TW201738213A - 治療癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及利用MET和VEGF雙重抑製劑治療癌症，特別是去勢抗性攝護腺癌和成骨性骨骼轉移癌。

Description

治療癌症的方法
本發明涉及利用MET和VEGF雙重抑製劑治療癌症，特別是去勢抗性攝護腺癌和成骨性骨骼轉移癌。
相關申請案的交互參照
本申請要求2010年9月27日提交的第61/386,959號美國臨時專利申請和2011年5月2日提交的第61/481,671號美國臨時專利申請的權益和優先權，該優先權案已併入此案以供參考。
去勢抗性攝護腺癌(CRPC)是男性中癌症相關死亡的主要致因。雖然CRPC的系統性治療已獲得一些進展，但是病患的存活率仍沒有很大提高，而且實際上所有病患會在約2年內因該病離世。CRPC發病率和死亡率的主要致因是骨骼轉移，其在約90%的病例中發生。
骨骼轉移是一個複雜的過程，其涉及癌症細胞與骨骼微環境組分的相互作用，包括成骨細胞、破骨細胞和血管內皮細胞。骨骼轉移會擾亂正常的骨骼重塑，而且病變一般表現出成骨性(骨形成)或溶骨性活動(骨骼吸收)傾向。雖然CRPC骨轉移病患表現出兩種類型病變的特點，攝護腺癌骨骼轉移往往為成骨性，非結構化骨骼的異常沉積，伴隨骨折增加、脊髓壓迫和重度骨痛。
受體酪氨酸激酶MET在細胞移動、增殖和生存中發揮重要作用，而且研究已經顯示其在腫瘤血管生成、侵襲性和轉移性中的關鍵 因素。目前已在原發性和轉移性攝護腺癌中觀察到MET顯著表達，與淋巴結轉移癌或原發性腫瘤相比，其在骨骼轉移癌中表達水平高。
血管內皮細胞上的血管內皮生長因子(VEGF)及其受體在腫瘤血管生成過程中的關鍵作用已被廣泛接受。在攝護腺癌中，血漿或尿液中VEGF水平升高與總生存期短相關。在攝護腺癌中neuropilin-1通常不受調控，而且似乎以共受體複合物形式啟動MET。VEGF可與neuropilin-1結合，從而在啟動MET途徑中發揮作用。針對VEGF訊息通路的藥物在CRPC病患中具有一定的活性。
因此，對於攝護腺癌治療方法仍有需求，包括CRPC以及相關的成骨性骨骼轉移癌。
本發明涉及一種治療骨癌、攝護腺癌或攝護腺癌相關骨癌的方法，從而滿足這些需要。本方法包含給予需要此類治療的病患有效治療劑量的可同時調控MET和VEGF的化合物。在一實施例中，骨癌為成骨性骨骼轉移癌。在另一實施例中，攝護腺癌為CRPC。在另一實施例中，骨癌為CRPC相關的成骨性骨骼轉移癌。
一方面，本發明設計治療成骨性骨骼轉移癌、CRPC或CRPC相關的成骨性骨骼轉移癌的方法，包含給予需要此類治療的病患有效治療劑量的可同時調控MET和VEGF的化合物。
在本方面和其他方面的一個實施例中，MET/VEGF雙重抑制劑是化學式為I的化合物 或其製藥容許鹽，其中：R1為鹵素；R2為鹵素；R3為(C1-C6)烷基；R4為(C1-C6)烷基；且Q為CH或N。
在另一實施例中，式I的化合物為式Ia的化合物 或其製藥容許鹽，其中：R1為鹵素；R2為鹵素；且Q為CH或N。
在另一實施例中，化學式為I的化合物是化合物1： 或其製藥容許鹽。化合物1的名稱為N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺。
在另一實施例中，給予式I和Ia的化合物或化合物1的藥物組分，其包含制藥容許添加劑、稀釋劑或賦形劑組成。
在另一方面，本發明提供一種治療CRPC相關成骨性骨骼轉移癌的方法，其包含給予需要此類治療的患者有效治療劑量的一種藥物組分，其包含式I的化合物或式I化合物的蘋果酸鹽或另一式I化合物的制藥容許鹽。在某實施例中，式I化合物為化合物1。
在另一方面，本發明提供一種減輕或穩定CRPC相關轉移性骨骼病變的方法，包含給予需要此類治療的患者有效治療劑量的一種藥物組分，其包含式I和Ia的化合物或式I化合物的蘋果酸鹽或另一式I化合物的制藥容許鹽。在某實施例中，式I的化合物為化合物1。
在另一方面，本發明提供一種減輕因CRPC相關轉移性骨骼病變所致骨痛的方法，包含給予需要此類治療的患者有效治療劑量的一種藥物組分，其包含式I的化合物或式I化合物的蘋果酸鹽或另一式I化合物的制藥容許鹽。在某實施例中，式I的化合物為化合物1。
在另一方面，本發明提供一種治療或降低因CRPC相關轉移性骨骼病變所致骨痛的方法，包含給予需要此類治療的患者有效治療劑量的一種藥物組分，其包含式I的化合物或式I化合物的蘋果酸鹽或另一式I化合物的制藥容許鹽。在某實施例中，式I的化合物為化合物1。
在另一方面，本發明提供一種令CRPC相關成骨性骨骼轉移癌病患骨骼強健的方法，包含給予需要此類治療的患者有效治療劑量的一種藥物組分，其包含式I的化合物或式I化合物的蘋果酸鹽或另一式I化合物的制藥容許鹽。在某實施例中，式I的化合物為化合物1。例如通過給予本發明所述式I化合物，降低由骨骼轉移癌所致正常骨骼重塑障礙，從而強健骨骼。
在另一方面，本發明提供一種預防CRPC相關成骨性骨骼轉移癌的方法，包含給予需要此類治療的患者有效治療劑量的一種藥物組 分，其包含式I的化合物或式I化合物的蘋果酸鹽或另一式I化合物的制藥容許鹽。在某實施例中，式I的化合物為化合物1。
在另一方面，本發明提供一種預防尚未發展為轉移性病變的去勢抗性攝護腺癌病患發生骨骼轉移癌的方法，包含給予需要此類治療的患者有效治療劑量的一種藥物組分，其包含式I的化合物或式I化合物的蘋果酸鹽或另一式I化合物的制藥容許鹽。在某實施例中，式I的化合物為化合物1。
在另一方面，本發明提供一種延長CRPC病患總生存期的方法，包含給予需要此類治療的患者有效治療劑量的一種藥物組分，其包含式I的化合物或式I化合物的蘋果酸鹽或另一式I化合物的制藥容許鹽。
在這些和其他方面，可通過各類生理標記物對式I的化合物治療、延緩或減輕骨骼轉移嚴重度進行定性和定量測量，例如迴圈腫瘤細胞(CTC)計數和成像技術。成像技術包含正電子發射斷層掃描(PET)或電腦斷層掃描(CT)或核磁共振成像。通過採用這些成像技術可以對式I的化合物治療後腫瘤體積減小、骨骼病變數量和大小減少情況進行監測和定量。
在這些和其他方面，當給予CRPC病患式I的化合物時已經觀察到軟組織和內臟病變萎縮。而且，給予式I的化合物可使貧血CRPC病患血紅蛋白水平升高。
圖1A-C示患者1的骨掃描(圖1A)、骨掃描反應(圖1B)和CT掃描數據(圖1C)。
圖2A-C示患者2的骨掃描(圖2A)、骨掃描反應(圖2B)和CT掃描數據(圖2C)。
圖3A-B示患者3的骨掃描(圖3A)、骨掃描反應(圖3B)。
縮寫和定義
下面列出全文中縮寫與術語指代的意義：
符號「-」表示單鍵，「=」表示雙鍵。
在描述化學結構時，除明確敘述外，假定所有碳原子都以氫原子為取代基，以符合碳四價。例如，下列示意圖中左邊的結構表明有9個氫原子。這9個氫原子在右邊的結構中有所描述。有時某個結構中的特定原子會在化學式中被描述為有一個或多個取代氫原子(明確定義的氫原子)，如-CH2CH2-。本領域的普通技術人員應理解前述描述 性技術在化學領域中的應用非常普遍，可使其他複雜結構的描述更加簡潔明瞭。
