JP6981664B2

JP6981664B2 - 滋養強壮剤

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Publication number: JP6981664B2
Application number: JP2018528536A
Authority: JP
Inventors: 博井ノ岡; 倫世結石; 雅之山家; 信一郎齋藤; 朋美石川
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Description

本発明は、強壮強精用、性機能改善用、男性更年期症状改善用、滋養強壮用、活力向上用、勃起不全改善用、海綿体弛緩増強用、前立腺肥大症改善用、排尿障害改善用、血流改善用、血圧改善用、肺高血圧症改善用、PDE5阻害用、cGMP上昇促進用又はcGMP分解抑制用組成物に関する。

男性が直面する老化に関する問題の１つに、男性更年期の発現がある。40代〜60代の男性の約40%が、ある程度の男性更年期を経験すると推測されている。

男性更年期障害になると、様々な症状(例えば、抑うつ、落胆、苛立ち、不安、神経過敏、疲労感、生気消失、筋肉炎、関節炎、筋力低下、ほてり、発汗、記憶力低下、睡眠障害、集中力低下、肉体的消耗感、勃起障害(ED)、性欲低下、射精感の消失等)が強く発現する。男性更年期障害であるか否かを確認する方法としては、血液検査による血中テストステロン濃度の測定及びアンケートによる方法がある。男性更年期障害の発症には働き盛りの男性が抱える仕事及び家庭における様々なストレスが大きく関与していると指摘されており、近年、更年期障害と疑われる中高年男性が増加傾向にある。

男性更年期障害は加齢性のアンドロゲン低下を背景として、女性の更年期障害に類似した自律神経失調症状及び精神神経症状が出現し、更にほとんどの場合に男性機能低下を合併するといった病態を示している(奥山明彦著書男性更年期障害 LOH症候群 I男性更年期障害とは D．心療内科の視点から 24頁 ((株)南山堂) 2007.)。一方で、テストステロンを始めとする性ホルモンの分泌は、視床下部‐下垂体‐精巣系を介してテストステロンを含めたホルモン分泌がネガティブフィードバックを介して調整されている(奥山明彦著書男性更年期障害 LOH症候群 II男性更年期障害の診断 C．ホルモン測定とその評価 65頁 ((株)南山堂) 2007.)。そのため、テストステロンの測定値だけで男性更年期障害と判断することは難しい。

一般的に、活力低下を自覚しており血液中の遊離テストステロンの低下傾向がみられる被験者は、加齢男性性腺機能低下症候群(LOH症候群)と診断され、QOLを維持するためにはアンドロゲン補充療法の適応となりえる。しかしながら、女性におけるホルモン補充療法が国際的に普及しているのに対し、男性に対する治療はEDに対するPDE5 (phosphodiesterase-5)阻害剤などの普及以外、医療の対象となっていない。

ED治療薬としてはPDE5阻害剤である「バルデナフィル」、「シルデナフィル」及び「タダラフィル」が使用されている。cGMP (cyclic guanosine monophosphate)特異的加水分解酵素であるPDE5を阻害することにより、NO及びcGMPの正常作用が増強する。海綿体においてPDE5を阻害すると、細胞内cGMPレベルが増加し、海綿体の平滑筋系が弛緩し、血液が海綿体中に流れ込むことが作用機序である(参考：特許第4860469号公報)。このような「バルデナフィル」及び「シルデナフィル」を使用した研究が非特許文献１及び２に報告されている。

非特許文献１では、バルデナフィルとサーチュイン活性化作用を有するレスベラトロールとの併用により、海綿体平滑筋細胞においてcGMPレベルの上昇に相乗効果が得られたこと、及びインビボでもED改善に相乗効果が得られたことが報告されている。

非特許文献２では、シルデナフィルとレスベラトロールとの併用により、ラットにおいてED改善に相乗効果が得られたこと、及び海綿体のcGMPレベルの上昇に相乗効果が得られたことが報告されている。

また、PDE5阻害剤がcGMP分解を抑制することで、尿道の筋肉を弛緩させ、前立腺肥大症及び排尿障害を改善することが知られており、実際に、シルデナフィル及びタダラフィルが左記効果を呈することが非特許文献３−８で報告されている。

さらに、脳血流と疲労感との有意な負の相関が確認されており(日職災医誌，56：122-127，2008)、血流が改善されることで肩凝り、身体の疲れ、手足の冷え、眼の疲れ、及び眼のかすみの自覚症状が改善される(日本補完代替医療学会誌, 5(1) :49-56, 2008)。そのため、血流改善に寄与するPDE5阻害剤は、単に強壮強精作用を呈するだけではなく、滋養強壮作用を呈することも予想される。

肺高血圧症は、心臓から肺へ血液を送る肺動脈が高血圧となっている状態であり、肺の小動脈で血液が流れ難くなっていることが疾患の本体である。PDE5は生体内で肺動脈の平滑筋にも多く分布するため、PDE5阻害剤により肺動脈平滑筋細胞内のcGMPレベルを高く維持し、内因性NOによる血管拡張が増強されることにより、肺動脈性肺高血圧症(PAH)における肺血行動態の改善が期待される。

