TW201806605A - 抗老化醫藥製劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種藉由注射至皮膚中使用的醫藥製劑，其中該醫藥製劑可藉由包括以下步驟的製造方法來製備：提供收集自生物體之液體，該液體包含血液之細胞成分；提供器皿或容納構件，該器皿或容納構件具有內表面；及使該液體與該器皿或容納構件接觸，其中(a)該製造方法進一步包括於該器皿或容納構件中培養該液體持續一段培養時間，及視需要於該培養後移除該液體之細胞成分的步驟，(b)該液體包含胞外體，且該製造方法進一步包括濃縮該等胞外體及視需要於該濃縮後移除該液體之細胞成分的步驟，或分離該等胞外體之步驟，或(c)該製造方法進一步包括避開該液體之培養的步驟，及移除與該器皿或容納構件接觸之該液體之細胞成分的步驟。
Description
本發明係關於老化之領域，特定言之係關於一種用於治療老化及/或老化相關病症或用作抗老化藥劑之醫藥製劑。
管理人口老化及老化相關病症係一項全球性的挑戰。許多工業化國家具有愈來愈多的老年人口，且預期在發展中國家，年長人口的比例亦將快速上升。在生物層面上，老化可定義為生物體及其個別細胞、組織及器官隨時間的逐漸退化。此種退化可導致某些老化相關病症。據估計至2050年前全球60歲及以上的人口數量將大致相較於其當前約11%的數字加倍。
已有人提出老化及相關虛弱的若干理論。一項理論著重在損壞的漸進累積。高齡者的壽命及健康似乎尤其受對生物分子(特定而言DNA)引起之損壞與維護及修復系統之間的平衡影響。因此，已提出老化與DNA損壞相關聯，且某些老化相關病症可能係歸因於過量的DNA損壞或受損的DNA修復。因此，已發展出相關的動物老化模型，且普遍的模型包括具有核苷酸切除修復(NER)之缺陷且相較於野生型小鼠顯現過早老化表現型的小鼠。據信此種小鼠的改變及伴隨病症反映小鼠並且亦反映其他生物體諸如人類的正常老化。對細胞及細胞組分的氧化性損壞亦已牽連老化及特定病症，且因此缺乏充分修復，諸如抗氧化酶之受損表現或活性。細胞
衰老亦與端粒之縮短有關，其可充作分子鐘且因此可能係與衰老相關聯之特定病症的原因。在細胞變得無法維持充足細胞分裂速率之情況下，組織再生不足會促進老化相關病症。過度細胞死亡諸如細胞凋亡亦會促成老化、衰老及相關病症。另一老化理論著重在過度(即使係輕微的)發炎，其於高齡者中產生有害作用。免疫系統亦會發生衰老，一項特徵係與對疫苗接種降低敏感性相關的「免疫衰老」。
雖然從前將老化視為無可避免的自然過程，然而近來此觀點在科學界中已有轉變。根據新近的概念，合理地將老化描述為一種疾病。亦經常強調老化係許多疾病的最常見風險因子。因此，老化或其原因之一的治療(包括預防)係有療效的。此不僅由於老化本身在現今可被歸類為一種疾病，而且由於治療疾病之風險因子本身即為一項治療目標。
Niccoli及Partridge(2012)指出老化係重大衰弱及危脅生命狀況(包括癌症、心血管疾病及神經退化)的主要風險因子(Current Biology 22,R741)，且雖然「當前的治療係分別地靶向個別疾病；但靶向老化過程本身之療法則旨在同時涵蓋許多疾病」。Kelland之2010年的文章(http：//www.reuters.com/article/us-ageing-disease-idUSTRE64I6HV20100520)引述以下專家意見：老化係所有老化相關疾病共同之最大風險因子，不研究「其全體的共同機制」，而僅研究特定疾病係無效的。
Kelland(2010)亦報告老化專家說是時候重新看待老化，將其視為一種可被操控、治療及延遲的狀況。確實，例如，
Bulterijs等人所著之文章(2015)的標題為「將生物老化歸類為疾病的時候到了」(Frontiers in Genetics,6,205)。作者論證老化係由針對在生命後期具有不利影響之對偶基因之選擇力的下降所引起，因此老化係進化疏漏的結果而非意圖，且若其無任何目的，則老化為自然過程的概念可能係錯誤的。作者總結應將老化視為一種疾病，儘管係一種普遍且多元系統過程的疾病。Zhavoronkov博士(Insilico Medicine的CEO)相信應將老化視為一種疾病，並聲稱將老化描述為疾病可產生發展治療法的動機。在此背景下，很有趣地注意到在2014年已成立「帕洛奧圖長壽獎(Palo Alto Longevity Prize)」，其之宣稱目標係要「破解生命密碼並治癒老化」。根據獎項委員會的其中一位顧問-Kim教授，老化僅係一個可找出解答的醫療問題。老化係可治癒之概念之一位值得注意的倡導者係老年學家及作家-de Grey博士(SENS研究機構(SENS Research Foundation)之CSO)，其採取如下觀點：當前的科學家過度著重在老化的疾病而非老化本身。Musa於The Scientist雜誌之2016年11月1日出刊的一篇文章中包含如下陳述：老化「僅係另一種疾病」，其不再被視為不可避免的且應如同慢性病症來看待。
紫外(UV)輻射尤其存在於陽光中。其具有低於可見光的波長。在生物上，UV-A帶(經ISO-21348定義為315至400nm)(UV光譜的最長波部分)及相鄰的UV-B帶(280至315nm)最為重要，而具有較短波長的UV輻射(UV-C)實際上被臭氧層及地球大氣吸收。UV輻射可觸發化學反應。雖然其對人體具有某些有益作用，但其亦係危險的，因其會引起損傷，尤其係對皮膚及眼睛。已知UV輻射(所有帶)會損壞膠原蛋白及彈性蛋白纖維，其導致皮膚老化(光老
化)，其徵兆可包括皮膚鬆弛、乾燥及/或起皺紋。
在DNA中，UV-B輻射導致形成嘧啶二聚物(特定而言胸嘧啶二聚物)，此係亦稱為直接DNA損壞的過程。所形成的損傷改變DNA結構且可藉由稱為核苷酸切除修復的機制修復。若未經修復，則該等損傷會致突變。UV輻射亦會導致產生反應性氧物質/自由基，其會引起氧化性損壞(一種稱為間接DNA損壞的過程)。直接及間接DNA損壞皆會促進癌症形成。因此，可理解廣譜UV輻射被世界衛生組織認可為致癌物。
免疫系統的其中一項特徵係在T細胞與巨噬細胞之間的相互作用。就此而言，通常區別兩種主要類型的免疫過程：第1型及第2型。在第1型過程中，涉及第1型輔助性T細胞(Th1細胞)及第1型巨噬細胞(M1)，且此等過程在細胞免疫反應及發炎過程之病理生理學中發揮主要作用。第2型過程涉及第2型輔助性T細胞(Th2細胞)及第2型巨噬細胞(M2)，且除其在體液性免疫反應中之作用外，亦在抗發炎及/或再生過程諸如傷口癒合及組織修復中發揮作用。與第1型過程相關聯的典型細胞激素係IFN-γ及IL-2。第1型免疫反應使細胞致死能力最大化。在存在第1型免疫過程之(慢性)優勢的情況下，可能發生對生物體的損壞，例如當經引導至自體抗原第1型糖尿病時，且更一般而言，可能由於過度及/或慢性發炎而加速老化。第1型免疫過程的優勢可例如係第1型凌駕第2型免疫過程的優勢。此種免疫過程的失衡可藉由促進其他免疫過程(例如第2型)或抑制第1型免疫過程而消除，從而有助於消除發炎。
在神經退化性疾病，諸如在阿茲海默氏症
(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)及多發性硬化症中，已描述巨噬細胞(諸如小神經膠質細胞)的作用。
在神經系統或皮膚病症中使平衡自第1型免疫反應轉變至第2型免疫反應可能尤其有利。
細胞衰老係一種導致隔離細胞無法永久性分裂且使其於特定分裂次數後停止的現象。為偵測細胞衰老，通常使用偵測與衰老相關之β-半乳糖苷酶活性的細胞染色分析法(參見，例如，Dimri等人(1995)PNAS 92，9363至9367)。呈現衰老表現型的細胞會干擾整個生物體的重要功能且因此導致某些病症。整個生物體的衰老伴隨著特定病症(諸如疾病、併發症及症狀)的增加風險。頃發現某些病症的發生率隨年齡以大於線性的方式增加，例如成指數地增加。如前所述，老化係許多重大疾病的主要風險因子。