如果基團「R」被描述為「浮於」環系統上，如下列化學式： 那麼，除非特別定義，取代基「R」可位於環系統的任意原子上，假定其取代某一環原子上的描述的、隱含的或明確定義的氫原子，只要能形成穩定結構即可。
如果基團「R」被描述為浮於稠環或橋環系統上，如下列化學式：，或，或那麼，除非特別定義，取代基「R」可位於稠環或橋環系統的任意原子上，假定其取代某一環原子上的描述的(如上式中的-NH-)、隱含的(如上式，其中氫原子沒有寫出來，但應理解它們是存在的)或明確定義的氫原子(如在上面化學式中，「Z」等於=CH-)，只要能形成穩定結構即可。上述例子中，「R」基團既可位於稠環或橋環系統的五元環上，也可位於稠環或橋環系統的六元環上。當基團「R」被描述為位於含有飽和碳原子的環系統時，如以下化學式： 其中，在本例中，「y」可以不止一個，假定每個R取代環上一個描述的、隱含的或明確定義的現有氫原子；那麼，除非特別定義，兩個 R可位於同一個碳原子上，得到的結構是穩定的。一個簡單的例子是當R是甲基時，在所述環的碳原子(「環」碳)上可有偕二甲基。在另一例子中，位於同一碳原子上的兩個R'以及該碳原子可以形成環，從而形成螺環結構(「螺環」基)，所描述的環的例子示於以下化學式中：
「鹵素」指氟、氯、溴和碘。
本專利中描述的各反應的「產率」用理論產率的百分比來表示。
用於本發明目的的「患者」包括人類和其他動物，特別是哺乳動物和其他生物體。因此，這些方法既適用於人用治療，也適用於動物治療。在某具體實施例中，患者為哺乳動物，在另一更具體的實施例中，患者為人。
某個化合物的「製藥容許鹽」指具有母體化合物的目標藥理學活性的藥學上可接受的鹽。製藥容許鹽應理解為無毒的。有關合適的製藥容許鹽的更多資訊可參閱《雷明頓藥學大全》(Remington's Pharmaceutical Sciences)第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985或S.M.Berge等，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.,1977；66：1-19。兩種通過引用成為本專利中的文獻。
製藥容許酸加成鹽的例子包括與無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等加成形成的酸加成鹽；以及與有機酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯甲醯)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、 樟腦磺酸、葡萄庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、對甲苯磺酸和水楊酸等加成形成的酸加成鹽。
「前藥」指可在體內轉化(通常快速地)生成上式的原化合物的化合物，例如在血液中水解。常見的例子包含但不限於活性形式具有羧酸基團的化合物的酯和醯胺形式。本發明化合物的制藥容許酯的例子包含但不限於烷基酯(例如包含1至6個碳原子)，烷基可以為直鏈或支鏈。容許的酯類還包括環烷基酯和芳烷基酯，例如但不限於苄基。本發明化合物的制藥容許醯胺的例子包含但不限於伯醯胺、烷基仲胺和烷基叔胺(例如包含1至6個碳原子)。本發明化合物的醯胺和酯類可以根據常規方法製備。對前藥的詳細討論請參閱T.Higuchi and V.Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series,and Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，這些均參考納入到目前申請之中。
「有效治療劑量」指一定量的本發明化合物，其給予患者後可改善疾病症狀。有效治療劑量包含單一的化合物或與其他調控c-Met和/或VEGFR2或有效治療或預防癌症的活性成分聯用的劑量。本發明化合物的「有效治療劑量」取決於化合物本身、疾病狀況及其嚴重度以及待治療的患者年齡等。擁有本領域知識的人士可循例和根據本專利文件決定有效治療劑量。
「治療」一種疾病、紊亂或綜合症，如本專利中所用，包括(i)預防疾病、紊亂或綜合症包含抑制人類發病，即令可能暴露或易患該疾病、紊亂或綜合症但尚未罹患或表現處該疾病、紊亂或綜合症症狀的動物不會發展為疾病、紊亂或綜合症的臨床症狀；(ii)抑制疾病、 紊亂或綜合症，即阻止其發生；和(iii)緩解疾病、紊亂或綜合症，即減輕疾病、紊亂或綜合症。如先前所知，可能需要根據年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、藥物相互作用及疾病嚴重度對系統或局部給藥進行調整，而熟知本領域的人士可經常規試驗進行確證。
實施例
在一實施例中，式I的化合物為式Ia的化合物： 或其製藥容許鹽，其中：R1為鹵素；R2為鹵素；和Q為CH或N。
在另一實施例中，式I的化合物為化合物1： 或其製藥容許鹽。如前所示，此處化合物1為N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺，WO 2005/030140 披露化合物1並描述其製備方法(例12、37、38和48)，而且其披露了該化合物抑制、調節和/或調控激酶訊息轉導的治療活性(試驗表4，輸入289)。例48參見於WO 2005/030140第[0353]條。
在其他實施例中，給予式I和Ia的化合物或化合物1的藥物組分，其還包含制藥容許的載體、賦形劑或稀釋劑。在某實施例中，式I的化合物為化合物1。
如此所述，式I和Ia的化合物和化合物I同時包含所引用的化合物、單一同分異構體及同分異構體混合物。在每個例子中，式I的化合物包含所引用化合物的製藥容許鹽、水合物和/或溶劑化物以及其單一同分異構體及同分異構體混合物。
在其他實施例中，式I、Ia的化合物或化合物1可以為(L)-蘋果酸鹽。式I的化合物蘋果酸鹽和化合物1的蘋果酸鹽披露於PCT/US2010/021194和61/325095。
在其他實施例中，式I化合物可以為(D)-蘋果酸鹽。
在其他實施例中，式Ia化合物可以為蘋果酸鹽。
在其他實施例中，式Ia化合物可以為(L)-蘋果酸鹽。
在其他實施例中，化合物1可以為(D)-蘋果酸鹽。
在其他實施例中，化合物1可以為蘋果酸鹽。
在其他實施例中，化合物1可以為(D)-蘋果酸鹽。
在另一實施例中，蘋果酸鹽為美國專利申請第61/325095號中披露的化合物1的(L)蘋果酸鹽和/或(D)蘋果酸鹽的結晶N-1型。同時有關結晶對映異構體特徵的描述請參閱WO 2008/083319，包括化合物1的蘋果酸鹽的結晶N-1和/或N-2型。有關這些形式的製備和定性的詳細描述請參見PCT/US10/21194，這些均參考納入到目前申請之中。
在另一實施例中，本發明涉及一種緩解成骨性骨骼轉移癌症狀的方法，包含在本專利披露的任何實施例中給予需要此類治療的患者 有效治療劑量的式I的化合物。在某實施例中，式I的化合物為化合物1。
在另一實施例中，在剋癌易治療後給予式I的化合物。在某實施例中，式I的化合物為化合物1。
