TW201803582A

TW201803582A - 滋養強壯劑

Info

Publication number: TW201803582A
Application number: TW106124021A
Authority: TW
Inventors: 井之岡博; 結石倫世; 山家雅之; 齋藤信一郎
Original assignee: 山田養蜂場本社股份有限公司
Priority date: 2016-07-19
Filing date: 2017-07-18
Publication date: 2018-02-01
Also published as: JP6981664B2; JPWO2018016455A1; WO2018016455A1

Abstract

本發明係提供一種組成物，其特徵係含有選自紫花紫錐菊或其萃取物、菊苣酸、阿特匹林C、珠子草或其萃取物、洋椿或其萃取物、及馬賽拉菊或其萃取物所成群中至少一種作為有效成分；且其係強壯強精用、性功能改善用、男性更年期症狀改善用、滋養強壯用、活力提升用、勃起不全改善用、海綿體弛緩增強用、前列腺肥大症狀改善用、排尿障礙改善用、血液循環改善用、血壓改善用、肺部高血壓症狀改善用、PDE5抑制用、cGMP提升促進用或cGMP分解抑制用之組成物。

Description

滋養強壯劑

本發明係關於強壯強精用、性功能改善用、男性更年期症狀改善用、滋養強壯用、活力提升用、勃起不全改善用、海綿體弛緩增強用、前列腺肥大症狀改善用、排尿障礙改善用、血液循環改善用、血壓改善用、肺部高血壓症狀改善用、PDE5抑制用、cGMP提升促進用、或cGMP分解抑制用之組成物。

男性所面臨關於老化之1個問題，係男性更年期的發現。目前推測約有40%之40代~60代的男性經歷過某程度的男性更年期。

進入男性更年期，將會強烈感受到各種症狀(例如：抑鬱、沮喪、煩躁、不安、神經過敏、疲勞感、失去生氣、肌肉炎、關節炎、肌力降低、發熱、發汗、記憶力降低、睡眠障礙、集中力降低、肉體消耗感、勃起障礙(ED)、性慾降低、射精感的消失等)。作為確認是否係男性更年期障礙之方法，有藉由血液檢查測定血中睪固酮濃度及問卷調查之方法。目前指摘出男性更年期障礙之發病與壯年期男性面對工作及家庭中各種壓力極度相關，近年來，疑似進入更年期障礙之中高年男性有增加之傾向。

男性更年期障礙係以增齡性之雄激素降低為背景，會出現與女性更年期障礙類似之自律神經失調症狀及精神神經症狀，且在大多數之情況會顯示合併男性功能低下之疾病狀態(奧山明彥著書男性更年期障礙LOH症候群I男性更年期障礙D．從心療內科的視點來看24頁((股))南山堂)2007.)。另一方面，以睪固酮為首之性荷爾蒙之分泌，係經由下視丘-腦下垂體-精巢系以負回饋調整包含睪固酮之荷爾蒙分泌(奧山明彥著書男性更年期障礙LOH症候群II男性更年期障礙之診斷C．荷爾蒙測定及其評估65頁((股))南山堂)2007.)。因此，只根據睪固酮之測定值難以判斷男性更年期障礙。

一般而言，自覺活力降低，且發現血液中之游離睪固酮有降低傾向之受試者，被診斷為增齡男性性腺功能低下症後群(LOH症候群)，為了維持QOL而適應雄激素替代療法。然而，相對於女性之荷爾蒙替代療法已國際普及，針對男性之治療除了對ED使用PDE5(phosphodiesterase-5)抑制劑等普及以外，並非醫療之對象。

作為ED治療藥係使用PDE5抑制劑之「伐地那非」、「西地那非」及「他達拉非」。藉由抑制cGMP(cyclic guanosine monophosphate)特異性水解酶之PDE5，可增強NO及cGMP的正常作用。若於海綿體內抑制PDE5，作用機轉係細胞內cGMP含量增加，海綿體內之平滑肌得以弛緩，血液流入海綿體內(參考：日本特許第4860469號公報)。使用此種「伐地那非」及「西地那非」之研究於非專利文獻1及2報告。

非專利文獻1報告指出，藉由併用伐地那非及具有去乙醯化酶(sirtuin)活化作用之白藜蘆醇，於海綿體平滑肌細胞內得到cGMP含量上升之協同效果，及於體內得到改善ED之協同效果。

非專利文獻2報告指出，藉由併用西地那非及白藜蘆醇，於老鼠的實驗中得到改善ED之協同效果，及得到海綿體之cGMP含量上升之協同效果。

此外，藉由PDE5抑制劑抑制cGMP分解，已知可使尿道的肌肉弛緩、改善前列腺肥大症狀及排尿障礙，實際上，非專利文獻3-8報告指出西地那非及他達拉非呈現前述效果。

更進一步，確認腦血液循環與疲勞感之間有有意義的負相關(日常職災醫學雜誌，56：122-127，2008)，由於改善血液循環，便能改善肩膀僵硬、身體疲勞、手腳冰冷、眼睛疲勞、及視力模糊之自覺症狀(日本補充及替代醫學雜誌，5(1)：49-56,2008)。因此，預想有助於改善血液循環之PDE5抑制劑，係不單只呈現強壯強精之作用，也呈現滋養強壯之作用。