しかしながら、PDE5阻害剤であるバルデナフィルは突発性視力喪失の副作用が報告されており、安全性の懸念が強い。また、同様にPDE5阻害剤であるシルデナフィルにも、一過性であるとはいえ副作用及び薬物相互作用が報告されている。例えば、ニトログリセリンなどの硝酸剤の血圧降下作用に対して、シルデナフィルは促進的に働くため、それらとの併用は禁忌とされており、また、眼に対する作用についても、青視症、複視、赤視症等が認められている。

J Sex Med 2011;8:1061-1071 Life Sciences 2015;135:43-48 J Urol 2007;177:1071-1077 Int Urol Nephrol 2009;41:287-292 Eur Urol 2007;51:1717-1723 J Urol 2008;180:1228-1234 Eur Urol 2009;56:727-735 J Urol 2007;177:1401-1407

本発明は、天然由来成分を有効成分とする安全性の高い、強壮強精用、性機能改善用、男性更年期症状改善用、滋養強壮用、活力向上用、勃起不全改善用、海綿体弛緩増強用、前立腺肥大症改善用、排尿障害改善用、血流改善用、血圧改善用、肺高血圧症改善用、PDE5阻害用、cGMP上昇促進用又はcGMP分解抑制用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、エキナセア及びその成分であるチコリ酸、アルテピリンＣ、ケブラ・ペドラ、セードロ、及びマルセーラがPDE5阻害作用を有すること、並びにこれらをグネチンＣ又は蜂の子と併用することで顕著なcGMPレベルの上昇作用を得られ得るという知見を得た。

本発明は、これら知見に基づき、更に検討を重ねて完成されたものであり、以下の組成物等を提供するものである。

項１．エキナセア又はその抽出物、チコリ酸、アルテピリンＣ、ケブラ・ペドラ又はその抽出物、セードロ又はその抽出物、及びマルセーラ又はその抽出物からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、強壮強精用、性機能改善用、男性更年期症状改善用、滋養強壮用、活力向上用、勃起不全改善用、海綿体弛緩増強用、前立腺肥大症改善用、排尿障害改善用、血流改善用、血圧改善用、肺高血圧症改善用、PDE5阻害用、cGMP上昇促進用又はcGMP分解抑制用組成物。
項２．グネツム又はその抽出物、及びグネチンＣからなる群から選択される少なくとも１種を更に含む、項１に記載の組成物。
項３．蜂の子又はその抽出物を更に含む、項１又は２に記載の組成物。
項４．化粧品、飲食品、医薬品、又は医薬部外品である、項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
項５．エキナセア又はその抽出物、チコリ酸、アルテピリンＣ、ケブラ・ペドラ又はその抽出物、セードロ又はその抽出物、及びマルセーラ又はその抽出物からなる群から選択される少なくとも１種の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、強壮強精、性機能改善、男性更年期症状改善、滋養強壮、活力向上、勃起不全改善、海綿体弛緩増強、前立腺肥大症改善、排尿障害改善、血流改善、血圧改善、肺高血圧症改善、PDE5阻害、cGMP上昇促進又はcGMP分解抑制方法。
項６．グネツム又はその抽出物、及びグネチンＣからなる群から選択される少なくとも１種の有効量を更に投与する、項５に記載の方法。
項７．蜂の子又はその抽出物の有効量を更に投与する、項５又は６に記載の方法。
項８．強壮強精用、性機能改善用、男性更年期症状改善用、滋養強壮用、活力向上用、勃起不全改善用、海綿体弛緩増強用、前立腺肥大症改善用、排尿障害改善用、血流改善用、血圧改善用、肺高血圧症改善用、PDE5阻害用、cGMP上昇促進用又はcGMP分解抑制用組成物の製造における、エキナセア又はその抽出物、チコリ酸、アルテピリンＣ、ケブラ・ペドラ又はその抽出物、セードロ又はその抽出物、及びマルセーラ又はその抽出物からなる群から選択される少なくとも１種の使用。
項９．グネツム又はその抽出物、及びグネチンＣからなる群から選択される少なくとも１種を更に使用する、項８の使用。
項１０．蜂の子又はその抽出物を更に使用する、項８又は９に記載の使用。
項１１．前記組成物が化粧品、飲食品、医薬品、又は医薬部外品である、項８〜１０のいずれか一項に記載の使用。

エキナセア及びその成分であるチコリ酸、アルテピリンＣ、ケブラ・ペドラ、セードロ、並びにマルセーラは、PDE5阻害作用を有することから、強壮強精用、性機能改善用、男性更年期症状改善用、滋養強壮用、活力向上用、勃起不全改善用、海綿体弛緩増強用、前立腺肥大症改善用、排尿障害改善用、血流改善用、血圧改善用、肺高血圧症改善用、PDE5阻害用、cGMP上昇促進用又はcGMP分解抑制用組成物の有効成分として有用である。その上、これらは、天然由来の成分であるため、安全性が高い。

また、PDE5阻害剤とサーチュイン活性化剤とを併用することでcGMPレベルの上昇に相乗効果が得られることが知られているので、優れたサーチュイン活性化作用を有するグネチンＣ及びこれを含むグネツムを上記成分と併用することで顕著な相乗作用が得られることが期待される。

