TW201803557A - Ｔｉｅ２活性化用組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明的課題為提供一種具有Tie2活性化效果、血管滲透性抑制效果、血管之成熟化效果、血管之正常化效果、血管之安定化效果、淋巴管之安定化效果等之組成物等。
本發明的解決手段為於組成物含有選自由新穎之環烯醚萜苷化合物(Compound A、Compound B)、齊墩果酸苷A、及山奈酚所構成之群組中之1種以上的成分。

Description

Tie2活性化用組成物
本發明係關於Tie2活性化用組成物等。更詳細而言，本發明係關於將含有選自由新穎環烯醚萜苷(Iridoid)化合物(Compound A及Compound B)、齊墩果酸苷A(Oleanoside A)、及山奈酚(Kaempferol)所構成之群組中之1種以上的成分作為有效成分之Tie2活性化用組成物、血管滲透性抑制用組成物、血管之成熟化用組成物、血管之正常化用組成物、血管之安定化用組成物、及淋巴管安定化用組成物。又，本發明亦關於新穎環烯醚萜苷化合物(Compound A及Compound B)及含有該化合物之組成物。
橄欖(Olea europaea)係屬於木犀科橄欖屬之植物，且開始被廣泛栽培於地中海地域，其果實作為橄欖油之萃取或食用於全世界被幅度廣泛地利用。
橄欖的果實中，報告有豐富包含羥基酪醇、毛蕊花苷(Acteoside)、橄欖苦苷(Oleuropein)等之多酚(非專利文獻1、2)、橄欖萃取物或其多酚成分係具有動脈硬化抑制作用(非專利文獻3)、高血壓抑制作用(專利文獻 1)、骨重量減少抑制作用(非專利文獻4)等。
近年來，發現血管之老化或功能降低會影響皺紋或皮膚粗糙等之皮膚性狀，已知血管之正常度係有效作為判斷皮膚性狀之指標。此血管不僅通過血液將氧或營養素送至全身的臟器，並且擔任運送來自組織中之排洩物對體外排泄之作用，係人體維持生命活動重要之組織。一般而言，由於血管之老化或功能的失效，如動脈硬化所代表之對人體的健康有重大影響，故亦與皺紋或水腫等外觀結果有關。近年來，對於此血管之老化，受體型酪胺酸激脢Tie2(Tyrosine kinase with Ig and ECF homology domain 2)的活性化正受到注目。已知有藉由來自血管之壁細胞的血管生長素-1，受到活性化Tie2時，衍生血管內皮之細胞間的接著，有助於血管內皮細胞的安定化。近年來，發現具有此Tie2活性化作用之成分或食品，利用於補充劑或飲料等，係以美容或水腫預防、敏感性冷預防等為目的使用(專利文獻2~4)。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
〔專利文獻1〕日本特開2005-334022號公報
〔專利文獻2〕日本特開2014-097977號公報
〔專利文獻3〕日本特開2013-241356號公報
〔專利文獻4〕日本特開2011-102272號公報
〔非專利文獻〕
〔非專利文獻1〕J. Agric. Food Chem., vol.52, pp479- 484, 2004
〔非專利文獻2〕J. Agric. Food Chem., vol.53, pp8963-8969, 2005、
〔非專利文獻3〕Atherosclerosis, vol.188, No.1, pp35-42, 2006
〔非專利文獻4〕Clin. Nutr., vol.25, No.5, 859-868, 2006
本發明的課題為提供一種具有Tie2活性化效果、血管滲透性抑制效果、血管之成熟化效果、血管之正常化效果、血管之安定化效果、及淋巴管之安定化效果等之組成物作為目的。
為了解決上述課題，本發明者們進行努力研究的結果，新發現從橄欖果實萃取物單離之成分內，齊墩果酸苷A、及山奈酚具有Tie2活性化作用、血管滲透性抑制作用、血管之成熟化作用、血管之正常化作用、血管之安定化作用、及淋巴管安定化作用等。進而從前述橄欖果實萃取物發現新穎環烯醚萜苷化合物(Compound A及Compound B)的同時，亦透露該新穎化合物具有Tie2活性化作用、血管滲透性抑制作用、血管之成熟化作用、血管 之正常化作用、血管之安定化作用、及淋巴管安定化作用等，而終至完成本發明。
即，本發明之態樣中，雖並非被限定於此等，但包含以下之發明。
(1)一種Tie2活性化用組成物，其係含有選自由下述(I)表示之化合物、下述(II)表示之化合物、下述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、下述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分：
Figure TW201803557AD00001
Figure TW201803557AD00002
Figure TW201803557AD00003
Figure TW201803557AD00004
(2)一種血管滲透性抑制用組成物，其係含有選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分。
(3)一種血管之成熟化用組成物，其係含有選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之 1種以上的成分。
(4)一種血管之正常化用組成物，其係含有選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分。
(5)一種血管之安定化用組成物，其係含有選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分。
(6)一種淋巴管之安定化用組成物，其係含有選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分。
(7)如(2)~(6)中任一項之組成物，其中，血管滲透性抑制作用、血管之成熟化作用、血管之正常化作用、血管之安定化作用、或淋巴管之安定化作用係起因於Tie2活性化作用。
(8)如(1)~(7)中任一項之組成物，其係食品組成物。
(9)如(1)~(7)中任一項之組成物，其係飲料組成物。
(10)如(1)~(9)中任一項之組成物，其係附選自由藉由活性化Tie2而發揮之功能、藉由血管滲透性抑制而發揮之功能、藉由血管之成熟化而發揮之功能、藉由血管之正常化而發揮之功能、藉由血管之安定化而發揮之功能、及藉由淋巴管安定化而發揮之功能所構成之群組中之1種以上之功能的表示。