肺高血壓症，係將血液從心臟流至肺之肺動脈，為高血壓之狀態，疾病本體為肺之小動脈內血液難以流動。PDE5係由於多分布於活體內肺動脈之平滑肌，藉由PDE5抑制劑可提高維持肺動脈平滑肌細胞內的cGMP含量，透過內源性NO所導致的血管擴張增強，可望改善肺動脈性高血壓症(PAH)之肺血液循環。

然而，報告指出為PDE5抑制劑之伐地那非有突發性失明之副作用，有強烈安全性疑慮。此外，報告亦指出同樣為PDE5抑制劑之西地那非，雖係暫時性仍有副作用及藥物交互作用。例如，對於硝酸甘油等之硝酸劑之降低血壓作用，由於西地那非會促進該作用，因此禁忌將其等併用，此外，對眼睛之影響，可認為有藍幻視症、複視、紅幻視症等。

【先前技術文獻】 【非專利文獻】

【非專利文獻1】J Sex Med 2011;8:1061-1071

【非專利文獻2】Life Sciences 2015;135:43-48

【非專利文獻3】J Urol 2007;177:1071-1077

【非專利文獻4】Int Urol Nephrol 2009;41:287-292

【非專利文獻5】Eur Urol 2007;51:1717-1723

【非專利文獻6】J Urol 2008;180:1228-1234

【非專利文獻7】Eur Urol 2009;56:727-735

【非專利文獻8】J Urol 2007;177:1401-1407

本發明之目的係提供一種高度安全性之以天然來源成分作為有效成分之強壯強精用、性功能改善用、男性更年期症狀改善用、滋養強壯用、活力提升用、勃起不全改善用、海綿體弛緩增強用、前列腺肥大症狀改善用、排尿障礙改善用、血液循環改善用、血壓改善用、肺部高血壓症狀改善用、PDE5抑制用、cGMP提升促進用、或cGMP分解抑制用之組成物。

本發明者們為了達成上述目的而反覆深入研究之結果，得到紫花紫錐菊及其成分之菊苣酸、阿特匹林C、珠子草、洋椿、及馬賽拉菊具有PDE5抑制作用，並且將此等與Gnetin C或蜂子併用，可獲得顯著cGMP含量上升作用之知識。

本發明，係基於此等知識，更進一步反覆探討而完成，從而提供以下之組成物等。

項1．一種組成物，其係含有選自紫花紫錐菊或其萃取物、菊苣酸、阿特匹林C、珠子草或其萃取物、洋椿或其萃取物、及馬賽拉菊或其萃取物所成群中至少一種作為有效成分；且其係強壯強精用、性功能改善用、男性更年期症狀改善用、滋養強壯用、活力提升用、勃起不全改善用、海綿體弛緩增強用、前列腺肥大症狀改善用、排尿障礙改善用、血液循環改善用、血壓改善用、肺部高血壓症狀改善用、PDE5抑制用、cGMP提升促進用或cGMP分解抑制用之組成物。

項2．如項1所記載之組成物，其中，進一步含有選自買麻藤或其萃取物、及Gnetin C所成群中至少一種。

項3．如項1或項2所記載之組成物，其中，進一步含有蜂子或其萃取物。

項4．如項1~3中任一項所記載之組成物，其中，其係化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品。

項5．一種強壯強精、性功能改善、男性更年期症狀改善、滋養強壯、活力提升、勃起不全改善、海綿體弛緩增強、前列腺肥大症狀改善、排尿障礙改善、血液循環改善、血壓改善、肺部高血壓症狀改善、PDE5抑制、cGMP提升促進或cGMP分解抑制之方法，其係含有將選自紫花紫錐菊或其萃取物、菊苣酸、阿特匹林C、珠子草或其萃取物、洋椿或其萃取物、及馬賽拉菊或其萃取物所成群中至少一種之有效量對於哺乳動物投藥之步驟。

項6．如項5所記載之方法，其中，進一步投藥選自買麻藤或其萃取物、及Gnetin C所成群中至少一種之有效量。

項7．如項5或項6所記載之方法，其中，進一步投藥蜂子或其萃取物之有效量。

項8．一種於強壯強精用、性功能改善用、男性更年期症狀改善用、滋養強壯用、活力提升用、勃起不全改善用、海綿體弛緩增強用、前列腺肥大症狀改善用、排尿障礙改善用、血液循環改善用、血壓改善用、肺部高血壓症狀改善用、PDE5抑制用、cGMP提升促進用或cGMP分解抑制用之組成物之製造中，選自紫花紫錐菊或其萃取物、菊苣酸、阿特匹林C、珠子草或其萃取物、洋椿或其萃取物、及馬賽拉菊或其萃取物所成群中至少一種的使用。

