TW201804988A - 口腔內貼附劑的製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之具備藥物層與附著層之口腔內貼附劑的製造方法，係將構成藥物層之第一層粉末填充於壓錠機的臼內，以0.2至1.2kN的壓錠壓力將第一層粉末壓縮以使藥物層成形，接著將構成附著層之第二層粉末填充於臼內的藥物層上，以6.0至26kN的壓錠壓力將藥物層及第二層粉末壓縮使附著層成形，然後以7.5至26kN的壓錠壓力將藥物層及附著層壓縮。

Description

口腔內貼附劑的製造方法
本發明係關於口腔內貼附劑的製造方法。
以往，貼附於口腔黏膜所使用之製劑(口腔內貼附劑)被廣泛採用。例如於專利文獻1中，揭示一種由藥物層及附著層等二層所構成、貼附於腭部等口腔內黏膜使用之錠劑，作為口腔內貼附劑。
此雙層錠(積層錠)，可使用一般所知的積層壓錠機製造。首先將第一層粉末填充於臼內，藉由上杵及下杵輕輕壓縮。接著將第二層粉末重疊填充於在臼內經壓縮後的第一層粉末上，藉由上杵及下杵輕輕壓縮。最後，藉由上杵及下杵強力壓縮經壓縮後的第一層粉末及第二層粉末，而得到雙層錠。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第5775970號公報
專利文獻1所記載之口腔內貼附劑，係以10質量%以上的比率，將用以使藥物持續溶出之溶出控制成分調配於第一層藥物層，並以25至75質量%的比率，將用以使製劑附著於口腔黏膜之附著成分調配於第二層附著層。在此，溶出控制成分例如為羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素(Hypromellose)等。此外，附著成分例如為羧甲基纖維素鈉(Sodium Carmellose)或聚乙烯吡咯啶酮(Povidone)等。
溶出控制成分羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素等，為成形性良好之粉末，但附著成分羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶酮，為成形性差之粉末。因此，第一層的壓錠粉末與第二層的壓錠粉末，其成形性有極大的不同。於雙層錠的製造中，當各層的成形性不同時，各層單獨的壓縮成形將優先運作，在雙層的交界面上接著力弱化，容易產生層間剝離。
本發明係鑑於上述情形而創作者，其目的在於提供一種可降低藥物層與附著層之間之層間剝離的產生之口腔內貼附劑的製造方法。
根據本發明之一樣態，口腔內貼附劑的製造方法係具備：含有由選自由羥烷基烷基纖維素、羥丙基纖維素、羧烷基纖維素鈉、乙基纖維素、硬化蓖麻油、及蔗糖脂肪酸酯所組成之群組的至少一種所構成之藥物釋出控制劑之藥物層，以及含有羧烷基纖維素或羧烷基纖維素 鹽、與聚乙烯吡咯啶酮作為附著劑之附著層之口腔內貼附劑的製造方法，其特徵為：將構成前述藥物層之第一層粉末填充於壓錠機的臼內，以0.2至1.2kN的壓錠壓力將前述第一層粉末壓縮而使前述藥物層成形，將構成前述附著層之第二層粉末填充於前述臼內的前述藥物層上，以6.0至26kN的壓錠壓力將前述藥物層及前述第二層粉末壓縮而使前述附著層成形，以7.5至26kN的壓錠壓力將前述藥物層及前述附著層壓縮。
上述口腔內貼附劑的製造方法中，以7.5至26kN的壓錠壓力將前述藥物層及前述附著層壓縮後之前述口腔內貼附劑的直徑，可為前述口腔內貼附劑的厚度之4倍以上。