さらに、血中スフィンゴシン１リン酸はNO産生を通じてcGMPを上昇させることが知られているので、スフィンゴシン１リン酸を増加させることができる蜂の子を上記成分と併用することで顕著なcGMPレベルの上昇作用が得られることが期待される。

蜂の子の投与前及び投与後のスフィンゴシン１リン酸の血中濃度を示すグラフである(被験者１)。蜂の子の投与前及び投与後のスフィンゴシン１リン酸の血中濃度を示すグラフである(被験者２)。

以下、本発明について詳細に説明する。

なお、本明細書において「含む(comprise)」とは、「本質的にからなる(essentially consist of)」という意味と、「からなる(consist of)」という意味をも包含する。

本発明の強壮強精用、性機能改善用、男性更年期症状改善用、滋養強壮用、活力向上用、勃起不全改善用、海綿体弛緩増強用、前立腺肥大症改善用、排尿障害改善用、血流改善用、血圧改善用、肺高血圧症改善用、PDE5阻害用、cGMP上昇促進用又はcGMP分解抑制用組成物は、エキナセア又はその抽出物、チコリ酸、アルテピリンＣ、ケブラ・ペドラ又はその抽出物、セードロ又はその抽出物、及びマルセーラ又はその抽出物からなる群から選択される少なくとも１種(以下、「成分Ａ」と称することもある)を有効成分とすることを特徴とする。

エキナセア(ムラサキバレンギク、学名：Echinacea purpurea)は、キク科ムラサキバレンギク属に属する多年草である。エキナセアはハーブの一種であり、免疫力を高めることによる、風邪、インフルエンザなどの予防効果があると考えられている。

ケブラ・ペドラ(キダチミカンソウ、学名：Phyllanthus niruri)は、ハーブの一種であり、アジアでは黄疸及び肝炎の他、胃に関する苦痛に治療効果があると考えられている。

セードロ(学名：Cedrela fissilis)は、センダン科に属する樹木であり、熱帯アメリカに自生している。

マルセーラ(マセーラ、マセーラ・ダ・テラ、学名：Egletes viscosa)は、キク科に属し、熱帯アメリカに分布する一年草である。生理活性機能として、抗皮膚炎、抗炎症、抗アレルギーなどが報告されている。

本発明において、上記植物(すなわち、エキナセア、ケブラ・ペドラ、セードロ及びマルセーラ)の一部若しくは全体そのものを使用することもできるし、又は上記植物の一部若しくは全体の抽出物を使用することもできる。植物の一部としては、葉、樹皮、茎、幹、果実、種子、花、根などが挙げられ、これらを単独又は複数部位を組み合わせて使用することができる。また、上記植物としては、生の物、乾燥した物、切断又は粉砕された物などいずれの状態の物も使用することができる。

上記植物の抽出物を製造する際の抽出方法としては、特に制限されず、例えば、抽出溶媒を用いて常温又は加熱抽出する方法、二酸化炭素等による超臨界抽出法などが挙げられる。このような抽出溶媒としては水、有機溶媒又は含水有機溶媒を使用することができ、有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール等の炭素数1〜5の低級アルコール、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン等のケトン類、酢酸、氷酢酸、プロピオン酸等の有機酸等が挙げられる。これらの有機溶媒は１種単独又は２種以上を組み合わせて使用することができる。抽出溶媒としては、好ましくは、水、含水エタノール、及びエタノールである。含水エタノールのエタノール濃度としては、通常20〜90容量%、好ましくは40〜80容量%である。

抽出の温度は、適宜設定され得、常温抽出の場合は、通常10〜50℃、好ましくは20〜40℃であり、加熱抽出の場合は、通常40〜100℃、好ましくは70〜100℃である。抽出溶媒を用いる場合の抽出時間は、適宜設定され得、通常20分〜5日、好ましくは1時間〜24時間である。

回収した抽出液は、そのままでも使用することができ、必要に応じて、限外濾過、分子篩クロマトグラフィー(ゲル濾過)、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、透析法、これらの組合せなどによる精製を行い得る。

上記植物の抽出物としては、回収された抽出液(必要に応じて更に精製されたものも含む)、当該抽出液を濃縮した濃縮液、凍結乾燥、スプレードライ等により当該抽出液の溶媒が除去された固形物などが含まれる。ここで、抽出液の濃縮、凍結乾燥及びスプレードライは、常法に従って行うことができる。

チコリ酸(cichoric acid)は、自家調製品又は市販品を問わず用いることができる。ここでチコリ酸を自家調製する方法としては特に制限されず、チコリ酸を含む植物及び天然物から抽出する方法、並びに化学合成する方法を挙げることができる。チコリ酸を含む植物としては、例えば、エキナセアを挙げることができる。エキナセアからのチコリ酸の抽出は、例えば前述する抽出方法を用いて行うことができる。チコリ酸は、単離又は精製された状態でないもの(粗抽出物)、及び単離又は精製されたもののいずれも使用することができる。