項9．如項8所記載之之使用，其中，進一步使用選自買麻藤或其萃取物、及Gnetin C所成群中至少一種。

項10．如項8或9所記載之使用，其中，進一步使用蜂子或其萃取物。

項11．如項8~10中任一項所記載之使用，其中，前述組成物為化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品。

紫花紫錐菊及其成分之菊苣酸、阿特匹林C、珠子草、洋椿及馬賽拉菊由於具有PDE5抑制作用，作為強壯強精用、性功能改善用、男性更年期症狀改善用、滋養強壯用、活力提升用、勃起不全改善用、海綿體弛緩增強用、前列腺肥大症狀改善用、排尿障礙改善用、血液循環改善用、血壓改善用、肺部高血壓症狀改善用、PDE5抑制用、cGMP提升促進用或cGMP分解抑制用組成物之有效成分為有用。進一步，此等為天然來源之成分，故安全性高。

此外，因已知藉由併用PDE5抑制劑及去乙醯化酶活化劑可獲得cGMP含量上升之協同效果，故可望藉由將具有優良去乙醯化酶活化作用之Gnetin C及含此之買麻藤與上述成分併用而獲得顯著的協同作用。

更進一步，因已知血中鞘胺醇-1-磷酸係透過NO產生使cGMP上升，故可望藉由將可增加鞘胺醇-1-磷酸之蜂子與上述成分併用而獲得顯著的cGMP含量之提升作用。

【圖1】表示蜂子之投藥前與投藥後之鞘胺醇-1-磷酸之血中濃度之圖表(受試者1)。

【圖2】表示蜂子之投藥前與投藥後之鞘胺醇-1-磷酸之血中濃度之圖表(受試者2)。

以下，詳細說明本發明。

此外，本說明書中「包含(comprise)」，亦包含「本質上由…組成(essentially consist of)」之意義，及「由…組成(consist of)」之意義。

本發明之強壯強精用、性功能改善用、男性更年期症狀改善用、滋養強壯用、活力提升用、勃起不全改善用、海綿體弛緩增強用、前列腺肥大症狀改善用、排尿障礙改善用、血液循環改善用、血壓改善用、肺部高血壓症狀改善用、PDE5抑制用、cGMP提升促進用或cGMP分解抑制用之組成物，其特徵係以選自紫花紫錐菊或其萃取物、菊苣酸、阿特匹林C、珠子草或其萃取物、洋椿或其萃取物、及馬賽拉菊或其萃取物所成群中至少一種(以下，亦稱作「成分A」)作為有效成分。

紫花紫錐菊(紫錐菊，學名：Echinacea purpurea)，係屬於菊科紫錐菊屬之多年生草本植物。紫花紫錐菊為草藥之一種，由於可提升免疫力，被認為具有預防感冒、流感等之效果。

珠子草(木立蜜柑草，學名：Phyllanthus niruri)，係為草藥之一種，在亞洲被認為除了治療黃疸及肝炎之外，還具有治療胃痛相關之效果。

洋椿(學名：Cedrela fissilis)，係屬於楝科之樹木，原產於熱帶美洲。

馬賽拉菊(Macela、Marcela da terra，學名：Egletes viscosa)，係屬於菊科，分布於熱帶美洲之一年生草本。其生理活性功能，據悉可抗皮膚炎、抗發炎、抗過敏等。

本發明之上述植物(即紫花紫錐菊、珠子草、洋椿及馬賽拉菊)，係可使用一部分或全部，或可使用上述植物之一部分或全部的萃取物之。植物之一部分，可列舉葉、樹皮、莖、幹、果實、種子、花、根等，可將此等單獨或複數部位組合使用。此外，上述植物，亦可使用原始狀態、經乾燥、切斷或粉碎後等任一狀態之植物。

製造上述植物之萃取物時之萃取方法，並無特別限制，可列舉例如：使用萃取溶劑，常溫或加熱萃取方法、以二氧化碳等之超臨界萃取法等。此種萃取溶劑可使用水、有機溶劑、或含水有機溶劑，作為有機溶劑，可列舉例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇等之碳數1~5之低級醇；二乙基醚等之醚類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯類；丙酮等之酮類；醋酸、冰醋酸、丙酸等之有機酸等。可將此等有機溶劑單獨一種或兩種以上組合使用。萃取溶劑以水、含水乙醇及乙醇為佳。含水乙醇之乙醇濃度通常為20~90容量%，40~80容量%更佳。

萃取溫度可適當設定，常溫萃取之情形，通常係10~ 50℃，更佳係20~40℃；加熱萃取之情形，通常係40~100℃，更佳係70~100℃。使用萃取溶劑時之萃取時間可適當設定，通常為20分鐘~5日，1小時~24小時為更佳。

