本發明係關於通式(
I
)化合物
其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-、-S(=O)(=NR
5
)-； G、E 彼此獨立地代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
6
-烷基)-、-C(C
1
-C
6
-烷基)
2
-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
2
-C
8
-伸烷基部分， 其中該部分視情況經以下取代： (i) 一個選自以下之取代基：羥基、-NR
6
R
7
、C
2
-C
3
-烯基-、C
2
-C
3
-炔基-、C
3
-C
4
-環烷基-、羥基-C
1
-C
3
-烷基、-(CH
2
)NR
6
R
7
，及/或 (ii) 一個或兩個或三個或四個相同或不同地選自鹵素及C
1
-C
3
-烷基-之取代基， 或其中 該C
2
-C
8
-伸烷基部分之一個碳原子與其所附接之二價部分一起形成三員或四員環，其中該二價部分選自-CH
2
CH
2
-、-CH
2
CH
2
CH
2
-、-CH
2
OCH
2
-； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
6
-烯基-、C
3
-C
6
-炔基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、雜芳基-、苯基-C
1
-C
3
-烷基-及雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
6
-烷基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
6
-烷氧基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、-OP(=O)(OH)
2
、-C(=O)OH、-C(=O)NH
2
； R
2
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-； R
3
、R
4
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、雜芳基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-或雜芳基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-； R
6
、R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-及雜芳基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-或雜芳基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺； R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-及雜芳基-， 其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-， R
A
代表氫原子或C
1
-C
6
-烷基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明化合物係式(
I
)化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，由式(
I
)及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物涵蓋之下文所列舉式之化合物，及由式(
I
)涵蓋且在下文作為實例性實施例提及之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，其中由式(
I
)涵蓋且在下文提及之化合物並非係鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 本發明化合物可端視其結構以立體異構形式(鏡像異構物, 非鏡像異構物)存在。因此，本發明係關於鏡像異構物或非鏡像異構物及其各別混合物。可自鏡像異構物及/或非鏡像異構物之該等混合物以已知方式分離立體異構純的組份。 若本發明化合物可呈互變異構形式，則本發明涵蓋所有互變異構形式。 此外，本發明化合物可以游離形式(例如作為游離鹼或作為游離酸或作為兩性離子)存在，或可以鹽形式存在。該鹽可係製藥學中常用之任何鹽，即有機或無機加成鹽，具體而言任何生理學上可接受之有機或無機加成鹽。 出於本發明之目的較佳之鹽係本發明化合物之生理上可接受之鹽。然而，亦包含本身不適於醫藥應用但可用於(例如)分離或純化本發明化合物之鹽。 術語「生理學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒之無機或有機酸加成鹽，例如參見S. M. Berge等人「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。 本發明化合物之生理上可接受之鹽涵蓋礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸、硝酸之鹽，或利用有機酸形成之鹽，例如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、柳酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、帕莫酸(pamoic acid)、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸(itaconic acid)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基柳酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。 本發明化合物之生理上可接受之鹽亦包含習用鹼之鹽，例如且最好鹼金屬鹽(例如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣及鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個C原子之有機胺之銨鹽，該等有機胺例如且最好係乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、
N
-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、
N
-甲基六氫吡啶、
N
-甲基葡萄糖胺、二甲基葡萄糖胺、乙基葡萄糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參(羥基甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、索瓦克鹼(Sovak base)及1-胺基-2,3,4-丁三醇。另外，本發明化合物可與四級銨離子形成鹽，該四級銨離子可藉由(例如)利用諸如以下等試劑將含有鹼性氮之基團四級化獲得：低碳烷基鹵化物，例如甲基-、乙基-、丙基-及丁基之氯化物、-溴化物及-碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基-、二乙基-、二丁基-及二戊基之硫酸酯，長鏈鹵化物，例如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-及硬脂醯基之氯化物、-溴化物及-碘化物，芳烷基鹵化物，例如苄基-及苯乙基之溴化物及其他。適宜四級銨離子之實例係四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或
N
-苄基-
N,N,N
-三甲基銨。 本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽，其呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率的任何混合物形式。 溶劑合物係出於本發明之目的為藉由以固體或液體狀態進行配位而與溶劑分子形成複合物之彼等形式本發明化合物所用之術語。水合物係其中配位係利用水進行之溶劑合物之特殊形式。在本發明之範圍內，較佳者係水合物作為溶劑合物。 本發明亦包括本發明化合物之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為其中至少一個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於通常或主要在自然界中發現之原子質量的原子替代者。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，例如分別為
2
H (氘)、
3
H (氚)、
13
C、
14
C、
15
N、
17
O、
18
O、
32
P、
33
P、
33
S、
34
S、
35
S、
36
S、
18
F、
36
Cl、
82
Br、
123
I、
124
I、
129
I及
131
I。本發明化合物之某些同位素變化形式，例如納入一或多種放射性同位素(例如
3
H或
14
C)者，可用於藥物及/或基質組織分佈研究中。氚化及碳-14 (即
14
C)同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。另外，用諸如氘等同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性而可提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少，且因此在一些情況下可能較佳。本發明化合物之同位素變化形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序(例如藉由說明性方法)或藉由下文實例中所述之製備使用適宜試劑之適當同位素變化形式來製備。 另外，本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」涵蓋本身可能具有生物活性或無活性、但在滯留時間期間在體內轉化(例如藉由代謝或水解)為本發明化合物之化合物。 此外，本發明包括本發明化合物之所有可能的結晶形式或多形體，其呈單一多形體或呈任何比率之一種以上多形體之混合物。 因此，本發明包括其所有可能的鹽、多形體、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)，及本發明化合物之呈其單一鹽、多形體、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)之非鏡像異構形式，或一種以上其鹽、多形體、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)之非鏡像異構形式或呈混合物，或任何比率之非鏡像異構形式。 出於本發明之目的，除非另外規定，否則取代基具有以下含義： 術語「鹵素」、「鹵素原子」或「鹵基」代表氟、氯、溴及碘、具體而言溴、氯或氟，較佳地氯或氟，更佳氟。 術語「烷基-」代表具有明確指示之碳原子數之直鏈或具支鏈烷基，例如C
1
-C
10
一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個碳原子，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基-、戊基-、異戊基-、己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-或1,2-二甲基丁基-。若未明確指示碳原子數，則術語「烷基-」代表通常具有1至9個、具體而言1至6個、較佳地1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基-。具體而言，烷基-具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子(「C
1
-C
6
-烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、第三丁基-、戊基-、異戊基-、己基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-或1,2-二甲基丁基-。較佳地，烷基-具有1個、2個或3個碳原子(「C
1
-C
3
-烷基」)，甲基-、乙基-、正丙基-或異丙基-。 術語「C
2
-C
8
-伸烷基」應理解為較佳地意指具有2至8個、具體而言2個、3個、4個或5個碳原子(如在「C
2
-C
5
-伸烷基」中)、更具體而言2個、3個或4個碳原子(如在「C
2
-C
4
-伸烷基」中)之直鏈、二價及飽和烴部分，例如伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基或伸正己基，較佳地伸正丙基或伸正丁基。 術語「C
2
-C
6
-烯基-」應理解為較佳地意指含有一個雙鍵且具有2個、3個、4個、5個或6個碳原子之直鏈或具支鏈單價烴基團(「C
2
-C
6
-烯基-」)。具體而言，該烯基係C
2
-C
3
-烯基-、C
3
-C
6
-烯基-或C
3
-C
4
-烯基-。該烯基-係(例如)乙烯基-、烯丙基-、(
E
)-2-甲基乙烯基-、(
Z
)-2-甲基乙烯基-或異丙烯基-。 術語「C
2
-C
6
-炔基-」應理解為較佳地意指含有一個三鍵且含有2個、3個、4個、5個或6個碳原子之直鏈或具支鏈單價烴基團。具體而言，該炔基-係C
2
-C
3
-炔基-、C
3
-C
6
-炔基-或C
3
-C
4
-炔基-。該C
2
-C
3
-炔基-係(例如)乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基-。 術語「C
3
-C
7
-環烷基-」應理解為較佳地意指含有3個、4個、5個、6個或7個碳原子之飽和或部分飽和之單價單環烴環。該C
3
-C
7
-環烷基-係(例如)單環烴環，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-或環己基-或環庚基。該環烷基環係非芳香族環但可視情況含有一或多個雙鍵，例如環烯基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，其中該環與該分子其餘部分之間之鍵可結合至該環之任一碳原子，不論該環係飽和抑或不飽和的。具體而言，該環烷基-係C
4
-C
6
-環烷基-、C
5
-C
6
-環烷基-或環己基-。 術語「C
3
-C
5
-環烷基-」應理解為較佳地意指含有3個、4個或5個碳原子之飽和單價單環烴環。具體而言該C
3
-C
5
-環烷基-係單環烴環，例如環丙基-、環丁基-或環戊基-。較佳地，該「C
3
-C
5
-環烷基-」係環丙基-。 術語「C
3
-C
4
-環烷基-」應理解為較佳地意指含有3個或4個碳原子之飽和單價單環烴環。具體而言，該C
3
-C
4
-環烷基-係單環烴環，例如環丙基-或環丁基-。 術語「雜環基-」應理解為意指含有3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個碳原子且進一步含有1個、2個或3個含有選自氧、硫、氮之雜原子之基團的飽和或部分不飽和、單價單環或二環烴環。具體而言，術語「雜環基-」應理解為意指「4員至10員雜環」。 術語「4員至10員雜環」應理解為意指含有3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個碳原子且進一步含有1個、2個或3個含有選自氧、硫、氮之雜原子之基團的飽和或部分不飽和、單價、單環或二環烴環。 C
3
-C
9
-雜環基-應理解為意指含有至少3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個碳原子及另外至少一個雜原子作為環原子之雜環基-。因此，在一個雜原子之情形下，環係4員至10員環，在兩個雜原子之情形下，環係5員至11員環，且在三個雜原子之情形下，環係6員至12員環。 該雜環係(例如)單環雜環，例如氧雜環丁基-、氮雜環丁基-、四氫呋喃基-、吡咯啶基-、1,3-二氧戊環基-、咪唑啶基-、吡唑啶基-、噁唑啶基-、異噁唑啶基-、1,4-二噁烷基-、吡咯啉基-、四氫吡喃基-、六氫吡啶基-、嗎啉基-、1,3-二噻烷基-、硫嗎啉基-、六氫吡嗪基-或喹寧環基-(chinuclidin基-)。視情況，該雜環可含有一或多個雙鍵，例如4
H
-吡喃基-、2
H
-吡喃基-、2,5-二氫-1
H
-吡咯基-、1,3-二氧雜環戊烯基-、4
H
-1,3,4-噻二嗪基-、2,5-二氫呋喃基-、2,3-二氫呋喃基-、2,5-二氫噻吩基-、2,3-二氫噻吩基-、4,5-二氫噁唑基-、4,5-二氫異噁唑基-或4
H
-1,4-噻嗪基-，或其可為苯并稠合的。 具體而言，C
3
-C
7
-雜環基-應理解為意指含有至少3個、4個、5個、6個或7個碳原子及另外至少一個雜原子作為環原子之雜環基-。因此，在一個雜原子之情形下，環係4員至8員環，在兩個雜原子之情形下，環係5員至9員環，且在三個雜原子之情形下，環係6員至10員環。 具體而言，C
3
-C
6
-雜環基-應理解為意指含有至少3個、4個、5個或6個碳原子及另外至少一個雜原子作為環原子之雜環基-。因此，在一個雜原子之情形下，環係4員至7員環，在兩個雜原子之情形下，環係5員至8員環，且在三個雜原子之情形下，環係6員至9員環。 具體而言，術語「雜環基-」應理解為含有3個、4個或5個碳原子及1個、2個或3個上文所提及之含雜原子基團之雜環(「4員至8員雜環」)，更具體而言該環可含有4個或5個碳原子及1個、2個或3個上文所提及之含雜原子基團(「5員至8員雜環」)，更具體而言該雜環係「6員雜環」，其應理解為含有4個碳原子及2個上文所提及之含雜原子基團或5個碳原子及1個上文所提及之含雜原子基團，較佳地4個碳原子及2個上文所提及之含雜原子基團。 術語「C
1
-C
6
-烷氧基-」應理解為較佳地意指式-O-烷基之直鏈或具支鏈的飽和單價烴基團，其中術語「烷基」係如上文所定義，例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基-、正丁氧基-、異丁氧基-、第三丁氧基-、第二丁氧基-、戊氧基-、異戊氧基-或正己氧基-或其異構物。具體而言，「C
1
-C
6
-烷氧基-」係「C
1
-C
4
-烷氧基-」、「C
1
-C
3
-烷氧基-」、甲氧基-、乙氧基-或丙氧基-，較佳地甲氧基-、乙氧基-或丙氧基-。進一步較佳者係「C
1
-C
2
-烷氧基-」，具體而言甲氧基-或乙氧基-。 術語「C
1
-C
3
-氟烷氧基-」應理解為較佳地意指如上文所定義之直鏈或具支鏈之飽和單價C
1
-C
3
-烷氧基-，其中一或多個氫原子由一或多個氟原子以相同或不同方式替代。該C
1
-C
3
-氟烷氧基-係(例如)1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基-、具體而言「C
1
-C
2
-氟烷氧基-」。 術語「烷基胺基-」應理解為較佳地意指具有一個如上文所定義之直鏈或具支鏈烷基-之烷基胺基。(C
1
-C
3
)-烷基胺基-意指(例如)具有1個、2個或3個碳原子之單烷基胺基-、具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之(C
1
-C
6
)-烷基胺基-。術語「烷基胺基-」包含(例如)甲基胺基-、乙基胺基-、正丙基胺基-、異丙基胺基-、第三丁基胺基-、正戊基胺基-或正己基胺基-。 術語「二烷基胺基-」應理解為較佳地意指具有兩個如上文所定義之直鏈或具支鏈烷基-之烷基胺基-，該兩個直鏈或具支鏈烷基-係彼此獨立的。(C
1
-C
3
)-二烷基胺基-代表(例如)具有兩個烷基-之二烷基胺基-，該兩個烷基-中之每一者每一烷基-具有1至3個碳原子。術語「二烷基胺基-」包含(例如)：
N
,
N
-二甲基胺基-、
N
,
N
-二乙基胺基-、
N
-乙基-
N
-甲基胺基-、
N
-甲基-
N
-
正
丙基胺基-、
N
-
異丙基
-
N
-
正
丙基胺基-、
N
-
第三丁基
-
N
-甲基胺基-、
N
-乙基-
N
-
正
戊基胺基-及
N
-
正
己基-
N
-甲基胺基-。 術語「環狀胺」應理解為較佳地意指環狀胺基團。較佳地，環狀胺意指具有4至10個、較佳地4至7個環原子且其中的至少一個環原子係氮原子之飽和單環基團。適宜環狀胺尤其係氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡嗪、1-甲基六氫吡嗪、嗎啉、硫嗎啉，其可視情況經一或兩個甲基取代。 術語「鹵基-C
1
-C
3
-烷基-」或同義使用之「C
1
-C
3
-鹵代烷基-」應理解為較佳地意指直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，其中術語「C
1
-C
3
-烷基-」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子由鹵素原子相同或不同地替代，即一個鹵素原子獨立於另一個。較佳地，鹵基-C
1
-C
3
-烷基-係氟-C
1
-C
3
-烷基-或氟-C
1
-C
2
-烷基-，例如-CF
3
、-CHF
2
、-CH
2
F、-CF
2
CF
3
或-CH
2
CF
3
，更佳其係-CF
3
。 術語「羥基-C
1
-C
3
-烷基-」應理解為較佳地意指直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，其中術語「C
1
-C
3
-烷基-」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子由羥基替代，較佳地每個碳原子不超過一個氫原子由羥基替代。具體而言，羥基-C
1
-C
3
-烷基-係(例如)-CH
2
OH、-CH
2
-CH
2
OH、-C(H)OH-CH
2
OH、-CH
2
-CH
2
-CH
2
OH。 術語「苯基-C
1
-C
3
-烷基-」應理解為較佳地意指苯基，其中氫原子中之一者由如上文所定義之C
1
-C
3
-烷基替代，從而使苯基-C
1
-C
3
-烷基-連接至分子之其餘部分。具體而言，「苯基-C
1
-C
3
-烷基-」係苯基-C
1
-C
2
-烷基-，較佳地其係苄基-。 術語「雜芳基-」應理解為較佳地意指具有5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個環原子(「5員至14員雜芳基」)、具體而言5個環原子(「5員雜芳基-」)或6個環原子(「6員雜芳基-」)或9個環原子(「9員雜芳基-」)或10個環原子(「10員雜芳基-」)且含有至少一個可相同或不同之雜原子的單價芳香族環系統，該雜原子係(例如)氧、氮或硫，且其可為單環、二環或三環的，且另外在每一情形下可經苯并稠合。具體而言，雜芳基係選自噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-等及其苯并衍生物(例如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并異噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-、異吲哚基等)；或吡啶基-、嗒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-、三嗪基等及其苯并衍生物(例如喹啉基-、喹唑啉基-、異喹啉基-等)；或氮
辛基-、吲嗪基-、嘌呤基-等及其苯并衍生物；或
辛啉基-、呔嗪基-、喹唑啉基-、喹喔啉基-、萘吡啶基-、喋啶基-、咔唑基-、吖啶基-、吩嗪基-、吩噻嗪基-、吩噁嗪基-、
基-或氧呯基-等。較佳地，雜芳基-係選自單環雜芳基-、5員雜芳基-或6員雜芳基-。 術語「5員雜芳基-」理解為較佳地意指具有5個環原子且含有至少一個可相同或不同之雜原子之單價芳香族環系統，該雜原子為(例如)氧、氮或硫。具體而言，「5員雜芳基-」選自噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-。 術語「6員雜芳基-」理解為較佳地意指具有6個環原子且含有至少一個可相同或不同之雜原子之單價芳香族環系統，該雜原子為(例如)氧、氮或硫。具體而言，「6員雜芳基-」選自吡啶基-、嗒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-、三嗪基-。 術語「雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-」應理解為較佳地意指雜芳基-、5員雜芳基-或6員雜芳基-，其各自如上文所定義，其中氫原子中之一者係由如上文所定義之C
1
-C
3
-烷基-替代，從而使雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-連接至分子之其餘部分
。
具體而言，「雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-」係雜芳基-C
1
-C
2
-烷基-、吡啶基-C
1
-C
3
-烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C
1
-C
3
-烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，較佳地吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-。 如本文所用，術語「脫離基」係指在化學反應中作為穩定物質攜帶鍵結電子被置換之原子或原子之群。較佳地，脫離基選自包含以下之群：鹵基(具體而言氯、溴或碘)、甲烷磺醯基氧基-、對甲苯磺醯基氧基-、三氟甲烷磺醯基氧基-、九氟丁烷磺醯基氧基-、(4-溴-苯)磺醯基氧基-、(4-硝基-苯)磺醯基氧基-、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基-、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基-、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基-、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基-、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基-。 如本文所用術語「C
1
-C
3
-烷基苯」係指由經一或兩個如上文所定義之C
1
-C
3
-烷基-取代之苯環組成之部分芳香族烴。具體而言，「C
1
-C
3
-烷基苯」係甲苯、乙基苯、異丙苯、正丙基苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或對二甲苯。較佳地，「C
1
-C
3
-烷基苯」係甲苯。 如本文所用術語「基於甲醯胺之溶劑」係指式C
1
-C
2
-烷基-C(=O)-N(C
1
-C
2
-烷基)
2
之低碳數脂肪族甲醯胺，或下式之低碳數環狀脂肪族甲醯胺
其中G代表-CH
2
-、-CH
2
-CH
2
-或-CH
2
-CH
2
-CH
2
-。具體而言，「基於甲醯胺之溶劑」係
N
,
N
-二甲基甲醯胺、
N,N
-二甲基乙醯胺或
N
-甲基吡咯啶-2-酮。較佳地，「基於甲醯胺之溶劑」係
N
,
N
-二甲基甲醯胺或
N
-甲基-吡咯啶-2-酮。 本文通篇中所用術語「C
1
-C
10
」(例如在「C
1
-C
10
-烷基」之定義之情況下)應理解為意指具有1至10個之有限數目之碳原子、即1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個碳原子之烷基。應進一步瞭解該術語「C
1
-C
10
」應解釋為其中所包含之任一子範圍，例如C
1
-C
10
、C
1
-C
9
、C
1
-C
8
、C
1
-C
7
、C
1
-C
6
、C
1
-C
5
、C
1
-C
4
、C
1
-C
3
、C
1
-C
2
、C
2
-C
10
、C
2
-C
9
、C
2
-C
8
、C
2
-C
7
、C
2
-C
6
、C
2
-C
5
、C
2
-C
4
、C
2
-C
3
、C
3
-C
10
、C
3
-C
9
、C
3
-C
8
、C
3
-C
7
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
10
、C
4
-C
9
、C
4
-C
8
、C
4
-C
7
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
10
、C
5
-C
9
、C
5
-C
8
、C
5
-C
7
、C
5
-C
6
、C
6
-C
10
、C
6
-C
9
、C
6
-C
8
、C
6
-C
7
、C
7
-C
10
、C
7
-C
9
、C
7
-C
8
、C
8
-C
10
、C
8
-C
9
、C
9
-C
10
。 類似地，如本文所用術語「C
1
-C
6
」在本文通篇使用時(例如在「C
1
-C
6
-烷基」、「C
1
-C
6
-烷氧基」之定義的情況下)應理解為意指具有1至6個之有限數目之碳原子、即1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之烷基。應進一步理解該術語「C
1
-C
6
」應解釋為其中所包含之任一子範圍，例如C
1
-C
6
、C
1
-C
5
、C
1
-C
4
、C
1
-C
3
、C
1
-C
2
、C
2
-C
6
、C
2
-C
5
、C
2
-C
4
、C
2
-C
3
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
6
。 類似地，本文所用術語「C
1
-C
4
」在本文通篇中使用時(例如在「C
1
-C
4
-烷基」、「C
1
-C
4
-烷氧基」之定義的情況下)應理解為意指具有1至4個有限數目之碳原子、即1個、2個、3個或4個碳原子之烷基。應進一步理解該術語「C
1
-C
4
」應解釋為其中所包含之任一子範圍，例如C
1
-C
4
、C
1
-C
3
、C
1
-C
2
、C
2
-C
4
、C
2
-C
3
、C
3
-C
4
。 類似地，本文所用術語「C
1
-C
3
」在本文通篇中(例如在「C
1
-C
3
-烷基」、「C
1
-C
3
-烷氧基」或「C
1
-C
3
-氟烷氧基」之定義的情況下)使用時應理解為意指具有1至3個有限數目之碳原子、即1個、2個或3個碳原子之烷基。應進一步理解該術語「C
1
-C
3
」應解釋為其中所包含之任一子範圍，例如C
1
-C
3
、C
1
-C
2
、C
2
-C
3
。 此外，如本文所用術語「C
3
-C
6
」在本文通篇中使用時(例如在「C
3
-C
6
-環烷基」之定義之情況下)應理解為意指具有3至6個有限數目之碳原子、即3個、4個、5個或6個碳原子之環烷基。應進一步理解該術語「C
3
-C
6
」應解釋為其中所包含之任一子範圍，例如C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
6
。 此外，如本文所用術語「C
3
-C
7
」在本文通篇中使用時(例如在「C
3
-C
7
-環烷基」之定義之情況下)應理解為意指具有3至7個有限數目之碳原子、即3個、4個、5個、6個或7個碳原子、具體而言3個、4個、5個或6個碳原子之環烷基。應進一步理解該術語「C
3
-C
7
」應解釋為其中所包含之任一子範圍，例如C
3
-C
7
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
7
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
7
、C
5
-C
6
、C
6
-C
7
。 鍵處之符號
表示分子中之鍵聯位點。 如本文所使用，術語「一或多次」在(例如)本發明之通式化合物之取代基之定義中應理解為意指1次、2次、3次、4次或5次，具體而言1次、2次、3次或4次，更具體而言1次、2次或3次，甚至更具體而言1次或2次。 倘若在本文中使用詞語化合物、鹽、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、異構物、水合物、溶劑合物或諸如此類。 在另一實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-、-S(=O)(=NR
5
)-； G、E 彼此獨立地代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
6
-烷基)-、-C(C
1
-C
6
-烷基)
2
-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
2
-C
8
-伸烷基部分， 其中該部分視情況經以下取代： (i) 一個選自以下之取代基：羥基、-NR
6
R
7
、C
2
-C
3
-烯基-、C
2
-C
3
-炔基-、C
3
-C
4
-環烷基-、羥基-C
1
-C
3
-烷基、-(CH
2
)NR
6
R
7
，及/或 (ii) 一個或兩個或三個或四個相同或不同地選自鹵素及C
1
-C
3
-烷基-之取代基， 或其中 該C
2
-C
6
-伸烷基部分之一個碳原子與其所附接之二價部分一起形成三員或四員環，其中該二價部分選自-CH
2
CH
2
-、-CH
2
CH
2
CH
2
-、-CH
2
OCH
2
-； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
6
-烯基-、C
3
-C
6
-炔基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、雜芳基-、苯基-C
1
-C
3
-烷基-及雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
6
-烷基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
6
-烷氧基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、-OP(=O)(OH)
2
、-C(=O)OH、-C(=O)NH
2
； R
2
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-； R
3
、R
4
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、雜芳基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-或雜芳基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-； R
6
、R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-及雜芳基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-或雜芳基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺； R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-及雜芳基-， 其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-， R
A
代表氫原子或C
1
-C
6
-烷基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-、-S(=O)(=NR
5
)-； G、E 各自彼此獨立地代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
3
-烷基)-、-S-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
2
-C
5
-伸烷基部分， 其中該部分視情況經以下取代： (i) 一個選自以下之取代基：羥基、C
3
-C
4
-環烷基-、羥基-C
1
-C
3
-烷基-、-(CH
2
)NR
6
R
7
，及/或 (ii) 一個或兩個或三個相同或不同地選自氟原子及C
1
-C
3
-烷基-之額外取代基； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
3
-烷基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(=O)(OH)
2
、-C(=O)OH、-C(=O)NH
2
； R
2
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-； R
3
、R
4
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-或苯基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-； R
6
、R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-及苄基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-或苄基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺； R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-及苄基-， 其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-； R
A
代表氫原子或C
1
-C
3
-烷基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-, -S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
3
-烷基)-、-S-； G 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
3
-烷基)-、-S-、-S(=O)
2
-； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
2
-C
5
-伸烷基部分， 其中該部分視情況經以下取代： (i) 一個選自C
3
-C
4
-環烷基-及羥基甲基-之取代基，及/或 (ii) 一或兩個相同或不同地選自C
1
-C
2
-烷基-之額外取代基； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表選自C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、氟原子、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-； R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-； R
4
代表氫原子或氟原子； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
4
-烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：氟原子、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺； R
6
、R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺； R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-及苄基-， 其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
； R
A
代表氫原子或C
1
-C
3
-烷基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-； G 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-S-； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
2
-C
5
-伸烷基部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-， 其中該基團視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表氫原子或氟原子； R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子及甲氧基-； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、C
1
-C
4
-烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-； R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-及苄基-； R
A
代表氫原子、甲基-或乙基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-； G 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
2
-C
4
-伸烷基部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-， 其中該基團視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表氫原子； R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子及甲氧基-； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、C
1
-C
4
-烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-； R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-及苄基-； R
A
代表氫原子、甲基-或乙基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-； G 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-、-N(H)-、-S-； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
3
-C
5
-伸烷基部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表C
1
-C
3
-烷基-； R
2
代表氫原子或氟原子； R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子及甲氧基-； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、C
1
-C
3
-烷基-； R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
4
-烷基-、三氟甲基-及苄基-； R
A
代表氫原子或甲基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表二價部分-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-； G 代表選自由-O-、-N(H)-組成之群之二價部分； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
3
-C
4
-伸烷基部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表C
1
-C
3
-烷基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子及甲氧基-； R
4
代表氫原子； R
5
代表氫原子； R
A
代表氫原子或甲基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-； G 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
3
-C
4
-伸烷基部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表C
1
-C
3
-烷基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子及甲氧基-； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、C
1
-C
3
-烷基-； R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
4
-烷基-、三氟甲基-及苄基-； R
A
代表氫原子或甲基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-； G 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-、-N(H)-、-S-； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
3
-C
5
-伸烷基部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子或氟原子； R
3
代表氫原子或氟原子； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、-C(=O)OR
8
； R
8
代表選自以下之基團：第三丁基-及苄基-； R
A
代表氫原子或甲基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表二價部分-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-； G 代表選自由-O-、-N(H)-組成之群之二價部分； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
3
-C
4
-伸烷基部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氫原子或氟原子； R
4
代表氫原子； R
5
代表氫原子； R
A
代表氫原子或甲基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-； G 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表C
3
-C
4
-伸烷基部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氫原子或氟原子； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、-C(=O)OR
8
； R
8
代表選自以下之基團：第三丁基-及苄基-； R
A
代表氫原子或甲基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(H)-、-N(CH
3
)-； G 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-、-N(H)-、-S-； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表-CH
2
CH
2
CH
2
-、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-或-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子或氟原子； R
3
代表氟原子，其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
所附接之苯基-環之環，其係吡啶環(若Y代表CH)及嘧啶環(若Y代表N)； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、-C(=O)OC(CH
3
)
3
、-C(=O)OCH
2
Ph， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)之化合物，其中 A 代表二價部分-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(H)-、-N(CH
3
)-； G 代表選自由-O-、-N(H)-組成之群之二價部分； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表-CH
2
CH
2
CH
2
-或-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子，其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
所附接之苯基-環之環，其係吡啶環(若Y代表CH)及嘧啶環(若Y代表N)； R
4
代表氫原子； R
5
代表氫原子， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 A 代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR
5
)-； E 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(H)-、-N(CH
3
)-； G 代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-； 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同； L 代表-CH
2
CH
2
CH
2
-或-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-部分； X、Y 代表CH或N，前提係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子，其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
所附接之苯基-環之環，其係吡啶環(若Y代表CH)及嘧啶環(若Y代表N)； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自以下之基團：氫原子、-C(=O)OC(CH
3