アルテピリンＣ(artepillin C)は、自家調製品又は市販品を問わず用いることができる。ここでアルテピリンＣを自家調製する方法としては特に制限されず、アルテピリンＣを含む植物及び天然物から抽出する方法、並びに化学合成する方法を挙げることができる。アルテピリンＣを含む植物としては、特に制限されないが、例えば、バッカリス・ドゥラクンクリフォリアなどのキク科植物などが挙げられる。また、天然物としては、特に制限されないが、例えば、アルテピリンＣを含有するプロポリスが挙げられる。アルテピリンＣを含有するプロポリスとしては、アルテピリンＣを含有する限り、ブラジル、中国、ヨーロッパ諸国、オセアニア、アメリカなど、いずれの産地及び植物由来の物も使用できる。キク科植物及びプロポリスからのアルテピリンＣの抽出は、例えば前述する抽出方法を用いて行うことができる。アルテピリンＣは、単離又は精製された状態でないもの(粗抽出物)、及び単離又は精製されたもののいずれも使用することができる。

チコリ酸及びアルテピリンＣは、フリーの状態又は塩の状態で使用することができる。塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リジン、オルニチン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩及びアンモニウム塩が挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、チコリ酸及びアルテピリンＣには、その水和物、溶媒和、結晶多形なども含まれる。

エキナセア、ケブラ・ペドラ、セードロ、マルセーラ、チコリ酸及びアルテピリンＣは、PDE5阻害作用を有しているため、強壮強精作用、性機能改善作用、男性更年期症状改善作用、滋養強壮作用、活力向上作用、勃起不全改善作用、海綿体弛緩増強作用、前立腺肥大症改善作用、排尿障害改善作用、血流改善作用、血圧改善作用、肺高血圧症改善作用、cGMP上昇促進作用及びcGMP分解抑制作用を奏することが期待される。

本発明の組成物は、グネツム又はその抽出物、及びグネチンＣからなる群から選択される少なくとも１種(以下、「成分Ｂ」と称することもある)を更に含むことを特徴とする。

グネツム(別名メリンジョ、学名Gnetum gnemon L．、英名Gnemon tree、インドネシア名Melinjo、Belinjo)は、グネツム科の植物であり、東南アジアで栽培されている。

本発明においてグネツムの使用する部位としては特に制限されず、実(又は種子)、花、葉などが挙げられ、好ましくは種子である。また、グネツムとしては加工された物も使用でき、そのような加工としては、乾燥、加熱乾燥、切断、粉砕などが挙げられる。

本明細書において、グネツム種子とは種皮、薄皮、及び胚／胚乳(内乳)からなる物をいう。グネツム種子の形状及び形態としては、本発明の効果が得られる物であればどのような形状及び形態の物も使用でき、長径：約1.3〜2.3 cm、短径：約0.6〜1.3 cmであり、ピーナッツ状の形状である物が好ましい。グネツム種子としては、グネツム種子が含まれている形態の物であれば本発明で使用することができ、例えば、グネツム種子に果皮を有する形態であるグネツム果実が挙げられる。

本発明におけるグネツム種子には、加工された物も包含され、このようなグネツム種子の加工物としては、(天日干し等により)乾燥された状態の物、加熱乾燥された状態の物などが挙げられる。また、グネツム種子としては、切断及び粉砕されていない原形のままの状態の物、並びにスライス及び粉砕されたグネツム種子の加工物を使用できる。本発明では、グネツム種子の胚／胚乳(内乳)、又は種皮のみのグネツム種子の加工物を使用することもできる。

本発明におけるグネツムの抽出物の製造方法としては、特に制限されず、例えば、前述する抽出方法、特開2013-82701号公報に記載の抽出方法などを用いて行うことができる。

グネチンＣは、自家調製品又は市販品を問わず用いることができる。ここでグネチンＣを自家調製する方法としては、特に制限されず、グネチンＣを含む植物から抽出する方法、微生物に産生させる方法(例えば、Adil E Bala et al., “Antifungal activity of resveratrol oligomers from Cyphostemma crotalarioides”, Pesticide Science, Vol.55, Issue 2, Pages 206-208など参照)、及び化学的に合成する方法を挙げることができる。

グネチンＣを含む植物としては、特に制限されないが、好ましくはグネツム科に属する植物を挙げることができる(Ibrahim Iliya et al., “Stilbenoids from the stem of Gnetum latifolium(Gnetaceae)”, Phytochemistry, 2002 Dec;61(8):959-61；Ibrahim Iliya et al., “Dimeric Stilbenes from Stem Lianas of Gnetum Africanum”, HeteroCycles, VOL.57;NO.6;PAGE.1057-1062(2002))。

具体的には、グネツム科に属するGnetum latifolium、Gnetum Africanum及びGnetum gnemon (グネツム)を例示することができ、好ましくはグネツムである。使用する植物の部位についてもグネチンＣを多く含む部位であれば、実(又は種子)、花、葉など部位は制限されず、好ましくは実(又は種子)、より好ましくは実の胚乳である。

ここでグネチンＣを植物から抽出する場合、その方法は特に制限されず、例えば、特開2013-82701号公報に記載の抽出方法などを使用することができる。グネチンＣは、単離又は精製された状態でないもの(粗抽出物)、及び単離又は精製されたもののいずれも使用することができる。

グネチンＣは、フリーの状態又は塩の状態で使用することができる。塩としては、前述する物が挙げられる。また、グネチンＣには、その水和物、溶媒和、結晶多形なども含まれる。