(11)如(10)之組成物，其中，功能表示係選自由「抑制血管滲透性亢進」、「抑制血管內因子對血管外之漏出」、「將血管改善成正常的狀態」、「將血管維持在正常的狀態」、「抑制血管內皮細胞彼此的疏離」、「抑制血管內皮細胞之細胞死」、及「保持組織間液之迅速回收功能」所構成之群組中之1種以上。
(12)一種使用，其係用以活性化Tie2之選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的使用。
(13)一種活性化Tie2之方法，其係將選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上作為有效成分使用。
(14)一種下述式(I)表示之化合物，
Figure TW201803557AD00005
(15)一種下述式(II)表示之化合物，
Figure TW201803557AD00006
(16)一種組成物，其係含有如(14)或(15)之化合物。
(17)一種組成物，其係含有如(14)及(15)之化合物。
(18)如(16)或(17)之組成物，其係食品組成物。
(19)如(16)或(17)之組成物，其係飲料組成物。
藉由本發明，含有將選自由新穎環烯醚萜苷化合物(Compound A及Compound B)、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分作為有效成分之組成物，可發揮Tie2活性化作用、血管滲透性抑制作用、血管之成熟化作用、血管之正常化作用、血管之安定化作用、及淋巴管安定化作用。又，藉由以本發明導致血管之正常化等，藉由血管內皮細胞彼此之連結變強固，透過血管對皮膚運送營養，而得到皮膚之彈性或光滑的改善、防止皺紋等之美容效果。又，藉由塞住血管或淋巴管之內皮細胞的間隙，而改善血流，回收來自組織中之水分或排洩物，亦得到敏感性冷、落枕、水腫、黑眼圈等之諸多症狀的改善效果或預防效果。
〔圖1〕圖1係表示新穎環烯醚萜苷化合物(Compound A及Compound B)、齊墩果酸苷A、及山奈酚之化學構造。
〔圖2〕圖2係表示橄欖果實萃取物之純化流程。
〔圖3〕圖3係表示新穎環烯醚萜苷化合物(Compound A)與(Megaritolactonol)之1H-NMR及13C-NMR信號(Signal)。
〔圖4〕圖4係表示新穎環烯醚萜苷化合物(Compound A)之二次元NMR解析結果。具體而言，係表示作為位移 相關光譜解析，進行1H-1H位移相關二次元NMR(1H-1H correlation spectroscopy(COSY))解析及1H-13C遠距離位移相關二次元NMR(1H-detected heteronuclear multiple bond connectivity(HMBC))解析的結果。
〔圖5〕圖5係表示新穎環烯醚萜苷化合物(Compound B)與齊墩果酸苷A(Oleanoside A)之1H-NMR及13C-NMR信號。
〔圖6〕圖6係表示新穎環烯醚萜苷化合物(Compound B)之二次元NMR解析結果。具體而言，係表示作為位移相關光譜解析，進行1H-13C遠距離位移相關二次元NMR(1H-detected heteronuclear multiple bond connectivity(HMBC))解析的結果。
〔圖7〕圖7係表示將新穎環烯醚萜苷化合物(Compound A及Compound B)、齊墩果酸苷A、山奈酚、羥基酪醇、及酪醇之Tie2活性化效果與對照群(DMSO)比較的結果。
〔圖8〕圖8係表示評估相對於藉由血管滲透性因子之血管內皮成長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)所引起之血管滲透性的亢進之新穎環烯醚萜苷化合物(Compound A及Compound B)之抑制效果的結果。
1. 組成物 1-1. 組成物
本發明之一態樣，係含有將選自由Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分作為有效成分之組成物。
本發明之組成物所包含之有效成分為下述式(I)~(IV)表示之化合物。
Figure TW201803557AD00007
Figure TW201803557AD00008
Figure TW201803557AD00009
Figure TW201803557AD00010
前述式(I)及(II)表示之化合物為新穎環烯醚萜苷化合物。前述式(I)之化合物以IUPAC名表示為2-(3,4-二羥基苯基)乙基(E)-2-(5-亞乙基-2-氧代四氫吡喃-4-基)乙酸酯(2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl(E)-2-(5-ethylidene-2-oxotetrahydropyran-4-yl)acetate)，在本說明書有記載為「Compound A」的情況。又，前述式(II)之化合物以IUPAC名表示為2-(3,4-二氫-3-羥基甲基-5-甲氧基羰基-2-甲基-2H-吡喃-4-基)乙酸(2-(3,4- dihydro-3-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-pyran-4-yl)acetic acid)，在本說明書有記載為「Compound B」的情況。又，前述式(III)表示之化合物為齊墩果酸苷A(Oleanoside A)，前述式(IV)表示之化合物為山奈酚(Kaempferol)。
在本發明之前述化合物可為藥理學上所容許之任意鹽(包含無機鹽及有機鹽)的形態。在本說明書所謂「鹽」，係指藥理學上所容許之任意鹽(包含無機鹽及有機鹽)，例如雖可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、燐酸鹽、有機酸鹽(乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、蟻酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)等，但並非被限定於此等。本發明之化合物的鹽可藉由該領域周知之任意方法，由本發明領域具有通常知識者輕易調製。