)
3
、-C(=O)OCH
2
Ph， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-、-S(=O)(=NR
5
)-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表選自由以下組成之群之二價部分：-S(=O)
2
-、-S(=O)(=NR
5
)-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表二價部分-S(=O)
2
-。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表選自由以下組成之群之二價部分：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR
5
)-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表二價部分-S-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表二價部分-S(=O)-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表二價部分-S(=O)(=NR
5
)-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G及E彼此獨立地代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
6
-烷基)-、-C(C
1
-C
6
-烷基)
2
-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G及E彼此獨立地代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
3
-烷基)-、-S-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
3
-烷基)-、-S-， 且其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
3
-烷基)-、-S-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G及E彼此獨立地代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-S-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G及E彼此獨立地代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-， 且其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-、-N(H)-、-S-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-， 且其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(H)-、-N(CH
3
)-， 且其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-、-N(H)-、-S-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(H)-、-N(CH
3
)-， 且其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表二價部分-N(H)-， 且其中G代表二價部分-O-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表二價部分-N(CH
3
)-， 且其中G代表二價部分-O-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表二價部分-O-， 且其中G代表二價部分–N(H)-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表二價部分-N(CH
3
)-， 且其中G代表二價部分–N(H)-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表二價部分-S(=O)(=NR
5
)-， 其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-， 其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(H)-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同， 其中R
A
代表氫原子或甲基-， 且其中R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表二價部分-S(=O)(=NR
5
)-， 其中E代表二價部分-N(H)-， 其中G代表二價部分-O-， 且其中R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表二價部分-S(=O)(=NR
5
)-， 其中E代表二價部分-N(CH
3
)-， 其中G代表二價部分-O-， 且其中R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表二價部分-O-， 其中G代表二價部分–N(H)-， 且其中R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中A代表二價部分-S(=O)(=NR
5
)-， 其中E代表二價部分-N(CH
3
)-， 其中G代表二價部分–N(H)-， 且其中R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表二價部分-O-， 且其中G代表二價部分-CH
2
-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
6
-烷基)-、-C(C
1
-C
6
-烷基)
2
-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
6
-烷基)-、-C(C
1
-C
6
-烷基)
2
-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
3
-烷基)-、-S-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
3
-烷基)-、-S-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(H)-、-N(CH
3
)-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表二價部分-N(H)-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表二價部分-N(CH
3
)-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中E代表二價部分-O-， 前提係二價部分G與-O-不同。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
6
-烷基)-、-C(C
1
-C
6
-烷基)
2
-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-CH(C
1
-C
3
-烷基)-、-S-、-S(=O)
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-、-S-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-N(R
A
)-、-CH
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-、-N(H)-、-S-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G代表選自由以下組成之群之二價部分：-O-、-CH
2
-， 前提係該等二價部分G及E中之至少一者與-O-不同。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G代表二價部分-O-， 前提係二價部分E與-O-不同。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G代表二價部分–CH
2
-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G代表二價部分–N(H)-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中G代表二價部分–S-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
8
-伸烷基部分， 其中該部分視情況經以下取代： (i) 一個選自以下之取代基：羥基、-NR
6
R
7
、C
2
-C
3
-烯基-、C
2
-C
3
-炔基-、C
3
-C
4
-環烷基-、羥基-C
1
-C
3
-烷基-、-(CH
2
)NR
6
R
7
，及/或 (ii) 一個或兩個或三個或四個相同或不同地選自鹵素及C
1
-C
3
-烷基-之取代基， 或其中 該C
2
-C
8
-伸烷基部分之一個碳原子與其所附接之二價部分一起形成三員或四員環，其中該二價部分選自-CH
2
CH
2
-、-CH
2
CH
2
CH
2
-、-CH
2
OCH
2
-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
5
-伸烷基部分， 其中該部分視情況經以下取代： (i) 一個選自以下之取代基：羥基、C
3
-C
4
-環烷基-、羥基-C
1
-C
3
-烷基-、-(CH
2
)NR
6
R
7
，及/或 (ii) 一個或兩個或三個相同或不同地選自氟原子及C
1
-C
3
-烷基-之額外取代基。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
5
-伸烷基部分， 其中該部分視情況經以下取代： (i) 一個選自C
3
-C
4
-環烷基-及羥基甲基-之取代基，及/或 (ii) 一或兩個相同或不同地,選自C
1
-C
2
-烷基-之額外取代基。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
5
-伸烷基部分，其中該部分視情況經一或兩個甲基-取代。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
4
-伸烷基部分，其中該部分視情況經一或兩個甲基-取代。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
5
-伸烷基部分。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
4
-伸烷基部分。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
3
-C
5
-伸烷基部分。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
3
-C
4
-伸烷基部分。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表部分-CH
2
CH
2
CH
2
-、-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-或-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表部分-CH
2
CH
2
CH
2
-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表部分-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表部分-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中X代表N，且其中Y代表CH。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中X代表CH，且其中Y代表N。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
6
-烯基-、C
3
-C
6
-炔基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、雜芳基-、苯基-C
1
-C
3
-烷基-及雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
6
-烷基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
6
-烷氧基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、-OP(=O)(OH)
2
、-C(=O)OH、-C(=O)NH
2
。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
3
-烷基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(=O)(OH)
2
、-C(=O)OH、-C(=O)NH
2
。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表選自C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、氟原子、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表選自C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、氟原子、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、氟原子、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
3
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
2
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-或乙基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表乙基-。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-，且R
2
代表氫原子或氟原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-，且R
2
代表氫原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-，且R
2
代表氫原子或氟原子。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-，且R
2
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
2
代表氫原子或氟原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
2
代表氟原子。 在尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
2
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表氫原子，R
3
代表氟原子，且R
4
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-，R
2
代表氫原子，R
3
代表氟原子，且R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
及R
4
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
及R
4
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
及R
4
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
及R
4
彼此獨立地代表氫原子、氟原子或甲氧基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
及R
4
彼此獨立地代表氫原子或氟原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-，且其中R
4
代表氫原子或氟原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-，且其中R
4
代表氫原子或氟原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-，且其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-，且其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子、氟原子或甲氧基-，且其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子或氟原子，且其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表甲氧基-，且其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-，且其中R
4
代表氫原子， 其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
所附接之苯基環之環，其係吡啶環(若Y代表CH)及嘧啶環(若Y代表N)。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子或氟原子，且其中R
4
代表氫原子， 其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
所附接之苯基環之環，其係吡啶環(若Y代表CH)及嘧啶環(若Y代表N)。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子，且其中R
4
代表氫原子， 其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
所附接之苯基環之環，其係吡啶環(若Y代表CH)及嘧啶環(若Y代表N)。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子，且其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-。 在較佳實施例中，本發明係關於上文通式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子或氟原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子、氟原子或甲氧基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子。 在尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子， 其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
所附接之苯基環之環，其係吡啶環(若Y代表CH)及嘧啶環(若Y代表N)。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
4
代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
4
代表氫原子或氟原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
4
代表氟原子。 在尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、雜芳基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-或雜芳基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-或苯基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
4
-烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：氟原子、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、C
1
-C
4
-烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR
6
R
7
、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、 -S(=O)
2
R
8
、C
1
-C
4
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、C
1
-C
4
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、C
1
-C
3
-烷基-。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自以下之基團：氫原子、-C(=O)OR
8
。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表-C(=O)OR
8
基團。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自以下之基團：氫原子、-C(=O)OC(CH
3
)
3
、-C(=O)OCH
2
Ph。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自以下之基團：-C(=O)OC(CH
3
)
3
、-C(=O)OCH
2
Ph。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表基團-C(=O)OC(CH
3
)
3
。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表基團-C(=O)OCH
2
Ph。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子、R
4
代表氫原子，且R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-，R
3
代表氟原子，R
4
代表氫原子，且R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-，R
2
代表氫原子，R
3
代表氟原子，R
4
代表氫原子，且R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-且R
5
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-及雜芳基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-或雜芳基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-及苄基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-或苄基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-及苄基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-或苄基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-，且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
6
-烷基-及苯基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-或苯基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、二烷基胺基-，且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
6
-烷基-及苯基-， 其中該C
1
-C
6
-烷基-或苯基-視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、二烷基胺基-，且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺， 且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺， 且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子及C
1
-C
4
-烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自以下之基團：氫原子及C
1
-C
4
-烷基-， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺， 且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-，或 R
6
及R
7
與其所附接之氮原子一起形成環狀胺 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子及C
1
-C
2
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自以下之基團：氫原子及C
1
-C
2
-烷基-，且其中R
7
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-及雜芳基-， 其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-及苄基-， 其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-及苄基-， 其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-及苄基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自以下之基團：C
1
-C
4
-烷基-、三氟甲基-及苄基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自以下之基團：第三丁基-
、
三氟甲基-及苄基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表C
1
-C
4
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表三氟甲基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表苄基-。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自以下之基團：第三丁基-及苄基-。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表第三丁基-。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表苄基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
A
代表氫原子或C
1
-C
6
-烷基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
A
代表氫原子或C
1
-C
4
-烷基-。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
A
代表氫原子或C
1
-C
3
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
A
代表氫原子、甲基-或乙基-。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
A
代表氫原子或甲基-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中R
A
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
A
代表甲基-。 應理解，本發明係關於通式(
I
)化合物之本發明任一實施例內之任一子組合。 仍更具體而言，本發明涵蓋揭示於下文實例部分中之式(
I
)化合物。 極特別佳者係上文所提及較佳實施例中之兩者或更多者之組合。 具體而言，本發明之較佳標的係選自以下之化合物： - 15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-2,3,4,5-四氫-11H-10,6-(次氮基)-12,16-(次甲基)-1,5,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔； - (外消旋)-[{[16,20-二氟-3,4,5,6-四氫-2H,12H-11,7-(次氮基)-13,17-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸苄基酯； - (外消旋)-16,20-二氟-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-3,4,5,6-四氫-2H,12H-11,7-(次氮基)-13,17-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔； - 2,18-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-13,14,15,16-四氫-6H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十八炔； - (外消旋)-2,18-二氟-9-[(甲基亞磺醯基)甲基]-13,14,15,16-四氫-6H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十八炔； - (外消旋)-[{[16,20-二氟-6-甲基-3,4,5,6-四氫-2H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯； - (外消旋)-[{[15,19-二氟-2,3,4,5-四氫-11H-10,6-(次氮基)-16,12-(次甲基)-1,5,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯； - (外消旋)-15,19-二氟-8-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-2,3,4,5-四氫-11H-10,6-(次氮基)-16,12-(次甲基)-1,5,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔； - (外消旋)-[{[17,21-二氟-2,3,4,5,6,7-六氫-13H-12,8-(次氮基)-14,18-(次甲基)-1,7,13,15-苯并氧雜三氮雜環二十碳烷-10-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯； - (外消旋)-17,21-二氟-10-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-2,3,4,5,6,7-六氫-13H-12,8-(次氮基)-14,18-(次甲基)-1,7,13,15-苯并氧雜三氮雜環二十碳烷 - (外消旋)-16,20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-3,4,5,6-四氫-2H-7,11-(次氮基)-17,13-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔 - 8,16,20-三氟-6-甲基-9-[(甲基硫基)甲基]-3,4,5,6-四氫-2H,12H-11,7-(次氮基)-13,17-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔 - (外消旋)-[{[15,19-二氟-1,2,3,4-四氫-16,12-(次氮基)-6,10-(次甲基)-5,1,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔-8(11H)-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯； - (外消旋)-15,19-二氟-8-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-1,2,3,4-四氫-16,12-(次氮基)-6,10-(次甲基)-5,1,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔； - (外消旋)-[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-1H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-6,1,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯； - (外消旋)-16,20-二氟-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-17,13-(次氮基)-7,11-(次甲基)-6,1,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔； - (外消旋)-16,20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-1,2,3,4,5,6-六氫-12H-17,13-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并四氮雜環十九炔；甲酸鹽； - 2,19-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-14,15,16,17-四氫-6H,13H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十九炔； - (外消旋)-2,19-二氟-9-[(甲基亞磺醯基)甲基]-14,15,16,17-四氫-6H,13H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十九炔； - (外消旋)-2,19-二氟-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-14,15,16,17-四氫-6H,13H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十九炔； - (外消旋)
-
[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-12H-17,13-(次氮基)-11,7-(次甲基)-6,1,12,14-苯并噁噻二氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯； - (外消旋)-16,20-二氟-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-17,13-(次氮基)-11,7-(次甲基)-6,1,12,14-苯并噁噻二氮雜環十九炔； - (外消旋)-16,20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-3,4,5,6-四氫-2H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔； - (外消旋)-[{[16,20-二氟-3,4,5,6-四氫-2H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯； - (外消旋)-16,20-二氟-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-3,4,5,6-四氫-2H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在一般術語中或在較佳範圍內詳述之基團(group及radical)之上文所提及之定義亦適用於式(
I
)之最終產物，且類似地適用於在每一情形下製備所需要之起始材料或中間體。 本發明進一步係關於製備式(
11
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義， 在該製程中使式(
10
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
11
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
15
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在該製程中使式(
14
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
15
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
25
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在該製程中使式(
24
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
25
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
35
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在該製程中使式(
34
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
35
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
35a
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，該製程包含以下步驟： a. 使式(
34
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
35
)化合物， 隨後 b. 使該等式(
35
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，與酸反應，
得到式(
35a
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
35c
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在該製程中使式(
34a
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
35c
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
35d
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，該製程包含以下步驟： a. 使式(
34a
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
35c
)化合物， 隨後 b. 使該等式(
35c
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，與酸反應，
得到式(
35d
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
45
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在該製程中使式(
44
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
45
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
45a
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，該製程包含以下步驟： a. 使式(
44
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
45
)化合物， 隨後 b. 使該等式(
45
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，與酸反應，
得到式(
45a
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
45
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在該製程中使式(
58
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內親核置換反應中反應，
得到式(
45
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
45a
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，該製程包含以下步驟： a. 使式(
58
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內親核置換反應中反應，
得到式(
45
)化合物， 隨後 b. 使該等式(
45
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，與酸反應，
得到式(
45a
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
66
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在該製程中使式(
65
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內親核置換反應中反應，
得到式(
66
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
66a
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，該製程包含以下步驟： a. 使式(
65
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內親核置換反應中反應，
得到式(
66
)化合物， 隨後 b. 使該等式(
66
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，與酸反應，
得到式(
66a
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
66
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在該製程中使式(
71
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
72
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於製備式(
66a
)化合物之製程，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，該製程包含以下步驟： a. 使式(
71
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，在分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
得到式(
72
)化合物， 隨後 b. 使該等式(
72
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，與酸反應，
得到式(
72a
)化合物， 且在該製程中視情況利用相應(i) 溶劑及/或(ii) 鹼或酸將所得化合物轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物(若適當)。 本發明進一步係關於式(
10
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明進一步係關於式(
10
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
其用於製備式(
I
)化合物。 本發明進一步係關於式(
14
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明進一步係關於式(
14
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
其用於製備式(
I
)化合物。 本發明進一步係關於式(
24
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明進一步係關於式(
24
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
其用於製備式(
I
)化合物。 本發明進一步係關於式(
34
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明進一步係關於式(
34
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
其用於製備式(
I
)化合物。 本發明進一步係關於式(
34a
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明進一步係關於式(
34a
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
其用於製備式(
I
)化合物。 本發明進一步係關於式(
44
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明進一步係關於式(
44
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
其用於製備式(
I
)化合物。 本發明進一步係關於式(
58
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明進一步係關於式(
58
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
其用於製備式(
I
)化合物。 本發明進一步係關於式(
65
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明進一步係關於式(
34
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
其用於製備式(
I
)化合物。 本發明進一步係關於式(
71
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明進一步係關於式(
71
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
其用於製備式(
I
)化合物。 本發明化合物顯示原本無法預測之有價值之藥理學及藥物動力學作用譜。 因此其適於用作用於治療及/或預防人類及動物之病症之藥劑。 本發明化合物之醫藥活性可藉由其作為CDK9之選擇性抑制劑之作用，且更顯著地，作為高ATP濃度下之CDK9之選擇性抑制劑來解釋。 因此，使用通式(
I
)化合物以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物及溶劑合物之鹽作為CDK9之選擇性抑制劑。 此外，本發明化合物顯示對於具體而言在高ATP濃度下選擇性地抑制CDK9活性而言尤其高之功效(藉由在CDK9/CycT1分析中之低IC
50
值證明)。 在本發明之上下文中，關於CDK9之IC
50
值可藉由闡述於下文方法部分中之方法來測定。 如與先前技術中所闡述之許多CDK9抑制劑相比，通式(
I
)之本發明化合物顯示對於尤其在高ATP濃度下抑制CDK9活性而言令人驚奇地高之功效，此可藉由其在CDK9/CycT1高ATP激酶分析中之低IC
50
值來證明。因此，由於高細胞內ATP濃度，該等化合物具有較低之與CDK9/CycT1激酶之ATP結合袋競爭之機率(R. Copeland等人，Nature Reviews Drug Discovery
2006
, 5, 730-739)。根據此性質，如與經典ATP 競爭性激酶抑制劑相比，本發明化合物尤其能夠在細胞內抑制CDK9/CycT1達更長時間段。此在患者或動物之給藥後在抑制劑之藥物動力學清除介導之血清濃度下降時增加抗腫瘤細胞效能。 如與先前技術中之CDK9抑制劑相比，本發明化合物顯示令人驚奇地長之靶標滯留時間。很久以前即已表明，在基於平衡之活體外分析無法充分反映在活體內藥物濃度因吸附、分佈及消除過程而波動，且靶標蛋白質濃度可動態地調節之情況下，靶標滯留時間係藥物效能之適當預測因子(Tummino, P.J.及R.A. Copeland,
Residence time of receptor-ligand complexes and its effect on biological function.