回收之萃取液可直接使用，因應必要，可藉由超濾、分子篩層析法(凝膠過濾)、吸附層析法、離子交換層析法、親和層析法、高效液相層析法(HPLC)、透析法、此等之組合等進行精煉而獲得。

上述植物之萃取物，包含藉由回收萃取液(含因應必要再精煉者)、濃縮該萃取液之濃縮液、冷凍乾燥、噴霧乾燥等去除該萃取液之溶劑所得之固體物等。於此，萃取液之濃縮、冷凍乾燥、及噴霧乾燥可以依常用方法進行。

菊苣酸(cichoric acid)，係不論自製品或市售品皆可使用。於此自製菊苣酸之方法並無特別限制，可列舉從含菊苣酸之植物及天然物萃取之方法，及化學合成方法。含菊苣酸之植物，可列舉例如，紫花紫錐菊。從紫花紫錐菊之菊苣酸之萃取，可使用例如前述萃取方法進行。菊苣酸可使用未經分離或精煉之狀態者(粗萃取物)，及經分離或精煉者中任一種。

阿特匹林C(artepillin C)，係不論自製品或市售品皆可使用。於此自製阿特匹林C之方法並無特別限制，可列舉從含阿特匹林C之植物及天然物萃取之方法，和化學合成方法。含阿特匹林C之植物，無特別限制，可列舉例如，巴西酒神菊(Baccharis dracunculifolia)等之菊科植物。此外，天然物無特別限制，可列舉例如，含有阿特匹林C之蜂膠。作為含有阿特匹林C之蜂膠，只要含有阿特匹林C，可使用巴西、中國、歐洲各國、大洋洲、美國等任何產地及植物來源之物。菊科植物及蜂膠之阿特匹林C之萃取，例如可使用前述萃取方法進行。阿特匹林C可使用未經分離或精煉之狀態者(粗萃取物)，及經分離或精煉者任一種。

菊苣酸及阿特匹林C可以游離狀態或鹽之狀態使用。鹽可列舉例如鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹽；甲胺、乙胺、乙醇胺等之有機鹼之鹽；離胺酸、鳥胺酸、精胺酸等之鹼性胺基酸之鹽及銨鹽。該鹽亦可為酸加成鹽，相關之鹽可具體列舉鹽酸、溴酸、碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之礦酸；甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等之有機酸；天門冬胺酸、麩胺酸等之酸性胺基酸之酸加成鹽。此外，菊苣酸及阿特匹林C亦包括其水合物、溶劑化、多晶型等。

紫花紫錐菊、珠子草、洋椿、馬賽拉菊、菊苣酸及阿特匹林C，由於具有PDE5抑制作用，可望於強壯強精作用、性功能改善作用、男性更年期症狀改善作用、滋養強壯作用、活力提升作用、勃起不全改善作用、海綿體弛緩增強作用、前列腺肥大症狀改善作用、排尿障礙改善作用、血液循環改善作用、血壓改善作用、肺部高血壓症狀改善作用、cGMP提升促進作用及cGMP分解抑制作用奏效。

本發明之組成物，其特徵係進一步含有選自買麻藤或其萃取物、及Gnetin C所成群中至少一種(以下，亦稱作「成分B」)。

買麻藤(別名倪藤，學名Gnetum gnemon L.，英文名Gnemon tree，印尼名Melinjo、Belinjo)為買麻藤科之植物，栽培於東南亞。

本發明之買麻藤之使用部位並無特別限制，可列舉果實(或是種子)、花、葉等，而以種子為佳。此外，買麻藤亦可使用加工品，此種加工可列舉乾燥、加熱乾燥、切斷、粉碎等。

本說明書之買麻藤種子係指由種皮、薄皮、及胚/胚乳(內胚乳)所成者。買麻藤種子之形狀及形態，只要可獲得本發明之效果，皆可使用任何形狀及形態，以長軸：約1.3~2.3公分，短軸：約0.6~1.3公分，為花生狀之形狀者為佳。買麻藤種子，於本發明中只要係包含買麻藤種子之形態者皆可使用，可列舉例如，為買麻藤種子有果皮之形態的買麻藤果實。

本發明之買麻藤種子，亦包含加工品，此種買麻藤種子之加工品，可列舉(藉由陽光曬乾等)經乾燥狀態者、經加熱乾燥狀態者等。此外，買麻藤種子，可使用未經切斷及粉碎之原形直接狀態者，及經切片及粉碎後之買麻藤種子之加工品。本發明中，亦可使用買麻藤種子之胚/胚乳(內胚乳)、或是僅有種皮之買麻藤種子之加工品。