與老化相關的常見特定病症有動脈粥樣硬化、心血管疾病、癌症、聽力損失、視力缺失、白內障、視網膜退化(例如，黃斑部病變)、骨質疏鬆症、第2型糖尿病、高血壓、肝衰竭、惡病質、駝背、步態障礙、震顫、運動失調、肌張力不全、握力降低、肌肉萎縮及毛髮灰白。老化亦會促進神經退化性疾病及類似病症，諸如輕度認知缺損、阿茲海默氏症、腦血管疾病、帕金森氏症及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
普遍期望延長壽命及/或健齡，即個體大致健康且沒有嚴重疾病的生命期。雖然在先前技術中已提出一些化合物或組成物來用於此目的或用於治療上述病症，但並未始終清楚其療效及/或耐受性。因此，有需要另類的治療。
本發明的問題係提供一種新穎的抗老化方式或用來治療、預防、抑制或減輕老化或一或多種上述病症，或用來干擾老化或該等病症之一或多種生物原因的方式。較佳地，此種抗老化係針對皮膚，此種老化係皮膚老化或此一病症係皮膚病症，諸如可由吸力彈性測量(例如，藉由使用Cutometer®)來評估的病症。有利地，此一方式快速且容易製造並具成本效益。亦有利地，此一方式應具有良好的身體相容性。
以上陳述、及文中例示具體例之任何描述並不構成特定具體例或特徵的任何棄權主張。
此問題藉由一種藉由注射至皮膚中來使用的醫藥製劑獲得解決，其中該醫藥製劑可藉由包括以下步驟的製造方法來製備：提供收集自生物體之液體，該液體包含血液之細胞成分；提供器皿或容納構件，該器皿或容納構件具有內表面；及使該液體與該器皿或容納構件接觸，其中(a)該製造方法進一步包括於該器皿或容納構件中培養該液體持續一段培養時間，及視需要於該培養後移除該液體之細胞成分的步驟，(b)該液體包含胞外體，且該製造方法進一步包括濃縮該等胞外體及視需要於該濃縮後移除該液體之細胞成分的步驟，或分離該等胞外體之步驟，或(c)該製造方法進一步包括避開該液體之培養的步驟，及移除與該器皿或容納構件接觸之該液體之細胞成分的步驟。
該製造方法具有三種替代方案(a)、(b)、及(c)，且在下文中稱為「本說明書之經調整製造方法」。
本發明亦可經描述為一種藉由將醫藥製劑注射至皮膚中來治療需要該治療之病患的方法，其中該醫藥製劑可藉由包括以下步驟的製造方法來製備：提供收集自生物體之液體，該液體包含血液之細胞成分；提供器皿或容納構件，該器皿或容納構件具有內表面；及使該液體與該器皿或容納構件接觸，其中(a)該製造方法進一步包括於該器皿或容納構件中培養該液體持續一段培養時間，及視需要於該培養後移除該液體之細胞成分的步驟，(b)該液體包含胞外體，且該製造方法進一步包括濃縮該等胞外體及視需要於該濃縮後移除該液體之細胞成分的步驟，或分離該等胞外體之步驟，或(c)該製造方法進一步包括避開該液體之培養的步驟，及移除與該器皿或容納構件接觸之該液體之細胞成分的步驟。
另外，本發明亦可經描述為一種製備藉由注射至皮膚中來使用之醫藥製劑的方法，其中該方法包括以下步驟：提供收集自生物體之液體，該液體包含血液之細胞成分；提供器皿或容納構件，該器皿或容納構件具有內表面；及使該液體與該器皿或容納構件接觸，其中(a)該製造方法進一步包括於該器皿或容納構件中培養該液體持續一段培養時間，及視需要於該培養後移除該液體之細胞成分的步驟，(b)該液體包含胞外體，且該製造方法進一步包括濃縮該等胞外體及視需要於該濃縮後移除該液體之細胞成分的步驟，或分離該等胞外體之步驟，或
(c)該製造方法進一步包括避開該液體之培養的步驟，及移除與該器皿或容納構件接觸之該液體之細胞成分的步驟。
不管本發明係經描述為一種藉由注射至皮膚中來使用的醫藥製劑、一種治療病患之方法、或一種製備藉由注射至皮膚中來使用之醫藥製劑的方法，以下陳述均適用。
在下文中，「本說明書之製造方法」係指一種包括以下步驟的製造方法：提供收集自生物體之血液樣本及器皿或容器，使該血液樣本與該器皿或容器接觸，及於該器皿或容器中培養該血液樣本，其中該血液樣本係(1)全血樣本或(2)經除去紅血球之全血樣本。
「老化」較佳係指生物體隨時間之變化的累積，身體變化及生物老化尤佳。
術語「抗老化」較佳係指延遲、延緩、減輕、停止及/或逆轉老化的作用(尤其係對皮膚)。此術語亦可指延遲、延緩、減輕、停止及/或逆轉生物老化(尤其係皮膚的老化)。
「注射」包括使用一或多種尖銳物體(諸如針)以容許醫藥製劑穿過皮膚表面的任何投與。較佳地，藉由中空針穿透皮膚表面，通過該中空針投與醫藥製劑。
「血液之細胞成分」意指全血之任何細胞成分，無論其以大量或小量存在。
較佳地，「液體」係血液樣本。在一再更佳之具體例中，液體係血液樣本，其係(1)全血樣本或(2)經除去細胞之全血樣本。在本文中，經除去之細胞較佳選自紅血球、白血球(特定而言嗜中性球、嗜伊紅性白血球、嗜鹼性球、淋巴球、B細胞、T細胞、
NK細胞及/或單核球)及血小板。更佳地，經除去之細胞係紅血球。
「容納構件」係指一或多個容納構件。器皿或容納構件可與用來收集該液體之該/該等相同或不同。「器皿或容納構件」的較佳含意係「容器」。
器皿或容納構件之「內表面」係指器皿或容納構件本身之內表面。特定言之，不考慮可能容納在該器皿或容納構件中之任何巨觀粒子、微觀粒子或奈米粒子的表面。
「培養」較佳係指(i)持續時間至少2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、7分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時或6小時之培養及/或(ii)之後相對於培養前之值及/或特定參數(諸如細胞激素之濃度、細胞激素拮抗劑(特定言之IL-1Ra)之濃度、胞外體之濃度及/或生長因子之濃度)之正常值已發生該參數之可測量變化的培養。
在將本發明之具體例描述為「含有」或「包含」特定標的物(例如，方法步驟、成分或其他特徵)的情況中，應瞭解除了前後文另有規定時外，較佳具體例係由該標的物所組成。
應瞭解「治療」亦包括預防。
圖1顯示髓核細胞在多種補充物之存在下的增殖：人類調理血清(「ACS」)，其係根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑，含及不含胞外體；胎牛血清(「FBS」)，含及不含胞外體；及自ACS及FBS分離的胞外體。
圖2顯示藉由使用GFP/螢光素酶報告系統及以下樣本來刺激NF-κB路徑：根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑，其不包含分離或濃縮在培養期間產生的胞外體，且其中該醫藥製劑係血清且培養時間為6小時(「ACS」)；及使用未進行本說明書之製造方法之對照血清的對照物(「對照物」)。
圖3A顯示在不存在血清及存在根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑(其係呈血清形式)下每毫升經平板接種之髓核細胞的細胞數(「EOT」)。EOT樣本之一部分未經培養，而係立即處理(「EOT0」)。EOT樣本之另一部分經培養6小時(「EOT6」)。圖3B顯示第二系列的實驗，其中省略未經照射的對照物。
圖4顯示在接受根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑(其包含經分離的胞外體)的肌肉內或關節內注射之不同年齡組之人類受試者中全身性CRP濃度的下降。
圖5顯示當自人類受試者收集血液樣本並使其進行本說明書之製造方法時，於培養步驟之後IL-1β(圖5A)及IL-1Ra(圖5B)之濃度的年齡相依性。
圖6顯示利用CCK-8比色分析法測得之髓核細胞的增殖。評估根據本說明書之經調整製造方法製備呈血清形式之醫藥製劑(「ACS」)的不同組分(經由粒徑篩析管柱分離)。圖6A及6B分別顯示第一及第二分析法。
