172d ：在室溫下，向化合物171d （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（12 mL，148 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中之溶液，1.6 mL，8.64 mmol）。攪拌混合物2小時，且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈深黃色多泡固體狀之化合物172d （1.34 g，95%產率）。m/z = 494 (M+1)。
化合物 173d ：向化合物172d （1.34 g，2.71 mmol）於EtOH（25 mL）中的溶液中添加乙酸（1.6 mL，27.9 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.28 g，4.03 mmol）。混合物在60℃、在氮氣下加熱2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色多泡固體狀之化合物173d （1.28 g，96%產率）。m/z = 491 (M+1)。
化合物 174d ：化合物173d （1.28 g，2.62 mmol）及碳酸鉀（1.81 g，13.10 mmol）於MeOH（26 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌16小時。過濾混合物，且濃縮濾液。小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物174d （0.80 g，63%產率）。m/z = 491 (M+1)。
T69 ：在0℃，在氮氣下，向化合物174d （0.80 g，1.64 mmol）於脫氣DMF（8 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.26 g，0.91 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（1.3 mL，16.1 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用75% EtOAc/己烷溶離）純化，且接著自EtOH中結晶，得到呈灰白色固體狀之化合物T69 （0.14 g，18%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (ddd, J = 1.5, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.33 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z =489 (M+1)。
化合物 170e ：化合物88 （1.51 g，4.38 mmol）、不純2,4-二甲基-5-噻二唑甲脒鹽酸鹽（＜6.58 mmol）及碳酸鉀（3.0 g，21.7 mmol）於EtOH（44 mL）中之混合物在氮氣下回流隔夜。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （100 mL）中，且用二氧化錳（88%，2.0 g，20.2 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用25% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物170e （1.12 g，53%產率）。m/z = 480 (M+1)。
化合物 171e ：化合物170e （1.12 g，2.33 mmol）及3 N HCl水溶液（8 mL，24 mmol）於MeOH（23 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化且接著用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物171e （1.01 g，定量產量）。m/z = 436 (M+1)。
化合物 172e ：在室溫下，向化合物171e （1.01 g，2.33 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，1.3 mL，7.02 mmol）。攪拌混合物2小時，且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈深黃色多泡固體狀之化合物172e （1.11 g，定量產量）。m/z = 464 (M+1)。
化合物 173e ：向化合物172e （全部得自上一步驟）於EtOH（25 mL）中的溶液中添加乙酸（1.4 mL，24.4 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.25 g，3.60 mmol）。混合物在60℃、在氮氣下加熱2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色多泡固體狀之化合物173e （1.08 g，定量產量）。m/z = 461 (M+1)。
化合物 174e ：化合物173e （1.08 g，2.33 mmol）及碳酸鉀（1.62 g，11.72 mmol）於MeOH（25 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌16小時。過濾混合物，且濃縮濾液。小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物174e （0.72 g，67%產率）。m/z = 461 (M+1)。
T70 ：在0℃，在氮氣下，向化合物174e （0.72 g，1.57 mmol）於脫氣DMF（8 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.25 g，0.87 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（1.3 mL，16.1 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物反覆地藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T70 （0.21 g，29%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.85 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.41 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 1.0, 8.4, 9.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.22 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.75 (dq, J = 7.1, 13.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 459 (M+1)。
化合物 170f ：化合物88 （1.45 g，4.21 mmol）、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲脒鹽酸鹽（0.86 g，5.29 mmol）及碳酸鉀（1.74 g，12.59 mmol）於EtOH（30 mL）中之混合物在氮氣下回流隔夜。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （100 mL）中，且用二氧化錳（88%，2.0 g，20.2 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液，且藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之化合物170f （0.64 g，34%產率）。m/z = 451 (M+1)。
化合物 171f ：化合物170f （0.64 g，1.42 mmol）及3 N HCl水溶液（5 mL，15 mmol）於MeOH（14 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化且接著用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物171f （0.62 g，定量產量）。m/z = 407 (M+1)。
化合物 172f ：在室溫下，向化合物171f （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中之溶液，0.8 mL，4.32 mmol）。攪拌混合物2小時，且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈亮黃色多泡固體狀之化合物172f （0.63 g，定量產量）。m/z = 435 (M+1)。
化合物 173f ：向化合物172f （全部得自上一步驟）於EtOH（20 mL）中的溶液中添加乙酸（0.8 mL，14.1 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.15 g，2.16 mmol）。混合物在60℃、在氮氣下加熱2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物173f （0.33 g，55%產率）。m/z = 432 (M+1)。
化合物 174f ：化合物173f （0.33 g，0.76 mmol）及碳酸鉀（0.32 g，2.32 mmol）於MeOH（20 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌16小時。過濾混合物，且濃縮濾液。小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用75% EtOAc/己烷溶離，且接著5% MeOH/CHCl3 ）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物174f （0.080 g，24%產率）。m/z = 432 (M+1)。
T71 ：在0℃，在氮氣下，向化合物174f （0.080 g，0.18 mmol）於脫氣DMF（2 mL）中的攪拌溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.029 g，0.10 mmol）。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.15 mL，1.85 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T71 （0.045 g，56%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.29 (dt, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 9.9 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.61 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 430 (M+1)。
化合物 170g ：將化合物88 （850 mg，2.45 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽（2.1 g，10 mmol）及碳酸鉀（2.8 g，20.2 mmol）。反應混合物在回流下加熱16小時，冷卻且濃縮。添加水（50 mL）。混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中，且用二氧化錳（88%，1.3 g，13.3 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液。藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化粗產物，得到呈泡沫狀之化合物170g （1.05 g，84%產率）。m/z = 499 (M+1)。
化合物 171g ：將化合物170g （1.05 g，2.11 mmol）溶解於THF（10 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（5 mL，15 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物171g （0.95 g，99%產率）。m/z = 455 (M+1)。
化合物 172g ：將化合物171g （0.95 g，2.09 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，0.75 g，4.17 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物172g （0.96 g，95%產率）。m/z = 483 (M+1)。
化合物 173g ：將化合物172g （0.96 g，1.99 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（1.4 g，20 mmol）及乙酸（1.2 g，20 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物173g （0.83 g，87%產率）。m/z = 480 (M+1)。
化合物 174g ：將化合物173g （830 mg，1.73 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加K2 CO3 （1.2 g，8.68 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物174g （410 mg，49%產率）。m/z = 480 (M+1)。
T72 ：將化合物174g （410 mg，0.85 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（135 mg，0.47 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌混合物2小時之後，添加吡啶（3 mL，37.2 mmol）。混合物在60℃加熱4小時，冷卻至室溫且分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T72 （105 mg，26%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 478 (M+1)。
化合物 170h ：將化合物88 （1 g，2.90 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加6-甲基喹啉-4-甲脒鹽酸鹽（820 mg，3.70 mmol）及碳酸鉀（1.1 g，7.96 mmol）。反應混合物在回流下加熱16小時，冷卻且濃縮。添加水（50 mL）。混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中，且用二氧化錳（88%，1.35 g，13.66 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物170h （660 mg，45%產率）。m/z = 510 (M+1)。
化合物 171h ：將化合物170h （660 mg，1.30 mmol）溶解於THF（10 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（5 mL，15 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物171h （0.61 g，定量產量）。m/z = 466 (M+1)。
化合物 172h ：將化合物171h （0.61 g，1.30 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，0.47 g，2.61 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物172h （0.59 g，92%產率）。m/z = 494 (M+1)。
化合物 173h ： 將化合物172h （0.59 g，1.20 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（0.83 g，11.94 mmol）及乙酸（0.72 g，12 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物173h （0.57 g，97%產率）。m/z = 491 (M+1)。
化合物 174h ：將化合物173h （570 mg，1.16 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（0.8 g，5.79 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物174h （400 mg，70%產率）。m/z = 491 (M+1)。
T73 ：將化合物174h （400 mg，0.82 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（130 mg，0.45 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌混合物2小時之後，添加吡啶（3 mL，37.2 mmol）。混合物在60℃加熱4小時，冷卻至室溫且分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T73 （250 mg，62%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 489 (M+1)。
化合物 170i ：將化合物88 （0.7 g，2.03 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加4-喹唑啉甲脒鹽酸鹽（1.6 g，7.67 mmol）及碳酸鉀（2.1 g，15.19 mmol）。反應混合物在回流下加熱16小時，冷卻且濃縮。添加水（50 mL）。混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中，且用二氧化錳（88%，2.0 g，20.24 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物170i （130 mg，13%產率）。m/z = 497 (M+1)。
化合物 171i ：將化合物170i （130 mg，0.26 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物171i （120 mg，定量產量）。m/z = 453 (M+1)。
化合物 172i ：將化合物171i （0.12 g，0.26 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，0.10 g，0.56 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物172i （0.12 g，94%產率）。m/z = 481 (M+1)。
化合物 173i ：將化合物172i （0.12 g，0.25 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（175 mg，2.52 mmol）及乙酸（150 mg，2.50 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物173i （0.11 g，92%產率）。m/z = 478 (M+1)。
化合物 174i ：將化合物173i （110 mg，0.23 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（160 mg，1.15 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物174i （60 mg，55%產率）。m/z = 478 (M+1)。
T74 ：將化合物174i （60 mg，0.13 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（20 mg，0.070 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌混合物2小時之後，添加吡啶（1 mL，12.4 mmol）。混合物在60℃加熱4小時，冷卻至室溫且分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物T74 （20 mg，33%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.40 (ddd, J = 0.8, 1.6, 8.3 Hz, 1H), 8.18 (td, J = 0.8, 8.6 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 1.4, 6.9, 8.5 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 1.3, 6.9, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (tdd, J = 3.0, 6.2, 13.8 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 476 (M+1)。
化合物 170j ：將化合物88 （0.65 g，1.88 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加1-異喹啉甲脒鹽酸鹽（790 mg，3.80 mmol）及碳酸鉀（1.2 g，8.68 mmol）。反應混合物在回流下加熱16小時，冷卻且濃縮。添加水（50 mL）。混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中，且用二氧化錳（88%，1.1 g，11.14 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物170j （190 mg，20%產率）。m/z = 496 (M+1)。
化合物 171j ：將化合物170j （190 mg，0.38 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，接著經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物171j （175 mg，定量產量）。m/z = 452 (M+1)。
化合物 172j ：將化合物171j （175 mg，0.38 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，0.15 g，0.83 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物172j （0.18 g，98%產率）。m/z = 480 (M+1)。
化合物 173j ：將化合物172j （0.18 g，0.38 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（260 mg，3.74 mmol）及乙酸（225 mg，3.75 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物173j （0.17 g，94%產率）。m/z = 477 (M+1)。
化合物 174j ：將化合物173j （170 mg，0.36 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（250 mg，1.81 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物174j （110 mg，65%產率）。m/z = 477 (M+1)。
T75 ：將化合物174j （330 mg，0.69 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（110 mg，0.38 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌混合物2小時之後，添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。混合物在60℃加熱4小時，冷卻至室溫且分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T75 （165 mg，50%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (qd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 0.9, 8.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.9, 5.7 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 1.2, 6.9, 8.2 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 1.3, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (ddd, J = 1.0, 8.3, 9.5 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475 (M+1)。
化合物 170k ：化合物88 （1.01 g，2.95 mmol）、7-氟-4-喹啉甲脒鹽酸鹽（1.0 g，4.43 mmol）及碳酸鉀（1.22 g，8.85 mmol）於EtOH（25 mL）中之混合物在回流下加熱44小時。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液與CH2 Cl2 之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色玻璃狀之粗二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （15 mL）中且溶液用二氧化錳（88%，2.27 g，23.01 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在室溫下攪拌22小時且經由Celite®過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色玻璃狀之化合物170k （1.16 g，77%產率）。m/z = 514 (M+1)。
化合物 171k ：化合物170k （1.13 g，2.20 mmol）於THF（15 mL）中的溶液用3 N HCl水溶液（7.3 ml，21.9 mmol）處理且在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空移除溶劑，且將殘餘物冷卻至0℃，小心地用飽和NaHCO3 水溶液中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色玻璃狀之化合物171k （1.03 g，定量產量）。m/z = 470 (M+1)。
化合物 172k ：將化合物171k （1.03 g，2.19 mmol）於甲酸乙酯（15 mL，186 mmol）中的溶液冷卻至0℃且用甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，2.04 mL，11.02 mmol）逐滴處理。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空移除溶劑，且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色玻璃狀之化合物172k （1.03 g，94%產率）。m/z = 498 (M+1)。
化合物 173k ：化合物172k （1.03 g，2.07 mmol）於冰乙酸（1.19 mL，20.7 mmol）及EtOH（10 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（216 mg，3.11 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌4小時且在室溫下攪拌18小時。真空移除溶劑，且小心地將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與CH2 Cl2 之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色玻璃狀之化合物173k （942 mg，92%產率）。m/z = 495 (M+1)。
化合物 174k ：化合物173k （942 mg，1.90 mmol）及碳酸鉀（525 mg，3.80 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌17小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於水與Et2 O之間。水相於冰水浴中冷卻且用飽和KH2 PO4 水溶液酸化。用EtOAc（2×50 ml）萃取酸化含水混合物，且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色玻璃狀之化合物174k （646 mg，69%產率）。m/z = 495 (M+1)。
T76 ：化合物174k （646 mg，1.31 mmol）於脫氣DMF（10 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（206 mg，0.72 mmol）於脫氣DMF（3 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌30分鐘之後，添加無水吡啶（1.06 mL，13.13 mmol）。移除冷浴，且反應混合物在60℃、在氬氣氛圍下加熱4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色玻璃狀之化合物T76 （401 mg，62%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 6.1, 9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.7, 9.9 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.33 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 493 (M+1)。
化合物 170l ：化合物88 （285 mg，0.83 mmol）、8-氟-4-喹啉甲脒鹽酸鹽（280 mg，1.24 mmol）及碳酸鉀（343 mg，2.48 mmol）於EtOH（20 mL）中之混合物在回流下加熱66小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液與CH2 Cl2 之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色玻璃狀之粗二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （15 mL）中且溶液用二氧化錳（88%，625 mg，6.33 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在室溫下攪拌23小時且經由Celite®過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色玻璃狀之化合物170l （316 mg，74%產率）。m/z = 514 (M+1)。
化合物 171l ：化合物170l （316 mg，0.62 mmol）於THF（15 mL）中之溶液用3 N HCl水溶液（2.05 mL，6.15 mmol）處理且在室溫下攪拌反應混合物24小時。真空移除溶劑，且將殘餘物冷卻至0℃，小心地用飽和NaHCO3 水溶液中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色玻璃狀之化合物171l （276 mg，95%產率）。m/z = 470 (M+1)。
化合物 172l ：將化合物171l （477 mg，1.02 mmol）於甲酸乙酯（15 mL，186 mmol）中的溶液冷卻至0℃且用甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，0.94 mL，5.08 mmol）逐滴處理。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空移除溶劑，且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色玻璃狀之化合物172l （495 mg，98%產率）。m/z = 498 (M+1)。
化合物 173l ：化合物172l （490 mg，0.99 mmol）於冰乙酸（0.57 mL，9.85 mmol）及EtOH（10 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（103 mg，1.48 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌4小時且在室溫下攪拌19小時。真空移除溶劑，且小心地將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與CH2 Cl2 之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色玻璃狀之化合物173l （567 mg）。m/z = 495 (M+1)。
化合物 174l ：化合物173l （全部得自上一步驟）及碳酸鉀（272 mg，1.97 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌22小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於水與Et2 O之間。水相於冰水浴中冷卻且用飽和KH2 PO4 水溶液酸化。用EtOAc（2×50 ml）萃取酸化含水混合物，且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈透明玻璃狀之化合物174l （300 mg，62%產率）。m/z = 495 (M+1)。
T77 ：化合物174l （300 mg，0.606 mmol）於脫氣DMF（10 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（95 mg，0.332 mmol）於脫氣DMF（2 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加無水吡啶（0.49 mL，6.07 mmol）。移除冷浴，且反應混合物在60℃、在氬氣氛圍下加熱4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈透明玻璃狀之化合物T77 （210 mg，70%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.52 (td, J = 1.1, 8.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 493 (M+1)。
化合物 170m ：化合物88 （1.06 g，3.08 mmol）、6-甲基-4-嘧啶甲脒鹽酸鹽（800 mg，4.63 mmol）及碳酸鉀（1.28 g，9.26 mmol）於EtOH（40 mL）中之混合物在回流下加熱96小時，冷卻且濃縮。使殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液與CH2 Cl2 之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色玻璃狀之二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中且溶液用二氧化錳（88%，2.38 g，24.10 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在室溫下攪拌22小時且經由Celite®過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈玻璃狀之化合物170m （518 mg，36%產率）。m/z = 461 (M+1)。
化合物 171m ：化合物170m （514 mg，1.12 mmol）於THF（20 mL）中的溶液用3 N HCl水溶液（3.73 ml，11.19 mmol）處理。在室溫下攪拌反應混合物16小時且濃縮。將殘餘物冷卻至0℃，小心地用NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用65%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈透明玻璃狀之化合物171m （264 mg，57%產率）。m/z = 417 (M+1)。
化合物 172m ：將化合物171m （264 mg，0.633 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的溶液冷卻至0℃且用甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，0.59 mL，3.19 mmol）逐滴處理。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物14小時。真空移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色玻璃狀之化合物172m （274 mg，97%產率）。m/z = 445 (M+1)。
化合物 173m ：化合物172m （270 mg，0.607 mmol）於冰乙酸（0.36 mL，6.30 mmol）及EtOH（10 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（66 mg，0.950 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌4小時且在室溫下攪拌24小時。真空移除溶劑且小心地將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與CH2 Cl2 之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色-棕色玻璃狀之化合物173m （267 mg，定量產量）。m/z = 442 (M+1)。
化合物 174m ：化合物173m （267 mg，0.605 mmol）及碳酸鉀（167 mg，1.21 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌16小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於水與Et2 O之間。水相於冰水浴中冷卻且用飽和KH2 PO4 水溶液酸化。用EtOAc（2×50 ml）萃取酸化含水混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到呈黃色玻璃狀之化合物174m （126 mg，47%產率）。m/z = 442 (M+1)。
T78 ：化合物174m （126 mg，0.285 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（45 mg，0.156 mmol）於脫氣DMF（2 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加無水吡啶（0.23 mL，2.85 mmol）。移除冷浴，且反應混合物在60℃、在氬氣氛圍下加熱4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到呈黃色玻璃狀之化合物T78 （83 mg，66%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 0.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 1.0, 7.5 HZ, 1H), 7.19 (ddd, J = 1.0, 8.4, 9.5 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 440 (M+1)。
化合物 170n ：化合物88 （701 mg，2.03 mmol）、4-噠嗪甲脒鹽酸鹽（484 mg，3.05 mmol）及碳酸鉀（842 mg，6.09 mmol）於EtOH（30 mL）中之混合物在回流下加熱67小時。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈深橙色玻璃狀之二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中且溶液用二氧化錳（88%，1.56 g，15.79 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在室溫下攪拌26小時且經由Celite®過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到呈油狀之化合物170n ，其在靜置後結晶（276 mg，30%產率）。m/z = 447 (M+1)。
化合物 171n ：化合物170n （273 mg，0.611 mmol）於THF（20 mL）中的溶液用3 N HCl水溶液（2.04 ml，6.12 mmol）處理且在室溫下攪拌反應混合物17小時且濃縮。將殘餘物冷卻至0℃，小心地用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈玻璃狀之化合物171n （256 mg，定量產量）。m/z = 403 (M+1)。
化合物172n ：將化合物171n （245 mg，0.609 mmol）於甲酸乙酯（8 mL，99.5 mmol）中的溶液冷卻至0℃且用甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，0.56 mL，3.02 mmol）逐滴處理。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色玻璃狀之化合物172n （258 mg，98%產率）。m/z = 431 (M+1)。
化合物 173n ：化合物172n （258 mg，0.599 mmol）於冰乙酸（0.35 mL，5.99 mmol）及EtOH（5 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（62 mg，0.892 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌4小時且在室溫下攪拌21小時。真空移除溶劑且小心地將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與CH2 Cl2 之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色玻璃狀之化合物173n （236 mg，92%產率）。m/z = 428 (M+1)。
化合物 174n ：化合物173n （236 mg，0.552 mmol）及碳酸鉀（153 mg，1.10 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌21小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於水與Et2 O之間。水相於冰水浴中冷卻且用飽和KH2 PO4 水溶液酸化。用EtOAc（2×30 mL）萃取酸化含水混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用100% EtOAc溶離）純化，得到呈透明玻璃狀之化合物174n （164 mg，69%產率）。m/z = 428 (M+1)。
T79 ：化合物174n （164 mg，0.384 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（60 mg，0.210 mmol）於脫氣DMF（2 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加無水吡啶（0.31 mL，3.84 mmol）。移除冷浴，且反應混合物在60℃、在氬氣氛圍下加熱4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色油狀之化合物T79 （115 mg，70%產率），其在靜置後結晶。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.19 (dd, J = 1.3, 2.3 Hz, 1H), 9.40 (dd, J = 1.3, 5.3 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 2.3, 5.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (ddt, J = 7.2, 10.5, 13.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 426 (M+1)。
化合物 175 ：化合物88 （172 mg，0.50 mmol）、6,7-二氫-5H- 環戊并[b]吡啶-4-甲脒鹽酸鹽（176 mg，0.82 mmol）及K2 CO3 （207 mg，1.50 mmol）於EtOH（2.5 mL）中、在Biotage®微波合成儀中、在120℃加熱11小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至90%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之部分純化產物（210 mg）。m/z = 488。將所述產物（210 mg，0.43 mmol）溶解於CH2 Cl2 （4 mL）中。添加DDQ（107 mg，0.47 mmol）。在室溫下攪拌反應物1小時。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用CH2 Cl2 萃取混合物。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物175 （159 mg，66%產率（始於化合物98 ））。m/z = 486 (M+1)。
化合物 176 ：將化合物175 （157 mg，0.32 mmol）溶解於THF（1.1 mL）及MeOH（1.1 mL）中。添加3 N HCl水溶液（1.1 mL，3.3 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈淺棕色多泡固體狀之化合物176 （146 mg）。m/z = 442 (M+1)。
化合物 177 ：將化合物176 （如上所得之全部）溶解於甲酸乙酯（0.8 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.14 mL，4.94 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.82 mL，4.92 mmol）、EtOH（3.3 mL）及羥胺鹽酸鹽（35 mg，0.50 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物4小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物177 （102 mg，68%產率（始於化合物175 ））。m/z = 467 (M+1)。
化合物 178 ：將化合物177 （100 mg，0.21 mmol）溶解於MeOH（2.1 mL）中。添加碳酸鉀（89 mg，0.64 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物178 （100 mg，定量產量）。m/z = 467 (M+1)。
T80 ：將化合物178 （100 mg，0.21 mmol）溶解於無水DMF（1 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（31 mg，0.11 mmol）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（52 μL，0.64 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱2小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物T80 （56 mg，56%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.51 (td, J = 0.9, 5.3 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 0.8, 5.3 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 1.0, 8.3, 9.6 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.62 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.22 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 465 (M+1)。
化合物 179 及 180 ：化合物12 （1.203 g，4.00 mmol）、2-氟苯基酸（559 mg，4.02 mmol）、碳酸鈉（1.28 g，12.1 mmol）、1,4-二噁烷（15 mL）及水（5 mL）之混合物在壓力瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（294 mg，0.40 mmol）。氮氣鼓泡繼續進行另外2分鐘。密封瓶子，且在100℃加熱1小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物179 （675 mg，47%產率）。m/z = 359 (M+1)。自管柱亦得到呈白色多泡固體狀之化合物180 （135 mg，8%產率）。m/z = 419 (M+1)。
化合物 181 ：將化合物180 （135 mg，0.32 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.78 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.1 mL，4.76 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.79 mL，4.74 mmol）、EtOH（3.2 mL）及羥胺鹽酸鹽（34 mg，0.49 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物16小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物181 （71 mg，50%產率）。m/z = 444 (M+1)。
化合物 182 ：將化合物181 （70 mg，0.16 mmol）溶解於MeOH（1.6 mL）中。添加碳酸鉀（65 mg，0.47 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加EtOAc及10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物182 （67 mg，96%產率）。m/z = 444 (M+1)。
T81 ：將化合物182 （67 mg，0.15 mmol）溶解於無水DMF（0.75 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（22 mg，0.077 mmol）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（37 μL，0.46 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱2小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T81 （18 mg，27%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.11 (dt, J = 1.9, 7.8, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.24 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.61 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 442 (M+1)。
化合物 184 ：在室溫下，向化合物183 （290 mg，1.41 mmol）於MeCN（7 mL）中的溶液中添加三水合氟化四丁銨（887 mg，2.82 mmol）。攪拌2小時之後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於1/1 CH2 Cl2 /甲苯中，且藉由急驟層析（矽膠，用0%至10%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈無色油狀的化合物184 （72 mg，35%產率）。
化合物 185 ：化合物184 （70 mg，0.48 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼（244 mg，0.96 mmol）、乙酸鉀（141 mg，1.44 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（18 mg，0.025 mmol）及1,4-二噁烷（1.5 mL）之混合物在小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。將小瓶密封且在130℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黏性油狀之部分純化化合物185 （103 mg），其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z = 156 (M-C6 H9 )。
化合物 187a ：4-氯-6-氟-2-甲基-喹啉（186a ，250 mg，1.28 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼（357 mg，1.41 mmol）、乙酸鉀（314 mg，3.20 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（47 mg，0.064 mmol）及1,4-二噁烷（3 mL）之混合物在小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。將小瓶密封且在125℃加熱5小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc及水。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。用NaHCO3 飽和水溶液洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈褐色固體狀之化合物187a （140 mg，38%產率）。m/z = 206 (M-C6 H9 )。
化合物 187b ：4-氯-6-氟-喹啉（186b ，463 mg，2.55 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼（712 mg，2.80 mmol）、乙酸鉀（626 mg，6.38 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（98 mg，0.13 mmol）及1,4-二噁烷（6 mL）之混合物在小瓶中用N2 鼓泡5分鐘。將小瓶密封且在125℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純化產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物187b （131 mg，19%產率）。
化合物 187c ：4-氯-6,8-二氟-喹啉（186c ，508 mg，2.55 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼（712 mg，2.80 mmol）、乙酸鉀（626 mg，6.38 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（98 mg，0.13 mmol）及1,4-二噁烷（6 mL）之混合物在小瓶中用N2 鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在125℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物187c （442 mg，60%產率）。
化合物 188a ：化合物179 （550 mg，1.53 mmol）、2-(羥甲基)吡啶-4-酸（351 mg，2.29 mmol）、碳酸鈉（487 mg，4.59 mmol）、1,4-二噁烷（6 mL）及水（2 mL）之混合物在小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（112 mg，0.15 mmol）。氮氣鼓泡繼續進行另外2分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在110℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc及水。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。用EtOAc萃取含水洗液。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺棕色多泡固體狀之化合物188a （213 mg，32%產率）。m/z = 432 (M+1)。
化合物 189a ：將化合物188a （211 mg，0.49 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.2 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.7 mL，7.36 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.23 mL，7.38 mmol）、EtOH（4.8 mL）及羥胺鹽酸鹽（52 mg，0.75 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物16小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物189a （165 mg，74%產率）。m/z = 457 (M+1)。
化合物 190a ：將化合物189a （62 mg，0.14 mmol）溶解於MeOH（1.4 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，47 μL，0.20 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時，且冷卻至0℃。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物190a （56 mg，90%產率）。m/z = 457 (M+1)。
T82 ：將化合物190a （55 mg，0.12 mmol）溶解於苯（1.2 mL）中。添加DDQ（30 mg，0.13 mmol）。在85℃加熱混合物30分鐘且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液。用CH2 Cl2 萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈棕色多泡固體狀之化合物T82 （36 mg，66%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.52 (dddd, J = 1.9, 5.3, 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 1.0, 8.4, 9.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.81 (br s, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.26 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 455 (M+1)。
化合物 188b ：化合物179 （100 mg，0.28 mmol）、化合物185 （部分純化，100 mg）、碳酸鈉（89 mg，0.84 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（20 mg，0.027 mmol）、1,4-二噁烷（1 mL）及水（0.3 mL）之混合物在小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在120℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黏油狀之化合物188b （46 mg，38%產率）。m/z = 434 (M+1)。
化合物 189b ：將化合物188b （46 mg，0.11 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.26 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.36 mL，1.55 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.26 mL，1.56 mmol）、EtOH（1 mL）及羥胺鹽酸鹽（12 mg，0.17 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物189b （30 mg，62%產率）。m/z = 459 (M+1)。
化合物 190b ：將化合物189b （28 mg，0.061 mmol）溶解於MeOH（0.6 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，22 μL，0.095 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時，且冷卻至0℃。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物190b （23 mg，82%產率）。m/z = 459 (M+1)。
T83 ：將化合物190b （23 mg，0.050 mmol）溶解於苯（0.5 mL）中。添加DDQ（12 mg，0.053 mmol）。在85℃加熱混合物30分鐘且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液。攪拌混合物直至獲得同相溶液，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T83 （19 mg，83%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.53 (dddd, J = 1.9, 5.3, 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 1.0, 8.4, 9.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 46.3 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 457 (M+1)。
化合物188c ：化合物179 （150 mg，0.42 mmol）、喹諾酮-5-酸（108 mg，0.62 mmol）、碳酸鈉（133 mg，1.25 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（31 mg，0.042 mmol）、1,4-二噁烷（1.5 mL）及水（0.5 mL）之混合物在小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在110℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。用EtOAc萃取含水洗液。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物188c （192 mg，定量產量）。m/z = 452 (M+1)。
化合物 189c ：將化合物188c （192 mg，0.42 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.0 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.5 mL，6.50 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時。添加THF（0.5 mL）。攪拌混合物另外1小時，且添加額外量之THF（0.5 mL）。攪拌混合物另外2小時且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.08 mL，6.48 mmol）、EtOH（4 mL）及羥胺鹽酸鹽（45 mg，0.65 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物189c （160 mg，79%產率）。m/z = 477 (M+1)。
化合物 190c ：將化合物189c （157 mg，0.33 mmol）溶解於MeOH（3.3 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.12 mL，0.52 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時，且冷卻至0℃。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物190c （150 mg，96%產率）。m/z = 477 (M+1)。
T84 ：將化合物190c （150 mg，0.32 mmol）溶解於苯（3.2 mL）中。添加DDQ（75 mg，0.33 mmol）。混合物在回流下加熱1小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液。攪拌混合物10分鐘且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T84 （122 mg，81%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (ddd, J = 0.9, 1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 8.27 (td, J = 1.1, 8.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.32 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475 (M+1)。
化合物 188d ：化合物179 （157 mg，0.437 mmol）、化合物187a （138 mg，0.481 mmol）、碳酸鈉（139 mg，1.311 mmol）、1,4-二噁烷（1.5 mL）及水（0.5 mL）之混合物用氮氣鼓泡10分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（36.2 mg，0.050 mmol）且氮氣鼓泡繼續進行另外10分鐘。密封反應瓶且在Biotage®微波合成儀中加熱至110℃維持2小時。將混合物冷卻至室溫，經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物188d （220 mg，定量產量）。m/z = 484.2 (M+1)。
化合物 189d ：將化合物188d （220 mg，≤0.437 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.1 mL，13.65 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，1.6 mL，6.99 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且接著冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.1 mL，6.6 mmol）、EtOH（4 mL）及羥胺鹽酸鹽（47.4 mg，0.682 mmol）。混合物在55℃加熱16小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黃色泡沫狀之化合物189d （170 mg，76%產率）。m/z = 509.2 (M+1)。
化合物 190d ：向化合物189d （170 mg，0.334 mmol）於MeOH（4 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.115 mL，0.503 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，冷卻至0℃且藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液（4 mL）來中和。藉由蒸發來移除MeOH。用水稀釋殘餘物，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物190d （130 mg，76%產率）。m/z = 509.2 (M+1)。
