TW201815805A - 使醇類烷氧基羰基化之方法 - Google Patents

使醇類烷氧基羰基化之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種包含下列方法步驟之方法：a)引入第一醇，該第一醇具有2至30個碳原子；b)添加膦配體及包含Pd的化合物、或添加包含Pd及膦配體之錯合物；c)添加第二醇；d)供給CO；e)加熱該反應混合物，而該第一醇與CO及該第二醇反應以形成酯；其中該膦配體為式(I)之化合物：
Figure TW201815805A_A0001
其中m及n各獨立地為0或1；R1、R2、R3、R4各獨立地選自-(C1-C12)-烷基、 -(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基、-(C3-C20)-雜芳基；該R1、R2、R3、R4基團之至少一者為-(C3-C20)-雜芳基基團；以及若R1、R2、R3、R4為-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基、或-(C3-C20)-雜芳基，則彼等各可獨立地經選自下列之一或多個取代基取代：-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基-(C6-C20)-芳基、-O-(C3-C12)-環烷基、-S-(C1-C12)-烷基、-S-(C3-C12)-環烷基、-COO-(C1-C12)-烷基、-COO-(C3-C12)-環烷基、-CONH-(C1-C12)-烷基、-CONH-(C3-C12)-環烷基、-CO-(C1-C12)-烷基、-CO-(C3-C12)-環烷基、-N-[(C1-C12)-烷基]2、-(C6-C20)-芳基、-(C6-C20)-芳基-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基-O-(C1-C12)-烷基、-(C3-C20)-雜芳基、-(C3-C20)-雜芳基-(C1-C12)-烷基、-(C3-C20)-雜芳基-O-(C1-C12)-烷基、-COOH、-OH、-SO3H、-NH2、鹵素。

Description

使醇類烷氧基羰基化之方法
本發明係關於一種使醇類烷氧基羰基化的新穎方法。
烯屬不飽和化合物之烷氧基羰基化係製備酯類的已知方法。此方法係用來使烯屬不飽和化合物(烯烴)與一氧化碳及醇類在金屬-配體錯合物存在下反應，而給出相應酯類。典型地，所使用的金屬是鈀。下列方案顯示烷氧基羰基化的一般反應方程式：
用於此方法之非常良好催化性系統被Lucite-現在的Mitsubishi Rayon-開發出，該系統使用基於1,2-雙(二-第三丁基膦基甲基)苯(DTBPMB)之配體(W.Clegg,G.R.Eastham,M.R.J.Elsegood,R.P.Tooze,X.L.Wang,K.Whiston,Chem.Commun.1999,1877-1878)。
以烷氧基羰基化反應之形式使用除烯屬不飽和化合物以外的化合物並將彼等與醇類及CO反應而給出相應酯類的可能性係迄今未知。
在此背景下，本發明所解決之問題為提供一種用於製備酯類之烷氧基羰基化方法，其使用除烯屬不飽和化合物以外的原料作為起始產物。在此特別感興趣的是醇類作為烷氧基羰基化之起始產物的用途。
令人意外出現的是此問題藉由烷氧基羰基化方法解決，於該方法中，使用特別的苯系二膦配體，其中至少一個膦基係經雜芳基基團取代。基於醇類係用作為反應物，本發明之方法值得注意的是高產率。
本發明因此係關於一種包含下列方法步驟之方法：a)引入第一醇，該第一醇具有2至30個碳原子；b)添加膦配體及包含Pd的化合物、或添加包含Pd及膦配體之錯合物；c)添加第二醇；d)供給CO；e)加熱該反應混合物，而該第一醇與CO及該第二醇反應以形成酯；其中該膦配體為式(I)之化合物： 其中m及n各獨立地為0或1；R1、R2、R3、R4各獨立地選自-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基、-(C3-C20)-雜芳基；該R1、R2、R3、R4基團之至少一者為-(C3-C20)-雜芳基基團；以及若R1、R2、R3、R4為-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基、或-(C3-C20)-雜芳基，則彼等各可獨立地經選自下列之一或多個取代基取代：-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基-(C6-C20)-芳基、-O-(C3-C12)-環烷基、-S-(C1-C12)-烷基、-S-(C3-C12)-環烷基、-COO-(C1-C12)-烷基、-COO-(C3-C12)-環烷基、-CONH-(C1-C12)-烷基、-CONH-(C3-C12)-環烷基、-CO-(C1-C12)-烷基、-CO-(C3-C12)-環烷基、-N-[(C1-C12)-烷基]2、-(C6-C20)-芳基、-(C6-C20)-芳基-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基-O-(C1-C12)- 烷基、-(C3-C20)-雜芳基、-(C3-C20)-雜芳基-(C1-C12)-烷基、-(C3-C20)-雜芳基-O-(C1-C12)-烷基、-COOH、-OH、-SO3H、-NH2、鹵素。
該第一醇與該第二醇可相同或不同，但較佳該第一醇與該第二醇不同。在一個具體實施例中，該第一醇係二級或三級醇且該第二醇係一級醇。
在此方法中，方法步驟a)、b)、c)及d)可以任何所欲順序執行。然而，典型地，添加CO係在共反應物已在步驟a)至c)中初始進料後執行。步驟d)及e)可同時或接續執行。此外，也可以下列方式而在二或更多個步驟中饋入CO：例如先饋入CO的一部分，接著加熱混合物，並接著饋入CO的另一部分。