サーチュインを活性化することでNO-cGMPシグナル経路がアップレギュレートされcGMPレベルが上昇する。そして、PDE5阻害剤とサーチュイン活性化剤とを併用することでcGMPレベルの上昇に相乗効果が得られることが知られている(J Sex Med 2011;8:1061-1071)。そのため、優れたサーチュイン活性化作用を有するグネツム又はその抽出物及びその成分であるグネチンＣを上記成分Ａと併用することで顕著な相乗作用(cGMPレベルの上昇作用)を奏することが期待される。

本発明の組成物は、蜂の子又はその抽出物(以下、「成分Ｃ」と称することもある)を更に含むことを特徴とする。

ここで蜂の子とは、蜂の幼虫及びさなぎを意味する。蜂の種類は特に制限されず、ニホンミツバチ、西洋ミツバチ等のミツバチ、アフリカ蜂化ミツバチ、スズメバチ(クロスズメバチを含む)、アシナガバチ、マルハナバチ等、公知の蜂を広く用いることができる。好ましくはミツバチであり、より好ましくは入手の容易性から西洋ミツバチである。なお、雄と雌との別は問わず、好ましくは雄である。

幼虫及びさなぎは、卵から孵化したものであれば特に制限されない。中でも好ましくは孵化後16〜23日経過した蜂の幼虫及びさなぎ、より好ましくは孵化後18〜21日経過した蜂の幼虫及びさなぎが用いられる。

蜂の子は、体内に栄養素を蓄積している。特に、ミツバチの雄は古くから漢方の素材として使用されており、必須アミノ酸を含む各種アミノ酸をバランスよく含むほか、タンパク質、脂質、糖類、ビタミンB類、葉酸、ニコチン酸、パントテン酸等のビタミン類、及び亜鉛、セレン(セレニウム)等のミネラルを豊富に含んでいる。蜂の子の生理活性及び薬理作用としては、抗菌作用、抗炎症作用、抗ウイルス作用、抗原虫作用、耳鳴り解消作用等が知られている。

本発明における蜂の子は、生の状態及び生の蜂の子を加工処理した状態で使用される。蜂の子を加工処理した物として、具体的には、蜂の子(生又は乾燥物)を粉砕した物、蜂の子(生又は粉砕物)を乾燥した物、蜂の子(生、乾燥物又は粉砕物)を加熱処理した物等が挙げられる。本発明における蜂の子としては、好ましくは、蜂の子(生)を乾燥した後、粉砕することによって調製される蜂の子の乾燥粉末である。

本発明でいう「蜂の子」という用語には、特に言及しない限り、生の蜂の子に加えて、当該蜂の子に乾燥、粉砕又は加熱処理を施した加工物、並びに蜂の子及びその加工物をタンパク質分解酵素(ペプチダーゼ)で処理した物が含まれる。

乾燥方法としては、通風乾燥、天日乾燥などの自然乾燥、電気などで加熱して乾燥させる強制乾燥、凍結乾燥など、一般食品加工で採用される公知の方法を使用することができる。好ましくは、凍結乾燥である。なお、乾燥時間は特に制限されず、例えば、通風、天日乾燥などの自然乾燥の場合は、約3日程度、電気等で加熱して強制乾燥させる場合は、50℃程度で1〜3日程度を挙げることができる。通常、水分含量が10質量%以下、好ましくは5質量%以下になるように乾燥させることが好ましい。なお、通風、天日乾燥などの自然乾燥の場合のように水分含量を10質量%以下にすることが難しい場合は、その後、凍結乾燥機にかけて更に水分を下げる処理を行い得る。

粉砕処理(粉末化処理)は、粉砕器(ミル)を用いて粉砕する方法、石臼を用いてすりつぶす方法等、公知の方法を使用して行い得る。

蜂の子を加熱する方法は、特に制限されず、好ましくは70〜120℃で熱処理する方法を挙げることができる。簡便には沸騰した水中に蜂の子(生、乾燥物及び粉砕物を含む)を投入して加熱処理することもでき、各種のビタミン、アミノ酸等の有効成分の溶出をできるだけ避けるためには、加熱処理として蜂の子を蒸気で蒸す方法が好適に使用される。

蜂の子のタンパク質分解酵素処理は、例えば、特開2009-159997号公報の記載などに従い行うことができる。蜂の子はタンパク質分解酵素で処理されることにより蜂の子に含まれるタンパク質が低分子化され、当該タンパク質に起因するアレルギー反応が抑制されてなる酵素処理物(低アレルゲン化酵素処理物)が得られることが期待される。

本発明における蜂の子の抽出物の製造方法としては、特に制限されず、例えば、前述する抽出方法などにより行うことができる。

本発明者らは、ヒトに蜂の子を摂取させる試験により、蜂の子にはテストステロン値を上昇させることなく、男性更年期症状の改善効果、抗疲労効果、及び抗ストレス効果が見られること、すなわち強精作用を奏することを確認している。そして、後述する試験例では、蜂の子には血中のスフィンゴシン１リン酸を増加させる作用を有することが示されており、蜂の子の強精作用の作用機序は血中スフィンゴシン１リン酸の増加作用によるものと推測される。