T85 ：化合物190d （130 mg，0.256 mmol）、DDQ（70.0 mg，0.307 mmol）及苯（3 mL）之混合物在回流下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T85 （50 mg，39%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 2.9, 10.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 5.6, 9.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (qd, J = 6.6, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 507.2 (M+1)。
化合物 191 ：化合物179 （150 mg，0.42 mmol）、異喹啉-5-酸（108 mg，0.62 mmol）、碳酸鈉（133 mg，1.25 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（31 mg，0.042 mmol）、1,4-二噁烷（1.5 mL）及水（0.5 mL）之混合物在小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在110℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。用EtOAc萃取含水洗液。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈棕色多泡固體狀之化合物191 （89 mg，47%產率）。m/z = 452 (M+1)。
化合物 192 ：將化合物191 （87 mg，0.19 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.46 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.67 mL，2.90 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.48 mL，2.88 mmol）、EtOH（2 mL）及羥胺鹽酸鹽（20 mg，0.29 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物192 （75 mg，82%產率）。m/z = 477 (M+1)。
化合物 193 ：將化合物192 （73 mg，0.15 mmol）溶解於MeOH（1.5 mL）中。添加碳酸鉀（63 mg，0.46 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加EtOAc及10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物193 （66 mg，90%產率）。m/z = 477 (M+1)。
T86 ：將化合物193 （65 mg，0.14 mmol）溶解於苯（1.4 mL）中。添加DDQ（33 mg，0.15 mmol）。在85℃加熱混合物1小時且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液。攪拌混合物10分鐘且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T86 （37 mg，57%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.67 (td, J = 0.9, 6.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (td, J = 0.9, 7.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.1, 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (tt, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 475 (M+1)。
化合物 194a ：化合物179 （258 mg，0.72 mmol）、3,5-二甲基異噁唑-4-酸（152 mg，1.08 mmol）、碳酸鈉（229 mg，2.16 mmol）、1,4-二噁烷（2.7 mL）及水（0.9 mL）之混合物在小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（53 mg，0.073 mmol）。氮氣鼓泡繼續進行另外2分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在110℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物194a （279 mg，92%產率）。m/z = 420 (M+1)。
化合物 195a ：將化合物194a （277 mg，0.66 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.6 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，2.3 mL，9.96 mmol）。在室溫下攪拌混合物1.5小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.7 mL，10.2 mmol）、EtOH（6.6 mL）及羥胺鹽酸鹽（70 mg，1.01 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物4小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物195a （250 mg，85%產率）。m/z = 445 (M+1)。
化合物 196a ：將化合物195a （247 mg，0.56 mmol）溶解於MeOH（5.5 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.19 mL，0.82 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，且冷卻至0℃。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物196a （217 mg，88%產率）。m/z = 445 (M+1)。
T87 ：將化合物196a （217 mg，0.49 mmol）溶解於無水DMF（1.2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（34 mg，0.12 mmol）之DMF（1.2 mL）。在0℃攪拌反應物1.5小時。添加吡啶（0.12 mL，1.49 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱3小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T87 （177 mg，82%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.81 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 1.0, 8.4, 9.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.76 (dq, J = 7.3, 13.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 443 (M+1)。
化合物 194b ：化合物179 （150 mg，0.42 mmol）、2-甲基吡啶-5-酸（86 mg，0.63 mmol）、碳酸鈉（133 mg，1.25 mmol）、1,4-二噁烷（1.5 mL）及水（0.5 mL）之混合物在小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（31 mg，0.042 mmol）。氮氣鼓泡繼續進行另外2分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在110℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈粉紅色多泡固體狀之化合物194b （132 mg，76%產率）。m/z = 416 (M+1)。
化合物 195b ：將化合物194b （130 mg，0.31 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.75 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.1 mL，4.76 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.8 mL，4.8 mmol）、EtOH（1.6 mL）及羥胺鹽酸鹽（33 mg，0.47 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物6小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物195b （102 mg，74%產率）。m/z = 441 (M+1)。
化合物 196b ：將化合物195b （100 mg，0.23 mmol）溶解於MeOH（2.2 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.1 mL，0.43 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時，且冷卻至0℃。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物196b （96 mg，96%產率）。m/z = 441 (M+1)。
T88 ：將化合物196b （96 mg，0.22 mmol）溶解於無水DMF（0.55 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（31 mg，0.11 mmol）之DMF（0.55 mL）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（53 μL，0.66 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱3小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物T88 （71 mg，74%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 1.0, 8.4, 9.6 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.25 (dt, J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 439 (M+1)。
化合物 194c ：化合物179 （150 mg，0.42 mmol）、化合物187b （125 mg，0.45 mmol）、碳酸鈉（133 mg，1.25 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（15 mg，0.021 mmol）、1,4-二噁烷（1.5 mL）及水（0.5 mL）之混合物在小瓶中用N2 鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在110℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。用EtOAc萃取含水洗液。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物194c （162 mg，83%產率）。m/z = 470 (M+1)。
化合物 195c ：將化合物194c （160 mg，0.34 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.82 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.79 mL，3.42 mmol）。在室溫下攪拌混合物1.5小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.57 mL，3.42 mmol）、EtOH（3.4 mL）及羥胺鹽酸鹽（36 mg，0.52 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物195c （133 mg，79%產率）。m/z = 495 (M+1)。
化合物 196c ：將化合物195c （131 mg，0.27 mmol）溶解於MeOH（2.6 mL）及THF（0.5 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，92 μL，0.40 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物196c （113 mg，86%產率）。m/z = 495 (M+1)。
T89 ：將化合物196c （112 mg，0.23 mmol）溶解於無水DMF（0.55 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（32 mg，0.11 mmol）之DMF（0.55 mL）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（55 μL，0.68 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱2.5小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T89 （73 mg，65%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 493 (M+1)。
化合物 194d ：化合物179 （150 mg，0.42 mmol）、化合物187c （182 mg，0.63 mmol）、碳酸鈉（133 mg，1.25 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（15 mg，0.021 mmol）、1,4-二噁烷（1.5 mL）及水（0.5 mL）之混合物在小瓶中用N2 鼓泡5分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在110℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。用EtOAc萃取含水洗液。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之部分純化化合物194d （225 mg，定量產量），其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z = 488 (M+1)。
化合物 195d ：將化合物194d （222 mg，0.46 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.1 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.6 mL，6.93 mmol）。在室溫下攪拌混合物1.5小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.2 mL，7.2 mmol）、EtOH（4.5 mL）及羥胺鹽酸鹽（48 mg，0.69 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物195d （130 mg，56%產率）。m/z = 513 (M+1)。
化合物 196d ：將化合物195d （128 mg，0.25 mmol）溶解於MeOH（2.5 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，86 μL，0.37 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物196d （103 mg，80%產率）。m/z = 513 (M+1)。
T90 ：將化合物196d （103 mg，0.20 mmol）溶解於無水DMF（0.5 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（29 mg，0.10 mmol）的DMF（0.5 mL）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（49 μL，0.61 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱2.5小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T90 （74 mg，72%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.38 (ddd, J = 1.7, 2.7, 10.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 511 (M+1)。
化合物 197 ：向化合物179 （150 mg，0.42 mmol）於甲基吡咯啶酮（0.6 mL）中的溶液中添加1-甲基哌嗪 （200 μL，1.80 mmol）。混合物在100℃加熱2小時且冷卻至室溫。添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至10% MeOH/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物197 （157 mg，89%產率）。m/z = 423 (M+1)。
化合物 198 ：將化合物197 （210 mg，0.50 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.2 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.7 mL，7.36 mmol）。混合物在0℃攪拌1小時，在室溫下攪拌4小時且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.25 mL，7.50 mmol）、EtOH（5 mL）及羥胺鹽酸鹽（53 mg，0.76 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至15% MeOH/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物198 （192 mg，86%產率）。m/z = 448 (M+1)。
化合物 199 ：將化合物198 （188 mg，0.42 mmol）溶解於MeOH（4 mL）中。添加碳酸鉀（174 mg，1.26 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至20% MeOH/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物199 （176 mg，94%產率）。m/z = 448 (M+1)。
T91 ：將化合物199 （175 mg，0.39 mmol）溶解於苯（4 mL）中。添加DDQ（97 mg，0.43 mmol）。在85℃加熱混合物1小時且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液。攪拌混合物10分鐘且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T91 （119 mg，68%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (s, 1H), 7.41 (dddd, J = 1.9, 5.2, 7.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 1.2, 7.5 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 1.1, 8.3, 9.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.52 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 446 (M+1)。
化合物 200 ：化合物88 （900 mg，2.61 mmol）、N-脒基嗎啉氫溴酸鹽（823 mg，3.92 mmol）及碳酸鉀（1.08 g，7.81 mmol）於EtOH（50 mL）中之混合物在回流下加熱70小時。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色玻璃狀之二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中且溶液用二氧化錳（88%，2.01 g，20.36 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在室溫下攪拌24小時且經由Celite®過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈透明黏油狀之化合物200 （749 mg，63%產率）。m/z = 454 (M+1)。
化合物 201 ：化合物200 （745 mg，1.64 mmol）於THF（30 mL）中之溶液用3 N HCl水溶液（5.47 mL，16.4 mmol）處理且在室溫下攪拌反應混合物17小時。真空移除溶劑，且將殘餘物冷卻至0℃，小心地用飽和NaHCO3 水溶液中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之化合物201 （565 mg，84%產率）。m/z = 410 (M+1)。
化合物 202 ：將化合物201 （564 mg，1.38 mmol）於甲酸乙酯（18 mL，224 mmol）中的溶液冷卻至0℃且用甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，1.28 mL，6.91 mmol）逐滴處理。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色油狀之化合物202 （604 mg，定量產量）。m/z = 438 (M+1)。
化合物 203 ：化合物202 （604 mg，1.38 mmol）於冰乙酸（0.80 mL，13.8 mmol）及EtOH（12 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（144 mg，2.07 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌4小時且在室溫下攪拌22小時。真空移除溶劑且小心地將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與EtOAc之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺棕色玻璃狀之化合物203 （541 mg，90%產率）。m/z = 435 (M+1)。
化合物 204 ：化合物203 （541 mg，1.25 mmol）及碳酸鉀（346 mg，2.50 mmol）於MeOH（20 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌21小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於水與Et2 O之間。水相於冰水浴中冷卻且用飽和KH2 PO4 水溶液酸化。用EtOAc（2×40 ml）萃取酸化含水混合物，且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈透明玻璃狀之化合物204 （383 mg，71%產率）。m/z = 435 (M+1)。
T92 ：將化合物204 （327 mg，0.752 mmol）於無水DMF（5 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（118 mg，0.413 mmol）於無水DMF（2 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加無水吡啶（0.61 mL，7.56 mmol）。移除冷浴，且反應混合物在60℃、在氬氣氛圍下加熱4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純化產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用0%至3% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈玻璃狀之化合物T92 （160 mg，49%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.82 (s, 1H), 7.42 (ddd, J = 1.9, 5.2, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (ddd, J = 1.0, 8.4, 9.6 Hz, 1H), 3.82 (m, 8H), 2.55 (m, 3H), 2.14 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.67 (dq, J = 7.4, 13.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 433 (M+1)。
化合物 205 ：化合物95 （245 mg，0.63 mmol）、環丙基酸（90 mg，1.05 mmol）、磷酸鉀（660 mg，3.11 mmol）、三環己基膦（54 mg，0.19 mmol）、乙酸鈀（24 mg，0.11 mmol）、甲苯（4 mL）及水（0.2 mL）於小瓶中之混合物用N2 鼓泡3分鐘。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在130℃加熱4小時。將反應物冷卻至室溫之後，混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物205 （123 mg，49%產率）。m/z = 398 (M+1)。
化合物 206 ：將化合物205 （121 mg，0.30 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.73 mL）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.05 mL，4.55 mmol）。在室溫下攪拌混合物6小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.76 mL，4.56 mmol）、EtOH（3 mL）及羥胺鹽酸鹽（43 mg，0.62 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物206 （72 mg，56%產率）。m/z = 423 (M+1)。
化合物 207 ：將化合物206 （72 mg，0.17 mmol）溶解於MeOH（1.7 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，60 μL，0.26 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物207 （54 mg，75%產率）。m/z = 423 (M+1)。
T93 ：將化合物207 （54 mg，0.13 mmol）溶解於無水DMF（0.6 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（18 mg，0.063 mmol）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（31 μL，0.38 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱5小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T93 （35 mg，65%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 1.5, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 1.2, 6.8, 17.9 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 7.7, 11.2, 18.3 Hz, 1H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (ddt, J = 6.8, 11.4, 13.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.17 (m, 2H); m/z = 421.2 (M+1)。
化合物 94 ：將化合物93 （1 g，2.40 mmol）溶解於甲苯（10 mL）中。添加氯氧化磷(V)（4 g，26.09 mmol）。混合物在Biotage® Initiator™微波合成儀中、在100℃加熱60分鐘，冷卻且傾入冰中。擱置10分鐘之後，用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物混合於苯（100 mL）中，且用乙二醇（1 g，16.11 mmol）及單水合對甲苯磺酸（60 mg，0.32 mmol）處理。用迪安-斯塔克分離器使混合物回流16小時，冷卻至室溫且用水洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺顏色固體狀之化合物94 （550 mg，53%產率）。m/z = 436 (M+1)。
化合物 208 ：將化合物94 （550 mg，1.26 mmol）之混合物溶解於THF（10 mL）中。添加環丁醇（200 mg，2.77 mmol）及NaH（60%於礦物油中之分散液，120 mg，3.00 mmol）。反應物在60℃攪拌16小時，冷卻且濃縮。藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和殘餘物且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物208 （500 mg，84%產率）。m/z = 472 (M+1)。
化合物 209 ：將化合物208 （500 mg，1.06 mmol）之混合物溶解於THF（10 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（5 mL，15.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物209 （450 mg，99%產率）。m/z = 428 (M+1)。
化合物 210 ：將化合物209 （450 mg，1.05 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，200 mg，1.11 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物210 （430 mg，90%產率）。m/z = 456 (M+1)。
化合物 211 ：將化合物210 （430 mg，0.94 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（660 mg，9.50 mmol）及乙酸（550 mg，9.15 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物211 （425 mg，99%產率）。m/z = 453 (M+1)。
化合物 212 ：將化合物211 （425 mg，0.94 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（650 mg，4.70 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物212 （235 mg，55%產率）。m/z = 453 (M+1)。
T94 ：將化合物212 （235 mg，0.52 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（82 mg，0.29 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。反應物在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T94 （115 mg，49%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 1.5, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.96 (ddd, J = 1.1, 6.8, 18.8 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 7.6, 11.3, 18.9 Hz, 1H), 2.61 (td, J = 6.7, 12.8 Hz, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.80 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 451 (M+1)。
化合物 213 ：在室溫下，向氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，37 mg，0.93 mmol）於THF（1 mL）中之懸浮液中添加環丁基甲醇（86 μL，0.91 mmol）。在室溫下添加化合物94 （200 mg，0.46 mmol）於THF（3.5 mL）中的溶液。混合物在室溫下攪拌30分鐘，在50℃攪拌2小時且冷卻至室溫。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物213 （203 mg，91%產率）。
化合物 214 ：在室溫下，向化合物213 （203 mg，0.42 mmol）於MeOH（1.5 mL）及THF（1.5 mL）中的攪拌溶液中添加3 N HCl水溶液（1.4 mL，4.2 mmol）。在室溫下攪拌反應物2小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物214 （193 mg，定量產量），其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z = 442 (M+1)。
化合物 215 ：將含有化合物214 （193 mg，≤0.42 mmol）的甲酸乙酯（1.9 mL，23.62 mmol）冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，2.7 mL，11.69 mmol）。在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加THF（0.5 mL）。攪拌另外1.5小時之後，添加額外量的THF（0.5 mL）。攪拌反應物另外1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（2.0 mL，12 mmol）、EtOH（8 mL）及羥胺鹽酸鹽（84 mg，1.21 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物215 （145 mg，71%產率）。m/z = 467 (M+1)。
化合物 216 ：將化合物215 （143 mg，0.31 mmol）溶解於MeOH（3 mL）中。添加碳酸鉀（123 mg，0.89 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物216 （122 mg，85%產率）。m/z = 467 (M+1)。
T95 ：將化合物216 （121 mg，0.26 mmol）溶解於無水DMF（1.3 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（37 mg，0.13 mmol）。反應物在0℃攪拌1小時且在室溫下攪拌1小時。添加吡啶（63 μL，0.78 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱3小時，且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T95 （87 mg，72%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (ddd, J = 0.6, 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (td, J = 1.0, 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.5, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 6.5, 10.8 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 1.0, 6.6, 18.7 Hz, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.61 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.17 (m, 4H), 1.92 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 465 (M+1)。
化合物 217a ：在室溫下，向氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，37 mg，0.93 mmol）於THF（1 mL）中之懸浮液中添加環己醇（0.097 mL，0.92 mmol）。攪拌混合物10分鐘，且在0℃添加至化合物94 （200 mg，0.46 mmol）於THF（3.6 mL）中之溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘，在50℃攪拌2小時且冷卻至室溫。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物217a （208 mg，90%產率）。
化合物 218a ：在室溫下，向化合物217a （208 mg，0.416 mmol）於MeOH（1.5 mL）及THF（1.5 mL）中的攪拌溶液中添加3 N HCl水溶液（1.5 mL，4.5 mmol）。在室溫下攪拌反應物2小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色泡沫狀之化合物218a （200 mg，定量產量）。m/z = 456.2 (M+1)。
化合物 219a ：將化合物218a （200 mg，≤0.416 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.06 mL，13.16 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.5 mL，6.56 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且接著冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.09 mL，6.54 mmol）、EtOH（2 mL）及羥胺鹽酸鹽（46 mg，0.66 mmol）。混合物在55℃加熱16小時，冷卻至室溫且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物219a （88 mg，44%產率）。
化合物 220a ：在室溫下，向化合物219a （88 mg，0.18 mmol）於MeOH（1 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.063 mL，0.27 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，冷卻至0℃且用10% NaH2 PO4 水溶液（3 mL）中和。藉由蒸發來移除MeOH。用水稀釋殘餘物，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物220a （42 mg，48%產率）。m/z = 481.2 (M+1)。
T96 ：將化合物220a （42 mg，0.087 mmol）溶解於無水DMF（0.5 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（12.5 mg，0.043 mmol）的DMF（0.5 mL）。在0℃攪拌反應混合物1小時，且添加吡啶（0.021 mL，0.262 mmol）。反應混合物在55℃加熱3小時，且接著冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 且用水洗滌混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T96 （20 mg，48%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 1.4, 6.7, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 5.32 (tt, J = 3.8, 8.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 6.7, 18.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 7.5, 11.2, 18.8 Hz, 1H), 2.61 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 3H), 1.55 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 479.2 (M+1)。
化合物 217b ：在室溫下，向氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，37 mg，0.93 mmol）於THF（1 mL）中之懸浮液中添加環戊醇（0.084 mL，0.92 mmol）。攪拌混合物10分鐘，且在0℃添加至化合物94 （200 mg，0.46 mmol）於THF（3.6 mL）中之溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘，在50℃攪拌2小時且冷卻至室溫。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物217b （160 mg，72%產率）。
化合物 218b ：在室溫下，向217b （160 mg，0.329 mmol）於MeOH（1.0 mL）及THF（1.0 mL）中之攪拌溶液中添加3 N HCl水溶液（1.1 mL，3.3 mmol）。在室溫下攪拌反應物2小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色泡沫狀之化合物218b （150 mg，定量產量）。m/z = 442.2 (M+1)。
化合物 219b ：將化合物218b （150 mg，≤0.329 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.82 mL，10.2 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.2 mL，5.24 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且接著冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.85 mL，5.10 mmol）、EtOH（2 mL）及羥胺鹽酸鹽（35.4 mg，0.51 mmol）。混合物在55℃加熱16小時，冷卻至室溫且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物219b （100 mg，65%產率）。m/z = 467.2 (M+1)。
化合物 220b ：在室溫下，向化合物219b （100 mg，0.214 mmol）於MeOH（2 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，0.074 mL，0.323 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，冷卻至0℃且用10% NaH2 PO4 水溶液（4 mL）中和。藉由蒸發來移除MeOH。用水稀釋殘餘物，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物220b （88 mg，88%產率）。m/z = 467.2 (M+1)。
T97 ：將化合物220b （87 mg，0.186 mmol）溶解於無水DMF（1.0 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（26.6 mg，0.093 mmol）的DMF（0.5 mL）。在0℃攪拌反應物1小時，且添加吡啶（0.045 mL，0.56 mmol）。反應混合物在55℃加熱3小時，且接著冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯（10 mL）共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T97 （55 mg，64%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.81 (ddd, J = 0.6, 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 0.7, 1.4, 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 1.5, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 5.63 (tt, J = 2.7, 6.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.97 (m, 11H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 465.2 (M+1)。
化合物 221a 及 221b ：將化合物94 （600 mg，1.37 mmol）之混合物溶解於DMF（5 mL）中。添加甲磺醯胺（660 mg，6.94 mmol）及NaH（60%於礦物油中之分散液，170 mg，4.25 mmol）。反應物在80℃攪拌16小時，冷卻且濃縮。藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和殘餘物且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物221a （250 mg，37%產率）及221b （225 mg，37%產率）。m/z = 495 (化合物221a , M+1).m/z = 445 (化合物221b , M+1)。
化合物 222a ：將化合物221a （250 mg，0.51 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物222a （180 mg，79%產率）。m/z = 451 (M+1)。
化合物 223a ：將化合物222a （180 mg，0.40 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，150 mg，0.83 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物223a （175 mg，92%產率）。m/z = 479 (M+1)。
化合物 224a ：將化合物223a （175 mg，0.37 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（255 mg，3.67 mmol）及乙酸（220 mg，3.66 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物224a （130 mg，75%產率）。m/z = 476 (M+1)。
化合物 225a ：將化合物224a （130 mg，0.27 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（230 mg，1.66 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物225a （110 mg，85%產率）。m/z = 476 (M+1)。
T98 ：將化合物225a （110 mg，0.23 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（37 mg，0.13 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。反應物在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物T98 （45 mg，41%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 6.8, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9, 8.5 Hz, 1H), 3.44 (br s, 3H), 2.83 (dd, J = 6.7, 17.7 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 7.6, 14.1 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 474 (M+1)。
化合物 222b ：將化合物221b （225 mg，0.51 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物222b （205 mg，定量產量）。m/z = 401 (M+1)。
化合物 223b ：將化合物222b （205 mg，0.51 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，210 mg，1.17 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物223b （220 mg，定量產量）。m/z = 429 (M+1)。
化合物 224b ：將化合物223b （220 mg，0.51 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（360 mg，5.18 mmol）及乙酸（310 mg，5.16 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物224b （200 mg，92%產率）。m/z = 426 (M+1)。
化合物 225b ：將化合物224b （200 mg，0.47 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（390 mg，2.82 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物225b （140 mg，70%產率）。m/z = 426 (M+1)。
T99 ：將化合物225b （140 mg，0.33 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（52 mg，0.18 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。反應物在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T99 （45 mg，32%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 6H), 2.91 (m, 2H), 2.61 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 424 (M+1)。
化合物 226a ：化合物94 （300 mg，0.69 mmol）、3,5-二甲基異噁唑-4-酸（145.4 mg，1.03 mmol）、碳酸鈉（219 mg，2.06 mmol）、1,4-二噁烷（2.7 mL）及水（0.9 mL）之混合物用氮氣鼓泡10分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（50 mg，0.069 mmol）且氮氣鼓泡繼續進行另外10分鐘。密封反應瓶且在Biotage®微波合成儀中加熱至110℃維持2小時。將混合物冷卻至室溫，經由Celite®柱過濾，且用EtOAc溶離。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物226a （290 mg，85%產率）。m/z = 497.2 (M+1)。
化合物 227a ：在室溫下，向化合物226a （290 mg，0.584 mmol）於MeOH（1.9 mL）及THF（1.9 mL）中之混合物中添加3 N HCl（1.9 mL，5.7 mmol）水溶液。攪拌2小時之後，濃縮混合物。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物227a （240 mg，91%產率）。m/z = 453.2 (M+1)。
化合物 228a ：將化合物227a （240 mg，0.530 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.3 mL，16.2 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，1.8 mL，7.87 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且接著冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.3 mL，7.8 mmol）、EtOH（2 mL）及羥胺鹽酸鹽（55 mg，0.79 mmol）。混合物在55℃加熱16小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物228a （220 mg，87%產率）。m/z = 478.2 (M+1)。
化合物 229a ：向化合物228a （220 mg，0.46 mmol）於MeOH（4 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.16 mL，0.70 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1.5小時，冷卻至0℃且藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。藉由蒸發來移除MeOH。用水稀釋殘餘物，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物229a （160 mg，73%產率）。m/z = 478.2 (M+1)。
T100 ：將化合物229a （160 mg，0.335 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（47.9 mg，0.168 mmol）的DMF（1.3 mL）。在0℃攪拌反應物1小時，且添加吡啶（0.081 mL，1.0 mmol）。混合物在55℃加熱3小時，且接著冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物T100 （20 mg，13%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.66 (qd, J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 476.2 (M+1)。
化合物 226b ：化合物94 （300 mg，0.69 mmol）、4-(苯甲基(甲基)胺甲醯基)苯基酸（278 mg，1.03 mmol）、碳酸鈉（219 mg，2.06 mmol）、1,4-二噁烷（3.3 mL）及水（1.1 mL）之混合物用氮氣鼓泡10分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（50 mg，0.069 mmol）且氮氣鼓泡繼續進行另外10分鐘。密封反應瓶且在Biotage®微波合成儀中加熱至110℃維持2小時。將混合物冷卻至室溫，經由Celite®柱過濾，且用EtOAc溶離。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物226b （416 mg，97%產率）。m/z = 625.3 (M+1)。
化合物 227b ：在室溫下，向化合物226b （416 mg，0.665 mmol）於MeOH（2.2 mL）及THF（2.2 mL）中的溶液中添加3 N HCl水溶液（2.2 mL，6.6 mmol）。攪拌2小時之後，濃縮混合物。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之化合物227b （359 mg，93%產率）。m/z = 581.3 (M+1)。
化合物 228b ：將化合物227b （355 mg，0.611 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.5 mL，18.6 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，2.1 mL，9.17 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且接著冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.53 mL，9.2 mmol）、EtOH（9 mL）及羥胺鹽酸鹽（63.7 mg，0.92 mmol）。混合物在55℃加熱16小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物228b （183 mg，49%產率）。m/z = 606.3 (M+1)。
化合物 229b ：向化合物228b （183 mg，0.302 mmol）於MeOH（4 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.105 mL，0.458 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1.5小時，冷卻至0℃且藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。藉由蒸發來移除MeOH。用水稀釋殘餘物，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物229b （140 mg，76%產率）。m/z = 606.2 (M+1)。
T101 ：將化合物229b （140 mg，0.231 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（33 mg，0.115 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應混合物1小時，且添加吡啶（0.056 mL，0.693 mmol）。混合物在55℃加熱3小時，且接著冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯（10 mL）共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至20%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物T101 （110 mg，79%產率）。T101 為醯胺異構體之1:1混合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 5H), 7.36 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), [4.79 (s), 4.56 (s), 1:1, 2H], [3.07 (s), 2.91 (s), 1:1, 3H], 3.02 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 604.2 (M+1)。
化合物 230a ：化合物94 （250 mg，0.573 mmol）、2-呋喃酸（96.3 mg，0.86 mmol）、碳酸鈉（182 mg，1.72 mmol）、1,4-二噁烷（3 mL）及水（1 mL）之混合物用氮氣鼓泡10分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（42 mg，0.057 mmol）且氮氣鼓泡繼續進行另外10分鐘。密封反應瓶且在Biotage®微波合成儀中加熱至110℃維持2小時。將混合物冷卻至室溫，經由Celite®柱過濾，且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物230a （226 mg，84%產率）。m/z = 468.2 (M+1)。
化合物 231a ：在室溫下，向化合物230a （226 mg，0.483 mmol）於MeOH（1.6 mL）及THF（1.6 mL）中的溶液中添加3 N HCl水溶液（1.6 mL，4.8 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之化合物231a （190 mg，93%產率）。m/z = 424.2 (M+1)。
化合物 232a ：將化合物231a （190 mg，0.449 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.1 mL，13.7 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，1.5 mL，6.56 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且接著冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.1 mL，6.6 mmol）、EtOH（6 mL）及羥胺鹽酸鹽（46.8 mg，0.67 mmol）。混合物在55℃加熱16小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至20%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物232a （171 mg，85%產率）。m/z = 449.2 (M+1)。
化合物 233a ：向化合物232a （171 mg，0.381 mmol）於MeOH（4 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.13 mL，0.57 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1.5小時，冷卻至0℃且藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。藉由蒸發來移除MeOH。用水稀釋殘餘物，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色泡沫狀之化合物233a （110 mg，64%產率）。m/z = 449.2 (M+1)。
T102 ：化合物233a （90 mg，0.201 mmol）、DDQ（55 mg，0.241 mmol）及苯（2 mL）之混合物在回流下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T102 （67 mg，75%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 0.6, 1.8, 3.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.5, 18.9 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 7.4, 11.2 18.8 Hz, 1H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.92 (dq, J = 6.4, 13.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 447.1 (M+1)。
化合物 230b ：化合物94 （216 mg，0.496 mmol）、2- 苯并呋喃酸 （120.4 mg，0.74 mmol）、碳酸鈉（158 mg，1.49 mmol）、1,4-二噁烷（3 mL）及水（1 mL）之混合物用氮氣鼓泡10分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（36.2 mg，0.049 mmol）且氮氣鼓泡繼續進行另外10分鐘。密封反應瓶且在Biotage®微波合成儀中加熱至110℃維持2小時。將混合物冷卻至室溫，經由Celite®柱過濾，且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物230b （230 mg，90%產率）。m/z = 518.2 (M+1)。
化合物 231b ：向化合物230b （230 mg，0.444 mmol）於MeOH（2 mL）及THF（2 mL）中的溶液中添加3 N HCl水溶液（2 mL，6 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之化合物231b （195 mg，93%產率）。m/z = 474.2 (M+1)。
化合物 232b ：將化合物231b （195 mg，0.412 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.99 mL，12.32 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，1.4 mL，6.12 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且接著冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.1 mL，6.6 mmol）、EtOH（6 mL）及羥胺鹽酸鹽（42.9 mg，0.617 mmol）。混合物在55℃加熱16小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物232b （136 mg，66%產率）。m/z = 499.2 (M+1)。
化合物 233b ：向化合物232b （130 mg，0.261 mmol）於MeOH（4 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.089 mL，0.39 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1.5小時，冷卻至0℃且藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。藉由蒸發來移除MeOH。用水稀釋殘餘物，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色泡沫狀之化合物233b （93 mg，71%產率）。m/z = 499.2 (M+1)。
T103 ：化合物233b （93 mg，0.186 mmol）、DDQ（50.8 mg，0.224 mmol）及苯（2 mL）之混合物在回流下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T103 （38 mg，41%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 1.3, 7.1, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 6.5, 18.9 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 7.7, 11.2, 18.9 Hz, 1H), 2.67 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 497.2 (M+1)。
化合物 234 ：化合物94 （250 mg，0.57 mmol）、5-甲基-2-呋喃酸頻哪醇酯（0.17 mL，0.86 mmol）及碳酸鈉（182 mg，1.72 mmol）之混合物用氮氣鼓泡6分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（42 mg，0.057 mmol）且使混合物在氮氣流下保持1分鐘。密封反應瓶且在Biotage®微波合成儀中加熱至110℃維持2小時。將混合物冷卻至室溫，經由Celite®柱過濾，且用EtOAc溶離。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物234 （345 mg）。m/z = 482.2 (M+1)。
化合物 235 ：在室溫下，向化合物234 （345 mg，≤0.57 mmol）於MeOH（2.2 mL）及THF（2.2 mL）中之混合物中添加3 N HCl水溶液（2.2 mL，6.6 mmol）。攪拌3小時之後，濃縮混合物。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經NaSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到化合物235 （207 mg，82%產率（始於化合物94 ））。m/z = 438.2 (M+1)。
化合物 236 ：將化合物235 （206 mg，0.47 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.6 mL，19.8 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，1.6 mL，7.05 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時。依序添加6 N HCl水溶液（1.2 mL，7.2 mmol）、EtOH（3 mL）及羥胺鹽酸鹽（49 mg，0.71 mmol）。將混合物加熱至55℃維持3小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至65%丙酮/己烷溶離）純化，得到化合物236 （107 mg，49%產率）。m/z = 463.2 (M+1)。