本發明之買麻藤之萃取物之製造方法，無特別限制，例如，可用前述萃取方法、日本特開2013-82701號公報記載之萃取方法等進行。

Gnetin C，係不論自製品或市售品皆可使用。於此自製Gnetin C之方法，無特別限制，可列舉從含Gnetin C之植物萃取之方法、使微生物產生之方法(例如參照Adil E Bala et al.,“Antifungal activity of resveratrol oligomers from Cyphostemma crotalarioides”,Pesticide Science,Vol.55,Issue 2,Pages 206-208等)、及化學合成方法。

含Gnetin C之植物，無特別限制，較佳可列舉屬於買麻藤科之植物(Ibrahim Iliya et al.,“Stilbenoids from the stem of Gnetum latifolium(Gnetaceae)”,Phytochemistry,2002 Dec；61(8)：959-61；Ibrahim Iliya et al.,“Dimeric Stilbenes from Stem Lianas of Gnetum Africanum”,HeteroCycles,VOL.57；NO.6；PAGE.1057-1062(2002))。

具體來說，可例示為屬於買麻藤科之Gnetum latifolium、Gnetum Africanum及Gnetum gnemon(買麻藤)，而以買麻藤為佳。關於所使用植物之部位只要係包含許多Gnetin C之部位，無特別限制而可為果實(或是種子)、花、葉等部位，而以果實(或是種子)為佳，果實之胚乳更佳。

於此從植物萃取Gnetin C之情形，其方法無特別限制，例如，可使用日本特開2013-82701號公報記載之萃取方法等。Gnetin C可使用未經分離或精煉之狀態者(粗萃取物)，及經離析或提煉者任一種。

Gnetin C可以以游離狀態或鹽之狀態使用。鹽可列舉前述之鹽。此外，Gnetin C亦包括其水合物、溶劑化、多晶型等。

藉由活化去乙醯化酶，增調控NO-cGMP信號通路，cGMP含量上升。並且，已知藉由併用PDE5抑制劑及去乙醯化酶活化劑，可得到cGMP含量上升之協同效果(J Sex Med 2011；8：1061-1071)。因此，可望藉由併用具有優良去乙醯化酶活化作用之買麻藤或為其萃取物及其成分之Gnetin C與上述成分A，奏效顯著的協同作用(cGMP含量上升作用)。

本發明之組成物，其特徵還包含蜂子或其萃取物(以下，亦稱作「成分C」)。

於此之蜂子，係指蜂的幼蟲及蛹。蜂之種類並無特別限制，可廣泛使用日本蜜蜂、西方蜜蜂等之蜜蜂、非洲蜂化蜜蜂、胡蜂(包含黑胡蜂)、馬蜂、熊蜂等習知的蜂。且較佳係使用蜜蜂，以容易獲得之觀點而言更佳係使用西洋蜜蜂。又，不論雄或雌之分，但較佳係雄蜂。

幼蟲及蛹，只要係由卵孵化即可，並無特別限制。其中較佳係使用孵化後經過16~23日之蜂的幼蟲及蛹，更佳係使用孵化後經過18~21日之蜂的幼蟲及蛹。

蜂子係在體內累積營養素。特別係雄蜂自古以來即被作為漢方素材使用，除了均衡地包含含有必需胺基酸之各種胺基酸外，亦富含蛋白質、脂質、醣類、維他命B群、葉酸、菸鹼酸、泛酸等之維生素類、及鋅、硒(selenium)等之礦物。蜂子的生理活性及藥理作用，已知有抗菌作用、抗炎症作用、抗病毒作用、抗原蟲作用、消除耳鳴作用等。

本發明之蜂子，係使用原始狀態及將生蜂子加工處理之狀態。加工處理之蜂子，具體而言，可列舉粉碎之蜂子(原始或乾燥物)、乾燥之蜂子(原始或粉碎物)、加熱處理之蜂子(原始、乾燥物或粉碎物)等。本發明之蜂子，較佳係乾燥蜂子(原始)後，經粉碎所調製之蜂子之乾燥粉末。

本發明之用語「蜂子」，若無特別說明，則包括：除了生蜂子，還有對該蜂子施加乾燥、粉碎或加熱處理之加工品，及以蛋白質分解酵素(肽酶)處理蜂子及其加工品之物。

乾燥方法，可使用一般食品加工所採用之習知的方法，如：通風乾燥、陽光乾燥等之自然乾燥；透過電等加熱乾燥之強制乾燥、冷凍乾燥等。較佳係冷凍乾燥。又，乾燥時間並無特別限制，可列舉例如，採用通風、陽光乾燥等之自然乾燥之情形，約3天；透過電等加熱強制乾燥之情形，在約50℃下進行1~3天。通常，水分含量為10質量%以下，而使其乾燥成5質量%以下更佳。又，如通風、陽光乾燥等之自然乾燥之情形，水分含量較難為10質量%以下時，之後，可於冷凍乾燥機進一步實施降低水分之處理。