在一個具體實施例中，根據本發明之膦配體是式(II)及(III)之一者的化合物：
在這些式子中，R1、R2、R3、R4基團各如上所定義。
在一個特佳具體實施例中，根據本發明之膦配體是式(II)的化合物，其中R1、R2、R3及R4基團係如上所定義。
表示法(C1-C12)-烷基涵蓋具有1至12個碳原子之直鏈及分支烷基。彼等較佳為(C1-C8)-烷基，更佳為(C1-C6)-烷基，最佳為(C1-C4)-烷基。
合適的(C1-C12)-烷基尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基、癸基。
有關表示法(C1-C12)-烷基之說明也特別沿用到下列者中之烷基：-O-(C1-C12)-烷基、-S-(C1-C12)-烷基、-COO-(C1-C12)-烷基、-CONH-(C1-C12)-烷基、-CO-(C1-C12)-烷基及-N-[(C1-C12)-烷基]2。
表示法(C3-C12)-環烷基涵蓋具有3至12個碳原子之單-、雙-或三環狀烴基。較佳地，這些基為(C5-C12)-環烷基。
(C3-C12)-環烷基具有較佳3至8，更佳5或6個環原子。
合適的(C3-C12)-環烷基尤其是環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基、環十二烷基、環十五烷基、降莰基、金剛烷基。
有關表示法(C3-C12)-環烷基之說明也特別沿用到下列者中之環烷基：-O-(C3-C12)-環烷基、-S-(C3-C12)-環烷基、-COO-(C3-C12)-環烷基、-CONH-(C3-C12)-環烷基、-CO-(C3-C12)-環烷基。
表示法(C3-C12)-雜環烷基涵蓋具有3至12個碳原子之非芳族、飽和或部分飽和之環脂族基，其中環碳原子之一或多者經雜原子置換。(C3-C12)-雜環烷基具有較佳3至8，更佳5或6個環原子以及隨意經脂族側鏈取代。與環烷基相反，於雜環烷基中，環碳原子之一或多者經雜原子或含雜原子基置換。雜原子或含雜原子基較佳選自O、S、N、N(=O)、C(=O)、S(=O)。於本發明之內文中，(C3-C12)-雜環烷基因此也為環氧乙烷。
合適的(C3-C12)-雜環烷基尤其是四氫噻吩基、四氫呋喃、四氫哌喃基及二噁烷基。
表示法(C6-C20)-芳基涵蓋具有6至20個碳原子之單-或多環狀芳族烴基基團。彼等較佳為(C6-C14)-芳基，更佳為(C6-C10)-芳基。
合適的(C6-C20)-芳基尤其是苯基、萘基、茚基、茀基、蒽基、菲基、稠四苯基、蒯基、芘基、蔻基。較佳(C6-C20)-芳基為苯基、萘基及蒽基。
表示法(C3-C20)-雜芳基涵蓋具有3至20個碳原子之單-或多環狀芳族烴基基團，其中碳原子之一或多者經雜原子 置換。較佳雜原子為N、O及S。(C3-C20)-雜芳基具有3至20，較佳6至14及更佳6至10個環原子。
合適的(C3-C20)-雜芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋呫基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基。
表示法鹵素尤其涵蓋氟、氯、溴及碘。特別偏好的是氟及氯。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3、R4基團為-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基、或-(C3-C20)-雜芳基，則彼等各可獨立地經選自下列之一或多個取代基取代：-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基-(C6-C20)-芳基、-O-(C3-C12)-環烷基、-S-(C1-C12)-烷基、-S-(C3-C12)-環烷基、-(C6-C20)-芳基、-(C6-C20)-芳基-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基-O-(C1-C12)-烷基、-(C3-C20)-雜芳基、-(C3-C20)-雜芳基-(C1-C12)-烷基、-(C3-C20)-雜芳基-O-(C1-C12)-烷基、-COOH、-OH、-SO3H、-NH2、鹵素。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3、R4基團為-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基、或-(C3-C20)-雜芳基，則彼等各可獨立地 經選自下列之一或多個取代基取代：-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-O-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基-(C6-C20)-芳基、-O-(C3-C12)-環烷基、-(C6-C20)-芳基、-(C6-C20)-芳基-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基-O-(C1-C12)-烷基、-(C3-C20)-雜芳基、-(C3-C20)-雜芳基-(C1-C12)-烷基、-(C3-C20)-雜芳基-O-(C1-C12)-烷基。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3、R4基團為-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基、或-(C3-C20)-雜芳基，則彼等各可獨立地經選自下列之一或多個取代基取代：-(C1-C12)-烷基、-O-(C1-C12)-烷基-(C6-C20)-芳基、-(C3-C20)-雜芳基、-(C3-C20)-雜芳基-(C1-C12)-烷基、-(C3-C20)-雜芳基-O-(C1-C12)-烷基。