化合物 237 ：向化合物236 （107 mg，0.23 mmol）於MeOH（3.3 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.08 mL，0.35 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，冷卻至0℃且藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至65%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物237 （76 mg，71%產率）。m/z = 463.2 (M+1)。
T104 ：將化合物237 （76 mg，0.17 mmol）溶解於無水DMF（1.8 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（24.5 mg，0.086 mmol）的DMF（0.7 mL）。在0℃攪拌反應物1.5小時，且添加吡啶（0.041 mL，0.51 mmol）。混合物在55℃加熱2.5小時，且接著冷卻至室溫。添加EtOAc（100 mL）。混合物用飽和NaHCO3水溶液（10 mL）、10% Na2SO3水溶液（10 mL）及鹽水（10 mL）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至65%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黃色固體狀之化合物T104 （42 mg，56%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 1.5, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.26 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 6.2, 19.0 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 7.7, 11.2, 18.7 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 461.2 (M+1)。
化合物 238 ：稱取化合物94 （510 mg，1.17 mmol）、氰化鋅（206 mg，1.85 mmol）及肆(三苯基膦)鈀(0)（135 mg，0.12 mmol）之混合物置於小瓶中。密封小瓶，且在真空下保持。添加N,N- 二甲基乙醯胺（用N2 鼓泡5分鐘，5 mL）。小瓶用氬氣填充，在120℃加熱3小時且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物經由Celite®柱過濾且用EtOAc溶離。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物238 （433 mg，87%產率）。m/z = 427 (M+1)。
化合物 239 ：在室溫下，向化合物238 （100 mg，0.23 mmol）於水（1.25 mL）中之懸浮液中添加H2 SO4 水溶液（藉由用水（0.63 mL）稀釋濃H2 SO4 （1.25 mL，22.5 mmol）所製備）。混合物在100℃加熱隔夜，冷卻至室溫且傾入冰（30 g）中。使用1 N NaOH水溶液將混合物調節至約pH 8，且用EtOAc萃取。水相用NaH2 PO4 處理以調節至約pH 5，且用EtOAc萃取。有機萃取物用Na2 SO4 洗滌且濃縮，得到呈棕色固體狀之化合物239 （90 mg，96%產率）。m/z = 402 (M+1)。
化合物 240 ：將含有化合物239 （88 mg，0.22 mmol）的甲酸乙酯（0.53 mL）冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.76 mL，3.29 mmol）。在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加THF（0.5 mL）。攪拌反應物另外1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.55 mL，3.30 mmol）、EtOH（2.2 mL）及羥胺鹽酸鹽（23 mg，0.33 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加CH2 Cl2 及水。混合物用EtOAc反覆地萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（C18，用0%至50% MeCN/水溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物240 （51 mg，55%產率）。m/z = 427 (M+1)。
化合物 241 ：在0℃，向化合物240 （50 mg，0.12 mmol）於CH2 Cl2 （1.2 mL）中之混合物中依序添加乙二醯氯（24 μL，0.30 mmol）及DMF（1滴）。在室溫下攪拌反應物4小時且濃縮。將粗酸氯化物溶解於CH2 Cl2 （1.2 mL）中且冷卻至0℃。依序添加三乙胺（65 μL，0.47 mmol）及乙醯胺肟（13 mg，0.18 mmol）。在室溫下攪拌反應物1小時之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至65%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物241 （25 mg，44%產率）。m/z = 483 (M+1)。
化合物 242 ：用迪恩-斯塔克裝置（Dean-Stark apparatus）將含有化合物241 （25 mg，0.052 mmol）的甲苯（5 mL）在回流下加熱4小時且冷卻至室溫。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物242 （21 mg，44%產率）。m/z = 465 (M+1)。
化合物 243 ：將化合物242 （20 mg，0.043 mmol）溶解於MeOH（0.5 mL）中。添加碳酸鉀（18 mg，0.13 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物243 （15 mg，75%產率）。m/z = 465 (M+1)。
T105 ：將化合物243 （15 mg，0.032 mmol）溶解於苯（1 mL）中。添加DDQ（8 mg，0.035 mmol）。混合物在85℃加熱1小時且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液。在室溫下攪拌混合物10分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物T105 （11 mg，73%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 6.1, 19.7 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 7.8, 11.1, 19.5 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 463 (M+1)。
化合物 244 ：羥胺鹽酸鹽（66 mg，0.94 mmol）及NaHCO3 （79 mg，0.94 mmol）於EtOH（1 mL）中的混合物在回流下加熱1小時，且冷卻至0℃。添加化合物238 （200 mg，0.47 mmol）及EtOH（0.5 mL），且在室溫下攪拌混合物5小時。添加EtOAc及水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物244 （198 mg，92%產率）。m/z = 460 (M+1)。
化合物 246 ：在室溫下，向化合物244 （196 mg，0.43 mmol）於AcOH（1 mL）中之混合物中添加乙酸酐（60 μL，0.64 mmol）。混合物在室溫下攪拌20分鐘，在100℃加熱16小時且冷卻至室溫。添加甲苯，且將混合物濃縮至乾燥，得到化合物245 與246 之混合物。將混合物溶解於MeOH（2.8 mL）中。添加3 N HCl水溶液（1.4 mL，4.2 mmol）。在室溫下攪拌反應物4小時。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物246 （159 mg，85%產率）。m/z = 440 (M+1)。
化合物 247 ：將含有化合物246 （155 mg，0.35 mmol）的甲酸乙酯（0.85 mL）冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.81 mL，3.51 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.58 mL，3.48 mmol）、EtOH（3.5 mL）及羥胺鹽酸鹽（37 mg，0.53 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物6小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物247 （67 mg，41%產率）。m/z = 465 (M+1)。
化合物 248 ：將化合物247 （67 mg，0.14 mmol）溶解於MeOH（1.4 mL）中。添加碳酸鉀（60 mg，0.43 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物248 （53 mg，79%產率）。m/z = 465 (M+1)。
T106 ：將化合物248 （53 mg，0.11 mmol）溶解於苯（1.1 mL）中。添加DDQ（29 mg，0.12 mmol）。混合物在85℃加熱1小時且冷卻至室溫。添加CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 水溶液。在室溫下攪拌混合物5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純化產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用0%至10% MeOH/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物T106 （28 mg，53%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.04 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.5 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 7.6, 11.1, 19.2 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 463 (M+1)。
化合物 249 ：化合物94 （250 mg，0.573 mmol）於1,4-二噁烷（3 mL）中之混合物用N2 鼓泡10分鐘。依序添加2-(三-正丁基錫烷基)噻唑（0.144 mL，0.459 mmol）及肆(三苯基膦)鈀(0)（26.5 mg，0.023 mmol），且氮氣鼓泡繼續進行另外10分鐘。使反應混合物回流8小時，冷卻至室溫且濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋，且用10% KF水溶液（10 mL）處理。在室溫下攪拌混合物30分鐘且過濾。用水洗滌濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物249 （168 mg，60%產率）。m/z = 485.2 (M+1)。
化合物 250 ：在室溫下，向化合物249 （168 mg，0.346 mmol）於MeOH（2 mL）及THF（2 mL）中的溶液中添加3 N HCl水溶液（2 mL，6 mmol）。攪拌反應混合物約2小時，且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黃色固體狀之化合物250 （112 mg，73%產率）。m/z = 441.1 (M+1)。
化合物251 ：將化合物250 （112 mg，0.254 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.613 mL，7.62 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，0.872 ml，3.81 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且接著冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.64 mL，3.84 mmol）、EtOH（4 mL）及羥胺鹽酸鹽（27 mg，0.389 mmol）。混合物在55℃加熱16小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黃色泡沫狀之化合物251 （50 mg，42%產率）。m/z = 466.1 (M+1)。
化合物 252 ：向化合物251 （50 mg，0.107 mmol）於MeOH（1 mL）中的溶液中添加碳酸鉀（22.2 mg，0.161 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌4小時，冷卻至0℃且藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。藉由蒸發來移除MeOH。用水稀釋殘餘物，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色泡沫狀之化合物252 （20 mg，40%產率）。m/z = 466.1 (M+1)。
T107 ：化合物252 （20 mg，0.043 mmol）、DDQ（11.7 mg，0.051 mmol）及苯（1 mL）之混合物在回流下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T107 （5.4 mg，27%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 1.4, 6.9, 17.8 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 7.5, 10.9, 18.0 Hz, 1H), 2.67 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (dt, J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 464.1 (M+1)。
化合物 253 ：在可密封小瓶中，化合物9 （假定16.78 mmol）、2-甲基-4-喹啉甲脒鹽酸鹽（3.90 g，17.59 mmol）及碳酸鉀（4.86 g，35.16 mmol）於EtOH（17 mL）中之混合物用氮氣沖洗。密封小瓶且在40℃加熱2天。濃縮混合物，且殘餘物用EtOAc（150 mL）及水（50 mL）稀釋，且在65℃加熱直至所有固體溶解（約1.5小時）。分離各層，且有機萃取物用飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）及鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈橙色多泡固體狀之化合物253 （5.35 g，74%產率）。m/z = 432 (M+1)。
化合物 254 ：在微波容器中，化合物253 （1.78 g，4.12 mmol）與氯氧化磷(V)（3.8 mL，40.7 mmol）於甲苯（12 mL）中之混合物用氮氣沖洗。密封小瓶，且在Biotage®微波合成儀中、在100℃加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，且小心地傾入NaHCO3 （17 g，205 mmol）於水（100 mL）中的攪拌懸浮液中。攪拌30分鐘之後，用EtOAc（200 mL）萃取混合物。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到縮酮與酮（1.70 g）之混合物，其呈深黃色多泡固體狀。將粗產物溶解於苯（50 mL）中，且用乙二醇（2.3 mL，41.2 mmol）及單水合對甲苯磺酸（0.078 g，0.41 mmol）處理。用迪安-斯塔克分離器使混合物回流4小時，冷卻℃分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物254 （1.56 mg，84%產率）。m/z =450 (M+1)。
化合物 255a ：在可密封小瓶中，化合物254 （0.40 g，0.89 mmol）、3-氟苯基酸（0.19 g，1.36 mmol）、磷酸鉀（0.57 g，2.68 mmol）及肆(三苯基膦)鈀(0)（0.10 g，0.088 mmol）於1,4-二噁烷（9 mL）中之混合物用氮氣脫氣。將小瓶密封且在90℃加熱16小時。冷卻至室溫後，將混合物分配於1 N NaOH水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物255a （0.40 g，88%產率）。m/z =510 (M+1)。
化合物 256a ：化合物255a （0.40 g，0.79 mmol）及3 N HCl水溶液（5 mL，15 mmol）於MeOH（10 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化且用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物256a （0.32 g，88%產率）。m/z =466 (M+1)。
化合物 257a ：在室溫下，向化合物256a （0.32 g，0.68 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.37 mL，2.05 mmol）。攪拌混合物2小時，且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙黃色多泡固體狀之化合物257a （0.29 g，85%產率）。m/z =494 (M+1)。
化合物 258a ：向化合物257a （0.29 g，0.59 mmol）於EtOH（10 mL）中的溶液中添加乙酸（0.34 mL，5.93 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.062 g，0.89 mmol）。混合物在60℃、在氮氣下攪拌2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙黃色多泡固體狀之化合物258a （0.27 g，94%產率）。m/z =491 (M+1)。
化合物 259a ：化合物258a （0.27 g，0.55 mmol）於MeOH（6 mL）中的溶液用碳酸鉀（0.38 g，2.75 mmol）處理。在室溫下，在氮氣下攪拌混合物16小時且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物259a （0.18 g，67%產率）。m/z =491(M+1)。
T108 ：在0℃，在氮氣下，向化合物259a （0.18 g，0.37 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.057 g，0.20 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.30 mL，3.72 mmol）。移除冰浴，且混合物在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物T108 （0.069 g，39%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 0.8, 8.4, 1H), 8.13 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 1.6, 2.6, 9.3 Hz, 1H), 7.22 (ddt, J = 1.0, 2.6, 8.3 Hz, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.65 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.21 (tdd, J = 2.8, 5.8, 12.2 Hz, 1H), 1.84 (ddt, J = 7.4, 10.1 13.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z =489 (M+1)。
化合物 255b ：在可密封小瓶中，化合物254 （0.40 g，0.89 mmol）、4-氟苯基酸（0.19 g，1.36 mmol）、磷酸鉀（0.57 g，2.69 mmol）及肆(三苯基膦)鈀(0)（0.10 g，0.088 mmol）於1,4-二噁烷（9 mL）中之混合物用氮氣脫氣。將小瓶密封且在90℃加熱16小時。冷卻混合物且分配於1 N NaOH水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物255b （0.39 g，86%產率）。m/z =510 (M+1)。
化合物 256b ：化合物255b （0.39 g，0.77 mmol）及3 N HCl水溶液（2.6 mL，7.8 mmol）於MeOH（8 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化且用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物256b （0.35 g，98%產率）。m/z =466 (M+1)。
化合物 257b ：在室溫下，向化合物256b （0.35 g，0.75 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.41 mL，2.28 mmol）。攪拌混合物2小時且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色多泡固體狀之化合物257b （0.31 g，83%產率）。m/z =494 (M+1)。
化合物 258b ：化合物257b （310 mg，0.627 mmol）於冰乙酸（0.36 mL，6.28 mmol）及EtOH（10 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（65 mg，0.935 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌4小時且在室溫下攪拌24小時。真空移除溶劑且小心地將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與EtOAc之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色玻璃狀之化合物258b （357 mg）。m/z = 491 (M+1)。
化合物 259b ：化合物258b （全部得自上一步驟）及碳酸鉀（201 mg，1.45 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌16小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於水與Et2 O之間。水相於冰水浴中冷卻且用飽和KH2 PO4 水溶液酸化。用EtOAc（2×50 ml）萃取酸化含水混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色玻璃狀之化合物259b （167 mg，54%產率（始於化合物257b ））。m/z = 491 (M+1)。
T109 ：將化合物259b （167 mg，0.34 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（53 mg，0.185 mmol）於脫氣DMF（2 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加無水吡啶（0.27 mL，3.35 mmol）。移除冷浴，且反應混合物在60℃、在氬氣氛圍下加熱4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色非晶形固體狀之化合物T109 （90 mg，54%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 0.6, 1.3, 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 1.3, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.20 (tdd, J = 2.8, 5.9, 13.7 Hz, 1H), 1.84 (ddt, J = 7.2, 10.2, 13.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 489 (M+1)。
化合物 260a ：在室溫下，歷經10分鐘將氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，0.066 g，1.65 mmol）逐份添加到環丁醇（0.12 g，1.66 mmol）於THF（10 mL）中的攪拌溶液中。攪拌混合物1小時，且用化合物254 （0.50 g，1.11 mmol）處理。在氮氣下，在60℃加熱混合物隔夜，冷卻至室溫，且用飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）淬滅。真空蒸發溶劑且殘餘物用EtOAc（50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物260a （0.54 g，定量產量）。m/z = 486 (M+1)。
化合物 261a ：化合物260a （0.54 g，假定1.11 mmol）和3 N HCl水溶液（3.7 mL，11.1 mmol）於MeOH（11 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化且用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物261a （0.52 g）。m/z = 442 (M+1)。
化合物 262a ：在室溫下，向化合物261a （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中之溶液，0.61 mL，3.39 mmol）。攪拌混合物2小時且分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色多泡固體狀之化合物262a （0.51 g，98%產率（始於化合物260a ））。m/z = 470 (M+1)。
化合物 263a ：向化合物262a （0.51 g，1.08 mmol）於EtOH（10 mL）中的溶液中添加乙酸（0.62 mL，10.83 mmol）和羥胺鹽酸鹽（0.12 g，1.73 mmol）。混合物在N2 下、在60℃攪拌2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙黃色多泡固體狀之化合物263a （0.47 g，93%產率）。m/z = 467 (M+1)。
化合物 264a ：化合物263a （0.47 g，1.01 mmol）於MeOH（10 mL）中的溶液用碳酸鉀（0.71 g，5.14 mmol）處理。樣品在室溫下、在氮氣下攪拌16小時且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物264a （0.33 g，70%產率）。m/z = 467 (M+1)。
T110 ：在0℃，在氮氣下，向化合物264a （0.33 g，0.71 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.11 g，0.38 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.57 mL，7.06 mmol）。移除冰浴，且混合物在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T110 （0.11 g，33%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (ddd, J = 1.5, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.95 (ddd, J = 0.8, 6.8, 18.8 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 7.6, 11.5, 18.8 Hz, 1H), 2.60 (qd, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.80 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 465 (M+1)。
化合物 260b ：將化合物254 （800 mg，1.78 mmol）溶解於THF（10 mL）中。添加環戊醇（600 mg，6.97 mmol）和氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，280 mg，7.00 mmol）。在60℃攪拌混合物16小時，冷卻且濃縮。藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和殘餘物且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物260b （850 mg，95%產率）。m/z = 500 (M+1)。
化合物 261b ：將化合物260b （850 mg，1.70 mmol）之混合物溶解於THF（10 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（5 mL，15 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，接著經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物261b （775 mg，定量產量）。m/z = 456 (M+1)。
化合物 262b ：將化合物261b （775 mg，1.70 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186.5 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，600 mg，3.33 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物262b （825 mg，定量產量）。m/z = 484 (M+1)。
化合物 263b ：將化合物262b （825 mg，1.70 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（1.2 g，17.26 mmol）和AcOH（1 g，16.65 mmol）。在50℃攪拌混合物隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物263b （820 mg，定量產量）。m/z = 481 (M+1)。
化合物 264b ：將化合物263b （820 mg，1.70 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（1.2 g，8.68 mmol）。混合物在室溫下攪拌隔夜，且藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物264b （570 mg，70%產率）。m/z = 481 (M+1)。
T111 ：將化合物264b （570 mg，1.19 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（210 mg，1.31 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL）。混合物在0℃攪拌2小時，且添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。移除冰浴。反應混合物在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T111 （75 mg，13%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 1.3, 8.7 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 1.3, 6.7, 8.3 Hz, 1H), 5.62 (tt, J = 2.7, 6.1 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.81 (m, 9H), 1.51 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 479 (M+1)。
化合物 265 ：將化合物9（1.1 g，3.71 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加喹唑啉-4-甲脒鹽酸鹽（0.6 g，2.88 mmol）和碳酸鉀（1 g，7.24）。反應混合物在40℃攪拌2天，冷卻且濃縮。殘餘物用水（20 mL）和EtOAc（100 mL）處理，且在65℃加熱30分鐘。冷卻至室溫後，用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物265 （1.05 g，68%產率）。m/z = 419 (M+1)。
化合物 266 ：將化合物265 （1.05 g，2.51 mmol）溶解於甲苯（8 mL）中。添加氯氧化磷(V)（4 g，26.09 mmol）。混合物在Biotage® Initiator™微波合成儀中、在100℃加熱60分鐘，冷卻且傾入冰中。擱置10分鐘之後，用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到縮酮與酮之混合物（600 mg）。將混合物混合於苯（100 mL）中，且用乙二醇（1 g，16.11 mmol）和單水合對甲苯磺酸（60 mg，0.32 mmol）處理。用迪安-斯塔克分離器使混合物回流16小時，冷卻至室溫且用水洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺顏色固體狀之化合物266 （300 mg，27%產率）。m/z = 437 (M+1)。
化合物 267 ：將化合物266 （300 mg，0.69 mmol）溶解於THF（10 mL）中。添加環丁醇（75 mg，1.04 mmol）及NaH（60%於礦物油中之分散液，45 mg，1.13 mmol）。反應混合物在60℃攪拌16小時，冷卻且濃縮。藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和殘餘物且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物267 （300 mg，92%產率）。m/z = 473 (M+1)。
化合物 268 ：將化合物267 （300 mg，0.63 mmol）之混合物溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物268 （220 mg，81%產率）。m/z = 429 (M+1)。
化合物 269 ：將化合物268 （200 mg，0.47 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，170 mg，0.94 mmol）。混合物在室溫下攪拌2小時，用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物269 （215 mg，定量產量）。m/z = 457 (M+1)。
化合物 270 ：將化合物269 （215 mg，0.47 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（335 mg，4.82 mmol）和乙酸（280 mg，4.66 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物270 （210 mg，定量產量）。m/z = 454 (M+1)。
化合物 271 ：將化合物270 （210 mg，0.46 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（310 mg，2.24 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物271 （70 mg，33%產率）。m/z = 454 (M+1)。
T112 ：將化合物271 （70 mg，0.15 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（25 mg，0.087 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T112 （45 mg，65%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 0.7, 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.17 (td, J = 0.9, 8.6 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 1.4, 6.9, 8.5 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.2, 6.9, 8.3 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 0.9, 6.7, 19.0 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 7.6, 11.3, 18.8 Hz, 1H), 2.60 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 452 (M+1)。
化合物 272a ：將化合物266 （760 mg，1.74 mmol）溶解於1,4-二噁烷（8 mL）中。添加碳酸鉀（725 mg，5.24 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)（200 mg，0.27 mmol）和3-氟苯基酸（365 mg，2.61 mmol）。混合物用氮氣鼓泡10分鐘，且在90℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物272a （510 mg，59%產率）。m/z = 497 (M+1)。
化合物 273a ：將化合物272a （510 mg，1.02 mmol）溶解於THF（10 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（5 mL，15.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，接著經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物273a （460 mg，99%產率）。m/z = 453 (M+1)。
化合物 274a ：將化合物273a （460 mg，1.01 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，200 mg，1.11 mmol）。混合物在室溫下攪拌2小時，用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物274a （490 mg，定量產量）。m/z = 481 (M+1)。
化合物 275a ：將化合物274a （490 mg，1.01 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（710 mg，10.22 mmol）和乙酸（615 mg，10.12 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物275a （440 mg，91%產率）。m/z = 478 (M+1)。
化合物 276a ：將化合物275a （440 mg，0.92 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（650 mg，4.69 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物276a （270 mg，61%產率）。m/z = 478 (M+1)。
T113 ：將化合物276a （270 mg，0.57 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（90 mg，0.31 mmol）的DMF（1 mL），且在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（2 mL，24.8 mmol），且在60℃加熱反應物4小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T113 （115 mg，43%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.37 (ddd, J = 0.6, 1.4, 8.5 Hz, 1H), 8.19 (td, J = 0.9, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 1.4, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 1.2, 6.9, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 1.1, 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 1.5, 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.20 (ddt, J = 1.1, 2.6, 8.4 Hz, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 2.22 (tdd, J = 3.2, 5.9, 13.6 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 476 (M+1)。
化合物 272b ：將化合物266 （780 mg，1.79 mmol）溶解於1,4-二噁烷（8 mL）中。添加碳酸鉀（740 mg，5.35 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)（210 mg，0.29 mmol）和4-氟苯基酸（375 mg，2.68 mmol）。混合物用氮氣鼓泡10分鐘且在90℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物272b （650 mg，73%產率）。m/z = 497 (M+1)。
化合物 273b ：將化合物272b （650 mg，1.31 mmol）溶解於THF（10 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（5 mL，15.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物273b （595 mg，定量產量）。m/z = 453 (M+1)。
化合物 274b ：將化合物273b （595 mg，1.31 mmol）溶解於甲酸乙酯（15 mL，186 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，230 mg，1.28 mmol）。混合物在室溫下攪拌2小時，用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物274b （620 mg，98%產率）。m/z = 481 (M+1)。
化合物 275b ：將化合物274b （620 mg，1.29 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（900 mg，12.95 mmol）和乙酸（780 mg，12.98 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物275b （540 mg，88%產率）。m/z = 478 (M+1)。
化合物 276b ：將化合物275b （540 mg，1.13 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（650 mg，4.70 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物276b （290 mg，54%產率）。m/z = 478 (M+1)。
T114 ：將化合物276b （290 mg，0.61 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（96 mg，0.34 mmol）的DMF（1 mL），且在0℃攪拌混合物2小時。添加吡啶（2 ml，24.8 mmol）。反應物在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T114 （125 mg，43%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.37 (ddd, J = 0.6, 1.4, 8.5 Hz, 1H), 8.19 (td, J = 0.9, 8.5 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 1.4, 6.9, 8.5 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 1.2, 6.9, 8.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.22 (tdd, J = 3.1, 6.0, 13.8 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 476 (M+1)。
化合物 277 ：化合物170d （0.99 g，1.94 mmol）與二氧化硒（0.44 g，3.96 mmol）於1,4-二噁烷（20 mL）中之混合物在氮氣下、在100℃加熱1小時。將混合物冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物277 （0.87 g，85%產率）。m/z = 524 (M+1)。
化合物 278 ：化合物277 （0.46 g，0.88 mmol）於EtOH（10 mL）中的溶液用NaBH4 （0.033 g，0.87 mmol）處理。在室溫下，在氮氣下攪拌混合物16小時且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物278 （0.45 g，98%產率）。m/z = 526 (M+1)。
化合物 279 ：在0℃，向化合物278 （0.45 g，0.86 mmol）於CH2 Cl2 （9 mL）中的溶液中添加（二乙基胺基)三氟化硫（0.28 g，1.74 mmol）於CH2 Cl2 （2 mL）中的溶液。所得藍色溶液在0℃攪拌2小時且接著分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物279 （0.27 g，60%產率）。m/z =528 (M+1)。
化合物 280 ：化合物279 （0.27 g，0.51 mmol）及3 N HCl水溶液（1.7 mL，5.1 mmol）於MeOH（5 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化，且用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物280 （0.25 g，定量產量）。m/z = 484 (M+1)。
化合物 281 ：在室溫下，化合物280 （0.25 g，0.51 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的溶液用甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，0.30 mL，1.60 mmol）處理。攪拌混合物2小時且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色多泡固體狀之化合物281 （0.25 g，95%產率）。m/z = 512 (M+1)。
化合物 282 ：化合物281 （0.25 g，0.48 mmol）和乙酸（0.28 mL，4.89 mmol）於EtOH（5 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（0.051 g，0.73 mmol）處理。混合物在60℃、在氮氣下攪拌2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色-棕色多泡固體狀之化合物282 （0.23 g，92%產率）。m/z = 509 (M+1)。
化合物 283 ：化合物282 （0.23 g，0.45 mmol）及碳酸鉀（0.31 g，2.24 mmol）於MeOH（5 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌16小時且接著過濾。濃縮濾液，且小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物283 （0.14 g，61%產率）。m/z = 509 (M+1)。
T115 ：在0℃，在氮氣下，向化合物283 （0.14 g，0.28 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的攪拌溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.043 g，0.15 mmol）。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.22 mL，2.72 mmol）。移除冰浴，且在60℃加熱混合物4小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物，且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T115 （0.071 g，51%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.79 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.75 (d, J = 46.9 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 507 (M+1)。
化合物 284 ：化合物278 （0.815 g，1.55 mmol）及3 N HCl水溶液（5.2 mL，15.6 mmol）於MeOH（15 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且小心地將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物284 （0.69 g，92%產率）。m/z = 482 (M+1)。
化合物 285 ：在室溫下，向化合物284 （0.69 g，1.43 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的攪拌溶液中添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.81 mL，4.32 mmol）。攪拌混合物2小時且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色多泡固體狀之化合物285 （0.707 g，97%產率）。m/z = 510 (M+1)。
化合物 286 ：化合物285 （0.707 g，1.39 mmol）及乙酸（0.80 mL，13.99 mmol）於EtOH（25 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（0.14 g，2.01 mmol）處理。混合物在60℃、在氮氣下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈橙色多泡固體狀之化合物286 （0.43 g，61%產率）。m/z = 507 (M+1)。
化合物 287 ：化合物286 （0.43 g，0.85 mmol）及碳酸鉀（0.62 g，4.49 mmol）於MeOH（20 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。濃縮混合物，且小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物287 （0.30 g，70%產率）。m/z = 507 (M+1)。
T116 ：在氮氣下，在0℃，向化合物287 （0.30 g，0.59 mmol）於苯（10 mL）中的攪拌溶液中一次性添加DDQ（0.15 g，0.66 mmol）。在80℃加熱反應物0.5小時。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於飽和Na2 CO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用25%至75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T116 （0.047 g，16%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.88 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.65 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 503 (M+1)。
自管柱中亦獲得呈深黃色固體狀之不純化合物 288 （0.075 g）。樣品再次藉由急驟層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物288 （0.028 g，9%產率（始於化合物287 ）），其仍為不純的。m/z = 505 (M+1)。
T117 ：化合物288 （0.028 g，0.055 mmol）及乙酸鈉（50 mg，0.61 mmol）於乙酸酐（2 mL）中之混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物且藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之T117 （0.015 g，50%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.65 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 547 (M+1)。
化合物 289 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物4 （30.37 g，假定145.2 mmol）及吡錠對甲苯磺酸鹽（3.60 g，14.32 mmol）於CH2 Cl2 （400 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加3,4-二氫-2H- 哌喃（14.6 mL，160.0 mmol）。攪拌混合物隔夜且濃縮。使殘餘物分配於EtOAc（400 mL）與飽和NaHCO3 水溶液（400 mL）之間。有機萃取物用飽和KH2 PO4 水溶液（400 mL）、鹽水（400 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈無色黏油狀之化合物289 （26.86 mg，66%產率）。m/z = 279 (M+1)。
化合物 290 ：在室溫下，在氮氣下，歷經30分鐘向化合物289 （10.16 g，36.49 mmol）於苯（145 mL）中的攪拌溶液中逐份添加第三丁醇鉀（4.09 g，36.45 mmol）。添加之後，所得深色懸浮液在60℃加熱30分鐘，冷卻至0℃且經由逐滴添加碘甲烷（6.8 mL，109.2 mmol）來處理。使混合物緩慢溫熱至室溫隔夜且用飽和KH2 PO4 水溶液（200 mL）淬滅。有機萃取物用鹽水（200 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用10% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色黏油狀之化合物290 （8.60 g，80%產率）。m/z =293 (M+1)。
化合物 291 ：使化合物290 （10.63 g，36.35 mmol）及吡錠對甲苯磺酸鹽（0.91 g，3.62 mmol）於EtOH（100 mL）中的溶液在氮氣下回流隔夜。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於1 N HCl水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用25% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色蠟質固體狀之化合物291 （6.32 g，83%產率）。m/z =209 (M+1)。
化合物 292 ：使用迪恩-斯塔克條件分離器使化合物291 （6.32 g，30.34 mmol）、乙二醇（17 mL，305 mmol）及單水合對甲苯磺酸（0.58 g，3.05 mmol）於苯（100 mL）中的溶液回流隔夜。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色蠟質固體狀之化合物292 （7.68 g，定量產量）。m/z = 253 (M+1)。
化合物 293 ：化合物292 （1.39 g，5.51 mmol）與20 wt.%氫氧化鈀/碳（0.30 g）於MeOH（60 mL）中之混合物在室溫下氫化（1 atm）7天。藉由過濾移除催化劑，且濃縮濾液，得到縮酮與酮之混合物（1.42 g）。將混合物溶解於苯（100 mL）中，且用乙二醇（3.1 mL，55.6 mmol）及單水合對甲苯磺酸（0.11 g，0.58 mmol）處理。利用迪安-斯塔克分離器使混合物回流4小時，且接著冷卻且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈膠質白色固體狀之化合物293 （0.92 g，66%產率）。m/z = 237 (M-OH)。
化合物 294 ：含有化合物293 （0.92 g，3.62 mmol）的CH2 Cl2 （50 mL）用MgSO4 （0.44 g，3.66 mmol）及吡錠重鉻酸鹽（6.82 g，18.13 mmol）處理。在室溫下、在氮氣下攪拌混合物16小時之後，添加額外量的吡錠重鉻酸鹽（3.41 g，9.06 mmol）。攪拌混合物第二夜且濃縮。殘餘物用Et2 O（50 mL）稀釋，在室溫下攪拌2小時，且經由Celite®墊過濾。濃縮濾液，得到呈灰白色膠質固體狀之化合物294 （0.81 g，88%產率）。m/z = 253 (M+1)。
化合物 295 ：化合物294 （0.61 g，2.43 mmol）、2-氟苯甲醛（0.33 g，2.66 mmol）及氟化鉀（40 wt.%/氧化鋁，0.53 g，3.65 mmol）於EtOH（8 mL）中的溶液在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。混合物經由Celite®墊過濾，且濃縮濾液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）與EtOAc（100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用5% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈淺黃色蠟質固體狀之化合物295 （0.59 g，68%產率）。m/z =359 (M+1)。
化合物 296a ：化合物295 （0.59 g，1.65 mmol）、4-喹啉甲脒鹽酸鹽（0.51 g，2.46 mmol）及碳酸鉀（0.68 g，4.92 mmol）於EtOH（16 mL）中之混合物在氮氣下回流隔夜。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （50 mL）中，且用二氧化錳（88%，0.81 g，8.20 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物296a （0.62 g，74%產率）。m/z =510 (M+1)。
化合物 297a ：化合物296a （0.62 g，1.22 mmol）及3 N HCl水溶液（2.0 mL，6.0 mmol）於MeOH（12 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化且用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物297a （0.60 g，定量產量）。m/z =466 (M+1)。
化合物 298a ：化合物297a （全部得自上一步驟）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的溶液在室溫下、在氮氣下用甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中的溶液，0.70 mL，3.73 mmol）處理。攪拌混合物2小時，且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物298a （0.58 g，96%產率）。m/z =494 (M+1)。
化合物 299a ：向化合物298a （0.58 g，1.17 mmol）於EtOH（12 mL）中的溶液中添加乙酸（0.70 mL，12.23 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.13 g，1.87 mmol）。混合物在60℃、在氮氣下攪拌2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物299a （0.56 g，97%產率）。m/z =491 (M+1)。
化合物 300a ：化合物299a （0.56 g，1.14 mmol）及碳酸鉀（0.79 g，5.72 mmol）於MeOH（11 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌16小時。過濾之後，濃縮濾液，且小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物300a （0.41 g，73%產率）。m/z =491 (M+1)。
T118 ：在0℃，在氮氣下，向化合物300a （0.41 g，0.84 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.13 g，0.45 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.7 mL，8.67 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T118 （0.22 g，54%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 1.2, 6.6, 7.9 Hz, 1H), 7.63 (tdd, J = 1.0, 6.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 4.7, 8.6 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 2.9, 12.2 Hz, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H);m/z =489 (M+1)。
化合物 296b ：化合物295 （0.54 g，1.51 mmol）、2-甲基-4-喹啉甲脒鹽酸鹽（0.42 g，1.89 mmol）及碳酸鉀（0.63 g，4.56 mmol）於EtOH（5 mL）中之混合物在氮氣下回流隔夜。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到二氫嘧啶。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （50 mL）中且用二氧化錳（88%，0.75 g，7.59 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物296b （0.62 g，78%產率）。m/z =524 (M+1)。
化合物 297b ：化合物296b （0.24 g，0.45 mmol）及3 N HCl水溶液（1.5 mL，4.5 mmol）於MeOH（10 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化且用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物297b （0.22 g，定量產量）。m/z =480 (M+1)。
化合物 298b ：化合物297b （0.22 g，0.45 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的溶液在室溫下、在氮氣下用甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中的溶液，0.26 mL，1.39 mmol）處理。攪拌混合物2小時且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色多泡固體狀之化合物298b （0.20 g，86%產率）。m/z =508 (M+1)。
化合物 299b ：向化合物298b （0.20 g，0.39 mmol）於EtOH（40 mL）中的溶液中添加乙酸（0.23 mL，4.02 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.042 g，0.60 mmol）。混合物在60℃、在氮氣下攪拌2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物299b （0.18 g，91%產率）。m/z =505 (M+1)。
化合物 300b ：化合物299b （0.18 g，0.36 mmol）及碳酸鉀（0.24 g，1.74 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌16小時。過濾之後，濃縮濾液。小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物300b （0.088 g，49%產率）。m/z =505 (M+1)。
T119 ：在0℃，在氮氣下，向化合物300b （0.088 g，0.17 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.027 g，0.094 mmol）於DMF（1 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.14 mL，1.73 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用10% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T119 （0.031 g，36%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 4.6, 8.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 2.8, 12.1 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H);m/z =503 (M+1)。
化合物 301 ：化合物260b （0.90 g，1.80 mmol）與二氧化硒（0.40 g，3.60 mmol）於1,4-二噁烷（18 mL）中之混合物在氮氣下、在100℃加熱1小時。將混合物冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之化合物301 （0.92 g，99%產率）。m/z = 514 (M+1)。
化合物 302 ：化合物301 （0.92 g，1.79 mmol）於EtOH（18 mL）中的溶液在室溫下用NaBH4 （0.068 g，1.79 mmol）處理。在氮氣下攪拌1小時之後，濃縮混合物，且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物302 （0.92 g，定量產量）。m/z = 516 (M+1)。
化合物 303 ：在0℃向化合物302 （0.92 g，1.78 mmol）於CH2 Cl2 （20 mL）中的溶液中添加二乙基胺基三氟化硫（0.58 g，3.60 mmol）於CH2 Cl2 （2 mL）中的溶液。所得藍色溶液在0℃攪拌2小時且接著分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物303 （0.47 g，51%產率）。m/z =518 (M+1)。
化合物 304 ：化合物303 （0.47 g，0.91 mmol）及3 N HCl水溶液（1.5 mL，4.5 mmol）於MeOH（45 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化且用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物304 （0.43 g，定量產量）。m/z = 474 (M+1)。
化合物 305 ：化合物304 （0.43 g，0.91 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的溶液在室溫下用甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.51 mL，2.72 mmol）處理。攪拌混合物2小時且接著分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈深黃色油狀之化合物305 （0.47 g）。m/z =502 (M+1)。