1-2. 本發明之組成物所包含之有效成分的單離暨合成
本發明之組成物所包含之有效成分(Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及/或該等之鹽)可從天然物萃取暨單離而製得，亦可藉由化學性合成法製得，並未特別限定。將本發明之組成物所包含之有效成分由天然物製造的情況下，作為原料使用之天然物雖並未特別限定，但例如較佳為使用橄欖。橄欖係木犀科之植物，作為主原料雖可使用橄欖的果實，但亦可混在葉、種子、 莖等。將橄欖果實作為原料使用的情況下，可直接生的使用，亦可使用藉由凍結乾燥等之經乾燥者。又，從橄欖果實榨取油後之殘渣亦可以直接、或經乾燥之狀態使用。較佳為將從橄欖果實所得之液相分離成油層與水層所得之水層即僅將橄欖果汁作為原料。
又，橄欖的品種雖並未特別限定，但例如可適合使用Manzanilo、Lucca、Nevadillo．Branco、Mission、Picual、Arbequina、Hojiblanca、Cornicabra、Gordal、Moraiolo、Frantoio、Coratina、Leccino等之品種。
於此，在本發明所謂「橄欖果汁」，係指將從橄欖果實萃取物所得之液相分離成油層與水層所得之水層所得之萃取物。橄欖果實萃取物，例如亦可從橄欖使用水性溶劑萃取。作為水性溶劑，可列舉水、醇類(例如乙醇)。橄欖果實萃取物可直接使用橄欖果汁或水性溶劑萃取物，亦可使用過濾此等後，在吸著管柱濃縮多酚，使其噴霧乾燥所得之萃取物。
橄欖果實萃取物可經由分離暨純化橄欖果實之步驟而獲得。於橄欖果實的分離步驟，壓榨原料之橄欖果實，可藉由離心分離分離成油分與果汁，而得到橄欖果汁，壓榨暨離心分離可使用本發明領域具有通常知識者所周知之方法進行。於純化步驟，可將藉由過濾暨濃縮於分離步驟所得之橄欖果汁所得之萃取物，作為在本發明之橄欖果實萃取物使用。又，將藉由橄欖果汁之過濾所得之濾液附加在填充吸著樹脂之管柱，糖類或礦物質、有機酸等於吸著樹 脂去除非吸著之成分後，使用水性溶劑(例如水、乙醇、或此等之混合物)，可將經溶出之溶出液作為橄欖果實萃取物使用。吸著樹脂的種類或管柱的溶出溶劑可因應使用之橄欖的品種、形態等，本發明領域具有通常知識者適當設定該條件。
來自源自天然物之原料之本發明之組成物所包含之有效成分的萃取，雖可使用溶劑進行，但並非被限定於此。本發明之組成物所包含之有效成分只要可萃取，可使用任一溶劑，可使用水、緩衝液等之水溶液、有機溶劑、或此等之組合等。有機溶劑若為一般所使用者即可，例如可使用醇類或酮類。作為醇類，例如可列舉低級醇類(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇等)、及液狀多元醇(1,3-丁烯醇、丙二醇、甘油等)。較佳為使用含水低級醇類或低級醇類。作為酮類，例如可列舉丙酮、丁酮等。溶劑的使用量雖可因應處理之原料的量及原料中之目的化合物的含量等適當設定，但例如相對於原料1g可使用1.0~1000mL，較佳為2.0~500mL，更佳為5.0~100mL的溶劑。
本發明之組成物所包含之有效成分來自原料之萃取後如有必要可進一步進行純化提高純度。純化可用任一手法進行，例如可藉由層析進行。作為層析，雖例示離子交換層析、疏水性層析、親水性層析、凝膠過濾層析等，但並非被限定於此等。而且，標品的純度雖可藉由組合高速液體層析、或高速液體層析與質量分析器之LC-MS確認，但 並非被限定於此。進而，本發明之組成物所包含之有效成分的化學構造可藉由核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance：NMR)或質譜等解析。尚，本發明之組成物中，未包含以在天然存在之動植物本身完全未被加工者。
化學性合成本發明之組成物所包含之有效成分的情況下，將可取得之化合物作為出發原料，可藉由適當選擇一般所知之有機化學的手法，製造本發明之化合物。
1-3. Tie2活性化用組成物等
本發明之一態樣，係含有選自由Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分作為有效成分之Tie2活性化用組成物。
在本發明所謂「Tie2活性化用組成物」，係指藉由磷酸化Tie2，具有可變換該活性體(磷酸化Tie2)之能力的組成物。毛細血管之構造的安定化中，存在於血管內皮細胞被稱為Tie2之受體的活性化發揮重要的作用。此Tie2顯示除了血管內皮細胞之外亦存在於淋巴管內皮細胞，藉由自壁細胞釋放之血管生長素-1而活性化，加強皮細胞彼此之接著或與壁細胞的接著，有助於血管構造的安定化。此Tie2的活性，亦有報告例如與年齡一起降低之卓見，非常清楚伴隨此血管或淋巴管亦老化。據此，在本發明之Tie2活性化組成物可藉由Tie2活性化作用，預防血管或淋巴管之老化並改善。
又，因血管之老化而導致血管構造變不安定時，來自 血管之血漿成分等之營養成分漏出，導致無法搬運於必要之成分至必要的位置。其結果被認為產生皮膚狀態的降低等各式各樣的麻煩。據此，在本發明之Tie2活性化組成物，可藉由Tie2活性化作用安定化血管內皮細胞，發揮血管透過抑制作用。而且，藉由血管之內皮細胞牢牢地連結，而得到對皮膚運送營養，皮膚的彈性或光滑的改善、防止皺紋等之美容效果。進而，藉由塞住血管或淋巴管之內皮細胞的間隙，而改善血流，回收來自組織中之水分或排洩物，改善敏感性冷、落枕、水腫、黑眼圈等之諸多症狀而得到預防的效果。據此，本發明係含有將選自由Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分作為有效成分之Tie2活性化用組成物，可為具有血管滲透性抑制作用、血管之成熟化作用、血管之正常化作用、血管之安定化作用、或淋巴管安定化作用之前述組成物。
作為本發明之其他態樣，可列舉血管滲透性抑制用組成物、血管之成熟化用組成物、血管之正常化用組成物、血管之安定化用組成物、淋巴管安定化用組成物等。此等之組成物較佳為含有將選自由Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分作為有效成分。