圖7顯示於活體外在UV照射後的細胞存活。描繪於添加補充物(FBS-胎牛血清、ACS-根據本說明書之經調整製造方法製備呈血清形式之醫藥製劑、PRP-富含血小板之血漿、血漿及PL-血小板溶解產物)及UV照射後之活細胞之百分比與未經補充
之對照物的比較。
因此，根據一較佳具體例，本發明提供一種藉由注射至皮膚中來使用的醫藥製劑，其中該醫藥製劑可藉由包括以下步驟的製造方法來製備：提供收集自生物體之血液樣本，該血液樣本係(1)全血樣本或(2)經除去紅血球之全血樣本；提供器皿或容器，該器皿或容器具有內表面；及使該血液樣本與該器皿或容器接觸，其中(a)該製造方法進一步包括於該器皿或容器中培養該血液樣本持續一段培養時間，及視需要於該培養後移除該血液樣本之細胞成分的步驟，(b)該血液樣本包含胞外體，且該製造方法進一步包括濃縮該等胞外體及視需要於該濃縮後移除該血液樣本之細胞成分的步驟，或分離該等胞外體之步驟，或(c)該製造方法進一步包括避開該血液樣本之培養的步驟，及移除與該器皿或容器接觸之該血液樣本之細胞成分的步驟。
此具體例亦可經描述為一種藉由將醫藥製劑注射至皮膚中來治療需要該治療之病患的方法，其中該醫藥製劑可藉由包括以下步驟的製造方法來製備：提供收集自生物體之血液樣本，該血液樣本係(1)全血樣本或(2)經除去紅血球之全血樣本；提供器皿或容器，該器皿或容器具有內表面；及使該血液樣本與該器皿或容器接觸，其中(a)該製造方法進一步包括於該器皿或容器中培養該血液樣本持續一段培養時間，及視需要於該培養後移除該血液樣本之細胞成
分的步驟，(b)該血液樣本包含胞外體，且該製造方法進一步包括濃縮該等胞外體及視需要於該濃縮後移除該血液樣本之細胞成分的步驟，或分離該等胞外體之步驟，或(c)該製造方法進一步包括避開該血液樣本之培養的步驟，及移除與該器皿或容器接觸之該血液樣本之細胞成分的步驟。
另外，此具體例亦可經描述為一種製備藉由注射至皮膚中來使用之醫藥製劑的方法，其中該方法包括以下步驟：提供收集自生物體之血液樣本，該血液樣本係(1)全血樣本或(2)經除去紅血球之全血樣本；提供器皿或容器，該器皿或容器具有內表面；及使該血液樣本與該器皿或容器接觸，其中(a)該製造方法進一步包括於該器皿或容器中培養該血液樣本持續一段培養時間，及視需要於該培養後移除該血液樣本之細胞成分的步驟，(b)該血液樣本包含胞外體，且該製造方法進一步包括濃縮該等胞外體及視需要於該濃縮後移除該血液樣本之細胞成分的步驟，或分離該等胞外體之步驟，或(c)該製造方法進一步包括避開該血液樣本之培養的步驟，及移除與該器皿或容器接觸之該血液樣本之細胞成分的步驟。
本發明亦提供一種如前所述(1)用於治療老化或(2)用作抗老化藥劑的醫藥製劑。
亦提供一種用於如前所述來使用的醫藥製劑，其係用於治療：(a)藉由氧化性損壞、DNA損壞、受損的DNA修復、受損的細
胞分裂、過度發炎、免疫過程之致病極化(pathogenic polarisation)、或過度細胞死亡引起的病症，或(b)藉由在編碼核苷酸切除修復路徑之蛋白質的基因中具有至少一個突變的基因改變小鼠之病症模擬的病症，該突變相較於缺少該突變之小鼠引起過早老化表現型，或(c)老化相關病症或其發生率隨年齡以大於線性之方式增加的病症，或(d)對皮膚之機械參數具有影響的病症或由膠原蛋白損傷及/或彈性蛋白損傷、衰老、端粒縮短、抗氧化酶之受損表現或抗氧化酶之受損活性引起的病症(其較佳係用於治療老化或用作抗老化藥劑)。
本發明進一步提供一種如前所述用來治療選自由下列組成之群之病症的醫藥製劑：硬化萎縮性苔癬(LSA；Lichen sclerosus et atrophicus)、埃勒斯-當洛二氏症候群(Ehlers-Danklos Syndrome)、日光性彈性蛋白纖維變性(Elastosis actinica)、皮膚結節性及囊性類彈力纖維病(Elastoidosis cutanea nodularis et cystica)及匐行穿孔性彈性組織變性(Elastosis perforans serpiginosa)。在此等病症中，皮膚及/或結締組織的彈性受損。
如本文所用之「病症」係指正常功能或外觀的擾亂且包括疾病、併發症及症狀。
藉由注射至皮膚中使用或用於以上治療中在下文中有時稱作「根據本發明使用」。因此，藉由注射至皮膚中使用或用於以上治療中的醫藥製劑有時稱作「根據本發明使用的醫藥製劑」。
關於以上項目(a)，較佳地，該氧化性損壞係藉由反應
性氧物質的損壞。該藉由DNA損壞引起的病症較佳係由UV-依賴性DNA損壞引起的病症。較佳地，該由UV-依賴性DNA損壞引起的病症係選自由嘧啶二聚物引起的病症、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素瘤。該由受損DNA修復引起的病症較佳係由核苷酸切除修復不足引起的病症。較佳地，該由受損細胞分裂引起的病症係與髓核細胞之受損分裂相關聯(更佳由其所引起及/或與其相似)的病症。在另一較佳具體例中，該由過度發炎引起之病症係非骨科病症、不涉及神經系統之病症及/或不涉及眼睛之病症。該由過度發炎引起之病症較佳係不同於一個、多於一個、或所有的以下病症：風濕、關節炎、類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、白赫鐵列夫(Bechterew)關節炎、骨關節炎、背部症狀、神經骨科病症、關節病症、椎間盤病症、脊椎病症、神經根病症、肌腱病症、軟骨損耗、神經性皮炎及禿髮。較佳地，該免疫過程之致病極化係第1型免疫過程之優勢。較佳地，該第1型免疫過程係Th1及/或M1過程，及更佳地其係Th1及M1過程。「第1型免疫過程之優勢」包括「第1型凌駕第2型免疫過程之優勢」的含意，其中該第2型免疫過程較佳係Th2及/或M2過程及更佳係Th2及M2過程。「第1型免疫過程之優勢」亦包括「過度第1型免疫過程」及「受損的其他免疫過程」(例如，「受損的第2型免疫過程」)之含意(較佳具體例如前所述)。該細胞死亡較佳係細胞凋亡。
關於以上項目(b)，該基因改變小鼠中之該突變較佳係在Ercc1基因中。更佳地，其係Ercc1-/-或Ercc1-/△。
關於以上項目(c)，較佳地，該發生率隨年齡成指數增加。
關於以上項目(d)，較佳地，該由膠原蛋白損傷及/或彈性蛋白損傷引起的病症係選自皮膚鬆弛、乾燥及起皺紋。由膠原蛋白損傷及/或彈性蛋白損傷引起的病症亦可大致地描述為皮膚老化。
現經發現根據本說明書之經調整製造方法製備得的製劑當經注射至皮膚中時可驚人地改善皮膚參數(其可藉由使用Cutometer®的吸力彈性測量來評估)，特定而言彈性。
藉由Cutometer®(諸如Cutometer® Dual MPA580)測量的參數如下：
R0：呈現皮膚對力的被動行為(緊實度)，檢查最大振幅。
R1：皮膚回復至其初始狀態的能力。
R2：總體彈性，該值愈高則曲線愈有彈性。
R3：於重複吸吮後之最終吸力曲線的最大振幅。可見皮膚的「疲累效應」(疲勞)，因振幅隨各次新的吸吮而增加。
R4：與第一曲線相比的最後最小振幅，可見皮膚的「疲累效應」，因再變形能力隨各次新的吸吮而減小。
R5：淨彈性，該值愈高則皮膚愈有彈性。
R6：曲線的黏彈性部分對彈性部分。該值愈小則彈性蛋白纖維的膨脹性愈高。
R7：彈性部分與完整曲線相比，該值愈高則皮膚愈有彈性。
R8：皮膚恢復，該值愈接近R0，則皮膚回復至其初始狀態的能力愈佳。
R9：呈現於重複吸吮及釋放皮膚後之皮膚的疲累效應。R9愈小，則疲累效應愈小。
F0、F1：將此等面積自總面積扣除。完全彈性材料將完全不展現面積，該值愈接近0，則材料愈有彈性。
F2：在上方包絡曲線之上的面積顯示於重複吸吮後的疲累效應。
F3：在包絡曲線內的面積，呈現皮膚疲勞。
F4：在上方包絡曲線之下的面積。F4愈小則皮膚愈能抵抗吸吮(皮膚緊實度)。
Q0：最大恢復面積，將隨皮膚緊實度增加而減小。
Q1：彈性恢復，將隨皮膚愈有彈性而增加。
Q2：黏性恢復。
Q3：黏彈性恢復(總彈性)，將隨皮膚愈有彈性而增加。