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(20): 第5481頁至第5492頁；Copeland、R.A., D.L. Pompliano及T.D. Meek,
Drug-target residence time and its implications for lead optimization.
Nature Reviews Drug Discovery, 2006.
5
(9): 第730頁至第739頁)。 因此，平衡結合參數K
D
或功能代表IC
50
可能無法充分反映活體內效能之要求。假定藥物分子可能僅在其保持結合至其靶標之情形下起作用，藥物-靶標複合物之「壽命」 (滯留時間)可用作非平衡活體內系統中藥物效能之較可靠預測因子。若干出版物鑑別且論述該藥物分子對活體內效能之影響(Lu, H.及P.J. Tonge,
Drug-target residence time: critical information for lead optimization.
Curr Opin Chem Biol, 2010.
14
(4): 第467-74頁；Vauquelin, G.及S.J. Charlton,
Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action.
Br J Pharmacol, 2010.
161
(3): 第488頁至第508頁)。 影響靶標滯留時間之一個實例係由用於COPD治療中之藥物噻托溴銨(tiotropium)給出。噻托溴銨以相當親和力結合至毒蕈鹼受體之M1、M2及M3亞型，但其具有動力學選擇性，乃因其僅對於M3受體具有期望長之滯留時間。其藥物-靶標滯留時間足夠長使得在活體外自人類氣管沖洗之後，噻托溴銨以9小時之半衰期維持抑制膽鹼能活性。此解釋為在活體內保護免受支氣管痙攣達6小時以上(Price, D., A. Sharma及F. Cerasoli,
Biochemical properties, pharmacokinetics and pharmacological response of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease patients.
2009；Dowling, M. (2006) Br. J. Pharmacol. 148, 927-937)。 另一實例係拉帕替尼(Lapatinib) (泰嘉(Tykerb))。發現在經純化細胞內結構域酶反應中發現之拉帕替尼之長靶標滯留時間係與基於受體酪胺酸磷酸化量測在腫瘤細胞中觀察到之信號抑制延長相關。隨後推斷出緩慢結合動力學可使得在腫瘤中之信號抑制有所增加，因此使得影響腫瘤生長速率或與其他化學治療劑共給藥之有效性之潛能有所提高。(Wood等人(2004)
Cancer Res
.
64
: 6652-6659；Lackey (2006) Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 第6卷, 第5期)。 在本發明之上下文中，可藉由闡述於下文方法部分中之方法測定在高ATP濃度下關於CDK9之IC
50
值。較佳地，根據如下文材料及方法部分中所闡述之方法1b (「CDK9/CycT1高ATP激酶分析」)測定該值。 若期望，可藉由(例如)下文方法部分中所闡述於之方法根據下文材料及方法部分中所闡述之方法1a.(「CDK9/CycT1激酶分析」)測定在低ATP濃度下關於CDK9之IC
50
值。 在本發明之上下文中，可藉由下文方法部分中所闡述之方法測定本發明之選擇性CDK9抑制劑之靶標滯留時間。較佳地，根據如下文材料及方法部分中所闡述之方法8 (「表面電漿共振PTEFb」)測定該靶標滯留時間。 此外，與先前技術中所闡述之CDK9抑制劑相比，式(
I
)之本發明化合物在腫瘤細胞系(例如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中令人驚奇地顯示令人驚奇地高的抗增殖活性。 在本發明之上下文中，較佳地根據如下文材料及方法部分中所闡述之方法3. (「增殖分析」)來測定腫瘤細胞系(例如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中之抗增殖活性。 在本發明之上下文中，較佳地測定根據下文材料及方法部分中所闡述之方法4. (「平衡搖瓶溶解性分析」)水性溶解性。 在本發明之上下文中，較佳地根據下文材料及方法部分中所闡述之方法6. (「大鼠肝細胞中活體外代謝穩定性之研究」)測定大鼠肝細胞中之代謝穩定性。 在本發明之上下文中，較佳地根據下文材料及方法部分中所闡述之方法7. (「大鼠中之活體內藥物動力學」)測定在活體內投與後大鼠中之半衰期。 在本發明之上下文中，較佳地根據下文材料及方法部分中所闡述之方法5. (「Caco-2滲透分析」)測定自基底至頂端室之表觀Caco-2滲透率值(P
app
A-B)或流出比(定義為比率((P
app
B-A) / (P
app
A-B))。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於治療及/或預防病症，較佳地與CDK9活性相關或由其介導之病症，具體而言過度增殖病症、病毒引發之傳染病及/或心血管疾病，更佳過度增殖病症。 本發明化合物可用與選擇性地抑制CDK9之活性或表現。 因此，預計式(
I
)化合物可用作治療劑。因此，在另一實施例中，本發明提供在需要治療之患者中治療與CDK9活性相關或由其介導之病症之方法，其包含向患者投與有效量之如上文所定義之式(
I
)化合物。在某些實施例中，與CDK9活性相關之病症係過度增殖病症、病毒引發之傳染病及/或心血管疾病，更佳過度增殖病症，具體而言癌症。 如本文件通篇所述之術語「治療(treating或treatment)」係照慣例使用，例如，出於防治、緩解、減弱、減輕、改良疾病或病症(例如，癌)之病況目的來管控或照護個體。 術語「個體」或「患者」包括能罹患細胞增殖病症或與程式性細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足相關之病症或可在其他方面得益於本發明化合物之投與之生物體，例如人類及非人類動物。較佳人類包括罹患或易於罹患細胞增殖病症或相關狀態之人類患者，如本文所闡述。術語「非人類動物」包括脊椎動物，例如哺乳動物，例如非人類靈長類動物、綿羊、牛、狗、貓及齧齒動物(例如鼠)，及非哺乳動物，例如雞、兩棲動物、爬行動物等。 術語「與CDK9相關或由其介導之病症」應包括與CDK9活性相關或牽涉該CDK9活性之疾病，例如CDK9之高活性及伴有該等疾病之病況。「與CDK9相關或由其介導之病症」之實例包括由調節CDK9活性之基因(例如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)突變引起之CDK9活性增加造成之病症，或由病毒蛋白質(例如HIV-TAT或HTLV-TAX)對CDK9/週期蛋白T/RNA聚合酶II複合物之活化引起之CDK9活性增加造成之病症，或由促有絲分裂信號傳導路徑之活化引起之CDK9活性增加造成之病症。 術語「CDK9之高活性」係指如與正常非病變細胞相比CDK9之酶活性有所增加，或其係指導致不期望之細胞增殖或導致程式性細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足之增加之CDK9活性，或導致CDK9之組成型活化之突變。 術語「過度增殖病症」包括涉及不期望或不受控之細胞增殖之病症且其包括涉及程式性細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足之病症。本發明化合物可用於預防、抑制、阻斷、減少、降低、控制等細胞增殖及/或細胞分裂及/或產生細胞凋亡。此方法包含向有需要之個體(包括哺乳動物，包括人類)投與可有效治療或預防病症之量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 過度增殖病症在本發明之上下文中包括(但不限於)(例如)牛皮癬、瘢瘤及影響皮膚之其他增生、子宮內膜異位症、骨骼病症、生成血管性或血管增殖病症、肺高血壓、纖維變性病症、腎小球環間膜細胞增殖病症、結腸息肉、多囊性腎病、良性前列腺增生(BPH)，及實體腫瘤，例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿路、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。 乳癌之實例包括(但不限於)浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌及原位小葉癌。 呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤、胸膜肺胚細胞瘤及間皮瘤。 腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體瘤。 雄性生殖器之腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。雌性生殖器之腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。 消化道之腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌、唾腺癌、肛門腺腺癌及肥大細胞瘤。 尿路之腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及遺傳性及散發性乳頭狀腎癌。 眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。 肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝管膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。 皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、非黑色素瘤皮膚癌及肥大細胞瘤。 頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌、鱗狀細胞癌及口腔黑色素瘤。 淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統淋巴瘤。 肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性組織細胞增生症、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮細胞瘤及平滑肌肉瘤。 白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病及多毛細胞白血病。 可利用本發明之化合物及方法治療之纖維變性增殖病症(即細胞外基質之異常形成)包括肺纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、肝硬化及腎小球環間膜細胞增殖病症(包括腎病，例如腎小球性腎炎、糖尿病腎病變、惡性腎硬化、血栓微血管病變症候群、移植排斥及腎小球病)。 在人類或其他哺乳動物中可藉由投與本發明化合物治療之其他病況包括腫瘤生長、視網膜病變(包括糖尿病視網膜病變、缺血性視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變及年齡相關性黃斑變性)、類風濕性關節炎、牛皮癬、及與表皮下水皰形成相關之大皰性病症(包括大皰性類天皰瘡、多形性紅斑及皰疹性皮膚炎)。 本發明化合物亦可用於預防及治療氣道及肺之疾病、胃腸道疾病以及膀胱及膽管之疾病。 上文所提及之病症已在人類中經充分描述，而且亦以類似病因存在於其他動物(包括哺乳動物)中，且其可藉由投與本發明醫藥組合物來治療。 在本發明之另一態樣中，本發明化合物用於預防及/或治療傳染病、具體而言病毒引發之傳染病之方法中。病毒引發之傳染病(包括機會性疾病)係由反轉錄病毒、嗜肝性DNA病毒(hepadnavirus)、皰疹病毒、黃病毒科(flaviviridae)及/或腺病毒造成的。在此方法之另一較佳實施例中，反轉錄病毒選自慢病毒屬(lentivirus)或致癌反轉錄病毒，其中該慢病毒屬選自包含以下之群：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，較佳地HIV-1或HIV-2，且其中該致癌反轉錄病毒選自以下之群：HTLV-I、HTLV-II或BLV。在此方法之另一較佳實施例中，嗜肝性DNA病毒選自HBV、GSHV或WHV，較佳地HBV，皰疹病毒選自包含以下之群：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，較佳地HCMV，且黃病毒科選自HCV、西尼羅河(West nile)病毒或黃熱病病毒。 通式(
I
)化合物亦可用於預防及/或治療心血管疾病，例如心肥大、成人先天心臟病、動脈瘤、穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛、心絞痛、血管神經病性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤、心律不整、致心律失常性右心室發育不良、動脈硬化、動靜脈畸形、心房震顫、白塞氏症候群(Behcet syndrome)、心動過緩、心包填塞、心臟肥大、鬱血性心肌病、肥厚性心肌病、限制型心肌病、心血管疾病預防、頸動脈狹窄、大腦出血、許爾-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、糖尿病、埃布斯坦氏異常(Ebstein's Anomaly)、艾森門格氏複合症(Eisenmenger complex)、膽固醇栓塞、細菌性心內膜炎、纖維肌性發育不良、先天心臟缺陷、心臟病、鬱血性心臟衰竭、心臟瓣膜疾病、心臟病發作、硬膜外血腫、硬膜下血腫、希-林氏病(Hippel-Lindau disease)、充血、高血壓、肺高血壓、肥厚性生長、左心室肥大、右心室肥大、左心臟發育不良症候群、低血壓、間歇性跛行、缺血性心臟病、可立普-崔羅雷-韋伯症候群(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、側髓症候群、長QT症候群二尖瓣脫垂、菸霧病、黏膜皮膚淋巴結症候群、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、周圍血管疾病、靜脈炎、結節性多動脈炎、肺動脈閉鎖、雷諾氏病(Raynaud disease)、再狹窄、斯內登症候群(Sneddon syndrome)、狹窄、上腔靜脈症候群、症候群X、心動過速、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、遺傳性出血性毛細血管擴張、毛細血管擴張、顳動脈炎、法羅氏四合症(tetralogy of fallot)、閉塞性血栓性脈管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管疾病、血管炎、血管痙攣、心室震顫、威廉姆症候群(Williams syndrome)、周圍血管疾病、靜脈曲張及腿部潰瘍、深層靜脈血栓形成、沃爾夫-帕金森-懷特症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)。 較佳者係心肥大、成人先天心臟病、動脈瘤、心絞痛、心絞痛、心律不整、心血管疾病預防、心肌症、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、肺高血壓、肥厚性生長、再狹窄、狹窄、血栓形成及動脈硬化。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其作為藥劑。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於治療及/或預防病症，具體而言上文所提及之病症。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於治療及/或預防過度增殖病症、病毒引發之傳染病及/或心血管疾病。 本發明之較佳標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於治療及/或預防肺癌，尤其非小細胞肺癌、前列腺癌(尤其激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性類骨髓性白血病)。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用作藥劑。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於治療及/或預防上文所提及之病症。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於治療及/或預防過度增殖病症、病毒引發之傳染病及/或心血管疾病。 本發明之較佳標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性類骨髓性白血病)。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於用以治療及/或預防上文所提及之病症之方法中。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於用以治療及/或預防過度增殖病症、病毒引發之傳染病及/或心血管疾病之方法中。 本發明之較佳標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於治療及/或預防以下疾病之方法中：肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性類骨髓性白血病)。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防病症、具體而言上文所提及之病症之藥劑。 本發明之另一標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防過度增殖病症、病毒引發之傳染病及/或心血管疾病之藥劑。 本發明之較佳標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防以下疾病之藥劑：肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性類骨髓性白血病)。 本發明之另一標的物係用於使用有效量之本發明之通式(
I
)化合物治療及/或預防病症、具體而言上文所提及之病症之方法。 本發明之另一標的物係用於使用有效量之本發明之通式(
I
)化合物治療及/或預防過度增殖病症、病毒引發之傳染病及/或心血管疾病之方法。 本發明之較佳標的物係用於使用有效量之本發明之通式(
I
)化合物治療及/或預防以下疾病之方法：肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性類骨髓性白血病)。 本發明之另一態樣係關於包含本發明之通式(
I
)化合物以及至少一或多種其他活性成分之醫藥組合。 如本文所用術語「醫藥組合」係指作為活性成分之至少一種本發明之通式(
I
)化合物連同至少一種其他活性成分一起且具有或沒有其他成分、載劑、稀釋劑及/或溶劑之組合。 本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含本發明之通式(
I
)化合物以及惰性、無毒、醫藥上適宜之佐劑。 如本文所用術語「醫藥組合物」係指至少一種醫藥活性劑以及至少一種其他成分、載劑、稀釋劑及/或溶劑之蓋倫調配物(galenic formulation)。 本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防病症、具體而言上文所提及之病症。 本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性類骨髓性白血病)。 本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物，其用於治療及/或預防病症、具體而言上文所提及之病症。 本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物，其用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性類骨髓性白血病)。 式(
I
)化合物可作為唯一醫藥藥劑或與一或多種其他治療劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。此醫藥組合包括投與含有式(
I
)化合物及一或多種其他治療劑之單一醫藥劑量調配物，以及以其自身單獨之醫藥劑量調配物投與式(
I
)化合物及每一其他治療劑。舉例而言，可將式(
I
)化合物及治療劑以單一口服劑量組合物(例如錠劑或膠囊)一起投與患者，或可以單獨劑量調配物投與每一藥劑。 倘若使用單獨劑量調配物，則式(
I
)化合物及一或多種其他治療劑可基本上同時(例如，同時)或在分別錯開之時間(例如，依序)投與。 具體而言，本發明化合物可與其他抗腫瘤劑以固定或分開之組合使用，該等其他抗腫瘤劑係例如烷基化劑、抗代謝物、植物源抗腫瘤劑、激素療法藥劑、拓撲異構酶抑制劑、喜樹鹼衍生物、激酶抑制劑、靶向藥物、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑、抗生成血管性化合物及其他抗腫瘤藥物。就此而言，以下係可與本發明化合物組合使用之次要藥劑之實例之非限制性清單： ● 烷基化劑包括(但不限於)氮芥
N
-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、阿帕茲醌(apaziquone)、布洛他辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺、馬磷醯胺(mafosfamide)、苯達莫司汀(bendamustin)及二溴衛矛醇(mitolactol)；鉑配位之烷基化化合物，包括(但不限於)順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依他鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及沙鉑(satraplatin)； ● 抗代謝物包括(但不限於)胺甲喋呤(methotrexate)、6-巰嘌呤核糖苷、巰嘌呤、單獨5-氟尿嘧啶或與甲醯四氫葉酸之組合、替加氟(tegafur)、去氧氟尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱(enocitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、福達樂濱(fludarabin)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙炔基胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、羥基脲、美法侖(melphalan)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培美曲塞二鈉(disodium premetrexed)、噴司他汀(pentostatin)、培利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、特立平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine)； ● 激素療法藥劑包括(但不限於)依西美坦(exemestane)、柳菩林(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法曲唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、11-β羥類固醇去氫酶1抑制劑、17-α羥化酶/17,20解離酶抑制劑(例如乙酸阿比特龍(abiraterone acetate))、5-α還原酶抑制劑(例如非那雄胺(finasteride)及愛普列特(epristeride))、抗雌激素(例如檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)及氟維司群(fulvestrant)、曲爾斯他(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、美服培酮(mifepristone)、尼魯米特(nilutamide)、可蘇多(Casodex)及抗助孕酮)及其組合； ● 植物源抗腫瘤物質包括(例如)選自以下之彼等：有絲分裂抑制劑，例如埃博黴素(epothilone)(例如沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)及埃博黴素B)，長春鹼(vinblastine)、長春氟寧(vinflunine)、多西他賽(docetaxel)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)； ● 細胞毒性拓撲異構酶抑制劑包括(但不限於)阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、伊多替卡林(edotecarin)、表柔比星(epimbicin)、依託泊苷(etoposide)、依沙替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、匹拉比星(pirambicin)、匹杉瓊(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、他氟泊苷(tafluposide)及其組合； ● 免疫藥包括干擾素，例如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a及干擾素γ-n1；及其他免疫增強劑，例如L19-IL2及其他IL2衍生物、非格司亭(filgrastim)、香菇多醣、西佐喃(sizofilan)、TheraCys、烏苯美司(ubenimex)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪(dacarbazine)、達克珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧佐米星(ozogamicin)、替伊莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、奧佐米星(lenograstim)、香菇多醣、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、他索納明(tasonermin)、特克樂介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫單抗(tositumomab)、維如利金(Vimlizin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕圖莫單抗(pemtumomab)及普羅文奇(Provenge)；梅裡亞黑色素瘤疫苗(Merial melanoma vaccine)； ● 生物反應調節劑係改變活生物體之防禦機制或生物反應(例如組織細胞之存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性之藥劑；該等藥劑包括(例如)雲芝多糖、香菇多醣、西左非蘭(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)、ProMune及烏苯美司； ● 抗生成血管性化合物包括(但不限於)維生素A酸(acitretin)、阿柏西普(aflibercept)、血管抑素、阿匹利定(aplidine)、阿森他(asentar)、阿西替尼(axitinib)、瑞森汀(recentin)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninat)、西侖吉肽(cilengtide)、考布他汀(combretastatin)、DAST、內皮抑素、芬維A銨(fenretinide)、鹵夫酮(halofuginone)、帕唑帕尼(pazopanib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、瑞馬司他(rebimastat)、瑞莫韋比(removab)、瑞複美(revlimid)、索拉菲尼(sorafenib)、瓦他拉尼(vatalanib)、角鯊胺(squalamine)、舒尼替尼(sunitinib)、特拉替尼(telatinib)、沙利竇邁(thalidomide)、尿激酶(ukrain)及維他辛(vitaxin)； □● 抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐珠單抗、利妥昔單抗(rituximab)、替西木單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、魯昔單抗(lumiliximab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、阿塞西普(atacicept)、奧戈伏單抗及阿倫單抗； ● VEGF抑制劑，例如索拉菲尼、DAST、貝伐珠單抗、舒尼替尼、瑞森汀、阿西替尼、阿柏西普、特拉替尼、丙胺酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼及蘭尼單抗；Palladia(帕拉底奧)； ● EGFR (HER1)抑制劑，例如西妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)、維必施(vectibix)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)及凡德他尼(Zactima)； ● HER2抑制劑，例如拉帕替尼、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗(pertuzumab)； ● mTOR抑制劑，例如替西羅莫司(temsirolimus)、西羅莫司/雷帕黴素(sirolimus/Rapamycin)及依維莫司(everolimus)； ● c-Met抑制劑； ● PI3K及AKT抑制劑； ● CDK抑制劑，例如羅可韋汀(roscovitine)及夫拉平度(flavopiridol)； ● 紡錘體組裝檢查點抑制劑及靶向抗有絲分裂劑，例如PLK抑制劑、極光抑制劑(例如禾比瑞丁(Hesperadin))、檢查點激酶抑制劑及KSP抑制劑； ● HDAC抑制劑，例如帕比司他(panobinostat)、伏立諾他(vorinostat)、MS275、貝林司他(belinostat)及LBH589； ● HSP90及HSP70抑制劑； ● 蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)； ● 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，包括MEK抑制劑(例如RDEA 119)及Raf抑制劑(例如索拉菲尼)； ● 法尼基(Farnesyl)轉移酶抑制劑，例如替吡法尼(tipifarnib)； ● 酪胺酸激酶抑制劑，包括(例如)達沙替尼(dasatinib)、尼魯替比(nilotibib)、DAST、伯舒替尼(bosutinib)、索拉菲尼、貝伐珠單抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、特拉替尼、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、丙胺酸布立尼布、帕唑帕尼、蘭尼單抗、瓦他拉尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、維必施、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及c-Kit抑制劑；帕拉底奧、馬賽替尼(masitinib)； ● 維生素D受體激動劑； ● Bcl-2蛋白質抑制劑，例如奧巴克拉(obatoclax)、奧利默森鈉(oblimersen sodium)及棉子酚； ● 分化簇20受體拮抗劑，例如利妥昔單抗； ● 核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如吉西他濱； ● 腫瘤壞死細胞凋亡誘導配體受體1激動劑，例如馬帕木單抗； ● 5-羥基色胺受體拮抗劑，例如rEV598、紮利羅登(xaliprode)、帕洛諾司瓊鹽酸鹽(palonosetron hydrochloride)、格拉司瓊(granisetron)、辛哚(Zindol)及AB-1001； ● 整聯蛋白抑制劑，包括α5-β1整聯蛋白抑制劑，例如E7820、JSM 6425、伏洛昔單抗(volociximab)及內皮抑素； ● 雄激素受體拮抗劑，包括(例如)癸酸諾龍(nandrolone decanoate)、氟甲睪酮、甲睪酮(Android)、普羅斯特助劑(Prost-aid)、安卓姆斯汀(andromustine)、比卡魯胺、氟他胺、載脂蛋白酮環丙孕酮(apo-cyproterone)、載脂蛋白氟他胺(apo-flutamide)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、安德卡(Androcur)、塔比(Tabi)、乙酸環丙孕酮及尼魯米特； ● 芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑、來曲唑、睪內酯、依西美坦、胺魯米特(aminoglutethimide)及福美坦； ● 基質金屬蛋白酶抑制劑； ● 其他抗癌劑，包括(例如)阿曲諾英(alitretinoin)、聚肌胞(ampligen)、阿曲生坦貝沙羅汀(atrasentan bexarotene)、硼替佐米、波生坦(bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、福莫司汀(fotemustine)、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、I-天冬醯胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪、羥基脲(hydroxycarbamide)、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他汀、他紮羅坦(tazaroten)、萬科(velcade)、硝酸鎵、莰佛胺(canfosfamide)、達那帕辛(darinaparsin)及維甲酸(tretinoin)。 本發明化合物亦可結合輻射療法及/或手術介入用於癌症治療中。 通常，細胞毒性劑及/或細胞生長抑制劑與本發明化合物或組合物組合使用可以有以下助益： (1) 如與投與任一單獨藥劑相比，產生更好之減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之效能， (2) 可投與較少量之所投與化學治療劑， (3) 提供在患者中耐受良好且具有較利用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀察到者更少之有害藥理學併發症之化學治療性治療， (4) 為哺乳動物、尤其人類提供較寬範圍之不同癌症類型之治療， (5) 在所治療患者中提供較高反應率， (6) 與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供更長存活時間， (7) 提供較長腫瘤進展時間，及/或 (8) 與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，獲得至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之功效及耐受性結果。 此外，式(
I
)化合物可原樣或以組合物用於研究及診斷中或作為分析參考標準，及諸如此類，其為業內所熟知。 本發明化合物可全身性地及/或局部地作用。出於此目的，其可以適宜方式投與，例如藉由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、經真皮、經皮、結膜或經耳途徑，或作為植入物或支架。 對於該等投與途徑，可以適宜施用方式投與本發明化合物。 適於經口投與是以下投與形式：如先前技術中所闡述可起作用的形式及快速及/或以改良形式遞送本發明化合物且包含呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物之形式，例如錠劑(包衣錠劑或未包衣錠劑，例如以腸包衣或包衣之溶解會延遲或不溶並可控制本發明化合物釋放之錠劑)、在口腔中快速分解之錠劑、或膜/薄片、膜/凍乾劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。 非經腸投與可避開吸收步驟(例如經靜脈內、經動脈內、經心內、經脊椎內或經腰髓內)或包括吸收(例如經肌內、經皮下、經皮內、經皮或經腹膜內)。適於非經腸投與之投與形式尤其係呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉劑形式之注射及輸注用製劑。 適於其他投與途徑之實例係用於吸入之醫藥形式(尤其粉末吸入器、霧化器)、滴鼻劑/溶液/噴霧劑；用於經舌、經舌下或經頰投與之錠劑，膜/薄片或膠囊、栓劑、眼或耳用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑，震盪混合劑)、親脂性懸浮液、軟膏劑、乳霜、經皮治療系統(例如藥膏)、乳、膏糊、泡沫、撒粉、植入物或支架。 可將本發明化合物轉化為所述投與形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性、無毒、醫藥上適宜之佐劑混合來進行。該等佐劑尤其包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇酐油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)及矯味劑及/或氣味掩蔽劑。 本發明此外提供包含至少一種本發明化合物通常連同一或多種惰性、無毒、醫藥上適宜之佐劑一起之藥劑，及其用於上文所提及目的之用途。 當本發明化合物作為醫藥投與人類或哺乳動物時，其可以原狀或作為含有(例如)0.1%至99.5% (更佳0.5%至90%)活性成分與惰性更強、無毒、醫藥上適宜之佐劑之組合的醫藥組合物給予。 不論所選投與途徑如何，均可藉由熟習此項技術者已知之習用方法將本發明之通式(
I
)化合物及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥上可接受之劑型。 本發明醫藥組合物中之活性成分之實際劑量量及投與時程可變，以便獲得可有效達成對特定患者有期望治療反應之量的活性成分，而對患者無毒。
材料及方法 ：
除非另有指示，否則以下測試及實例中之百分比數據係重量百分比；份數係重量份數。液/液溶液之溶劑比、稀釋比及濃度數據在每一情形下均基於體積。 在所選生物學及/或物理化學分析中對實例實施一或多次測試。當進行一次以上測試時，以平均值或以中位值報告數據，其中 • 平均值，亦稱作算術平均值，其代表所獲得值之和除以所測試次數，且 • 中位值代表值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數目係奇數，則中位值係中間值。若數據組中各值之數目係偶數，則中位值係兩個中間值之算術平均值。 各實例合成一或多次。在合成一次以上時，來自生物學及/或物理化學分析之數據代表利用自測試一或多個合成批料獲得之數據集計算之平均值或中值。 可根據以下分析及方法測定化合物之活體外藥理學、藥物動力學及物理化學性質。 值得注意地，在下文所闡述之CDK9分析中，解析能力受到酶濃度限制，IC
50
之下限在CDK9高ATP分析中為約1nM至2 nM且在CDK低ATP分析中為2nM至4 nM。對於展現此範圍內之IC
50
之化合物，對CDK9之真正親和力及因此CDK9優於CDK2之選擇性可能甚至更高，即對於該等化合物，在下表2之第4行及第7行中計算之選擇性因數係最小值，其亦可能更高。
1a. CDK9/CycT1 激酶分析：
採用CDK9/CycT1 TR-FRET分析對本發明化合物之CDK9/CycT1抑制活性進行定量，如以下段落中所闡述： 在昆蟲細胞中表現且藉由Ni-NTA親和層析純化之重組體全長His標記之人類CDK9及CycT1係購自Invitrogen (目錄號PV4131)。作為用於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C末端呈醯胺形式)，其可購自(例如)公司JERINI Peptide Technologies (Berlin, Germany)。 為進行分析，將50 nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸量至黑色低體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µl CDK9/CycT1於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl
2
, 1.0 mM二硫蘇糖醇, 0.1 mM原釩酸鈉, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中之溶液，並將混合物在22℃下培育15 min以容許測試化合物在開始激酶反應前預先結合至酶。然後，藉由添加3 µl腺苷三磷酸(ATP, 16.7 µM =＞5 µl分析體積中之終濃度為10 µM)及肽受質(1.67 µM =＞5 µl分析體積中之終濃度為1 µM)於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應，並在22℃下將所得混合物培育25 min之反應時間。端視酶批次之活性調節CDK9/CycT1之濃度且加以適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在1 µg/mL之範圍內。藉由添加5 µl TR-FRET檢測試劑(0.2 µM鏈黴抗生物素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]及1 nM來自BD Pharmingen之抗RB(pSer807/pSer811)-抗體[編號558389]及1.2 nM LANCE EU-W1024標記之抗鼠IgG抗體[Perkin-Elmer, 產品號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA, 於100 mM HEPES(pH 7.5)中之0.2 % (w/v)牛血清白蛋白)中之溶液終止反應。 將所得混合物在22℃下培育1 h以容許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器(例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測在350 nm下激發後在620 nm及665 nm下之螢光發射。將在665 nm下及在622 nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應= 0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份= 100%抑制)。通常，在同一微量滴定板中以20 µM至0.1 nM範圍內之11個不同濃度(20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，該等稀釋系列係在分析前在100倍濃縮溶液之水平上在DMSO中藉由連續1:3.4稀釋單獨製備)測試測試化合物，每一濃度得到一式兩份之值，並使用內部軟體藉由4參數擬合計算IC
50
值。
1b.CDK9/CycT1 高 ATP 激酶分析
採用CDK9/CycT1 TR-FRET分析對在預培育酶及測試化合物後高ATP濃度下本發明化合物之CDK9/CycT1抑制活性進行定量，如以下段落中所闡述。 在昆蟲細胞中表現且藉由Ni-NTA親和層析純化之重組體全長His標記之人類CDK9及CycT1係購自Invitrogen (目錄號PV4131)。作為用於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C末端呈醯胺形式)，其可購自(例如)公司JERINI peptide technologies (Berlin, Germany)。 為進行分析，將50 nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸量至黑色低體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µl CDK9/CycT1於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl
2
, 1.0 mM二硫蘇糖醇, 0.1 mM原釩酸鈉, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中之溶液，並將混合物在22℃下培育15 min以容許測試化合物在開始激酶反應前預先結合至酶。然後，藉由添加3 µl腺苷三磷酸(ATP, 3.3 mM =＞5 µl分析體積中之終濃度為2 mM)及肽受質(1.67 µM =＞5 µl分析體積中之終濃度為1 µM)於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應，並在22℃下將所得混合物培育25 min之反應時間。端視酶批次之活性調節CDK9/CycT1之濃度且加以適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在0.5 µg/mL之範圍內。藉由添加5 µl TR-FRET檢測試劑(0.2 µM鏈黴抗生物素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]及1 nM來自BD Pharmingen之抗RB(pSer807/pSer811)-抗體[編號558389]及1.2 nM LANCE EU-W1024標記之抗鼠IgG抗體[Perkin-Elmer, 產品號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA, 於100 mM HEPES(pH 7.5)中之0.2 % (w/v)牛血清白蛋白)中之溶液終止反應。 將所得混合物在22℃下培育1 h以容許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器(例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測在350 nm下激發後在620 nm及665 nm下之螢光發射。將在665 nm下及在622 nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應= 0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份= 100%抑制)。通常，在相同微量滴定板中以20 µM至0.1 nM範圍內之11個不同濃度(20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，該等稀釋系列係在分析前在100倍濃縮溶液之水平上在DMSO中藉由連續1:3.4稀釋單獨製備的)測試測試化合物，每一濃度得到一式兩份之值，並使用內部軟體藉由4參數擬合計算IC
50
值。
2a. CDK2/CycE 激酶分析 ：
採用CDK2/CycE TR-FRET分析對本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性進行定量，如以下段落中所闡述： 在昆蟲細胞(Sf9)中表現且藉由麩胱甘肽-瓊脂糖親和層析純化之GST及人類CDK2及GST及人類CycE之重組體融合蛋白係購自ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)。作為用於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C末端呈醯胺形式)，其可購自(例如)公司JERINI Peptide Technologies (Berlin, Germany)。 為進行分析，將50 nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸量至黑色低體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µl CDK2/CycE於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl
2
, 1.0 mM二硫蘇糖醇, 0.1 mM原釩酸鈉, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中之溶液，並將混合物在22℃下培育15 min以容許測試化合物在開始激酶反應前預先結合至酶。然後，藉由添加3 µl腺苷三磷酸(ATP, 16.7 µM =＞5 µl分析體積中之終濃度為10 µM)及肽受質(1.25 µM =＞5 µl分析體積中之終濃度為0.75 µM)於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應，並在22℃下將所得混合物培育25 min之反應時間。端視酶批次之活性調節CDK2/CycE之濃度且加以適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在130 ng/mL之範圍內。藉由添加5 µl TR-FRET檢測試劑(0.2 µM鏈黴抗生物素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]及1 nM來自BD Pharmingen之抗RB(pSer807/pSer811)-抗體[編號558389]及1.2 nM LANCE EU-W1024標記之抗鼠IgG抗體[Perkin-Elmer, 產品號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA, 於100 mM HEPES(pH 7.5)中之0.2 % (w/v)牛血清白蛋白)中之溶液終止反應。 將所得混合物在22℃下培育1 h以容許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測在350 nm下激發後在620 nm及665 nm下之螢光發射。將在665 nm下及在622 nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應= 0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份= 100%抑制)。通常，在相同微量滴定板中以20 µM至0.1 nM範圍內之11個不同濃度(20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，該等稀釋系列係在分析前在100倍濃縮溶液之水平上在DMSO中藉由連續1:3.4稀釋單獨製備的)測試測試化合物，每一濃度得到一式兩份之值，並使用內部軟體藉由4參數擬合計算IC
50
值。
2b.CDK2/CycE 高 ATP 激酶分析 ：
採用CDK2/CycE TR-FRET (TR-FRET =
時間解析螢光共振能量轉移
)分析對2 mM腺苷三磷酸(ATP)下本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性進行定量，如以下段落中所闡述。 在昆蟲細胞(Sf9)中表現且藉由麩胱甘肽-瓊脂糖親和層析純化之GST及人類CDK2及GST及人類CycE之重組體融合蛋白係購自ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)。作為用於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C末端呈醯胺形式)，其可購自(例如)公司JERINI peptide technologies (Berlin, Germany)。 為進行分析，將50 nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸量至黑色低體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µl CDK2/CycE於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl
2
, 1.0 mM二硫蘇糖醇, 0.1 mM原釩酸鈉, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中之溶液，並將混合物在22℃下培育15 min以容許測試化合物在開始激酶反應前預先結合至酶。然後，藉由添加3 µl ATP (3.33 mM =＞在5 µl分析體積中之最終濃度為2 mM)及受質(1.25 µM =＞在5 µl分析體積中之最終濃度為0.75 µM)於分析緩衝液中之溶液開始激酶反應，並將所得混合物在22℃下培育25 min之反應時間。端視酶批次之活性調節CDK2/CycE之濃度並加以適當選擇以使分析在線性範圍內，典型濃度在15 ng/ml之範圍內。藉由添加5 µl TR-FRET檢測試劑(0.2 µM鏈黴抗生物素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]及1 nM來自BD Pharmingen之抗RB(pSer807/pSer811)-抗體[編號558389]及1.2 nM LANCE EU-W1024標記之抗鼠IgG抗體[Perkin-Elmer, 產品號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗鼠IgG抗體作為替代])於EDTA水溶液(100 mM EDTA, 於100 mM HEPES (pH 7.5)中之0.2 % (w/v)牛血清白蛋白)中之溶液終止反應。 將所得混合物在22℃下培育1 h以容許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素蛋白-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測在350 nm下激發後在620 nm及665 nm下之螢光發射。將在665 nm下及在622 nm下之發射之比率視為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應= 0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份= 100%抑制)。通常，在相同微量滴定板中以20 µM至0.1 nM範圍內之11個不同濃度(20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，該等稀釋系列係在分析前在100倍濃縮溶液之水平上在DMSO中藉由連續1:3.4稀釋單獨製備的)測試測試化合物，每一濃度得到一式兩份之值，並使用內部軟體藉由4參數擬合計算IC
50
值。
3. 增殖分析 ：
將培養之腫瘤細胞(HeLa，人類宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；DU 145，激素依賴性人類前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多藥物抗性人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH Berlin；Caco-2，人類結腸直腸癌細胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤細胞，ATCC CRL-6475)以5,000個細胞/孔(DU145, HeLa-MaTu-ADR)、3,000個細胞/孔(NCI-H460, HeLa)、1,500個細胞/孔(Caco-2)或1,000個細胞/孔(B16F10)之密度平鋪於96孔多滴定板中之200 μL其各別生長培養基(補充有10%胎牛血清)中。24小時後，利用結晶紫(見下文)對一個板(零點板)之細胞進行染色，同時使用Hewlett-Packard HP D300數位分配器利用各種濃度之測試物質(0 μM，以及在0.0001μM至10 μM之範圍內；將溶劑二甲亞碸之最終濃度調節至0.1%)補充其他板之培養基。在測試物質之存在下將細胞培育4天。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由在室溫下添加20 μl/量測點之11%戊二醛溶液並保持15分鐘來固定細胞。在用水將經固定細胞洗滌三個循環後，將板於室溫下乾燥。藉由添加100 μl/量測點之0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)將細胞染色。在用水將經染色細胞洗滌三個循環後，將板於室溫下乾燥。藉由添加100 μl/量測點之10%乙酸溶液來溶解染料。在595 nm波長下藉由光度測定法測定消光。藉由將量測值正規化至零點板之消光值(=0%)及未處理(0 μm)細胞之消光值(=100%)來計算細胞數目變化(%)。藉助4參數擬合測定IC
50
值(最大效應之50%下之抑制濃度)。 將A2780人類卵巢癌細胞(ECACC編號93112519)及非黏附MOLM-13人類急性類骨髓性白血病細胞(DSMZ ACC 554)以3,000個細胞/孔(A2780)或5,000個細胞/孔(MOLM-13)之密度接種於96孔多滴定板中之150 μL生長培養基(補充有10%胎牛血清)中。24小時後，利用Cell Titre-Glo發光細胞存活率分析(Promega)測定一個板(零點板)之細胞存活率，同時利用各個濃度之測試物質(0 μM，以及在0.0001μM至10 μM之範圍內；使用Hewlett-Packard HP D300數位分配器將溶劑二甲亞碸之最終濃度調節至0.1%)補充其他板之培養基。在72小時暴露後利用Cell Titre-Glo發光細胞存活率分析(Promega)評價細胞存活率。藉助對正規化為媒劑(DMSO)處理之細胞之量測數據(=100%)及在化合物暴露前即刻獲取之量測讀值(=0%)之4參數擬合測定IC
50
值(在最大效應之50%下之抑制濃度)。
4. 平衡搖瓶溶解性分析：