粉碎處理(粉末化處理)，係使用粉碎器(軋機)之粉碎方法、使用石臼磨碎之方法等習知的方法進行。

加熱蜂子之方法，無特別限制，較佳可列舉於70~120℃熱處理之方法。亦可簡便地將蜂子(包含原始、乾燥物及粉碎物)投入滾水中進行加熱處理，為了盡量避免各種維生素、胺基酸等有效成分溶出，作為加熱處理，適合使用以蒸氣蒸蜂子之方法。

蜂子之蛋白質分解酵素處理，例如可根據日本特開2009-159997號公報記載等進行。蜂子藉由蛋白質分解酵素處理，使蜂子所含之蛋白質低分子化，可望得到能抑制該蛋白質所導致的過敏反應之酵素處理物(低過敏原化酵素處理物)。

本發明之蜂子萃取物之製造方法，無特別限制，例如可藉由前述萃取方法等進行。

本發明者們，藉由使人類攝取蜂子之試驗，確認蜂子係不使睪固酮值上升，證實改善男性更年期症狀效果、抗疲勞效果、及抗壓效果，亦即強精作用奏效。又，於後述試驗例，顯示蜂子有使血中鞘胺醇-1-磷酸增加之作用，推測蜂子的強精作用之作用機轉係由於血中鞘胺醇-1-磷酸之增加作用所導致。

已知血中鞘胺醇-1-磷酸係從血管內皮細胞及神經細胞產生NO(Rikitake Y et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002；22(1)：108-14.)，此NO使海綿體平滑肌細胞的鳥苷酸環化酶活化，提升cGMP(Kimura K et al.,Int J Urology 2004；11：321-325)。因此，藉由將可增加鞘胺醇-1-磷酸之蜂子或其萃取物與成分A併用，可望奏效顯著的cGMP含量上升作用。

本發明之組成物，其意義包含：化妝品、飲食品(特別係以保健、維持健康、增進等為目的之飲食品(例如：健康食品、機能性食品、營養組成物(nutritional composition)、營養補助食品、補充劑、保健用食品、特定保健用食品、營養機能食品、或機能性表現食品))、醫藥部外品及醫藥品(特別係口服藥物)。此外，本發明之組成物，其意義亦包含：賦予強壯強精作用、性功能改善作用、男性更年期症狀改善作用、滋養強壯作用、活力提升作用、勃起不全改善作用、海綿體弛緩增強作用、前列腺肥大症狀改善作用、排尿障礙改善作用、血液循環改善作用、血壓改善作用、肺部高血壓症狀改善作用、PDE5抑制作用、cGMP提升促進作用及cGMP分解抑制作用之添加劑。

上述之化妝品，成分A、B及C以外，因應必要可適當配合一般化妝品所使用之成分，例如：美白劑、保濕劑、抗氧化劑、油性成分、紫外線吸收劑、界面活性劑、增稠劑、酒精類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚營養劑等。

化妝品內成分A之含量，通常係0.001~1.0質量%，較佳係0.01~1.0質量%。化妝品內含成分B時之含量，通常係0.001~1.0質量%，較佳係0.01~1.0質量%。化妝品內含成分C時之含量，通常係0.001 ~1.0質量%，較佳係0.01~1.0質量%。

化妝品，即包含所有適用於動物(包括人類)的皮膚、黏膜、體毛、頭髮、頭皮、指甲、牙齒、臉皮、嘴唇等之化妝品。

化妝品之劑型，可採用廣泛之劑型，如水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、凝膠系、軟膏系、噴霧系、水-油雙層系、水-油-粉末3層系等。

化妝品之用途為任意，例如，若為基礎化妝品，可列舉：洗面乳、化妝水、乳液、乳霜、凝膠、精華液、美容液、泥膜、面膜等；若為彩妝化妝品，可列舉：粉底、口紅、腮紅、眼影、眼線、睫毛膏等；若為指甲化妝料，可列舉：指甲油、底層護甲油、表層護甲油、去光水等；其他，可列舉：洗面乳、(膏狀或液體)牙膏、漱口水、按摩用劑、清潔用劑、鬚後水、鬚前水、剃鬚膏、沐浴露、肥皂、洗髮精、潤絲精、護髮乳、頭髮造型品、養髮劑、生髮劑、止汗劑、入浴劑等。

上述之飲食品，因應必要可配合如：賦形劑、光澤劑、礦物質類、維生素類、黃酮類、醌類、多酚類、胺基酸、核酸、必需脂肪酸、清涼劑、黏合劑、甜味劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、香料、穩定劑、防腐劑、緩釋調整劑、界面活性劑、溶解劑、潤濕劑等。

飲食品，即包含所有為動物(包括人類)可攝取之飲食品。飲食品之種類，無特別限制，可列舉例如：飲料類(如咖啡、果汁、茶飲料之清涼飲料、含乳飲料、乳酸菌飲料、優格飲料、碳酸飲料、如日本酒、洋酒、水果酒之酒等)；抹醬類(卡士達醬等)；糊膏類(水果糊等)；西點類(巧克力、甜甜圈、餡餅、泡芙、口香糖、果凍、糖果、餅乾、蛋糕、布丁等)；日式糕點(大福、麻糬、日式饅頭、卡斯特拉、餡蜜、羊羹等)；冰點心類(冰淇淋、冰棒、雪酪等)；食品類(咖哩、牛丼、雜燴粥、味噌湯、湯、肉醬、義大利麵、漬物、果醬等)；調味料類(沙拉醬、香鬆、增味劑、湯塊等)等。