在本發明所謂「血管滲透性抑制」，係指抑制因VEGF(血管內皮成長因子)等所引起之血管滲透性的亢進。所謂「血管之成熟化」，係指誘導血管內皮細胞與血 管壁細胞的接著，形成血管內環境因子不容易對血管外漏出般的血管內皮細胞間之接著斑。所謂「血管之正常化」，係指提高血管內皮細胞彼此的接著，藉由促進對血管壁細胞之血管內皮細胞的襯裡，將如招至血管滲透性失效之血管或血管之無秩序增生之異常的血管回到正常的狀態。所謂「血管之安定化」，係指抑制對於既存血管的傷害、血管內皮細胞彼此的疏離、及血管內皮細胞與血管壁細胞的疏離之作用、及抑制血管內皮細胞之細胞死。所謂「淋巴管安定化」，係指適當配置淋巴管內皮細胞，以成為襯裡的方式安定化淋巴管，保持組織間液之迅速回收功能。
1-4. 組成物中之有效成分的含量
在本發明之組成物之Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽的含量，考量其投藥形態、投藥方法等，若為如得到本發明所期望的效果般之量即可，並非被特別限定者。例如，使用Compound A作為有效成分的情況下，在本發明之組成物之Compound A的含量相對於組成物全體量，為0.01重量%~99重量%，較佳為0.1重量%~50重量%，更佳為1重量%~30重量%，再更佳為10重量%~30重量%。使用Compound B作為有效成分的情況下，在本發明之組成物之Compound B的含量相對於組成物全體量，為0.01重量%~99重量%，較佳為0.1重量%~50重量%，更佳為1重量%~30重量%，再更佳為 10重量%~30重量%。使用齊墩果酸苷A作為有效成分的情況下，在本發明之組成物之齊墩果酸苷A的含量相對於組成物全體量，為0.01重量%~99重量%，較佳為0.1重量%~50重量%，更佳為1重量%~30重量%，再更佳為10重量%~30重量%。使用山奈酚作為有效成分的情況下，在本發明之組成物之山奈酚的含量相對於組成物全體量，為0.001重量%~99重量%，較佳為0.01重量%~50重量%，更佳為0.1重量%~30重量%，再更佳為1重量%~30重量%。在本說明書所使用之「重量%」除非另有說明，係意指重量/重量(w/w)的重量%。又，各種有效成分有鹽或水合物等之形態的情況下，在將此換算成游離體(自由體)，成為算出上述含量者。
Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽的含量可依照本發明領域具有通常知識者所周知之方法測定。例如，使用LC-MS/MS、HPLC等，可設定因應有效成分的種類等之適當條件來測定。
1-5. 其他成分
本發明之組成物因應其形態，除了有效成分之外，可含有任意之添加劑或成分。此等之添加劑及/或成分雖並未特別限定，但例如可使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、抗氧化劑、防腐劑、調味劑、增香劑、著色劑、香料等之添加物。例如可使用L-抗壞血酸、兒茶素、糊精、環糊精、碳酸鈣、海藻糖等。又，於組成物可含有周知之 成分，亦可含有對血管之加齡防止或美容有效之周知之成分。例如可使用報告Tie2活性化作用之皂樹、黄杞、銀杏、牡蠣、薑黃、菊、大棗、枸杞、甘菊、假葉樹、山楂，楊桃、艷山姜、藕、南非茶、羅望子、榠樝、番石榴葉、蓽拔、西伯利亞人參、芒果薑、人參、牛奶子、無翅豬毛菜、刺楸、珍珠菜、薮萓草、大野芋、三葉空木、海州常山、野木瓜、小赤車、枹櫟、麻櫟、鵝仔草、水晶柿、車前、薤白、楊梅、肉桂、皀角刺、黄精、玉竹、瓜蔞仁、巴戟天之萃取物或對血管內皮改善有效果之含有原花青素之葡萄種子或松樹皮、花生種皮、荔枝種皮等之萃取物或L-瓜胺酸、L-精胺酸等之胺基酸。
1-6. 用途
本發明之組成物係如前述可顯示各式各樣的生理作用。例如，藉由適用本發明之組成物，發揮血管滲透性抑制效果、血管之成熟化效果、血管之正常化效果、血管之安定化效果、淋巴管安定化效果、Tie2活性化效果等，藉此亦可得到皮膚之彈性暨光滑的改善、防止皺紋等之美容效果、敏感性冷暨落枕暨水腫暨黑眼圈等改善暨預防效果。
本發明之組成物亦可適用於治療的用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)之任一種。作為該組成物，雖可列舉醫藥品(醫藥組成物)、飲食品(包含食品、飲料、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物)、化妝品 (化妝用組成物)等，但並非被限定於此等。
本發明之組成物藉由周知之方法，可提供作為製劑化成錠劑(包含被覆錠劑)、顆粒劑、散劑、粉末劑、或膠囊劑等之固形劑、或經口液劑、懸濁劑、乳劑、漿劑、或飲劑等之液劑等之劑。此等之劑可直接、或與水等一起服用。又，調製成可容易摻合的形態(例如粉末形態或顆粒形態)後，例如雖可作為醫藥品或飲食品之原材料使用，但並非被限定於本形態者。
本發明之組成物作為化妝品(化妝用組成物)之劑形亦可因應目的任意選擇，例如可成為乳霜、軟膏、乳液、溶液、凝膠、粉劑及顆粒劑等之劑形或包、洗劑(lotion)、粉及棒等之形態。該製劑形態亦可成為水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、凝膠系、軟膏系、氣霧劑系、水-油2層系及水-油-粉末3層系等幅度廣泛的形態。即，若為基礎化妝料，可廣泛利用在洗面乳、化妝水、洗劑、乳液、乳霜、凝膠、精華液(美容液)、包、面膜、按摩劑、粉底、口紅、入浴劑、洗髮精、潤髮乳、護髮液、軟膏、膏及片狀製品(衛浴用品等之吸收性物品、擦拭巾及濕紙巾等)等之形態。而且，並非被限定於本發明之劑形及形態者。又，通過成為此等之劑型，可適當摻合各種油劑、界面活性劑、凝膠化劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、醇、水、螯合劑、增黏劑、紫外線吸收劑、乳化安定劑、pH調整劑、色素及香料等。
作為本發明之飲料的具體例，可列舉烏龍茶飲料、紅 茶飲料、綠茶飲料、果汁飲料、蔬菜汁、運動飲料、等滲飲料、強化水、礦泉水、Near water、營養飲劑、美容飲劑、或各種醇飲料等。
又，本發明之飲料如有必要經由殺菌等之步驟，而成為容器罐裝飲料。例如，可藉由將飲料填充在容器後進行加熱殺菌等之方法、或將飲料殺菌後於無菌環境下填充至容器之方法，製造經殺菌之容器罐裝飲料。
容器罐裝飲料所使用之容器的種類並未特別限制，例如若為塑料瓶等之樹脂製容器、紙包等之紙容器、玻璃瓶等之玻璃容器、鋁罐或鋼罐等之金屬製容器、鋁袋等、通常飲料所使用之容器皆可使用。
本發明之飲食品雖並未特別限定，但例如列舉健康食品、功能性食品(包含特定保健用食品、附條件之特定保健用食品、營養功能食品、功能性表示食品)、特別用途食品、或健康補助食品等。在本發明之飲食品之前述有效成分的含量針對組成物係如上述。
