TW201831443A - [f-18]feonm前驅物合成製程 - Google Patents

Abstract

一種[F-18]FEONM前驅物合成製程，此腦造影藥物[F-18]FEONM前驅物，透過添加2-溴乙醇（2-Bromoethanol），使N端多接一個氧，進而多接四個碳，隨碳數增加相對有較好之脂溶性，可使腦造影定位效果更好。

Description

[F-18]FEONM前驅物合成製程

本發明係有關於一種[F-18]FEONM前驅物合成製程，尤指涉及一種腦造影藥物前驅物，特別係指透過添加2-溴乙醇（2-Bromoethanol）增加脂溶性，可使腦造影定位效果更好者。

阿茲海默氏病（Alzheimer’s Disease）已成為全世界之嚴重健康及社會經濟問題。目前已有大量研究發展用於該疾病之早期檢測及有效治療之技術及方法。 正電子發射斷層顯像（PET）係近年來迅速發展之一種核醫學診斷技術，所用放射性核素氟-18（¹⁸ F）具有相對長之半衰期（t_1/2 =110min），允許有較充足之藥物標記與顯像研究時間，其類氫特性不會引起標記分子之空間結構與生物活性發生明顯改變。因此氟-18被廣泛用於標記葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、核苷及受體之配體等分子作為放射性顯像劑，利用PET探查代謝、蛋白質合成及神經遞質功能活動，以診斷腫瘤、心血管、神經及精神性疾病，並指導及確定治療方案以及評價療效。標記氟-18之工作與篩選適宜之標記藥物係目前研究之重點。 氟-18去氧葡萄糖（2-¹⁸ F-Fluoro-2-Deoxy-D-glucose, [¹⁸ F]-FDG）係目前在臨床上最被廣泛使用之正子造影藥物，其經葡萄糖代謝之生化途徑被用來作為腦、心肌及多種腫瘤診斷與治療之評估；惟其具有無法完全符合臨床應用需求之缺點。對此，另有研究使用放射性之Flumazenil衍生物進行追蹤並發現比[¹⁸ F]-FDG更具敏感及準確性地指出病症之位置。其中尤以利用氟-18-氟馬西尼（[¹⁸ F]-Flumazenil）可對受損之腦區進行量化比對，顯示對於腦中樞神經疾病之分子變化與治療藥物研究開發來說，[¹⁸ F]-Flumazenil為一個具有發展潛力之示蹤劑。然而，即便有不少學者嘗試使用氟-18去進行標幟，並且在動物體內得到清楚之造影結果。可是目前的標幟過程還是有不少之缺點存在，主要缺點即為整個流程時間過長，包括反應時間，而且必須使用高效能液相層析法（High Performance Liquid Chromatography, HPLC）對產物進行分離純化。 對此，最近已發現一種達到易於製作、節省製作時間以及提高產量等功效之治療阿茲海默氏病之藥物，因此，需要一種商業上適用來高產率地製得該種藥物之方法之前驅物來解決該問題。故，ㄧ般習用者係無法符合使用者於實際使用時之所需。