在此，R0被視為係最重要參數(該值愈低，則彈性愈高)。R5被視為係次重要參數。
此外，已驚人地發現根據本說明書之製造方法製備的製劑除了改善皮膚參數外，尚具有與(生物)老化過程之各種態樣相關的許多其他作用。由於所有此等作用皆與延遲、延緩、減輕、停止及/或逆轉於生物體中經時累積的變化相關，因此可推論此一製劑如此影響老化，且因此可有效用於治療老化或作為抗老化藥劑。
更明確言之，此一製劑抗衡UV輻射對細胞的有害作用，在年長患者較在年輕患者中具有更強的抗發炎效果，包含在年長患者較在年輕患者中甚至更有利的抗發炎對發炎組分比，誘發免疫系統功能自發炎至再生及抗發炎的轉變，刺激抗細胞凋亡路徑並增加細胞分裂，其充作本發明的基礎。因此，根據本說明書之製造方法或本說明書之經調整製造方法製備的製劑係一種醫藥製劑，且其可用作用來治療、預防、抑制或減輕老化或干擾其生物原因的新穎方式。
根據本發明使用的醫藥製劑可藉由包括以下步驟的製造方法來製備：提供收集自生物體之液體，該液體包含血液之細胞成分；提供器皿或容納構件，該器皿或容納構件具有內表面；及使該液體與該器皿或容納構件接觸，其中(a)該製造方法進一步包括於該器皿或容納構件中培養該液體持續一段培養時間，及視需要於該培養後移除該液體之細胞成分的步驟，(b)該液體包含胞外體，且該製造方法進一步包括濃縮該等胞外體及視需要於該濃縮後移除該液體之細胞成分的步驟，或分離該等胞外體之步驟，或(c)該製造方法進一步包括避開該液體之培養的步驟，及移除與該器皿或容納構件接觸之該液體之細胞成分的步驟。較佳地，該製造方法包括：提供收集自生物體之血液樣本，提供器皿或容器，該器皿或容器具有內表面；及使該血液樣本與該器皿或容器接觸，其中(a)該製造方法進一步包括於該器皿或容器中培養該血液樣本持續一段培養時間，及視需要於該培養後移除該血液樣本之細胞成分的步驟，(b)該血液樣本包含胞外體，且該製造方法進一步包括濃縮該等胞外體及視需要於該濃縮後移除該血液樣本之細胞成分的步驟，或分離該等胞外體之步驟，或(c)該製造方法進一步包括避開該血液樣本之培
養的步驟，及移除與該器皿或容器接觸之該血液樣本之細胞成分的步驟。於實施此等方法步驟後，出現醫藥製劑，且其療效係由實施此等方法步驟所產生。根據其替代方案(a)，該方法產生經調理的血液樣本。當該培養時間與該內表面之間的關係係根據以下方程式時，療效尤其有利：t=f*A，其中t表示培養時間，A表示內表面及f係小於或等於0.5h/cm2。然而，如以下進一步說明，療效並非取決於培養。因此，根據替代方案(b)，可進行或避開培養，且根據替代方案(c)，避開培養。
舉例來說，在培養步驟期間，在液體(較佳血液樣本)中，特定言之歸因於其中細胞的活性，誘導出有效組分。因此，較佳地，該液體係血液樣本，其係全血樣本。然而，血液樣本亦可為全血的一部分。舉例來說，紅血球(其係缺少核及因此缺少基因表現能力的細胞)可不存在於血液樣本中。因此，該血液樣本可選擇性地為經除去紅血球的全血樣本(較佳完全或實質上完全地除去，但亦可替代性地設想僅除去部分的紅血球，例如膚色血球層(buffy coat)或PRP(富含血小板的血漿))。不需要，且較佳不要添加任何外部刺激物或活化劑。在提供步驟之前，本說明書之製造方法或本說明書之經調整製造方法較佳另外包括自該生物體收集該液體(較佳血液樣本，更佳全血樣本)的步驟。
該生物體可或可不罹患任何上述病症，且該生物體中之細胞可或可不展現上述表現型。
已發現根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑能抗衡UV輻射對細胞的有害作用。已發現經UV-A及UV-B輻射之組合照射之細胞中的細胞數在根據本說明書之製造方法製備之醫
藥製劑的存在下較在其不存在時高。其效應之量值取決於培養步驟。因此，液體(較佳血液樣本，更佳全血樣本)之培養導致形成有效促進經UV照射細胞之存活及/或增殖的組分，其與老化之一態樣相關。
在此方面，根據本說明書之製造方法製備之醫藥製劑的作用，即拯救由UV引起之DNA損壞，與功能性核苷酸切除修復系統的作用相同。因此，不受限於理論，可推斷根據本發明用來使用的醫藥製劑刺激核苷酸切除修復。更一般而言，可推斷根據本發明用來使用的醫藥製劑對於由受損的DNA修復或DNA損壞之累積所引起之病症有效，其與老化之另一態樣相關。
因此，可假定根據本發明使用的醫藥製劑有用於治療由核苷酸切除修復不足所引起的病症。存在若干核苷酸切除修復不足的模型，例如Ercc1-/-小鼠。此模型展現過早老化表現型，且據認為反映在小鼠及其他生物體(諸如人類)中的正常老化。其顯示在外皮狀況、駝背、步態、震顫、運動失調、肌張力不全及握力中之老化相關病狀。駝背進一步與骨質疏鬆症相關。運動失調、肌張力不全及震顫係神經退化性病症且會影響神經退化及相關病症如阿茲海默氏症、輕度認知缺損、腦血管疾病、帕金森氏症及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。步態及握力會影響肌肉消瘦。此外，神經退化及相關病症通常與神經發炎有關。可推斷根據本發明用來使用的醫藥製劑之抗發炎作用亦有用於治療神經發炎、神經退化及相關病症-與老化之又另一態樣相關的效應。
此外，根據本說明書之製造方法製備之醫藥製劑刺激NF-κB路徑，已知其具有抗細胞凋亡作用，特定言之係通過誘導其
產物可抑制細胞凋亡之許多基因的表現(參見，例如，Karin及Lin(2002)Nat Immunol 3,221)。因此，可得出其可用於治療由過度細胞死亡所引起之病症的結論，其與老化之另一態樣相關。
亦發現根據本說明書之製造方法製備之醫藥製劑可提高細胞分裂。因此，可推斷其對由受損的細胞分裂所引起之病症有效。由於衰老及老化可由受損的細胞分裂引起，因而此發現可有助於解釋醫藥製劑於老化或老化相關病症中或作為抗老化藥劑的一般作用。舉例來說，在椎間盤整體的老化相關退化中，椎間盤之細胞退化係有關的。椎間盤之細胞(髓核)的增加分裂可使椎間盤年輕化且可幫助預防椎間盤的病症，諸如缺乏足夠的細胞分裂及再生可能於其中起作用的椎間板滑出。
根據本發明使用的醫藥製劑可提供，例如，簡單、具成本效益及/或快速的製造。藉由在製造中實施一系列簡單步驟且無需特殊或複雜的設備及材料，以最少的步驟及一些時數，獲得即用型醫藥製劑，而無需在製造期間添加任何身體外來的物質或將需在稍後製造中再次分離的該等其他物質。以此方式，藉由僅使用身體本身的物質，製得尤其與身體相容的藥劑。
關於本說明書之經調整製造方法的替代方案(a)，該培養時間與該內表面之間的關係較佳係根據以下方程式：t=f*A，其中t表示培養時間，A表示內表面及f係小於或等於0.5h/cm2。較佳地，f係小於或等於0.45h/cm2，小於或等於0.4h/cm2，小於或等於0.35h/cm2，小於或等於0.3h/cm2，小於或等於0.25h/cm2，小於或等於0.24h/cm2，小於或等於0.23h/cm2，及特定言之小於或等於0.22h/cm2。此有用於確保醫藥製劑不具有不期望的發炎可能
性。特佳係f之值在0.04至0.25h/cm2、0.05至0.24h/cm2、0.06至0.23h/cm2及特定言之0.07至0.22h/cm2之範圍內，而在一些實例中亦可使用0.1至0.22h/cm2、0.12至0.22h/cm2或0.14至0.22h/cm2之範圍。
已知全血、及經調理的全血包含胞外體。胞外體係自細胞分泌至其環境中的小囊泡。胞外體係例如包含在諸如血清、尿液、唾液、腹膜液、腦脊髓液及滑液的生物液體中。經研究之大部分類型的細胞皆可分泌胞外體。分泌係透過通過/自細胞膜釋放而發生。取決於產生其的細胞類型，胞外體尤其包含蛋白質的可變組合。在下文，術語「胞外體」較佳另包含其他細胞外囊泡(EV)。
如前所述，調理導致額外形成胞外體及其他應用物質。然而，並非始終需要調理液體(較佳血液樣本)。由於本發明人已驚人地發現胞外體展現許多相關作用(諸如細胞於培養液中增殖、全身性CRP濃度下降)，因而可於調理後濃縮或分離胞外體，但另一種選擇為可不調理而濃縮或分離存於血液中之胞外體以達成有益作用。