化合物 306 ：化合物305 （全部得自上一步驟）及乙酸（0.51 mL，8.92 mmol）於EtOH（25 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（0.10 g，1.44 mmol）處理。混合物在60℃、在氮氣下攪拌2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色-棕色多泡固體狀之化合物306 （0.40 g，88%產率）。m/z = 499 (M+1)。
化合物 307 ：化合物306 （0.40 g，0.80 mmol）及碳酸鉀（0.56 g，4.05 mmol）於MeOH（8 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌16小時。過濾之後，濃縮濾液。小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用25% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物307 （0.23 g，58%產率）。m/z = 499 (M+1)。
T120 ：在氮氣下，在0℃，向化合物307 （0.23 g，0.46 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.071 g，0.25 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.37 mL，4.59 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物T120 （0.12 mg，52%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 5.63 (tt, J = 2.7, 6.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 6.3, 18.9 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.86 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 497 (M+1)。
化合物 308 ：將化合物9 （1.25 g，4.22 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加8-氟喹啉-4-甲脒鹽酸鹽（0.95 g，4.21 mmol）及碳酸鉀（1.2 g，8.68 mmol）。反應混合物在40℃攪拌2天，冷卻且濃縮。將殘餘物與水（20 mL）及EtOAc（100 mL）混合且在65℃加熱30分鐘。冷卻至室溫之後，有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物308 （1.6 g，87%產率）。m/z = 436 (M+1)。
化合物 309 ：在室溫下，向化合物308 （1.25 g，2.87 mmol）於甲苯（8 mL）中的溶液中添加氯氧化磷(V)（4.4 g，28.70 mmol）。混合物在Biotage® Initiator™微波合成儀中、在100℃加熱60分鐘，冷卻至室溫且傾入冰中。攪拌混合物30分鐘且用EtOAc萃取。有機萃取物用NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到縮酮與酮之混合物。將粗產物混合於苯（100 mL）中且用乙二醇（1.8 g，29.00 mmol）及單水合對甲苯磺酸（100 mg，0.52 mmol）處理。用迪安-斯塔克分離器使混合物回流16小時，冷卻至室溫且用水洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺顏色固體狀之化合物309 （950 mg，73%產率）。m/z = 454 (M+1)。
化合物 310 ：將化合物309 （950 mg，2.09 mmol）溶解於THF（10 mL）中。添加環戊醇（1 g，11.61 mmol）及氫化鈉（60%於礦物油中之分散液（400 mg，10 mmol））。在60℃攪拌混合物16小時，冷卻且濃縮。藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和殘餘物且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺顏色固體狀之化合物310 （420 mg，40%產率）。m/z = 504 (M+1)。
化合物 311 ：將化合物310 （420 mg，0.83 mmol）之混合物溶解於THF（10 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（5 mL，15 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物311 （385 mg，定量產量）。m/z = 460 (M+1)。
化合物 312 ：向化合物311 （385 mg，0.83 mmol）於甲酸乙酯（15 mL，186.5 mmol）中之混合物中添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，160 mg，0.89 mmol）。混合物在室溫下攪拌2小時，用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物312 （405 mg，定量產量）。m/z = 488 (M+1)。
化合物 313 ：將化合物312 （405 mg，0.83 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（570 mg，8.20 mmol）及AcOH（500 mg，8.32 mmol）。反應混合物在50℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物313 （350 mg，87%產率）。m/z = 485 (M+1)。
化合物 314 ：將化合物313 （350 mg，0.72 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（500 mg，3.62 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物314 （250 mg，71%產率）。m/z = 485 (M+1)。
T121 ：將化合物314 （250 mg，0.51 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有溴（91 mg，0.57 mmol）之CH2 Cl2 （1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且添加吡啶（2 mL，24.8 mmol）。移除冰浴。反應混合物在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物T121 （155 mg，62%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (td, J = 1.1, 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 5.3, 7.7, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 1.3, 7.7, 10.3 Hz, 1H), 5.61 (tt, J = 2.7, 6.1 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 1.1, 6.8, 18.8 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.83 (m, 9H), 1.51 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 483 (M+1)。
化合物 315 ：化合物296b （0.36 g，0.69 mmol）及二氧化硒（0.15 g，1.35 mmol）於1,4-二噁烷（10 mL）中之混合物在氮氣下、在100℃加熱15分鐘。將混合物冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用25% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物315 （0.32 g，87%產率）。m/z = 538 (M+1)。
化合物 316 ：化合物315 （0.32 g，0.60 mmol）於EtOH（50 mL）中的溶液在室溫下用NaBH4 （0.023 g，0.61 mmol）處理。在氮氣下攪拌1小時之後，將混合物冷卻至0℃，用飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）淬滅且濃縮。用EtOAc（50 mL）萃取殘餘物。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物316 （0.28 g，87%產率）。m/z = 540 (M+1)。
化合物 317 ：在0℃向化合物316 （0.28 g，0.52 mmol）於CH2 Cl2 （5 mL）中的溶液中添加二乙基胺基三氟化硫（0.17 g，1.05 mmol）於CH2 Cl2 （1 mL）中的溶液。所得藍色溶液在0℃攪拌2小時且分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物317 （0.16 g，57%產率）。m/z = 542 (M+1)。
化合物 318 ：化合物317 （0.16 g，0.30 mmol）及3 N HCl水溶液（1 mL，3 mmol）於MeOH（10 mL）中的溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物冷卻，用10% NH4 OH水溶液鹼化且用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物318 （0.15 g，定量產量）。m/z = 498 (M+1)。
化合物 319 ：化合物318 （0.15 g，0.30 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的溶液在室溫下用甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中的溶液，0.16 mL，0.86 mmol）處理。攪拌2小時之後，將混合物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色多泡固體狀之化合物319 （0.14 g，88%產率）。m/z = 526 (M+1)。
化合物 320 ：化合物319 （0.14 g，0.26 mmol）及乙酸（0.15 mL，2.62 mmol）於EtOH（20 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（0.027 g，0.39 mmol）處理。混合物在60℃、在氮氣下攪拌2小時，在室溫下攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色多泡固體狀之化合物320 （0.13 g，93%產率）。m/z = 523 (M+1)。
化合物 321 ：化合物320 （0.13 g，0.25 mmol）及碳酸鉀（0.17 g，1.23 mmol）於MeOH（5 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌16小時。過濾之後，濃縮濾液。小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物321 （0.11 g，85%產率）。m/z = 523 (M+1)。
T122 ：在氮氣下，在0℃，向化合物321 （0.11 g，0.21 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.034 g，0.12 mmol）於DMF（1 mL）中的溶液。攪拌混合物30分鐘之後，添加吡啶（0.17 mL，2.11 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用25% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之T122 （0.057 g，52%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.63 (dd,J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.79 (ddd,J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd,J = 1.6, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.75 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 2.92 (dd,J = 4.7, 8.5 Hz, 2H), 2.40 (dd,J = 2.8, 12.1 Hz, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H);m/z = 521 (M+1)。
化合物 322 ：在氮氣下，將化合物277 （530 mg，1.01 mmol）於無水THF（15 ml）中的溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴化甲基鎂（3.0 M於Et2 O中的溶液，0.67 mL，2.01 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物4小時且傾入飽和NH4 Cl水溶液中。含水混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取且合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色玻璃狀之化合物322 （432 mg，79%產率）。m/z = 540 (M+1)。
化合物 323 ：化合物322 （432 mg，0.80 mmol）於CH2 Cl2 （20 mL）中的溶液在室溫下用二氧化錳（88%，395 mg，4.00 mmol）處理。在氮氣下攪拌24小時之後，經由Celite®墊過濾混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈透明黏油狀之化合物323 （388 mg，90%產率）。m/z = 538 (M+1)。
化合物 324 ：在氮氣下，在0℃，在攪拌下，將第三丁醇鉀（434 mg，3.87 mmol）逐份添加至溴化甲基三苯基鏻（1.38 g，3.86 mmol）於無水THF（30 mL）中的懸浮液中。添加完成後，在室溫下攪拌混合物2小時且再次冷卻至0℃。逐滴添加化合物323 （520 mg，0.967 mmol）於無水THF（10 mL）中的溶液且在室溫下攪拌反應混合物21小時。混合物用水稀釋且用EtOAc（2×60 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用10% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黏油狀之化合物324 （478 mg，92%產率）。m/z = 536 (M+1)。
化合物 325 ：化合物324 （477 mg，0.890 mmol）於MeOH（15 mL）及EtOAc（15 mL）中的溶液用10% Pd/C（50 mg）處理且反應混合物在1 atm氫氣下、在室溫下攪拌22小時。經由Celite®墊過濾來移除催化劑且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色玻璃狀之化合物325 （333 mg，70%產率）。m/z = 538 (M+1)。
化合物 326 ：化合物325 （403 mg，0.749 mmol）於THF（25 mL）中之溶液用3 N HCl水溶液（2.50 mL，7.50 mmol）處理且在室溫下攪拌反應混合物16小時。真空移除溶劑，且將殘餘物冷卻至0℃，小心地用飽和NaHCO3 水溶液中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈透明黏油狀之化合物326 （370 mg，定量產量）。m/z = 494 (M+1)。
化合物 327 ：將化合物326 （390 g，0.790 mmol）於甲酸乙酯（12 mL，149 mmol）中的溶液冷卻至0℃且用甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，0.73 mL，3.94 mmol）逐滴處理。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色玻璃狀之化合物327 （384 mg，93%產率）。m/z = 522 (M+1)。
化合物 328 ：化合物327 （382 mg，0.732 mmol）於冰乙酸（0.43 mL，7.52 mmol）及EtOH（7 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（76 mg，1.09 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌4小時且在室溫下攪拌20小時。真空移除溶劑且小心地將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到淺黃色玻璃狀物（351 mg），用MeOH濕磨，得到呈淺黃色結晶固體狀之化合物328 （237 mg，62%產率）。m/z = 519 (M+1)。
化合物 329 ：化合物328 （237 mg，0.456 mmol）及碳酸鉀（187 mg，1.35 mmol）於MeOH（15 mL）中的懸浮液在氮氣下、在室溫下攪拌19小時且在50℃加熱1小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於水與Et2 O之間。水相於冰水浴中冷卻且用飽和KH2 PO4 水溶液中和。用EtOAc（2×30 mL）萃取中和的含水混合物，且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色玻璃狀之化合物329 （176 mg，74%產率）。m/z = 519 (M+1)。
T123 ：在氮氣下，將化合物329 （176 mg，0.339 mmol）於無水DMF（4 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（53 mg，0.185 mmol）於無水DMF（1 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌45分鐘之後，添加無水吡啶（0.27 mL，3.39 mmol）。移除冷浴，且在60℃加熱反應混合物4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色玻璃狀之化合物T123 （126 mg，72%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 3.36 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 517 (M+1)。
化合物 330 ：化合物90 （605 mg，1.34 mmol）及2-碘氧基苯甲酸（1.50 g，5.36 mmol）於DMSO（10 mL）中的溶液在氮氣下、在65℃加熱26小時。反應混合物用水（200 mL）稀釋且用EtOAc（3×50 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈透明玻璃狀之化合物330 （437 mg，73%產率）。m/z = 450 (M+1)。
化合物 331 ：在氮氣下，在0℃，向氫化鉀（30%於礦物油中之分散液，280 mg，2.09 mmol）於無水THF（10 mL）中的攪拌懸浮液中逐滴添加化合物330 （316 mg，0.703 mmol）於無水THF（10 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加烯丙基溴化物（0.61 mL，7.05 mmol）。混合物在0℃攪拌另外3小時，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色玻璃狀之化合物331 （152 mg，44%產率）。m/z = 490 (M+1)。
化合物 332 ：化合物331 （152 mg，0.310 mmol）及10%鈀/碳（約50 mg）於MeOH（15 mL）中之混合物在1 atm氫氣下、在室溫下攪拌24小時。經由Celite®柱濾出催化劑，且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈透明玻璃狀之化合物332 （116 mg，76%產率）。m/z = 494 (M+1)。
化合物 333 ：將化合物332 （115 mg，0.232 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124 mmol）中的溶液冷卻至0℃且用甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，0.21 mL，1.13 mmol）逐滴處理。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物16小時。真空移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色玻璃狀之化合物333 （114 mg，94%產率），其不經進一步純化即用於後續步驟。m/z = 522 (M+1)。
化合物 334 ：化合物333 （113 mg，0.218 mmol）於冰乙酸（0.13 mL，2.27 mmol）及EtOH（10 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（23 mg，0.331 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌4小時且在室溫下攪拌24小時。真空移除溶劑且小心地將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈玻璃狀之化合物334 （101 mg，90%產率），其不經進一步純化即用於後續步驟。m/z = 519 (M+1)。
化合物 335 ：化合物334 （100 mg，0.192 mmol）及碳酸鉀（53 mg，0.383 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌17小時，隨後在50℃加熱4小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於水與Et2 O之間。使水相在冰水浴中冷卻，用飽和KH2 PO4 水溶液酸化且用EtOAc（2×25 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色玻璃狀之化合物335 （54 mg，54%產率）。m/z = 519 (M+1)。
T124 ：在氮氣下，將化合物335 （53 mg，0.102 mmol）於無水DMF（2 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（16 mg，0.056 mmol）於無水DMF（1 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加無水吡啶（0.082 mL，1.02 mmol）。移除冷浴，且在60℃加熱反應混合物4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色玻璃狀之化合物T124 （41 mg，78%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (dd, J = 0.9, 4.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.2, 7.0, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 1.2, 7.5 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (tt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H);m/z = 517 (M+1)。
化合物 336 ：將化合物146 （435 mg，0.98 mmol）溶解於甲酸乙酯（2.4 mL，29.84 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，3.4 mL，14.86 mmol）。在室溫下攪拌混合物4小時；用水稀釋；使用1 N HCl水溶液調節至約pH 7；且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈粉紅色泡沫狀之化合物336 （460 mg，99%產率），其不經進一步純化即用於後續步驟。m/z = 470.2 (M+1)。
化合物 337 ：在室溫下，向化合物336 （200 mg，0.43 mmol）及N -甲基苯胺（0.102 mL，0.94 mmol）於CH2 Cl2 （2 mL）中的溶液中添加硫酸鎂（205 mg，1.70 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌1小時，用單水合對甲苯磺酸（8.1 mg，0.042 mmol）處理且在室溫下攪拌另外48小時。混合物經由Celite®柱過濾且用CH2 Cl2 溶離。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物337 （120 mg，50%產率）。m/z = 559.3 (M+1)。
化合物 338 ：在氬氣下，在0℃，向第三丁醇鉀（71.7 mg，0.64 mmol）於THF（1 mL）中的溶液中添加化合物337 （119 mg，0.21 mmol）於THF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物10分鐘且用碘甲烷（0.04 mL，0.64 mmol）處理。在0℃攪拌另外2小時之後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液（3 mL）來淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物338 （93 mg，76%產率）。m/z = 573.2 (M+1)。
化合物 339 ：在室溫下，向化合物338 （90 mg，0.157 mmol）於EtOH（1.6 mL）中的溶液中依序添加1 N HCl水溶液（0.32 mL，0.32 mmol）及羥胺鹽酸鹽（16.4 mg，0.236 mmol）。混合物在55℃加熱3小時且濃縮。殘餘物用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物339 （43 mg，57%產率）。m/z = 481.2 (M+1)。
化合物 340 ：向化合物339 （40 mg，0.083 mmol）於MeOH（0.8 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.03 mL，0.13 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，冷卻至0℃且接著藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈透明膜狀之化合物340 （38 mg，95%產率），其不經進一步純化即用於後續步驟。m/z = 481.2 (M+1)。
T125 ：將化合物340 （38 mg，0.079 mmol）溶解於無水DMF（0.5 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（11.3 mg，0.040 mmol）的DMF（0.3 mL）。在0℃攪拌反應混合物2小時，且添加吡啶（0.019 mL，0.24 mmol）。混合物在55℃加熱4小時且冷卻至室溫。添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯（10 mL）共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T125 （24 mg，63%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 1.0, 8.4, 9.5 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 2.7, 12.3 Hz, 1H), 2.21 (tt, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.04 (m, 2H);m/z = 479.2 (M+1)。
化合物 341 ：在氮氣下，在0℃，向化合物90 （500 mg，1.11 mmol）與甲酸乙酯（2.65 mL，32.95 mmol）之混合物中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，2.55 mL，11.14 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時且冷卻至0℃。添加6 N HCl水溶液（1.86 mL，11.10 mmol）及EtOAc。混合物用10% NaH2 PO4 水溶液洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物341 （550 mg，定量產量），其不經進一步純化即用於後續步驟。m/z = 480.2 (M+1)。
化合物 342 ：化合物341 （550 mg，≤1.11 mmol）及N -甲基苯胺（0.126 mL，1.16 mmol）於苯中之混合物使用迪安-斯塔克分離器在回流下加熱16小時。藉由蒸餾移除溶劑。所得粗油在110℃加熱另外3小時；冷卻至室溫；且藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色泡沫狀之化合物342 （315 mg，50%產率）。m/z = 569.2 (M+1)。
化合物 343 ：在氬氣下，在0℃，向第三丁醇鉀（62 mg，0.55 mmol）於THF（0.9 mL）中的溶液中添加化合物342 （105 mg，0.18 mmol）於THF（1.3 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物10分鐘且用碘乙烷（0.045 mL，0.56 mmol）處理。在0℃攪拌另外1小時之後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液來淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈深綠色泡沫狀之粗化合物343 （112 mg），其不經進一步純化即用於後續步驟。m/z = 597.3 (M+1)。
化合物 344 ：在室溫下，向化合物343 （112 mg，＜0.18 mmol）於EtOH（1.8 mL）中的溶液中依序添加1 N HCl水溶液（0.37 mL，0.37 mmol）及羥胺鹽酸鹽（20 mg，0.29 mmol）。混合物在55℃加熱18小時；冷卻至室溫；用飽和NaHCO3 水溶液稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至85% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈棕色玻璃狀之化合物344 （20 mg，22%產率（始於化合物342 ））。m/z = 505.2 (M+1)。
化合物 345 ：向化合物344 （20 mg，0.040 mmol）於MeOH（0.4 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，0.014 mL，0.061 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1.5小時；冷卻至室溫；用10% NaH2 PO4 水溶液稀釋；且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之化合物345 （17.5 mg，88%產率），其不經進一步純化即用於後續步驟。m/z = 505.2 (M+1)。
T126 ：將化合物345 （17.5 mg，0.035 mmol）溶解於無水DMF（0.2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（5 mg，0.017 mmol）。在0℃攪拌反應混合物1小時，且添加吡啶（0.009 mL，0.11 mmol）。混合物在55℃加熱3小時；冷卻至室溫；用CH2 Cl2 稀釋且用水洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯（10 mL）共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色泡沫狀之化合物T126 （10 mg，57%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 5.4, 9.5 Hz, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H);m/z = 503.2 (M+1)。
化合物 346 ：向化合物172l （1 g，2.01 mmol）及3 Å分子篩（500 mg）於CH2 Cl2 （10 mL）中之混合物中添加N -甲基苯胺（0.5 g，4.67 mmol）。在室溫下攪拌混合物2天且藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物346 （610 mg，52%產率）。m/z = 587 (M+1)。
化合物 347 ：在0℃，向化合物346 （610 mg，1.04 mmol）於THF（15 mL）中的溶液中添加t -BuOK（350 mg，3.12 mmol）。攪拌混合物15分鐘；用碘甲烷（450 mg，3.17 mmol）處理且攪拌另外3小時。反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之不純化合物347 （620 mg，定量產量），其不經純化即用於下一步驟中。m/z = 601 (M+1)。
化合物 348 ：將化合物347 （620 mg，≤1.04 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（120 mg，1.73 mmol）及1 N HCl水溶液（2.1 mL，2.1 mmol）。反應混合物在50℃攪拌4小時；冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之部分純化化合物348 （130 mg，25%產率）。m/z = 509 (M+1)。
化合物 349 ：向化合物348 （130 mg，0.26 mmol）於MeOH（10 mL）中的溶液中添加碳酸鉀（180 mg，1.30 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之部分純化化合物349 （100 mg，77%產率）。m/z = 509 (M+1)。
T127 及 T128 ：將化合物349 （100 mg，0.20 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（30 mg，0.10 mmol）的DMF（0.5 mL）。在0℃攪拌反應混合物2小時，且添加吡啶（1 mL，12.4 mmol）。在60℃攪拌混合物4小時且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物T127 （30 mg，30%產率）及T128 （25 mg，25%產率）。T127 :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 4.7, 8.6 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 2.8, 12.2 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H);m/z = 507 (M+1).T128 :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 3.2, 5.2, 13.8 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 6.9, 12.7 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H);m/z = 491 (M+1)。
T129 ：在室溫下，向T76 （100 mg，0.203 mmol）於MeCN（5 mL）中的溶液中一次性添加過氧化氫（30 wt.%水溶液，0.14 mL，1.37 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌4小時且分配於EtOAc與水之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色玻璃狀之化合物T129 （82 mg，79%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 6.1, 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.7, 9.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 2.7, 8.0, 9.4 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.68 (dq, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H);m/z = 509 (M+1)。
T130 ：在室溫下，向T53 （100 mg，0.215 mmol）於MeCN（5 mL）中的溶液中一次性添加過氧化氫（30 wt.%水溶液，0.15 mL，1.47 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌5小時且分配於EtOAc與水之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色玻璃狀之化合物T130 （89 mg，86%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (td, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (ddd, J = 0.6, 1.7, 5.1 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.33 (tt, J = 0.9, 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.84 (ddd, J = 6.9, 11.7, 18.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 5.8, 18.1 Hz, 1H), 2.24 (m, 3H), 1.96 (dd, J = 6.7, 13.7 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.03 (m, 2H);m/z = 481 (M+1)。
T131 ：在室溫下，向T66 （156 mg，0.329 mmol）於MeCN（5 mL）中的溶液中添加過氧化氫（30 wt.%水溶液，0.17 mL，1.66 mmol）。攪拌反應混合物1小時且分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T131 （96 mg，59%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 1.3, 6.9, 8.6 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.1, 6.9, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 2.89 (ddd, J = 6.8, 11.5, 18.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 5.9, 18.0 Hz, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.68 (dq, J = 6.4, 12.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H);m/z = 491 (M+1)。
T132 ：在室溫下，向T37 （100 mg，0.210 mmol）於MeCN（5 mL）中的溶液中添加過氧化氫（30 wt.%水溶液，135 mg，1.19 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌2小時且用水稀釋。用EtOAc（2×15 mL）萃取混合物。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物T132 （25 mg，24%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 2.91 (ddd, J = 7.1, 11.6, 18.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 6.0, 18.1 Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H);m/z = 491 (M+1)。
T133 ：在室溫下，向T118 （95 mg，0.194 mmol）於MeCN（5 mL）中的溶液中添加過氧化氫（30 wt.%水溶液，0.11 g，0.97 mmol）。攪拌反應混合物2小時且分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之T133 （74 mg，76%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (dd, J = 1.3, 4.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.3, 4.5 Hz, 1H), 7.77 (tdd,J = 1.5, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (tdd, J = 1.4, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (tt, J = 1.2, 7.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.78 (td, J = 6.3, 12.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);m/z = 505 (M+1)。
T134 ：在-78℃，向化合物14d （238 mg，0.71 mmol）於THF（3.5 mL）中的溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶液（1 M於THF中，1.1 mL，1.1 mmol）。在-78℃攪拌混合物10分鐘之後，添加含有苯硒醯氯（202 mg，1.05 mmol）的THF（3.5 mL）。在-78℃攪拌混合物另外1.5小時。添加飽和NH4 Cl水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化，得到部分純化產物。將產物溶解於EtOAc（10 mL）及THF（3 mL）中。在室溫下添加過氧化氫（30 wt.%水溶液，0.35 mL，3.43 mmol）。攪拌反應物1小時。添加10% Na2 SO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T134 （60 mg，25%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (m, 2H), 8.33 (m, 2H), 8.21 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.88 (ddd, J = 1.1, 6.8, 16.8 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 336.2 (M+1)。
T135 ：向化合物T134 （59 mg，0.18 mmol）於THF（1.2 mL）中的溶液中添加新鮮製備的LDA（1 M於THF中的溶液，0.21 mL，0.21 mmol）。在0℃攪拌混合物1小時，冷卻至-78℃，用HMPA（30 μL，0.17 mmol）及氰基甲酸甲酯（17 μL，0.21 mmol）處理，且在-78℃攪拌1小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液來淬滅反應。混合物在室溫下攪拌5分鐘且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至20%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T135 （20 mg，29%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (m, 2H), 8.32 (m, 2H), 8.28 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 2.2, 13.0 Hz, 1H)), 2.87 (ddd, J = 1.1, 6.9, 18.5 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 7.8, 11.1, 18.8 Hz, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (s, 3H);m/z = 394.1 (M+1)。
化合物 350 ：在氬氣下，在0℃，向第三丁醇鉀（240.9 mg，2.14 mmol）於THF（3 mL）中的溶液中添加化合物337 （400 mg，0.72 mmol）於THF（4 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物10分鐘且用烯丙基溴（0.19 mL，2.20 mmol）處理。在0℃攪拌另外2小時之後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液（10 mL）來淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物350 （300 mg，70%產率）。m/z = 599.3(M+1)。
化合物351 ：在室溫下，向化合物350 （300 mg，0.50 mmol）於EtOH（5.0 mL）中的溶液中依序添加1 N HCl水溶液（1.0 mL，1.0 mmol）及羥胺鹽酸鹽（52.2 mg，0.75 mmol）。在55℃加熱混合物4小時且濃縮。殘餘物用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物351 （160 mg，63%產率）。m/z = 507.2 (M+1)。
化合物 352 ：在室溫下，向化合物351 （70 mg，0.138 mmol）於THF（1.38 mL）中的溶液中添加9-BBN（0.5 M於THF中的溶液，1.38 mL，0.69 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時且接著冷卻至0℃。依序添加水（70 μL）、3 N NaOH水溶液（0.39 mL，1.17 mmol）及30%過氧化氫水溶液（0.39 mL，3.82 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物1小時且接著用EtOAc稀釋。用水及10% Na2 SO3 水溶液洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物352 （60 mg，82%產率）。m/z = 525.2 (M+1)。
化合物 353 ：向化合物352 （65 mg，0.124 mmol）於MeOH（1.2 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，42 μL，0.186 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，冷卻至0℃且接著藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈透明膜狀之化合物353 （50 mg，77%產率），其不經進一步純化即用於後續步驟。m/z = 525.2 (M+1)。
T136 ：化合物353 （50 mg，0.095 mmol）、DDQ（23.8 mg，0.105 mmol）及苯（0.95 mL）之混合物在回流下攪拌2小時，且冷卻至室溫。混合物用CH2 Cl2 稀釋且用水及飽和NaHCO3 水溶液洗滌。合併之含水洗液用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物T136 （19 mg，38%產率）。T136 混雜有24%相應1,2-環氧化物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 8.99 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (br t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.40-2.05 (m, 7H), 1.28 (s, 3H), 1.11 (m, 2H), 1.04 (m, 2H);m/z = 523.2 (M+1)。
化合物 354 ：向化合物351 （75 mg，0.148 mmol）於MeOH（1.6 mL）中的溶液中添加碳酸鉀（33.4 mg，0.242 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌4小時，冷卻至0℃且藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。藉由蒸發來移除MeOH。用水稀釋殘餘物，且混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色泡沫狀之化合物354 （60 mg，80%產率）。m/z = 507.2 (M+1)。
化合物 355 ：向化合物354 （60 mg，0.118 mmol）於EtOAc（2.4 mL）中的溶液中添加10%鈀/碳（20 mg）。在氫氣（1 atm）下、在室溫下攪拌反應混合物2小時。經由Celite®墊過濾來移除催化劑且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物355 （40 mg，66%產率）。m/z = 509.2 (M+1)。
T137 ：在氮氣下，將化合物355 （40 mg，0.079 mmol）於無水DMF（0.4 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（11.2 mg，0.039 mmol）於無水DMF（0.4 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌反應物2小時之後，添加無水吡啶（19 μL，0.236 mmol）。移除冷浴，且在55℃加熱反應混合物2小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物T137 （18.9 mg，47%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 8.97 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 0.8, 8.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 4.0, 10.8 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H);m/z = 507.2 (M+1)。
化合物 356 ：將化合物94 （216 mg，0.50 mmol）溶解於吡咯啶（0.319 mL，3.88 mmol）中。在回流下攪拌反應物16小時，冷卻且濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至10% MeOH/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈橙色油狀之化合物356 （241 mg，定量產量）。m/z = 471 (M+1)。
化合物 357 ：將化合物356 （241 mg，≤0.50 mmol）溶解於THF（2.3 mL）及MeOH（2.3 mL）中。添加3 N HCl水溶液（2.3 mL，6.9 mmol）。在室溫下攪拌混合物3小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物357 （141 mg，66%產率）。m/z = 427 (M+1)。
化合物 358 ：將化合物357 （141 mg，0.33 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.81 mL，10.07 mmol）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，1.14 mL，4.97 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，向反應混合物中添加EtOH（4.8 mL）、6 N HCl水溶液（0.83 mL，4.98 mmol）及羥胺鹽酸鹽（35 mg，0.50 mmol）。反應物在55℃攪拌6小時，冷卻且濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和KHCO3 水溶液中和且接著用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黃色泡沫狀之化合物358 （118 mg，79%產率）。m/z = 452 (M+1)。
化合物 359 ：將化合物358 （118 mg，0.26 mmol）溶解於MeOH（2.61 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，90 µL，0.39 mmol）。在室溫下攪拌3小時之後，反應混合物用飽和KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之化合物359 （100 mg，85%產率）。m/z = 452 (M+1).
T138 ：將化合物359 （100 mg，0.22 mmol）溶解於無水DMF（2.45 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（32.3 mg，0.11 mmol）之DMF（0.95 mL）。在0℃攪拌反應物1小時，且添加吡啶（53 μL，0.66 mmol）。在55℃加熱反應物3小時且冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液、飽和Na2 SO3 水溶液及鹽水洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至85% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈橙色固體狀之化合物T138 （54.4 mg，55%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 1.2, 6.4, 8.0 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.59 (dq,J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H);m/z = 450 (M+1)。
化合物 360 ：向化合物179 （150 mg，0.42 mmol）於甲基吡咯啶酮（0.6 mL）中的溶液中添加1-乙醯基哌嗪（268 mg，2.09 mmol）。混合物在100℃加熱2小時且冷卻至室溫。添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物360 （183 mg，97%產率）。m/z = 451 (M+1)。
化合物 361 ：將化合物360 （180 mg，0.40 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.96 mL，11.94 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.38 mL，6.03 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.0 mL，6.0 mmol）、EtOH（4 mL）及羥胺鹽酸鹽（42 mg，0.60 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物隔夜且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物361 （151 mg，79%產率）。m/z = 476 (M+1)。
化合物 362 ：將化合物361 （147 mg，0.31 mmol）溶解於MeOH（3 mL）中。在室溫下添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.11 mL，0.48 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物362 （130 mg，88%產率）。m/z = 476 (M+1)。
T139 ：將化合物362 （130 mg，0.27 mmol）溶解於無水DMF（0.7 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（39 mg，0.14 mmol）的DMF（0.7 mL）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（66 μL，0.82 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱4小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用水洗滌4次。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯（10 mL）共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T139 （75 mg，58%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (dt, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.56 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 474 (M+1)。
化合物 363 ：化合物88 （1.08 g，3.14 mmol）、6-氯吡啶-3-甲脒鹽酸鹽（900 mg，4.69 mmol）及K2 CO3 （1.30 g，9.42 mmol）於EtOH（15 mL）中在Biotage®微波合成儀中、在120℃加熱3小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （31 mL）中且用DDQ（713 mg，3.14 mmol）處理。在室溫下攪拌反應物1小時之後，添加飽和NaHCO3 水溶液。在室溫下攪拌混合物10分鐘；經由Celite®墊過濾；且用CH2 Cl2 溶離。分離濾液之有機相。用CH2 Cl2 萃取水相。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至5% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物363 （902 g，60%產率）。m/z = 480 (M+1)。
化合物 364 ：化合物363 （150 mg，0.31 mmol）、環丙基酸（45 mg，0.52 mmol）、磷酸鉀（330 mg，1.56 mmol）、三環己基膦（27 mg，0.096 mmol）、乙酸鈀（12 mg，0.054 mmol）、甲苯（2 mL）及水（0.1 mL）之混合物在小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。密封小瓶且在Biotage®微波合成儀中、在130℃加熱4小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。用EtOAc萃取水相。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物364 （135 mg，89%產率）。m/z = 486 (M+1)。
化合物 365 ：含有化合物364 （135 mg，0.28 mmol）的MeOH（1.8 mL）用3 N HCl水溶液（0.92 mL，2.76 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物2小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色多泡固體狀之化合物365 （123 mg，定量產量）。m/z = 442 (M+1)。
化合物 366 ：將化合物365 （123 mg，≤0.28 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.67 mL，8.33 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.63 mL，2.75 mmol）。在室溫下攪拌15分鐘之後，混合物變為半固體。添加甲酸乙酯（0.67 mL，8.33 mmol）。混合物在室溫下攪拌另外45分鐘，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.46 mL，2.76 mmol）、EtOH（2.7 mL）及羥胺鹽酸鹽（30 mg，0.43 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物3小時且濃縮。殘餘物用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物366 （113 mg，87%產率）。m/z = 467 (M+1)。
化合物 367 ：將化合物366 （110 mg，0.24 mmol）溶解於MeOH（2.4 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.11 mL，0.48 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物367 （103 mg，94%產率）。m/z = 467 (M+1)。
T140 ：將化合物367 （103 mg，0.22 mmol）溶解於無水DMF（0.6 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（32 mg，0.11 mmol）之DMF（0.5 mL）。在0℃攪拌反應物1小時之後，添加吡啶（54 μL，0.67 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱4小時且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用水洗滌4次。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯（10 mL）共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T140 （81 mg，79%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.6, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.60 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.07 (m, 2H);m/z = 465 (M+1)。
化合物 368 ：化合物363 （166 mg，0.35 mmol）、苯基酸（55 mg，0.45 mmol）、碳酸鉀（239 mg，1.73 mmol）、肆(三苯基膦)鈀(0)（12 mg，0.010 mmol）、甲苯（2 mL）、EtOH（1 mL）及水（1 mL）之混合物在小瓶中用氮氣鼓泡5分鐘。密封小瓶且在Biotage®微波合成儀中、在110℃加熱1小時。將反應物冷卻至室溫之後，添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物368 （148 mg，82%產率）。m/z = 522 (M+1)。
化合物 369 ：將化合物368 （144 mg，0.28 mmol）溶解於THF（1.8 mL）及MeOH（1.8 mL）中。添加3 N HCl水溶液（0.92 mL，2.76 mmol）。在室溫下攪拌混合物3小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色多泡固體狀之化合物369 （138 mg，定量產量）。m/z = 478 (M+1)。
化合物 370 ：將化合物369 （138 mg，≤0.28 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.67 mL，8.33 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.63 mL，2.75 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.46 mL，2.76 mmol）、EtOH（2.8 mL）及羥胺鹽酸鹽（29 mg，0.42 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物14小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物370 （115 mg，82%產率）。m/z = 503 (M+1)。
化合物 371 ：將化合物370 （112 mg，0.22 mmol）溶解於MeOH（2.2 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.10 mL，0.44 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物371 （101 mg，90%產率）。m/z = 503 (M+1)。
T141 ：將化合物371 （100 mg，0.20 mmol）溶解於無水DMF（0.5 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（28 mg，0.098 mmol）的DMF（0.5 mL）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（48 μL，0.59 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱1.5小時且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用水洗滌4次。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯（10 mL）共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T141 （72 mg，72%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.77 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.34 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 0.8, 8.4, 9.6 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.61 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H); m/z = 501 (M+1)。
化合物 372 ：稱取化合物363 （382 mg，0.80 mmol）、乙烯基三氟硼酸鉀（214 mg，1.60 mmol）、磷酸鉀（296 mg，1.40 mmol）、三環己基膦（11 mg，0.039 mmol）、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀（15 mg，0.016 mmol）之混合物置於小瓶中且置於真空下。添加脫氣的1,4-二噁烷（7.5 mL）及水（1.5 mL）。混合物用氮氣鼓泡2分鐘且在Biotage®微波合成儀中、在140℃加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液，且殘餘物用甲苯稀釋且再次濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物372 （240 mg，64%產率）。m/z = 472 (M+1)。
化合物373 ：化合物372 （300 mg，0.64 mmol）於MeOH（2.1 mL）及THF（2.1 mL）中用3 N HCl水溶液（2.1 mL，6.3 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物2小時且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色多泡固體狀之化合物373 （260 mg，96%產率）。m/z = 428 (M+1)。