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3、R4基團為-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基、或-(C3-C20)-雜芳基，則彼等各可獨立地經選自下列之一或多個取代基取代：-(C1-C12)-烷基及-(C3-C20)-雜芳基。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3、R4基團為-(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-環烷基、或-(C3-C12)-雜環烷基，則彼等未經取代，且若R1、R2、R3、R4基團為-(C6-C20)-芳基、或-(C3-C20)-雜芳基，則彼等可如上述般經取代。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3、R4基團為 -(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基、或-(C3-C20)-雜芳基，則彼等未經取代。
在一個具體實施例中，R1、R2、R3、R4各獨立地選自-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基、-(C3-C20)-雜芳基；其中R1、R2、R3、R4基團之至少一者為-(C3-C20)-雜芳基基團；以及若R1、R2、R3、R4為-(C1-C12)-烷基、-(C6-C20)-芳基或-(C3-C20)-雜芳基，則彼等各可獨立地經一或多個上述取代基取代。
在一個具體實施例中，R1、R2、R3、R4基團之至少兩者為-(C3-C20)-雜芳基基團。
在一個具體實施例中，R1及R3基團各為-(C3-C20)-雜芳基基團，且各可獨立地經一或多個上述取代基取代。較佳地，R2及R4各獨立地選自-(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-環烷基、-(C3-C12)-雜環烷基、-(C6-C20)-芳基，更佳選自-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C6-C20)-芳基，最佳選自-(C1-C12)-烷基。R2及R4可獨立地經一或多個上述取代基取代。
在一個具體實施例中，R1、R2、R3及R4基團為-(C6-C20)-雜芳基基團，且各可獨立地經一或多個上述取代基取代。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3及R4基團為雜芳基基團，則彼等各獨立地選自具有5至10個環原子，較佳5或6個環原子之雜芳基基團。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3及R4基團為雜芳基基團，則彼等為具有5個環原子之雜芳基基團。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3及R4基團為雜芳基基團，則彼等各獨立地選自具有6至10個環原子之雜芳基基團。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3及R4基團為雜芳基基團，則彼等為具有6個環原子之雜芳基基團。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3及R4基團為雜芳基基團，則彼等選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋呫基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基，其中所述雜芳基基團可如上述般經取代。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3及R4基團為雜芳基基團，則彼等選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基，其中所述雜芳基基團可如上述般經取代。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3及R4基團為雜芳基基團，則彼等選自2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-咪唑基、2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吲哚基，其中所述雜芳基基團可如上述般經取代。
在一個具體實施例中，若R1、R2、R3及R4基團為雜芳基基團，則彼等選自2-呋喃基、2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、N-苯基-2-吡咯基、N-(2-甲氧基苯基)-2-吡咯基、2-吡 咯基、N-甲基-2-咪唑基、2-咪唑基、2-吡啶基、2-嘧啶基、N-苯基-2-吲哚基、2-吲哚基，其中所述雜芳基基團沒有另外的取代。
更佳地，若R1、R2、R3及R4基團為雜芳基基團，則彼等為吡啶基，尤其是2-吡啶基。
在一個具體實施例中，R1及R3為吡啶基基團，較佳為2-吡啶基，以及R2及R4為-(C1-C12)-烷基，其中R1、R2、R3及R4各可如上述般經取代。
在一個具體實施例中，膦配體為式(1)之化合物：