因此，關於本說明書之經調整製造方法的替代方案(b)，製造方法較佳在濃縮或分離該等胞外體之步驟前進一步包括於該器皿或容納構件中培養該液體(較佳血液樣本)持續一段培養時間的步驟，或避開該液體(血液樣本)之培養的步驟。濃縮或分離有用於進一步提高療效。
由於在不存在培養的情況下，本發明人亦已驚人地發現根據本說明書之經調整製造方法製備之醫藥製劑展現許多相關作用(諸如促進於UV照射後的細胞存活)，因而在特定具體例(根據
本說明書之經調整製造方法的替代方案(c))中可避開培養。在此替代方案中，始終進行移除液體(較佳血液樣本)之細胞成分的步驟。此一移除細胞成分之步驟通常有益於本說明書之經調整製造方法的所有替代方案。
關於本說明書之經調整製造方法的所有替代方案，移除細胞成分之步驟較佳係移除紅血球(特定而言在該包含血液之細胞成分之液體係全血的情況中)、血小板(特定而言在該包含血液之細胞成分之液體係全血或經除去紅血球之全血的情況中)或全部的細胞成分(特定而言在該包含血液之細胞成分之液體係全血或經除去紅血球之全血的情況中)之步驟。在該包含血液之細胞成分之液體係全血的情況中，移除細胞成分之步驟最佳係移除全部細胞成分之步驟。此一分離可藉由離心，諸如在低相對離心力下之短暫離心(例如，在1000g下約10分鐘)，或藉由過濾達成。
在本說明書之經調整製造方法的替代方案(a)及(b)中，移除該液體之細胞成分之步驟係可選的，及另一種選擇為亦可設想包括避免移除該液體之細胞成分(或避免移除具有特定期望功能之該等細胞成分)之步驟。特定言之，可設想避免移除紅血球、血小板或全部的細胞成分。
較佳地，本說明書之經調整製造方法進一步包括減少該液體之體積的步驟及/或根據本說明書之經調整製造方法製備之醫藥製劑係呈乾燥形態(特定言之粉末形態)。
內表面之較佳範圍係10至300cm2、15至200cm2、20至150cm2、25至140cm2、30至130cm2、35至120cm2及特定言之40至110cm2。
根據本說明書之經調整製造方法之具體例(1)，該血液樣本較佳係全血樣本。
較佳地，注射係在小於3mm、2.5mm或以下、2mm或以下、1.5mm或以下或1mm或以下之深度下進行。較佳深度範圍係0.1mm至小於3mm、0.5mm至小於3mm、1mm至小於3mm、1至2.5mm、1至2mm或1至1.5mm。
注射至皮膚中較佳係注射至真皮中(即皮內注射)或皮下組織中(即皮下注射)。
較佳地，以上使用/治療涉及一或多個後續注射，其中連續注射之間的時間間隔為1天至52週、2天至42週、3天至30週、4天至24週、5天至18週、6天至12週、1至8週、特定而言1至6週、1至4週、1至3週、1至2週、2至3週或2。特定而言，總共至少3次注射為較佳，最佳在第一與第二次注射之間及在第二與第三次注射之間、或較佳在任何兩個連續注射之間的時間間隔為2週。
為達成最大效果，較佳避免在使用可根據本說明書之製造方法或本說明書之經調整製造方法製備的醫藥製劑之前的儲存。
較佳地，以上於根據本發明用來使用之醫藥製劑之文中提及的生物體係人類。較佳地，該人類係至少30、35、40、45、48、50、55、60或65歲、或30至65、35至60或40至55歲。
在根據本發明使用之一較佳醫藥製劑中，(a)IL-6之濃度係2000pg/ml或以下(較佳1500pg/ml或以下、1000pg/ml或以下、800pg/ml或以下、700pg/ml或以下、600pg/ml或以下及特
定而言500pg/ml或以下)，(b)IL-1Ra與IL-6之濃度(各以pg/ml測量)的比率係3或以上、5或以上、7或以上、10或以上、15或以上、20或以上、25或以上、30或以上、40或以上及特定而言50或以上，(c)IL-1Ra之濃度係200pg/ml或以上、300pg/ml或以上、400pg/ml或以上、500pg/ml或以上、600pg/ml或以上、800pg/ml或以上、1000pg/ml或以上、1200pg/ml或以上、1400pg/ml或以上、1600pg/ml或以上、1800pg/ml或以上及特定而言2000pg/ml或以上，(d)IL-1Ra與IL-1之濃度(各以pg/ml測量)的比率係10或以上、20或以上、30或以上、40或以上、50或以上、60或以上、70或以上、80或以上、90或以上、100或以上、150或以上、200或以上、300或以上、500或以上、700或以上及特定而言1000或以上，或(e)該醫藥製劑不含添加的玻尿酸。IL-6係皮膚以及肝臟的重要因子。
較佳地，根據本發明使用之醫藥製劑包含胞外體。
較佳地，包含在根據本發明使用之醫藥製劑中之胞外體係在收集自生物體之液體(較佳血液樣本，更佳全血樣本)於器皿或容納構件中之上述培養期間(若存在)所產生。
如藉由透射電子顯微鏡所確定，在含胞外體之根據本發明使用之醫藥製劑中之胞外體的平均直徑較佳係在30及200nm之間、特定而言在50及190nm之間、在70及180nm之間、在90及160nm之間或在100及150nm之間。此大小之胞外體係尤其高效的基礎，較大的囊泡尺寸可能指示包含受損胞外體及聚集體的堆集。然而，較大的胞外體亦可能具功能性，特定而言係關於使平衡自第1型免疫反應轉變至第2型免疫反應。此適用於具有200至
5000nm或100至800nm之直徑範圍的胞外體。此等較大的胞外體可藉由差速離心來獲得。
本說明書之製造方法或本說明書之經調整製造方法較佳進一步包括於培養後(若有的話)濃縮或分離胞外體以進一步提高其療效的步驟。
此一濃縮或分離步驟可獲致兩種或更多種根據本說明書之製造方法或本說明書之經調整製造方法製備的醫藥製劑。此兩種或更多種醫藥製劑對應於在進行此一濃縮或分離步驟後獲得的部分。
濃縮或分離胞外體可例如透過在2,000至1,000,000g、10,000至800,000g、20,000至600,000g、50,000至400,000g、80,000至200,000g及特定而言100,000g下離心來實現，因此等加速尤其適用於根據其大小來濃縮或分離胞外體。此一離心較佳進行至少10分鐘、至少30分鐘、尤其至少60分鐘。隨後藉由離心形成之團塊包含胞外體。較佳地，接著將經濃縮或分離之胞外體吸收於流體(較佳緩衝溶液諸如PBS、或者例如血漿或血清)中。視情況接著將其過濾，例如通過0.2μm過濾器。
本發明亦構想一種根據本發明使用之醫藥製劑，其不含胞外體。然而，根據本發明使用之一較佳醫藥製劑包含胞外體，且特定而言其可由胞外體組成。
在根據本發明使用之醫藥製劑中包含血清或血漿的情況中(其在特定情況中為較佳)，該血清或血漿較佳包含細胞激素及/或生長因子。
較佳地，根據本發明使用之醫藥製劑不包含皮質類固
醇，因此會減損醫藥製劑之療效，特定而言係由於其衰老拯救作用及/或抗細胞凋亡作用受到抑制。
液體(較佳血液樣本，更佳全血樣本)之培養較佳係進行5分鐘至22小時、10分鐘至20小時、15分鐘至18小時、30分鐘至16小時、45分鐘至15小時、1至14小時、2至13小時、3至12小時、4至11小時、5至10小時或6至9小時之培養時間。
培養較佳係在0℃至45℃之溫度下、特定而言在10℃至43℃、20℃至41℃、30℃至40℃、35℃至39℃、36℃至38℃或37℃之溫度下進行。此等溫度確保最佳療效。
較佳地，培養係在不存在添加肝素下進行。更佳地，其係在不存在任何添加抗凝劑下進行。