化合物 374 ：將化合物373 （257 mg，0.60 mmol）溶解於甲酸乙酯（1.5 mL，18.64 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，1.4 mL，6.12 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（1.02 mL，6.12 mmol）、EtOH（6 mL）及羥胺鹽酸鹽（63 mg，0.91 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物3小時且濃縮。殘餘物用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物374 （49 mg，18%產率）。m/z = 453 (M+1)。
化合物 375 ：化合物374 （46 mg，0.10 mmol）、甲烷亞磺酸鈉（52 mg，0.51 mmol）、EtOH（0.64 mL）及乙酸（58 μL，1.01 mmol）之混合物在氮氣下、在60℃加熱2小時。冷卻至室溫之後，混合物用甲苯及EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物375 （48 mg，89%產率）。m/z = 533 (M+1)。
化合物 376 ：將化合物375 （46 mg，0.086 mmol）溶解於MeOH（0.86 mL）中。添加碳酸鉀（48 mg，0.35 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜之後，添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物376 （31 mg，67%產率）。m/z = 533 (M+1)。
T142 ：將化合物376 （30 mg，0.056 mmol）溶解於無水DMF（0.15 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（8 mg，0.028 mmol）的DMF（0.15 mL）。在0℃攪拌反應物1小時之後，添加吡啶（14 μL，0.17 mmol）。反應物在55℃（油浴）加熱2小時且冷卻至室溫。添加EtOAc。混合物用水洗滌4次。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯（10 mL）共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T142 （22 mg，74%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.61 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (td, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 9.7, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.25 (td, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 531 (M+1)。
化合物 377 ：化合物88 （6.34 g，18.41 mmol）、2-甲基-4-吡啶甲脒鹽酸鹽（4.74 g，27.62 mmol）及碳酸鉀（6.4 g，46.3 mmol）於EtOH（40 mL）中之混合物在氮氣下、在80℃加熱。48小時之後，過濾混合物；濃縮濾液；且將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）與EtOAc（100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （100 mL）中且用氧化錳(IV)（88%，9.1 g，92.1 mmol）處理。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物377 （6.09 g，72%產率）。m/z = 460 (M+1)。
化合物 378 ：在室溫下，在氮氣下，化合物377 （1.70 g，3.70 mmol）於CH2 Cl2 （20 mL）中的溶液經由逐份添加（歷經10分鐘）固體3-氯過氧苯甲酸（≤77%，0.91 g，≤4.06 mmol）來處理。攪拌1小時之後，溶液用1 N NaOH水溶液（50 mL）洗滌。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物378 （1.88 g，定量產量）。m/z = 476 (M+1)。
化合物 379 ：化合物378 （1.88 g，≤3.70 mmol）於乙酸酐（20 mL）中之混合物在氮氣下、在80℃加熱隔夜。將所得深棕色溶液冷卻，濃縮且非常小心地分配於飽和NaHCO3 水溶液（100 mL）與EtOAc（100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物379 （1.08 g，56%產率）。m/z = 518 (M+1)。
化合物 380 ：化合物379 （1.08 g，2.09 mmol）及碳酸鉀（1.44 g，10.42 mmol）於MeOH（20 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌1小時。混合物經由Celite®墊過濾；濃縮濾液；且小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物380 （0.91 g，92%產率）。m/z = 476 (M+1)。
化合物 381 ：在氮氣下，在0℃，向化合物380 （0.45 g，0.95 mmol）、三乙胺（0.17 mL，1.22 mmol）及催化量的4-二甲胺基吡啶於CH2 Cl2 （10 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯（0.13 g，1.13 mmol）於CH2 Cl2 （2 mL）中的溶液。在0℃攪拌4小時之後，用飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）洗滌混合物。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色-綠色多泡固體狀之粗化合物381 （0.47 g，90%產率），其不經純化即立刻用於下一反應。m/z = 554 (M+1)。
化合物 382 ：粗化合物381 （0.47 g，0.85 mmol）及甲烷亞磺酸鈉（0.12 g，1.18 mmol）於DMF（8 mL）中的溶液在氮氣下、在室溫下攪拌隔夜。將混合物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（100 mL）與EtOAc（100 mL）之間。有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物382 （0.23 g，49%產率）。m/z = 538 (M+1)。
化合物 383 ：化合物382 （0.23 g，0.43 mmol）於MeOH（10 mL）中的溶液用3 N HCl水溶液（1.4 mL，4.2 mmol）處理。在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜之後，濃縮混合物。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）中和且用CHCl3 （50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物383 （0.20 g，95%產率）。m/z = 494 (M+1)。
化合物 384 ：在0℃（在乾燥管下），向化合物383 （0.17 g，0.34 mmol）於甲酸乙酯（10 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，0.19 g，1.06 mmol）。添加之後，移除冰浴且在室溫下攪拌混合物2小時。將所得黃色懸浮液分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈亮黃色多泡固體狀之不純化合物384 （0.17 g），其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z = 522 (M+1)。
化合物 385 ：在室溫下，在氮氣下，向粗化合物384 （0.17 g，≤0.34 mmol）及乙酸（0.20 mL，3.49 mmol）於EtOH（20 mL）中的攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽（36 mg，0.52 mmol）。在60℃攪拌混合物2小時且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且小心地將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈黃色多泡油狀之化合物385 （77 mg，43%產率（始於化合物383 ））。m/z = 519 (M+1)。
化合物 386 ：化合物385 （77 mg，0.15 mmol）及碳酸鉀（0.10 g，0.72 mmol）於MeOH（15 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。濃縮混合物，且將殘餘物分配於EtOAc（25 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物386 （60 mg，78%產率）。m/z = 519 (M+1)。
T143 ：在氮氣下，在0℃，向化合物386 （60 mg，0.12 mmol）於脫氣DMF（2 mL）中的攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（18 mg，0.063 mmol）。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（0.10 mL，1.24 mmol）。移除冰浴，且混合物在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用75% EtOAc/己烷溶離）純化。將所得產物溶解於EtOAc（5 mL）中且用水（2×5 mL）洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮且真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之化合物T143 （26 mg，43%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.39 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (td, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 9.7, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.63 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 517 (M+1)。
化合物 387 ：化合物380 （3.25 g，6.83 mmol）及氧化錳(IV)（88%，7.0 g，70.85 mmol）於CH2 Cl2 （150 mL）中之混合物在氮氣下、在室溫下攪拌2天。混合物經由Celite®墊過濾，且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物387 （2.05 g，63%產率）。m/z =474 (M+1)。
化合物 388 ：在氮氣下，在0℃，在攪拌下，向溴化甲基三苯基鏻（765 mg，2.14 mmol）於無水THF（16 mL）中之懸浮液中逐份添加第三丁醇鉀（240 mg，2.14 mmol）。添加完成之後，在室溫下攪拌混合物2小時，冷卻至0℃且用化合物387 （254 mg，0.536 mmol）於無水THF（5.0 mL）中的溶液逐滴處理。添加完成之後，反應混合物在室溫下攪拌19小時；用水稀釋；且用EtOAc（2×60 mL）萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色玻璃狀之化合物388 （201 mg，79%產率）。m/z = 472 (M + 1)。
化合物 389 ：化合物388 （195 mg，0.413 mmol）於THF（15 mL）中的溶液用3.0 N HCl水溶液（1.38 mL，4.14 mmol）處理。反應混合物在室溫下攪拌23小時之後，真空移除溶劑。將殘餘物冷卻至0℃，小心地用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色玻璃狀之化合物389 （178 mg，定量產量）。m/z = 428 (M + 1)。
化合物 390 ：將化合物389 （176 mg，0.411 mmol）於甲酸乙酯（10 mL）中的溶液冷卻至0℃且用甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，0.38 mL，2.05 mmol）逐滴處理。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物20小時。真空移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色玻璃狀之化合物390 （168 mg，90%產率）。m/z = 456 (M + 1)。
化合物 391 ：化合物390 （168 mg，0.368 mmol）於冰乙酸（0.22 mL，3.85 mmol）及EtOH（6 mL）中的溶液用羥胺鹽酸鹽（38 mg，0.546 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌4小時且在室溫下攪拌19小時。真空移除溶劑且小心地將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色玻璃狀之化合物391 （153 mg，92%產率）。m/z = 453 (M + 1)。
化合物 392 ：化合物391 （153 mg，0.338 mmol）於EtOH（10 mL）中的溶液用甲烷亞磺酸鈉（345 mg，3.38 mmol）及冰乙酸（0.20 mL，3.50 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌4小時之後，真空移除溶劑。將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色玻璃狀之化合物392 （66 mg，37%產率）。m/z = 533 (M + 1)。
化合物 393 ：化合物392 （63 mg，0.118 mmol）及碳酸鉀（33 mg，0.236 mmol）於MeOH（5 mL）中的懸浮液在氮氣下、在室溫下攪拌23小時。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色玻璃狀之化合物393 （50 mg，79%產率）。m/z = 533 (M + 1)。
T144 ：在氮氣下，將化合物393 （50 mg，0.093 mmol）於無水DMF（2 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（14.6 mg，0.051 mmol）於無水DMF（1 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌30分鐘之後，添加無水吡啶（75 μL，0.93 mmol）。移除冷浴，且在60℃加熱反應混合物4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色玻璃狀之化合物T144 （39 mg，79%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.72 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.24 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (td,J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (td,J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (ddd,J = 9.7, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.26 (td,J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 531 (M + 1)。
化合物 395 ：在室溫下，向化合物394 （2.00 g，11.22 mmol）於乙二醇（56 mL）中之混合物中添加單水合對甲苯磺酸（2.13 g，11.20 mmol）。在室溫下攪拌混合物35分鐘且接著傾入NaHCO3 （5 g）與冰（100 g）之混合物中。在環境溫度下攪拌20分鐘之後，用EtOAc（4×50 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黏油狀之化合物395 （2.12 g，85%產率）。m/z = 223.1 (M+1)。
化合物 396 ：在氮氣下，在-78℃，將化合物395 （1.00 g，4.50 mmol）及水（146 μL，8.11 mmol）於四氫呋喃（15 mL）中的溶液逐滴添加至鋰（109 mg，15.71 mmol）於液氨（50 mL）中的攪拌溶液中。添加之後，移除冷浴；在環境溫度下攪拌混合物10分鐘且冷卻至-78℃。添加烯丙基溴化物（3.9 mL，45.07 mmol）。混合物在-78℃攪拌1小時；移除冷浴且在環境溫度下蒸發氨。使殘餘物分配於EtOAc與10% NaH2 PO4 水溶液之間。分離有機萃取物，且用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黏油狀之化合物396 （1.06 g，89%產率）。m/z = 265.1 (M+1)。
化合物 397 及 398 ：化合物396 （1.06 g，4.01 mmol）於EtOH（20 mL）中的溶液在0℃用NaBH4 （76 mg，2.01 mmol）處理。在0℃攪拌混合物1小時之後，添加額外量的NaBH4 （20 mg，0.53 mmol），且攪拌混合物另外30分鐘。添加3 N HCl水溶液（16.4 mL，49.2 mmol）。在室溫下攪拌混合物72小時且濃縮。用EtOAc（2×20 mL）萃取殘餘物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物397 （402 mg，45%產率）及化合物398 （474 mg，53%產率）。
化合物 399 ：將化合物398 （471 mg，2.11 mmol）溶解於EtOH（8.5 mL）中。依序添加2-氟苯甲醛（246 μL，2.33 mmol）及氟化鉀/氧化鋁（5.5 mmol/g，579 mg，3.18 mmol）。在室溫下攪拌混合物20小時；經由Celite®墊過濾且用EtOAc溶離。濾液用水洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黏油狀之化合物399 （560 mg，80%產率）。m/z = 329.1 (M+1)。
化合物 400 ：將化合物399 （180 mg，0.55 mmol）溶解於EtOH（5.5 mL）中。添加2-環丙基-4-甲脒吡啶鹽酸鹽（163 mg，0.82 mmol）及K2 CO3 （227 mg，1.64 mmol）。使反應混合物回流隔夜且濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離有機萃取物，且用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黃色玻璃狀之產物（180 mg）。將所述化合物溶解於CH2 Cl2 （3.7 mL）中。添加氧化錳(IV)（88%，286 mg，2.89 mmol）。混合物在室溫下攪拌隔夜且藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物400 （145 mg，56%產率）。m/z = 470.2 (M+1)。
化合物 401 ：在室溫下，向化合物400 （140 mg，0.30 mmol）於CH2 Cl2 （3 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（190 mg，0.45 mmol）。在室溫下攪拌反應物2小時之後，添加10% Na2 SO3 水溶液及飽和NaHCO3 水溶液。用CH2 Cl2 萃取混合物三次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物401 （125 mg，89%產率）。m/z = 468.2 (M+1)。
化合物 402 ：將化合物401 （125 mg，0.27 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.65 mL，8.08 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.61 mL，2.67 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時，且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.45 mL，2.70 mmol）、EtOH（2.7 mL）及羥胺鹽酸鹽（28 mg，0.40 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物16小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物402 （113 mg，86%產率）。m/z = 493.2 (M+1)。
化合物 403 ：將化合物402 （111 mg，0.23 mmol）溶解於MeOH（2.4 mL）中。在室溫下添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，110 μL，0.48 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時且冷卻至0℃。添加10% NaH2 PO4 水溶液。用EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物403 （107 mg，96%產率）。m/z = 493.2 (M+1)。
T145 ：向化合物403 （23 mg，0.047 mmol）於甲苯（1 mL）中的溶液中添加DDQ（12 mg，0.053 mmol）。混合物在85℃加熱1小時，冷卻至室溫，且藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T145 （14 mg，61%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.52 (ddt, J = 1.9, 5.3, 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 4.3, 8.7 Hz, 2H), 2.69 (td, J = 4.2, 13.1 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.05 (m, 2H);m/z = 491.2 (M+1)。
化合物 404 ：化合物403 （85 mg，0.17 mmol）及10%鈀/碳（20 mg）於EtOAc（5 mL）中在室溫下氫化（氣球壓力）1.5小時。混合物經由Celite®墊過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至45% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物404 （68 mg，80%產率）。m/z = 495.2 (M+1)。
T146 ：將化合物404 （68 mg，0.14 mmol）溶解於無水DMF（0.3 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（20 mg，0.070 mmol）之DMF（0.4 mL）。在0℃攪拌混合物1小時之後，添加吡啶（34 μL，0.42 mmol）。混合物在55℃加熱2小時且冷卻至室溫。混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌三次。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純化產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T146 （41 mg，60%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (dddd, J = 1.9, 5.3, 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 1.0, 8.3, 9.6 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.60 (ddd, J = 3.2, 4.9, 13.1 Hz, 1H), 2.46 (dt, J = 2.5, 12.8 Hz, 1H), 2.21 (tt, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H);m/z = 493.2 (M+1)。
化合物 406 ：在室溫下，向化合物405 （6.52 g，34.64 mmol）於MeCN（60 mL）中的溶液中添加三乙胺（9.64 mL，69.29 mmol）及乙基乙烯基酮（5.18 mL，52.03 mmol）。混合物在75℃加熱22小時且濃縮。將殘餘物溶解於MeCN（2×100 mL）中且濃縮。粗產物在真空下乾燥且接著溶解於DMSO（20 mL）中。在室溫下添加吡錠對甲苯磺酸鹽（8.71 g，34.66 mmol）及D-苯丙胺酸（5.72 g，34.63 mmol）。混合物在45℃加熱74小時且冷卻至室溫。添加MTBE（80 mL）、飽和NH4Cl水溶液（40 mL）及水（40 mL）。攪拌混合物5分鐘。分離有機相。用MTBE（2×40 mL）萃取水相。合併之有機萃取物用水（3×40 L）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色油狀之化合物406 （6.13 g，70%產率）。m/z = 255.1 (M+1)。
化合物 407 ：在0℃，向化合物406 （4.255 g，16.73 mmol）溶液中添加NaBH4 （210 mg，5.55 mmol）。在0℃攪拌混合物1小時之後，添加額外量的NaBH4 （30 mg，0.79 mmol），且攪拌混合物另外30分鐘。添加10% NaH2 PO4 水溶液。攪拌混合物5分鐘且濃縮。用EtOAc萃取殘餘物兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物407 （3.330 g，78%產率，79%ee ）。將化合物407 溶解於50℃的MTBE（30 mL）中且用己烷（30 mL）處理。將混合物冷卻至室溫且接著在4℃保持16小時。所沈澱固體藉由過濾收集；用己烷/MTBE（2/1 v/v）洗滌；且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之化合物407 （1.758 g，41%產率，99%ee ）。m/z = 257.1 (M+1)。
化合物 408 ：化合物407 （1.003 mg，3.92 mmol）、10%鈀/碳（200 mg）於吡啶（2 mL）及THF（8 mL）中在室溫下氫化（氣球壓力）16小時。混合物經由Celite®墊過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘吡啶藉由與甲苯（2×50 mL）共沸蒸發來移除。將粗產物溶解於EtOH（8 mL）中。添加3 N HCl水溶液（3 mL，9 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離有機相。用EtOAc萃取水相。合併之有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黏油狀之化合物408 （938 mg，93%產率）。m/z = 241.1 (M-17)。
化合物 409 ：化合物408 （935 mg，3.62 mmol）、乙二醇（1.01 mL，18.11 mmol）、單水合對甲苯磺酸（69 mg，0.36 mmol）於甲苯（20 mL）中之混合物經由迪安-斯塔克分離器回流3小時。冷卻至室溫之後，混合物用飽和NaHCO3 水溶液及水洗滌。含水洗液用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黏油狀之化合物409 （1.20 g）。m/z = 285.2 (M-17)。
化合物 410 ：將磷酸氫二鈉（21 mg，0.15 mmol）及二水合鎢酸鈉（12 mg，0.036 mmol）溶解於30% H2 O2 水溶液（0.43 mL，4.21 mmol）中，得到黃色溶液。在60℃將所述溶液逐滴添加至化合物409 （1.20 g，≤3.62 mmol）於N,N- 二甲基乙醯胺（7 mL）中的溶液中。在90℃加熱混合物3小時且冷卻至室溫。添加EtOAc。用水洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物。使粗產物自MTBE/己烷中再結晶，得到呈白色固體狀之化合物410 （837 mg，77%產率（始於化合物408 ））。濃縮母液，且殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黏油狀之第2批化合物410 （150 mg，14%產率（始於化合物408 ））。m/z = 301.1 (M+1)。
化合物 411 ：將化合物410 （450 mg，1.50 mmol）溶解於EtOH（6 mL）中。依序添加2-氟苯甲醛（190 μL，1.80 mmol）及氟化鉀/氧化鋁（5.5 mmol/g，409 mg，2.25 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時之後，添加THF（1.5 mL）。繼續攪拌混合物另外60小時；用EtOAc稀釋；經由矽膠墊過濾；且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物411 （480 mg，79%產率）。m/z = 407.2 (M+1)。
化合物 412a ：將化合物411 （150 mg，0.37 mmol）溶解於EtOH（3.7 mL）中。添加2-環丙基-4-甲脒吡啶鹽酸鹽（110 mg，0.56 mmol）及K2 CO3 （153 mg，1.11 mmol）。使反應混合物回流18小時；冷卻至室溫；用EtOAc稀釋；且用水洗滌。分離有機萃取物，且用EtOAc萃取水相。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗化合物溶解於CH2 Cl2 （3.7 mL）中。添加DDQ（84 mg，0.37 mmol）。混合物在室溫下攪拌1小時；用MTBE（30 mL）及飽和NaHCO3 水溶液（30 mL）稀釋；且攪拌15分鐘。分離有機相；用飽和NaHCO3 水溶液洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物412a （40 mg，20%產率）。m/z = 548.3 (M+1)。
化合物 413a ：化合物412a （39 mg，0.071 mmol）於MeOH（0.7 mL）及THF（0.35 mL）中的溶液用3 N HCl水溶液（0.24 mL，0.72 mmol）處理。在室溫下攪拌隔夜之後，將混合物分配於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間。分離有機萃取物，且用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色多泡固體狀之化合物413a （35 mg，97%產率）。m/z = 504.3 (M+1)。
化合物 414a ：將化合物413a （35 mg，0.069 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.17 mL，2.11 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.16 mL，0.70 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.12 mL，0.72 mmol）、EtOH（0.7 mL）及羥胺鹽酸鹽（8 mg，0.12 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物14小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物414a （28 mg，76%產率）。m/z = 529.2 (M+1)。
化合物 415a ：將化合物414a （26 mg，0.049 mmol）溶解於MeOH（0.5 mL）中。在室溫下添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，24 μL，0.10 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液（10 mL）。用EtOAc（2×15 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物415a （23 mg，88%產率）。m/z = 529.2 (M+1)。
T147 ：將化合物415a （23 mg，0.044 mmol）溶解於無水DMF（0.22 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（6.2 mg，0.022 mmol）的DMF（0.1 mL）。在0℃攪拌混合物1小時之後，添加吡啶（11 μL，0.14 mmol）。混合物在55℃加熱2.5小時且冷卻至室溫。混合物用EtOAc（20 mL）稀釋且用水（3×10 mL）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T147 （18 mg，78%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 6.4, 12.9 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 2.5, 12.7 Hz, 1H), 2.14 (tt, J = 4.9, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.07 (m, 2H), 1.00 (m, 2H);m/z = 527.2 (M+1)。
化合物 412b ：將化合物411 （150 mg，0.37 mmol）溶解於EtOH（3.7 mL）中。添加4-喹啉甲脒鹽酸鹽（115 mg，0.55 mmol）及K2 CO3 （153 mg，1.11 mmol）。使反應混合物回流18小時；冷卻至室溫；用EtOAc稀釋；且用水洗滌。分離有機萃取物，且用EtOAc萃取水相。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗化合物溶解於CH2 Cl2 （3.7 mL）中。添加DDQ（84 mg，0.37 mmol）。混合物在室溫下攪拌1小時；用MTBE（30 mL）及飽和NaHCO3 水溶液（30 mL）稀釋；且攪拌15分鐘。分離有機相；用飽和NaHCO3 水溶液洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物412b （71 mg，35%產率）。m/z = 558.2 (M+1)。
化合物 413b ：化合物412b （69 mg，0.12 mmol）於MeOH（1.2 mL）及THF（0.6 mL）中的溶液用3 N HCl水溶液（0.41 mL，1.23 mmol）處理。在室溫下攪拌隔夜之後，將混合物分配於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間。分離有機萃取物，且用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物413b （56 mg，88%產率）。m/z = 514.2 (M+1)。
化合物 414b ：將化合物413b （56 mg，0.11 mmol）溶解於甲酸乙酯（0.26 mL，3.23 mmol）中且冷卻至0℃。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.25 mL，1.09 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時且冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.18 mL，1.08 mmol）、EtOH（1.1 mL）及羥胺鹽酸鹽（12 mg，0.17 mmol）。在55℃（油浴）加熱混合物14小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液。用EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物414b （41 mg，70%產率）。m/z = 539.2 (M+1)。
化合物 415b ：將化合物414b （41 mg，0.076 mmol）溶解於MeOH（0.8 mL）中。在室溫下添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，37 μL，0.16 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液（10 mL）。用EtOAc（2×15 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物415b （27 mg，66%產率）。m/z = 539.2 (M+1)。
T148 ：將化合物415b （27 mg，0.050 mmol）溶解於無水DMF（0.25 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（7.2 mg，0.025 mmol）的DMF（0.1 mL）。在0℃攪拌混合物1小時之後，添加吡啶（12 μL，0.15 mmol）。混合物在55℃加熱2.5小時且冷卻至室溫。混合物用EtOAc（20 mL）稀釋且用水（3×10 mL）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由與甲苯共沸蒸發來移除。粗產物藉由急驟層析（矽膠，用0%至35%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T148 （23 mg，85%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (ddd,J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (ddd,J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H);m/z = 537.2 (M+1)。
化合物 416 ：將化合物188c （430 mg，0.95 mmol）溶解於甲酸乙酯（2.29 mL，28.5 mmol）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，3.27 mL，14.28 mmol）。在室溫下攪拌4小時之後，反應混合物用飽和KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之化合物416 （430 mg，94%產率）。m/z = 480.2 (M+1)。
化合物 417 ：將化合物416 （430 mg，0.90 mmol）溶解於CH2 Cl2 （4.5 mL）中。添加MgSO4 （431.8 mg，3.59 mmol）、單水合對甲苯磺酸（17.1 mg，0.09 mmol）及N -甲基苯胺（0.214 mL，1.97 mmol）。反應混合物在室溫下、在氮氣氛圍下攪拌17小時，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色泡沫狀之化合物417 （327 mg，64%產率）。m/z = 569.2 (M+1)。
化合物 418 ：在氬氣下，在0℃，向第三丁醇鉀（71 mg，0.63 mmol）於THF（1 mL）中的溶液中添加化合物416 （120 mg，0.21 mmol）於THF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物10分鐘且用碘甲烷（39 μL，0.63 mmol）處理。在0℃攪拌另外2小時之後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液（10 mL）來淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物418 （71 mg，58%產率）。m/z = 583.3(M+1)。
化合物 419 ：在室溫下，向化合物418 （70 mg，0.12 mmol）於EtOH（1.2 mL）中的溶液中依序添加1 N HCl水溶液（0.24 mL，0.24 mmol）及羥胺鹽酸鹽（12.5 mg，0.18 mmol）。混合物在55℃加熱4小時且濃縮。殘餘物用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之化合物419 （44 mg，74%產率）。m/z = 491.2 (M+1)。
化合物 420 ：向化合物419 （44 mg，0.090 mmol）於MeOH（0.89 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中的溶液，30.8 μL，0.134 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，冷卻至0℃且接著藉由添加10% NaH2 PO4 水溶液來中和。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀的化合物420 （40 mg，91%產率），其不經進一步純化即用於後續步驟。m/z = 491.2 (M+1)。
T149 ：在氮氣下，將化合物420 （40 mg，0.082 mmol）於無水DMF（0.5 mL）中的溶液冷卻至0℃，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（11.6 mg，0.041 mmol）於無水DMF（0.3 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌2小時之後，添加無水吡啶（19.8 μL，0.25 mmol）。移除冷浴，且在55℃加熱反應混合物2小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純的產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化，得到呈黃色泡沫狀之化合物T149 （13.0 mg，33%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.16 (m, 1H), 8.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 7.3, 8.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.32 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 2.9, 12.1 Hz, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H);m/z = 489.2 (M+1)。
化合物 421 ：化合物387 （1.09 g，2.30 mmol）及(三苯基亞膦基)乙酸甲酯（1.16 g，3.47 mmol）於苯（25 mL）中的溶液在氮氣下、在80℃加熱。2小時之後，冷卻溶液且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物421 （1.36 g）。m/z = 530 (M+1)。1 H NMR譜表明化合物421 為（E:Z）異構體之（95:5）混合物。
化合物 422 ：化合物421 （1.36 g，≤2.30 mmol）於EtOAc（25 mL）中的溶液用10%鈀/碳（0.5 g）處理。混合物在室溫下氫化（氣球壓力）16小時。藉由過濾移除催化劑，且濃縮濾液，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物422 （1.23 g，定量產量（始於化合物420 ））。m/z = 532 (M+1)。
化合物 423 ：化合物422 （1.23 g，2.31 mmol）於MeOH（25 mL）中的溶液用3 N HCl水溶液（4.0 mL，12.0 mmol）處理。在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜之後，濃縮混合物。添加飽和NaHCO3 水溶液（50 mL），且混合物用EtOAc（50 mL）萃取。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物423 （1.00 g，89%產率）。m/z = 488 (M+1)。
化合物 424 ：在0℃（在乾燥管下），向化合物423 （1.00 g，2.06 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124.33 mmol）中的攪拌溶液中逐滴添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中的溶液，2.0 mL，10.7 mmol）。添加之後，移除冰浴且在室溫下攪拌混合物16小時。將所得黃色懸浮液分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物424 （1.10 g，定量產量）。m/z = 530 (M+1)。
化合物 425 ：在室溫下，在氮氣下，向化合物424 （1.10 g，≤2.06 mmol）及乙酸（1.2 mL，21.0 mmol）於EtOH（20 mL）中的攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽（0.22 g，3.17 mmol）。混合物在60℃攪拌2小時且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮之後，小心地將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色多泡油狀之化合物425 （1.06 g，98%產率）。m/z = 527 (M+1)。
化合物 426 ：化合物425 （1.06 g，2.01 mmol）及碳酸鉀（1.44 g，10.42 mmol）於MeOH（20 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。過濾混合物，且濃縮濾液。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈深棕色多泡固體狀之化合物426 （1.04 g，定量產量）。m/z = 499 (M+1)。
T150 ：在0℃，在氮氣下，向化合物426 （1.04 g，≤2.01 mmol）於脫氣DMF（10 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.33 g，1.15 mmol）於DMF（2 mL）中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（1.7 mL，21.0 mmol）。移除冰浴；混合物在60℃加熱4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T150 （0.61 g，61%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 0.8, 5.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.6, 5.4 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 1.2, 8.5, 9.6 Hz, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 497 (M+1)。
T151 ：化合物T150 （77 mg，0.16 mmol）及1 N HCl水溶液（0.23 mL，0.23 mmol）於EtOH（10 mL）中的溶液在氮氣下、在50℃加熱。16小時之後，冷卻溶液且濃縮。小心地將殘餘物分配於NaHCO3 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈灰白色多泡固體狀之T151 （28 mg，34%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 0.8, 5.5 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 1.0, 8.3, 9.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.62 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 6.7, 13.8 Hz, 1H), 1.79 (qd, J = 7.0, 12.7 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H);m/z = 547 (M+Na)。
T152 ：在氮氣下，在0℃，化合物T150 （68 mg，0.14 mmol）、二甲胺鹽酸鹽（14 mg，0.17 mmol）及HATU（62 mg，0.16 mmol）於CH2 Cl2 （5 mL）中的溶液經由逐滴添加N,N- 二異丙基乙胺（54 mg，0.42 mmol）於CH2 Cl2 （1 mL）中的溶液來處理。使反應物緩慢地升溫至室溫隔夜且接著濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用2% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T152 （31 mg，43%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 1.0, 8.4, 9.7 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 2.62 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 524 (M+1)。
化合物 427 ：化合物391 （350 mg，0.773 mmol）於EtOH（25 mL）中的溶液用乙基亞磺酸鈉（897 mg，7.73 mmol）及冰乙酸（0.45 mL，7.86 mmol）處理。反應混合物在氮氣下、在60℃攪拌6小時且真空移除溶劑。將殘餘物分配於10% NH4 OH水溶液與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用EtOAc溶離）純化，得到呈橙色玻璃狀之化合物427 （123 mg，29%產率）。m/z = 547 (M+1)。
化合物 428 ：化合物427 （123 mg，0.225 mmol）及碳酸鉀（62 mg，0.450 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌26小時。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色玻璃狀之化合物428 （112 mg，91%產率），其不經進一步純化即使用。
T153 ：在氮氣下，化合物428 （110 mg，0.201 mmol）於無水DMF（4 mL）中之溶液冷卻至0℃，用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（32 mg，0.111 mmol）於無水DMF（2 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌30分鐘之後，添加無水吡啶（0.16 mL，1.98 mmol）。移除冷浴，且在60℃加熱反應混合物4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用20% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈橙色玻璃狀之不純化合物T153 （69 mg）。將產物溶解於EtOAc中且用水洗滌五次，以移除殘餘5,5-二甲基乙內醯脲。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色玻璃狀之化合物T153 （44 mg，40%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 1.1, 8.4, 9.6 Hz, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 545 (M+1)。
化合物 429 ：在室溫下，在氮氣下，歷經10分鐘向化合物136 （0.61 g，1.39 mmol）於CH2 Cl2 （15 mL）中的攪拌溶液中逐份添加3-氯過氧苯甲酸（≤77%，0.34 g，1.52 mmol）。1小時之後，溶液用1 N NaOH水溶液（25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物429 （0.61 g，96%產率），其不經進一步純化即使用。m/z = 457 (M+1)。
化合物 430 ：向化合物429 （0.61 g，1.34 mmol）於CH2 Cl2 （20 mL）中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐（1.0 mL，7.2 mmol）。在室溫下攪拌16小時之後，濃縮溶液。將殘餘物與飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）及EtOAc（50 mL）混合。攪拌混合物1小時。分離有機層；用鹽水（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用EtOAc溶離）純化，得到呈橙黃色多泡固體狀之化合物430 （0.34 g，56%產率）。m/z = 457 (M+1, 100%)。
化合物 431 ：在氮氣下，在0℃，向化合物430 （0.34 g，0.74 mmol）、三乙胺（0.13 mL，0.93 mmol）及催化量的4-二甲胺基吡啶於CH2 Cl2 （10 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯（0.10 g，0.87 mmol）於CH2 Cl2 （2 mL）中的溶液。在0℃攪拌15分鐘之後，混合物用飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色-綠色多泡固體狀之化合物431 （0.32 g，81%產率），其立即用於下一反應。m/z = 535 (M+1)。
化合物 432 ：化合物431 （0.32 g，0.60 mmol）及乙基亞磺酸鈉（77 mg，0.66 mmol）於DMF（6 mL）中的溶液在氮氣下、在室溫下攪拌隔夜。將混合物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物432 （0.28 g，88%產率）。m/z = 533 (M+1)。
化合物 433 ：化合物432 （0.28 g，0.53 mmol）及碳酸鉀（0.37 g，2.68 mmol）於MeOH（5 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。濃縮混合物，且將殘餘物分配於EtOAc（25 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物433 （0.21 g，75%產率）。m/z = 533 (M+1)。
T154 ：在氮氣下，在0℃，向化合物433 （0.21 g，0.39 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（63 mg，0.22 mmol）於DMF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，添加吡啶（0.33 mL，4.08 mmol）。移除冰浴。在60℃加熱混合物4小時，冷卻且濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用鹽水（25 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用75% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純化產物，再次藉由急驟層析（矽膠，用2% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈灰白色固體狀之化合物T154 （44 mg，21%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 0.9, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.77 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.63 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.80 (qd, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 531 (M+1)。
化合物 434 ：使用所報導程序（Bradshaw等人, 2009）合成化合物434 。藉由對掌性HPLC檢查化合物，且光學純度為94%ee 。m/z = 205 (M+1)。
化合物 435 ：將硼氫化鈉（16 mg，0.42 mmol）於EtOH（5 mL）中的溶液添加至化合物434 （350 mg，1.71 mmol）於EtOH（10 mL）中的0℃溶液中。在0℃攪拌反應物1小時且用乙酸（210 mg，3.50 mmol）淬滅。使反應混合物升溫至室溫且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物435 （250 mg，71%產率）。m/z = 207 (M+1)。
化合物 436 ：在雙頸燒瓶中，在-78℃冷凝液氨（50 mL）。小份添加鋰絲（250 mg，36.02 mmol）。鋰絲溶解之後，逐滴添加化合物435 （3.7 g，17.94 mmol）及t -BuOH（1.33 g，17.94 mmol）於THF（10 mL）中的溶液。在-78℃攪拌反應混合物1小時之後，添加氯化銨（25 g）且蒸發氨。殘餘物用水稀釋，且混合物用EtOAc（2×100 mL）萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由管柱層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈油狀之化合物436 （2.05 g，55%產率）。m/z = 209 (M+1)。
化合物 437 ：化合物436 （2.8 g，13.4 mmol）及10%鈀/碳（100 mg）於EtOAc（35 mL）中之混合物在大氣壓下、在室溫下氫化2小時。經由Celite®墊過濾來移除催化劑。濃縮濾液，得到呈油狀之化合物437 （2.81 g，定量產量）。m/z = 211 (M+1)。
化合物 438 ：化合物437 （2.81 g，13.38 mmol）、乙二醇（8.2 g，132.1 mmol）及單水合對甲苯磺酸（300 mg，1.57 mmol）於苯（100 mL）中的溶液經由迪安-斯塔克分離器回流16小時。冷卻反應混合物，用水洗滌且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈油狀之化合物438 （3.4 g，定量產量）。m/z = 255 (M+1)。
化合物 439 ：在室溫下，向化合物438 （3.4 g，13.4 mmol）與MgSO4 （1 g，8.31 mmol）於CH2 Cl2 （150 mL）中的攪拌混合物中添加吡錠重鉻酸鹽（10.5 g，27.9 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜；經由矽膠墊過濾；且用CH2 Cl2 溶離。濃縮濾液，得到呈油狀之化合物439 （3.4g，定量產量）。m/z = 253 (M+1)。
化合物 440 ：將化合物439 （3.1 g，12.28 mmol）溶解於EtOH（50 mL）中。添加2-氟苯甲醛（1.7 g，13.7 mmol）及氟化鉀/氧化鋁（40 wt.%，3.8 g，26.16 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物用CH2 Cl2 稀釋且過濾。濃縮濾液，且藉由管柱層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈油狀之化合物440 （3.6 g，82%產率）。m/z = 359 (M+1)。
化合物 441a ：將化合物440 （500 mg，1.39 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加2-(氟甲基)-4-甲脒吡啶鹽酸鹽（320 mg，1.68 mmol）及碳酸鉀（425 mg，3.1 mmol）。將反應混合物加熱至回流維持4天；濃縮；與水（50 mL）混合；用KH2 PO4 水溶液（aq）中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （25 mL）中。添加二氧化錳（88%，1 g，10 mmol）。混合物在室溫下攪拌隔夜；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物441a （275 mg，40%產率）。m/z = 492 (M+1)。
化合物 442a ：將化合物441a （275 mg，0.56 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物442a （250 mg，定量產量）。m/z = 448 (M+1)。
化合物 443a ：將化合物442a （0.25 g，0.56 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.3 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，1.1 g，6.1 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物用12 N HCl水溶液（0.6 mL，7.2 mmol）中和。添加EtOH（10 mL）及羥胺鹽酸鹽（120 mg，1.73 mmol）。在50℃加熱混合物隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且混合物用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物443a （250 mg，94%產率）。m/z = 473 (M+1)。
化合物 444a ：將化合物443a （250 mg，0.53 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（365 mg，2.65 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物444a （170 mg，68%產率）。m/z = 473 (M+1)。
T155 ：將化合物444a （170 mg，0.36 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（60 mg，0.21 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應混合物2小時。添加吡啶（3 mL，37.18 mmol）。在60℃攪拌混合物4小時；冷卻至室溫；且接著分配於EtOAc與NaHCO3 水溶液之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物T155 （60 mg，35%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 0.9, 5.2 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.31 (td, J = 1.0, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (dddd, J = 1.9, 5.3, 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 1.0, 8.3, 9.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 46.9 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 5.0, 8.8 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.58 (tt, J = 4.3, 13.2 Hz, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H);m/z = 471 (M+1)。
化合物 441b ：將化合物440 （400 mg，1.11 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加4-喹啉甲脒鹽酸鹽（300 mg，1.44 mmol）及碳酸鉀（400 mg，2.90 mmol）。將反應混合物加熱至回流維持2天且濃縮。將殘餘物與水（50 mL）混合。混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （25 mL）中。添加二氧化錳（88%，1 g，10 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液，且藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物441b （350 mg，62%產率）。m/z = 510 (M+1)。
化合物 442b ：將化合物441b （350 mg，0.68 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物442b （310 g，97%產率）。m/z = 466 (M+1)。
化合物 443b ：將化合物442b （0.31 g，0.67 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.3 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，1.28 g，7.11 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物用12 N HCl水溶液（0.7 mL，8.4 mmol）中和。添加EtOH（10 mL）及羥胺鹽酸鹽（150 mg，2.16 mmol）。在50℃加熱混合物隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且接著用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物443b （290 mg，88%產率）。m/z = 491 (M+1)。
化合物 444b ：將化合物443b （290 mg，0.59 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（410 mg，2.95 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物444b （180 mg，62%產率）。m/z = 491 (M+1)。
T156 ：將化合物444b （180 mg，0.36 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（60 mg，0.21 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應混合物2小時。添加吡啶（3 mL，37.18 mmol）。反應混合物在60℃攪拌4小時；冷卻至室溫；與NaHCO3 水溶液混合且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物T156 （90 mg，50%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.74 (ddd, J = 0.7, 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 0.6, 1.4, 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.62 (tdd, J = 4.2, 8.7, 13.0 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H);m/z = 489 (M+1)。
化合物 445 ：將化合物342 （1.1298 g，1.99 mmol）溶解於THF（9.94 mL）中且冷卻至0℃。添加含有第三丁醇鉀（0.669 g，5.96 mmol）的THF（9.94 mL）。在0℃攪拌反應物10分鐘。接著添加烯丙基溴化物（0.52 mL，6.01 mmol），且在氬氣下、在0℃攪拌反應物2小時。反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液中和且用EtOAc萃取兩次。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至90% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈深橙色黏油狀之化合物445 （0.7978 g，66%產率）。m/z = 609.2 (M+1)。
化合物 446 ：將化合物445 （0.7978 g，1.31 mmol）溶解於EtOH（13.6 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（0.136 g，1.96 mmol）及1 N HCl水溶液（2.7 mL，2.7 mmol）。反應混合物在55℃攪拌3.5小時；冷卻；用飽和K2 CO3 水溶液中和；且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淡紅色-棕色泡沫狀之化合物446 （0.5582 g，82%產率）。m/z = 517.2 (M+1)。