關於使用補充劑時之劑量單位形式並無特別限定，可適宜選擇，可列舉例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、液劑、散劑等。

飲食品內成分A之含量，通常係0.5~70質量%，較佳係5~35質量%。飲食品內含成分B時之含量，通常係0.5~70質量%，較佳係5~35質量%。飲食品內含成分C時之含量，通常係0.5~70質量%，較佳係5~35質量%。

飲食品之攝取量，係可因應攝取者之體重、年齡、性別、症狀等各種條件而適當設定。

上述之醫藥品，可僅使用成分A、B及C，亦可混合維生素、生藥等日本藥典記載之其他醫藥成分使用。

本發明之組成物，作為醫藥品調製之情形，可將成分A、B及C與醫藥品可容許之無毒性載體、稀釋劑或賦形劑，一同調製片劑(包括素錠、糖衣錠、發泡錠、膜衣錠、咀嚼錠、口服劑等)、膠囊劑、丸劑、粉末劑(散劑)、細粒劑、顆粒劑、液劑、懸濁液、乳濁液、糖漿、糊膏等之型態，成為可口服之製劑。

醫藥品內成分A之含量，通常係0.5~70質量%，較佳係5~35質量%。醫藥品內含成分B時之含量，通常係0.5~70質量%，較佳係5~35質量%。醫藥品內含成分C時之含量，通常係0.5~70質量%，較佳係5~35質量%。

醫藥品之劑量，係可因應患者之體重、年齡、性別、症狀等各種條件而適當決定。

此外，本發明之醫藥品及化妝品，亦包含醫藥部外品在內。

以上說明的本發明之組成物，係適用於包括人類之哺乳動物(人類為佳，特別係男性)者。

本發明之化妝品、飲食品、醫藥部外品及醫藥品，具有強壯強精作用、性功能改善作用、男性更年期症狀改善作用、滋養強壯作用、活力提升作用、勃起不全改善作用、海綿體弛緩增強作用、前列腺肥大症狀改善作用、排尿障礙改善作用、血液循環改善作用、血壓改善作用、肺部高血壓症狀改善作用、PDE5抑制作用、cGMP提升促進作用或cGMP分解抑制作用。此外，本發明之化妝品、飲食品、醫藥部外品及醫藥品，係以天然來源之成分作為有效成分，故安全性高。

【實施例】

以下，藉由實施例進一步詳細說明本發明。惟，本發明並非限定為此等實施例。

材料

菊苣酸(Extrasynthese公司製、4987S)係自船越股份有限公司購入；阿特匹林C(蜂膠來源，016-19131)及Gnetin C標準品(070-06141)係自和光純藥工業股份有限公司購入。紫花紫錐菊萃取物，係使用以90℃以上之熱水所萃取之物。珠子草萃取物、洋椿萃取物、及馬賽拉菊萃取物皆係使用以90℃以上之熱水，攪拌一小時所萃取之物。

蜂子粉末，係根據日本特開2016-077259號公報記載之實施例，使用孵化後經過19~20日，經酵素處理後之雄蜂幼蟲及蛹。

異黃酮，係使用大豆異黃酮E(不二製油股份有限公司製)。

試驗例1

使用PDE5A Assay Kit(BPS生物科技公司)，採用螢光偏振評價各種素材之PDE5之抑制活性。根據套組附件之使用說明書實施後，將用量定為384孔盤用，進行素材之評價。作為陽性對照，使用Sildenafil citrate(TOCRIS公司)，設定PDE5之濃度為大約18ng/ml使其IC₅₀為30nM，再實施各個測量。於此條件所評價之各種素材的PDE5抑制活性示於表1及表2。

如表1，藉由體外實驗可明顯得知紫花紫錐菊及其成分之菊苣酸，可抑制PDE5。已知PDE5抑制，係經由cGMP之維持而有助於強精，因此係暗示將紫花紫錐菊及其成分之菊苣酸作為本發明之組成物的有效成分係有用的。

【表2】

如表2，藉由體外實驗可明顯得知阿特匹林C、珠子草、洋椿及馬賽拉菊，可抑制PDE5。已知PDE5抑制，係經由cGMP之維持有助於強精，因此係暗示將阿特匹林C、珠子草、洋椿及馬賽拉菊作為本發明之組成物的有效成分係有用的。

試驗例2

將2位男性作為對象，持續一周每天飲用蜂子粉末1,080mg，於飲用蜂子前及飲用蜂子後進行採血。從所採取之血液分離血清，使用Sphingosine 1 phosphate ELISA kit(和光純藥工業股份有限公司)測量含於血清中之鞘胺醇-1-磷酸。