4a)水性藥物溶解性(100毫莫耳於DMSO中)之高通量測定 用於測定水性藥物溶解性之高通量篩選方法係基於： Thomas Onofrey及Greg Kazan, Performance and correlation of a 96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility，
http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db77/$FILE/AN1731EN00.pdf
該分析係以96孔板格式運行。用個別化合物填充每一孔。 所有吸量步驟皆使用機器人平臺來實施。 藉由真空離心濃縮100 µl藥物於DMSO中之10毫莫耳溶液並將其再溶解於10 µl DMSO中。添加990 µl磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)。DMSO之含量等於1%。將多滴定板置於振盪器上並在室溫下混合24 hr。將150 µl懸浮液轉移至過濾板。在使用真空歧管過濾後，1:400及1:8000稀釋濾液。具有20 µl藥物於DMSO中之10 mM溶液之另一微量滴定板用於校正。藉由在DMSO / 水1:1中稀釋來製備兩個濃度(0.005 µM及0.0025 µM)且其用於校正。藉由HPLC-MS/MS對濾液及校正板進行定量。 化學品： 0.1 m磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)之製備： 將61.86 g NaCl及39.54 mg KH
2
PO
4
溶解於水中並將其填充至1 l。用水1:10稀釋混合物並藉由NaOH將pH調節至6.5。 材料： Millipore MultiScreen
HTS
-HV Plate 0.45 µm 層析條件係如下： HPLC管柱： Ascentis Express C18 2.7 µm 4.6 × 30 mm 注入體積： 1 µl 流速： 1.5 ml/min 移動相： 酸性梯度 A：水/ 0.05% HCOOH B：乙腈/ 0.05% HCOOH 0 min → 95%A 5%B 0.75 min → 5%A 95%B 2.75 min → 5%A 95%B 2.76 min → 95%A 5%B 3 min → 95%A 5%B 藉由使用質譜軟體(AB SCIEX: Discovery Quant 2.1.3.及Analyst 1.6.1)測定試樣注入液及校正注入液之面積。藉由內部研發之Excel宏執行溶解值(mg/l)之計算。 4b)粉末在水中之熱力學溶解性 藉由平衡搖瓶方法測定化合物於水中之熱力學溶解性(例如參見：E.H. Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276-286, Burlington, MA, Academic Press,
2008
)。製備藥物之飽和溶液且將該溶液混合24 h以確保達到平衡。對溶液進行離心以去除不溶性成分，並使用標準校正曲線測定溶液中化合物之濃度。為製備試樣，在4 mL玻璃小瓶中對2 mg固體化合物進行稱重。添加1 mL磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)。在室溫下將懸浮液攪拌24 hr。然後對溶液進行離心。為製備用於標準校正之試樣，將2 mg固體試樣溶解於30 mL乙腈中。在音波處理後，用水將溶液稀釋至50 mL。藉由具有UV檢測之HPLC對試樣及標準品進行定量。對於每一試樣，一式三份製備兩個注入體積(5 µl及50 µl)。對於標準品，製備三個注入體積(5 µl、10 µl及20 µl)。 層析條件： HPLC管柱： Xterra MS C18 2.5 µm 4.6 × 30 mm 注入體積： 試樣：3×5µl及3×50µl 標準品：5µl、10µl、20µl 流速： 1.5mL/min 移動相： 酸性梯度： A：水/ 0.01% TFA B：乙腈/ 0.01% TFA 0 min → 95%A 5%B 0-3 min → 35%A 65%B，線性梯度 3-5 min → 35%A 65%B，等梯度 5-6 min → 95%A 5%B，等梯度 UV檢測器： 吸收最大值附近之波長(在200 nm與400 nm之間) 藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定試樣注入液及標準品注入液之面積以及溶解值(mg/l)之計算。 4c)於檸檬酸鹽緩衝液(pH 4)中之熱力學溶解性 藉由平衡搖瓶方法測定熱力學溶解性[文獻：Edward H. Kerns及Li Di (2008) Solubility Methods: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 第276頁至第286頁. Burlington, MA: Academic Press]。 製備藥物之飽和溶液並將該溶液混合24 h以確保達到平衡。對溶液進行離心以去除不溶性成分，並使用標準校正曲線測定溶液中化合物之濃度。 為製備試樣，在4 ml玻璃小瓶中對1.5 mg固體化合物進行稱重。添加1 ml檸檬酸鹽緩衝液(pH 4)。將懸浮液置於攪拌器上並在室溫下混合24 hr。然後對溶液進行離心。為製備用於標準校正之試樣，將0.6 mg固體試樣溶解於19 ml乙腈/水(1:1)中。在音波處理後，用乙腈/水(1:1)將溶液填充至20 ml。 藉由具有UV檢測之HPLC對試樣及標準品進行定量。對於每一試樣，一式三份製備兩個注入體積(5 µl及50 µl)。對於標準品，製備三個注入體積(5 µl、10 µl及20 µl)。 化學品： 檸檬酸鹽緩衝液pH 4 (MERCK Art. 109435；由11,768 g檸檬酸、4,480 g氫氧化鈉、1,604 g鹽酸組成之1 L緩衝液) 層析條件係如下： HPLC管柱： Xterra MS C18 2.5 µm 4.6 × 30 mm 注入體積： 試樣：3×5µl及3×50µl 標準品：5µl, 10µl, 20µl 流速： 1.5ml/min 移動相： 酸性梯度： A：水/ 0.01% TFA B：乙腈/ 0.01% TFA 0 min： 95%A 5%B 0-3 min： 35%A 65%B，線性梯度 3-5 min： 35%A 65%B，等梯度 5-6 min： 95%A 5%B，等梯度 UV檢測器： 吸收最大值附近之波長(在200 nm與400 nm之間) 藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定試樣注入液及標準品注入液之面積以及溶解值(mg/l)之計算。 藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定試樣注入液及標準品注入液之面積以及溶解值(mg/l)之計算。
5. Caco-2 滲透分析：
將Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig, Germany)以4.5 × 10
4
個細胞/孔之密度接種於0.4 µm孔徑之24孔插入板上，並使其在補充有10%胎牛血清、1% GlutaMAX (100×, GIBCO)、100 U/mL 青黴素(penicillin)、100µg/mL鏈黴素(streptomycin)(GIBCO)及1%非必需胺基酸(100 ×)之DMEM培養基中生長15天。在37℃下在增濕5% CO
2
氣氛中維持細胞。每2至3天改變培養基。在運行滲透分析前，由無FCS之hepes-碳酸鹽運輸緩衝液(pH 7.2)替代培養基。為評價單層完整性，量測跨上皮電阻(TEER)。將測試化合物預溶解於DMSO中並將其以於運輸緩衝液中2 µM之最終濃度添加至頂端或基底室中。在37℃下培育2h之前及之後，自兩個室取出試樣。在利用甲醇沈澱後藉由LC/MS/MS分析分析化合物含量。計算頂端至基底(A → B)方向及基底至頂端 (B → A)方向上之滲透率(Papp)。使用以下等式計算表觀滲透率： Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t) 其中Vr係接收室中培養基之體積，Po係在t=o處在供體室中測試藥物之經量測峰面積或高度，S係單層之表面積，P2係在培育2h後受體室中測試藥物之經量測峰面積，且t係培育時間。藉由將Papp B-A除以Papp A-B計算基底(B)至頂端(A)之流出比。另外，計算化合物回收率。
6. 大鼠肝細胞中活體外代謝穩定性之研究
經由2步驟灌注方法分離來自漢維斯塔大鼠(Han Wistar rat)之肝細胞。在灌注後，自大鼠小心去除肝：打開肝包膜並將肝細胞輕輕振盪至具有冰冷威廉姆培養基E(購自Sigma Aldrich Life Science, St Louis, MO)之皮氏培養皿中。在50 ml falcon管中藉助無菌紗布過濾所得細胞懸浮液並在室溫下以50 × g離心3 min。將細胞糰粒再懸浮於30 ml WME中並藉助Percoll®梯度以100 × g離心2次。再次利用威廉姆氏培養基E (WME)洗滌肝細胞並將其再懸浮於含有5%胎牛血清(FCS, 購自Invitrogen, Auckland, NZ)之培養基中。藉由台盼藍拒染法(trypan blue exclusion)測定細胞存活率。 對於代謝穩定性分析，將肝細胞於含有5% FCS之WME中以1.0 × 10
6
個活細胞/ml之密度分佈至玻璃小瓶中。添加測試化合物至1 µM之最終濃度。在培育期間，持續振盪肝細胞懸浮液並於2 min、8 min、16 min、30 min、45 min及90 min獲得等份試樣，立即向其中添加等體積之冷乙腈。在-20℃下將試樣冷凍過夜，隨後在3000 rpm下離心15分鐘並使用具有LCMS/MS檢測之Agilent 1200 HPLC系統來分析上清液。 自濃度-時間圖測定測試化合物之半衰期。自半衰期計算內在清除率。與其他參數肝血流量、活體內及活體外之肝細胞量一起，使用以下尺度參數計算最大經口生物利用度(Fmax)：肝血流量(大鼠) – 4.2 L/h/kg；特定肝重量 – 32 g/kg大鼠體重；活體內肝細胞- 1.1 × 10
8
個細胞/g肝，活體外肝細胞 – 0.5 × 10
6
/ml。
7. 大鼠中之活體內藥物動力學
對於活體內藥物動力學實驗，使用大鼠血漿或耐受良好量之增溶劑(例如PEG400)調配為溶液以0.3mg/kg至1 mg/kg之劑量將測試化合物靜脈內投與雄性維斯塔大鼠。 對於靜脈內投與後之藥物動力學，以i.v.濃注給予測試化合物並在給藥後之2 min、8 min、15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h及24 h獲取血液試樣。端視預計半衰期，在稍後時間點(例如48 h, 72 h)獲取其他試樣。將血液收集至鋰-肝素管(Monovetten® , Sarstedt)中並以3000 rpm離心15 min。自上清液(血漿)獲取100 µL之等份試樣，並藉由添加400 µL冰冷乙腈來沈澱並在-20℃下冷凍過夜。隨後使試樣解凍並在4℃下以3000 rpm離心20分鐘。獲取上清液之等份試樣以使用具有LCMS/MS 檢測之Agilent 1200 HPLC系統進行分析測試。使用PK計算軟體藉由非分室分析計算PK參數。 衍生自i.v.後之濃度-時間曲線之PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb係血漿及血液中之濃度之比率，AUCnorm：自t=0h至無窮(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；t
1/2
：終末半衰期(h)。
8. 表面電漿共振 PTEFb 定義
如本文所用術語「表面電漿共振」係指容許使用(例如) Biacore®系統(GE Healthcare Biosciences, Uppsala, Sweden)在生物感測器基質內實時分析生物分子之可逆締合之光學現象。Biacore®使用表面電漿共振(SPR)之光學性質來檢測緩衝液之折射率之變化，其隨溶液中之分子與固定於表面上之靶標相互作用而變化。簡言之，蛋白質係以已知濃度共價結合至聚葡萄糖基質且蛋白質之配體係藉助聚葡萄糖基質注入。引導至感測器晶片表面之相對側上之近紅外光被反射且亦在金膜中誘導消散波，此又以稱為共振角之特定角度引起反射光之強度降落。若感測器晶片表面之折射率發生變化(例如由化合物結合至所結合蛋白質引起)，則共振角發生移位。可量測此角度移位。該等變化係關於沿感測圖y軸之時間來展示，該感測圖繪示任一生物反應之締合及解離。 如本文所用術語「K
D
」意欲指具體化合物/靶標蛋白質複合物之平衡解離常數。 如本文所用術語「k
off
」意欲指解離率，即具體化合物/靶標蛋白質複合物之解離速率常數。 如本文所用術語「靶標滯留時間」意欲指具體化合物/靶標蛋白質複合物之解離速率常數之速率之倒數( 1 / k
off
)。 其他闡述參見： Jönsson U等人，1993 Ann Biol Clin.;51(1):19-26。 Johnsson B等人，Anal Biochem. 1991;198(2):268-77。 Day Y等人，Protein Science, 2002;11, 1017-1025 Myskza DG, Anal Biochem., 2004; 329, 316-323 Tummino及Copeland, Biochemistry, 2008;47(20):5481-5492。
生物活性
可使用所闡述之SPR分析量測本發明化合物之生物活性(例如作為PTEFb之抑制劑)。 SPR分析中由給定化合物展現之活性水準可在K
D
值方面來定義，且較佳本發明化合物係具有小於1微莫耳、更佳小於0.1 微莫耳之K
D
值之化合物。此外，給定化合物在其靶標處之滯留時間可在靶標滯留時間(TRT)方面來定義，且較佳本發明化合物係具有大於10分鐘、更佳大於1小時之TRT值之化合物。 可使用表面電漿共振(SPR)測定本發明化合物結合人類PTEFb之能力。可使用Biacore® T200儀器(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)量測K
D
值及k
off
值。 為進行SPR量測，使用標準胺偶合固定重組體人類PTEFb (CDK9/週期蛋白T1重組體人類活性蛋白激酶，購自ProQinase, Freiburg, Germany) (Johnsson B等人，Anal Biochem. 1991年11月1日; 198(2):268-77)。簡言之，根據供應商之說明書，使用N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)來活化羧甲基化之右旋糖酐生物感測器晶片(CM7, GE Healthcare)。在1× HBS-EP+ (GE Healthcare)中稀釋人類PTEFb並將其注入至經活化晶片表面上。隨後，注入1 M乙醇胺-HCl (GE Healthcare)及1× HBS-EP之1:1溶液以阻斷未反應之基團，產生約4000反應單位(RU)之固定蛋白質。藉由利用NHS-EDC及乙醇胺-HCl處理生成參考表面。將化合物溶解於100% 二甲亞碸(DMSO, Sigma-Aldrich, Germany)中至10 mM之濃度且隨後在運行緩衝液(1× HBS-EP+ pH 7.4 [自HBS-EP+緩衝液10× (GE Healthcare)生成：0.1 M HEPES, 1.5 M NaCl, 30 mM EDTA及0.5% v/v表面活性劑P20], 1% v/v DMSO)中稀釋。為進行動力學量測，將化合物之連續稀釋液(0.82 nM直至2 µM)注入至經固定蛋白質上。在25℃下在運行緩衝液中以50 µl/min之流速量測結合動力學。將化合物濃縮物注入60 s，隨後解離1800 s之時間。該等參數之略微變化示於表4a及4b中。在37℃下實施之SPR量測概述於表4b中。所得感測圖相對於參考表面以及空白注入液雙重參考。 雙重參考感測圖適合簡單可逆的米蘭爾1:1反應(Langmuir 1:1 reaction)機制，如在Biacore® T200評估軟體2.0 (GE Healthcare)中所實施。在解離階段結束時未發生完全化合物解離之情形下，Rmax參數(飽和下之反應)擬合為局部變量。在所有其他情形下，Rmax擬合為全局變量。
製備實例 化合物之合成
本發明之式(
I
)之巨環化合物之合成較佳地根據如方案1a、1b、1c、1d、2、3a、3b、3c、3d、3e、4a、4b、4c、5、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、7a、7b、7c、8a、8b、8c、9a、9b、9c、9d、9e及9f中所顯示之一般合成順序來實施。 除該等下文所述途徑之外，根據熟習有機合成技術者之一般常識亦可使用其他途徑來合成目標化合物。因此，並非意欲限制例示於以下方案中之轉化順序，且可組合來自各種方案之適宜合成步驟以形成其他合成順序。另外，可在所例示轉化之前及/或之後達成取代基R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及/或R
5
中之任一者之修飾。該等修飾可為(例如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉化包括引入容許取代基之進一步互變之官能基者。適宜保護基團及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(例如參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley
2006
)。特定實例闡述於後續段落中。另外，可實施兩個或更多個連續步驟而在該等步驟之間未實施後處理(例如「一鍋式」反應)，如熟習此項技術者所熟知。 亞磺醯基及磺醯亞胺部分之幾何結構使得一些通式(
I
)化合物具有手性。可藉由熟習此項技術者已知之方法、較佳地藉助製備型HPLC在手性固定相上將外消旋亞碸及磺醯亞胺分離成其鏡像異構物。 較佳地根據如方案1a、1b、1c及1d中所顯示之一般合成順序實施式(
11
)、(
15
)、(
15a
)及(
15b
)之吡啶衍生物之合成(所有該等式皆構成本發明通式(
I
)之子集)。 方案1a、1b及1c(其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
5
係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)概述自2-氯-5-氟-4-碘吡啶(
1
；CAS編號884494-49-9)製備基於吡啶之式(
11
)及(
15
)之巨環化合物。如方案1a中所概述，可使該起始材料(
1
)與式(
2
)之
酸衍生物(其中R
3
及R
4
係如針對通式(
I
)化合物所定義)反應，得到式(
3
)化合物。
酸衍生物(
2
)可為
酸(R = -H)或
酸之酯，例如其異丙基酯(R = –CH(CH
3
)
2
)或衍生自頻那醇之酯，其中
酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(R-R = –C(CH
3
)
2
-C(CH
3
)
2
–)。 該偶合反應可藉由鈀觸媒來催化，例如藉由Pd(0)觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0) [Pd(PPh
3
)
4
]、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
])，或藉由Pd(II)觸媒(例如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II) [Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
]、乙酸鈀(II)及三苯基膦)，或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。 該反應較佳地在溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀)存在下實施。 (綜述：D.G. Hall, Boronic Acids,
2005
WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。 該反應係在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐實施該反應。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 在第二步驟中，可將式(
3
)化合物轉化為式(
4
)化合物。此反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施 (對C-N交叉偶合反應之綜述例如參見：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，´Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions´, 第2版: A. de Meijere, F. Diederich編輯: Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。 較佳者係本文所闡述之使用於THF中之雙(三甲基矽基)胺基鋰、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯。該等反應較佳地在氬氣氛下在40℃至80℃之溫度下在油浴中運行3-24小時。 在第三步驟中，可藉助裂解存於式(
4
)化合物中之甲醚將式(
4
)化合物轉化為式(
5
)化合物。 較佳者係本文所闡述之使用於DCM中之三溴化硼。該等反應較佳地在0℃至室溫下運行1小時至24小時。 在第四步驟中，可使式(
5
)化合物與式(
6
)化合物偶合，其中L係如針對通式(
I
)化合物所定義，且其中LG
1
係脫離基(例如氯、溴、碘、C
1
-C
4
-烷基-S(=O)
2
O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-，較佳地溴)，得到式(
7
)化合物。此反應優先在無機鹼(例如碳酸鉀)存在下在MeCN中在80℃下在密封容器中及3小時至24小時之反應時間下實施。 式(
6
)化合物為熟習此項技術者熟知且可廣泛地自市面購得。
方案 1a
在第五步驟中，且如方案1b中所顯示，可使式(
7
)化合物與式(
8
)化合物(其中R
1
及R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義)偶合，得到式(
9
)化合物。此反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(對C-N交叉偶合反應之綜述例如參見：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，´Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions´, 第2版: A. de Meijere, F. Diederich編輯: Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。 較佳者係如本文所闡述使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體、鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽(較佳地磷酸鉀)作為鹼在C
1
-C
3
-烷基苯及基於甲醯胺之溶劑之混合物、較佳地甲苯及NMP之混合物(作為溶劑)中達成。該等反應較佳地在氬氣氛下在100℃至130℃下在微波烘箱中或在油浴中運行2小時至24小時。 式(
8
)化合物可如下文方案2中所概述來製備。 在第六步驟中，可將式(
9
)化合物轉化為式(
10
)化合物。此去保護較佳地在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下，使用肼於式C
1
-C
4
-烷基-OH之脂肪族醇(較佳地MeOH或EtOH)中之水溶液作為溶劑來運行。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐實施該反應。視情況，可添加環狀醚(例如四氫呋喃、四氫吡喃或1,4 二噁烷)作為共溶劑以便支持起始材料之完全溶解。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。(P. G. M. Wuts, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, John Wiley & Sons, Hoboken, USA,
2006
)。 在第七步驟中，可將式(
10
)化合物轉化為式(
11
)之巨環化合物。此環化反應可藉由分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(對C-N交叉偶合反應之綜述例如參見：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，´Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions´, 第2版: A. de Meijere, F. Diederich編輯: Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。 較佳者係如本文所闡述使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體，鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽、較佳地磷酸鉀作為鹼在C
1
-C
3
-烷基苯及基於甲醯胺之溶劑之混合物、較佳地甲苯及NMP之混合物(作為溶劑)中達成。該等反應較佳地在氬氣氛下在100℃至130℃下在微波烘箱中或在油浴中運行2小時至24小時。
方案 1b
如方案1c中所概述，亦可將式(
7
)化合物(其中R
3
、R
4
及L係如針對通式(
I
)化合物所定義)轉化為式(
12
)化合物。此去保護較佳地在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下，使用肼於式C
1
-C
4
-烷基-OH之脂肪族醇(較佳地MeOH或EtOH)中之水溶液作為溶劑來運行。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐實施該反應。視情況，可添加環狀醚(例如四氫呋喃、四氫吡喃或1,4 二噁烷)作為共溶劑以便支持起始材料之完全溶解。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。(P. G. M. Wuts, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, John Wiley & Sons, Hoboken, USA,
2006
)。 在下一步驟中，可使式(
12
)化合物與式(
13
)化合物(其中R
1
、R
2
及R
5
係如針對通式(
I
)化合物所定義)偶合，得到式(
14
)化合物。此反應優先在偶極非質子溶劑(例如基於甲醯胺之溶劑或二甲亞碸，較佳地NMP)中在有機或無機鹼(例如視情況相同或不同地經C
1
-C
3
-烷基-取代一次、兩次或三次之吡啶(例如二甲基吡啶)，或式(C
1
-C
3
-烷基-)
3
N之脂肪族胺或鹼性碳酸鹽，優先
N,N
-二異丙基乙胺)存在下實施。該等反應較佳地在氬氣氛下在100℃至160℃下在微波烘箱中或在油浴中運行2小時至24小時。 可如下文方案2中所概述製備式(
13
)化合物。 隨後，可將式(
14
)化合物轉化為式(
15
)之巨環化合物。此環化反應可藉由分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(對C-N交叉偶合反應之綜述例如參見：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，´Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions´, 第2版: A. de Meijere, F. Diederich編輯: Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。 較佳者係如本文所闡述使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體，鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽、較佳地磷酸鉀作為鹼在C
1
-C
3
-烷基苯及基於甲醯胺之溶劑之混合物、較佳地甲苯及NMP之混合物(作為溶劑)中達成。該等反應較佳地在氬氣氛下在100℃至130℃下在微波烘箱中或在油浴中運行2小時至24小時。在存於式(
15
)化合物中之R
5
基團係保護基團(例如三氟乙醯基- (-C(=O)CF
3
)、第三丁氧基羰基- (-C(=O)OC(CH
3
)
3
；在本文中亦稱作「Boc」)，或苄基氧基羰基-(-C(=O)OCH
2
Ph))之情形下，可使用熟習此項技術者熟知之方法易於將R
5
轉化為氫原子。
方案 1c
如方案1d中所概述，可將式(
15a
)之
N
-未保護之磺醯亞胺(R
5
= H)進一步轉化為式(
15b
)之
N
-官能化衍生物。存在多種藉由官能化磺醯亞胺基團之氮來製備
N
-官能化之磺醯亞胺之方法： -烷基化：例如參見：a) U. Lücking等人，US 2007/0232632；b) C.R. Johnson, J. Org. Chem.