於根據本發明之方法中，在步驟a)中作為起始產物使用的醇類包含2至30個碳原子，較佳3至22個碳原子，更佳4至12個碳原子。彼等可為一級、二級或三級醇。該醇類也可包含芳族基。
在步驟a)中使用的醇較佳為二級或三級醇。
在一個具體實施例中，在步驟a)中使用的第一醇是式(IV)的化合物：
其中R5係選自-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、-(C6-C20)-芳基；以及R6及R7各獨立地選自-H、-(C1-C12)-烷基、-(C3-C12)-環烷基、(C6-C20)-芳基。
在一個較佳具體實施例中，R5為-(C1-C12)-烷基。較佳地，R5係選自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基。更佳地，R5係選自甲基及乙基。最佳地，R5係甲基。
在一個較佳具體實施例中，R6及R7各獨立地選自-H、-(C1-C12)-烷基及-(C6-C20)-芳基。較佳地，R6及R7各獨立地選自-H、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基及苯基。
更佳地，R6及R7各獨立地選自-H、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、第二丁基、第三丁基及苯基。
較佳地，R6及R7基團之不超過一者為-H。
在一個具體實施例中，R5為甲基且R6及R7獨立地選自-H、甲基、第三丁基及苯基，具有R6及R7基團之不超過一者為-H。
在替代具體實施例中，R6及R7各獨立地選自-(C1-C12)- 烷基及-(C6-C20)-芳基。較佳地，R6及R7在此情況下各獨立地選自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基及苯基。
更佳地，R6及R7在此情況下各獨立地選自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、第二丁基、第三丁基及苯基。在此具體實施例中，特別地，R5可為甲基且R6及R7各獨立地選自甲基、第三丁基及苯基。
在一個較佳具體實施例中，第一醇係選自第三丁醇、3,3-二甲基丁烷-2-醇及1-苯基乙醇。
根據本發明之烷氧基羰基化係藉由Pd錯合物催化。在方法步驟b)中，Pd錯合物可採預形成之包含Pd及膦配體之錯合物添加，或自包含Pd之化合物及游離膦配體原位形成而添加。在此內文中，包含Pd之化合物也稱作催化劑前驅物。
預成形之錯合物也可包含與金屬原子配位之另一配體。彼等為例如烯屬不飽和化合物或陰離子。合適的額外配體為例如苯乙烯、乙酸鹽陰離子、順丁烯二亞醯胺類(如N-甲基順丁烯二亞醯胺)、1,4-萘醌、三氟乙酸鹽陰離子或氯陰離子。
在催化劑係原位形成之情況下，可過量添加配體，而使得未鍵結配體也出現在反應混合物中。
在錯合物也是在開始時添加之情況下，則額外可能添 加另外的配體，而使得未鍵結配體也出現在反應混合物中。
於一個變體中，包含Pd之化合物係選自二氯化鈀(PdCl2)、乙醯丙酮鈀(II)[Pd(acac)2]、乙酸鈀(II)[Pd(OAc)2]、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II)[Pd(cod)2Cl2]、雙(二亞苄基丙酮)鈀[Pd(dba)2]、雙(乙腈)二氯鈀(II)[Pd(CH3CN)2Cl2]、(肉桂基)二氯化鈀[Pd(肉桂基)Cl2]。
較佳地，包含Pd之化合物係為PdCl2、Pd(acac)2或Pd(OAc)2。Pd(acac)2係特別適合。
在方法步驟c)中之第二醇可為分支或直鏈、環狀、脂環族或部分環狀，且尤其是C1-至C30-烷醇。可能使用單元醇類或多元醇類。
較佳地，在步驟c)中使用的醇為一級醇。
使用的醇較佳為脂族醇。於本發明之內文中，脂族醇係指不包含任何芳族基之醇，亦即例如烷醇、烯醇或炔醇。因此，也可允許不飽和非芳族醇類。
在方法步驟c)中的醇包含較佳1至30個碳原子，更佳1至22個碳原子，尤佳1至12個碳原子。其可為單元醇或多元醇。
除了一或多個羥基外，該醇還可含有另外的官能基。較佳地，該醇可額外包含一或多種選自下列之官能基：羧基、硫代羧基(thiocarboxyl)、磺基、亞磺醯基、羧酸酐、亞醯胺、羧酸酯、磺酸酯、胺甲醯基、磺醯胺基、氰基、羰基、硫代羰基(carbonothioy)、硫氫基(sulphhydryl)、胺 基、醚、硫醚、或矽基及/或鹵素取代基。
在一個具體實施例中，該醇不包含除羥基外之任何另外的官能基。
在方法的一個變體中，在方法步驟c)中的醇係選自單元醇類之群組。
在方法的一種變體中，在方法步驟c)中的醇係選自：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第二丁醇、第三丁醇、1-戊醇、2戊醇、3-戊醇、1-己醇、環己醇、2-乙基己醇、異壬醇、2-丙基庚醇、酚、苯甲醇。
在較佳變體中，在方法步驟c)中的醇係選自：甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、2-丙醇、第三丁醇、3-戊醇、環己醇、及其混合物。
在方法的一個變體中，在方法步驟c)中的醇係選自多元醇類群組。
在方法的一個變體中，在方法步驟c)中的醇係選自：二醇類、三醇類、四醇類。
在方法的一種變體中，在方法步驟c)中的醇係選自：環己烷-1,2-二醇、乙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、甘油、丁烷-1,2,4-三醇、2-羥基甲基丙烷-1,3-二醇、1,2,6-三羥基己烷、季戊四醇、1,1,1-三(羥甲基)乙烷、鄰苯二酚、間苯二酚及羥基氫醌。
在方法的一個變體中，在方法步驟c)中的醇係選自蔗糖、果糖、甘露糖、山梨糖、半乳糖及葡萄糖。