血中スフィンゴシン１リン酸は血管内皮細胞及び神経細胞からNOを産生させることが知られており(Rikitake Y et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22(1):108-14.)、このNOが海綿体平滑筋細胞のグアニル酸シクラーゼを活性化させてcGMPを上昇させる(Kimura K et al., Int J Urology 2004;11:321-325)。そのため、スフィンゴシン１リン酸を増加させることができる蜂の子又はその抽出物を成分Ａと併用することで顕著なcGMPレベルの上昇作用を奏することが期待される。

本発明の組成物は、化粧品、飲食品(特に、保健、健康維持、増進等を目的とする飲食品(例えば、健康食品、機能性食品、栄養組成物(nutritional composition)、栄養補助食品、サプリメント、保健用食品、特定保健用食品、栄養機能食品、又は機能性表示食品))、医薬部外品及び医薬品(特に、経口医薬)の意味も包含するものである。また、本発明の組成物は、強壮強精作用、性機能改善作用、男性更年期症状改善作用、滋養強壮作用、活力向上作用、勃起不全改善作用、海綿体弛緩増強作用、前立腺肥大症改善作用、排尿障害改善作用、血流改善作用、血圧改善作用、肺高血圧症改善作用、PDE阻害作用、cGMP上昇促進作用及びcGMP分解抑制作用を付与する添加剤についての意味も包含するものである。

上記の化粧品には、成分Ａ、Ｂ及びＣ以外に、通常化粧品に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。

化粧品における成分Ａの含量は、通常0.001〜1.0質量%、好ましくは0.01〜1.0質量%である。化粧品に成分Ｂが含まれる場合の含量は、通常0.001〜1.0質量%、好ましくは0.01〜1.0質量%である。化粧品に成分Ｃが含まれる場合の含量は、通常0.001〜1.0質量%、好ましくは0.01〜1.0質量%である。

化粧品には、動物(ヒトを含む)の皮膚、粘膜、体毛、頭髪、頭皮、爪、歯、顔皮、口唇等に適用されるあらゆる化粧品が含まれる。

化粧品の剤型は、水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤型を採り得る。

化粧品の用途も任意であり、例えば、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス、美容液、パック、マスク等が挙げられ、メークアップ化粧品であれば、ファンデーション、口紅、頬紅、アイシャドウ、アイライナー、マスカラ等が挙げられ、ネイル化粧料であれば、マニキュア、ベースコート、トップコート、除光液等が挙げられ、その他、洗顔料、(練又は液体)歯磨剤、マウスウォッシュ、マッサージ用剤、クレンジング用剤、アフターシェーブローション、プレシェーブローション、シェービングクリーム、ボディソープ、石けん、シャンプー、リンス、ヘアートリートメント、整髪料、ヘアートニック剤、育毛剤、制汗剤、入浴剤等が挙げられる。

上記の飲食品には、必要に応じて、賦形剤、光沢剤、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤等を配合することができる。

飲食品には、動物(ヒトを含む)が摂取できるあらゆる飲食品が含まれる。飲食品の種類は、特に限定されず、例えば、飲料類(コーヒー、ジュース、茶飲料のような清涼飲料、乳飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料、日本酒、洋酒、果実酒のような酒等)；スプレッド類(カスタードクリーム等)；ペースト類(フルーツペースト等)；洋菓子類(チョコレート、ドーナツ、パイ、シュークリーム、ガム、ゼリー、キャンデー、クッキー、ケーキ、プリン等)；和菓子類(大福、餅、饅頭、カステラ、あんみつ、羊羹等)；氷菓類(アイスクリーム、アイスキャンデー、シャーベット等)；食品類(カレー、牛丼、雑炊、味噌汁、スープ、ミートソース、パスタ、漬物、ジャム等)；調味料類(ドレッシング、ふりかけ、旨味調味料、スープの素等)などが挙げられる。

サプリメントとして使用する際の投与単位形態については特に限定されず適宜選択でき、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、散剤等が挙げられる。

飲食品における成分Ａの含量は、通常0.5〜70質量%、好ましくは5〜35質量%である。飲食品に成分Ｂが含まれる場合の含量は、通常0.5〜70質量%、好ましくは5〜35質量%である。飲食品に成分Ｃが含まれる場合の含量は、通常0.5〜70質量%、好ましくは5〜35質量%である。

飲食品の摂取量は、摂取者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜設定することができる。

上記の医薬品には、成分Ａ、Ｂ及びＣのみを使用することもでき、ビタミン、生薬など日本薬局方に記載の他の医薬成分と混合して使用することもできる。

本発明の組成物を、医薬品として調製する場合、成分Ａ、Ｂ及びＣを、医薬品において許容される無毒性の担体、希釈剤若しくは賦形剤とともに、タブレット(素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ剤などを含む)、カプセル剤、丸剤、粉末剤(散剤)、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、シロップ、ペーストなどの形態に調製して、経口用の製剤にすることが可能である。

医薬品における成分Ａの含量は、通常0.5〜70質量%、好ましくは5〜35質量%である。医薬品に成分Ｂが含まれる場合の含量は、通常0.5〜70質量%、好ましくは5〜35質量%である。医薬品に成分Ｃが含まれる場合の含量は、通常0.5〜70質量%、好ましくは5〜35質量%である。