本發明之飲食品，例如調製周知之飲食品時，於該原材料預定量混合前述有效成分，可依照周知之飲食品的製造方法調製，又，於既製之周知的飲食品，可藉由將前述有效成分成為前述預定量的方式添加來調製。尚，周知之飲食品可為原本含有前述有效成分者，若前述有效成分成為前述預定量，可適當摻合調製。
本發明之組成物可適用因應該形態之適當方法。適用方法若為有關本發明之有效成分可遷移至循環血中，則並 未特別限定。例如，雖可成為經口用固形製劑、內服液劑或漿劑等之經口用液體製劑、或注射劑、外用劑、栓劑或經皮吸收劑等之非經口用製劑等之形態，但並非被限定於此等。尚，在本說明書所謂「適用」，係作為包含攝取、服用、飲用、經皮吸收等之全態樣者使用。
本發明之組成物的適用量因其形態、投藥方法、使用目的及投藥對象之患者或病獸之年齡、體重、症狀而適時設定，並非一定。本發明之組成物的有效人攝取量亦並非一定，並未特別限定。本發明之組成物的有效人攝取量，例如，體重50kg的人每一日為0.1mg~400mg(0.002mg/kg~8mg/kg)，較佳為1mg~300mg(0.02mg/kg~6mg/kg)，更佳為10mg~200mg(0.2mg/kg~4mg/kg)。尚，本發明之組成物的適用在所期望之攝取量範圍內，在1日內可分成單次或數次進行。適用期間亦任意。尚，所謂本發明之組成物之有效人攝取量，係在人顯示有效之效果的本發明之組成物的攝取量，該組成物所包含之有效成分的種類並未特別限定。
本發明之組成物的適用對象，較佳雖為人，但亦可為牛，馬，山羊等之家畜動物、狗，貓，兔等之寵物動物、或、小鼠，大鼠，豚鼠，猴等之實驗動物。將人以外之動物適用為對象的情況下，小鼠每1個體(約20g)之1日適用量，雖因組成物中之有效成分的含量、適用對象者的狀態、體重、性別及年齡等之條件而有所不同，但例如為0.002mg/kg~8mg/kg，較佳為0.02mg/kg~6mg/kg，更佳 為0.2mg/kg~4mg/kg。
本發明於另一個側面，係關於藉由附血管滲透性抑制、血管之成熟化、血管之正常化、血管之安定化、淋巴管安定化、或Tie2活性化而發揮之功能的表示之含有前述本發明之劑的組成物。如此之表示或功能表示雖並未特別限定，但例如可列舉「抑制血管滲透性亢進」、「抑制血管內因子對血管外之漏出」、「將血管改善成正常的狀態」、「將血管維持在正常的狀態」、「抑制血管內皮細胞彼此的疏離」、「抑制血管內皮細胞之細胞死」、或「保持組織間液之迅速回收功能」等、或可與此等劃等號之表示或功能表示。在本說明書，如該表示及功能表示之表示，可附在組成物本身，亦可附在組成物之容器或包裝。
2. 用以活性化Tie2之使用
本發明之一態樣，係選自由Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上之用以血管滲透性抑制、血管之成熟化、血管之正常化、血管之安定化、淋巴管安定化、或Tie2活性化之使用，較佳為用以Tie2活性化之使用。
又，藉由本發明之使用，活性化Tie2，亦可得到血管滲透性抑制效果、血管之成熟化效果、血管之正常化效果、血管之安定化效果、淋巴管安定化效果等。該使用係在人或非人動物之使用，可為治療的使用，亦可為非治療 的使用。於此，所謂「非治療的」，係醫療行為，即不包含藉由治療對人體之處理行為的概念。
3. 活性化Tie2之方法
本發明之一態樣，係一種Tie2活性化方法，其係將選自由Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上作為有效成分使用。具體而言，本發明之一態樣係提供一種活性化Tie2之方法，其係包含將Tie2活性化作為必要之對象，投藥前述有效成分之治療有效量。尚，所謂將Tie2活性化作為必要之對象，關於組成物係如前述。
又，本發明之一態樣，亦為一種方法，其係將選自由Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上作為有效成分使用之用以血管滲透性抑制、血管之成熟化、血管之正常化、血管之安定化、或淋巴管安定化。
又，在本說明書所謂治療有效量，係將選自由Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A、山奈酚、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上被上述對象攝取的情況下，與未攝取的對象進行比較，得到Tie2活性化的量。作為具體之有效量，因投藥形態、投藥方法、使用目的及對象之年齡、體重、症狀等而適時設定並非一定。
在本發明之方法，以成為前述治療有效量的方式，可將前述有效成分直接、或作為含有前述有效成分之組成物 投藥。
4. 新穎環烯醚萜苷化合物
本發明之一態樣係下述式(I)或(II)表示之新穎環烯醚萜苷化合物。
Figure TW201803557AD00011
Figure TW201803557AD00012
尚，前述式(I)之化合物，係以IUPAC名表示為2-(3,4-二羥基苯基)乙基(E)-2-(5-亞乙基-2-氧代四氫吡喃-4-基)乙酸酯(2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl(E)-2-(5-ethylidene-2-oxotetrahydropyran-4-yl)acetate)，在本說明書，有記載為「Compound A」的情況。又，前述式(II)之化合物，係以IUPAC名表示為2- (3,4-二氫-3-羥基甲基-5-甲氧基羰基-2-甲基-2H-吡喃-4-基)乙酸(2-(3,4-dihydro-3-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-pyran-4-yl)acetic acid)，在本說明書有記載為「Compound B」的情況。
在本發明之化合物可為藥理學上所容許之任意鹽(包含無機鹽及有機鹽)的形態。在本說明書所謂「鹽」係如前述，若為藥理學上所容許之任意鹽(包含無機鹽及有機鹽)，則並未特別限定，例如可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、燐酸鹽、有機酸鹽(乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、蟻酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)等。本發明之化合物的鹽可藉由該領域周知之任意方法，由本發明領域具有通常知識者輕易調製。