化合物 447 ：將化合物446 （0.5582 g，1.08 mmol）溶解於無水CH2 Cl2 （5.25 mL）中且用氬氣淨化7分鐘。添加三異丁基胺（1 M/己烷，5.52 mL，5.52 mmol）。在室溫下攪拌混合物45分鐘之後，逐滴添加二碘甲烷（0.33 mL，4.11 mmol），且用鋁箔覆蓋反應容器。攪拌反應物6小時之後，在0℃添加8% NaOH水溶液（15 mL），且攪拌混合物另外45分鐘。用CH2 Cl2 萃取粗混合物三次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到含有化合物446 與447 之混合物的粗產物。將粗產物及4-甲基嗎啉N -氧化物（0.34 g，2.90 mmol）溶解於丙酮（2.9 mL）及H2 O（0.97 mL）中。將溶液冷卻至0℃，且添加四氧化鋨（2.5 wt.%於第三丁醇中，97 μL，0.008 mmol）。反應混合物在環境溫度下、在氮氣下攪拌16小時且接著藉由添加飽和Na2 SO3 水溶液來淬滅。過濾混合物，且固體用丙酮洗滌。用EtOAc萃取濾液。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至75%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈黃色黏油狀之化合物447 （36.4 mg，6%產率）。m/z = 531 (M+1)。
化合物 448 ：將化合物447 （36.4 mg，0.069 mmol）溶解於MeOH（0.695 mL）中。在氮氣下添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，0.524 mL，2.29 mmol）。在55℃攪拌2.5小時之後，反應混合物用飽和KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物448 （34.4 mg，95%產率）。
T157 ：將化合物448 （34.4 mg，0.065 mmol）溶解於無水DMF（0.72 mL）中，且在氮氣下將溶液冷卻至0℃。1,3-添加含有二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（10 mg，0.035 mmol）的DMF（0.28 mL），且在0℃攪拌混合物2小時。添加吡啶（16 µL，0.20 mmol）。將反應混合物加熱至55℃維持2.5小時，且接著冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc稀釋且用H2 O、飽和NaHCO3 水溶液、飽和Na2 SO3 水溶液及鹽水洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T157 （24.6 mg，72%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.87 (m, 2H), 0.49 (m, 2H);m/z = 529.2 (M+1)。
化合物 449a ：將化合物399 （180 mg，0.55 mmol）溶解於EtOH（5.5 mL）中。添加4-喹啉甲脒鹽酸鹽（171 mg，0.82 mmol）及K2 CO3 （227 mg，1.64 mmol）。使反應混合物回流40小時且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（20 mL）與水（20 mL）之間。分離有機萃取物，且水相用EtOAc萃取（2×20 mL）。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （5.5 mL）中。添加氧化錳(IV)（88%，434 mg，4.39 mmol）。混合物在室溫下攪拌隔夜且藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈粉紅色多泡固體狀之化合物449a （143 mg，54%產率）。m/z = 480.2 (M+1)。
化合物 450a ：在室溫下，向化合物449a （141 mg，0.29 mmol）於CH2 Cl2 （3 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（187 mg，0.44 mmol）。在室溫下攪拌反應物2小時之後，添加10% Na2 SO3 水溶液（15 mL）。攪拌混合物5分鐘，且用MTBE（30 mL）萃取。有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液（2×15 mL）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物450a （126 mg，89%產率）。m/z = 478.2 (M+1)。
化合物 451a ：化合物450a （124 mg，0.26 mmol）及10%鈀/碳（40 mg）於EtOAc（5 mL）中在室溫下氫化（氣球壓力）2.5小時。混合物經由矽膠墊過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物451a （114 mg，92%產率）。m/z = 480.2 (M+1)。
化合物 452a ：在0℃，向化合物451a （62 mg，0.13 mmol）於甲酸乙酯（0.31 mL，3.85 mmol）中之混合物中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，0.30 mL，1.31 mmol）。在室溫下攪拌混合物1.5小時且再次冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.22 mL，1.32 mmol）、EtOH（1.3 mL）及羥胺鹽酸鹽（14 mg，0.20 mmol）。混合物在55℃（油浴）攪拌2小時且在室溫下攪拌60小時。濃縮之後，殘餘物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物452a （54 mg，83%產率）。m/z = 505.2 (M+1)。
化合物 453a ：在室溫下，向化合物452a （52 mg，0.10 mmol）於MeOH（1 mL）中之混合物中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，47 μL，0.21 mmol）。混合物在55℃加熱1小時且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液（15 mL），且混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物453a （48 mg，92%產率）。m/z = 505.2 (M+1)。
T158 ：向化合物453a （48 mg，0.095 mmol）於DMF（0.5 mL）中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（14 mg，0.049 mmol）於DMF（0.2 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物1小時之後，添加吡啶（23 μL，0.29 mmol）。混合物在55℃加熱1.5小時且冷卻至室溫。添加EtOAc（25 mL），且混合物用水（3×15 mL）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T158 （33 mg，69%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.70 (ddd,J = 8.6, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 8.22 (ddd,J = 8.5, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd,J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd,J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (td,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.62 (ddd,J = 13.1, 4.8, 3.1 Hz, 1H), 2.51 (td,J = 12.7, 2.5 Hz, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.95 (t,J = 7.2 Hz, 3H);m/z = 503.2 (M+1)。
化合物 449b ：將化合物399 （180 mg，0.55 mmol）溶解於EtOH（5.5 mL）中。添加5-喹啉甲脒鹽酸鹽（171 mg，0.82 mmol）及K2 CO3 （227 mg，1.64 mmol）。使反應混合物回流40小時且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（20 mL）與水（20 mL）之間。分離有機萃取物，且水相用EtOAc萃取（2×20 mL）。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （5.5 mL）中。添加氧化錳(IV)（88%，434 mg，4.39 mmol）。混合物在室溫下攪拌隔夜且藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物449b （96 mg，37%產率）。m/z = 480.2 (M+1)。
化合物 450b ：在室溫下，向化合物449b （94 mg，0.20 mmol）於CH2 Cl2 （2 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（125 mg，0.29 mmol）。在室溫下攪拌反應物2小時之後，添加10% Na2 SO3 水溶液（15 mL）。攪拌混合物5分鐘且用MTBE（30 mL）萃取。有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液（2×15 mL）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物450b （78 mg，83%產率）。m/z = 478.2 (M+1)。
化合物 451b ：化合物450b （76 mg，0.16 mmol）及10%鈀/碳（25 mg）於EtOAc（5 mL）中在室溫下氫化（氣球壓力）2.5小時。混合物經由矽膠墊過濾且用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物451b （60 mg，79%產率）。m/z = 480.2 (M+1)。
化合物 452b ：在0℃，向化合物451b （58 mg，0.12 mmol）於甲酸乙酯（0.29 mL，3.60 mmol）中之混合物中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，0.28 mL，1.22 mmol）。在室溫下攪拌混合物5分鐘之後，添加額外量的甲酸乙酯（0.29 mL，3.60 mmol）。在室溫下攪拌混合物另外1.5小時，且再次冷卻至0℃。依序添加6 N HCl水溶液（0.20 mL，1.20 mmol）、EtOH（1.2 mL）及羥胺鹽酸鹽（13 mg，0.19 mmol）。混合物在55℃（油浴）攪拌2小時且在室溫下攪拌60小時。濃縮之後，殘餘物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物452b （57 mg，93%產率）。m/z = 505.2 (M+1)。
化合物 453b ：在室溫下，向化合物452b （55 mg，0.11 mmol）於MeOH（1 mL）中之混合物中添加甲醇鈉（25 wt.%於MeOH中，50 μL，0.22 mmol）。混合物在55℃加熱1小時且冷卻至室溫。添加10% NaH2 PO4 水溶液（15 mL），且混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物453b （52 mg，95%產率）。m/z = 505.2 (M+1)。
T159 ：向化合物453b （52 mg，0.103 mmol）於DMF（0.5 mL）中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（15 mg，0.052 mmol）於DMF（0.2 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物1小時之後，添加吡啶（25 μL，0.31 mmol）。混合物在55℃加熱1.5小時且冷卻至室溫。添加EtOAc（25 mL），且混合物用水（3×15 mL）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T159 （31 mg，60%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (ddt,J = 8.8, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 3.2, 4.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.32 (tt,J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.62 (ddd,J = 13.2, 4.9, 3.2 Hz, 1H), 2.50 (td,J = 12.8, 2.5 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H);m/z = 503.2 (M+1)。
化合物 454a 及 455a ：將化合物94 與95 之混合物（300 mg，0.69 mmol）溶解於1,4-二噁烷（6 mL）中。添加碳酸鉀（290 mg，2.10 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（55 mg，0.075 mmol）及3-異丙基苯基酸（225 mg，1.37 mmol）。反應混合物用氮氣鼓泡10分鐘；在90℃攪拌16小時；冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物454a 與455a 之混合物（270 mg，79%產率），其呈泡沫狀。m/z = 520 (454a ,M+1)及476 (455a ,M+1)。
化合物 455a ：將化合物454a 與455a 之混合物（270 mg，0.52 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物455a （250 mg，定量產量）。m/z = 476 (M+1)。
化合物 456a ：將化合物455a （0.25 g，0.53 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.3 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，1.1 g，6.11 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物用12 N HCl水溶液（0.6 mL，7.2 mmol）中和。接著添加EtOH（10 mL）及羥胺鹽酸鹽（120 mg，1.72 mmol）。在55℃加熱混合物隔夜。濃縮之後，將殘餘物溶解於EtOAc中且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物456a （270 mg，定量產量）。m/z = 501 (M+1)。
化合物 457a ：將化合物456a （270 mg，0.54 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（400 mg，2.89 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物457a （190 mg，70%產率）。m/z = 501 (M+1)。
T160 ：將化合物457a （190 mg，0.38 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（60 mg，0.21 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且添加吡啶（3 mL，37.18 mmol）。反應混合物在60℃加熱4小時，冷卻至室溫且分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之T160 （105 mg，55%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (ddd,J = 8.6, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (ddd,J = 8.5, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd,J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd,J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.37 (dtd,J = 6.3, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 3.03 (m, 3H), 2.64 (dq,J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.32 (td,J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 2.19 (ddd,J = 14.2, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H);m/z = 499 (M+1)。
化合物 454b 及 455b ：將化合物94 與95 之混合物（350 mg，0.80 mmol）溶解於1,4-二噁烷（6 mL）中。添加碳酸鉀（345 mg，2.50 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（75 mg，0.10 mmol）及4-異丙基苯基酸（270 mg，1.65 mmol）。反應混合物用氮氣鼓泡10分鐘；在90℃攪拌16小時；冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物454b 與455b 之混合物（360 mg，86%產率），其呈泡沫狀。m/z = 520 (454b , M+1)及476 (455b , M+1)。
化合物 455b ：將化合物454b 與455b 之混合物（360 mg，0.69 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物455b （330 mg，定量產量）。m/z = 476 (M+1)。
化合物 456b ：將化合物455b （0.33 g，0.69 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.3 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，1.3 g，7.21 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，混合物用12 N HCl水溶液（0.7 mL，8.40 mmol）中和。接著添加EtOH（10 mL）及羥胺鹽酸鹽（120 mg，1.73 mmol）。在55℃加熱混合物隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物456b （350 mg，定量產量）。m/z = 501 (M+1)。
化合物 457b ：將化合物456b （350 mg，0.70 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（485 mg，3.51 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物457b （195 mg，56%產率）。m/z = 501 (M+1)。
T161 ：將化合物457b （105 mg，0.21 mmol）溶解於無水DMF（3 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（35 mg，0.12 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且添加吡啶（3 mL，37.18 mmol）。反應混合物在60℃加熱4小時，冷卻至室溫且分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物T161 （50 mg，48%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.74 (ddd,J = 8.6, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd,J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd,J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.64 (dq,J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.31 (td,J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.30 (d,J = 6.9 Hz, 6H);m/z = 499 (M+1)。
化合物 454c 及 455c ：將化合物94 與95 之混合物（300 mg，0.69 mmol）溶解於1,4-二噁烷（6 mL）中。添加碳酸鉀（290 mg，2.10 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（55 mg，0.075 mmol）及3-聯苯酸（275 mg，1.39 mmol）。反應混合物用氮氣鼓泡10分鐘；在90℃攪拌16小時；冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物454c 與455c 之混合物（280 mg，73%產率），其呈泡沫狀。m/z = 554 (454c , M+1)及510 (455c , M+1)。
化合物 455c ：將化合物454c 與455c 之混合物（280 mg，0.51 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物455c （265 mg，定量產量）。m/z = 510 (M+1)。
化合物 456c ：將化合物455c （250 mg，0.49 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.3 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，1 g，5.55 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物用12 N HCl水溶液（0.55 mL，6.60 mmol）中和。接著添加EtOH（10 mL）及羥胺鹽酸鹽（110 mg，1.58 mmol）。在55℃加熱混合物隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物456c （250 mg，95%產率）。m/z = 535 (M+1)。
化合物 457c ：將化合物456c （250 mg，0.47 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（325 mg，2.35 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物457c （195 mg，78%產率）。m/z = 535 (M+1)。
T162 ：將化合物457c （195 mg，0.36 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（60 mg，0.21 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且添加吡啶（3 mL，37.18 mmol）。反應混合物在60℃加熱4小時，冷卻至室溫且分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物T162 （100 mg，51%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (ddd,J = 8.6, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 8.23 (ddd,J = 8.4, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.78 (ddd,J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.62 (m, 5H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.65 (dq,J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.33 (td,J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 533 (M+1)。
化合物 454d 及 455d ：將化合物94 與95 之混合物（350 mg，0.80 mmol）溶解於1,4-二噁烷（6 mL）中。添加碳酸鉀（345 mg，2.50 mmol）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（75 mg，0.10 mmol）及4-聯苯酸（325 mg，1.64 mmol）。反應混合物用氮氣鼓泡10分鐘；在90℃攪拌16小時；冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物454d 與455d 之混合物（290 mg，65%產率），其呈泡沫狀。m/z = 554 (454d , M+1)及510 (455d , M+1)。
化合物 455d ：將化合物454d 與455d 之混合物（290 mg，0.52 mmol）溶解於THF（6 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL，9.0 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物455d （275 mg，定量產量）。m/z = 510 (M+1)。
化合物 456d ：將化合物455d （275 mg，0.54 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.3 mmol）中。添加甲醇鈉（30 wt.%於甲醇中，1.1 g，6.11 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物用12 N HCl水溶液（0.6 mL，7.2 mmol）中和。接著添加EtOH（10 mL）及羥胺鹽酸鹽（120 mg，1.73 mmol）。在55℃加熱混合物隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物456d （260 mg，90%產率）。m/z = 535 (M+1)。
化合物 457d ：將化合物456d （260 mg，0.49 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加碳酸鉀（350 mg，2.53 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物457d （200 mg，77%產率）。m/z = 535 (M+1)。
T163 ：將化合物457d （200 mg，0.37 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（60 mg，0.21 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且添加吡啶（3 mL，37.18 mmol）。反應混合物在60℃加熱4小時，冷卻至室溫且分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物T163 （125 mg，63%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (ddd,J = 8.5, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 8.23 (ddd,J = 8.5, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 (m, 5H), 7.65 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.65 (dt,J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.34 (td,J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 3H);m/z = 533 (M+1)。
化合物 460 ：使用所報導的程序（Bradshaw等人, 2009），由化合物458 合成化合物460 。將化合物458 （7.50 g，29.96 mmol）、催化劑459 （802 mg，1.50 mmol）及苯甲酸（36 mg，0.29 mmol）裝入裝備有磁性攪拌棒的50 mL圓底燒瓶中。密封燒瓶且在室溫下攪拌反應混合物5天。深棕色混合物藉由急驟層析（矽膠60，用30% EtOAc/己烷溶離）純化，且所得產物自己烷中再結晶，得到呈淺灰色-白色固體狀之化合物460 （3.97 g，57%產率，99%ee ）。m/z = 233 (M + 1)。
化合物 461 ：在0℃，在氮氣下，在劇烈攪拌下，歷經約30分鐘向化合物460 （3.87 g，16.65 mmol）於EtOH（80 mL）中的溶液中逐份添加硼氫化鈉（189 mg，5.00 mmol）。在0℃攪拌反應混合物2小時且藉由逐滴添加冰乙酸（1.94 mL，33.92 mmol）來淬滅。移除冰浴；在室溫下攪拌反應混合物2小時；且真空移除溶劑。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。有機相小心地用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈油狀之化合物461 （4.00 g，定量產量）。m/z = 235 (M+1)。
化合物 462 ：在100 mL圓底燒瓶中，在-78℃冷凝液氨（20 mL）。在攪拌下逐份添加鋰絲（300 mg，43.22 mmol）且所有金屬在30分鐘內溶解。逐滴添加化合物461 （3.90 g，16.64 mmol）於THF（10 mL）及第三丁醇（1.23 g，16.59 mmol）中的溶液。添加完成後五分鐘，反應混合物的顏色變成綠色且添加更多的鋰絲（143 mg，20.60 mmol）以維持藍色。反應混合物在-78℃攪拌30分鐘且藉由逐份添加氯化銨（658 mg，12.30 mmol）來淬滅。蒸發氨且使殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離有機萃取物，且用EtOAc萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用30%至50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈透明油狀之化合物462 （2.27 g，58%產率）。m/z = 237 (M+1)。
化合物 463 ：化合物462 （333 mg，1.41 mmol）及10%鈀/碳（25 mg）於EtOAc（10 mL）中之混合物在氫氣（1 atm）下、在室溫下氫化3小時。經由Celite®墊過濾來移除催化劑。濃縮濾液，得到呈透明黏油狀之化合物463 （308 mg，92%產率），其不經進一步純化即使用。m/z = 239 (M+1)。
化合物 464 ：化合物463 （308 mg，1.29 mmol）、乙二醇（0.72 mL，12.90 mmol）及單水合對甲苯磺酸（25 mg，0.13 mmol）於苯（15 mL）中的溶液經由迪安-斯塔克分離器回流2小時。冷卻混合物且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用飽和NaHCO3 水溶液、飽和KH2 PO4 水溶液及鹽水洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物464 （364 mg，定量產量），其不經進一步純化即使用。m/z = 283 (M+1)。
化合物 465 ：化合物464 （367 mg，1.29 mmol）於二氯甲烷（15 mL）中的溶液在氮氣下用硫酸鎂（155 mg，1.29 mmol）及吡錠重鉻酸鹽（727 mg，1.93 mmol）處理。在室溫下攪拌反應混合物17小時且濃縮。將殘餘物溶解於乙醚中且在室溫下攪拌1小時。經由Celite®墊過濾混合物，且濃縮濾液，得到呈黃色黏油狀之化合物465 （327 mg，90%產率），其不經進一步純化即使用。m/z = 281 (M+1)。
化合物 466 ：化合物465 （165 mg，0.588 mmol）於異丙醇（10 mL）中的溶液用2-氟苯甲醛（0.19 mL，1.80 mmol）及氟化鉀/氧化鋁（40 wt%，171 mg，1.18 mmol）處理。反應混合物在室溫下攪拌16小時；經由硫酸鎂柱過濾；且用CH2 Cl2 溶離。濃縮濾液。藉由管柱層析（矽膠，用0%至3% EtOAc/CH2 Cl2 溶離）純化殘餘物，得到呈透明油狀之化合物466 （137 mg，60%產率）。m/z = 387 (M+1)。
化合物 467 ：化合物466 （134 mg，0.346 mmol）、4-喹啉甲脒鹽酸鹽（108 mg，0.520 mmol）及碳酸鉀（143 mg，1.03 mmol）於EtOH（10 mL）中的溶液在回流下加熱5天。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗二氫嘧啶溶解於CH2 Cl2 （10 mL）中且用氧化錳(IV)（88%，266 mg，2.69 mmol）處理。反應混合物在室溫下、在氮氣下攪拌16小時，且經由Celite®墊過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈透明玻璃狀之化合物467 （131 mg，70%產率）。m/z = 538 (M + 1)。
化合物 468 ：化合物467 （130 mg，0.241 mmol）於THF（10 mL）中的溶液用3 N HCl水溶液（0.80 mL，2.40 mmol）處理。反應混合物在室溫下攪拌24小時；在50℃加熱2小時且濃縮。將殘餘物冷卻至0℃且小心地用飽和NaHCO3 水溶液處理直至中和。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用水及鹽水洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈透明玻璃狀之化合物468 （104 mg，87%產率），其不經進一步純化即使用。m/z = 494 (M+1)。
化合物 469 ：化合物468 （104 mg，0.210 mmol）於甲酸乙酯（5.0 mL，62.16 mmol）中之混合物在0℃用甲醇鈉（5.4 M於MeOH中的溶液，0.39 mL，2.10 mmol）逐滴處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時；冷卻至0℃；且用6 N HCl水溶液（0.39 mL，2.34 mmol）處理。依序添加EtOH（15 mL）及羥胺鹽酸鹽（22 mg，0.317 mmol）。反應混合物在55℃加熱5小時且濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間。分離有機萃取物，且用EtOAc萃取水層。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色玻璃狀之化合物469 （104 mg，95%產率），其不經進一步純化即使用。m/z = 519 (M+1)。
化合物 470 ：化合物469 （100 mg，0.193 mmol）及碳酸鉀（53 mg，0.383 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌24小時。真空移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈灰白色粉末狀之化合物470 （51 mg，51%產率）。m/z = 519 (M+1)。
T164 ：在氮氣下，在0℃，化合物470 （50 mg，0.096 mmol）於無水DMF（3.0 mL）中的溶液用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（15 mg，0.052 mmol）於無水DMF（1.0 mL）中的溶液逐滴處理。在0℃攪拌混合物30分鐘之後，添加無水吡啶（0.077 mL，0.95 mmol）。移除冷浴，且在60℃加熱反應混合物4小時。冷卻後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。分離有機相且用EtOAc萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色玻璃狀之化合物T164 （30 mg，60%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.73 (ddd,J = 8.6, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (ddd,J = 8.4, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd,J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd,J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.78 (m, 5H), 1.97 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 3H);m/z = 517 (M+1)。
化合物 471 ： 化合物466 （401 mg，1.04 mmol）、(2-氟甲基)-異菸鹼脒鹽酸鹽（293 mg，1.54 mmol）及碳酸鉀（427 mg，3.09 mmol）於EtOH（25 mL）中的溶液在回流下加熱4天。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。將粗二氫嘧啶溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中且用氧化錳(IV)（88%純，793 mg，8.03 mmol）處理。在室溫下、在氮氣下攪拌反應混合物24小時。試劑經由Celite®墊過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈透明玻璃狀之化合物471 （99 mg，18%產率）。m/z = 520 (M + 1)。
化合物 472 ： 化合物471 （168 mg，0.323 mmol）於THF（20 mL）中之溶液用3.0 N HCl水溶液（1.08 mL，3.24 mmol）處理。反應混合物在室溫下攪拌21小時，隨後在50℃加熱3小時；且接著濃縮。將殘餘物冷卻至0℃且小心地用飽和NaHCO3 水溶液處理直至中和。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用水及飽和NaCl水溶液洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈黃色玻璃狀之化合物472 （162 mg，定量產量）。m/z = 476 (M + 1)。
化合物 473 ： 化合物472 （160 mg，0.336 mmol）於甲酸乙酯（7.0 mL，87.03 mmol）中之混合物在0℃用甲醇鈉溶液（5.4 M於甲醇中，0.62 mL，3.35 mmol）逐滴處理。在室溫下攪拌反應混合物2小時且接著冷卻至0℃。混合物用6.0 N HCl水溶液（0.63 mL，3.78 mmol）處理，以調節至約pH 2。依序添加EtOH（20 mL）及羥胺鹽酸鹽（35 mg，0.504 mmol）。反應混合物在55℃加熱4小時且濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈橙色玻璃狀之化合物473 （154 mg，92%產率）。m/z = 501 (M + 1)。
化合物 474 ： 化合物473 （154 mg，0.307 mmol）及碳酸鉀（85 mg，0.614 mmol）於MeOH（10 mL）中之混合物在室溫下、在氮氣下攪拌24小時。真空移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色玻璃狀之化合物474 （58 mg，38%產率）。m/z = 501 (M + 1)。
T165 ： 化合物474 （58 mg，0.115 mmol）於無水DMF（3.0 mL）中之溶液在氮氣下冷卻至0℃。所述溶液用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（18 mg，0.063 mmol）於無水DMF（1.0 mL）中之溶液逐滴處理。在0℃攪拌30分鐘之後，添加無水吡啶（0.093 mL，1.15 mmol）。移除冷浴，且在60℃加熱反應混合物4小時。冷卻後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和KH2 PO4 水溶液之間。用EtOAc萃取水相。合併之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色玻璃狀之化合物T165 （24 mg，42%產率）。m/z = 499 (M + 1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.78 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (dt,J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.35 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.61 (d,J = 46.8 Hz, 2H), 2.74 (m, 5H), 2.01 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 0.84 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 0.78 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。
化合物 475 ： 在0℃，在氮氣下，向化合物342 （300 mg，0.527 mmol）於無水THF（3 mL）中的溶液中逐滴添加第三丁醇鉀（177 mg，1.58 mmol）於無水THF（5 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物15分鐘且逐滴添加3-氯-2-甲基丙烯（0.52 mL，5.31 mmol）。反應混合物在0℃再攪拌2小時，且接著歷經2小時溫熱至室溫。反應物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，且混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色玻璃狀之化合物475 （140 mg，43%產率）。m/z = 623 (M + 1)。
化合物 476 ： 化合物475 （284 mg，0.456 mmol）於EtOH（8 mL）中的溶液用1.0 N HCl水溶液（0.912 mL，0.912 mmol）及羥胺鹽酸鹽（48 mg，0.691 mmol）處理。反應混合物在60℃攪拌4小時且在室溫下攪拌20小時。真空移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc與10% NH4 OH水溶液之間。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色玻璃狀之化合物476 （192 mg，79%產率）。m/z = 531 (M + 1)。
化合物 477 ： 化合物476 （192 mg，0.361 mmol）及碳酸鉀（100 mg，0.723 mmol）於MeOH（15 mL）中之混合物在室溫下攪拌26小時。濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於水與乙醚之間。水相於冰水浴中冷卻且用飽和KH2 PO4 水溶液中和。用EtOAc（2×25 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物用飽和NaCl水溶液洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈白色玻璃狀之化合物477 （101 mg，53%產率）。m/z = 531 (M + 1)。
T166 ： 化合物477 （100 mg，0.188 mmol）於無水甲苯（10 mL）中之溶液用DDQ（55 mg，0.242 mmol）處理。在室溫下攪拌反應混合物1小時且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈玻璃狀之化合物T166 （53 mg，53%產率）。m/z = 529 (M + 1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.71 (ddd,J = 0.7, 1.4, 8.5 Hz, 1H), 8.22 (td,J = 0.9, 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd,J = 1.4, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd,J = 1.3, 6.9, 8.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 2.89 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.58 (dd,J = 2.2, 12.0 Hz, 1H), 2.40 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
化合物 478 ： 將化合物440 （2.56 g，7.14 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加2-環丙基異菸鹼脒鹽酸鹽（1.6 g，8.09 mmol）及碳酸鉀（2.5 g，18.09 mmol）。將反應混合物加熱至回流維持5天且接著濃縮。將殘餘物與水（50 mL）混合，且用KH2 PO4 水溶液中和。混合物用CHCl3 萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （200 mL）中，且添加氧化錳(IV)（88%，3.5 g，35.43 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷洗脫）純化，得到呈泡沫狀之化合物478 （1.48 g，41%產率）。m/z = 500 (M+1)。
化合物 479 ： 將化合物478 （1.48 g，2.96 mmol）溶解於THF（30 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（10 mL）。混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。殘餘物用10% NH4 OH水溶液中和且用CHCl3 萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物479 （1.36 g，定量產量）。m/z = 456 (M+1)。
化合物 480 ： 將化合物479 （275 mg，0.60 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.33 mmol）中。添加甲醇鈉溶液（30 wt.%於MeOH中，1.2 g，6.66 mmol）。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物依序用12 N HCl水溶液（0.6 mL，7.20 mmol）、EtOH（10 mL）及羥胺鹽酸鹽（120 mg，1.7 mmol）處理。混合物在50℃加熱隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且接著用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物480 （260 mg，90%產率）。m/z = 481 (M+1)。
化合物 481 ： 將化合物480 （260 mg，0.54 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加K2 CO3 （380 mg，2.75 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物481 （165 mg，63%產率）。m/z = 481 (M+1)。
T167 ： 將化合物481 （165 mg，0.34 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（55 mg，0.19 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（3 mL，37.09 mmol）。反應混合物在60℃攪拌4小時，且冷卻至室溫。將反應物分配於NaHCO3 水溶液之間且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色泡沫狀之化合物T167 （60 mg，37%產率）。m/z = 479 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.61 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (ddt,J = 1.9, 5.2, 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dt,J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt,J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd,J = 1.0, 8.3, 9.6 Hz, 1H), 2.84 (dd,J = 5.0, 8.8 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.57 (tt,J = 4.2, 13.3 Hz, 1H), 2.21 (tt,J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 1.89 (m, 5H), 1.49 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.88 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物 482 ： 將化合物479 （1.35 g，2.97 mmol）溶解於甲酸乙酯（20 mL，248.65 mmol）中。添加甲醇鈉溶液（30 wt.%於MeOH中，5.3 g，29.43 mmol）。在室溫下攪拌4小時之後，反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物482 （1.43 g，定量產量）。m/z = 484 (M+1)。
化合物 483 ： 向化合物482 （1 g，2.07 mmol）及3 Å分子篩（500 mg）於CH2 Cl2 （15 mL）中之混合物中添加N-甲基苯胺（0.66 g，6.16 mmol）及單水合對甲苯磺酸（38 mg，0.20 mmol）。在室溫下攪拌2天之後，反應混合物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物483 （0.93 g，78%產率）。m/z = 573 (M+1)。
化合物 484 ： 在0℃，將化合物483 （780 mg，1.36 mmol）溶解於THF（15 mL）中。添加二異丙基胺基鋰（1.5 M於環己烷中，1.1 mL，1.65 mmol）。攪拌混合物1小時之後，逐滴添加烯丙基溴化物（500 mg，4.13 mmol）。攪拌混合物另外3小時；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物484 （230 mg，28%產率）。m/z = 613 (M+1)。
化合物 485 ： 將化合物484 （290 mg，0.47 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（70 mg，1.01 mmol）及1 N HCl水溶液（1 mL，1.0 mmol）。在55℃攪拌反應混合物16小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，且接著用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物485 （110 mg，45%產率）。m/z = 521 (M+1)。
化合物 486 ： 將化合物485 （110 mg，0.21 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加K2 CO3 （150 mg，1.09 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物486 （110 mg，定量產量）。m/z = 521 (M+1)。
化合物 487 ： 使化合物486 （110 mg，0.21 mmol）在室溫下、在大氣壓下、在EtOAc（10 mL）中、在10%鈀/碳（35 mg）上氫化16小時。反應混合物經由Celite®墊過濾。濃縮濾液，得到呈泡沫狀之化合物487 （110 mg，定量產量）。m/z = 523 (M+1)。
T168 ： 將化合物487 （110 mg，0.21 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（35 mg，0.12 mmol）之DMF（0.5 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且接著添加吡啶（1 mL，12.36 mmol）。在60℃攪拌混合物4小時，且接著濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淡黃色泡沫狀之化合物T168 （55 mg，50%產率）。m/z = 521 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.61 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (dt,J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.70 (ddd,J = 3.3, 5.1, 13.0 Hz, 1H), 2.40 (dt,J = 3.5, 12.9 Hz, 1H), 2.21 (ddd,J = 4.8, 8.3, 13.1 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.19 (m, 9H), 0.91 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。
化合物 488 ： 在0℃，向化合物483 （300 mg，0.52 mmol）於THF（15 mL）中之溶液中添加二異丙基胺基鋰（1.5 M於環己烷中，0.42 mL，0.63 mmol）。攪拌混合物1小時，且接著逐滴添加碘甲烷（250 mg，1.76 mmol）。攪拌混合物另外3小時；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物488 （280 mg，91%產率）。m/z = 587 (M+1)。
化合物 489 ： 將化合物488 （280 mg，0.48 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（70 mg，1.01 mmol）及1 N HCl水溶液（1 mL，1 mmol）。在55℃攪拌反應混合物16小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，且接著用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈泡沫狀之化合物489 （180 mg，76%產率）。m/z = 495 (M+1)。
化合物 490 ： 將化合物489 （180 mg，0.36 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加K2 CO3 （250 mg，1.81 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到化合物490 （175 mg，97%產率）。m/z = 495 (M+1)。
T169 ： 將化合物490 （175 mg，0.35 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（56 mg，0.196 mmol）的DMF（0.5 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且接著添加吡啶（1 mL，12.36 mmol）。在60℃攪拌混合物4小時且濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淡黃色泡沫狀之T169 （140 mg，80%產率）。m/z = 493 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.61 (dd,J = 0.7, 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (dd,J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (dt,J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt,J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd,J = 1.0, 8.3, 9.6 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.72 (qd,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.09 (tdd,J = 3.5, 7.3, 14.1 Hz, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.09 (m, 4H), 0.87 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。
化合物491 係使用與關於其對映異構體之合成所報導相同的程序（WO 2012/083306A2）合成。
化合物 492 ： 將化合物491 （1 g，4.46 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加2-氟苯甲醛（0.61 g，4.92 mmol）及KF/Al2 O3 （40 wt.%，1 g，6.89 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜；用CH2 Cl2 稀釋；且過濾。濃縮濾液，且將殘餘物與己烷混合。沈澱產物藉由過濾收集且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物492 （1.4 g，95%產率）。m/z = 331 (M+1)。
化合物 493a ： 將化合物492 （430 mg，1.30 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加喹啉-4-甲脒HCl鹽（310 mg，1.49 mmol）及碳酸鉀（400 mg，2.89 mmol）。將反應混合物在回流下加熱2天且接著濃縮。將殘餘物與水（50 mL）混合；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中。添加氧化錳(IV)（88%，1.2 g，12.15 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。濃縮濾液。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物493a （290 mg，46%產率）。m/z = 482 (M+1)。
化合物 494a ： 將化合物493a （290 mg，0.60 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL）。混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。用飽和NaHCO3 水溶液中和殘餘物，且用EtOAc萃取混合物。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物494a （250 mg，95%產率）。m/z = 438 (M+1)。
化合物 495a ： 將化合物494a （240 mg，0.55 mmol）溶解於甲酸乙酯（5 mL，62.16 mmol）中。添加甲醇鈉溶液（30 wt.%於MeOH中，1 g，5.55 mmol）。混合物在室溫下攪拌2小時；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物495a （250 mg，98%產率）。m/z = 466 (M+1)。
化合物 496a ： 將化合物495a （250 mg，0.54 mmol）溶解於EtOH中。添加羥胺鹽酸鹽（100 mg，1.44 mmol）及12 N HCl水溶液（2滴）。反應混合物在55℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且接著用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物496a （250 mg，定量產量）。m/z = 463 (M+1)。
化合物 497a ： 將化合物496a （250 mg，0.54 mmol）溶解於MeOH中。添加K2 CO3 （0.4 g，2.89 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物497a （210 mg，84%產率）。m/z = 463 (M+1)。
T170 ： 將化合物497a （210 mg，0.45 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（75 mg，0.26 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且接著添加吡啶（1 mL，12.36 mmol）。反應混合物在60℃加熱4小時，冷卻至室溫且分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈灰白色泡沫狀之化合物T170 （150 mg，72%產率）。m/z = 461 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.78 (ddd,J = 0.6, 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.07 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (ddd,J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dddd,J = 1.8, 5.2, 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (dt,J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.10 (ddd,J = 3.5, 12.2, 15.8 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.53 (dt,J = 6.3, 12.8 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物 493b ：將化合物492 （500 mg，1.51 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加2-(氟甲基)異菸鹼脒HCl鹽（435 mg，2.29 mmol）及碳酸鉀（550 mg，3.98 mmol）。將反應混合物在回流下加熱4天且接著濃縮。將殘餘物與水（50 mL）混合；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中。添加二氧化錳(IV)（88%，1.5 g，15.18 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且接著過濾。濃縮濾液。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物493b （260 mg，37%產率）。m/z = 464 (M+1)。
化合物 494b ： 將化合物493b （260 mg，0.56 mmol）溶解於THF（5 mL）中。添加3 N HCl水溶液（3 mL）。混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物494b （240 mg，定量產量）。m/z = 420 (M+1)。
化合物 495b ： 將化合物494b （240 mg，0.56 mmol）溶解於甲酸乙酯（5 mL，62.16 mmol）中。添加甲醇鈉溶液（30 wt.%於MeOH中，1 g，5.55 mmol）。混合物在室溫下攪拌2小時；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物495b （250 mg，定量產量）。m/z = 448 (M+1)。
化合物 496b ： 將化合物495b （250 mg，0.56 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（100 mg，1.44 mmol）及12 N HCl水溶液（2滴）。反應混合物在55℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物496b （230 mg，92%產率）。m/z = 445 (M+1)。
化合物 497b ： 將化合物496b （230 mg，0.52 mmol）溶解於MeOH（10 mL）中。添加K2 CO3 （0.4 g，2.89 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物497b （200 mg，87%產率）。m/z = 445 (M+1)。
T171 ： 將化合物497b （190 mg，0.43 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（68 mg，0.24 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時。添加吡啶（1 ml，12.36 mmol）。反應混合物在60℃下攪拌4小時，且接著分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色泡沫狀之T171 （103 mg，54%產率）。m/z = 443 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (td,J = 1.0, 5.2 Hz, 1H), 7.84 (dt,J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.57 (dddd,J = 1.8, 5.2, 7.2, 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dt,J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.62 (d,J = 46.8 Hz, 2H), 3.04 (ddd,J = 3.6, 12.2, 15.8 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.45 (dt,J = 6.3, 12.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
化合物 493c ：將化合物492 （500 mg，1.51 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加2-甲基-8-氟-喹啉-4-甲脒HCl鹽（550 mg，2.29 mmol）及碳酸鉀（550 mg，3.98 mmol）。將反應混合物在回流下加熱5天且接著濃縮。將殘餘物與水（50 mL）混合；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中。添加氧化錳(IV)（88%，1.5 g，15.18 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且接著過濾。濃縮濾液。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物493c （560 mg，72%產率）。m/z = 514 (M+1)。
化合物 494c ： 將化合物493c （0.56 g，1.09 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL）。混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物494c （515 mg，定量產量）。m/z = 470 (M+1).