在方法的較佳具體實施例中，在方法步驟c)中的醇係 選自：甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇。
在方法的特佳變體中，在方法步驟c)中的醇係選自：甲醇及乙醇。
在方法的特佳變體中，在方法步驟c)中的醇為甲醇。
在方法的一個變體中，在方法步驟c)中的醇係過量使用。
在方法的一個變體中，在方法步驟c)中的醇係同時作為溶劑使用。
在方法的一種變體中，使用另外的溶劑，其係選自：甲苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)及二氯甲烷(CH2Cl2)。
在步驟d)中，饋入CO，較佳CO分壓為0.1與10MPa之間(1至100bar)，較佳1與8MPa之間(10至80bar)，更佳2與4MPa之間(20至40bar)。
在根據本發明之方法的步驟e)中，將反應混合物加熱至，較佳10℃與180℃之間，較佳20與160℃之間，更佳40與120℃之間，以將醇轉化成酯。
在步驟a)中初始進料之醇與在步驟c)中添加之醇的莫耳比為較佳1：1與1：20之間，更佳1：2至1：10，更佳1：3至1：4。
Pd與在步驟a)中初始進料之醇的質量比為較佳0.001重量%與0.5重量%之間，較佳0.01重量%與0.1重量%之間，更佳0.01重量%與0.05重量%之間。
膦配體與Pd的莫耳比為較佳0.1：1與400：1之間，較佳0.5：1與400：1之間，更佳1：1與100：1之間，最佳2：1與50：1 之間。
較佳，方法以添加酸進行。在一個變體中，方法因此額外包含步驟c')：對反應混合物添加酸。此較佳可為Brnsted酸或路易士酸。
合適的Brnsted酸較佳具有pKa 5之酸強度，較佳pKa 3之酸強度。所報告之pKa酸強度係基於在標準條件(25℃,1.01325bar)下測定之pKa。在多元酸之情況下，在本發明之內文中之pKa酸強度係關於第一質子解步驟之pKa。
較佳，酸不是羧酸。
合適的Brnsted酸為例如，高氯酸、硫酸、磷酸、甲基膦酸及磺酸。較佳，酸為硫酸或磺酸。合適的磺酸為例如，甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、第三丁烷磺酸、對甲苯磺酸(PTSA)、2-羥基丙烷-2-磺酸、2,4,6-三甲基苯磺酸及十二烷基磺酸。特佳的酸是硫酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸及對甲苯磺酸。
所使用的路易斯酸可為，例如三氟甲磺酸鋁。
在一個較佳具體實施例中，基於在步驟a)中使用之醇的莫耳量，在步驟c')中添加之酸的量為0.3至40mol%，較佳0.4至15mol%，更佳0.5至5mol%，最佳0.6至4mol%。
也可將分子篩添加到反應混合物中。在某些情況下，這種措施增加酯的產率。適合於此目的的是，例如包含沸石或包含碳的分子篩，較佳包含沸石的分子篩。分子篩的孔徑較佳在1至10Å的範圍中，更佳在2至6Å的範圍中，最 佳在3至5Å的範圍中。
實例
下面的實施例例示說明本發明。
一般製程
使用標準的Schlenk技術在保護性氣體下進行下列所有的製備。溶劑在使用前用合適的乾燥劑乾燥(Purification of Laboratory Chemicals,W.L.F.Armarego(Author),Christina Chai(Author),Butterworth Heinemann(Elsevier),6th edition,Oxford 2009)。
三氯化磷(Aldrich)在使用前在氬氣下蒸餾。所有製備性操作在烘烤過的容器中執行。藉由NMR光譜法之手段表徵產物。化學位移(δ)以ppm報告。31P NMR信號參考如下：SR31P=SR1H *(BF31P/BF1H)=SR1H * 0.4048。(Robin K.Harris,Edwin D.Becker,Sonia M.Cabral de Menezes,Robin Goodfellow,and Pierre Granger,Pure Appl.Chem.,2001,73,1795-1818；Robin K.Harris,Edwin D.Becker,Sonia M.Cabral de Menezes,Pierre Granger,Roy E.Hoffman and Kurt W.Zilm,Pure Appl.Chem.,2008,80,59-84)。
在Bruker Avance 300或Bruker Avance 400上執行記錄核共振光譜，在Agilent GC 7890A上執行記錄氣相色譜分析，在Leco TruSpec CHNS及Varian ICP-OES 715上執行記 錄元素分析以及在Thermo Electron Finnigan MAT 95-XP及Agilent 6890N/5973儀器上執行記錄ESI-TOF質譜法。
氯-2-吡啶基-第三丁基膦(前驅物A)之製備
氯-2-吡啶基-第三丁基膦之合成所用的格氏劑(Grignard)是藉由“Knochel法”以異丙基氯化鎂製備(Angew.Chem.2004,43,2222-2226)。根據Budzelaar的方法執行後處理(Organometallics 1990,9,1222-1227)。
方案1：前驅物 A之合成