本發明之主要目的係在於，克服習知技藝所遭遇之上述問題並提供一種腦造影藥物[F-18]FEONM前驅物，透過添加2-溴乙醇，使N端多接一個氧，進而多接四個碳，隨碳數增加相對有較好之脂溶性，可使腦造影定位效果更好之[F-18]FEONM前驅物合成製程。 為達以上之目的，本發明係一種[F-18]FEONM前驅物，其化學結構式為：。 本發明更係一種[F-18]FEONM前驅物合成製程，其至少包含下列步驟 ：（Ａ）取第一化合物2-乙醯基-6-甲氧基萘（2-Acetyl-6-methoxynaphthalene）作為起始物，將其置於濃鹽酸（HCl）中，以該第一化合物與鹽酸之當量比為1±20%:60±20%之間之比例混合進行加熱迴流過夜，使溶液由黃色澄清轉變成黑色，經純化後得第二化合物；（Ｂ）在類真空（argon）狀態下加入該第二化合物、去離子水（pure water）、2-甲氨基乙醇（2- methylaminothanol）以及偏亞硫酸氫鈉（sodium metabisulfite, Na2O5S2），在該第二化合物與2-甲氨基乙醇之當量比為1±20%:0.08±20%之間之比例混合攪拌下，加熱至100°C±20%並迴流94±20%小時，使溶液由黑色轉變成黃色，以乙酸乙酯:正己烷為1:1（EtOAc:n-hexane=1:1）之比例進行薄層層析（Thin layer chromatography, TLC）監測反應，經純化後得第三化合物；（Ｃ）在類真空狀態下加入該第三化合物與丙二腈（malononitrile, CH₂ (CN)₂ ），再注入無水吡啶（pyridine），在該第三化合物與丙二腈之當量比為1±20%:4±20%之間之比例混合攪拌下，加熱至70°C±20%並迴流4±20%小時，以EtOAc:n-hexane=1:1之比例進行TLC監測反應，經純化後得第四化合物；（Ｄ）在類真空狀態下加入該第四化合物、碳酸鉀（K₂ CO₃ ）、無水二甲基甲醯胺（DMF）以及2-溴乙醇（2-Bromoethanol），在該第四化合物、碳酸鉀與2-溴乙醇之當量比為1±20%:3±20%:3±20%之間之比例混合攪拌下，加熱至90°C±20%並迴流過夜，以EtOAc:n-hexane=1:1之比例進行TLC監測反應，經純化後得第五化合物；以及（Ｅ）在類真空狀態下加入該第五化合物、甲苯磺醯氯（p-toluenesulfonyl chloride, TsCl）、無水二氯甲烷（CH₂ Cl₂ ）、以及無水吡啶，在常溫下以該第五化合物與甲苯磺醯氯之當量比為1±20%:2±20%之間之比例混合攪拌5±20%小時，以EtOAc:n-hexane=1:1之比例進行TLC監測反應，經純化後取得產物[F-18]FEONM前驅物，其化學結構式為：。 於本發明上述實施例中，該步驟（Ａ）純化係使用二氯甲烷進行萃取，依序再以碳酸氫鈉水溶液與食鹽水清洗、收集有機層且硫酸鈉除水，經過濾與濃縮溶液，得到該第二化合物。 於本發明上述實施例中，該步驟（Ｂ）經TLC顯示該第一化合物消失後，係加入乙酸乙酯進行萃取，依序再以碳酸氫鈉水溶液與食鹽水清洗、收集有機層且硫酸鈉除水，經過濾與濃縮溶液，最後以EtOAc:n-hexane=1:2作矽膠（silica gel）管柱層析分離，得到該第三化合物。 於本發明上述實施例中，該步驟（Ｃ）經TLC顯示該第二化合物消失後，係加入乙酸乙酯進行萃取，依序再以碳酸氫鈉水溶液與食鹽水清洗、收集有機層且硫酸鈉除水，經過濾與濃縮溶液，最後以EtOAc:n-hexane=1:1作矽膠管柱層析分離，得到該第四化合物。 於本發明上述實施例中，該步驟（Ｄ）純化係以EtOAc:n-hexane=1:1作矽膠管柱層析分離，得到該第五化合物。 於本發明上述實施例中，該步驟（Ｅ）純化係以EtOAc:n-hexane=1:1作矽膠管柱層析分離，得到該第六化合物。