在另一實施例中，式I的化合物的療效不亞於雙羥蒽醌聯合類固醇。在某實施例中，式I的化合物為化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次式I和Ia的化合物或化合物1或其製藥容許鹽的片劑或膠囊。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有不超過100mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有100mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有95mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有90mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有85mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有80mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有75mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有70mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有65mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有60mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有55mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有50mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有45mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有40mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有30mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有25mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有20mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有15mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有10mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的膠囊或片劑，其含有5mg的化合物1。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的片劑，成分見下表。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的片劑，成分見下表。
在另一實施例中，每日口服一次化合物1游離鹼或蘋果酸鹽的片劑，成分見下表。
根據所需化合物1的劑量調整上述任何片劑。因此劑型配方中的任何物料份量可按比例調整以構成包含之前提供的不同份量的化合物1。在另一實施例中，劑型可以含有20、40、60或80mg化合物1。
給藥
式I、式Ia或化合物1，或其製藥容許鹽的純品或某種適合的製藥成分的給藥可通過任何服務於類似用途的已接受的給藥途徑或介質實現。因此，可通過，例如口服、鼻飼、腸胃外(靜脈、肌肉或皮下)、局部、透皮、陰道內、膀胱內、腦池內或直腸內，以固體、半固體、凍乾粉或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟膠囊和硬膠囊、粉末、溶液、懸液或氣溶膠，或類似的，特別是適合簡單精確劑量的單位給藥劑型。
本組分將包括一種常規製藥載體或賦形劑以及式I的化合物即活性物質，以及可能包含載體和輔劑等。
輔劑包括防腐劑、潤濕劑、懸溶劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、乳化劑以及分散劑。可通過各種抗菌和抗真菌劑確保預防微生物作用，例如苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。它也可能包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。注射劑型的延時吸收可通過使用延緩吸收的物質來實現，例如單硬脂酸鋁和明膠。
如有需要，本發明式I化合物的藥品組分還可以包含少量輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，例如檸檬酸、山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸和羥基甲苯等。
劑型的選擇取決於多種因素，例如給藥方式(比如口服採用片劑、丸劑或膠囊)以及藥品的生物利用度。最近基於可通過增加表面積來提高生物利用度的原則，即降低顆粒大小，已經開發處特別適用於生物利用度低的劑型。例如，美國專利(編號4,107,288)描述了一種製劑，其顆粒大小為10至1000nm，其中活性物質位於交聯的大分子 基質上。美國專利(編號5,145,684)描述了一種劑型，其中藥物在存在表面改性劑的條件下被粉碎為納米顆粒(平均顆粒大小為400nm)，然後分散至液體中以獲得生物利用度很高的劑型。
適合腸胃外注射的組分可能由生理容許的無菌液體或非液體溶液、分散液、懸液或乳濁液以及可配製為無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末。適合的液體和非液體載體、稀釋劑溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、乙二醇、甘油等)及其適當的混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機酯，如油酸乙酯。例如可採用包被塗層，如卵磷脂，在分散液中保持所需粒度和使用表面活性劑，以保持適當的流動性。
一種給藥途徑為口服，使用方便的每日服藥方案，可根據所需治療的疾病狀況的嚴重度進行調整。