1993
, 58, 1922；c) C. Bolm等人，Synthesis
2009
, 10, 1601。 - 醯化：例如參見：a) C. Bolm等人，Chem. Europ. J.
2004
, 10, 2942；b) C. Bolm等人，Synthesis
2002
, 7, 879；c) C. Bolm等人，Chem. Eur. J.
2001
, 7, 1118。 - 芳基化：例如參見：a) C. Bolm等人，Tet. Lett.
1998
, 39, 5731；b) C. Bolm等人，J. Org. Chem.
2000
, 65, 169；c) C. Bolm等人，Synthesis
2000
, 7, 911；d) C. Bolm等人，J. Org. Chem.
2005
, 70, 2346；e) U. Lücking等人，WO2007/71455。 - 與異氰酸酯之反應：例如參見：a) V.J. Bauer等人，J. Org. Chem.
1966
, 31, 3440；b) C. R. Johnson等人，J. Am. Chem. Soc.
1970
, 92, 6594；c) S. Allenmark等人，Acta Chem. Scand. Ser. B
1983
, 325；d) U. Lücking等人，US2007/0191393。 -與磺醯基氯化物之反應：例如參見：a) D.J. Cram等人，J. Am. Chem. Soc.
1970
, 92, 7369；b) C.R. Johnson等人，J. Org. Chem.
1978
, 43, 4136；c) A.C. Barnes, J. Med. Chem.
1979
, 22, 418；d) D. Craig等人，Tet.
1995
, 51, 6071；e) U. Lücking等人，US2007/191393。 -與氯甲酸酯之反應：例如參見：a) P.B. Kirby等人，DE2129678；b) D.J. Cram等人，J. Am. Chem. Soc.
1974
, 96, 2183；c) P. Stoss等人，Chem. Ber.
1978
, 111, 1453；d) U. Lücking等人，WO2005/37800。 -與溴化氰之反應：例如參見：a) D.T. Sauer等人，Inorganic Chemistry
1972
, 11, 238；b) C. Bolm等人，Org. Lett.
2007
, 9, 2951；c) U. Lücking等人，WO 2011/29537。
方案 1d
可根據方案2自(例如)式(
16
)之2,6-二氯異菸鹼酸衍生物(其中R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義)製備式(
8
)化合物(其中R
1
及R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義)及式(
13
)化合物(其中R
1
、R
2
及R
5
係如針對通式(
I
)化合物所定義)，可藉助還原將其還原為式(
17
)之相應吡啶甲醇。較佳者係如本文所闡述使用於四氫呋喃中之硫烷二基二甲烷-硼烷(1:1複合物)。 式(
16
)之異菸鹼酸之衍生物及其酯為熟習此項技術者熟知，且通常可自市面購得。 在第二步驟中，可使式(
17
)之吡啶甲醇反應，得到式(
18
)化合物，其中LG
2
代表脫離基，例如氯、溴、碘、C
1
-C
4
-烷基-S(=O)
2
O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-。該等轉化為熟習此項技術者熟知；較佳者係如本文所闡述使用甲磺醯氯在三乙胺(作為鹼)存在下、在二氯甲烷(作為溶劑)中進行，得到式(
18
)化合物(其中LG
2
代表甲烷磺醯基氧基-)，或如本文所闡述使用亞硫醯氯在吡啶(作為鹼)存在下、在甲苯(作為溶劑)中進行，得到式(
18
)化合物(其中LG
2
代表氯)。 在第三步驟中，可使式(
18
)化合物與式R
1
-SH之硫醇(或該硫醇之鹽)(其中R
1
係如針對通式(
I
)化合物所定義)反應，得到式(
8
)之硫醚衍生物。式R
1
SH之硫醇及其鹽為熟習此項技術者熟知且可以相當多的種類自市面購得。 可使用式(
8
)之硫醚之氧化獲得式(
19
)之相應亞碸。該氧化可類似於已知製程實施(例如參見：(a) M.H. Ali等人，Synthesis
1997
, 764；(b) M.C. Carreno, Chem. Rev.
1995
, 95, 1717；(c) I. Patel等人，Org. Proc. Res. Dev.
2002
, 6, 225；(d) N. Khiar等人，Chem. Rev.
2003
, 103, 3651)。 較佳者係如本文所闡述使用過碘酸及氯化鐵(III)。 可使用銠催化之式(
19
)亞碸之亞胺化製備式(
13
)之相應磺醯亞胺(例如參見：a) Bolm等人，Org. Lett.
2004
, 6, 1305；b) Bull等人，J. Org. Chem.
2015
, 80, 6391)。在此類型反應中，R
5
較佳地代表-C(=O)R
8
或C(=O)OR
8
基團，其中R
8
係如針對通式(
I
)化合物所定義；更佳地，R
5
代表選自以下之基團：三氟乙醯基- (-C(=O)CF
3
)、第三丁氧基羰基- (-C(=O)OC(CH
3
)
3
)，及如本文所闡述之苄基氧基羰基- (-C(=O)OCH
2
Ph)。
方案 2
式(
25
)、(
26
)、(
27
)、(
27a
)及(
28
)之吡啶衍生物之合成(所有該等式皆構成本發明之通式(
I
)之其他子集)較佳地根據如方案3a、3b、3c、3d及3e中所顯示之一般合成順序來實施。 如方案3a中所概述，可在第一步驟中將式
5
化合物(如上文所闡述製備；參見方案1a，其中R
3
及R
4
係如針對通式(
I
)化合物所定義)轉化為式(
20
)之三氟甲磺酸酯化合物(其中OTf代表-OS(=O)
2
CF
3
)。此反應優先使用
N
-苯基三氟甲烷磺醯亞胺及鹼、優先三甲胺在諸如DCM等溶劑中在自室溫至回流之溫度及1小時至24小時之反應時間下實施。 在第二步驟中，可使式(
20
)化合物與式(
21
)之炔烴(其中L’代表具有較式(
23
)中之相應基團L少一個碳原子之C
1
-C
7
-伸烷基)偶合，得到式(
22
)化合物。該偶合反應亦稱為薗頭偶合(Sonogashira coupling)，其係藉由鈀觸媒催化，例如藉由Pd(0)觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0) [Pd(PPh
3
)
4
]，參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
])，或藉由Pd(II)觸媒(例如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II) [Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
]，在本文中亦稱作雙(三苯基膦基)氯化鈀(II))，或藉由乙酸鈀(II)及三苯基膦或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。該反應可藉由銅(I)鹽(例如碘化銅(I))促進。 該反應較佳地在諸如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF等溶劑中且在諸如三乙胺、DIPEA或二異丙胺等鹼存在下實施。該反應係在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐來實施該反應。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。(對薗頭反應之綜述，參見：R. Chinchilla, C. Najera,
Chem. Rev. 2007
,
107
, 874-922) 式(
21
)化合物為熟習此項技術者熟知且可廣泛地自市面購得。 在第三步驟中，可氫化式(
22
)化合物得到式(
23
)化合物。此反應優先在氫化觸媒(例如活性木炭載鈀)存在下在氫之正壓力(1巴(bar)至50巴)及溶劑(例如MeOH、EtOH或THF)下運行。(對異質催化氫化之綜述，參見：S. Nishimura, 「Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis」, Wiley-VCH, Weinheim,
2001
)。
方案 3a
在第四步驟中且如方案3b中所顯示，可使式(
23
)化合物與式
8
化合物(參見方案2)(其中R
1
及R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義)偶合，得到式(
24
)化合物。此偶合優先在鹼(例如鹼性碳酸鹽、鹼性磷酸鹽、鹼性氫化物或有機鹼(例如鹼性第三丁醇鹽)或胺)存在下實施。該反應優先在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下在諸如二乙醚、甲基-第三丁基醚、環戊基甲醚、THF、DMF、DME、NMP或DMSO等溶劑中運行。
方案 3b
在第五步驟中且如方案3c中所顯示，將式(
24
)化合物轉化為式(
25
)之巨環化合物。此環化反應可藉由分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(對C-N交叉偶合反應之綜述例如參見：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，´Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions´, 第2版: A. de Meijere, F. Diederich編輯: Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。 較佳者係如本文所闡述使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體，鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽、較佳地磷酸鉀作為鹼，在C
1
-C
3
-烷基苯及基於甲醯胺之溶劑之混合物、較佳地甲苯及NMP之混合物(作為溶劑)中達成。該等反應較佳地在氬氣氛下在100℃至130℃下在微波烘箱中或在油浴中運行2小時至24小時。
方案 3c
如方案3d中所概述，可使用式(
25
)之硫醚之氧化獲得式(
26
)之相應亞碸。該氧化可類似於已知製程實施(例如參見：(a) M.H. Ali等人，Synthesis
1997
, 764；(b) M.C. Carreno, Chem. Rev.
1995
, 95, 1717；(c) I. Patel等人，Org. Proc. Res. Dev.
2002
, 6, 225；(d) N. Khiar等人，Chem. Rev.
2003
, 103, 3651)。 較佳者係如本文所闡述使用過碘酸及氯化鐵(III)。 式(
26
)之亞碸之亞胺化得到式(
27
)之相應未取代之磺醯亞胺。較佳者係熟知之使用疊氮化鈉及硫酸在三氯甲烷或DCM中在45℃下達成(例如參見：a) H. R. Bentley等人，J. Chem. Soc.
1952
, 1572；b) C. R. Johnson等人，J. Am. Chem. Soc.
1970
, 92, 6594；c) Satzinger等人，Angew. Chem.
1971
, 83, 83)。 此外，亦可將式(
25
)之硫醚氧化為式(
28
)之相應碸。該氧化可類似於已知製程來製備(例如參見：Sammond 等人；Bioorg. Med. Chem. Lett.
2005
, 15, 3519)。
方案 3d
可將式(
27)
(R
5
= H)之
N
-未保護之磺醯亞胺進一步轉化為式(
27a
)之
N
-官能化之衍生物，如方案3e中所顯示。存在多種用於藉由官能化磺醯亞胺基團之氮製備
N
-官能化之磺醯亞胺之方法；細節參見在將式(
15a
) (R
5
= H)之
N
-未保護之磺醯亞胺轉化為式(
15b
)之
N
-官能化之衍生物/ 方案1c之情況下所列示之參考文獻。
方案 3e
式(
35
)、(
35a
)及(
35b
)(構成本發明通式(
I
)之其他子集)之嘧啶衍生物之合成較佳地根據如方案4a、4b及4c中所顯示之一般合成順序來實施。 方案4a、4b及4c(其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
A
及L係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)概述自2,4-二氯-5-氟嘧啶(CAS編號2927-71-1,
29
)製備通式(
I
)之嘧啶化合物。 如方案4a中所顯示，可使該起始材料(
29
)與式(
2
)之□酸衍生物反應，得到式(
30
)化合物。□酸衍生物(
2
)可為□酸(R = -H)或□酸之酯(例如其異丙基酯(R = –CH(CH
3
)
2
)或衍生自頻那醇之酯)，其中□酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(R-R = -C(CH
3
)
2
-C(CH
3
)
2
-)。□酸及其酯可自市面購得且為熟習此項技術者熟知；例如參見D.G. Hall, Boronic Acids,
2005
WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻。 該偶合反應可藉由Pd觸媒來催化，例如藉由Pd(0)觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0) [Pd(PPh
3
)
4
]、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
])，或藉由Pd(II)觸媒(例如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II) [Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
]、乙酸鈀(II)及三苯基膦)，或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl
2
]。 該反應較佳地在溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(例如水性碳酸鉀、水性碳酸氫鈉或磷酸鉀)存在下實施。該反應可在室溫(=20℃)至溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐來實施該反應。(綜述：D.G. Hall, Boronic Acids,
2005
WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 在第二步驟中，藉助裂解存於式(
30
)化合物中之甲醚將式(
30
)化合物轉化為式(
31
)化合物。較佳者係如本文所闡述使用於DCM中之三溴化硼。該等反應較佳地在0℃至室溫下運行1小時至24小時。 在第三步驟中，使式(
31
)化合物與式(
32
)化合物偶合，得到式(
33
)化合物。此反應可藉由光延反應(Mitsunobu reaction)來實施(例如參見：a) K.C.K. Swamy等人，Chem. Rev.
2009
, 109, 2551)。式(
32
)化合物可如下文方案5中所概述來製備
方案 4a
如方案4b中所概述，可還原式(
33
)化合物(其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、L及R
A
係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)得到式(
34
)之苯胺。該還原可類似於已知製程來製備(例如參見：(a) Sammond 等人；Bioorg. Med. Chem. Lett.
2005
, 15, 3519；(b) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York,
1989
, 411-415)。較佳者係如本文所闡述使用氫氣在含有碳載(較佳地活性碳載)鉑及釩之市售觸媒存在下，在適宜溶劑(例如式C
1
-C
3
-烷基-OH之脂肪族醇，視情況含有環狀醚(例如四氫呋喃或1,4-二噁烷)作為共溶劑)中，較佳地在甲醇或甲醇及四氫呋喃之混合物中達成。或者，可使用於鹽酸水溶液及四氫呋喃之混合物中之氯化鈦(III)。 可將所得式(
34
)化合物轉化為式(
35
)之巨環化合物。此環化反應可藉由分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(對C-N交叉偶合反應之綜述例如參見：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，´Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions´, 第2版: A. de Meijere, F. Diederich編輯: Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。較佳者係如本文所闡述使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體，鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽、較佳地磷酸鉀作為鹼，在C
1
-C
3
-烷基苯及基於甲醯胺之溶劑之混合物、較佳地甲苯及NMP之混合物(作為溶劑)中達成。該等反應較佳地在氬氣氛下在100℃至130℃下在微波烘箱中或在油浴中運行2小時至24小時。 最後，可在酸性條件下將附接至磺醯亞胺氮之第三丁氧基羰基裂解，得到式(
35a
)之未保護之磺醯亞胺(例如參見：J.A. Bull, J. Org. Chem.
2015
, 80, 6391)。較佳者係如本文所闡述使用酸、較佳地三氟乙酸在二氯甲烷(作為溶劑)中達成。
方案 4b
方案4c(其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
A
及L係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)概述自式(
35a
)之
N
-未取代之磺醯亞胺化合物製備式(
35b
)之
N
-取代之磺醯亞胺化合物。 可使式(
35a
) (R
5
= H)之
N
-未保護之磺醯亞胺反應，得到式(
35b
)之
N
-官能化衍生物。式(
35a
)及(
35b
)均構成通式(
I
)之其他子集。存在多種已知其用於藉由官能化磺醯亞胺基團之氮製備
N
官能化磺醯亞胺之方法；細節參考在式(
15a
) (R
5
= H)之
N
-未保護之磺醯亞胺轉化為式(
15b
)之
N
-官能化之衍生物 / 方案1c之情況下列示之參考文獻。
方案 4c
可根據方案5自(例如)式(
36
)之亞碸衍生物(其中R
1
及R
2
係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)製備式(
32
)化合物(其中R
1
及R
2
係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)，使該式(
36
)之亞碸衍生物反應，得到式(
37
)之Boc保護之磺醯亞胺化合物(例如參見：J.A. Bull, J. Org. Chem.