結果如圖1及圖2所示。藉由人體實驗可明顯得知若飲用蜂子，則血中之鞘胺醇-1-磷酸(S1P)係增加。血中鞘胺醇-1-磷酸，係透過NO產生使cGMP上升，發揮強精作用。因此，係暗示將有助於抑制cGMP分解之上述成分組合使用可獲得協同的作用。

試驗例3

使用FLUOR DE LYS SIRT1 fluorometric drug discovery assay kit(Enzo生命科學公司)，測量p53之離胺酸382去乙醯化之活性的提升或抑制。以套組所附之反式白藜蘆醇為活化之陽性對照，又，以Suramin sodium為抑制之陽性對照，進行評價。關於活化，使用兩種指標：於高濃度(67μg/ml)下之活化度(不添加化合物之情形之幾倍的活性)、及EC₂₀₀(不添加化合物之情形之活性之200%的濃度)，評價其強度。去乙醯化酶之活化之測量結果示於表3。

已知Gnetin C及反式白藜蘆醇活化去乙醯化酶，惟藉由體外實驗可明顯得知Gnetin C與反式白藜蘆醇相比，表現出非常強的活性，其活化度約2倍，EC₂₀₀為1/8。

已知若併用PDE5抑制劑(Vardenafil)與SIRT1活化劑(反式白藜蘆醇)，將使cGMP加乘上升(J Sex Med 2011；8：1061-1071)，因此係暗示將具有PDE5抑制效果之上述成分，與Gnetin C或含此之買麻藤而可獲得協同的cGMP上升效果。

處方例

以下，表示本發明之處方例。

調製例1

熱水萃取紫花紫錐菊，濃縮後，添加糊精10質量%。進行加熱殺菌，以噴霧乾燥使其粉末化，篩分後，填充，為紫花紫錐菊萃取物。

調製例2

根據日本特開2016-077259號公報所記載之實施例，藉由酵素處理孵化後經過19~20日之雄蜂幼蟲及蛹，得到酵素處理蜂子粉末。

調製例3

根據日本特開2009-013123號公報之段落[0024]之記載，在室溫下將倪藤之乾燥果實之破碎物浸漬於含水乙醇內，減壓濃縮所得之萃取物，得到包含固體成分63.2質量%之倪藤萃取物。於所得萃取物50g內加入含糊精10質量%水溶液2.3g，將其攪拌直至均勻。之後，藉由冷凍乾燥，得到含有227mM(20質量%)白藜蘆醇類之倪藤萃取物粉末。

處方例1

依照以下之處方，調製每一錠含有調製例1-3之各粉末各125mg之硬膠囊。

1錠400mg中

處方例2

依照以下之處方，調製每一錠含有調製例1-3之各粉末各62.5mg之軟膠囊。

1錠490mg中

紫花紫錐菊萃取物 62.5mg

處方例3

依照以下之處方，調製每一錠含有調製例1-3之各粉末各91.0mg之錠劑。

1錠355mg中

處方例4

依照以下之處方，調製每一罐含有調製例1-3之各粉末各1000.0mg之飲劑。

內容量100ml中

處方例5

依照常用方法，以含有調製例1-3之各粉末之以下的處方，調製化妝水。

處方例6

依照常用方法，以含有調製例1-3之各粉末之以下的處方，調製乳液。

處方例7

依照常用方法，以含有調製例1-3之各粉末之以下的處方，調製乳霜形態之外用劑。

處方例8

可將處方例1-7之紫花紫錐菊萃取物，以菊苣酸、阿特匹林C、珠子草萃取物、洋椿萃取物、或馬賽拉菊萃取物取代，將此等作為有效成分，可調製硬膠囊、軟膠囊、錠劑、飲劑、化妝水、乳液、及外用劑。

Claims

一種組成物，其特徵係含有選自紫花紫錐菊或其萃取物、菊苣酸、阿特匹林C、珠子草或其萃取物、洋樁或其萃取物、及馬賽拉菊或其萃取物所成群中至少一種作為有效成分；且其係強壯強精用、性功能改善用、男性更年期症狀改善用、滋養強壯用、活力提升用、勃起不全改善用、海綿體弛緩增強用、前列腺肥大症狀改善用、排尿障礙改善用、血液循環改善用、血壓改善用、肺部高血壓症狀改善用、PDE5抑制用、cGMP提升促進用或cGMP分解抑制用。
如申請專利範圍第1項所記載之組成物，其中，進一步含有選自買麻藤或其萃取物、及Gnetin C所成群中至少一種。
如申請專利範圍第1或2項所記載之組成物，其中，進一步含有蜂子或其萃取物。
如申請專利範圍第1至3項中任一項所記載之組成物，其中，其係化妝品、飲食品、醫藥品、或醫藥部外品。