口服固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，活性化合物與至少一種的慣例惰性輔料(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣或(a)填充劑或擴鏈劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和偏矽酸，(b)黏合劑，例如纖維素衍生物、澱粉、海藻酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、交聯甲羧纖維素鈉、複矽酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液緩凝劑，例如石蠟，(f)吸收加速劑，例如季銨鹽化合物，(g)潤濕劑，例如十六醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂等和(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，及(i)潤滑油，例如滑石、鈣硬脂酸、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。膠囊、片劑、丸劑劑型，可能還包含緩沖劑。
上述固體劑型可製備包含包被塗層和外殼，例如腸溶包衣和已為熟知的其他材料。其可能包含安慰劑，也可能包含以延緩方式使活 性化合物在腸道的某一段釋放的此類成分。例如，可採用的嵌入組分為聚合物和蠟質。活性化合物也可以是微囊劑型，如果合適的話，含有一種或多種上述賦形劑。
口服用液體劑型包括製藥容許乳液、溶液、懸液、糖漿和萬能藥。例如，通過將式I化合物或其製藥容許鹽及可選的製藥輔劑載體溶解、分散等形成溶液或懸液以製備這類劑型，例如水、生理鹽水、葡萄糖水、甘油、乙醇等；溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、菌麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯，或這些物質的混合物等。
除了活性化合物之外，懸液可能包含懸溶劑，例如聚氧乙烯異十八醇、聚氧乙烯山梨醇、山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁氧化物、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質的混合物等。
直腸內給藥組分為栓劑，例如可以通過將本發明中的化合物與例如適當的非刺激性賦形劑或載體混合，例如可哥脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在常溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在適當的體內腔隙中融化，並可釋放活性成分。
本發明化合物的局部給藥劑型包括膏劑、粉劑、噴霧劑和吸入劑。活性成分在無菌狀態下與生理容許載體和任何可能所需的防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。眼科劑型、眼膏、粉末和溶液也可以包含在本發明的範疇內。
可使用壓縮氣體將本發明的化合物製備為氣霧劑形式。適合此用途的惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。
一般地，取決於給藥途徑，製藥容許組分將包含重量約占1%-99%的式I化合物或其製藥容許鹽，以及99%-1%的適當的藥用賦形 劑。例如，組分將包含重量約占5%-75%的本發明中的化合物或其製藥容許鹽，剩餘部分為適當的藥用賦形劑。
此類劑型的實際製備方法先前已熟知或顯而易見；例如，參閱Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。在任何情況下，給予的組分將包含一定治療劑量的本發明化合物或其製藥容許鹽以治療與本發明所述相符的疾病狀況。
給予一定治療劑量的本發明化合物或其製藥容許鹽或溶劑化物，這將取決於各類因素，包括採用的特定化合物活性、代謝穩定性、化合物作用時間、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄速率、藥物組合、某種疾病狀況嚴重度及正在進行的治療。式I、式Ia化合物或化合物1給予患者的劑量水平為每日約0.1-約1000mg。對於體重為約70公斤的正常成人，例如劑量範圍為約0.01-約100mg每公斤體重。但是所採用的特定劑量可能會不同。例如，劑量可取決於一些因素，包括患者的要求、正在治療的疾病嚴重度和所用化合物的藥理活性。給予某一患者的最佳劑量可根據先前知識確定。
在其他實施例中，同時接受其他癌症治療的病患可以服用式I、式Ia的化合物或化合物1。此類治療包括其他癌症化學治療、荷爾蒙替代療法、放射療法或免疫療法等。其他療法的選擇將取決於化合物的代謝穩定性和作用時間、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式、排泄速率、藥物組合、疾病嚴重度以及病患正在進行的治療。
化合物1的製備
N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺及其(L)-蘋果酸鹽的製備。
用於製備N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺及其(L)-蘋果酸鹽的合成路線示於圖式1中：
4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉的製備
在反應器中依次加入6,7-二甲氧-喹啉-4-醇(10.0kg)和乙腈(64.0L)。將得到的混合物加熱到約65℃並加入三氯氧磷(POCl3,50.0kg)。POCl3加入完畢後，將反應混合物的溫度升高到約80℃。起始原料剩餘不足2%時(過程高效液相色譜[HPLC]分析)反應視為完成(約9.0小時)。將反應混合物冷卻到約10℃，並倒入二氯甲烷(DCM,238.0kg)、30% NH4OH(135.0kg)和冰(440.0kg)的冷溶液中，以終止反應。講得到的混合物加熱到約14℃，發生相分離。有機相用水洗滌(40.0kg)，真空蒸餾濃縮除去溶劑(約190.0kg)。再加入甲基叔丁基醚(MTBE，50.0kg)，將混合物冷卻到約10℃，過程中產品結晶析出。離心回收固體，用正庚烷(20.0kg)洗滌之，並於約40℃下乾燥得到標題化合物(8.0kg)。
6,7-二甲基-4-(4-硝基-苯氧基)-喹啉的製備
向反應器中依次加入4-氯-6,7-二甲氧-喹啉(8.0kg)、4-硝基酚(7.0kg)、4-二甲胺基吡啶(0.9kg)和2,6-二甲基吡啶(40.0kg)。將反應器加熱至約147℃。反應完成時(用過程HPLC分析測定剩餘起始原料不足5%，約需20小時)，將反應器內容物冷卻至約25℃。加入甲醇(26.0kg)和溶於水(50.0kg)中的碳酸鉀(3.0kg)。將反應器內容物攪拌約2小時，過濾出得到的固體沉澱，以水洗滌至67.0kg，並於約25℃下乾燥12小時得到標題化合物(4.0kg)。
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯基胺的製備