根據上述口腔內貼附劑的製造方法，可降低藥物層與附著層之間之層間剝離的產生。
1‧‧‧壓錠機
2‧‧‧臼
3‧‧‧上杵
4‧‧‧下杵
10‧‧‧第一層粉末
11‧‧‧藥物層
20‧‧‧第二層粉末
21‧‧‧附著層
30‧‧‧口腔內貼附劑
第1圖係顯示本發明的一實施形態之口腔內貼附劑的製造方法之圖。
以下說明本發明之一實施形態。
首先說明本實施形態之口腔內貼附劑。口腔內貼附劑，具備藥物層與附著層。
藥物層含有由選自由羥烷基烷基纖維素、 羥丙基纖維素、羧烷基纖維素鈉、乙基纖維素、硬化蓖麻油、及蔗糖脂肪酸酯所組成之群組的至少一種所構成之藥物釋出控制劑。藥物釋出控制劑的調配量，只要是可延緩來自藥物層之藥物的溶出或藥物層的崩解之量即可，並無特別限定。藥物釋出控制劑的調配量，以藥物層成分的總質量基準計，較佳為10質量%以上。
含有於藥物層之藥物，可使用口內殺菌藥或口臭去除藥(除臭劑)、抗發炎藥、牙周病治療藥等。此外，藥物層除了上述成分之外，亦可含有pH調節劑、1-薄荷醇等之清涼化劑、甘味劑、調味劑、著色劑、吸附劑、穩定化劑、芳香劑(香料)等成分。
附著層通常含有附著劑作為附著於口腔黏膜之成分。附著層含有選自由羧烷基纖維素、羧烷基纖維素鹽、海藻酸、海藻酸鹽、聚(N-乙烯基內醯胺)、聚乙烯基醇、羥丙基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚三葡萄糖(Pullulan)、及α化澱粉所組成之群組的至少1種作為附著劑。附著層較佳者係含有羧烷基纖維素或羧烷基纖維素鹽、與聚乙烯吡咯啶酮作為附著劑。附著劑的含量，以附著層成分的總質量基準計，較佳為25至75質量%。
本實施形態之口腔內貼附劑為錠劑，係由藥物層與附著層等兩層所構成之雙層錠(積層錠)。口腔內貼附劑，係形成為具有大致呈圓形的外周之薄圓盤狀，其表面及裏面均形成為平坦。口腔內貼附劑的厚度，例如為1.0至2.5mm，較佳為1.5至2.0mm。當中，第一層藥物層 的厚度為0.67至1.67mm，第二層附著層的厚度為0.33至0.83mm。此外，口腔內貼附劑的直徑，例如為5至15mm，較佳為7至10mm。
本實施形態之口腔內貼附劑，考量往口腔內之貼附容易度，或是貼附後不適感的降低等，較佳係盡可能形成薄狀。以直徑與厚度之比(直徑/厚度)來表示此形狀時，大致為4以上。
錠劑的藥物層及附著層，亦可進一步含有乳糖水合物等定形劑、或是結晶纖維素等黏合劑、硬脂酸鹽或滑石等潤滑劑等錠劑慣用的成分。
接著說明本實施形態之口腔內貼附劑的製造方法。第1圖係顯示本實施形態之口腔內貼附劑30的製造方法之圖。第1圖(a)至(e)係顯示壓錠的各步驟。
首先準備構成藥物層11之第一層粉末10以及構成附著層21之第二層粉末20。關於藥物層11，係根據既定的調配比率量秤各成分並混合，作為第一層用壓錠粉末，即第一層粉末10。此外，關於附著層21，係根據既定的調配比率量秤各成分並混合，作為第二層用壓錠粉末，即第二層粉末20。將此等第一層粉末10及第二層粉末20，分別安置在壓錠機1的供料斗。