請參閱『第１圖』所示，係本發明之[F-18]FEONM前驅物製作流程示意圖。如圖所示：本發明係一種[F-18]FEONM前驅物，其化學結構式為：。 上述結構式之化合物可用於合成[F-18]FEONM，用於發展成為正電子發射斷層顯像（PET）造影用之造影劑，作為阿茲海默氏症（Alzheimer’s Disease, AD）及其相關之疾病或狀況之PET造影之核醫診斷藥物。 本發明所提[F-18]FEONM前驅物合成製程之較佳實施例如下： （Ａ）取圓底瓶加入1當量（eq）2-乙醯基-6-甲氧基萘（2-Acetyl-6-methoxynaphthalene）作為起始物（下稱第一化合物１），將其置於60當量12N之鹽酸（HCl）中，用磁石攪拌進行加熱迴流過夜，使溶液由黃色澄清轉變成黑色，至呈現黑色沉澱即可停止，經過濾作用所得濾液冷卻後，加入二氯甲烷（CH₂ Cl₂ ）進行萃取，依序再以碳酸氫鈉水溶液與食鹽水清洗有機層，收集有機層，並加入硫酸鈉除去有機相殘餘水分，經過濾與濃縮溶液，得到第二化合物２； （Ｂ）取圓底瓶，在類真空（argon）狀態下加入上述1當量第二化合物２、0.12M去離子水（pure water）、0.08當量2-甲氨基乙醇（2- methylaminothanol）、以及0.08 莫耳（mol）偏亞硫酸氫鈉（sodium metabisulfite, Na₂ O₅ S₂ ），在磁石攪拌下加熱至100°C並迴流94小時，使溶液由黑色轉變成黃色，以乙酸乙酯:正己烷為1:1（EtOAc:n-hexane=1:1）之比例進行薄層層析（Thin layer chromatography, TLC）監測反應，經TLC顯示該第一化合物消失後，係加入乙酸乙酯進行萃取，依序再以碳酸氫鈉水溶液與食鹽水清洗有機層，收集有機層，並加入硫酸鈉除去有機相殘餘水分，經過濾與濃縮溶液，收集產物後抽乾，最後填入矽膠（silica gel）管柱，以EtOAc:n-hexane=1:2作為充提條件進行層析分離，待收集產物後抽乾，得到第三化合物３； （Ｃ）取圓底瓶，在類真空狀態下加入上述1當量第三化合物３與4當量丙二腈（malononitrile, CH₂ (CN)₂ ），再注入0.6M無水吡啶（pyridine），在磁石攪拌下加熱至70°C並迴流4小時，以EtOAc:n-hexane=1:1之比例進行TLC監測反應，經TLC顯示該第二化合物消失後，進行抽乾溶劑，然後加入乙酸乙酯進行萃取，依序再以碳酸氫鈉水溶液與食鹽水清洗有機層，收集有機層，並加入硫酸鈉除去有機相殘餘水分，經過濾與濃縮溶液，收集產物後抽乾，最後填入矽膠管柱，以EtOAc:n-hexane=1:1作為充提條件進行層析分離，得到第四化合物４； （Ｄ）取圓底瓶，在類真空狀態下加入上述1當量第四化合物４、3當量碳酸鉀（K₂ CO₃ ）、0.3M無水二甲基甲醯胺（DMF）、以及3當量2-溴乙醇（2-Bromoethanol），在磁石攪拌下加熱至90°C並迴流過夜，以EtOAc:n-hexane=1:1之比例進行TLC監測反應，最後填入矽膠管柱，以EtOAc:n-hexane=1:1作為充提條件進行層析分離，純化後抽乾得到第五化合物５；以及 （Ｅ）取圓底瓶，在類真空狀態下加入上述1當量第五化合物５、2當量甲苯磺醯氯（p-toluenesulfonyl chloride, TsCl）、0.3M無水二氯甲烷、以及1.3M無水吡啶（aq），在常溫下以磁石攪拌5小時，以EtOAc:n-hexane=1:1之比例進行TLC監測反應，最後填入矽膠管柱，以EtOAc:n-hexane=1:1作為充提條件進行層析分離，純化後抽乾取得[F-18]FEONM前驅物之第六化合物６，其化學結構式為： 如是，藉由上述揭露之流程構成一全新之[F-18]FEONM前驅物合成製程。 綜上所述，本發明係一種[F-18]FEONM前驅物合成製程，可有效改善習用之種種缺點，此腦造影藥物[F-18]FEONM前驅物，透過添加2-溴乙醇，使N端多接一個氧，進而多接四個碳，隨碳數增加相對有較好之脂溶性，可使腦造影定位效果更好，進而使本發明之産生能更進步、更實用、更符合使用者之所須，確已符合發明專利申請之要件，爰依法提出專利申請。 惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍；故，凡依本發明申請專利範圍及發明說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆應仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。

１‧‧‧第一化合物
２‧‧‧第二化合物
３‧‧‧第三化合物
４‧‧‧第四化合物
５‧‧‧第五化合物
６‧‧‧第六化合物

第１圖，係本發明之[F-18]FEONM前驅物製作流程示意圖。

Claims (7)