將含有甲酸鉀(5.0kg)、甲酸(3.0kg)和水(16.0kg)的溶液加入到已被加熱到約60℃的6,7-二甲氧-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(4.0kg)和10%鈀碳(50%水濕，0.4kg)的四氫呋喃(THF，40.0kg)溶液中。加入過程中，反應混合物的溫度保持在約60℃。過程HPLC分析表明反應完成後(起剩餘始原料不足2%，通常為15小時)，過濾反應器內容物。之後，於約35℃下真空蒸餾濾液，將其濃縮至原來體積的一半，使產物析出。過濾回收產品，以水洗滌至12.0kg，並在約50℃下真空乾燥，得到標題化合物(3.0kg；97%曲線下麵積(AUC))。
1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲酸的製備
向冷卻(約4℃)市售環丙烷-1,1-二羧酸的(2l,10.0kg)的THF(63.0kg)溶液中加入三乙胺(8.0kg)，加入速度控制在使反應溫度不超過10℃。攪拌溶液約30分鐘，之後加入亞硫醯氯(9.0kg)，保持反應溫度低於10℃。加入完成後，加入4-氟苯胺(9.0kg)的THF(25.0kg)溶液，加入速度控制在使反應溫度不超過10℃。攪拌混合物約4小時，之後用乙酸異丙酯(87.0kg)稀釋之。依次用氫氧化鈉溶液(2.0kg溶於50.0L水)、水(40.0L)和氫氧化鈉溶液(10.0kg溶於40.0L水)洗滌。真空蒸餾濃縮有機溶液，再加入庚烷，出現固體沉澱。離心分離回收固體， 並於約35℃下真空乾燥得到標題化合物(10.0kg)。
1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙烷甲醯氯的製備
向1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲酸(2.0kg)的THF(11kg)和N,N-二甲基甲醯胺(DMF；0.02kg)的混合溶液中加入乙二醯氯(1.0kg)，加入速度使反應溫度不超過30℃。溶液不經進一步處理即用於下步。
N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備
將上步含有1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙烷甲醯氯的溶液加入到4-(6,7-二甲氧-喹啉-4-基氧)-苯胺(3.0kg)和碳酸鉀(4.0kg)的THF(27.0kg)和水(13.0kg)溶液中，加入速率使反應溫度不超過30℃。反應完成後(一般10分鐘內)，加入水(74.0kg)。於15-30℃攪拌混合物約10小時，使產物析出。過濾回收產物，用預先配好的THF(11.0kg)和水(24.0kg)混合液洗滌之，於約65℃下真空乾燥約12小時，得到標題化合物(游離鹼，5.0kg)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 10.2(s,1H),10.05(s,1H),8.4(s,1H),7.8(m,2H),7.65(m,2H),7.5(s,1H),7.35(s,1H),7.25(m,2H),7.15(m,2H),6.4(s,1H),4.0(d,6H),1.5(s,4H)。LC/MS：M+H=502。
N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺，(L)蘋果酸鹽的製備
將L-蘋果酸(2.0kg)的水(2.0kg)溶液加入到環丙烷-1,1-二羧酸、[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯基]-醯胺、(4-氟-苯基)-醯胺游離鹼(15,5.0kg)的乙醇溶液中，將反應溫度維持在約25℃。之後加入碳(0.5kg)和硫醇矽(0.1kg)，將得到的混合物加熱到約78℃，並於此時加入水(6.0kg)。之後過濾反應混合物，加入異丙醇(38.0kg)，並冷卻到約25℃。過濾回收產物並用異丙醇(20.0kg)洗滌，於約5℃下乾燥得到標題化合物(5.0kg)。
N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺及其(L)-蘋果酸鹽的另一製備法
另一可用於製備N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺及其(L)-蘋果酸鹽的合成路線示於圖式2中。
4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉的製備
向反應器中順序加入6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0kg)和乙腈(318.8kg)。將得到的混合物加熱到約60℃並加入三氯氧磷(POCl3,130.6kg)。加入POCl3後，將反應混合物的溫度提高到約77℃。當起始原料剩餘不足3%時(過程高效液相色譜[HPLC]分析)，視為反應完成(約13小時)。將反應混合物冷卻到約2-7℃，之後倒入二氯甲烷(DCM,482.8kg)、26% NH4OH(251.3kg)和水(900L)的冷溶液中終止反應。將得到的混合物加熱到約20-25℃，發生相分離。將有機相通過AW hyflo super-cel NF(Celite；5.4kg)床進行過濾，濾床用二氯甲烷 洗滌(118.9kg)。合併後的有機相用鹽水(282.9kg)洗滌並與水(120L)混合。發生相分離後，真空蒸餾濃縮有機層，除去溶劑(殘餘體積約95L)。向含有有機相的反應器中加入二氯甲烷(686.5kg)，真空蒸餾濃縮，除去溶劑(殘餘體積約90L)。之後，加入甲基叔丁基醚(MTBE,226.0kg)，將混合物的溫度調至-20到-25℃，維持2.5小時，得到固體沉澱。過濾得到沉澱，用正庚烷(92.0kg)洗滌之，並於25℃氮氣氣氛下在過濾器上乾燥，得到標題化合物(35.6kg)。
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯胺的製備
於20-25℃下，將溶於N,N-二甲基乙醯胺(DMA,184.3kg)的4-氨基酚(24.4kg)加入到含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、叔戊醇鈉(21.4kg)和DMA(167.2kg)的反應器中。將混合物在100-105℃下加熱13小時。過程HPLC分析(剩餘起始原料少於2%)測定顯示反應完成後，將反應器內容物冷卻到15-20℃，並加入水(預先冷卻，2-7℃，587L)，加入速率使溫度保持在15-30℃。過濾得到的固體沉澱，先用水(47L)和DMA(89.1kg)的混合物、最後用水(214L)洗滌。濾餅於約25℃下載過濾器上乾燥，得到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯胺粗產品(濕重59.4kg，基於LOD計算乾重41.6kg)。4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯胺粗產品在四氫呋喃(THF,211.4kg)和DMA(108.8kg)的混合物中回流(約75℃)1小時，之後冷卻到0-5℃，老化約1小時，之後過濾固體，用THF(147.6kg)洗滌之，並在約25℃下於過濾器上真空乾燥得到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯胺(34.0kg)。