用於進行本說明書之製造方法或本說明書之經調整製造方法的適宜器皿或容納構件(較佳容器)係，例如，皮下注射針、注射器、管(諸如真空管)或試管、微量滴定盤、注射器及輸液袋。該器皿或容納構件可例如具有0.4至5cm、0.9至4cm或1.4至3.5cm之直徑、及/或3至30cm、5至20cm、7至15cm或8至12cm之長度。較佳地，該器皿或容納構件係圓柱形。一較佳器皿或容納構件具有1ml至1000ml、3ml至750ml、5ml至500ml、7ml至300ml、8ml至200ml、9ml至150ml、10ml至100ml、11ml至80ml及特定而言12ml至70ml之容積，然而，其亦可具有15ml至65ml、20ml至60ml、25ml至50ml或30ml至40ml之容積。較佳地，內表面與容積之比係0.01至10cm2/ml。液體(較佳血液樣本)之較佳體積係0.5ml至900ml、1ml至700ml、2ml至400ml、3ml至300ml、6ml至200ml、7ml至150ml、8ml至100ml、9
ml至80ml及特定而言10ml至60ml，然而，其亦可具有11ml至55ml、12ml至50ml、15ml至40ml或20至30ml之體積。
該器皿或容納構件較佳包括用來接觸液體(較佳血液樣本，更佳全血樣本)的表面，其包含玻璃、塑膠、剛玉或石英或其組合。一較佳塑膠係選自由聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚乙烯及聚丙烯組成之群。較佳地，器皿或容納構件之用來接觸液體的表面產生完全封閉空間。較佳的器皿或容納構件具有一或多個下列特性：環繞一平面對稱、環繞一軸對稱及圓柱形。
根據一較佳具體例，器皿或容納構件包含巨觀粒子、微觀粒子或奈米粒子，且在培養期間，液體(較佳血液樣本)與該等粒子接觸。針對本申請案之目的，巨觀粒子係定義為當以肉眼觀察時可見的粒子，微粒係定義為當以肉眼觀察時過小而不可見但當以顯微鏡觀察時可見的粒子，及奈米粒子係定義為當以顯微鏡觀察時過小而不可見的粒子(其較佳大於1nm)。此等粒子之用途為增大與液體(血液樣本)接觸之表面(例如，增大0.3至90cm2、2至80cm2、5至70cm2、10至60cm2、20至50cm2或30至40cm2)，且可具有球體、顆粒、粉末、凝膠或絨毛之形狀。較佳材料係玻璃、塑膠、剛玉、石英、金及黏土礦物(例如高嶺土)。尤佳為玻璃球。粒子表面可視需要經改質，例如藉由利用腐蝕劑(諸如50% v/v鉻硫酸)培養，並隨後反覆清洗。如前所述，當計算器皿或容納構件之「內表面」時，該等粒子之表面不被考慮在內。
較佳地，根據本發明使用之醫藥製劑係藉由注射至用來收集該液體(較佳血液樣本，更佳全血樣本)之相同生物體中來使用。在此情況，其較佳係罹患一或多種上述病症之生物體。因此，
尤其基於安全性理由，根據本發明用來使用之醫藥製劑較佳係自體醫藥製劑而非同種異體醫藥製劑。當將本發明描述為前述治療病患之方法時，此意謂生物體與病患為相同的。
在一較佳具體例中，根據本發明使用之醫藥製劑係用於與一或多種其他有效藥劑的組合療法中。較佳的其他有效藥劑係可有效治療老化或作為抗老化藥劑(尤其用於治療一或多種上述病症)之藥劑、玻尿酸或肉毒桿菌毒素、或其組合。特佳係根據本發明用來使用之醫藥製劑、玻尿酸及肉毒桿菌毒素之組合。
在多種補充物之存在下測試髓核細胞的增殖：人類調理血清(「ACS」)，其係根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑，含及不含胞外體；胎牛血清(「FBS」)，含及不含胞外體；及自ACS及FBS分離的胞外體(參見圖1)。
將髓核來源之細胞平板接種於含有DMEM/F12培養基及PenStrep 1%的96孔盤(每孔8000個細胞)中。向細胞培養基中補充含有胞外體的全ACS(「ACS+Ex」)、不含胞外體的ACS(「ACS-Ex」)、來自ACS的胞外體(「ExA」)、含有胞外體的全FBS(「FBS+Ex」)、不含胞外體的FBS(「FBS-Ex」)及來自FBS的胞外體(「ExF」)。於24小時後利用XTT分析法於ELISA讀取器中以光度測量評估細胞分裂。藉由分別於100,000g下將30ml ACS及30ml FBS離心2小時來自ACS及FBS中分離胞外體，且
使團塊各自再懸浮於3ml PBS中。
經發現ACS及FBS皆可促進細胞分裂。在較低的ACS濃度(1%至2%)下細胞分裂地最佳。在較高的ACS濃度(5%、10%)下，在胞外體存在及不存在下，觀察到細胞數的明顯減小，但此可能反映當洗掉細胞培養基及隨後更換為XTT染色介質時之細胞或細胞堆集的脫離。由於僅附著的細胞可造成在此XTT分析法中觀察到的信號，因而此可能導致錯誤讀數。在含胞外體之ACS的存在下觀察到最高的增殖。FBS在諸如5%及10%之較高濃度下未顯示相當的細胞數明顯減小，但整體而言在促進細胞分裂中較無效。在利用FBS進行的實驗中，胞外體對細胞增殖不具有重大作用。FBS來源及ACS來源之經分離胞外體以劑量相依方式促進細胞分裂。
因此，可根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑增加細胞分裂。
藉由使用GFP/螢光素酶(Luciferase)報告系統利用以下樣本測試具有抗細胞凋亡作用之NF-κB路徑的刺激：根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑，其不包含分離或濃縮在培養期間產生的胞外體，且其中該醫藥製劑係血清且培養時間為6小時(「ACS」)；及使用未進行本說明書之製造方法之對照血清的對照物(「對照物」)。利用不同濃度的IL-1β刺激NF-κB路徑。在此實驗中，利用由驅動螢光素酶基因之基礎CMV啟動子及NF-κB蛋白質之前4倍結合基序(TRE)所組成的DNA構成物對軟骨細胞來源的細胞進行基因改變。因此，此等細胞中NF-κB路徑的任何誘導可見
為增強的螢光素酶活性(相對光單位(RLU))，其可經量化。
結果顯示於下表及圖2中。
圖2中，各組中左邊的長條代表對照物及右邊的長條代表ACS。
明顯可見NF-κB路徑藉由IL-1β以劑量相依方式刺激。
根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑(「ACS」)在所測試IL-1β濃度的整個範圍內增強此刺激。
因此，可推斷可根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑刺激抗細胞凋亡路徑。
在第一系列實驗中，在不存在血清及存在根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑(其係呈血清型式)下將髓核細胞平板接種於24孔盤中(「EOT」)。EOT濃度為0.05%、0.1%、0.2%、0.5%及1%。EOT樣本之一部分未經培養，而係立即處理(「EOT0」)。EOT樣本之另一部分經培養6小時(「EOT6」)。
於平板接種細胞後6小時，用UV光(Herolab透照器FT-28/312，6管cat.nr.29 84 100，15W，312nm)照射細胞。發射最大值為312nm。照射期間為80秒。使細胞在37℃、5% CO2下再多生長2天。
利用500μl之1%胰蛋白酶使細胞脫離並於Casy計數器中計數。每ml之細胞數如下：
數據之圖顯示於圖3A中。
經發現在不存在血清時UV照射強烈地使細胞數減少。存在EOT0並不具有大的效應。相對地，除了0.05%之最低濃度外，存在EOT6使細胞數增加約10倍。
可推斷根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑抗衡UV輻射的有害作用。此效應係取決於培養，即在培養期間形成有效組分。
第二系列實驗證實此等結果。在此系列中，省略未經照射的對照物。結果(細胞/ml)顯示於下表及圖3B中。
再次，可見根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑抗衡UV輻射的有害作用，且此效應取決於培養步驟。