2015
, 80, 6391)。 在第二步驟中，使式(
37
)化合物與式HO-L-NHR
A
(其中L及R
A
係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)之胺反應，得到式(
32
)化合物。式(
36
)之亞碸衍生物及其製備方法為熟習此項技術者已知(例如，參見WO 2013037894)。
方案 5
式(
45
)、(
45a
)及(
45b
)(所有該等式皆構成本發明之通式(
I
)之其他子集)之嘧啶衍生物之合成可較佳地根據如方案6a、6b、6c、6d及6e中所顯示之一般合成順序來實施。
方案 6a
在第一步驟中，可使式(
29
)之嘧啶與式(
38
)之□酸衍生物(其中R
3
及R
4
係如針對通式(
I
)化合物所定義)反應，得到式(
39
)化合物。□酸衍生物(
38
)可為□酸(R = -H)或□酸之酯，例如其異丙基酯(R = –CH(CH
3
)
2
)，或衍生自頻那醇(pinacol)之酯，其中□酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(R-R = -C(CH
3
)
2
-C(CH
3
)
2
-)。 該偶合反應可藉由鈀觸媒加以催化，例如藉由Pd(0)觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0) [Pd(PPh
3
)
4
]、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
])，或藉由Pd(II)觸媒(例如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II) [Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
]、乙酸鈀(II)及三苯基膦)，或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。 該反應可較佳地在溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀)存在下實施。(綜述：D.G. Hall, Boronic Acids,
2005
WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。 該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐來實施該反應。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 在第二步驟中，可使式(
39
)化合物與2-硝基苯磺醯基氯化物(NsCl)反應，得到式(
40
)化合物。此反應可在諸如二氯甲烷等溶劑中在有機鹼(較佳地吡啶)及催化量之4-二甲基胺基吡啶存在下實施。該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 在第三步驟中，可使式(
40
)化合物(其中Ns代表2-硝基苯磺醯基)與式(
41
)之醇(其中R
1
、R
2
及L係如針對通式(
I
)之化合物所定義且其可根據方案6e來製備)在三級膦(例如三苯基膦)及重氮二甲酸二烷基酯存在下反應(稱為光延反應，例如參見：K.C.K. Swamy等人，Chem. Rev.
2009
, 109, 2551)，得到式(
42
)化合物。較佳者係使用偶氮二甲酸二異丙基酯及三苯基膦作為偶合劑在諸如二氯甲烷或THF等溶劑中達成。該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。
方案 6b
如方案6b中所概述，可使式(
42
)化合物(其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對通式(
I
)之化合物所定義，且其中Ns代表2-硝基苯磺醯基)與苯硫酚反應，得到式(
43
)化合物。此反應可在有機鹼或無機鹼(例如碳酸銫)存在下且較佳地在基於甲醯胺之溶劑(例如DMF或NMP)中實施。該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 隨後，可還原所得式(
43
)化合物，得到式(
44
)之苯胺衍生物。該還原可類似於已知製程實施(例如參見：(a) Sammond 等人；Bioorg. Med. Chem. Lett.
2005
, 15, 3519；(b) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York,
1989
, 411-415)。較佳者係如本文所闡述使用活性碳載鉑及釩在氫氣之氣氛下在甲醇及THF之溶劑混合物中達成。(對異質催化氫化之綜述參見：S. Nishimura, 「Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis」, Wiley-VCH, Weinheim,
2001
)。
方案 6c
可將所得式(
44
)化合物轉化為式(
45
)之巨環化合物(方案6c)。此環化反應可藉由分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(參見上文，例如方案1b)。 較佳者係如本文所闡述使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體，鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽、較佳地磷酸鉀作為鹼，在C
1
-C
3
-烷基苯及基於甲醯胺之溶劑之混合物、較佳地甲苯及NMP之混合物(作為溶劑)中達成。該等反應較佳地在氬氣氛下在100℃至130℃下在微波烘箱中或在油浴中運行2小時至24小時。 最後，可在酸性條件下裂解附接至磺醯亞胺氮之第三丁氧基羰基-，得到式(
45a
)之未保護之磺醯亞胺(例如參見：J.A. Bull, J. Org. Chem.
2015
, 80, 6391)。較佳者係如本文所闡述使用酸、較佳地三氟乙酸在二氯甲烷(作為溶劑)中達成。 方案6d(其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及L係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)概述自式(
45a
)之
N
-未取代之磺醯亞胺化合物製備式(
45b
)之
N
-取代之磺醯亞胺化合物。
方案 6d
可使式(
45a
) (R
5
= H)之
N
-未保護之磺醯亞胺反應，得到式(
45b
)之
N
-官能化衍生物。式(
45a
)及(
45b
)均構成通式(
I
)之其他子集。存在多種已知用於藉由官能化磺醯亞胺基團之氮製備
N
-官能化之磺醯亞胺之方法；細節參考在式(
15a
) (R
5
= H)之
N
-未保護之磺醯亞胺轉化為式(
15b
)之
N
-官能化衍生物 / 方案1c之情況下列示之參考文獻。 可如方案6e中所概述獲得式(
41
)化合物。在第一步驟中，可使式(
46
)之硫醚衍生物(其中R
1
及R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義)與式(
47
)之甲酸酯(其中R
E
代表C
1
-C
4
-烷基，且LG
3
代表脫離基(例如氯、溴、碘、C
1
-C
4
-烷基-S(=O)
2
O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-)，且其中L'代表具有較式(
41
)中之相應基團L少至少一個碳原子之C
1
-C
5
-伸烷基，L又如針對通式(
I
)化合物所定義)在鹼(例如鹼性碳酸鹽，較佳地碳酸鉀)存在下在
N
,
N
-二甲基甲醯胺(DMF)(作為溶劑)中反應，得到式(
48
)化合物。式(
46
)化合物為熟習此項技術者已知且闡述於文獻中(例如，參見WO 2015/155197)。
方案 6e
在第二步驟中，可使用式(
48
)之硫醚之氧化獲得式(
49
)之相應亞碸。該氧化可類似於如上文所概述(例如如在方案3d式(
25
)化合物轉化為式(
26
)化合物之情況下所論述)之已知製程實施。較佳者係如本文所闡述使用過碘酸及氯化鐵(III)。 在第三步驟中，可使用式(
49
)亞碸之銠催化之亞胺化製備式(
50
)之相應磺醯亞胺(例如參見：a) Bolm等人，Org. Lett.
2004
, 6, 1305；b) Bull等人，J. Org. Chem.
2015
, 80, 6391)。此類型反應亦可在R
5
基團不同於如此處所顯示之第三丁氧基羰基- (-C(=O)OC(CH
3
)
3
)之情況下實施，R
5
視情況代表-C(=O)R
8
或C(=O)OR
8
基團，其中R
8
係如針對通式(
I
)化合物所定義；更特定而言，R
5
可代表諸如三氟乙醯基- (-C(=O)CF
3
)或苄基氧基羰基-(-C(=O)OCH
2
Ph)等基團。 在第四步驟中，可使用還原劑(例如氫化鋰鋁或二-異丁基氫化鋁(DIBAL))在醚、較佳地四氫呋喃(作為溶劑)中還原式(
50
)之酯，得到式(
41
)化合物，其可例如如方案6a中所顯示來進一步製備。
方案 6f
或者，可如方案6f及6g中所概述獲得式(
45
)之巨環。 在第一步驟中，可使式(
51
)之酚衍生物(其中R
1
及R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義)與式(
6
)化合物(其中L係如針對通式(
I
)化合物所定義，且其中LG
1
係脫離基，例如氯、溴、碘、C
1
-C
4
-烷基-S(=O)
2
O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-，較佳地溴)反應，得到式(
52
)化合物。此反應可優先在無機鹼(例如碳酸鉀)存在下在甲醯胺溶劑(例如DMF或NMP)中實施。該反應可較佳地在室溫(= 20℃)至各別溶劑之沸點之範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 式(
51
)之酚為熟習此項技術者及已知文獻熟知。 式(
6
)化合物為熟習此項技術者熟知且可廣泛地自市面購得。 在下一步驟中，可使用式(
52
)之硫醚之氧化獲得式(
53
)之相應亞碸。該氧化可類似於如上文所概述(例如如在方案3d、式(
25
)化合物轉化為式(
26
)化合物之情況下所論述)之已知製程來實施。較佳者係如本文所闡述使用過碘酸及氯化鐵(III)。 可使用式(
53
)亞碸之銠催化之亞胺化來製備式(
54
)之相應磺醯亞胺(例如參見：a) Bolm等人，Org. Lett.
2004
, 6, 1305；b) Bull等人，J. Org. Chem.
2015
, 80, 6391)。此類型反應亦可在R
5
基團不同於如此處所顯示之第三丁氧基羰基- (-C(=O)OC(CH
3
)
3
)之情況下實施，R
5
視情況代表-C(=O)R
8
或C(=O)OR
8
基團，其中R
8
係如針對通式(
I
)化合物所定義；更特定而言，R
5
可代表諸如三氟乙醯基- (-C(=O)CF
3
)或苄基氧基羰基- (-C(=O)OCH
2
Ph)等基團。 隨後，可還原式(
54
)化合物，得到式(
55
)之苯胺衍生物。此轉化可根據(例如)如在方案6b、式(
43
)化合物轉化為式(
44
)化合物之情況下所論述之已知方法實現。較佳者係如本文所闡述使用活性碳載鉑及釩在氫氣氣氛下在甲醇及THF之溶劑混合物中達成。
方案 6g
在下一步驟中，可使式(
55
)之苯胺與式(
56
)之2-氯嘧啶(其中R
3
及R
4
係如針對通式(
I
)化合物所定義)反應，得到式(
57
)化合物。該式(
56
)之2-氯嘧啶為熟習此項技術者熟知且通常可自市面購得，或可根據(例如)如在方案1a之情況下所論述之已知方法來製備。 此反應可藉由分子間鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(對C-N交叉偶合反應之綜述例如參見：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，´Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions´, 第2版: A. de Meijere, F. Diederich編輯: Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。較佳者係如本文所闡述使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體，鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽、較佳地磷酸鉀作為鹼，在C
1
-C
3
-烷基苯及基於甲醯胺之溶劑或含醚溶劑(例如1,4-二噁烷)之混合物、較佳地甲苯及NMP之混合物(作為溶劑)中達成。該等反應可較佳地在氬氣氛下在100℃至130℃下在微波烘箱中或在油浴中運行2小時至24小時。 可將該等式(
57
)化合物進一步轉化為式(
58
)之游離胺基化合物。此去保護反應可較佳地在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下，使用肼於式C
1
-C
4
-烷基-OH之脂肪族醇(較佳地MeOH或EtOH)中之水溶液作為溶劑運行。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐來實施該反應。視情況，可添加環狀醚(例如四氫呋喃、四氫吡喃或1,4 二噁烷)作為共溶劑以便支持起始材料之完全溶解。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 最後，可藉由分子內親核置換獲得式(
45
)之巨環化合物。該反應可藉由在極性溶劑(例如DMSO)中在有機鹼(例如三乙胺、乙基二異丙胺或2,6-二甲基吡啶)存在下處理式(
58
)之胺化合物來實施。該反應可較佳地在120℃至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 方案7a、b及c概述式(
66
)、(
66a
)及(
66b
)化合物之合成，所有該等式皆構成本發明之通式(
I
)之其他子集。 在第一步驟中，可使式(
59
)化合物(其中L及R
A
係如針對通式(
I
)化合物所定義，且其為熟習此項技術者已知且通常可自市面購得)與酞醯亞胺在三級膦(例如三苯基膦)及重氮二甲酸二烷基酯存在下反應(稱為光延反應，例如參見：K.C.K. Swamy等人，Chem. Rev.
2009
, 109, 2551)，得到式(
60
)化合物。較佳者係使用偶氮二甲酸二異丙基酯及三苯基膦作為偶合劑在諸如二氯甲烷或THF等溶劑中達成。該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 在第二步驟中，可裂解式(
60
)化合物中之第三丁氧基羰基，得到式(
61
)化合物。此反應可在Brønstedt酸、較佳地三氟乙酸或鹽酸存在下在二氯甲烷中實施。該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。
方案 7a
在第三步驟中，可使結構(
37
)之化合物(其中R
1
及R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義且其合成係上文在方案5中所概述)與式(
61
)之胺反應，得到式(
62
)化合物。此轉化可較佳地在有機鹼(例如三乙胺)存在下且在DMSO中實施。該反應可較佳地在120℃至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 在第四步驟中，可還原式(
62
)化合物，得到式(
63
)之苯胺衍生物。此轉化可根據(例如)如在方案6b、式(
43
)化合物轉化為式(
44
)化合物之情況下所論述之已知方法來實現。較佳者係如本文所闡述使用活性碳載鉑及釩在氫氣氣氛下在甲醇及THF之溶劑混合物中達成。
方案 7b
在下一步驟中，可使式(
63
)之苯胺與式(
56
)之2-氯嘧啶反應(亦參見方案6g)，得到式(
64
)化合物。此偶合反應可藉由分子間鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(對C-N交叉偶合反應之綜述例如參見：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，´Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions´, 第2版: A. de Meijere, F. Diederich編輯: Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。較佳者係如本文所闡述使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體，鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽、較佳地磷酸鉀作為鹼，在C
1
-C
3
-烷基苯及基於甲醯胺之溶劑或含醚溶劑(例如1,4-二噁烷)之混合物(作為溶劑)中達成。該等反應可較佳地在氬氣氛下在100℃至130℃下在微波烘箱中或在油浴中運行2小時至24小時。 可將所得式(
64
)化合物進一步轉化為式(
65
)化合物。此去保護反應可較佳地在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下，使用肼於式C
1
-C
4
-烷基-OH之脂肪族醇(較佳地MeOH或EtOH)中之水溶液作為溶劑來運行。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐來實施該反應。視情況，可添加環狀醚(例如四氫呋喃、四氫吡喃或1,4 二噁烷)作為共溶劑以便支持起始材料之完全溶解。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 隨後，可藉由分子內親核置換獲得式(
66
)之巨環化合物。該反應係藉由在急性溶劑(例如DMSO)中在有機鹼(例如三乙胺、乙基二異丙胺或2,6-二甲基吡啶)存在下處理式(
65
)之胺化合物來實施。該反應可較佳地在120℃至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 最後，可在酸性條件下裂解附接至式(
66
)化合物中之磺醯亞胺氮之第三丁氧基羰基-，得到式(
66a
)之未保護之磺醯亞胺(例如參見：J.A. Bull, J. Org. Chem.
2015
, 80, 6391)。較佳者係如本文所闡述使用酸、較佳地三氟乙酸在二氯甲烷(作為溶劑)中達成。視情況，可將該式(
66a
)之未保護之磺醯亞胺轉化為式(
66b
)之
N
-取代之磺醯亞胺化合物。式(
66a
)及(
66b
)均構成通式(
I
)之其他子集。存在多種已知用於藉由官能化磺醯亞胺基團之氮製備
N
-官能化之磺醯亞胺之方法；細節參考在式(
15a
) (R
5
= H)之
N
-未保護之磺醯亞胺轉化為式(
15b
)之
N
-官能化衍生物 / 方案1c之情況下列示之參考文獻。
方案 7c
方案8a、b及c概述式(
72
)、(
72a
)及(
72b
)之硫醚化合物之合成，所有該等式皆構成本發明之通式(
I
)之其他子集。 如方案8a中所概述，可使式(
67
)之硫醇衍生物(其中R
3
及R
4
係如針對通式(
I
)之化合物所定義)與式(
41
)之醇(亦參見方案6e)(其中R
1
、R
2
及L係如針對通式(
I
)之化合物所定義)在三級膦(例如三苯基膦)及重氮二甲酸二烷基酯存在下反應(稱為光延反應，例如參見：K.C.K. Swamy等人，Chem. Rev.
2009
, 109, 2551)，得到式(
68
)化合物。式(
67
)之硫醇衍生物為熟習此項技術者已知且在某些情形下可自市面購得。較佳者係使用偶氮二甲酸二異丙基酯及三苯基膦作為偶合劑在諸如二氯甲烷或THF等溶劑中達成。該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。
方案 8a
在第二步驟中，可使式(
68
)化合物與4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧雜硼烷在鈀觸媒(優先二氯雙(三環己基膦)鈀(II))及有機鹼或無機鹼(優先碳酸鉀)存在下反應，得到式(
69
)化合物，其中兩個基團R一起形成基團-C(CH
3
)
2
-C(CH
3
)
2
-)。該反應可較佳地在室溫(=20℃)至該溶劑沸點範圍內之溫度之溫度下在含醚溶劑(例如THF或1,4-二噁烷)中實施。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐來實施該反應。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 在第三步驟中，可使該式(
69
)之□酸衍生物與2-氯-5-氟-4-碘嘧啶(CAS編號884494-49-9)反應，得到式(
70
)化合物。 該反應可藉由Pd觸媒來催化，例如藉由Pd(0)觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0) [Pd(PPh
3
)
4
]、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
])，或藉由Pd(II)觸媒(例如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II) [Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
]、乙酸鈀(II)及三苯基膦)，或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl
2
]。 該反應可較佳地在溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(例如水性碳酸鉀、水性碳酸氫鈉或磷酸鉀)存在下實施。 該反應可在室溫(=20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐來實施該反應。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。(綜述：D.G. Hall, Boronic Acids,
2005
WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。 如方案8b中所概述，可類似於已知製程還原式(
70
)化合物，得到式(
71
)之苯胺衍生物。此轉化可根據(例如)如在方案6b、式(
43
)化合物轉化為式(
44
)化合物之情況下所論述之已知方法來實現。較佳者係如本文所闡述使用活性碳載鉑及釩在氫氣氣氛下在甲醇及THF之溶劑混合物中達成。
方案 8b
可將所得式(
71
)化合物轉化為式(
72
)之巨環化合物。此環化反應可藉由分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(對C-N交叉偶合反應之綜述例如參見：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，´Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions´, 第2版: A. de Meijere, F. Diederich編輯: Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。較佳者係如本文所闡述使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體，鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽、較佳地磷酸鉀作為鹼，在C
1
-C
3
-烷基苯及基於甲醯胺之溶劑之混合物、較佳地甲苯及NMP之混合物(作為溶劑)中達成。該等反應可較佳地在氬氣氛下在100℃至130℃下在微波烘箱中或在油浴中運行2小時至24小時。 最後，可在酸性條件下裂解附接至存於式(
72
)化合物中之磺醯亞胺氮之第三丁氧基羰基-，得到式(
72a
)之未保護之磺醯亞胺(例如參見：J.A. Bull, J. Org. Chem.
2015
, 80, 6391)。較佳者係如本文所闡述使用酸、較佳地三氟乙酸在二氯甲烷(作為溶劑)中達成。視情況，可將該式(
66a
)之未保護之磺醯亞胺轉化為式(
72b
)之
N
-取代之磺醯亞胺化合物。
方案 8c
式(
72a
)及(
72b
)均構成通式(
I
)之其他子集。存在多種已知用於藉由官能化磺醯亞胺基團之氮製備
N
-官能化之磺醯亞胺之方法；細節參考在式(
15a
) (R
5
= H)之
N
-未保護之磺醯亞胺轉化為式(
15b
)之
N
-官能化衍生物/ 方案1c之情況下列示之參考文獻。 方案9a、9b、9c、9d及9e概述式(
34a
)化合物之另一合成途徑，構成式(
34
)之子集(其中如式(
34
)之-NR
A
-為式(
34a
)中之-NH-))，闡述於方案4b之情況下。 在第一步驟中，可藉由在諸如二氯甲烷等溶劑中與鹵化劑(較佳地亞硫醯氯)反應、隨後在諸如丙酮等溶劑中與式R
1
-SH之硫醇或其鹽(其中R
1
係所定義如針對通式(
I
)化合物)反應，將式(
73
)之苄基醇(其中R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義)轉化為式(
74
)之相應硫醚。式(
73
)之苄基醇以及式R
1
-SH之硫醇及其鹽為熟習此項技術者已知且在許多情形下可自市面購得。 在第二步驟中，可使該式(
74
)之硫醚與2-硝基苯磺醯氯(NsCl)反應，得到式(
75
)化合物。此反應可在諸如二氯甲烷等溶劑中在有機鹼、較佳地吡啶及視情況催化量之4-二甲基胺基吡啶存在下實施。該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。
方案 9a
在第三步驟中，可使所得式(
75
)化合物(其中R
1
及R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義，且其中Ns代表2-硝基苯磺醯基)與式(
76
)化合物(其中R
3
、R
4
及L係如針對通式(
I
)化合物所定義)在三級膦(例如三苯基膦)及重氮二甲酸二烷基酯存在下反應(稱為光延反應，例如參見：K.C.K. Swamy等人，Chem. Rev.
2009
, 109, 2551)，得到式(
77
)化合物。較佳者係使用偶氮二甲酸二異丙基酯及三苯基膦作為偶合劑在諸如二氯甲烷或THF等溶劑中達成。該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。可根據方案9f製備式(
76
)化合物。
方案 9b
在第四步驟中，可使用式(
77
)之硫醚之氧化獲得式(
78
)之相應亞碸。該氧化可類似於如上文所概述(例如如在方案3d、式(
25
)化合物轉化為式(
26
)化合物之情況下所論述)之已知製程實施。較佳者係如本文所闡述使用過碘酸及氯化鐵(III)。 可使用式(
78
)之亞碸之銠催化之亞胺化來製備式(
79
)之相應磺醯亞胺(例如參見：a) Bolm等人，Org. Lett.