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯胺的另一製法
將4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(34.8kg)、4-氨基酚(30.8kg)和叔戊醇鈉(1.8當量，88.7kg，35%(w/w)THF溶液)加入到反應器中，隨後加入N,N-二甲基乙醯胺(DMA,293.3kg)。之後，將混合物於105-115℃下加熱約9小時。過程HPLC分析測定顯示反應完成後(剩餘其實原料少 於2%)，將反應器內容物冷卻到15-25℃，用2小時時間加入水(315kg)，同時將溫度維持在20-30℃之間。之後再於20-25℃對反應混合物攪拌1小時。過濾收集粗產品，先用88kg水和82.1kg DMA混合物洗滌之，再用175kg水洗滌之。產品於過濾乾燥器上乾燥53小時。LOD顯示小於1% w/w。
在另一替代步驟中，使用1.6當量的叔戊醇鈉，反應溫度增加到110-120℃。另外，冷卻溫度提高到35-40℃，加水的起始溫度調到35-40℃，允許溫升到45℃。
1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲酸的製備
向冷卻(約5℃)環丙烷-1,1-二羧酸(24.7kg)的THF(89.6kg)溶液中加入三乙胺(19.5kg)，加入速率使反應溫度不超過5℃。對溶液攪拌約1.3小時，之後加入亞硫醯氯(23.1kg)，維持反應溫度低於10℃。加入完成後，攪拌溶液約4小時，溫度維持在10℃以下。之後加入4-氟苯胺(18.0kg)的THF(33.1kg)溶液，加入速率使反應溫度不超過10℃。對混合物攪拌約10小時後，視為反應完成。之後，用乙酸異丙酯(218.1kg)稀釋反應混合物。得到的溶液先用以水(415L)進一步稀釋的氫氧化鈉水溶液(10.4kg，50%溶於119L水中)，再用水洗滌(100L)，最後用氯化鈉水溶液(20.0kg溶於100L水中)洗滌。將有機層於40℃下真空蒸餾濃縮(100L剩餘體積)，再加入正庚烷(171.4kg)，產生固體沉澱。固體通過過濾回收，用正庚烷洗滌(102.4kg)，得到濕的1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲酸粗產品(29.0kg)。於約25℃下將1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲酸粗產品溶於甲醇(139.7kg)中，再加入水(320L)，形成懸浮液。過濾懸浮液回收固體，並依次用水(20L)和正庚烷(103.1kg)洗滌之。之後於約25℃氮氣氣氛下，在過濾器上乾燥得到標題化合物(25.4kg)。
1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲醯氯的製備
將乙二醯氯(12.6kg)加入到1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲酸(22.8kg)的THF(96.1kg)和N,N-二甲基甲醯胺(DMF；0.23kg)混合溶液中，加入速率使反應溫度不超過25℃。溶液不經進一步處理即用於下步。
1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲醯氯的另一製備法
向反應器中加入1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲酸(35kg)、344gDMF和175kg THF。將反應混合物溫度調至12-17℃後，再向反應混合物中加入19.9kg乙二醯氯，加入時間1小時。反應混合物在12-17℃下攪拌3到8小時。溶液不經進一步處理即用於下步。
環丙烷-1,1-二甲醯[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯基]-胺(4-氟-苯基)-胺的製備
將上步的含有1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲醯氯的溶液加入到化合物4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯胺(23.5kg)和碳酸鉀(31.9kg)的THF(245.7kg)和水(116L)混合溶液中，加入速度使反應溫度不超過30℃。反應完成後(約20分鐘)，加入水(653L)。於20-25℃下對混合物攪拌約10小時，使產物沉澱。過濾回收產物，用預先配製的THF(68.6kg)和水(256L)溶液洗滌，並先於約25℃氮氣氣氛下在過濾器上乾燥，再於約45℃的真空下乾燥得到標題化合物(41.0kg,38.1kg，基於LOD計算)。
環丙烷-1,1-二甲醯[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯基]-胺(4-氟-苯基)-胺的另一製備法
向反應器中加入4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯胺(35.7kg，1當量)，再加入412.9kg THF。向反應混合物中加入48.3kg K2CO3溶於169kg水配成的溶液。將上述1-(4-氟-苯胺甲醯基)-環丙甲醯氯的另一製備法中描述的醯氯溶液轉移至含有4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯胺的反應器中，並將溫度維持在20-30℃至少2小時。於20-25℃對反應混合物攪拌至少3小時。之後，將反應溫度調至30-25℃，繼續攪 拌。停止攪拌使混合物發生相分離。除去下部的水層，棄去。向餘下的上部有機層中加入804kg水。於15-25℃下對反應攪拌至少16小時。
產物析出。過濾出產物並分兩次用179kg水和157.9kg THF的混合液進行洗滌。粗產物於真空下乾燥至少2小時。將乾燥後的產物加入到285.1kg THF中，將得到的懸浮液轉移至反應器，攪拌至變為澄清(溶解)溶液，此過程需於30-35℃下加熱約30分鐘。之後向溶液中加入456kg水，以及20kg SDAG-1乙醇(乙醇與甲醇變性2小時)。混合物於15-25℃下攪拌至少16小時。過濾得到產物，並分兩次用143kg水和126.7 THF的混合液洗滌之。產物在設定的最高溫度40℃條件下乾燥。
在另一替代步驟中，醯氯形成過程的反應溫度調至10-15℃。重結晶溫度由15-25℃改為45-50℃下維持1小時，之後冷卻到15-25℃，維持2小時。
環丙烷-1,1-二甲醯[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯基]-胺(4-氟-苯基)-胺，蘋果酸鹽的製備