使不同年齡組(20至45歲、48至58歲、60至83歲)的人類受試者接受根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑(其包含經分離的胞外體)的肌肉內或關節內注射。胞外體係藉由在100,000g下離心2小時而自經調理的血液樣本分離，且使團塊再懸浮於PBS中。PBS的體積係血清體積的十分之一。在各情況中使受試者經肌肉內投與1ml。受試者的總數為22位。受試者各接受單次注射，且在注射前及注射後約2週測量CRP濃度。
在各情況中，藉由高敏感性CRP ELISA(「hsCRP」)測定C-反應蛋白(CRP)的濃度並與治療前的濃度作比較。為能比較結果，在各情況中計算CRP濃度的相對下降。經發現中位數相對下降在20至45歲年齡組中最不顯著，在48至58歲年齡組中更顯著及在60至83歲年齡組中最顯著。
結果顯示於圖4。
可推斷根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑降低發炎(如由CRP濃度所顯示)，且因此抗衡可能的老化原因。其在年長患者中較在年輕患者中的效果甚至更顯著。
檢測人類的年齡是否會影響根據本說明書之製造方
法製備的醫藥製劑之組成。
為此，在一系列活體外實驗中，自人類受試者收集血液樣本並使其進行本說明書之製造方法。於培養步驟之後測定IL-1β及IL-1Ra的濃度。
經發現於培養後之IL-1β(發炎組分)的濃度與年齡並無統計顯著的相依性。結果顯示於圖5A(受試者的總數：165)。
相對地，於培養後之IL-1Ra(抗發炎組分)的濃度在年長患者中較在年輕患者中高。結果顯示於圖5B(受試者的總數：368)。
結論係根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑提供抗發炎效應且因此抗衡可能的老化原因。如由於培養後IL-1Ra之濃度隨年齡增加，但IL-1β之濃度則否的事實所顯示，此效應在年長患者中甚至較在年輕患者中更強。
使四位人類自願者各接受四次4ml根據本說明書之製造方法製備的醫藥製劑(其係呈自體調節血清之形式)的肌肉內注射(1 x每週)。
於第0週、第2週及第4週自受試者抽出全血並進行活體外測試：於活體外在利用5.7μg/ml PHA刺激24小時下測試全血中IL-2及IFN-γ之產生。另藉由高敏感性C-反應蛋白ELISA(「hsCRP」)測定血液中之CRP濃度。
經發現注射導致全血產生IL-2及IFN-γ之能力強烈減低，如下表所示。hsCRP減小。
第1型細胞激素(IL-2及IFN-γ)之減低意謂注射已誘導免疫系統自發炎轉變為再生/抗發炎。因此，可治療由第1型免疫過程之優勢所引起的免疫過程失衡。
由此，可推斷根據本說明書之製造方法或本說明書之經調整製造方法製備的醫藥製劑抗衡可能的老化原因。
藉由注射至臉部皮膚中來治療21位具有臉部皮膚及彈性喪失的患者(年齡35至55歲)。向患者注射根據本說明書之經調整製造方法製備的醫藥製劑(其中於培養後已移除血液樣本的細胞成分，呈血清形式)(「ACS」)。培養時間t為6小時及內表面A為41cm2。因此，經定義為t/A的f為0.146。
總研究期間為24週。訪視如下：篩選訪視(第-2週，即在入選前2週)、入選訪視(第0週)、第2週、第4週、第8週、第12週及第24週。下表顯示訪視的概述。進行的活動標記為「x」：
排除標準係重度慢性皮膚病，例如，牛皮癬、異位性皮膚炎(神經性皮炎)或其他自體免疫皮膚病、皮膚癌病史、涉及皮膚的全身性疾病(SLE)、利用雷射、肉毒桿菌毒素或玻尿酸的預先治療、壞孕、在24週研究期間內在最後3個月的嚴重節食或營養補充、急性感染、座瘡。
使患者在第0週、第2週及第4週經歷一系列ACS的三次注射。對於大多數患者在第12週給予第四次注射。
在每次療程總共經皮內(在1至小於3mm之深度下)注射約2ml的ACS。注射係在兩個顴骨區域(每區域≦1ml)以相鄰注射部位之間1cm距離的格子手動進行。於各臉頰藉由20次注射治療約4cm乘5cm之面積。
關於主要療效評估，於皮膚中使用吸力原理。利用Cutometer® MPA 580(Courage & Khazaka,Cologne,Germany)，於24週內評估描述皮膚之黏彈性性質的12個參數7次(第-2週、第0週及第2、4、8、12及24週)。在第12週時測得無療效的情況中，
進行額外的ACS投與。
在利用Cutometer®測得的皮膚彈性中獲得主要療效變數。額外的變數係表皮測試術(corneometry)(測量水化)、全球審美改善標準(GAIS；Global Aesthetic Improvement Scale)標度(改善/無變化/惡化之程度)、吸引力的自我評估及問卷。
結果如下：
SD：標準差
差值：訪視5減去基線
p值：配對t檢定
注意到在標準差小的情況，即使係小差值亦可導致統計顯著的結果。
比較第12週與基線，R0值自0.34至0.24大大地減小約30%(顯著)。此可被視為係代表20歲之年齡差異的差值。R5值大大地增加約25%(顯著)。
不受限於理論，彈性的顯著增加可能係歸因於纖維母細胞的活化。
因此，可推斷效應持續至少12週。
根據本說明書之經調整製造方法製備呈血清形式之醫藥製劑(「ACS」)。培養時間t為6小時及內表面A為41cm2。因此，經定義為t/A的f為0.146。
經確定ACS可於活體外促進細胞增殖。在此，評估ACS之不同組分於活體外促進髓核(NP)細胞的增殖。
將髓核細胞以約4500個細胞/孔之密度平板接種於96孔細胞培養盤中。然後向細胞饋給ACS之各種組分：經由粒徑篩析管柱(IZON qEV，參見用於EV分離及純化之qEV粒徑篩析管柱(qEV Size Exclusion Columns for EV separation and purification)
http：//www.izon.com/assets/SideColumnPDFs/qEV-Brochure-April-15.pdf)部分分離ACS。此管柱可自蛋白質及其他組分分離胞外體(EV)。最大的粒子(EV)最先溶離出，隨後為越來越小的粒子。提取溶離份數目可取決於諸如緩衝液、溫度及施用流體(例如，血清、血漿或其他流體)之本質的因素。然而，將存在至少2個具有促增殖活性的個別峰。
簡言之，使qEV管柱與細胞培養基(DMEM，Gibco)平衡；將500μl之ACS施加至管柱並如下進行部分分離。將前1.5ml棄置，隨後的液體以350μl的溶離份收集。使用溶離份來饋給細胞並利用CCK-8(「Cell Counting Kit-8」)分析法測定細胞數。
CCK-8提供用來測定細胞活力的靈敏比色分析法。藉由於細胞中之去氫酶活性來還原高度水溶性的四唑鎓鹽WST-8得到橙色甲染料，其可溶於組織培養基中。於450nm下之吸收與細胞中之活性粒線體成比例，參見http：//www.dojindo.eu.com/store/p/456-Cell-Counting-Kit-8.aspx。由細胞中之去氫酶活性所產生之甲染料量與活細胞之數目成正比。
結果證明胞外體可促進NP細胞增殖。基線係僅具有DMEM之細胞增殖。
在第一個CCK-8分析法(圖6A)中，胞外體於第8及第9溶離份中溶離出。從第10溶離份開始，蛋白質(包括來自ACS之生長因子)開始溶離出並形成另一個導致細胞增殖的峰。從第16起的溶離份包含並未刺激細胞生長的組分。
在第二個CCK-8分析法(圖6B)中，胞外體於第5至8溶離份中溶離出，及蛋白質於第9至11溶離份中溶離出。從第12
起的溶離份包含並未刺激細胞生長的組分。匯集的第5至第14溶離份組合胞外體(EV)及蛋白質。
結論係來自ACS之EV促進細胞增殖。來自ACS之蛋白質亦促進細胞增殖。ACS包含獨立地促進細胞增殖的兩組組分：EV(胞外體)及蛋白質，諸如生長因子。ACS中之第三組組分降低細胞增殖並與小組分一起溶離出。注意：組分的確切溶離份數目係取決於諸如管柱尺寸、緩衝液及溫度之因素。組分之順序在非變性條件下不會改變。含EV之溶離份及含蛋白質(諸如生長因子)之溶離份的匯集可增效地作用。