医薬品の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜決定することができる。

なお、本発明の医薬品及び化粧品には、医薬部外品も包含される。

以上説明した本発明の組成物は、ヒトを含む哺乳動物(好ましくはヒト、特に男性)に対して適用されるものである。

本発明の化粧品、飲食品、医薬部外品及び医薬品は、強壮強精作用、性機能改善作用、男性更年期症状改善作用、滋養強壮作用、活力向上作用、勃起不全改善作用、海綿体弛緩増強作用、前立腺肥大症改善作用、排尿障害改善作用、血流改善作用、血圧改善作用、肺高血圧症改善作用、PDE5阻害作用、cGMP上昇促進作用又はcGMP分解抑制作用を有する。また、本発明の化粧品、飲食品、医薬部外品及び医薬品は、天然由来の成分を有効成分とするため安全性が高い。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれら実施例等になんら限定されるものではない。

材料
チコリ酸(Extrasynthese社製、4987S)はフナコシ株式会社から、アルテピリンＣ(プロポリス由来、016-19131)及びグネチンＣ標準品(070-06141)は和光純薬工業株式会社から購入した。エキナセア・プルプレア抽出物は、90℃以上の熱水で抽出した物を使用した。ケブラ・ペドラ抽出物、セードロ抽出物、及びマルセーラ抽出物は、いずれも90℃以上の熱水で1時間撹拌し、抽出した物を使用した。

蜂の子粉末は、特開2016-077259号公報の実施例の記載に従って、孵化後19〜20日経過したオス蜂幼虫及びさなぎを酵素処理した物を使用した。

イソフラボンは、ソヤフラボンＥ(不二製油株式会社製)を使用した。

試験例１
PDE5A Assay Kit (BPS Bioscience社)を用いて、各種素材のPDE5の阻害活性を蛍光偏光(Fluorescence Polarization)を用いて評価した。キット付属の取り扱い説明書に準拠して実施したが、384穴プレート用に用量をカスタマイズして、素材の評価を行った。陽性対照として、Sildenafil citrate (TOCRIS社)を用いて、そのIC₅₀が30 nMになるようにPDE5の濃度を18 ng/ml程度に設定して各測定を実施した。この条件で評価した各種素材のPDE5阻害活性を表１及び表２に示す。

表１から、エキナセア及びその成分であるチコリ酸が、PDE5を阻害することがインビトロ試験で明らかになった。PDE5阻害は、cGMPの維持を介して強精に寄与することが知られていることから、エキナセア及びその成分であるチコリ酸が本発明の組成物の有効成分として有用であると示唆された。

表２から、アルテピリンＣ、ケブラ・ペドラ、セードロ及びマルセーラが、PDE5を阻害することがインビトロ試験で明らかになった。PDE5阻害は、cGMPの維持を介して強精に寄与することが知られていることから、アルテピリンＣ、ケブラ・ペドラ、セードロ及びマルセーラが本発明の組成物の有効成分として有用であると示唆された。

試験例２
男性2名を対象に、蜂の子粉末1,080 mgを毎日1週間飲用させ、蜂の子飲用前及び飲用後に採血を行った。採取した血液から血清を分離し、血清中に含まれるスフィンゴシン１リン酸をSphingosine 1 phosphate ELISA kit (和光純薬工業株式会社)を用いて測定した。

結果を図１及び２に示す。蜂の子を飲用すると血中のスフィンゴシン１リン酸(S1P)が、増加することがヒト試験で明らかになった。血中スフィンゴシン１リン酸は、NO産生を通じてcGMPを上昇させ、強精作用を発揮させる。そのため、cGMP分解の抑制に寄与する上記成分と組み合わせて使用することで相乗的な作用が得られることが示唆された。

試験例３
FLUOR DE LYS SIRT1 fluorometric drug discovery assay kit (Enzo life science社)を用いて、p53のリジン382を脱アセチル化する活性の向上又は阻害を測定した。キット付随のトランスレスベラトロールを活性化の陽性対照として、また、Suramin sodiumを阻害の陽性対照として、評価した。活性化に関しては、高濃度(67μg/ml)での活性化度(化合物をいれない場合の何倍の活性か)と、EC₂₀₀(化合物を入れない場合の活性の200%になる濃度)の２つの指標を用いて、その強さを評価した。サーチュイン酵素の活性化の測定結果を表３に示す。

グネチンＣ及びトランスレスベラトロールがサーチュイン酵素を活性化することは既に知られていたが、グネチンＣがトランスレスベラトロールと比べて活性化度で約２倍、EC₂₀₀が1/8と非常に強力な活性を示すことがインビトロ試験で明らかになった。

PDE5阻害剤(Vardenafil)とSIRT1活性化剤(トランスレスベラトロール)とを併用すると、相乗的にcGMPが上昇することが知られているから(J Sex Med 2011;8:1061-1071)、PDE5阻害効果を有する上記成分と、グネチンＣ又はこれを含むグネツムとを組み合わせて使用することで相乗的なcGMP上昇効果が得られることが示唆された。

処方例
以下、本発明の処方例を示す。

調製例１
エキナセア・プルプレアを熱水抽出して、濃縮後、デキストリンを10質量%添加した。加熱殺菌を行い、噴霧乾燥にて粉末化し、篩過後、充填し、エキナセア抽出物とした。

調製例２
特開2016-077259号公報の実施例の記載に従って、孵化後19〜20日経過したオス蜂の幼虫及びさなぎを酵素処理することにより、酵素処理ハチノコ粉末を得た。