將環丙烷-1,1-二甲醯[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯基]-胺(4-氟-苯基)-胺(1-5；13.3kg)、L-蘋果酸(4.96kg)、甲乙酮(MEK；188.6kg)和水(37.3kg)加入到反應器中。將上述混合物加熱回流(約74℃)約2小時。將反應器溫度降至50到55℃，過濾反應器內容物。用類似量的起始原料(13.3kg)、L-蘋果酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)和水(37.2kg)重複上述連續步驟兩次。合併後的濾液於大氣壓、約74℃下，用MEK(1133.2kg)(剩餘體積711L；KF0.5% w/w)恒沸乾燥。將反應器溫度降至20到25℃，保持約4小時，得到固體沉澱。過濾沉澱，用MEK(448kg)洗滌之，並於50℃下真空乾燥得到標題化合物(45.5kg)。
環丙烷-1,1-二甲醯[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯基]-胺(4-氟-苯基)-胺，(L)蘋果酸鹽的另一製備法
將環丙烷-1,1-二甲醯[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯基]-胺(4-氟-苯基)-胺(47.9kg)、L-蘋果酸(17.2kg)、658.2kg甲乙酮和129.1kg水加入到反應器中，將混合物在50-55℃下加熱約1-3小時，之後於55-60℃下再加熱4-5小時。混合物用1μm柱過濾至澄清。將反應器溫度調至20-25℃，在最高外套水溫為55℃、壓力為150-200mm Hg的條件下真空蒸餾至體積為558-731L。
分別加入380kg和380.2kg甲乙酮，再進行兩次真空蒸餾。經過第三次蒸餾後，加入159.9kg甲乙酮，將反應體積調至18v/w丙烷-1,1-二甲醯[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯基]-胺(4-氟-苯基)-胺，總體積達到880L。加入245.7kg甲乙酮，在進行一次真空蒸餾。於20-25℃下適度攪拌反應混合物至少24小時。過濾產物，並用415.1kg甲乙酮分三次進行洗滌。產品於45℃外套水溫下真空乾燥。
在另一替代步驟中，可改變加入順序，將17.7kg L-蘋果酸溶於129.9kg水中得到的溶液加入到環丙烷-1,1-二甲醯[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧)-苯基]-胺(4-氟-苯基)-胺(48.7kg)溶於甲乙酮(673.3kg)得到的溶液中。
個案研究
MET和VEGF訊息通路在成骨細胞和破骨細胞功能中發揮重要作用。在發育的骨骼中的兩種細胞中均可觀察到強免疫組化染色。成骨細胞和破骨細胞在體外表達HGF和MET，並介導細胞應答，例如增殖、遷移和表達ALP。由成骨細胞分泌的HGF是成骨細胞/破骨細胞耦合以及表達MET的腫瘤發生骨骼轉移中的一個關鍵因素。成骨細胞和破骨細胞也表達VEGF及其受體，VEGF在這些細胞中的訊息轉導參與潛在的分泌和/或旁分泌反饋機制，調節著細胞遷移、分化和生存。
CRPC發病率和死亡率的主要致因是骨骼轉移癌，其在約90%的病例中發生。MET和VEGFR訊息通路的啟動參與CRPC骨轉移癌的發生。採用MET和VEGFR抑製劑化合物1治療三名CRPC轉移癌病患效果明顯，其骨病變近乎完全解決，骨痛顯著和總血清鹼性磷酸酶(tALP)水平減輕以及可測量病灶減少。這些結果表明，MET和VEGFR訊息途徑的雙重調控是治療CRPC的有效治療途徑。
化合物1為MET和VEGFR2強效可生物利用的多標靶酪氨酸激酶抑製劑。化合物1可抑制MET和VEGFR2訊息，快速誘導內皮細胞和腫瘤細胞凋亡，導致腫瘤移植瘤模型中腫瘤萎縮。化合物1也顯著降低腫瘤侵襲和轉移，並顯著提高小鼠胰腺神經內分泌腫瘤模型的整體生存率。在第一階段的臨床研究中，化合物1一般耐受良好，最常觀察到的不良事件包括乏力、腹瀉、厭食、皮疹和手足綜合症。
基於目標及在臨床研究中觀察到的抗腫瘤活性，進行多適應症的適應性第二階段試驗，包括CRPC(http：//clinicaltrials.gov/ct2/results？term=NCT00940225研究NCT00940225，最後一次訪問為2011年9月20日)，其中給予病患100mg的化合物1。下列個案研究中描述了在前三名經骨骼掃描示骨骼轉移癌而參與本研究的CRPC病患中的發現。
表1總結了病患1-3的基線特徵。
第一位病患於1993年被診斷為局部攝護腺癌，並接受前列腺根治術治療(無Gleason分；PSA,0.99ng/mL)。2000年局部疾病復發，接受放射治療。2001年由於PSA升高(3.5ng/mL)開始聯合雄激素阻斷(CAB)(醋酸亮丙瑞林+比卡魯胺)治療。2006年，給予乙烯雌酚(DES)。2007年，由於新發肺轉移癌而接受6個療程的歐洲紫杉醇治療。停止抗雄激素治療後PSA升高無改善。雄激素消融治療直至臨床進展。2009年10月，對脊椎撞擊和背部疼痛相關的脊柱骨轉移進行放射治療(37.5Gy)。2010年2月，因為骨痛加重進行骨骼掃描，結果示中軸骨骼和附肢骨骼中放射示蹤劑彌漫性攝入。CT掃描發現其新發肺部和縱隔淋巴結轉移癌。PSA為430.4ng/mL。
第二位病患於2009年4月出現病理性骨折(Gleason分數，4+5=9；PSA,45.34ng/mL)後確診。骨骼掃描示在左側髂骨翼、左骶髂關節、股骨頭和恥骨聯合處存在放射示蹤劑的攝取。左恥骨支活檢證實存在轉移性腺癌並伴隨混合性溶解和細胞病變。給予左恥骨支和髖臼聯合雄激素阻斷(醋酸亮丙瑞林+比卡魯胺)以及放射治療(8Gy)後骨疼痛緩 解，PSA水平正常。2009年11月PSA水平(16ng/mL)升高，並對抗雄激素停藥無反應。2010年2月，骨骼掃描示中軸和附肢骨骼中存在多處病灶。CT掃描示腹膜後淋巴結腫大和肝轉移(PSA,28.1ng/mL)。疾病進一步發展，表現為骨痛復發，並出現新的肺和肝轉移癌。
第三位病患於2009年4月出現右髖疼痛(Gleason分數，4+5=9；PSA,2.6ng/mL)後確診。骨骼掃描示中軸和附肢骨骼存在多處放射示蹤劑攝取。CT掃描示腹膜後、髂總和鎖骨上淋巴結腺病。開始聯合雄激素阻斷(醋酸亮丙瑞林+比卡魯胺)治療。該病患自2009年12月開始接受為期6個療程的歐洲紫杉醇治療。治療後，骨掃描示無任何改變。CT掃描示腹膜後和髂總腺病接近復原。2010年3月，PSA水平開始升高，骨痛加重。再次進行骨骼掃描示新發病灶，CT掃描示腹膜後、腹主動脈及雙側髂內腺病。2010年4月PSA水平升高(2.8ng/mL)且骨痛加重，對停止抗雄激素治療無應答。
結果
在研究篩選前所有病患提供了知情同意書。