將8.07ml的1.3M異丙基氯化鎂溶液(Knochel's試劑)引入到具磁力攪拌子及隔墊之50ml圓底燒瓶中，並冷卻至-15℃。之後，快速滴加953.5μl(10mmol)的2-溴吡啶。溶液立刻變黃。允許其回溫至-10℃。反應轉化率如下測定：取約100μl溶液並將其引入到1ml的飽和氯化銨溶液中。若溶液“起泡”，還沒有很多Grignard形成。以乙醚吸放萃取水溶液，且有機相以Na2SO4乾燥。記錄醚溶液(ethereal solution)的GC。當與2-溴吡啶相比係已形成大量吡啶時，轉化率高。在-10℃，幾乎沒有轉化。在回溫至室溫並攪拌1-2小時後，反應溶液變成棕黃色。GC測試顯示完全轉化。現在可以使用注射泵將Grignard溶液緩慢滴 加到1.748g(11mmol)二氯-第三丁基膦於10ml THF之溶液(預先冷卻至-15℃)中。將二氯-第三丁基膦溶液冷卻是重要的。於室溫，將獲得可觀量的二吡啶基-第三丁基膦。初始係形成澄清的黃色溶液，其接著變渾濁。使混合物回溫至室溫並攪拌過夜。根據GC-MS，形成了大量的產物。在高真空下移除溶劑，獲得某些處褐色的白色固體。以20ml的庚烷將固體懸浮，並將固體在超音波浴中粉碎。於允許白色固體沉澱出來後，傾倒出溶液。以庚烷重複操作兩次，每次10-20ml。在高真空下濃縮庚烷溶液後，將其於減壓蒸餾。在4.6mbar，油浴120℃及蒸餾溫度98℃，可將產物蒸餾。獲得1.08g無色油。(50%)。
分析性數據：1H NMR(300MHz,C6D6)：δ 8.36(m,1H,Py),7.67(m,1H,Py),7.03-6.93(m,1H,Py),6.55-6.46(m,1H,Py),1.07(d,J=13.3Hz,9H,t-Bu)。
13C NMR(75MHz,C6D6)：δ 162.9,162.6,148.8,135.5,125.8,125.7,122.8,35.3,34.8,25.9及25.8。
31P NMR(121MHz,C6D6)δ 97.9。
MS(EI)m：z(相對強度)201(M+,2),147(32),145(100),109(17),78(8),57.1(17)。
配體1(α,α‘-雙(2-吡啶基(第三丁基)膦基)鄰-二甲苯)之製備
方案2：配體 1之合成 (Lit：Graham Eastham等人，專利US 6335471)
於手套工具箱中，將675mg(27.8mmol,4eq)的Mg粉稱量到具氮氣頭及磁力攪拌子之250ml圓底燒瓶中，並用隔墊密封燒瓶。對圓底燒瓶施加高真空(約5 x 10-2mbar)，並將其加熱至90℃，45分鐘。冷卻至室溫後，添加2顆碘，並將混合物溶於20ml THF中。將懸浮液攪拌約10分鐘，直到碘的黃色消失。在鎂粉沉澱出後，傾倒出渾濁的THF溶液，將已活化鎂粉以1-2ml THF洗滌兩次。接著添加另20ml的新鮮THF。於室溫，以注射泵緩慢滴加1.21g(6.9mmol)的α,α'-二氯-鄰-二甲苯於70ml THF中的溶液。THF溶液逐漸變成較暗的顏色。隔天，過濾THF懸浮液以移除未轉化的鎂粉，並且測定Grignard化合物的含量如下：將1ml的Grignard溶液在飽和NH4Cl水溶液中淬滅，並用乙醚萃取。以Na2SO4乾燥後，記錄乙醚溶液的GC。就定性而言，觀察到僅形成了鄰-二甲苯。
Grignard溶液含量的定量性測定：
將1ml的Grignard溶液以2ml的0.1M HCl淬滅，且以0.1M NaOH滴定過量酸。合適的指示劑為0.04%溴甲酚水 溶液。顏色變化從黃色變為藍色。消耗掉0.74ml的0.1M NaOH。2ml-0.74ml=1.26ml，相應於0.126mmol的Grignard化合物。由於出現二-Grignard(di-Grignard)，Grignard溶液為0.063M。此為超過90%之產率。
於具有回流冷凝器及磁力攪拌子的250ml三頸燒瓶中，在氬氣下，將1.8g(8.66mmol)的氯膦(2-Py(tBu)PCl)溶解在10ml的THF中並冷卻至-60℃。接著以注射泵在此溫度下緩慢滴加55ml上述規定的Grignard溶液(0.063M,3.46mmol)。溶液起先仍澄清，並接著變成濃黃色。1.5小時後，溶液變渾濁。使混合物回溫至室溫過夜，而獲得澄清的黃色溶液。為了完成反應，將混合物回流加熱1小時。冷卻後，加入1ml的H2O，溶液失去顏色，變得乳白。在高真空下移除THF後，獲得淺黃色固體。對其添加10ml水及10ml乙醚，獲得兩個均質的澄清相，其有良好可分離性。水相以乙醚萃取兩次。有機相以Na2SO4乾燥之後，在高真空下移除乙醚，獲得絲狀幾乎無色的固體。於水浴加熱下，將後者溶解在5ml MeOH中，並過濾通過矽藻土。在-28℃下，過夜獲得772mg白色晶體形式的產物。(51%)。濃縮後，可以從母液中單離出另外100mg。總產率為57.6%。
1H NMR(300MHz,C6D6)：δ 8.58(m,2H,Py),7.31-7.30(m,2H，苯),7.30-7.22(m,2H,Py),6.85-6.77(m,2H,Py),6.73(m,2H，苯),6.57-6.50(m,2H,py),4.33(dd,J=13.3及4.3Hz,2H,CH2),3.72-3.62(m,2H,CH2), 121(d,J=11.8Hz,18H,tBu),13C NMR(75MHz,C6D6)：δ 161.3,161.1,149.6,137.8,137.7,134.5,133.3,132.7,131.4,131.3,125.7,122.9,30.7,30.5,28.2,28.0,26.5,26.4,26.2，及26.1。
31P NMR(121MHz,C6D6)δ 8.8,C26H34N2P2之EA計算值：C,71.54；H,7.85；N,6.56；P,14.35，實測值：C,71.21；H,7.55；N,6.56；P,14.35。
比較配體
下列實施例中所用比較配體為1,2-雙(二-第三丁基膦基甲基)苯(DTBMB，配體3)。
第三丁醇之甲氧基羰基化
1)沒有配體(比較例)
在氬氣下，對4ml玻璃反應容器(小瓶)進料Pd(acac)2(3.1mg,0.5mol%)、PTSA(28.5mg,7.5mol%)及磁力攪拌子。接著，在氬氣下，添加MeOH(2ml)及第三丁醇(0.2ml,2mmol)。將小瓶放置在為此製造的金屬板中，將帶有 小瓶的板轉移到來自Parr Instruments的300ml高壓釜中。將高壓釜以CO吹掃三次，接著在室溫下進料50bar的CO。在120℃及磁力攪拌下進行反應20小時。冷卻至室溫後，將高壓釜小心地減壓。藉由GC分析之手段以異辛烷(200μl)為內標準品進行產率(0%產率的3-甲基丁酸甲酯)。