化合物 495c ： 將化合物494c （515 mg，1.09 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.32 mmol）中。添加甲醇鈉溶液（30 wt.%於MeOH中，2 g，11.11 mmol）。混合物在室溫下攪拌2小時；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物495c （545 mg，定量產量）。m/z = 498 (M+1)。
化合物 496c ： 將化合物495c （545 mg，1.09 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（0.16 g，2.30 mmol）及12 N HCl水溶液（3滴）。反應混合物在55℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且接著用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物496c （0.53 g，98%產率）。m/z = 495 (M+1)。
化合物 497c ： 將化合物496c （530 mg，1.07 mmol）溶解於MeOH（20 mL）中。添加K2 CO3 （0.75 g，5.42 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，藉由添加飽和KH2 PO4 來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物497c （360 mg，68%產率）。m/z = 495 (M+1)。
T172 ： 將化合物497c （350 mg，0.71 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（112 mg，0.39 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時之後，添加吡啶（1 ml，12.36 mmol）。反應混合物在60℃下攪拌4小時，且接著分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈灰白色泡沫狀之化合物T172 （170 mg，49%產率）。m/z = 493 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.49 (td,J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (dt,J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dddd,J = 1.8, 5.2, 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (dt,J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.09 (ddd,J = 3.5, 12.2, 15.7 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.53 (dt,J = 6.5, 12.8 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物 493d ：將化合物492 （500 mg，1.51 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加5-喹啉甲脒HCl鹽（400 mg，1.93 mmol）及碳酸鉀（550 mg，3.98 mmol）。將反應混合物在回流下加熱5天且接著濃縮。將殘餘物與水（50 mL）混合；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中。添加氧化錳(IV)（88%，1.5 g，15 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且接著過濾。濃縮濾液。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物493d （500 mg，69%產率）。m/z = 482 (M+1)。
化合物 494d ： 將化合物493d （500 mg，1.04 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL）。混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物494d （455 mg，定量產量）。m/z = 438 (M+1)。
化合物 495d ：將化合物494d （455 mg，1.04 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.33 mmol）中。添加甲醇鈉溶液（30 wt.%於MeOH中，1.9 g，10.55 mmol）。混合物在室溫下攪拌2小時；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物495d （480 mg，99%產率）。m/z = 466 (M+1)。
化合物 496d ：將化合物495d （480 mg，1.03 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（145 mg，2.09 mmol）及12 N HCl水溶液（3滴）。反應混合物在55℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物496d （0.47 g，98%產率）。m/z = 463 (M+1)。
化合物 497d ：將化合物496d （470 mg，1.02 mmol）溶解於MeOH（20 mL）中。添加K2 CO3 （700 mg，5.07 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物497d （300 mg，64%產率）。m/z = 463 (M+1)。
T173 ： 將化合物497d （300 mg，0.65 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（105 mg，0.37 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時之後，添加吡啶（1 ml，12.36 mmol）。反應混合物在60℃下攪拌4小時，且接著分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈灰白色泡沫狀之化合物T173 （225 mg，75%產率）。m/z = 461 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.98 (dd,J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 1.2, 7.3 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 1.1, 8.5 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dt,J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (dd,J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dt,J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.08 (ddd,J = 3.4, 12.2, 15.6 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.52 (dt,J = 6.5, 12.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
化合物 493e ：將化合物492 （500 mg，1.51 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加2-(環丙基)異菸鹼脒HCl鹽（380 mg，1.92 mmol）及碳酸鉀（550 mg，3.98 mmol）。將反應混合物在回流下加熱5天且接著濃縮。將殘餘物與水（50 mL）混合；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （20 mL）中。添加氧化錳(IV)（88%，1.5 g，15.18 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且接著過濾。濃縮濾液。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物493e （370 mg，52%產率）。m/z = 472 (M+1)。
化合物 494e ：將化合物493e （370 mg，0.78 mmol）溶解於THF（5 mL）中，且添加3 N HCl水溶液（3 mL）。混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物494e （340 mg，定量產量）。m/z = 428 (M+1)。
化合物 495e ： 將化合物494e （340 mg，0.78 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.33 mmol）中。添加甲醇鈉溶液（30 wt.%於MeOH中，1.5 g，8.33 mmol）。混合物在室溫下攪拌2小時；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物495e （355 mg，定量產量）。m/z = 456 (M+1)。
化合物 496e ：將化合物495e （355 mg，0.78 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（120 mg，1.73 mmol）及12 N HCl水溶液（3滴）。反應混合物在55℃攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且接著用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物496e （350 mg，99%產率）。m/z = 453 (M+1)。
化合物 497e ：將化合物496e （350 mg，0.77 mmol）溶解於MeOH（15 mL）中。添加K2 CO3 （600 mg，4.34 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物497e （320 mg，91%產率）。m/z = 453 (M+1)。
T174 ： 將化合物497e （320 mg，0.71 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（115 mg，0.40 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時之後，添加吡啶（1 mL，12.36 mmol）。反應混合物在60℃下攪拌4小時，且接著分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淡黃色泡沫狀之化合物T174 （140 mg，44%產率）。m/z = 451 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.61 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.13 (dd,J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.84 (dt,J = 1.9, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.38 (dt,J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.03 (ddd,J = 3.6, 12.2, 15.8 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.45 (dt,J = 6.3, 12.7 Hz, 1H), 2.21 (tt,J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (m, 4H)。
化合物 498 ： 使化合物3 （1.00 g，5.20 mmol）及5% Pd/C（100 mg）於95% EtOH水溶液中之混合物在室溫下氫化（氫氣球）3-4小時。起始物質完全消耗。混合物經由Celite®墊過濾，且Celite®墊用EtOAc溶離。濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物498 （521 mg，52%產率）。m/z = 195.1 (M+1)
化合物 499 ： 在15℃，向化合物498 （3.00 g，15.44 mmol）及乙二醇（2.22 g，35.77 mmol）於2-乙基-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷（15 mL）中之混合物中添加單水合對甲苯磺酸（505 mg，2.66 mmol）。反應物在15℃攪拌2小時，且接著濃縮。殘餘物用EtOAc（300 mL）稀釋，且用10% NaHCO3 水溶液（100 mL）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用5% EtOAc/石油醚溶離）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物499 （3.20 g，13.43 mmol，87%產率）。m/z = 239.1 (M+1)
化合物 500 ： 將化合物499 （2 g，8.39 mmol）溶解於EtOH（35 mL）中。添加2-氟苯甲醛（1.2 g，9.67 mmol）及KF/Al2 O3 （40 wt.%，2 g，13.77 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜；用CH2 Cl2 稀釋；且過濾。濃縮濾液，且將殘餘物與己烷混合。所沈澱之固體藉由過濾收集，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物500 （2.75 g，95%產率）。m/z = 345 (M+1)。
化合物 501 ： 將化合物500 （0.6 g，1.74 mmol）溶解於EtOH（20 mL）中。添加4-喹啉甲脒鹽酸鹽（455 mg，2.2 mmol）及碳酸鉀（0.6 g，4.34 mmol）。加熱反應混合物至回流維持3天。將反應混合物與水（20 mL）混合；用KH2 PO4 水溶液中和；且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮。將粗產物溶解於CH2 Cl2 （25 mL）中。添加MnO2 （88%，1.5 g，15.18 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜且接著過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈泡沫狀之化合物501 （0.45 g，52%產率）。m/z = 496 (M+1)。
化合物 502 ： 將化合物501 （0.45 g，0.91 mmol）溶解於THF（55 mL）中。添加3 N HCl水溶液（3 mL）。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物502 （0.41 g，定量產量）。m/z = 452 (M+1)。
化合物 503 ： 將化合物502 （0.41 g，0.91 mmol）溶解於甲酸乙酯（10 mL，124.32 mmol）中。添加甲醇鈉溶液（30 wt.%於MeOH中，1.8 g，10.00 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物用KH2 PO4 水溶液中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物503 （435 mg，定量產量）。m/z = 480 (M+1)。
化合物 504 ： 將化合物503 （435 mg，0.91 mmol）溶解於EtOH（15 mL）中。添加羥胺鹽酸鹽（0.15 g，2.16 mmol）及12 N HCl水溶液（2滴）。在55℃攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用NaHCO3 水溶液洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈泡沫狀之化合物504 （0.3 g，69%產率）。m/z = 477 (M+1)。
化合物 505 及 506 ： 將化合物504 （0.71 g，1.49 mmol）溶解於MeOH（15 mL）中。添加K2 CO3 （1.03 g，7.45 mmol）。在室溫下攪拌隔夜之後，反應物藉由添加飽和KH2 PO4 水溶液來中和且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈多泡固體狀之化合物505 （0.43 g，61%產率）及化合物506 （0.1 g，14%產率）。m/z = 477 (M+1)。
T175 ： 將化合物505 （0.43 g，0.90 mmol）溶解於無水DMF（4 mL）中，且冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（145 mg，0.51 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時。接著添加吡啶（1 mL，12.36 mmol），且在60℃攪拌混合物4小時。冷卻至室溫之後，將混合物分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色泡沫狀之化合物T175 （195 mg，45%產率）。m/z = 475 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (d,J = 4.5, 1H), 8.67 (dd,J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.98 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (ddd,J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd,J = 1.4, 6.8, 8.7 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (dt,J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.87 (ddd,J = 6.1, 12.3, 18.4 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.58 (qd,J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 2.29 (td,J = 3.4, 12.9 Hz, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.31 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
T176 ： 將化合物506 （0.1 g，0.21 mmol）溶解於無水DMF（2 mL）中，且冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（35 mg，0.12 mmol）之DMF（1 mL）。在0℃攪拌反應物2小時，且接著添加吡啶（1 mL，12.36 mmol）。反應混合物在60℃加熱4小時，冷卻至室溫且分配於NaHCO3 水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至35% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈灰白色泡沫狀之化合物T176 （17 mg，17%產率）。m/z = 475 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.75 (ddd,J = 0.6, 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.03 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (ddd,J = 1.3, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.34 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.69 (ddd,J = 2.4, 4.3, 17.5 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.26 (m, 1H)。
化合物 507 ： 化合物380 （1.78 g，3.74 mmol）及氧化錳(IV)（88%，3.7 g，37.45 mmol）於CH2 Cl2 （100 mL）中之混合物在室溫下、在N2 下攪拌16小時。混合物經由Celite®墊過濾。濃縮濾液，且藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之化合物507 （1.13 g，63%產率）。m/z = 474 (M+1)。
化合物508 ： 化合物507 （1.13 g，2.39 mmol）及(三苯基亞膦基)乙酸甲酯（1.20 g，3.48 mmol）於苯（25 mL）中的溶液在室溫下、在N2 下攪拌隔夜。濃縮混合物，且殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物508 （1.26 g，99%產率）。m/z = 530 (M+1)。
化合物 509 ： 化合物508 （1.26 g，2.38 mmol）及10%鈀/碳（0.13 g）於EtOAc（50 mL）中之混合物在室溫下氫化（氣球壓力）16小時。過濾混合物，且濃縮濾液，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物509 （1.17 g，93%產率）。m/z = 532 (M+1)。
化合物 510 ： 化合物509 （1.17 g，2.20 mmol）及3N HCl水溶液（7.3 mL，21.9 mmol）於THF（50 mL）中的溶液在室溫下、在N2 下攪拌隔夜。濃縮混合物。冷卻殘餘物，且藉由依序添加飽和NaHCO3 水溶液（30 mL）及飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）調節至約pH 6。用EtOAc（50 mL）萃取混合物。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈黃色多泡固體狀之化合物510 （1.09 g）。化合物510 為羧酸（R=H）與甲酯（R=Me）93/7比率之混合物。m/z = 474 (R = H, M+1)及488 (R = Me, M+1)。
化合物 511 ： 化合物510 （1.09 g，≤2.20 mmol）於甲酸乙酯（20 mL，248.65 mmol）中的溶液用乙醇鈉（21 wt.%於EtOH中，4.1 mL，10.98 mmol）處理。混合物在N2 下、在室溫下攪拌隔夜，且接著濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈褐色固體狀之化合物511 （1.06 g，96%產率（始於509 ））。m/z = 502 (M+1)。
化合物 512 ： 化合物511 （1.06 g，2.11 mmol）、乙酸（1.26 mL，22.01 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.23 g，3.31 mmol）於EtOH（25 mL）中的溶液在60℃攪拌2小時，接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且小心地將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈棕色多泡固體狀之化合物512 （1.08 g，97%產率）。m/z = 527 (M+1)。
化合物 513 ： 在0℃，在N2 下，向氯化銨（53 mg，0.99 mmol）於甲苯（2 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加三甲基鋁（1.0 M於庚烷中，1.0 mL，1.0 mmol）。添加之後，移除冰浴且在室溫下攪拌混合物3小時。接著逐滴添加化合物512 （0.17 g，0.32 mmol）於甲苯（2 mL）中之溶液。攪拌混合物72小時；冷卻；且經由逐滴添加MeOH（20 mL）淬滅。濃縮混合物，且小心地將殘餘物分配於飽和羅謝爾鹽（Rochelle's salt）水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈黃色油狀之化合物513 （86 mg，54%產率）。m/z = 498 (M+1)。
化合物 514 ： 化合物513 （0.31 g，0.62 mmol）及碳酸鉀（0.43 g，3.11 mmol）於MeOH（20 mL）中之混合物在室溫下、在N2 下攪拌隔夜。濃縮混合物，且小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物514 （0.22 g，71%產率）。m/z = 498 (M+1)。
T177 ： 在0℃，在N2 下，向化合物514 （0.19 g，0.38 mmol）於脫氣DMF（4 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（54 mg，0.19 mmol）於脫氣DMF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘。添加吡啶（0.31 mL，3.83 mmol）。在60℃加熱混合物4小時，且接著濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用10% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈褐色多泡固體狀之化合物T177 （83 mg，44%產率）。m/z = 496 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.69 (dd,J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 8.25 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (dddd,J = 1.9, 5.3, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd,J = 1.0, 8.3, 9.7 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.28 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.63 (qd,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt,J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
化合物 515 ： 化合物381 （1.28 g，假定2.31 mmol）於CH3 CN（10 mL）中的溶液用18-冠-6（0.90 g，3.41 mmol）處理，隨後用氰化鉀（0.19 g，2.92 mmol）處理。混合物在50℃、在N2 下加熱隔夜；冷卻；且接著分配於1 N NaOH水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈橙黃色固體狀之化合物515 （0.92 g，82%產率）。m/z = 485 (M+1)。
化合物 516 ： 化合物515 （0.92 g，1.90 mmol）於氨（7N 於MeOH中，50 mL）中之懸浮液用W2阮尼鎳（Raney nickel）[1.5 g，經MeOH（50 mL）洗滌]處理。混合物在室溫下氫化（氣球壓力）16小時，且過濾。濃縮濾液，得到呈褐色多泡固體狀之化合物516 （0.82 g，88%產率）。m/z = 489 (M+1)。
化合物 517 ： 化合物516 （0.82 g，1.68 mmol）及乙酸鈉（1.38 g，16.82 mmol）於乙酸酐（10 mL，105.78 mmol）中之懸浮液在室溫下、在N2 下攪拌隔夜，且接著濃縮。小心地將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用2.5% MeOH/CHCl3 溶離）純化殘餘物，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物517 （0.89 g，定量產量）。m/z = 531 (M+1)。
化合物 518 ： 化合物517 （0.89 g，1.68 mmol）及3 N HCl水溶液（6 mL，18 mmol）於THF（20 mL）中的溶液在室溫下、在N2 下攪拌隔夜。濃縮混合物；冷卻；小心地用飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）鹼化；且用EtOAc（50 mL）萃取。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物518 （0.68 g，83%產率）。m/z = 487 (M+1)。
化合物 519 ： 在可密封小瓶中，化合物518 （0.68 g，1.40 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（10 mL，75.28 mmol）中的溶液用N2 沖洗。密封小瓶。混合物在100℃加熱4天；冷卻；且濃縮，得到呈棕色多泡固體狀之化合物519 （0.96 g）。m/z = 542 (M+1)。
化合物 520 ： 化合物519 （0.96 g，≤1.40 mmol）、乙酸（0.80 mL，13.97 mmol）及羥胺鹽酸鹽（0.14 g，2.01 mmol）於EtOH（20 mL）中的溶液在60℃攪拌2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且小心地將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化殘餘物，得到呈深黃色多泡固體狀之化合物520 （0.42 g，59%產率（始於518 ））。m/z = 512 (M+1)。
化合物 521 ： 化合物520 （0.42 g，0.82 mmol）及碳酸鉀（0.57 g，4.12 mmol）於MeOH（20 mL）中之混合物在室溫下、在N2 下攪拌隔夜。濃縮混合物，且小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到呈黃色多泡固體狀之化合物521 （0.26 g，62%產率）。m/z = 512 (M+1)。
T178 ： 在0℃，在N2 下，向化合物521 （0.26 g，0.51 mmol）於脫氣DMF（4 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（89 mg，0.31 mmol）於脫氣DMF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘。添加吡啶（0.42 mL，5.19 mmol）。在60℃加熱混合物4小時，且接著濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用5% MeOH/CHCl3 溶離）純化，得到部分純化產物，藉由管柱層析（矽膠，用1/4/4比率之MeOH/EtOAc/CH2 Cl2 溶離）再次純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T178 （53 mg，20%產率）。m/z = 510 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.71 (dd,J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.44 (dt,J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt,J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd,J = 1.1, 8.3, 9.7 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 3.73 (q,J = 6.1 Hz, 2H), 3.13 (dd,J = 5.5, 7.1 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.63 (qd,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.26 (dt,J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
化合物 522 ： 在可密封小瓶中，3-溴異菸鹼脒鹽酸鹽（1.00 g，4.23 mmol）、化合物88 （1.75 g，5.08 mmol）及碳酸鉀（1.75 g，12.66 mmol）於EtOH（10 mL）中之混合物在室溫下、在N2 下攪拌2小時。密封小瓶。混合物在80℃加熱隔夜；冷卻；且過濾。濃縮濾液，且小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）與EtOAc（50 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮，得到呈黃色多泡固體狀之二氫嘧啶（2.48 g）。二氫嘧啶（2.48 g）及氧化錳(IV)（88%，2.1 g，21.26 mmol）於CH2 Cl2 （50 mL）中的混合物在室溫下、在N2 下攪拌16小時。混合物經由Celite®墊過濾，且濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物522 （1.35 g，51%產率）。m/z = 524/526 (M+1)。
化合物 523 ： 在可密封小瓶中，使化合物522 （0.40 g，0.76 mmol）、苯基酸（0.18 g，1.48 mmol）、磷酸鉀（0.48 g，2.26 mmol）、1,4-二噁烷（6.4 mL）及DMF（1.6 mL）之混合物脫氣。混合物用肆(三苯基膦)鈀(0)（88 mg，0.076 mmol）處理，且再次脫氣。將小瓶密封且在100℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫；用EtOAc（50 mL）稀釋；且用1 N NaOH水溶液（50 mL）洗滌。有機萃取物用飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）及飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物523 （0.48 g，定量產量）。m/z = 522 (M+1)。
化合物 524 ： 化合物523 （0.48 g，≤0.76 mmol）及3 N HCl水溶液（2.5 mL，7.5 mmol）於MeOH（50 mL）中的溶液在室溫下、在N2 下攪拌16小時。濃縮混合物。冷卻殘餘物，且用10% NH4 OH水溶液鹼化至pH 9至10。用CHCl3 （50 mL）萃取混合物。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物524 （0.42 g，定量產量）。m/z = 478 (M+1)。
化合物 525 ： 化合物524 （0.42 g，≤0.76 mmol）於甲酸乙酯（20 mL，248.65 mmol）中的溶液用甲醇鈉（30 wt.%於MeOH中，0.75 mL，4.04 mmol）處理。混合物在N2 下、在室溫下攪拌隔夜，且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（50 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈黃色多泡固體狀之化合物525 （0.42 g，定量產量）。m/z = 506 (M+1)。
化合物 526 ： 化合物525 （0.42 g，≤0.76 mmol）、乙酸（0.45 mL，7.86 mmol）及羥胺鹽酸鹽（80 mg，1.15 mmol）於EtOH（20 mL）中的溶液在60℃攪拌2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物526 （0.39 g，定量產量）。m/z = 503 (M+1)。
化合物 527 ： 化合物526 （0.39 g，≤0.76 mmol）及碳酸鉀（0.52 g，3.76 mmol）於MeOH（20 mL）中之混合物在室溫下、在N2 下攪拌隔夜。濃縮混合物，且小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物527 （0.38 g，定量產量）。m/z = 503 (M+1)。
T179 ： 在0℃，在N2 下，向化合物527 （0.38 g，0.76 mmol）於脫氣DMF（5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（0.11 g，0.39 mmol）於脫氣DMF（2 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘。添加吡啶（0.61 mL，7.54 mmol）。在60℃加熱混合物4小時，且接著濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色多泡固體狀之化合物T179 （0.20 g，53%產率）。m/z = 501 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.73 (m, 1H), 7.96 (dd,J = 0.7, 5.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 2.81 (ddd,J = 7.0 Hz, 11.2, 18.3 Hz, 1H), 2.71 (dd,J = 6.3, 18.2 Hz, 1H), 2.45 (td,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.67 (dq,J = 6.7, 12.9 Hz, 1H), 1.25 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H)。
化合物 528 ： 在可密封小瓶中，使化合物522 （0.40 g，0.76 mmol）、環丙基三氟硼酸鉀（0.34 g，2.30 mmol）、磷酸鉀（0.48 g，2.26 mmol）、RuPhos（35 mg，0.075 mmol）、甲苯（6.4 mL）及水（1.6 mL）之混合物脫氣。添加乙酸鈀(II)（8 mg，0.036 mmol）。再次使混合物脫氣。將小瓶密封且在100℃加熱16小時。冷卻至室溫之後，混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，且用飽和KH2 PO4 水溶液（50 mL）洗滌。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈黃色固體狀之化合物528 （0.18 g，49%產率）。m/z = 486 (M+1)。
化合物 529 ： 化合物528 （0.18 g，0.37 mmol）及3N HCl水溶液（1.25 mL，3.75 mmol）於MeOH（20 mL）中的溶液在室溫下、在N2 下攪拌16小時。濃縮混合物。冷卻殘餘物，且用10% NH4 OH水溶液鹼化至pH 9至10。用CHCl3 （25 mL）萃取混合物。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈淺橙色多泡固體狀之化合物529 （0.20 g，定量產量）。m/z = 442 (M+1)。
化合物 530 ： 化合物529 （0.20 g，≤0.37 mmol）於甲酸乙酯（10 mL，124.33 mmol）中的溶液用甲醇鈉（於MeOH中之30 wt.%溶液，0.35 mL，1.89 mmol）處理。混合物在N2 下、在室溫下攪拌隔夜，且接著濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（25 mL）與飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物530 （0.17 g，98%產率）。m/z = 470 (M+1)。
化合物 531 ： 化合物530 （0.17 g，0.36 mmol）、乙酸（0.21 mL，3.67 mmol）及羥胺鹽酸鹽（39 mg，0.56 mmol）於EtOH（10 mL）中的溶液在60℃攪拌2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且將殘餘物分配於飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物531 （0.16 g，95%產率）。m/z = 467 (M+1)。
化合物 532 ： 化合物531 （0.16 g，0.34 mmol）及碳酸鉀（0.24 g，1.74 mmol）於MeOH（20 mL）中之混合物在室溫下、在N2 下攪拌隔夜。濃縮樣品，且小心地將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾且濃縮，得到呈褐色多泡固體狀之化合物532 （0.15 g，94%產率）。m/z = 467 (M+1)。
T180 ： 在0℃，在N2 下，向化合物532 （0.15 g，0.32 mmol）於脫氣DMF（3 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（46 mg，0.16 mmol）於脫氣DMF（1 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘。添加吡啶（0.26 mL，3.21 mmol）。在60℃加熱混合物4小時，且接著濃縮。將殘餘物分配於飽和KH2 PO4 水溶液（25 mL）與EtOAc（25 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（25 mL）洗滌；經MgSO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化合物T180 （46 mg，31%產率）。m/z = 465 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.57 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.70 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (dddd,J = 1.9, 5.3, 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dt,J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 1.0, 8.4, 9.7 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.62 (qd,J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.50 (tt,J = 5.5, 8.6 Hz, 1H), 2.28 (dt,J = 2.7, 12.8 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.73 (m, 2H)。
化合物 533 ： 在氬氣下，在0℃，向第三丁醇鉀（72.3 mg，0.644 mmol）於THF（0.7 mL）中之攪拌溶液中添加化合物337 （120 mg，0.215 mmol）於THF（1.5 mL）中之溶液。在0℃攪拌反應混合物10分鐘之後，添加乙基碘化物（0.052 mL，0.647 mmol）。在0℃攪拌反應混合物1小時，且接著用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至60% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物533 （80 mg，63%產率）。m/z = 587.3 (M +1)。
化合物 534 ： 向化合物533 （80 mg，0.136 mmol）於EtOH（1.4 mL）中之攪拌溶液中添加1 N HCl水溶液（0.273 mL，0.273 mmol）及羥胺鹽酸鹽（14.2 mg，0.204 mmol）。在60℃攪拌反應混合物3小時。冷卻至室溫之後，混合物用飽和NaHCO3 水溶液（10 mL）稀釋，且用EtOAc萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用0%至40%丙酮/己烷溶離）純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物534 （25 mg，37%產率）。m/z = 495.2 (M +1)。
化合物 535 ： 化合物534 （25 mg，0.051 mmol）及碳酸鉀（10.5 mg，0.076 mmol）於MeOH（0.5 mL）中之混合物在室溫下、在N2 下攪拌16小時，且接著過濾。濃縮濾液，且用EtOAc（10 mL）稀釋殘餘物。用1 N HCl水溶液（10 mL）洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色多泡固體狀之粗化合物535 （23 mg，92%產率）。m/z = 495.2 (M+1)。
T181 ： 在0℃，在N2 下，向化合物535 （23 g，0.047 mmol）於脫氣DMF（0.7 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（6.7 mg，0.023 mmol）於DMF（0.7 mL）中的溶液。在0℃攪拌混合物1小時。添加吡啶（0.011 mL，0.136 mmol）。混合物在55℃加熱隔夜；冷卻至室溫；且分配於水（10 mL）與EtOAc（10 mL）之間。有機萃取物用飽和NaCl水溶液（10 mL）洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（矽膠，用40% EtOAc/己烷溶離）純化多次，得到呈灰白色多泡固體狀之化合物T181 （15 mg，65%產率）。m/z = 493.2 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.06 (dd,J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (dt,J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd,J = 1.0, 8.3, 9.7 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.55 (dd,J = 4.4, 10.2 Hz, 1H), 2.21 (tt,J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.80 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。
化合物 536 ： 向化合物3 （50 g，260.08 mmol）於乙二醇（200 mL，3.59 mol）中的溶液中添加單水合對甲苯磺酸（15 g，78.86 mmol）。在15℃攪拌混合物40小時。將混合物分配於EtOAc（800 mL）與10% NaHCO3 水溶液（100 mL）之間。有機層經Na2 SO4 乾燥；過濾；且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用6/1石油醚/EtOAc溶離）純化殘餘物，得到呈無色油狀的化合物536 （41 g，67%產率）。m/z = 237.2 (M+1)。
化合物 537 ： 使液氨（100 g，5.87 mol）在反應瓶中、在-78℃冷凝。添加鋰絲（2.50 g，360.23 mmol）。攪拌混合物直至獲得深藍色溶液。接著添加化合物536 （20.5 g，86.75 mmol）及水（1.50 g，83.26 mmol）於THF（100 mL）中之溶液。反應物在-30℃攪拌1小時，且接著經由添加氯化銨水溶液淬滅。使混合物升溫至20℃以讓氨蒸發，且接著用EtOAc（500 mL）萃取。有機萃取物用水（100 mL）洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用10/1石油醚/EtOAc溶離）純化殘餘物，得到呈無色油狀的化合物537 （14 g，68%產率）。m/z = 239 (M+1)。
化合物 538 ： 在-78℃，向化合物537 （26 g，109.10 mmol）於Et2 O（300 mL）中的溶液中添加氫化鋁鋰（1.24 g，32.67 mmol）。反應混合物在-78℃攪拌1小時，且接著藉由小心地添加10% NH4 Cl水溶液（20 mL）淬滅。混合物用EtOAc（500 mL）稀釋且用水（200 mL）洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮，得到呈無色油狀的化合物538 （差向異構體之6/1混合物，23 g，88%產率）。m/z = 223.2 (M-OH)。
化合物 539 ： 在15℃，向化合物538 （23 g，95.70 mmol）於CH2 Cl2 （300 mL）中的溶液中添加苯甲醯氯（25.41 g，180.77 mmol）及吡啶（25 mL，309.10 mmol），且攪拌16小時。混合物用EtOAc（800 mL）稀釋且用水（200 mL）洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用15/1石油醚/EtOAc溶離）純化殘餘物，得到呈無色油狀的部分純化化合物539 （38 g），其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z = 345 (M+1)。
化合物 540 ： 向化合物539 （38 g，≤95.70 mmol）於EtOH（200 mL）中的溶液中添加3 N HCl水溶液（100 mL，300 mmol）。在20℃攪拌1小時之後，混合物用EtOAc（500 mL）稀釋且用水（100 mL）洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用15/1石油醚/EtOAc溶離）純化殘餘物，得到化合物540 與541 之混合物（30 g）。將所述產物溶解於40℃石油醚（100 mL）中，冷卻至20℃，且保持1小時。所沈澱之固體藉由過濾收集，且真空乾燥為呈白色固體狀之化合物540 （19.2 g，67%產率（始於538 ））。m/z = 179 (M-OBz)。
化合物 542 ： 在0℃，在N2 下，向化合物540 （17.2 g，57.26 mmol）於Et2 O（600 mL）中的溶液中依序添加三氟化硼合二乙醚（49.45 g，348.41 mmol）及重氮乙酸乙酯（38.15 g，334.35 mmol）。反應混合物在25℃攪拌16小時；冷卻至0℃；且用10% NaHCO3 水溶液（100 mL）淬滅。有機層經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用30/1石油醚/EtOAc溶離）純化殘餘物，得到部分純化之化合物542 （22 g），其在15℃用石油醚（100 mL）及EtOAc（3 mL）之混合物濕磨1小時。固體藉由過濾收集；用石油醚（10 mL）洗滌；且真空乾燥，得到呈白色固體狀之化合物542 （13.4 g，61%產率）。在減壓下濃縮母液。將殘餘物（6.5 g）溶解於石油醚（20 mL）中且在-30℃攪拌1小時。沈澱之固體藉由過濾收集且真空乾燥為呈白色固體狀之第2批化合物542 （1.7 g，8%產率）。m/z = 387 (M+1)。
化合物 543 ： 化合物542 （10 g，25.87 mmol）、碘化鋰（15 g，112.07 mmol）與水（5 g，277.54 mmol）於2,4,6-三甲基吡啶（50 mL）中之混合物在150℃、在N2 下攪拌2小時。冷卻至室溫之後，混合物用EtOAc（500 mL）稀釋，且用水（300 mL）洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用20/1石油醚/EtOAc溶離）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物543 （8.1 g，97%產率）。m/z = 193 (M-OBz)。
化合物 544 ： 向化合物543 （8.1 g，25.76 mmol）於EtOH（200 mL）中的溶液中添加2 M NaOH水溶液（30 mL，60 mmol）。在15℃攪拌混合物16小時，且接著濃縮。殘餘物用EtOAc（500 mL）萃取。有機萃取物用1 N HCl水溶液（100 mL）及10% NaHCO3 水溶液（100 mL）洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用6/1石油醚/EtOAc溶離）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物544 （4.8 g，89%產率）。m/z = 193 (M-OH)。
化合物 545 ： 在室溫下，在N2 下，向化合物544 （1.7 g，8.08 mmol）於CH2 Cl2 （16 mL）中的溶液中依序添加N,N- 二異丙基乙胺（4.22 mL，24.23 mmol）及甲氧基甲基氯（1.23 mL，16.19 mmol）。在室溫下攪拌4小時之後，反應混合物用1 N HCl水溶液（20 mL）處理。分離出有機相，且用1 N HCl水溶液（2×20 mL）洗滌。合併之含水洗液用EtOAc（2×20 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物545 （2.0 g，97%產率）。m/z = 193 (M-OMOM)。
化合物 546 ： 在室溫下，向化合物545 （712 mg，2.80 mmol）於t -BuOH（5 mL）中之溶液中添加苯甲醛（512 mg，5.04 mmol）。在室溫下攪拌混合物5分鐘，且接著用第三丁醇鉀（393 mg，3.50 mmol）處理。用t -BuOH（2 mL）沖洗瓶頸。使反應混合物回流20小時，且接著冷卻至室溫。混合物用MTBE（40 mL）稀釋，且用水（3×20 mL）洗滌。合併之含水洗液用MTBE（20 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至30% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈黃色半固體狀之化合物546 （290 mg，30%產率）。m/z = 343.2 (M+1)。
化合物 547a ： 稱取第三丁醇鉀（138 mg，1.23 mmol）及2-甲基異菸鹼脒鹽酸鹽（105 mg，0.61 mmol）置於微波小瓶中。添加含有化合物546 （含有32 mol%化合物545 ，140 mg，0.30 mmol）之1,4-二噁烷（2.8 mL）。混合物在Biotage微波中、在200℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc（40 mL）與水（40 mL）之間。分離出有機萃取物，且用水（20 mL）洗滌。合併之含水洗液用EtOAc（2×30 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物547a （65 mg，47%產率）。m/z = 458.3 (M+1)。
化合物 548a ： 在室溫下，向547a （132 mg，0.29 mmol）於THF（1.3 mL）中之溶液中依序添加水（0.4 mL）及12 N HCl水溶液（0.15 mL，1.80 mmol）。在室溫下攪拌混合物16小時之後，添加MTBE（40 mL）及1 N NaOH水溶液（2 mL）。用飽和NaHCO3 水溶液（20 mL）洗滌混合物。含水洗液用EtOAc（3×15 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物548a （103 mg，86%產率）。m/z = 414.2 (M+1)。
化合物 549a ： 在室溫下，向化合物548a （100 mg，0.24 mmol）於CH2 Cl2 （2.5 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（210 mg，0.50 mmol）。在室溫下攪拌反應物7小時之後，添加10% Na2 SO3 水溶液（10 mL）。在室溫下攪拌5分鐘之後，用CH2 Cl2 （3×15 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液（15 mL）洗滌；經Na2 SO4 乾燥；過濾；且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至60%丙酮/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物549a （96 mg，96%產率）。m/z = 412.2 (M+1)。
化合物 550a ： 在0℃，向化合物549a （94 mg，0.23 mmol）於甲酸乙酯（0.55 mL，6.84 mmol）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.52 mL，2.27 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加12 N HCl水溶液（0.21 mL，2.52 mmol）、EtOH（1.8 mL）及羥胺鹽酸鹽（24 mg，0.35 mmol）。在55℃加熱混合物5小時且濃縮。添加飽和NaHCO3 水溶液（10 mL）。用CH2 Cl2 （3×20 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物550a （80 mg，80%產率）。m/z = 437.2 (M+1)。
化合物 551a ： 將化合物550a （75 mg，0.17 mmol）溶解於MeOH（1.7 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.080 mL，0.35 mmol）。反應混合物在55℃攪拌2小時，且冷卻至室溫。添加MTBE（10 mL）及10% NaH2 PO4 水溶液（10 mL）。用EtOAc（20 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物551a （69 mg，92%產率）。m/z = 437.2 (M+1)。
T182 ： 將化合物551a （68 mg，0.16 mmol）溶解於無水DMF（0.38 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（23 mg，0.080 mmol）之DMF（0.4 mL）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（0.038 mL，0.47 mmol）。在55℃加熱反應物2.5小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc（20 mL）。用水（3×15 mL）洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘吡啶藉由在旋轉式蒸發器上與甲苯共沸蒸發來移除。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T182 （58 mg，85%產率）。m/z = 435.2 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.67 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.09 (ddd,J = 5.2, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.50 (dq,J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 2.36 (td,J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
化合物 547b ： 稱取第三丁醇鉀（157 mg，1.40 mmol）及喹啉-5-甲脒鹽酸鹽（146 mg，0.70 mmol）置於微波小瓶中。添加含有化合物546 （含有42 mol%化合物545 ，160 mg，0.30 mmol）之1,4-二噁烷（3.2 mL）。混合物在Biotage微波中、在200℃加熱1小時。冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc（15 mL）與水（15 mL）之間。分離出有機萃取物，且用水（15 mL）洗滌。合併之含水洗液用EtOAc（2×10 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至50% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之部分純化化合物547b （90%純，45 mg，27%產率）。m/z = 494.2 (M+1)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物 548b ： 在室溫下，向化合物547b （90%純，106 mg，0.19 mmol）於THF（1.1 mL）中的溶液中依序添加水（0.2 mL）及12 N HCl水溶液（0.19 mL，2.28 mmol）。在室溫下攪拌混合物7小時之後，添加MTBE（20 mL）及1 N NaOH水溶液（2.4 mL）。混合物用飽和NaHCO3 （20 mL）水溶液稀釋，且用CH2 Cl2 （3×20 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物548b （73 mg，84%產率）。m/z = 450.2 (M+1)。
化合物549b ： 在室溫下，向化合物548b （73 mg，0.16 mmol）於CH2 Cl2 （1.6 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（138 mg，0.33 mmol）。在室溫下攪拌反應物5小時之後，添加額外量的戴斯-馬丁高碘烷（69 mg，0.16 mmol）。反應物在室溫下再攪拌2小時，且用10% Na2 SO3 水溶液（10 mL）及10% NaHCO3 水溶液（10 mL）淬滅。在室溫下攪拌5分鐘之後，用CH2 Cl2 （3×20 mL）萃取混合物。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物549b （59 mg，81%產率）。m/z = 448.2 (M+1)。
化合物 550b ： 在0℃，向化合物549b （57 mg，0.13 mmol）於甲酸乙酯（0.31 mL，3.85 mmol）中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.29 mL，1.27 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時，且冷卻至0℃。依序添加12 N HCl水溶液（0.12 mL，1.44 mmol）、EtOH（1.2 mL）及羥胺鹽酸鹽（14 mg，0.20 mmol）。在55℃加熱混合物5小時且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc（20 mL）與飽和NaHCO3 水溶液（20 mL）之間。分離出水相，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至70% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物550b （49 mg，81%產率）。m/z = 473.2 (M+1)。
化合物 551b ： 將化合物550b （48 mg，0.10 mmol）溶解於MeOH（1.0 mL）中。添加甲醇鈉（25 wt.%於甲醇中，0.047 mL，0.21 mmol）。反應混合物在55℃攪拌1小時，且冷卻至室溫。將混合物分配於CH2 Cl2 （20 mL）與10% NaH2 PO4 水溶液（10 mL）之間。分離出水相，且用CH2 Cl2 （2×20 mL）萃取。合併之有機萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物551b （39 mg，81%產率）。m/z = 473.2 (M+1)。
T183 ： 將化合物551b （38 mg，0.080 mmol）溶解於無水DMF（0.2 mL）中，且將溶液冷卻至0℃。添加含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（11.5 mg，0.040 mmol）之DMF（0.2 mL）。在0℃攪拌反應物1小時。添加吡啶（0.032 mL，0.40 mmol）。在55℃加熱反應物2小時，且冷卻至室溫。添加EtOAc（20 mL）。用水（3×20 mL）洗滌混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至80% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色多泡固體狀之化合物T183 （28 mg，74%產率）。m/z = 471.2 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 9.33 (ddd,J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.97 (dd,J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (dd,J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.25 (dt,J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.51 (dq,J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (td,J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.31 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
T184 ： 化合物T50 （140 mg，0.319 mmol）、氫化(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸根-kP)]鉑(II)（13.1 mg，0.031 mmol）、EtOH（3 mL）及水（3 mL）之混合物暴露於空氣回流4小時。經由Celite®墊過濾來移除催化劑。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到呈白色固體狀之化合物T184 （86 mg，59%產率）。m/z = 457.1 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 9.48 (s, 1H), 8.65 (dd,J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.72 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.24 (td,J = 12.7, 2.6 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
T185 ： 化合物131 （91 mg，0.207 mmol）、氫化(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸根-kP)]鉑(II)（8.5 mg，0.020 mmol）、EtOH（2 mL）及水（2 mL）之混合物暴露於空氣回流4小時。經由Celite墊過濾來移除催化劑。濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，用0%至100% EtOAc/己烷溶離）純化，得到部分純化產物，其在回流下用EtOAc濕磨5分鐘，且接著冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，且真空乾燥，得到呈白色固體狀之化合物T185 （20 mg，21%產率）。m/z = 459.2 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d8.63 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.13 (ddd,J = 5.2, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 5.36 (bs, 3H), 3.04 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (dd,J = 14.4, 2.5 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.68 (ddd,J = 11.7, 10.7, 2.2 Hz, 1H), 1.49 (qd,J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H)。 實例2：生物活性 方法及材料 A. AREc32螢光素酶報導體分析
AREc32螢光素酶報導體分析允許對所培養哺乳動物細胞中之Nrf2轉錄因子之內源活性進行定量評估。AREc32細胞衍生自MCF-7人類乳癌細胞，所述人類乳癌細胞經含有螢火蟲螢光素酶基因的報導體構築體穩定轉染，所述螢火蟲螢光素酶基因定位於大鼠GSTA2抗氧化反應元件（ARE）序列之八個複本的下游（Wang等人, 2006；CXR Biosciences）。活性NRF2結合至ARE序列且增強螢火蟲螢光素酶基因之表現。為了評估測試化合物之NRF2活化潛力，將AREc32細胞於DMEM + 10% FBS + 0.8 mg/mL遺傳黴素（Geneticin）中以每孔20,000個細胞的密度三重複塗鋪於黑色96孔盤上且在增濕的氛圍中、在37℃、5% CO2 下培育。次日，用DMSO（媒劑）或測試化合物（濃度範圍為0.4-200 nM或2-1000 nM）處理細胞19小時。使用ONE-Glo螢光素酶分析（Promega）測定螢光素酶活性。在BMG Pherastar微量盤讀取器上測量發光信號。經測試化合物處理之孔的平均發光值相對於經DMSO處理之孔的平均發光值標準化且用誘導倍數表示。使用GraphPad Prism 6.00視窗版（GraphPad Software, La Jolla California USA）分析資料。使用可變斜率、利用log(促效劑)相對於反應的非線性回歸曲線用於擬合資料。適用時，最大臨限值設定為DMSO的50倍。由曲線內插而得EC2× 值。EC2× 對應於為將GST ARE螢光素酶報導體活性增強2倍所需的測試化合物濃度。 B. RORγ分析及細胞存活率
RORγ分析系統購自Indigo Biosciences。此核受體分析係使用已工程改造以便以高水準表現人類RAR相關孤兒受體γ（RORγ）之雜合形式的人類細胞株。原生RORγ受體之N末端DNA結合域（DBD）經酵母GAL4-DBD取代以產生GAL4-RORγ雜合核受體。報導體細胞株經質體轉染，所述質體編碼處於GAL4上游活化序列（UAS）控制下的甲蟲螢光素酶基因。GAL4結合至UAS且增強下游目標基因之轉錄。GAL4-RORγ雜合體具有組成性活性；因此，此報導體分析系統之應用原理係篩選測試化合物以量化針對人類RORγ之反向促效劑活性。為了評估測試化合物之RORγ反向促效活性，將報導體細胞三重複塗鋪於白色96孔盤上且在增濕的氛圍中、在37℃、5% CO2 下用DMSO（媒劑）或測試化合物（濃度範圍為0.4-200 nM或2-1000 nM）處理23小時。此培育之後，將螢光素添加至孔中且藉由使用BMG Pherastar微量盤讀取器測量發光信號來測定螢光素酶活性。使用活細胞多工分析（Indigo Biosciences）來測定存活率。測試化合物樣品的值相對於經DMSO處理之樣品的值標準化。使用GraphPad Prism 6.00視窗版（GraphPad Software, La Jolla California USA）分析資料。使用可變斜率、利用log(抑制劑)相對於標準化反應的非線性回歸分析應用於擬合資料且測定RORγ抑制IC50 值及細胞存活率。 C. 分化之原代人類T細胞釋放IL-17及細胞存活率
將低溫保存之原代人類CD4+ T細胞（Lonza，供者#0000402103）根據製造商建議塗鋪於淋巴細胞生長培養基-3（LGM-3，Lonza）中，且在增濕的氛圍中、在37℃、5% CO2 下回收約3小時。回收步驟之後，藉由離心來收集細胞且於含有DMSO（媒劑）或測試化合物（2-500 nM或4-1000 nM濃度範圍）之LGM-3培養基中以每孔約140,000個細胞之密度再塗鋪於96孔盤上。每種測試條件重複塗孔三次。DMSO（最終濃度≤0.1%）用作媒劑。塗鋪之後立即藉由添加Dynabeads人類T-活化因子CD3/CD28（Life Technologies；珠粒細胞比率為1:2.5）來活化CD4+ T細胞且藉由添加以下細胞介素之混合物而分化成Th17細胞：轉型生長因子-β（TGF-β，5 ng/mL）、IL-6（20 ng/mL）、IL-23（20 ng/mL）及IL-1β（10 ng/mL）。未分化之對照細胞僅接受細胞介素IL-2（50 ng/mL）。所有人類重組細胞介素均購自R&D Systems。在增濕的氛圍中、在37℃、5% CO2 下培育46小時之後，使培養盤以250×g 離心3分鐘，且且將上清液的一半轉移至新盤中以用於IL-17A分析（參見下文）。使用CyQuant直接分析（Life Technologies）評估最初培養盤中的細胞存活率。測試化合物樣品的CyQuant值相對於經DMSO處理之樣品的值標準化。使用均相時差式螢光（HTRF）分析（Cisbio Bioassays），根據製造商方案來量測上清液中的IL-17A濃度。在室溫下，在低容量的固體白色384孔盤（Greiner Bio-One）中進行分析。將樣品及標準物（連續稀釋之人類重組IL-17A（0至5,000 pg/ml濃度範圍；Cisbio Bioassays））與抗人類IL-17A抗體結合物一起培育16小時且使用PherastarFS 微量盤讀取器（BMG Labtech）、以HTRF模式（337 nm激發以及665 nm及620 nm發射）來量測螢光。評估每個孔之上清液之雙重複等分試樣中的IL-17A濃度，每種測試條件產生總共六次讀數。計算665 nm/620 nm信號比且藉由標準曲線內插法來測定各樣品的IL-17A濃度。測試化合物樣品的IL-17A值相對於經DMSO處理之樣品的值標準化。使用GraphPad Prism 6.00視窗版（GraphPad Software, La Jolla California USA）分析資料。使用可變斜率、利用log(抑制劑)相對於標準化反應的非線性回歸分析應用於擬合資料且測定用於抑制IL-17A含量之IC50 值及細胞存活率。表 1 ： hIL17 抑制、 RORγ 抑制及 NRF2 活化分析中的化合物活性 * * * * * * * * * * * * * * * *
本文中所揭示及主張之所有化合物、組合物及方法均可根據本發明製備及執行而無需過度實驗。雖然本發明可以聚焦於若干實施例或可以根據較佳實施例描述，但對於本領域中熟習此項技術者顯而易見的是，可以對所述化合物、組合物及方法進行變更及修飾而不脫離本發明的精神、範圍及構思。對於本領域中熟習此項技術者顯而易見的所有變更及修飾視為屬如隨附申請專利範圍所定義的本發明精神、範圍及構思內。 參考文獻
以下參考文獻以引用的方式特此併入本文中，以便其對本文所述內容提供例示性程序化或其他細節補充。 Anderson,Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists , 第2版, Academic Press, New York, 2012. Bolli等人,Bioorg. & Med. Chem. Lett. , 13:955-959, 2003. Bradshaw等人,Advanced Synthesis and Catalysts , 351:2482-2490, 2009. Bronner等人,Expert Opin. Ther. Pat. , 2016, 線上出版先於印刷 Fujiwara等人,J. Immunol ., 193(5):2565-73, 2014. Gaffen等人,Nature Reviews Immunology , 14(9):585-600, 2014. Garigipati,Tetrahedron Letters , 31(14):1969-1972, 1990.Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use, Stahl及Wermuth編, Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002. Lu等人,J. Clin. Invest. , 121(10):4015-29, 2011. Miosse及Kolls,Nature Reviews , 11(10):763-776, 2012. Reagan-Shaw等人, FASEB J., 22(3):659-661, 2008. Smith,March ' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第 7 版 , Wiley, 2013. Waite及Skokos,International Journal of Inflammation , 2012:1-10, 2011. Yang等人,Trends in Pharmacological Sciences , 35(10):493-500, 2014. Zhang等人,Acta Pharmacologica Sinica , 36:71-87, 2015.