4-1. 新穎環烯醚萜苷化合物之製造方法
本發明之新穎環烯醚萜苷化合物(Compound A、Compound B)可從天然物萃取暨單離而製得，亦可藉由化學性合成法製得，並未特別限定。由天然物製得的情況下，作為原料使用之天然物雖並未特別限定，但特別以使用橄欖較佳。橄欖係木犀科之植物，作為主原料雖可使用橄欖的果實，但亦可混在葉、種子、莖等。將橄欖果實作為原料使用的情況下，可直接生的使用，亦可使用藉由凍結乾燥等之經乾燥者。又，從橄欖果實榨取油後之殘渣亦 可以直接、或經乾燥之狀態使用。較佳為將從橄欖果實所得之液相分離成油層與水層所得之水層即僅將橄欖果汁作為原料。「橄欖」及「橄欖果汁」關於組成物係如前述。
來自源自天然物之原料(例如橄欖果實萃取物等)之本發明之新穎環烯醚萜苷化合物的萃取，雖可使用溶劑進行，但並非被限定於此。本發明之組成物所包含之有效成分只要可萃取，可使用任一溶劑，可使用水、緩衝液等之水溶液、有機溶劑、或此等之組合等。有機溶劑若為一般所使用者即可，例如可使用醇類或酮類。作為醇類，例如可列舉低級醇類(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇等)、及液狀多元醇(1,3-丁烯醇、丙二醇、甘油等)。較佳為使用含水低級醇類或低級醇類。溶劑的使用量雖可因應處理之原料的量及原料中之目的化合物的含量等適當設定，但例如相對於原料1g可使用1.0~1000mL，較佳為2.0~500mL，更佳為5.0~100mL的溶劑。
本發明之新穎環烯醚萜苷化合物來自原料之萃取後，如有必要可進一步進行純化提高純度。純化可用任一手法進行，例如可藉由層析進行。作為層析，雖例示離子交換層析、疏水性層析、親水性層析、凝膠過濾層析等，但並非被限定於此等。而且，標品的純度雖可藉由組合高速液體層析、或高速液體層析與質量分析器之LC-MS確認，但並非被限定於此。進而，本發明之新穎環烯醚萜苷化合物的化學構造可藉由核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance：NMR)或質譜等解析。
化學性合成本發明之新穎環烯醚萜苷化合物的情況下，將可取得之化合物作為出發原料，可藉由適當選擇一般所知之有機化學的手法，製造所期望之化合物。
4-2. 組成物
本發明之一態樣係含有Compound A及/或Compound B之組成物。如前述，本發明之新穎環烯醚萜苷化合物之Compound A及Compound B係具有各式各樣之生理作用，例如顯示Tie2活性化作用、血管滲透性抑制作用、血管之成熟化作用、血管之正常化作用、血管之安定化作用、及淋巴管安定化作用等。據此，本發明之前述組成物於某態樣，係具有Tie2活性化作用、血管滲透性抑制作用、血管之成熟化作用、血管之正常化作用、血管之安定化作用、或淋巴管安定化作用者。又，組成物之態樣雖可列舉醫藥品(醫藥組成物)、飲食品(包含食品、飲料、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物)、化妝品(化妝用組成物)等，但並非被限定於此等。
本發明之組成物所包含之Compound A及/或Compound B係如前述，可從天然物萃取暨單離而製得，亦可藉由化學性合成法製得，並未特別限定。將本發明之組成物所包含之有效成分由天然物製得的情況下，作為原料使用之天然物雖並未特別限定，但以使用橄欖較佳。又，Compound A及/或Compound B之單離暨合成法亦如前述。尚，本發明之組成物中，未包含以存在於天然之動植物本 身完全未被加工者、或以該萃取物本身未摻合其他成分者。
在本發明之組成物之Compound A及/或Compound B的含量雖並未特別限定，但例如在本發明之組成物之Compound A的含量，相對於組成物全體量為0.01重量%~99重量%，較佳為0.1重量%~50重量%，更佳為1重量%~30重量%，再更佳為10重量%~30重量%，在本發明之組成物之Compound B的含量，相對於組成物全體量為0.01重量%~99重量%，較佳為0.1重量%~50重量%，更佳為1重量%~30重量%，再更佳為10重量%~30重量%。尚，可摻合在組成物中之其他成分等係如前述。
〔實施例〕
以下，將本發明根據實施例更具體說明。尚，本發明並非被限定於此等之實施例。
實施例1：Compound A及Compound B之構造決定 1-1. 橄欖果實萃取物之調製
壓榨橄欖果實並進行離心分離，分離成油分與果汁。過濾於此所得之橄欖果汁後，在吸著系之管柱，將糖類或礦物質、有機酸等於吸著樹脂去除非吸著之成分，濃縮含水醇溶出部，使其噴霧乾燥者作為橄欖果實萃取物使用。接著，將此果實萃取物(500g)進行使用Dia ion HP20之管柱層析(樹脂量；10L，溶出溶劑；乙醇：水(0： 100→70：30))，分餾橄欖果實萃取物，得到如以下之各餾分(Fr.1：179g、Fr.2：120g、Fr.3：85g、Fr.4：71g、Fr.5：26g)。於Fr.1~Fr.5認定Tie2活性之餾分內，將Fr.4(50%乙醇溶出部、20g)進行使用Toyopearl HW-40C之管柱層析(樹脂量；500mL、溶出溶劑；甲醇：水(10：90→70：30)→丙酮：水(70：30))，將Fr.4分餾成19個餾分(Fr.4a~Fr.4s)。針對於Fr.4a~Fr.4s認定Tie2活性之餾分Fr.4k，係以下述分析條件1進行分取HPLC(Preparative HPLC)，進而分成6個餾分(Fr.4ka~4kf)。於Fr.4ka~Fr.4kf認定最高Tie2活性之餾分內，針對Fr.4kb及Fr.4kd，以下述分析條件2及分析條件3進行使用分取HPLC(Preparative HPLC)之純化，單離Compound A(46.2mg)、Compound B(19.5mg)及Oleanoside A(98.1mg)。尚，針對認定Tie2活性之Fr.4r，亦以分析條件4進行分取HPLC(Preparative HPLC)，單離Kaempferol(3.7mg)。又，於圖2係表示橄欖果實萃取物之純化流程。
<分析條件1>
檢出：220nm
流速：15mL/min
管柱：Capcell Pack C18 TYPE AQ