2)配體 3(比較例)
在氬氣下，對4ml玻璃反應容器(小瓶)進料Pd(acac)2(3.1mg,0.5mol%)、3(15.8mg,2mol%)、PTSA(28.5mg,7.5mol%)及磁力攪拌子。接著，在氬氣下，添加MeOH(2ml)及第三丁醇(0.2ml,2mmol)。將小瓶放置在為此製造的金屬板中，將帶有小瓶的板轉移到來自Parr Instruments的300ml高壓釜中。將高壓釜以CO吹掃三次，接著在室溫下進料50bar的CO。在120℃及磁力攪拌下進行反應20小時。冷卻至室溫後，將高壓釜小心地減壓。藉由GC分析之手段以異辛烷(200μl)為內標準品進行產率(0%產率的3-甲基丁酸甲酯)。
3)配體 1
在氬氣下，對4ml玻璃反應容器(小瓶)進料Pd(acac)2(3.1mg,0.5mol%)、1(17.5mg,2mol%)、PTSA(28.5mg,7.5mol%)及磁力攪拌子。接著，在氬氣下，添加MeOH(2ml)及第三丁醇(0.2ml,2mmol)。將小瓶放置在 為此製造的金屬板中，將帶有小瓶的板轉移到來自Parr Instruments的300ml高壓釜中。將高壓釜以CO吹掃三次，接著在室溫下進料50bar的CO。在120℃及磁力攪拌下進行反應20小時。冷卻至室溫後，將高壓釜小心地減壓。藉由GC分析之手段以異辛烷(200μl)為內標準品進行產率(99%產率的3-甲基丁酸甲酯)。
結果總結於下列表中：
1-苯基乙醇之甲氧基羰基化
在氬氣下，對4ml玻璃反應容器(小瓶)進料Pd(acac)2(3.1mg,0.5mol%)、PTSA(28.5mg,7mol%)、配體1(8.7mg,1mol%)及磁力攪拌子。接著，在氬氣下，添加MeOH(2ml)及2mmol的1-苯基乙醇。將小瓶放置在為此製造的金屬板中，將帶有小瓶的板轉移到來自Parr Instruments的300ml高壓釜中。將高壓釜以CO吹掃三次，接著在室溫下進料50bar的CO。在120℃及磁力攪拌下進行反應20小時。冷卻至室溫後，將高壓釜小心地減壓。獲得的產物為3-苯基丙酸甲酯(正產物)與2-苯基丙酸甲酯(異產物)之混合物。藉由GC分析之手段以異辛烷(200μl)為內 標準品進行產率(40%整體產率，正/異比70/30)。
3,3-二甲基丁烷-2-醇之甲氧基羰基化
實施例1：配體 3
在氬氣下，對4ml玻璃反應容器(小瓶)進料Pd(acac)2(3.1mg,0.5mol%)、3(15.8mg,2mol%)、CF3SO2OH(48.0mg,16mol%)及磁力攪拌子。接著，在氬氣下，添加甲苯(2ml)及3,3-二甲基丁烷-2-醇(0.25ml,2mmol)。將小瓶放置在為此製造的金屬板中，將帶有小瓶的板轉移到來自Parr Instruments的300ml高壓釜中。將高壓釜以CO吹掃三次，接著在室溫下進料50bar的CO。在120℃及磁力攪拌下進行反應20小時。冷卻至室溫後，將高壓釜小心地減壓。藉由GC分析之手段以異辛烷(200μl)為內標準品進行產率(0%產率)。
實施例2：配體 3及具4Å分子篩
在氬氣下，對4ml玻璃反應容器(小瓶)進料Pd(acac)2(3.1mg,0.5mol%)、3(15.8mg,2mol%)、CF3SO2OH(48.0mg,16mol%)、4Å沸石分子篩(4Å MS,20mg)及磁力攪拌子。接著，在氬氣下，添加甲苯(2ml)及3,3-二甲基丁烷-2-醇(0.25ml,2mmol)。將小瓶放置在為此製造的 金屬板中，將帶有小瓶的板轉移到來自Parr Instruments的300ml高壓釜中。將高壓釜以CO吹掃三次，接著在室溫下進料50bar的CO。在120℃及磁力攪拌下進行反應20小時。冷卻至室溫後，將高壓釜小心地減壓。藉由GC分析之手段以異辛烷(200μl)為內標準品進行產率(0%產率)。
實施例3：配體 1
在氬氣下，對4ml玻璃反應容器(小瓶)進料Pd(acac)2(3.1mg,0.5mol%)、1(17.5mg,2mol%)、CF3SO2OH(48.0mg,16mol%)及磁力攪拌子。接著，在氬氣下，添加甲苯(2ml)及3,3-二甲基丁烷-2-醇(0.25ml,2mmol)。將小瓶放置在為此製造的金屬板中，將帶有小瓶的板轉移到來自Parr Instruments的300ml高壓釜中。將高壓釜以CO吹掃三次，接著在室溫下進料50bar的CO。在120℃及磁力攪拌下進行反應20小時。冷卻至室溫後，將高壓釜小心地減壓。藉由GC分析之手段以異辛烷(200μl)為內標準品進行產率(10%產率)。
實施例4：配體 1及4Å分子篩
在氬氣下，對4ml玻璃反應容器(小瓶)進料Pd(acac)2(3.1mg,0.5mol%)、1(17.5mg,2mol%)、CF3SO2OH(48.0mg,16mol%)、4Å MS(20mg)及磁力攪拌子。接著，在氬氣下，添加甲苯(2ml)及3,3-二甲基丁烷-2-醇(0.25ml,2mmol)。將小瓶放置在為此製造的金屬板中， 將帶有小瓶的板轉移到來自Parr Instruments的300ml高壓釜中。將高壓釜以CO吹掃三次，接著在室溫下進料50bar的CO。在120℃及磁力攪拌下進行反應20小時。冷卻至室溫後，將高壓釜小心地減壓。藉由GC分析之手段以異辛烷(200μl)為內標準品進行產率(20%產率)。
結果總結於下列表中：
上述實驗顯示，藉由使用根據本發明之配體的本發明之方法的手段，一系列結構不同的醇類可作為於烷氧基羰基化反應中與CO及另一醇反應之受質而形成酯類。相反地，從先前技術中得知的配體不適用於醇在烷氧基羰基化反應中的反應。