第一位病患於2010年2月12日開始服用化合物1進行治療。第4周後，報告骨痛顯著減輕。第6周時，骨骼掃描示骨骼轉移癌中的放射示蹤劑攝取顯著降低(圖1A)。CT掃描示部分應答(PR)，可測量的目標病變降低33%(圖1C)。第12周時觀察到其骨骼病變接近完全復原，目標病變減少44%並保持穩定直至第18周。與骨骼掃描反應相對應，血清tALP水平在起初的升高之後從基線處的689U/L降至第18周時的159U/L(圖1B和表1)。此外，第2周時與基線相比其血紅蛋白水平升高(1.4g/dL，表1)。PSA從基線處的430ng/mL降至第18周時的93.5ng/mL(圖1B和表1)。該病患一直接受開放標籤治療直至第18周，在發展為III度腹瀉後其停止治療。
第二位病患於2010年3月31日開始服用化合物1進行治療。第4周 後，報告骨痛顯著減輕。第6周時，骨骼掃描示骨骼病變的放射示蹤劑攝取輕微閃爍(圖2A),CT掃描示目標病變降低13%(圖2C)。第12周時觀察到其放射示蹤劑攝取顯著降低(圖2A)以及可測量疾病減少20%(表1)。第12周時，與安慰劑進行歸一化後，該病患出現重度骨痛和骶神經根壓迫。給予脊柱放射治療，該病患在第15周時轉換為開放標籤的化合物1治療。其血清tALP水平恢復正常範圍(101-144U/L，圖2B)。第12周時血紅蛋白水平較基線增加1.8g/dL(表1)。第16周時PSA峰值接近基線的6倍，但在第18周時降至基線的2倍，之後從安慰劑轉換為化合物1治療(圖2B和表1)。該病患繼續化合物1治療直至2010年9月。
第三位病患於2010年4月26日開始服用化合物1進行治療。3周後，報告骨痛完全消失。第6周時，骨骼掃描示放射示蹤劑攝取顯著降低(圖3A)，CT掃描示部分應答(PR)，可測量的目標病變降低43%。第12周時觀察到其骨骼病變接近完全復原(圖3A)，可測量的目標病變降低51%(表1和圖3B)。在最初的升高之後，其血清tALP水平穩定降低，基線處tALP水平穩為869U/L，第18周時為197U/L(圖3B和表1)。第2周時與基線相比，血紅蛋白水平增加2.2g/dL(表1)。PSA自篩選入組時的2.4ng/mL降至第18周時的1.2ng/mL(表1和圖3B)。該病患繼續化合物1治療直至2010年9月。
討論
這三位病患在開始化合物1治療後其骨骼掃描放射示蹤劑的攝取顯著降低。同時其骨痛顯著降低，並有證據表明在化合物1治療期間其軟組織病變對治療應答或情況穩定。在其中2位病患中，在前6周內藥物起效很快，其骨骼掃描結果示顯著改善或接近復原，疼痛也緩解。在第3位病患中，前6周內骨骼掃描示明顯閃爍，之後的12周內有所改善。據目前所知，在這類病患人群中，尚未觀察到對骨組織和軟 組織疾病均有如此廣泛和快速作用的現象。
骨骼對放射示蹤劑的攝取取決於局部血流和成骨細胞活性，在病理條件下兩者均可被骨骼病變相關的腫瘤細胞調控。因此解決攝取問題可能歸因於局部血流阻斷、成骨細胞活性的直接調控、對骨骼腫瘤細胞的直接作用或這些過程的共同參與。但是，CRPC男性病患骨骼掃描攝取降低很少在VEGF/VEGFR標靶治療中觀察到，雖然對此類藥物進行過無數試驗。類似地，CRPC病患中骨骼掃描中觀察到攝取減少僅在阿比特龍和達沙替尼治療中很少看到，前者直接靶向癌症細胞，後者靶向癌症細胞和成骨細胞。因此，僅靶向血管生成或選擇性靶向腫瘤細胞和/或成骨細胞，不會帶來服用化合物1治療的病患中類似的療效。
這些結果提示MET和VEGF訊息通路在CRPC進展中的潛在關鍵作用，並指出同時靶向這些通路可降低這類病患人群的發病率和死亡率。
其他實施例
已通過圖示和示例描述了本發明的詳細資訊以供闡明和理解。已通過各種實施例和技術對本發明進行描述。但需要理解的是，在本發明精神和範疇內仍可進行許多變異和修改。顯而易見，更改和修改可在附屬申請專利範圍範圍內執行。因此，需要理解的是上述描述用於說明而非限制。
因此本發明的範疇將不僅參照上述描述，而應參考下列附屬申請專利範圍及與此申請專利範圍等同的全部範疇。

Claims (18)

  1. 一種治療骨癌、攝護腺癌或攝護腺癌相關骨癌的方法，其包含給予需要此類治療的病患一種同時調節MET和VEGF的化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中骨癌為成骨性骨骼轉移癌。
  3. 如請求項1至2之方法，其中攝護腺癌為CRPC。
  4. 如請求項1至3之方法，其中同時調節MET和VEGF的化合物為式I的化合物： 或其製藥容許鹽，其中：R1為鹵素；R2為鹵素；R3為(C1-C6)烷基；R4為(C1-C6)烷基；和Q為CH或N。
  5. 如請求項1至4之方法，其中MET和VEGF的雙重調控子為式Ia的化合物： 或其製藥容許鹽，其中：R1為鹵素；R2為鹵素；且Q為CH或N。
  6. 如請求項1至5之方法，其中式I的化合物為化合物1： 或其製藥容許鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其中的化合物為N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺。
  8. 如請求項1至7之方法，其中式(I)和I(a)的化合物及化合物1為(L)-或(D)-蘋果酸鹽。
  9. 如請求項1至8之方法，其中式(I)的化合物的(L)蘋果酸鹽和/或(D)蘋果酸鹽的結晶N-1型。
  10. 如請求項1至9之方法，其中式I和Ia的化合物或化合物1或其製藥容許鹽可作為藥物組分給藥，其還包含制藥容許載體、稀釋劑或賦形劑。
  11. 一種治療CRPC相關的成骨性骨骼轉移癌的方法，其包含給予一種含有式I化合物、或式I化合物的蘋果酸鹽或式I化合物的另一種製藥容許鹽的藥物組分。
  12. 一種緩解非結構性骨骼異常沉積伴隨骨折、脊柱壓迫和成骨性骨骼轉移癌造成的重度骨痛的方法，其包含在本專利中披露的 任何實施例中給予需要此類治療的患者有效治療劑量的式I化合物。
  13. 一種減輕或穩定CRPC相關的轉移性骨骼病變的方法，其包含在本專利中披露的任何實施例中給予需要此類治療的患者有效治療劑量的式I化合物或式I化合物蘋果酸鹽或式I化合物的另一種製藥容許鹽。
  14. 一種減輕因CRPC相關的轉移性骨骼病變所致骨痛的方法，其包含在本專利中披露的任何實施例中給予需要此類治療的患者有效治療劑量的式I化合物或式I化合物蘋果酸鹽或式I化合物的另一種製藥容許鹽。
  15. 一種治療或降低因CRPC相關轉移性骨骼病變所致骨痛的方法，其包含在本專利中披露的任何實施例中給予需要此類治療的患者有效治療劑量的式I化合物或式I化合物蘋果酸鹽或式I化合物的另一種製藥容許鹽。
  16. 一種預防CRPC相關的成骨性骨骼轉移癌的方法，其包含在本專利中披露的任何實施例中給予需要此類治療的患者有效治療劑量的式I化合物或式I化合物蘋果酸鹽或式I化合物的另一種製藥容許鹽。
  17. 一種預防尚未發展為轉移性病變的荷爾蒙抗性攝護腺癌病患發生骨骼轉移癌的方法，其包含在本專利中披露的任何實施例中給予需要此類治療的患者有效治療劑量的式I化合物或式I化合物蘋果酸鹽或式I化合物的另一種製藥容許鹽。
  18. 一種延長CRPC病患總生存期的方法，其包含在本專利中披露的任何實施例中給予需要此類治療的患者有效治療劑量的式I化合物或式I化合物蘋果酸鹽或式I化合物的另一種製藥容許鹽。
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