調製例３
特開2009-013123号公報の段落[0024]の記載に従ってメリンジョの乾燥果実の破砕物を室温下で含水エタノールに浸漬し、得られた抽出液を減圧濃縮して、固形分を63.2質量%含むメリンジョエキスを得た。得られたエキス50 gにデキストリン10質量%含有水溶液2.3 g加えて均一になるまで撹拌した。その後、凍結乾燥により、レスベラトロール類を227 mM(20質量%)含有するメリンジョ抽出物粉末を得た。

処方例１
以下の処方に従って、１錠あたり、調製例１−３の各粉末を125 mgずつ含有するハードカプセルを調製した。
１錠400 mg中
エキナセア抽出物 125 mg
酵素処理ハチノコ粉末 125 mg
メリンジョ抽出物粉末 125 mg
デキストリン 17 mg
２酸化ケイ素 8 mg

処方例２
以下の処方に従って、１錠あたり、調製例１−３の各粉末を62.5 mgずつ含有するソフトカプセルを調製した。
１錠490 mg中
エキナセア抽出物 62.5 mg
酵素処理ハチノコ粉末 62.5 mg
メリンジョ抽出物粉末 62.5 mg
食用油脂 120 mg
植物レシチン(大豆由来) 8 mg
蜜蝋 4.5 mg
ゼラチン(被膜剤) 116.3 mg
グリセリン(被膜剤) 46.5 mg
カラメル色素(被膜剤) 7.2 mg

処方例３
以下の処方に従って、１錠あたり、調製例１−３の各粉末を91.0 mgずつ含有する錠剤を調製した。
１錠355 mg中
エキナセア抽出物 91.0 mg
酵素処理ハチノコ粉末 91.0 mg
メリンジョ抽出物粉末 91.0 mg
セルロース 71.3 mg
２酸化ケイ素 7.1 mg
ステアリン酸カルシウム 3.6 mg

処方例４
以下の処方に従って、１本あたり、調製例１−３の各粉末を1000.0 mgずつ含有するドリンク剤を調製した。
内容量100 ml中
エキナセア抽出物 1000.0 mg
酵素処理ハチノコ粉末 1000.0 mg
メリンジョ抽出物粉末 1000.0 mg
エリスリトール 3500.0 mg
蜂蜜 2000.0 mg
ブドウ糖果糖液糖 1500.0 mg
クエン酸 450.0 mg
香料 125.0 mg
増粘多糖類 100,0 mg
スクラロース 50.0 mg
ビタミンＣ 10.0 mg
水 89.3 mg

処方例５
調製例１−３の各粉末を含む以下の処方で、常法に従い、化粧水を調製した。
エキナセア抽出物 0.5 質量%
酵素処理ハチノコ粉末 0.5 質量%
メリンジョ抽出物粉末 0.5 質量%
エタノール 5.0 質量%
グリセリン 4.0 質量%
1,3-ブチレングリコール 4.0 質量%
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量
精製水残余

処方例６
調製例１−３の各粉末を含む以下の処方で、常法に従い、乳液を調製した。
エキナセア抽出物 0.5 質量%
酵素処理ハチノコ粉末 0.5 質量%
メリンジョ抽出物粉末 0.5 質量%
スクワラン 12.0 質量%
カルボキシルビニルポリマー 0.1 質量%
キサンタンガム 0.2 質量%
トリエタノールアミン 0.1 質量%
1.3-ブチレングリコール 5.0 質量%
精製水残余

処方例７
調製例１−３の各粉末を含む以下の処方で、常法に従い、クリーム形態を有する外用剤を調製した。
エキナセア抽出物 0.5 質量%
酵素処理ハチノコ粉末 0.5 質量%
メリンジョ抽出物粉末 0.5 質量%
ステアリン酸 2.0 質量%
ステアリルアルコール 7.0 質量%
還元ラノリン 2.0 質量%
スクワラン 5.0 質量%
オクチルドデカノール 6.0 質量%
ポリオキシエチレンオレイルエーテル(25E.O.) 3.0 質量%
新油型モノステアリン酸グリセリン 2.0 質量%
プロピレングリコール 5.0 質量%
精製水残余

処方例８
処方例１−７におけるエキナセア抽出物を、チコリ酸、アルテピリンＣ、ケブラ・ペドラ抽出物、セードロ抽出物、又はマルセーラ抽出物に代えることで、これらを有効成分とするハードカプセル、ソフトカプセル、錠剤、ドリンク剤、化粧水、乳液、及び外用剤を調製することができる。

Claims

エキナセア又はその抽出物、チコリ酸、アルテピリンＣ、ケブラ・ペドラ又はその抽出物、セードロ又はその抽出物、及びマルセーラ又はその抽出物からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、強壮強精用、男性性機能改善用、男性更年期症状改善用、勃起不全改善用、海綿体弛緩増強用、PDE5阻害用、cGMP上昇促進用又はcGMP分解抑制用組成物。
グネツム又はその抽出物、及びグネチンＣからなる群から選択される少なくとも１種を更に含む、請求項１に記載の組成物。
蜂の子又はその抽出物を更に含む、請求項１又は２に記載の組成物。
化粧品、飲食品、医薬品、又は医薬部外品である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。