Claims (15)

  1. 一種包含下列方法步驟之方法：a)引入第一醇，該第一醇具有2至30個碳原子；b)添加膦配體及包含Pd的化合物、或添加包含Pd及膦配體之錯合物；c)添加第二醇；d)供給CO；e)加熱該反應混合物，而該第一醇與CO及該第二醇反應以形成酯；其中該膦配體為式( I)之化合物： 其中m及n各獨立地為0或1；R 1、R 2、R 3、R 4各獨立地選自-(C 1-C 12)-烷基、-(C 3-C 12)-環烷基、-(C 3-C 12)-雜環烷基、-(C 6-C 20)-芳基、-(C 3-C 20)-雜芳基；該R 1、R 2、R 3、R 4基團之至少一者為-(C 3-C 20)-雜芳基基團；以及若R 1、R 2、R 3、R 4為-(C 1-C 12)-烷基、-(C 3-C 12)-環烷 基、-(C 3-C 12)-雜環烷基、-(C 6-C 20)-芳基、或-(C 3-C 20)-雜芳基，則彼等各可獨立地經選自下列之一或多個取代基取代：-(C 1-C 12)-烷基、-(C 3-C 12)-環烷基、-(C 3-C 12)-雜環烷基、-O-(C 1-C 12)-烷基、-O-(C 1-C 12)-烷基-(C 6-C 20)-芳基、-O-(C 3-C 12)-環烷基、-S-(C 1-C 12)-烷基、-S-(C 3-C 12)-環烷基、-COO-(C 1-C 12)-烷基、-COO-(C 3-C 12)-環烷基、-CONH-(C 1-C 12)-烷基、-CONH-(C 3-C 12)-環烷基、-CO-(C 1-C 12)-烷基、-CO-(C 3-C 12)-環烷基、-N-[(C 1-C 12)-烷基] 2、-(C 6-C 20)-芳基、-(C 6-C 20)-芳基-(C 1-C 12)-烷基、-(C 6-C 20)-芳基-O-(C 1-C 12)-烷基、-(C 3-C 20)-雜芳基、-(C 3-C 20)-雜芳基-(C 1-C 12)-烷基、-(C 3-C 20)-雜芳基-O-(C 1-C 12)-烷基、-COOH、-OH、-SO 3H、-NH 2、鹵素。
  2. 如請求項1之方法，其中該膦配體是式( II)及( III)之一者的化合物：
  3. 如請求項1或2之方法，其中R 1、R 2、R 3、R 4基團之至少兩者為-(C 3-C 20)-雜芳基基團。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中R 1及R 3基團各為-(C 3-C 20)-雜芳基基團。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中R 1及R 3基團各為-(C 3-C 20)-雜芳基基團；以及R 2及R 4各獨立地選自-(C 1-C 12)-烷基、-(C 3-C 12)-環烷基、-(C 3-C 12)-雜環烷基、-(C 6-C 20)-芳基。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中R 1及R 3基團各為-(C 3-C 20)-雜芳基基團；以及R 2及R 4各獨立地選自-(C 1-C 12)-烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中若R 1、R 2、R 3、R 4為雜芳基基團，則彼等各獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻 唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋呫基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該膦配體為式( 1)之化合物：
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中在方法步驟a)中之該第一醇是式( IV)的化合物： 其中R 5係選自-(C 1-C 12)-烷基、-(C 3-C 12)-環烷基、-(C 6-C 20)-芳基；以及R 6及R 7各獨立地選自-H、-(C 1-C 12)-烷基、-(C 3-C 12)-環烷基、-(C 6-C 20)-芳基。
  10. 如請求項9之方法，其中R 5為-(C 1-C 12)-烷基。
  11. 如請求項9至10中任一項之方法，其中R 6及R 7各獨立地選自-H、-(C 1-C 12)-烷基、-(C 6-C 20)-芳基。
  12. 如請求項9至11中任一項之方法，其中R 6及R 7基團之不超過一者為-H。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中在方法步驟b)中之該包含Pd的化合物係選自二氯化鈀、乙醯丙酮鈀(II)、乙酸鈀(II)、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II)、雙(二亞苄基丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、(肉桂基)二氯化鈀。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中在方法步驟c)中之該第二醇係選自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、2-丙醇、第三丁醇、3-戊醇、環己醇、及其混合物。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中在方法步驟a)中之該第一醇係二級或三級醇且在方法步驟c)中之該第二醇係一級醇。
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