1. 一種[F-18]FEONM前驅物，其化學結構式為：。
2. 一種[F-18]FEONM前驅物合成製程，其至少包含下列步驟： （Ａ）取第一化合物2-乙醯基-6-甲氧基萘(2-Acetyl-6-methoxynaphthalene）作為起始物，將其置於濃鹽酸（HCl）中，以該第一化合物與鹽酸之當量比為1±20%:60±20%之間之比例混合進行加熱迴流過夜，使溶液由黃色澄清轉變成黑色，經純化後得第二化合物； （Ｂ）在類真空（argon）狀態下加入該第二化合物、去離子水（pure water）、2-甲氨基乙醇（2- methylaminothanol）以及偏亞硫酸氫鈉（sodium metabisulfite, Na2O5S2），在該第二化合物與2-甲氨基乙醇之當量比為1±20%:0.08±20%之間之比例混合攪拌下，加熱至100°C±20%並迴流94±20%小時，使溶液由黑色轉變成黃色，以乙酸乙酯:正己烷為1:1（EtOAc:n-hexane=1:1）之比例進行薄層層析（Thin layer chromatography, TLC）監測反應，經純化後得第三化合物； （Ｃ）在類真空狀態下加入該第三化合物與丙二腈（malononitrile, CH₂ (CN)₂ ），再注入無水吡啶（pyridine），在該第三化合物與丙二腈之當量比為1±20%:4±20%之間之比例混合攪拌下，加熱至70°C±20%並迴流4±20%小時，以EtOAc:n-hexane=1:1之比例進行TLC監測反應，經純化後得第四化合物； （Ｄ）在類真空狀態下加入該第四化合物、碳酸鉀（K₂ CO₃ ）、無水二甲基甲醯胺（DMF）以及2-溴乙醇（2-Bromoethanol），在該第四化合物、碳酸鉀與2-溴乙醇之當量比為1±20%:3±20%:3±20%之間之比例混合攪拌下，加熱至90°C±20%並迴流過夜，以EtOAc:n-hexane=1:1之比例進行TLC監測反應，經純化後得第五化合物；以及 （Ｅ）在類真空狀態下加入該第五化合物、甲苯磺醯氯（p-toluenesulfonyl chloride, TsCl）、無水二氯甲烷（CH₂ Cl₂ ）、以及無水吡啶，在常溫下以該第五化合物與甲苯磺醯氯之當量比為1±20%:2±20%之間之比例混合攪拌5±20%小時，以EtOAc:n-hexane=1:1之比例進行TLC監測反應，經純化後取得產物[F-18]FEONM前驅物，其化學結構式為：。
3. 依申請專利範圍第２項所述之[F-18]FEONM前驅物合成製程，其 中，該步驟（Ａ）純化係使用二氯甲烷進行萃取，依序再以碳酸氫鈉水溶液與食鹽水清洗、收集有機層且硫酸鈉除水，經過濾與濃縮溶液，得到該第二化合物。
4. 依申請專利範圍第２項所述之[F-18]FEONM前驅物合成製程，其 中，該步驟（Ｂ）經TLC顯示該第一化合物消失後，係加入乙酸乙酯進行萃取，依序再以碳酸氫鈉水溶液與食鹽水清洗、收集有機層且硫酸鈉除水，經過濾與濃縮溶液，最後以EtOAc:n-hexane=1:2作矽膠（silica gel）管柱層析分離，得到該第三化合物。
5. 依申請專利範圍第２項所述之[F-18]FEONM前驅物合成製程，其 中，該步驟（Ｃ）經TLC顯示該第二化合物消失後，係加入乙酸乙酯進行萃取，依序再以碳酸氫鈉水溶液與食鹽水清洗、收集有機層且硫酸鈉除水，經過濾與濃縮溶液，最後以EtOAc:n-hexane=1:1作矽膠管柱層析分離，得到該第四化合物。
6. 依申請專利範圍第２項所述之[F-18]FEONM前驅物合成製程，其 中，該步驟（Ｄ）純化係以EtOAc:n-hexane=1:1作矽膠管柱層析分離，得到該第五化合物。
7. 依申請專利範圍第２項所述之[F-18]FEONM前驅物合成製程，其 中，該步驟（Ｅ）純化係以EtOAc:n-hexane=1:1作矽膠管柱層析分離，得到該第六化合物。