因此，可推斷ACS包含2組在活體外獨立地促進細胞增殖的組分。
根據本說明書之經調整製造方法製備呈血清形式之醫藥製劑(「ACS」)。培養時間t為6小時及內表面A為41cm2。因此，經定義為t/A的f為0.146。
ACS可於活體外促進細胞增殖。此實驗評估ACS及其他血液製劑於活體外在UV照射後促進髓核細胞的存活。
簡言之，將髓核細胞以約3000個細胞/孔之密度平板接種於96孔細胞培養盤中並維持於37℃、5% CO2下。向細胞饋給10%、5%、2.5%、1.25%及0.63%之以下各者：胎牛血清(FBS)、ACS、富含血小板之血漿(PRP)、血漿(與ACS相同但未經培養)及血小板溶解產物(PL)。
將一半的該等孔用高強度UV輻射照射30分鐘。透
過IMAGER將各孔中之細胞計數。
圖7顯示於補充物添加及UV照射後24小時與未經補充對照物相比之活細胞的百分比。數據係基於三個96孔盤的平均值。
在不存在UV照射下(左邊五欄)，各種濃度的補充物導致在未經補充對照物細胞數之約50%至150%範圍內的細胞數。
於UV照射後，大部分的未經補充細胞死亡。細胞死亡較在不存在UV照射時發生至更高程度。
補充物視其濃度而定，不同程度地保護細胞免於UV照射引起的細胞死亡。此由明顯高於100%之相較於未經補充對照物的活細胞百分比所顯示(右邊五欄)。在2.5%及1.25%之FCS及1.25%之ACS時獲致最大保護。PRP及血漿的效應較不顯著。血漿與ACS間的比較顯示在特定濃度中培養具有明顯效應，但在不存在培養時亦可達成特定效應。血小板溶解產物於此實驗中無效。
結論：UV照射於活體外引起淨細胞死亡。補充血液衍生製劑相較於未經補充細胞明顯地提高存活。
Claims (24)
- 一種藉由注射至皮膚中使用的醫藥製劑，其中，該醫藥製劑可藉由包括以下步驟的製造方法來製備：提供收集自生物體之液體，該液體包含血液之細胞成分；提供器皿或容納構件，該器皿或容納構件具有內表面；及使該液體與該器皿或容納構件接觸，其中(a)該製造方法進一步包括於該器皿或容納構件中培養該液體持續一段培養時間，及視需要於該培養後移除該液體之細胞成分的步驟，(b)該液體包含胞外體，且該製造方法進一步包括濃縮該等胞外體及視需要於該濃縮後移除該液體之細胞成分的步驟，或分離該等胞外體之步驟，或(c)該製造方法進一步包括避開該液體之培養的步驟，及移除與該器皿或容納構件接觸之該液體之細胞成分的步驟。
- 如請求項1使用的醫藥製劑，其中，於替代方案(a)，該培養時間與該內表面之間的關係係根據以下方程式：t=f*A，其中t表示培養時間，A表示內表面及f係小於或等於0.5h/cm2。
- 如請求項1使用的醫藥製劑，其中，於替代方案(b)，該製造方法在濃縮或分離該等胞外體之步驟前進一步包括於該器皿或容納構件中培養該液體持續一段培養時間的步驟，或避開該液體之培養的步驟。
- 如請求項1、2或3使用的醫藥製劑，其中，該液體係血液樣本。
- 如請求項4使用的醫藥製劑，其係(1)全血樣本或(2)經除去細胞之全血樣本。
- 如請求項5使用的醫藥製劑，其中，該等經除去的細胞係紅血 球。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，該移除細胞成分之步驟係移除紅血球、血小板或全部細胞成分之步驟。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，(a)該製造方法進一步包括減少該液體之體積的步驟及/或(b)該醫藥製劑係呈乾燥形態。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，該注射係在小於3mm之深度下進行。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，該注射至皮膚中係注射至真皮或皮下組織中。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，該使用涉及一或多個後續注射，且連續注射之間的時間間隔為1天至52週。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其係(1)用於治療老化或(2)作為抗老化藥劑。
- 如請求項12使用的醫藥製劑，其係用來治療(a)由氧化性損壞、DNA損壞、受損的DNA修復、受損的細胞分裂、過度發炎、免疫過程之致病極化(pathogenic polarisation)、或過度細胞死亡所引起的病症，或(b)由在編碼核苷酸切除修復路徑之蛋白質的基因中具有至少一個突變的基因改變小鼠之病症所模擬的病症，該突變相較於缺少該突變之小鼠引起過早老化表現型，或(c)老化相關病症或其發生率隨年齡以大於線性之方式增加的病症，或(d)對皮膚之機械參數具有影響的病症或由膠原蛋白損傷及/或彈性蛋白損傷、衰老、端粒縮短、抗氧化酶之受損表現或抗氧化酶 之受損活性所引起的病症。
- 如請求項13使用的醫藥製劑，其中，(a)該氧化性損壞係因反應性氧物質的損壞，該由DNA損壞所引起的病症係由UV-依賴性DNA損壞所引起的病症，該由受損DNA修復所引起的病症係由核苷酸切除修復不足所引起的病症，該由受損細胞分裂所引起的病症係與髓核細胞之受損分裂相關聯的病症，該由過度發炎所引起之病症係非骨科病症、不涉及神經系統之病症及/或不涉及眼睛之病症，該免疫過程之致病極化係第1型免疫過程之優勢，或該細胞死亡係細胞凋亡，或(b)該基因改變小鼠中之該突變係在Ercc1基因中，或(c)該發生率隨年齡成指數增加，或(d)該由膠原蛋白損傷及/或彈性蛋白損傷所引起的病症係選自皮膚鬆弛、乾燥及起皺紋。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，該生物體係人類。
- 如請求項15使用的醫藥製劑，其中，該人類係至少30歲大。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，(a)IL-6之濃度係2000pg/ml或以下，(b)IL-1Ra與IL-6之濃度各以pg/ml測量的比率係3或以上，(c)IL-1Ra之濃度係200pg/ml或以上，(d)IL-1Ra與IL-1之濃度各以pg/ml測量的比率係10或以上，(e)該醫藥製劑不含添加的玻尿酸。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，該醫藥製劑包含胞外體。
- 如請求項18使用的醫藥製劑，其中，胞外體已於該培養期間 產生。
- 如請求項18或19使用的醫藥製劑，其中，該製造方法進一步包括於該培養後濃縮或分離該等胞外體，及視需要將經濃縮或分離之胞外體吸收於流體中的步驟。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其包含血清或血漿。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，該培養係在以下條件下進行：(a)持續5分鐘至22小時的培養時間，(b)在0℃至45℃的溫度下，及/或(c)不存在添加的抗凝劑。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，該器皿或容納構件(a)具有1ml至1000ml之容積，(b)包括用來接觸液體，較佳血液樣本的表面，其包含玻璃、塑膠、剛玉或石英或其組合及/或(c)包含選自由巨觀粒子、微觀粒子及奈米粒子組成之群的粒子，且其中在該培養期間，液體，較佳血液樣本，與該等粒子接觸。
- 如前述請求項中任一項使用的醫藥製劑，其中，該使用係(a)藉由注射至用來收集該液體，較佳血液樣本之相同生物體中，及/或(b)用於與一或多種其他有效藥劑的組合療法中。
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