Figure TW201803557AD00013
3.0×25.0cm(SHISEIDO)
移動相：CH3CN：H2O(32：68)
管柱溫度：室溫25℃
<分析條件2>
檢出：220nm
流速：10mL/min
管柱：TSK-Gel Amide-80
Figure TW201803557AD00014
2.15×30.0cm(TOSOH)
移動相：CH3CN：H2O(0min,100：0→15min,100：0→20min,80：20→35min,80：20)
管柱溫度：室溫25℃
<分析條件3>
檢出：220nm
流速：10mL/min
管柱：COSMOSIL Cholester
Figure TW201803557AD00015
2.0×25.0cm(nacalai tesque)
移動相：CH3CN：H2O(20：80)
管柱溫度：室溫25℃
<分析條件4>
檢出：280nm
流速：15mL/min
管柱：Capcell Pack C18 TYPE AQ
Figure TW201803557AD00016
3.0×25.0cm(SHISEIDO)
移動相：CH3CN：H2O(27：73)
管柱溫度：室溫25℃
1-2. Compound A之構造解析
瞭解到Compound A作為無色油狀物質得到，從high- resolution electrospray-ionization mass spectrometry(HRESI-MS)之結果，為分子式C17H20O6。又，從其UV光譜圖型(λmax 282)，推測本化合物係於分子內具有苯環。其次，在1H-nuclear magnetic resonance(1H-NMR)，藉由觀察到ABX系信號(Signal)為1組〔δH：6.62(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),6.74(1H,d,J=2.0Hz),6.82(1H,d,J=8.0Hz)〕、與在13C-NMR所觀察之8條峰值圖型(δc：34.6,66.0,115.5,116.4,121.3,130.7,143.5,143.6)，披露羥基酪醇的存在。進而，在1H-NMR，確認源自甲基之信號為1個，源自亞甲基之信號為3個，源自次甲基之信號為1個，烯烴質子為1個。在13C-NMR，針對羥基酪醇以外之單位進行確認時，確認源自甲基之信號為1個，源自亞甲基之信號為3個，源自次甲基之信號為2個，源自4級碳之信號為3個。接著，以清楚此等之結合樣式為目的，測定1H-1H correlation spectroscopy(1H-1H COSY)、1H-detected multiple quantum coherence(HMQC)、1H-detected multiple-bond connectivity(HMBC)，詳細解析此等時，瞭解到本單位之構造係將環烯醚萜苷作為特徵之化合物。參考源自橄欖之環烯醚萜苷類的單離報告例，藉由將2次元NMR作為中心之光譜數據的詳細解析，揭示目前構造之環烯醚萜苷單位，非常清楚是Megaritolactonol之3位的羥基變換成羧基之構造。
接著，解析用以研究各單位之結合樣式之HMBC時，由於確認從羥基酪醇單位之8’位的質子對Megaritolactonol 之3位羰基碳的關聯，故瞭解到兩單位係羥基酪醇之8’位與Megaritolactonol之3位為酯鍵。從以上之光譜數據，決定Compound A之構造。將Compound A及Megaritolactonol 之1H-NMR及13C-NMR信號示於圖3。又，將Compound A之二次元NMR解析(1H-1H correlation spectroscopy(COSY)解析及1H-detected heteronuclear multiple bond connectivity(HMBC)解析)的結果示於圖4。
1-3. Compound B之構造解析
Compound B係作為無色油狀物質得到。在1H-NMR，確認源自甲基之信號為1個，源自亞甲基之信號為2組，源自次甲基之信號為3個，源自甲氧基之信號為1個，源自烯烴之信號為1個。在13C-NMR，可確認甲基為2個(δc：19.4,51.5)，亞甲基為2個(δc：38.2,62.3)，次甲基為4個(δc：29.6,45.0,74.1,156.2)，4級碳為3個(δc：108.5,169.3,174.3)，合計11個碳信號。由於無法確有以上之1H-NMR及13C-NMR之結果與UV吸收，故推測本化合物為環烯醚萜苷類。其次，以確認此等之結合樣式為目的，解析2次元NMR(1H-1H COSY,HMQC,HMBC)，揭示本化合物之構造。藉由以上之解析而清楚之構造，係與被作為橄欖果實的成分之一報告之Oleanoside類類似之構造，比較該等之光譜數據時，可確認去除6位、7位、8位之信號有良好的關聯。
除了以上之結果，於本化合物，根據從8位之亞甲 基，無法確認對7位之羰基碳之HMBC關聯及於MS所得分子量的結果，決定Compound B之構造。將Compound B及齊墩果酸苷A之1H-NMR及13C-NMR信號示於圖5。又，將Compound B之二次元NMR解析(1H-1H correlation spectroscopy(COSY)解析及1H detected heteronuclear multiple bond connectivity(HMBC)解析)的結果示於圖6。尚，Oleanoside A、Keampferol以與論文記載之文獻值比較進行鑑定。
實施例2：Tie2活性化作用之評估
將Compound A及Compound B以最終濃度成為10μg/mL的方式溶解於血清血管內皮細胞增殖用培養基(倉敷紡績股份有限公司製、Humedia-EG2)，調製被驗試料。又，將血管生長素-1以成為500ng/mL的濃度的方式，調製溶解於Humedia-EG2之被驗試料，作為陽性對照組使用。
其次，將至合流為止培養之正常人臍帶靜脈內皮細胞(HUVEC)，對96穴盤以成為2.0×104細胞/0.1mL/穴的方式進行播種，使用Humedia-EG2培養一晚。將培養一晚後之HUVEC，於細胞刺激(被驗試料添加)之3小時前取代成0.1mL之血管內皮細胞基礎培養基(倉敷紡績股份有限公司製、Humedia-EB2)，進行再度培養。然後，於穴內，添加0.1mL被驗試料，進行20分鐘之培養。培養後，使用免疫檢測試劑盒(R&D Systems公司製、Human Phospho-Tie2(Y992)Immunoassay)依協定，測定細胞內之磷酸化型Tie2量。又，作為陰性對照組，即使針對用在被驗試料之溶解的二甲基亞碸(DMSO)，同樣亦測定磷酸化型Tie2。而且，依下述式計算Tie2活性化率，評估磷酸化作用。