接著藉由壓錠機1進行第一層粉末10及第二層粉末20的壓錠。首先將第一層粉末10從壓錠機1的供料斗填充於臼2內(參考第1圖(a))。藉由壓錠機1的上杵3及下杵4，以0.2至1.2kN的壓錠壓力(第一壓錠壓力) 將第一層粉末10壓縮，使藥物層11成形(參考第1圖(b))。接著將第二層粉末20從壓錠機1的供料斗填充於臼2內的藥物層11上(參考第1圖(c))。藉由上杵3及下杵4，以6.0至26kN的壓錠壓力(第二壓錠壓力)將第二層粉末20壓縮，使附著層21成形(參考第1圖(d))。然後藉由上杵3及下杵4，以7.5至26kN的壓錠壓力(第三壓錠壓力)將藥物層11及附著層21壓縮。藉此可製造口腔內貼附劑30(參考第1圖(e))。
以下列舉實施例進一步說明本發明，但本發明並不限定於此等。
(實施例) [實施例1]
本實施例中，係改變第一壓錠壓力及第二壓錠壓力的大小，探討可降低層間剝離之第一壓錠壓力及第二壓錠壓力的範圍。
(試樣的形成步驟)
改變第一壓錠壓力及第二壓錠壓力的大小，製成試樣號碼A1至A60之口腔內貼附劑的錠劑。首先，關於藥物層，係根據各調配比率量秤第1表所示之各成分並混合，作為第一層粉末。關於附著層，同樣係根據各調配比率量秤第1表所示之各成分並混合，作為第二層粉末。將第一層粉末及第二層粉末安置在壓錠機，藉由第1圖所示之步 驟進行壓錠。
首先將第一層粉末80mg填充於臼內，以第2表所示各試樣號碼的第一壓錠壓力進行壓縮，使藥物層成形。接著將第二層粉末40mg填充於臼內，以第2表所示各試樣號碼的第二壓錠壓力進行壓縮，使附著層成形。然後，以18.5kN的第三壓錠壓力將藥物層及附著層壓縮。第三壓錠壓力係固定者，與試樣號碼無關。藉此可製成直徑8mm、藥物層的厚度1.3mm、及附著層的厚度0.6mm之由雙層所構成之口腔內貼附劑的錠劑(試樣號碼A1至A60)。
Figure TW201804988AD00001
Figure TW201804988AD00002
(評估方法)
以第十六修訂日本藥局方的參考資訊所記載之「錠劑的磨損度試驗法」為參考，將上述製成之錠劑，以相當於盡可能接近6.5g的量之錠數裝入於滾筒內，以轉數25rpm旋轉300轉。旋轉結束後，對於初期質量算出未產生層間剝離之錠劑的質量百分率。根據下列評估基準評估此質量百分率。
○：未產生層間剝離之錠劑的比率為95%以上
×：未產生層間剝離之錠劑的比率未達95%
(評估結果)
各試樣號碼的評估結果示於第2表。如第2表所示，當第一壓錠壓力為1.4kN以上時，不論第二壓錠壓力的大小為何，皆未滿足評估基準。當第一壓錠壓力為1.0至1.2kN時，因應第二壓錠壓力的大小，層間剝離的程度產生變化。當第一壓錠壓力為0.8kN以下時，不論第二壓錠壓力的大小為何，皆可滿足評估基準。
當第一壓錠壓力為0kN時，由於未將第一層粉末壓縮成形而直接重疊第二層粉末，所以在雙層錠中第一層與第二層之間的層交界面紊亂。此在外觀上不佳，所以此條件不適合作為製造條件。此外，第二壓錠壓力，由於壓錠機之杵的耐壓容許限制，係以26kN為上限。
從以上結果可知，適當之壓錠壓力的範圍，係第一壓錠壓力為0.2至1.2kN，第二壓錠壓力為5至 26kN，第三壓錠壓力為18.5kN。
[實施例2]
本實施例係改變第二壓錠壓力及第三壓錠壓力的大小，並以磨損度為指標，探討可降低層間剝離之第二壓錠壓力及第三壓錠壓力的範圍。
(試樣的形成步驟)
改變第二壓錠壓力及第三壓錠壓力的大小，製成試樣號碼B1至B7之口腔內貼附劑的錠劑。首先，關於藥物層，係根據各調配比率量秤第3表所示之各成分並混合，作為第一層粉末。關於附著層，同樣係根據各調配比率量秤第3表所示之各成分並混合，作為第二層粉末。將第一層粉末及第二層粉末安置在壓錠機，藉由第1圖所示之步驟進行壓錠。