Claims (185)

  1. 一種下式化合物，（I） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； 碳原子4與5之間的鍵為單鍵或雙鍵； a為0、1或2； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '不存在、為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團之經取代形式；其限制條件為若碳原子4與5之間的鍵為雙鍵，則R2 '不存在； R3 為烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C ≤ 18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或所述最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRc -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rc 為氫、烷基(C ≤ 6) ，或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 其限制條件為若碳原子4與5經雙鍵連接，則R2 '及碳原子5上之氫原子不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，進一步定義為：（I） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； 碳原子4與5之間的鍵為單鍵或雙鍵； a為0、1或2； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '不存在、為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團之經取代形式；其限制條件為若碳原子4與5之間的鍵為雙鍵，則R2 '不存在； R3 為烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或所述最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRc -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rc 為氫、烷基(C ≤ 6) ，或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 其限制條件為若碳原子4與5經雙鍵連接，則R2 '及碳原子5上之氫原子不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，進一步定義為：（II） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； 碳原子4與5之間的鍵為單鍵或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '不存在、為氫、烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) ，或所述最後四種基團之經取代形式；其限制條件為若碳原子4與5之間的鍵為雙鍵，則R2 '不存在； R3 為烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或所述最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRc -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rc 為氫、烷基(C ≤ 6) ，或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 其限制條件為若碳原子4與5經雙鍵連接，則R2 '及碳原子5上之氫原子不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，進一步定義為：（III） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '為氫、烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) ，或所述最後四種基團之經取代形式； R3 為烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者之經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或所述最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，進一步定義為：（IV） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R3 為烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者之經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或所述最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物，進一步定義為：（V） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或所述最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物，進一步定義為：（VI） 其中： R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或所述最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物，進一步定義為：（VII） 其中： R2 為氫或烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜芳烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R4 為氫、胺基、烷基(C2-18) 、經取代之烷基(C ≤ 18) 、環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、經取代之芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 、烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之烷基胺基(C ≤ 18) 、二烷基胺基(C ≤ 18) 、經取代之二烷基胺基(C ≤ 18) 、烷硫基(C ≤ 18) 、經取代之烷硫基(C ≤ 18) 、醯胺基(C ≤ 18) 、經取代之醯胺基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為胺基、羥基、-OS(O)2 C6 H4 CH3 、烷基(C ≤ 12) 、烷氧基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) 、雜環烷基(C ≤ 12) 、醯基(C ≤ 12) 、醯氧基(C ≤ 12) 、烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) 、烷磺醯胺基(C ≤ 12) ，或所述最後十四種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 -Y2 -C(O)NRb -A2 ； 其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) ；或 -A3 Rd ； 其中： A3 為-O-或-NRe -，其中 Re 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 Rd 為醯基(C ≤ 12) 或經取代之醯基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項8之化合物，進一步定義為：（VII） 其中： R2 為氫、烷基(C ≤ 12) 或經取代之烷基(C ≤ 12) ； R4 為雜芳基(C ≤ 18) 或經取代之雜芳基(C ≤ 18) ；且 R5 為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項8之化合物，進一步定義為：（VIII） 其中： R2 為烷基(C ≤ 12) 或經取代之烷基(C ≤ 12) ； HetAr為雜芳基(C ≤ 18) 或經取代之雜芳基(C ≤ 18) ；且 Ar為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項9之化合物，進一步定義為：（IX） 其中： R4 為雜芳基(C ≤ 18) 或經取代之雜芳基(C ≤ 18) ；且 R5 為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種下式化合物，（X） 其中： 碳原子1與2之間的鍵為單鍵、環氧化雙鍵，或雙鍵； 碳原子4與5之間的鍵為單鍵或雙鍵； a為0、1或2； R1 為氰基、雜芳基(C ≤ 8) 、經取代之雜芳基(C ≤ 8) 、-CF3 或-C(O)Ra ；其中： Ra 為羥基、胺基或烷氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷磺醯胺基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式； R2 為氫、烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) 或所述最後四種基團之經取代形式，或-烷二基(C ≤ 8) -環烷基(C ≤ 12) 或此基團之經取代形式； R2 '不存在、為氫、烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 12) 、烯基(C ≤ 12) 、炔基(C ≤ 12) ，或所述最後四種基團之經取代形式，其限制條件為若碳原子4與5之間的鍵為雙鍵，則R2 '不存在； R3 為烷基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、芳烷基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者之經取代形式； R4 為環烷基(C ≤ 18) 、經取代之環烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、經取代之雜芳基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) 、經取代之雜環烷基(C ≤ 18) ，或 -X1 -(CH2 )m -R4 ′； 其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、 雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；或 -X2 -(CH2 )p -R4 ‴； 其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式；且 R5 為環烷氧基(C ≤ 12) 、芳基(C ≤ 12) 、雜芳基(C ≤ 12) ，或最後三種基團中之任一者的經取代形式，或 -OY1 -A1 ； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) ；或 其限制條件為若碳原子4與5經雙鍵連接，則R2 '及碳原子5上之氫原子不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至6及12中任一項之化合物，其中碳原子1與碳原子2之間的鍵為環氧化雙鍵。
  14. 如請求項1至6及12中任一項之化合物，其中碳原子1與碳原子2之間的鍵為雙鍵。
  15. 如請求項1至3及12至14中任一項之化合物，其中碳原子4與碳原子5之間的鍵為單鍵。
  16. 如請求項1至3及12至14中任一項之化合物，其中碳原子4與碳原子5之間的鍵為雙鍵。
  17. 2及12至16中任一項之化合物，其中a為1。
  18. 2及12至16中任一項之化合物，其中a為0。
  19. 2及12至16中任一項之化合物，其中a為2。
  20. 如請求項1至7及12至19中任一項之化合物，其中R1 為氰基。
  21. 如請求項1至10及12至20中任一項之化合物，其中R2 為烷基(C ≤ 12) 或經取代之烷基(C ≤ 12) 。
  22. 如請求項21之化合物，其中R2 為烷基(C ≤ 12) 。
  23. 如請求項22之化合物，其中R2 為甲基、乙基或丙基。
  24. 如請求項23之化合物，其中R2 為甲基。
  25. 如請求項21之化合物，其中R2 為經取代之烷基(C ≤ 12) 。
  26. 如請求項25之化合物，其中R2 為3-羥基丙基。
  27. 如請求項1至10及12至20中任一項之化合物，其中R2 為烯基(C ≤ 12) 或經取代之烯基(C ≤ 12) 。
  28. 如請求項27之化合物，其中R2 為烯基(C ≤ 12) 。
  29. 如請求項28之化合物，其中R2 為2-丙烯基或2-甲基-丙-2-烯基。
  30. 如請求項1至4及12至29中任一項之化合物，其中R2 '為氫。
  31. 如請求項1至4及12至29中任一項之化合物，其中R2 '為烷基(C ≤ 12) 或經取代之烷基(C ≤ 12) 。
  32. 如請求項31之化合物，其中R2 '為烷基(C ≤ 12) 。
  33. 如請求項32之化合物，其中R2 '為甲基。
  34. 如請求項1至5及12至33中任一項之化合物，其中R3 為烷基(C ≤ 12) 或經取代之烷基(C ≤ 12) 。
  35. 如請求項34之化合物，其中R3 為烷基(C ≤ 12) 。
  36. 如請求項35之化合物，其中R3 為甲基、丙基或異戊基。
  37. 如請求項36之化合物，其中R3 為甲基。
  38. 如請求項1至5及12至33中任一項之化合物，其中R3 為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) 。
  39. 如請求項38之化合物，其中R3 為芳基(C ≤ 12) 。
  40. 如請求項39項之化合物，其中R3 為苯基。
  41. 如請求項1至8及13至40中任一項之化合物，其中R4 為烷基(C2-18) 或經取代之烷基(C2-18) 。
  42. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R4 為雜芳基(C ≤ 18) 或經取代之雜芳基(C ≤ 18) 。
  43. 如請求項42之化合物，其中R4 為雜芳基(C ≤ 12) 或經取代之雜芳基(C ≤ 12) 基團，其中芳族環中的至少一個雜原子為氮原子。
  44. 如請求項42之化合物，其中R4 為雜芳基(C ≤ 18) 。
  45. 如請求項44之化合物，其中R4 為3-吡啶基、4-吡啶基、4-(2-環丙基)-吡啶基、5-(2-環丙基)-吡啶基、4-(2-嗎啉基)-吡啶基、4-(2-苯基)-吡啶基、3-(5-甲基)-吡啶基、3-(6-甲基)-吡啶基、4-(2-甲基)-吡啶基、4-(3-甲基)-吡啶基、3-吡唑并[1,5-a]吡啶基、3-(N -甲基)-吡咯并[2,3-b]吡啶基、5-異喹啉基、2-異喹啉基、1-異喹啉基、4-(2-苯基)-吡啶基、5-(2-苯基)-吡啶基、3-(5-甲基)-吡啶基、4-(3-甲基)-吡啶基、4-(3,5-二甲基)-異噁唑基、4-(2-甲基)-吡啶基、4-(3-甲基)-吡啶基、3-(4-甲基)-吡啶基、4-(6-甲基)-嘧啶基、6-(4-甲基)-嘧啶基、4-噠嗪基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、4-異喹啉基、3-(8-甲基)-喹啉基、3-(1-甲基)-喹啉基、4-(2-甲基)-喹啉基、4-(2-異丙基)-喹啉基、4-(6-甲基)-喹啉基、4-(7-甲基)-喹啉基、4-(8-甲基)-喹啉基、2-(N -甲基)-吲哚基、5-(2,4-二甲基)-噻唑基，或5-(3-甲基)-噁二唑基。
  46. 如請求項42之化合物，其中R4 為經取代之雜芳基(C ≤ 18) 。
  47. 如請求項46之化合物，其中R4 為4-(2-三氟甲基)-吡啶基、4-(3-氟)-吡啶基、4-(2-甲氧基)-吡啶基、4-(2-羥基甲基)-吡啶基、4-(2-乙醯胺基)-吡啶基、4-(2-氟甲基)-吡啶基、4-(2-乙醯基乙基)-吡啶基、4-(2-氟甲基)-喹啉基、4-(2-乙醯氧基甲基)-喹啉基、4-(2-甲醯基)-喹啉基、4-(6-氟)-喹啉基、4-(7-氟)-喹啉基、4-(8-氟)-喹啉基、4-(6,8-二氟)-喹啉基、4-(6-氟-2-甲基)-喹啉基，或4-(8-氟-2-甲基)-喹啉基。
  48. 如請求項1至8及13至40中任一項之化合物，其中R4 為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) 。
  49. 如請求項48之化合物，其中R4 為芳基(C ≤ 12) 。
  50. 如請求項49之化合物，其中R4 為苯基。
  51. 如請求項48之化合物，其中R4 為經取代之芳基(C ≤ 12) 。
  52. 如請求項51之化合物，其中R4 為2-氟苯基或4-三氟甲基苯基。
  53. 如請求項1至8及12至40中任一項之化合物，其中R4 為環烷基(C ≤ 12) 或經取代之環烷基(C ≤ 12) 。
  54. 如請求項53之化合物，其中R4 為環烷基(C ≤ 12) 。
  55. 如請求項54之化合物，其中R4 為環己基。
  56. 如請求項1至8及12至40中任一項之化合物，其中R4 為：； 其中： n為0、1、2、3或4；且 R4 "為-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-NO2 、-CN、-SH、 -S(O)2 OH或-S(O)2 NH2 ，或烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、烷基胺基(C ≤ 8) 、二烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、 -C(O)-二烷基-胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式。
  57. 如請求項56之化合物，其中R4 為：。
  58. 如請求項56之化合物，其中R4 為：。
  59. 如請求項1至8及12至40中任一項之化合物，其中R4 為雜環烷基(C ≤ 18) 或經取代之雜環烷基(C ≤ 18) 。
  60. 如請求項59之化合物，其中R4 為雜環烷基(C ≤ 12) 。
  61. 如請求項60之化合物，其中R4 為嗎啉基、4-哌啶基、3-(5-甲基-) 1,2,3,6-四氫吡啶基，或4-N -甲基哌嗪基。
  62. 如請求項59之化合物，其中R4 為經取代之雜環烷基(C ≤ 12) 。
  63. 如請求項62之化合物，其中R4 為N -第三丁氧羰基-4-哌啶基、N -乙醯基-4-哌啶基、N -第三丁氧羰基-5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基、N -乙醯基-5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基，或4-N -乙醯基哌嗪基。
  64. 如請求項1至8及13至40中任一項之化合物，其中R4 為氫。
  65. 如請求項1至8及12至40中任一項之化合物，其中R4 為-X1 -(CH2 )m -R4 '；其中： X1 為NRb 、O或S；其中： Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) ； m為0、1、2、3或4；且 R4 '為烷基(C ≤ 12) 、環烷基(C ≤ 18) 、芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、 雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者的經取代形式，其限制條件為若X1 為O，則R4 '不為甲基。
  66. 如請求項65之化合物，其中X1 為NRb ，其中：Rb 為氫、烷基(C ≤ 6) 或經取代之烷基(C ≤ 6) 。
  67. 如請求項65或66之化合物，其中Rb 為氫。
  68. 如請求項65至67中任一項之化合物，其中m為0或1。
  69. 如請求項68之化合物，其中m為0。
  70. 如請求項65至69中任一項之化合物，其中R4 '為環烷基(C ≤ 18) 、 芳基(C ≤ 18) 、芳烷基(C ≤ 18) 、雜芳基(C ≤ 18) 、雜芳烷基(C ≤ 18) 、雜環烷基(C ≤ 18) ，或此等基團中之任一者之經取代形式。
  71. 如請求項65至70中任一項之化合物，其中R4 '為雜芳基(C ≤ 12) 或經取代之雜芳基(C ≤ 12) 。
  72. 如請求項71之化合物，其中R4 '為雜芳基(C ≤ 12) 。
  73. 如請求項72之化合物，其中R4 '為4-吡啶基。
  74. 如請求項1至8及13至40中任一項之化合物，其中R4 為胺基。
  75. 如請求項1至8及13至40中任一項之化合物，其中R4 為醯胺基(C ≤ 12) 或經取代之醯胺基(C ≤ 12) 。
  76. 如請求項75之化合物，其中R4 為醯胺基(C ≤ 12) 。
  77. 如請求項76之化合物，其中R4 為：。
  78. 如請求項1至8及12至40中任一項之化合物，其中R4 為-X2 -(CH2 )p -R4 ‴；其中： X2 為芳二基(C ≤ 12) 、經取代之芳二基(C ≤ 12) 、雜環烷二基(C ≤ 12) 、經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 、雜芳二基(C ≤ 12) ，或經取代之雜芳二基(C ≤ 12) ； p為0、1、2、3或4；且 R4 ‴為烷基(C ≤ 8) 、環烷基(C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8) 、雜芳基(C ≤ 8) 、雜環烷基(C ≤ 8) 、醯基(C ≤ 8) 、醯胺基(C ≤ 8) 、烷氧基(C ≤ 8) 、醯氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 、-C(O)-烷基胺基(C ≤ 8) 、-C(O)-二烷基胺基(C ≤ 8) 、烷基磺醯基(C ≤ 8) 、芳基磺醯基(C ≤ 8) 、烷氧基磺醯基(C ≤ 8) ，或此等基團中之任一者的經取代形式。
  79. 如請求項78之化合物，其中X2 為雜芳二基(C ≤ 12) 或經取代之 雜芳二基(C ≤ 12) 。
  80. 如請求項79之化合物，其中X2 為雜芳二基(C ≤ 12) 。
  81. 如請求項80之化合物，其中X2 為吡啶-2,4-二基或吡啶-2,5-二基。
  82. 如請求項78之化合物，其中X2 為雜環烷二基(C ≤ 12) 或經取代之雜環烷二基(C ≤ 12) 。
  83. 如請求項82之化合物，其中X2 為雜環烷二基(C ≤ 12) 。
  84. 如請求項83之化合物，其中X2 為哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基，或1,2,3,6-四氫哌啶-1,5-二基。
  85. 如請求項78至84中任一項之化合物，其中p為0、1或2。
  86. 如請求項85之化合物，其中p為0。
  87. 如請求項85之化合物，其中p為1。
  88. 如請求項85之化合物，其中p為2。
  89. 如請求項78至88中任一項之化合物，其中R4 ‴為醯基(C ≤ 8) 或經取代之醯基(C ≤ 8) 。
  90. 如請求項89之化合物，其中R4 ‴為醯基(C ≤ 8) 。
  91. 如請求項90之化合物，其中R4 ‴為乙醯基。
  92. 如請求項89之化合物，其中R4 ‴為經取代之醯基(C ≤ 8) 。
  93. 如請求項92之化合物，其中R4 ‴為羧基。
  94. 如請求項78至88中任一項之化合物，其中R4 ‴為醯胺基(C ≤ 8) 或經取代之醯胺基(C ≤ 8) 。
  95. 如請求項94之化合物，其中R4 ‴為醯胺基(C ≤ 8) 。
  96. 如請求項95之化合物，其中R4 ‴為乙醯胺基。
  97. 如請求項78至88中任一項之化合物，其中R4 ‴為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) 。
  98. 如請求項97之化合物，其中R4 ‴為環烷基(C ≤ 8) 。
  99. 如請求項98之化合物，其中R4 ‴為環丙基。
  100. 如請求項78至88中任一項之化合物，其中R4 ‴為烷基磺醯基(C ≤ 8) 或經取代之烷基磺醯基(C ≤ 8) 。
  101. 如請求項100之化合物，其中R4 ‴為烷基磺醯基(C ≤ 8) 。
  102. 如請求項101之化合物，其中R4 ‴為-S(O)2 CH3 或-S(O)2 CH2 CH3 。
  103. 如請求項78至88中任一項之化合物，其中R4 ‴為-C(O)-烷氧基(C ≤ 8) 。
  104. 如請求項103之化合物，其中R4 ‴為-C(O)OEt。
  105. 如請求項78至88中任一項之化合物，其中R4 ‴為 -C(O)-二烷基胺基(C ≤ 8) 。
  106. 如請求項105之化合物，其中R4 ‴為-C(O)NMe2 。
  107. 如請求項1至77中任一項之化合物，其中R5 為芳基(C ≤ 12) 或經取代之芳基(C ≤ 12) 。
  108. 如請求項107之化合物，其中R5 為芳基(C ≤ 12) 。
  109. 如請求項108之化合物，其中R5 為苯基、4-甲基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、1,3-聯苯或1,4-聯苯。
  110. 如請求項107之化合物，其中R5 進一步包含一個或多個氟原子。
  111. 如請求項107或110之化合物，其中R5 為經取代之芳基(C ≤ 12) 。
  112. 如請求項111之化合物，其中R5 為2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-羥甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基。
  113. 如請求項1至8及13至77中任一項之化合物，其中R5 為環烷基(C ≤ 12) 或經取代之環烷基(C ≤ 12) 。
  114. 如請求項113之化合物，其中R5 為環丙基。
  115. 如請求項1至8及12至77中任一項之化合物，其中R5 為環烷氧基(C ≤ 12) 或經取代之環烷氧基(C ≤ 12) 。
  116. 如請求項113之化合物，其中R5 為環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
  117. 如請求項1至8及13至77中任一項之化合物，其中R5 為烷基胺基(C ≤ 12) 、二烷基胺基(C ≤ 12) ，或此等基團中之任一者的經取代形式。
  118. 如請求項117之化合物，其中R5 為二烷基胺基(C ≤ 12) 或經取代之二烷基胺基(C ≤ 12) 。
  119. 如請求項118之化合物，其中R5 為二烷基胺基(C ≤ 8) 或經取代之二烷基胺基(C ≤ 8) 。
  120. 如請求項119之化合物，其中R5 為二甲基胺基。
  121. 如請求項1至8及13至77中任一項之化合物，其中R5 為 烷磺醯胺基(C ≤ 12) 或經取代之烷磺醯胺基(C ≤ 12) 。
  122. 如請求項121之化合物，其中R6 為甲磺醯胺基。
  123. 如請求項1至8及12至77中任一項之化合物，其中R5 為-OY1 -A； 其中： Y1 為烷二基(C ≤ 8) 或經取代之烷二基(C ≤ 8) ；且 A1 為環烷基(C ≤ 8) 或經取代之環烷基(C ≤ 8) 。
  124. 如請求項123之化合物，其中Y1 為亞甲基。
  125. 如請求項123或124之化合物，其中A1 為環丁基。
  126. 如請求項123之化合物，其中R5 為：。
  127. 如請求項1至8及13至77中任一項之化合物，其中R5 為-Y2 -C(O)NRc -A2 ；其中： Y2 為芳二基(C ≤ 8) 或經取代之芳二基(C ≤ 8) ； Rc 為氫、烷基(C ≤ 6) ，或經取代之烷基(C ≤ 6) ；且 A2 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) 。
  128. 如請求項127之化合物，其中Y2 為芳二基(C ≤ 8) 。
  129. 如請求項128之化合物，其中Y2 為苯二基。
  130. 如請求項127至129中任一項之化合物，其中Rc 為烷基(C ≤ 6) 。
  131. 如請求項130之化合物，其中Rc 為甲基。
  132. 如請求項127至131中任一項之化合物，其中A2 為芳烷基(C ≤ 12) 。
  133. 如請求項132之化合物，其中A2 為苯甲基。
  134. 如請求項1至8及12至77中任一項之化合物，其中R5 為雜芳基(C ≤ 12) 或經取代之雜芳基(C ≤ 12) 。
  135. 如請求項134之化合物，其中R5 為雜芳基(C ≤ 12) 。
  136. 如請求項135之化合物，其中R5 為5-(3-甲基)-噁二唑基、4-(3,5-二甲基)-異噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基、2-噻唑基、5-(2-甲基)-呋喃基、3-吡啶基或4-吡啶基。
  137. 如請求項1至8及13至77中任一項之化合物，其中R5 為羥基。
  138. 如請求項1至8及13至77中任一項之化合物，其中R5 為 -OS(O)2 C6 H4 CH3 。
  139. 如請求項1至8及13至77中任一項之化合物，其中R5 為雜環烷基(C ≤ 12) 或經取代之雜環烷基(C ≤ 12) 。
  140. 如請求項139之化合物，其中R5 為雜環烷基(C ≤ 12) 。
  141. 如請求項140之化合物，其中R5 為吡咯啶基。
  142. 如請求項1至8及13至77中任一項之化合物，其中R5 為烷氧基(C ≤ 12) 或經取代之烷氧基(C ≤ 12) 。
  143. 如請求項142之化合物，其中R5 為烷氧基(C ≤ 12) 。
  144. 如請求項143之化合物，其中R5 為甲氧基或異丙氧基。
  145. 如請求項1至8及13至77中任一項之化合物，其中R5 為芳烷基(C ≤ 12) 或經取代之芳烷基(C ≤ 12) 。
  146. 如請求項145之化合物，其中R5 為芳烷基(C ≤ 12) 。
  147. 如請求項146之化合物，其中R5 為苯甲基。
  148. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中所述化合物進一步定義為： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  149. 一種下式化合物， ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  150. 一種下式化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  151. 一種化合物，其進一步定義為： (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-2,4-二甲氧基-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-氟吡啶-4-基)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-3-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-4-基胺基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H)-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(喹啉-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (2-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯；N -(2-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)乙基)甲醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-胺基乙基)-9-氰基-4-甲氧基-7,10a-二甲基-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H)-酮； (6aR ,7R ,10aR )-8-羥基-7,10a-二甲基-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,10,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,8aS ,9aS ,9bR )-7,9b-二甲基-8-側氧基-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-羥基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 4-甲基苯磺酸(6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-4-基酯； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-2,4-二苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-(羥基甲基)苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-環己基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4-(對甲苯基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氯苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS ))-7,10a-二甲基-8-側氧基-2,4-二(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-甲氧基苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3,4-二氯苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-胺基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈；N -((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)環己烷甲醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-苯甲基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (R )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,8,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-異丙氧基-7,10a-二甲基-2-(喹啉-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-異丙基-7,10a-二甲基-2-(喹啉-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯； 4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)哌啶-1-鎓氯化物； (6aR ,7R ,10aS )-2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 5-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)-3,6-二氫哌啶-1(2H )-甲酸第三丁酯； 5-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-鎓氯化物； (6aR ,7R ,10aS )-2-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2,4-二氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aR )-4-(2-氟苯基)-8-羥基-7,10a-二甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6,6a,7,10,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-3-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-6-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈；N -(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-8-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(8-氟-2-甲基喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-嗎啉并吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(2-苯基吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(異喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(8-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(1-甲基-1H -吡唑并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(異喹啉-1-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(噠嗪-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(6,7-二氫-5H -環戊并[b ]吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2,4-雙(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(2-(羥基甲基)吡啶-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-5-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(異喹啉-5-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(6-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(6,8-二氟喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-嗎啉基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-環丙基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-環丁氧基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環丁基甲氧基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環己基氧基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環戊基氧基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈；N -((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-4-基)甲烷磺醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-(二甲基胺基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈；N -苯甲基-4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-4-基)-N -甲基苯甲醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-(呋喃-2-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(苯并呋喃-2-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-4-(噻唑-2-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-環丁氧基-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環戊基氧基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-環丁氧基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹唑啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-(氟甲基)喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(2-甲醯基喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 乙酸(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)喹啉-2-基)甲酯； (6aS ,10aR )-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環戊基氧基)-2-(2-(氟甲基)喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(環戊基氧基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-2-(2-(氟甲基)喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-2-(2-異丙基喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aR )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-7-丙基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aR )-7-ethyl-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-4-(2-氟苯基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,7,10a-三甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (R )-4-(2-氟苯基)-2-(8-氟喹啉-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,8,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,8aS ,9aS ,9bR )-4-(2-氟苯基)-2-(7-氟喹啉-4-基)-7,9b-二甲基-8-側氧基-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aR ,7R ,8aS ,9aS ,9bR )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,9b-二甲基-8-側氧基-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aR ,7R ,8aS ,9aS ,9bR )-4-(2-氟苯基)-2-(異喹啉-4-基)-7,9b-二甲基-8-側氧基-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aR ,7R ,8aS ,9aS ,9bR )-4-(2-氟苯基)-7,9b-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aS ,8aS ,9aS ,9bR )-4-(2-氟苯基)-7,7,9b-三甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-6,6a,7,8,9a,9b-六氫環氧乙烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-h ]喹唑啉-8a(5H )-甲腈； (6aR ,7R ,10aR )-4-甲氧基-7,10a-二甲基-2-(吡啶-4-基)-5,6a,7,10a-四氫苯并[h ]喹唑啉-8(6H )-酮； (6aS,7R,10aR)-4-甲氧基-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-7-甲酸甲酯； (6aS ,7R ,10aR )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7-(3-羥基丙基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aR )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-7-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7,10a-二甲基-8-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(6-環丙基吡啶-3-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(6-苯基吡啶-3-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(6-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡啶-3-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-7-烯丙基-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-側氧基-7-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7-甲基-8-側氧基-10a-苯基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7-甲基-8-側氧基-10a-苯基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-4-(2-氟苯基)-7,7,10a-三甲基-8-側氧基-2-(喹啉-5-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 3-(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)丙酸； 3-(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)丙酸乙酯； 3-(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)-N ,N -二甲基丙烯胺； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-(2-(乙基磺醯基)乙基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-((乙基磺醯基)甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,10aS )-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-8-側氧基-10a-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,10aS )-4-(2-氟苯基)-8-側氧基-10a-丙基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,10aR )-7-(環丙基甲基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-側氧基-7-丙基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-10a-甲基-8-側氧基-7-丙基-2-(喹啉-5-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(3-異丙基苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-異丙基苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-([1,1'-聯苯]-3-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-([1,1'-聯苯]-4-基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,10aS )-4-(2-氟苯基)-10a-異戊基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,10aS )-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-10a-異戊基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aR )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-7-(2-甲基烯丙基)-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-8-側氧基-10a-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-8-側氧基-7,10a-二丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7-甲基-8-側氧基-10a-丙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (5aR ,6R ,9aS )-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5a,6,7,9a-四氫-5H-茚并[1,2-d ]嘧啶-8-甲腈； (5aR ,6R ,9aS )-2-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-側氧基-5a,6,7,9a-四氫-5H -茚并[1,2-d ]嘧啶-8-甲腈； (5aR ,6R ,9aS )-2-(8-氟-2-甲基喹啉-4-基)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-側氧基-5a,6,7,9a-四氫-5H -茚并[1,2-d ]嘧啶-8-甲腈； (5aR ,6R ,9aS )-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-側氧基-2-(喹啉-5-基)-5a,6,7,9a-四氫-5H -茚并[1,2-d ]嘧啶-8-甲腈； (5aR ,6R ,9aS )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-6,9a-二甲基-7-側氧基-5a,6,7,9a-四氫-5H -茚并[1,2-d ]嘧啶-8-甲腈； (6aS ,7S ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(喹啉-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 3-(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)丙醯胺；N -(2-(4-((6aR ,7R ,10aS )-9-氰基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-2-基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺； (6aR ,7R ,10aS )-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-2-(3-苯基吡啶-4-基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-2-(3-環丙基吡啶-4-基)-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (6aS ,7R ,10aR )-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-7-乙基-4-(2-氟苯基)-7,10a-二甲基-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； (7aR ,8R ,11aS )-8,11a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-9-側氧基-4-苯基-6,7,7a,8,9,11a-六氫-5H-苯并[6,7]環庚并[1,2-d ]嘧啶-10-甲腈； (7aR ,8R ,11aS )-8,11a-二甲基-9-側氧基-4-苯基-2-(喹啉-5-基)-6,7,7a,8,9,11a-六氫-5H -苯并[6,7]環庚并[1,2-d ]嘧啶-10-甲腈； (6aR ,7R ,10aS )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,10a-六氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲醯胺； (6aR ,7R ,10aR )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲醯胺；及 (6aR ,7R ,10aR )-4-(4-氟苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-側氧基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h ]喹唑啉-9-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  152. 一種醫藥組合物，包含： （A）如請求項1至151中任一項之化合物；及 （B）賦形劑。
  153. 如請求項152之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物經調配以如下投與：經口、脂肪內、動脈內、關節內、顱內、皮內、病灶內、肌肉內、鼻內、眼內、心包內、腹膜內、胸膜內、前列腺內、直腸內、鞘內、氣管內、瘤內、臍內、陰道內、靜脈內、囊泡內、玻璃體內、脂質體、局部、黏膜、非經腸、直腸、結膜下、皮下、舌下、體表、經口、經頰、陰道、乳膏、脂質組合物、經由導管、經由灌洗、經由連續輸注、經由輸注、經由吸入、經由注射、經由局部遞送或經由局部灌注。
  154. 如請求項153之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物經調配以經口投與。
  155. 如請求項153之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物經調配以經由注射投與。
  156. 如請求項155之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物經調配以便動脈內投與、肌肉內投與、腹膜內投與或靜脈內投與。
  157. 如請求項153之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物經調配以便體表投與。
  158. 如請求項157之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物經調配以便體表投與皮膚或眼。
  159. 如請求項152至158中任一項之醫藥組合物，其中所述醫藥組合物以單位劑量調配。
  160. 一種治療或預防有需要之患者之疾病或病症的方法，包含向所述患者投與醫藥學上有效量之如請求項1至159中任一項之化合物或組合物。
  161. 如請求項160之方法，其中所述患者為哺乳動物。
  162. 如請求項161之方法，其中所述患者為人類。
  163. 如請求項160至162中任一項之方法，其中所述疾病或病症與細胞介素IL-17之產生增加相關。
  164. 如請求項160至163中任一項之方法，其中所述疾病或病症與血管生成的調節異常相關。
  165. 如請求項160至164中任一項之方法，其中所述疾病或病症為自體免疫疾病、器官排斥反應、哮喘、癌症、神經病症、精神病症、神經精神異常、慢性疼痛症候群、發炎病狀、視網膜病症，或心血管疾病。
  166. 如請求項165之方法，其中所述疾病或病症為癌症。
  167. 如請求項165之方法，其中所述自體免疫疾病為牛皮癬、多發性硬化症、硬皮病、類風濕性關節炎、狼瘡、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、休格連氏症候群、白斑病、葡萄膜炎、乾眼症候群、全身性硬化症、1型糖尿病、重症肌無力及發炎性腸病。
  168. 如請求項165之方法，其中所述心血管疾病為脈管炎、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心肌炎、心臟衰竭、肺高血壓或中風。
  169. 如請求項165之方法，其中所述神經病症為癲癇症、多發性硬化症、脊髓損傷、格-巴二氏症候群，或涉及發炎信號傳導調節異常或氧化性壓力的其他神經病症。
  170. 如請求項169之方法，其中所述神經退化性病症為阿茲海默氏病、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化，或亨廷頓氏病。
  171. 如請求項165之方法，其中所述發炎病狀為胰臟炎、肝炎、肺纖維化、囊腫性纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、皮炎、胃炎、食道炎、大腸急躁症、發炎性腸病、腎炎、肌肉萎縮或骨關節炎。
  172. 如請求項165之方法，其中所述慢性疼痛症候群為肌肉纖維疼痛或神經痛。
  173. 如請求項165之方法，其中所述疾病或病症為針對病原體之重度發炎反應。
  174. 如請求項173之方法，其中針對病原體之所述重度發炎反應來自腦炎、腦膜炎、幽門螺旋桿菌（H. pylori ）、剛地弓形蟲（Toxoplasma gondii ），或利什曼原蟲屬（Leishmania spp ）。
  175. 如請求項165之方法，其中所述疾病或病症為肥胖症或與肥胖症相關之病狀。
  176. 如請求項175之方法，其中與肥胖症相關之所述病狀為抗胰島素症或脂肪肝病。
  177. 如請求項165之方法，其中所述視網膜病症為黃斑變性或視網膜之其他病症。
  178. 如請求項160之方法，其中所述疾病或病症與發炎相關。
  179. 如請求項178之方法，其中與發炎相關的所述疾病或病症為肥胖症、2型糖尿病，或1型或2型糖尿病之併發症。
  180. 如請求項179之方法，其中1型或2型糖尿病之所述併發症為神經病變、腎功能降低或慢性腎病、視網膜病變、糖尿病性潰瘍或心血管疾病。
  181. 如請求項178之方法，其中與發炎相關的所述疾病或病症為慢性腎病。
  182. 如請求項181之方法，其中所述慢性腎病為遺傳的。
  183. 如請求項181之方法，其中所述慢性腎病歸因於非遺傳病因。
  184. 如請求項160至174中任一項之方法，其中所述方法包含將所述化合物投與一次。
  185. 如請求項160至174中任一項之方法，其中所述方法包含將所述化合物投與兩次或大於兩次。
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