Tie2活性化率(%)=被驗試料添加時之磷酸化型Tie2的測定值/於陰性對照組之磷酸化型Tie2的測定值)×100
將結果示於表1及圖7。如表1及圖7所示，在Compound A、Compound B、齊墩果酸苷A及山奈酚，確認Tie2活性化作用。
Figure TW201803557AD00017
實施例3：Compound A及Compound B之血管滲透性抑制作用
將在實施例1調製之Compound A或B之DMSO溶液(25μM)用在被驗試料，將對於因血管滲透性因子之血管內皮成長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)而引起之血管滲透性的亢進之抑制作用，使用Miles assay法進行評估。本動物實驗遵守動物愛護管理法他相關法 令，經過社內動物實驗委員會之審査，根據機關長官承認之計劃來實施。
3-1. 試驗方法
將8週齡之Balb/c雌性小鼠進行1週間以上之預備飼育後，每1匹設定8個投藥隔室(挾住背部正中線之左右各4處)，以n=6評估。
將在生理食鹽水調製之1%伊凡氏藍色素100μL於麻醉下靜脈內投藥之15分鐘後，等量混合VEGF(終濃度300ng/mL)及各被驗試料，將該15μL投藥至背部皮內。皮內投藥之40分鐘後，將皮內所漏出之色素使用500μL之甲醯胺萃取，藉由620nm之吸光度定量色素量。尚，亦同時設置VEGF或被驗試料皆未投藥之隔室及僅VEGF投藥之隔室。顯著差檢定中使用Dunnett之多重比較檢定。
3-2. 結果
將漏出之伊凡氏藍的色素量示於圖8。藉由被驗試料之血管滲透性抑制率，係Compound A為89%，Compound B為139%。由以上，確認針對Compound A、Compound B之任一種，皆有來自抑制血管之透過性的作用。
〔產業上之可利用性〕
本發明係提供具有Tie2活性化效果、血管滲透性抑制效果、血管之成熟化效果、血管之正常化效果、血管之安 定化效果、及淋巴管之安定化效果等之組成物等。如此，本發明係提供一種具有較佳之生理活性之嶄新的組成物等，可利用在飲食品等。

Claims (19)

  1. 一種Tie2活性化用組成物，其係含有選自由下述(I)表示之化合物、下述(II)表示之化合物、下述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、下述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分：
    Figure TW201803557AC00001
    Figure TW201803557AC00002
    Figure TW201803557AC00003
    Figure TW201803557AC00004
  2. 一種血管滲透性抑制用組成物，其係含有選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分。
  3. 一種血管之成熟化用組成物，其係含有選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述 (III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分。
  4. 一種血管之正常化用組成物，其係含有選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分。
  5. 一種血管之安定化用組成物，其係含有選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分。
  6. 一種淋巴管之安定化用組成物，其係含有選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的成分。
  7. 如請求項2~6中任一項之組成物，其中，血管滲透性抑制作用、血管之成熟化作用、血管之正常化作用、血管 之安定化作用、或淋巴管之安定化作用係起因於Tie2活性化作用者。
  8. 如請求項1~7中任一項之組成物，其係食品組成物。
  9. 如請求項1~7中任一項之組成物，其係飲料組成物。
  10. 如請求項1~9中任一項之組成物，其係附選自由藉由活性化Tie2而發揮之功能、藉由血管滲透性抑制而發揮之功能、藉由血管之成熟化而發揮之功能、藉由血管之正常化而發揮之功能、藉由血管之安定化而發揮之功能、及藉由淋巴管安定化而發揮之功能所構成之群組中之1種以上之功能的表示。
  11. 如請求項10之組成物，其中，功能表示係選自由「抑制血管滲透性亢進」、「抑制血管內因子往血管外之漏出」、「將血管改善成正常的狀態」、「將血管維持在正常的狀態」、「抑制血管內皮細胞彼此的疏離」、「抑制血管內皮細胞之細胞死」、及「保持組織間液之迅速回收功能」所構成之群組中之1種以上。
  12. 一種用以活性化Tie2之選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、 及該等之鹽所構成之群組中之1種以上的使用。
  13. 一種活性化Tie2之方法，其係將選自由前述(I)表示之化合物、前述(II)表示之化合物、前述(III)表示之化合物(Oleanoside A)、前述(IV)表示之化合物(Kaempferol)、及該等之鹽所構成之群組中之1種以上作為有效成分使用。
  14. 一種下述式(I)表示之化合物，
    Figure TW201803557AC00005
  15. 一種下述式(II)表示之化合物，
    Figure TW201803557AC00006
  16. 一種組成物，其係含有如請求項14或15之化合物。
  17. 一種組成物，其係含有如請求項14及15之化合物。
  18. 如請求項16或17之組成物，其係食品組成物。
  19. 如請求項16或17之組成物，其係飲料組成物。
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