首先將第一層粉末80mg填充於臼內，以1.0kN的第一壓錠壓力進行壓縮，使藥物層成形。第一壓錠壓力係固定者，與試樣號碼無關。接著將第二層粉末40mg填充於臼內，以第4表所示各試樣號碼的第二壓錠壓力進行壓縮，使附著層成形。然後，以第4表所示各試樣號碼的第三壓錠壓力將藥物層及附著層壓縮。藉此可製成直徑8mm、藥物層的厚度1.3mm、及附著層的厚度0.6mm之由雙層所構成之口腔內貼附劑的錠劑(試樣號碼B1至B7)。
Figure TW201804988AD00003
Figure TW201804988AD00004
(評估方法)
依據第十六修訂日本藥局方的參考資訊所記載之「錠劑的磨損度試驗法」測定磨損度(減少質量相對於初期質量之質量百分率)。以磨損度為指標，根據下列評估基準評估層間剝離。
○：磨損度為3.0%以下
×：磨損度超過3.0%
(評估結果)
各試樣號碼的評估結果示於第4表。如第4表所示，第二壓錠壓力及第三壓錠壓力愈大，愈可降低層間剝離。第二壓錠壓力及第三壓錠壓力，由於壓錠機之杵的耐壓容 許限制，係以26kN為上限。
從以上結果可知，適當之壓錠壓力的範圍，係第一壓錠壓力為1.0kN，第二壓錠壓力為6.0至26kN，第三壓錠壓力為7.5至26kN。
從上述實施例1及實施例2之結果可知，適當之壓錠壓力的範圍，係第一壓錠壓力為0.2至1.2kN，第二壓錠壓力為6.0至26kN，第三壓錠壓力為7.5至26kN。
此外，上述實施例1及實施例2中所製造之錠劑，直徑為8mm，厚度為1.9mm(藥物層的厚度1.3mm及附著層的厚度0.6mm之和)。如此，即使是直徑相對於厚度為4倍以上之薄圓盤狀的雙層錠，亦可適用上述實施形態之口腔內貼附劑的製造方法，妥適製造不易產生層間剝離之錠劑。
以上雖已說明本發明之較佳實施形態，但本發明並不限定於此等實施形態。在不脫離本發明之主旨的範圍內，可進行構成的附加、省略、置換及其他變更。
(產業上之可應用性)
根據上述實施形態之口腔內貼附劑的製造方法，可降低藥物層與附著層之間之層間剝離的產生。
1‧‧‧壓錠機
2‧‧‧臼
3‧‧‧上杵
4‧‧‧下杵
10‧‧‧第一層粉末
11‧‧‧藥物層
20‧‧‧第二層粉末
21‧‧‧附著層
30‧‧‧口腔內貼附劑

Claims (2)

  1. 一種口腔內貼附劑的製造方法，該口腔內貼附劑係具備：含有由選自由羥烷基烷基纖維素、羥丙基纖維素、羧烷基纖維素鈉、乙基纖維素、硬化蓖麻油、及蔗糖脂肪酸酯所組成之群組的至少一種所構成之藥物釋出控制劑之藥物層，以及含有羧烷基纖維素或羧烷基纖維素鹽、與聚乙烯吡咯啶酮作為附著劑之附著層，該製造方法之特徵為：將構成前述藥物層之第一層粉末填充於壓錠機的臼內，以0.2至1.2kN的壓錠壓力將前述第一層粉末壓縮而使前述藥物層成形，將構成前述附著層之第二層粉末填充於前述臼內的前述藥物層上，以6.0至26kN的壓錠壓力將前述藥物層及前述第二層粉末壓縮而使前述附著層成形，以7.5至26kN的壓錠壓力將前述藥物層及前述附著層壓縮。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內貼附劑的製造方法，其中以7.5至26kN的壓錠壓力將前述藥物層及前述附著層壓縮後之前述口腔內貼附劑的直徑，為前述口腔內貼附劑的厚度之4倍以上。
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