2004
, 6, 1305；b) Bull等人，J. Org. Chem.
2015
, 80, 6391)。此類型反應亦可在R
5
基團不同於如此處所顯示之第三丁氧基羰基- (-C(=O)OC(CH
3
)
3
)之情況下實施，R
5
視情況代表-C(=O)R
8
或C(=O)OR
8
基團，其中R
8
係如針對通式(
I
)化合物所定義；更特定而言，R
5
可代表諸如三氟乙醯基- (-C(=O)CF
3
)或苄基氧基羰基- (-C(=O)OCH
2
Ph)等基團。
方案 9c
在第五步驟中且如方案6d中所概述，可使式(
79
)化合物(其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對通式(
I
)之化合物所定義，且其中Ns代表2-硝基苯磺醯基)與苯硫酚反應，得到式(
80
)化合物。此反應可在有機鹼或無機鹼(例如碳酸銫)存在下且較佳地在基於甲醯胺之溶劑(例如DMF或NMP)中實施。該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。該反應較佳在1小時至36小時之反應時間後完成。 隨後，可還原式(
80
)化合物，得到式(
34a
)之苯胺衍生物，該式構成式(
34
)之子集。此轉化可根據(例如)如在方案6b、式(
43
)化合物轉化為式(
44
)化合物之情況下所論述之已知方法來實現。較佳者係如本文所闡述使用活性碳載鉑及釩在氫氣氣氛下在甲醇(作為溶劑)中達成。
方案 9d
方案9e(其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)概述分別類似於在方案4b及4c之情況下所論述之相應轉化製備式(
35c
)、(
35d
)及(
35e
)(代表式(
35
)、(
35a
)及(
35b
)之子集)之巨環磺醯亞胺。
方案 9e
根據方案9f，可使式(
31
)化合物(其中R
3
及R
4
係如針對通式(
I
)化合物所定義且其闡述於方案4a之情況下)與式(
81
)化合物(其中L係如針對通式(
I
)化合物所定義，且其中PG
1
代表羥基之保護基團，較佳地第三丁基二甲基矽基-)在三級膦(例如三苯基膦)及重氮二甲酸二烷基酯存在下反應(稱為光延反應，例如參見：K.C.K. Swamy等人，Chem. Rev.
2009
, 109, 2551)，得到式(
82
)化合物。較佳者係使用偶氮二甲酸二異丙基酯及三苯基膦作為偶合劑在諸如二氯甲烷或THF等溶劑中達成。該反應可在室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施。較佳在1小時至36小時之反應時間後完成該反應。 隨後可使用熟習此項技術者已知之方法去除保護基團PG
1
，例如在PG
1
代表第三丁基二甲基矽基-之情形下與鹽酸水溶液或四丁基氟化銨反應。羥基之保護基團及其引入以及其去除之方法為熟習此項技術者熟知，例如參見P. G. M. Wuts, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, John Wiley & Sons, Hoboken, USA,
2006
。
方案 9f 在化學品之闡述及以下實例中所使用之縮寫為：
br. (寬峰,
1
H NMR信號)；CDCl
3
(氘化氯仿)；cHex (環己烷)；DCE (二氯乙烷)；d (雙峰,
1
H NMR信號)；DCM (二氯甲烷)；DIPEA (二-異丙基乙胺)；DMAP (4-
N,N
-二甲基胺基吡啶), DME (1,2-二甲氧基乙烷), DMF (
N,N
-二甲基甲醯胺)；DMSO (二甲亞碸)；ES (電噴霧)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；h (小時)；
1
H NMR (質子核磁共振光譜)；HPLC (高效液相層析), iPrOH (異丙醇)；m (多重峰,
1
H NMR信號)；mCPBA (間-氯過氧苯甲酸), MeCN (乙腈), MeOH (甲醇)；min (分鐘)；MS (質譜)；MTBE (甲基第三丁基醚)；NMP (
N
-甲基吡咯啶-2-酮)；NMR (核磁共振)；Pd(dppf)Cl
2
([1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)；q (四重峰,
1
H NMR信號)；quin (五重峰,
1
H NMR信號)；rac (外消旋)；RT (室溫)；s (單峰,
1
H NMR信號)； sat. aq. (飽和水溶液)；SiO
2
(矽膠)；t (三重峰,
1
H NMR信號)；TFA (三氟乙酸)；TFAA (三氟乙酸酐)，THF (四氫呋喃)；UPLC (超高效液相層析)，UV (紫外線)，wt-% (重量%)。
1 H-NMR 光譜 1
H-NMR信號係以其多重性/組合多重性指定，如自光譜明瞭；未考慮可能的高階效應。信號之化學位移(δ)係以ppm (百萬分率)指定。
化學命名：
化學名稱係使用來自ACD/Labs之ACD/Name軟體生成。在一些情形下，使用市售試劑之公認名稱來代替ACD/Name生成之名稱。
鹽化學計量：
在本文中、具體而言在合成本發明之中間體及實例之實驗部分中，當化合物作為與相應鹼或酸形成之鹽形式提及時，在大多數情形下如藉由各別製備及/或純化製程獲得之該鹽形式之確切化學計量組成係未知的。 除非另外指定，否則化學名稱或結構式之後綴(例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF
3
COOH」、「x Na
+
」)應理解為非化學計量規格，而係僅作為鹽形式。 此同樣適用於以下情形：其中藉由所闡述之製備及/或純化製程作為溶劑合物(例如具有(若定義)未知化學計量組成之水合物)來獲得合成中間體或實例化合物或其鹽。
製備型 HPLC 方法 ： 自動純化器：酸性條件 自動純化器：鹼性條件
LC-MS分析之一般方法
方法 a ：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1mm；溶析液A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%), 溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 b ：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1mm；溶析液A：水+ 0.2 vol %氨水溶液(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
實例 1 ： 15,19- 二氟 -8-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-2,3,4,5- 四氫 -11H-10,6-( 次氮基 )-12,16-( 次甲基 )-1,5,11,13- 苯并氧雜三氮雜環十八炔 中間體 1.1 之製備： 2- 氯 -5- 氟 -4-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 使用氬對2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1000 mg, 3.88 mmol, APAC Pharmaceutical, LLC)、(4-氟-2-甲氧基苯基)□酸(660 mg, 3.88 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.)及四(三苯基膦)鈀(0) (449 mg, 0.38 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10.0 mL)及2 M碳酸鉀水溶液(5.8 mL)中之批料實施脫氣。將該批料在100℃下在氬氣氛下攪拌4 h。冷卻後，用乙酸乙酯及THF稀釋該批料並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器(Whatman filter)過濾有機層並濃縮。藉由管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，得到期望之標題化合物(947 mg, 3.70 mmol)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
, 295 K) δ/ppm = 8.27 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 3.83 (s, 3H)。
中間體 1.2 之製備： 5- 氟 -4-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -2- 胺 在氬氣氛下在室溫下將雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF (1M, 20.5 mL, 20.5 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.)中之溶液添加至2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(2.50 g, 9.78 mmol, 參見中間體1.1)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.18 g, 0.20 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.19 g, 0.39 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.)於THF (16.3 mL)中之混合物中。將混合物在60℃下攪拌6 h。T使混合物冷卻至-40℃並添加水(10 ml)。在攪拌下使混合物緩慢升溫至室溫，添加固體氯化鈉並用乙酸乙酯將混合物萃取兩次。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由在矽膠(己烷至己烷/乙酸乙酯60%)上管柱層析純化殘餘物，得到期望之標題化合物(2.04 g, 8.64 mmol)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
, 295 K) δ/ppm = 7.95 (1H), 7.20 (1H), 6.72 (2H), 6.46 (1H), 4.33 (2H), 3.61 (3H)。
中間體 1.3 之製備： 2-(2- 胺基 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-5- 氟苯酚 在0℃下將三溴化硼於DCM中之溶液(1M, 47.1 mL, 47.1 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.)逐滴添加至5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2.00 g, 8.47 mmol)於DCM (205 mL)中之攪拌溶液中。在攪拌之同時使混合物緩慢升溫至室溫過夜。在攪拌下在0℃下用碳酸氫鈉之水溶液小心稀釋混合物並在室溫下攪拌1 h。添加飽和氯化鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機層並濃縮，得到粗製標題化合物(1.92 g)，其未經進一步純化即使用。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 10.21 (1H), 7.84 (1H), 7.19 (1H), 6.71 (2H), 6.39 (1H), 5.80 (2H)。
中間體 1.4 之製備： 2-{3-[2-(2- 胺基 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-5- 氟苯氧基 ] 丙基 }-1H- 異吲哚 -1,3(2H)- 二酮 將2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(700 mg, 3.15 mmol)、2-(3-溴丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.01 g, 3.78 mmol)及碳酸鉀(870 mg, 6.30 mmol)於MeCN中 (14 mL)中之懸浮液在密封管中加熱至80℃並攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫並藉由添加水(20 mL)終止反應。用乙酸乙酯(3 ×20 mL)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得標題化合物(1.3 g, 90%純)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.94 - 2.00 (2H), 3.63 - 3.70 (2H), 4.04 - 4.11 (2H), 5.81 (2H), 6.39 (1H), 6.83 - 6.92 (1H), 6.96 - 7.04 (1H), 7.28 (1H), 7.77 - 7.92 (5H)。
中間體 1.5 之製備： (2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 甲醇 在0℃下向2,6-二氯異菸鹼酸(10.0 g, 52.1 mmol)於THF (300 mL)中之攪拌溶液中添加硫烷二基二甲烷- 硼烷(1:1) (16.0 g, 210.5 mmol)於THF中之溶液。使混合物在室溫下反應過夜。然後，在用冰浴冷卻之同時將MeOH (22 mL)小心添加至攪拌混合物中。用乙酸乙酯(300 mL)稀釋反應混合物，用氫氧化鈉水溶液(1N, 100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。濃縮有機層並藉由在矽膠(己烷/乙酸乙酯= 7:1至3:1)上管柱層析純化殘餘物，得到期望之標題化合物(8.3 g, 46.6 mmol)。
1
H NMR (300MHz, CDCl
3
, 295 K) δ/ppm = 7.25 (2H), 4.72 (2H), 2.24 (1H)。
中間體 1.6 之製備： 甲烷磺酸 (2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 甲酯 將(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(1.0 g, 5.62 mmol)溶解於DCM (20 mL)中並添加三乙胺(1.0 g, 9.88 mmol)。使所得混合物冷卻至0℃並添加甲磺醯氯(0.9 g, 7.89 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。藉由添加鹽酸水溶液(1N)，將混合物之pH值調節至3，之後用乙酸乙酯將其萃取三次。濃縮合併之有機層，得到粗製標題化合物(1.4 g)，其未經進一步純化即使用。
中間體 1.7 之製備： 2,6- 二氯 -4-[( 甲基硫基 ) 甲基 ] 吡啶 將甲烷磺酸(2,6-二氯吡啶-4-基)甲酯(1.40 g, 5.47 mmol)溶解於THF (20 mL)中，並添加甲硫醇鈉及氫氧化鈉之混合物(wt 1/1, 0.70 g, 5 mmol, 由Shanghai DEMO Medical Tech Co., Ltd提供)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。使用水(10 mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機層並藉由在矽膠(己烷/乙酸乙酯= 6:1至3:1)上管柱層析純化殘餘物，得到期望之產物(0.54 g, 2.60 mmol)。
1
H NMR (300MHz, CDCl
3
, 295 K) δ/ppm = 7.18 (2H), 3.55 (2H), 1.98 (3H)。
中間體 1.8 之製備： 2-(3-{2-[2-({6- 氯 -4-[( 甲基硫基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 基 } 胺基 )-5- 氟吡啶 -4- 基 ]-5- 氟苯氧基 } 丙基 )-1H- 異吲哚 -1,3(2H)- 二酮 向2-{3-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(435 mg, 90%純, 956 µmol；參見中間體1.4)、2,6-二氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(199 mg, 956 µmol)、磷酸鉀(1.01 g, 4.78 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(91.2 mg, 191 µmol)於甲苯(8.7 mL)及NMP (0.87 mL)中之脫氣懸浮液中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(158 mg, 191 µmol)，並將混合物加熱至130℃過夜。添加額外2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(46 mg, 95 µmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(79 mg, 95 µmol)並將混合物在130℃下攪拌另外2 h。使混合物冷卻至室溫並藉由添加水(50 mL)終止並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，過濾(沃特曼過濾器)並濃縮。將殘餘物再溶解於二乙醚中並用鹽水洗滌溶液，乾燥(沃特曼過濾器)並濃縮。乾燥有機層(沃特曼過濾器)並濃縮。將粗產物與如上文所闡述以類似方式實施之另一反應批料合併。合併兩個反應批料並藉由急速管柱層析(己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/MeOH)純化，得到標題化合物(750 mg, 80%純)，其被觸媒雜質污染且不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體 1.9 之製備： 4-[2-(3- 胺基丙氧基 )-4- 氟苯基 ]-N-{6- 氯 -4-[( 甲基硫基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-5- 氟吡啶 -2- 胺 向2-(3-{2-[2-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}胺基)-5-氟吡啶-4-基]-5-氟苯氧基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(400 mg, 80%純, 0.54 mmol)於EtOH (20 mL)中之懸浮液中添加肼之水溶液(35 wt-%, 290 µl, 3.2 mmol)，並將混合物加熱至回流並保持4 h。使混合物冷卻至5℃，過濾掉沈澱物並濃縮濾液。藉由在矽膠(DCM/MeOH)上急速管柱層析純化，得到標題化合物(116 mg, 0.23 mmol)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.65 - 1.80 (2H), 2.01 (3H), 2.58 (2H), 3.24 - 3.53 (2H), 3.68 (2H), 4.06 - 4.15 (2H), 6.89 - 6.98 (2H), 7.05 - 7.16 (1H), 7.35 (1H), 7.54 (1H), 7.72 - 7.90 (2H), 8.03 -8.13 (1H), 8.27 (1H), 10.16 (1H)。
實例 1 - 最終產物之製備：
向4-[2-(3-胺基丙氧基)-4-氟苯基]-N-{6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟吡啶-2-胺(60 mg, 0.133 mmol)、磷酸鉀(141 mg, 0.665 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(12.7 mg, 27 µmol)於甲苯(9.9 mL)及NMP (1.2 mL)中之脫氣懸浮液中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(22 mg, 27 µmol)並將混合物在密封管中加熱至130℃過夜。添加額外2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(12.7 mg, 27 µmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(22 mg, 27 µmol)並將混合物加熱至130℃過夜。用飽和氯化鈉水溶液(60 mL)稀釋混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥(沃特曼過濾器)並濃縮。將粗產物與如上文所闡述以類似方式但利用50 mg (0.111 mmol) 4-[2-(3-胺基丙氧基)-4-氟苯基]-N-{6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟吡啶-2-胺實施並在110℃下反應之另一反應批料合併。藉由在矽膠(己烷/乙酸乙酯)上之急速管柱層析及製備型HPLC (自動純化器：酸性條件)依序純化，得到標題化合物(5.5 mg, 0.01 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.81-1.91 (2H), 2.00 (3H), 3.43 (4H), 4.04-4.13 (2H), 5.83-5.88 (1H), 6.05-6.10 (1H), 6.73-6.81 (1H), 6.83-6.92 (1H), 7.05 (1H), 7.54 (1H), 8.24 (1H), 8.91 (1H), 9.24 (1H)。
實例 2 ： ( 外消旋 )-[{[16,20- 二氟 -3,4,5,6- 四氫 -2H,12H-11,7-( 次氮基 )-13,17-( 次甲基 )-1,6,12,14- 苯并氧雜三氮雜環十九炔 -9- 基 ] 甲基 }( 甲基 ) 氧離子基 -
λ
6 - 亞硫基 ] 胺基甲酸苄基酯 中間體 2.1 之製備： ( 外消旋 )-2,6- 二氯 -4-[( 甲基亞磺醯基 ) 甲基 ] 吡啶 將氯化鐵(III)(0.11 g, 0.7 mmol)添加至2,6-二氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(5.00 g, 24.0 mmol；參見中間體1.7) 於乙腈(57 mL)中之混合物中並將批料在室溫下攪拌10分鐘。使該批料冷卻至0℃並在攪拌下一次性添加過碘酸(5.86 g, 25.7 mmol)。90 min後，在0℃下將混合物添加至硫代硫酸鈉五水合物(33.4 g, 134.5 mmol)於冰水(306 mL)中之攪拌溶液中。用固體氯化鈉使該批料飽和並用THF萃取兩次。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠(乙酸乙酯)上管柱層析純化殘餘物，得到期望之標題化合物(4.83 g, 21.6 mmol)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 4.01 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 7.51 (s, 2H)。
中間體 2.2 之製備 ： ( 外消旋 )-{[(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 甲基 ]( 甲基 ) 氧離子基 -
λ
6 - 亞硫基 } 胺基甲酸苄基酯 在室溫下向(外消旋)-2,6-二氯-4-[(甲基亞磺醯基)甲基]吡啶(1000 mg, 4.46 mmol)、胺基甲酸苄基酯(1349 mg, 8.92 mmol)、氧化鎂(719 mg, 17.85 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(49 mg, 0.11 mmol)於DCM (44 mL)中之懸浮液中添加二乙酸碘苯(2.16 g, 6.69 mmol)。將該批料在室溫下攪拌18 h。使反應混合物之體積降低至約10 ml並藉由在矽膠(己烷/乙酸乙酯0至75%)上管柱層析純化混合物，得到期望之標題化合物(960 mg, 2.6 mmol)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 3.32 (s, 3H), 5.02 (m, 4H), 7.22 - 7.49 (m, 5H), 7.59 (s, 2H)。
中間體 2.3 之製備： 2-{4-[2-(2- 胺基 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-5- 氟苯氧基 ] 丁基 }-1H- 異吲哚 -1,3(2H)- 二酮 將2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(500 mg, 2.25 mmol；參見中間體1.3)、2-(4-溴丁基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(762 mg, 2.70 mmol)及碳酸鉀(622 mg, 4.50 mmol)於MeCN中 (14 mL)中之懸浮液在密封管中加熱至80℃並攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫並藉由添加水(20 mL)終止反應。用乙酸乙酯(3 ×20 mL)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得粗產物(1095 mg)，其不經進一步純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ = 1.59 - 1.67 (4H), 3.51 - 3.67 (2H), 4.03 (2H), 5.81 (2H), 6.34 (1H), 6.85 (1H), 7.02 (1H), 7.26 (1H), 7.78 - 7.89 (m, 5H)。
中間體 2.4 之製備： 4-[2-(4- 胺基丁氧基 )-4- 氟苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 胺 向2-{4-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2190 mg, 85%純, 4.40 mmol)於EtOH (93 mL)中之懸浮液中添加肼之水溶液(35 wt-%, 2.4 mL, 26.4 mmol)並將混合物加熱至回流並保持150 min。使混合物冷卻至5℃，過濾掉沈澱物並濾液濃縮。藉由在矽膠(己烷/乙酸乙酯1:4至0:1，隨後乙酸乙酯/ 甲醇4:1)上急速管柱層析純化，得到標題化合物(1070 mg, 3.57 mmol)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.30 - 1.45 (4H), 1.58 - 1.67 (2H), 3.96 - 4.05 (2H), 5.85 (2H), 6.36 (1H), 6.85 (1H), 7.02 (1H), 7.04 (1H), 7.26 (1H), 7.86 (1H)。
中間體 2.5 之製備： ( 外消旋 )-[{[2-({4-[2-(2- 胺基 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-5- 氟苯氧基 ] 丁基 } 胺基 )-6- 氯吡啶 -4- 基 ] 甲基 }( 甲基 ) 氧離子基 -
λ
6 - 亞硫基 ] 胺基甲酸苄基酯 將
N
,
N
-二異丙基乙胺(0.36 mL, 2.05 mmol)添加至4-[2-(4-胺基丁氧基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-胺(200 mg, 0.68 mmol)及{[(2,6-二氯吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸苄基酯(509 mg；參見中間體2.2)於NMP (26.8 mL)中之懸浮液中並將混合物在130℃下攪拌90 min。在冷卻後，用水稀釋混合物並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相，乾燥(沃特曼過濾器)並濃縮。藉由在矽膠(己烷至乙酸乙酯)上管柱層析純化殘餘物，得到期望之標題化合物(92 mg, 0.11 mmol)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.51 - 1.62 (2H), 1.63 - 1.75 (2H), 3.17 (2H), 3.25 (3H), 4.02 (2H), 4.75 (2H), 5.03 (2H), 5.83 (2H), 6.36 (1H), 6.42 - 6.49 (1H), 6.49 - 6.57 (1H), 6.85 (1H), 7.03 (1H), 7.16 - 7.23 (1H), 7.19 - 7.38 (6H), 7.75 - 7.95 (1H)。
實例 2 - 最終產物之製備：
向(外消旋)-[{[2-({4-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}胺基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸苄基酯(270 mg, 0.43 mmol)、磷酸鉀(455 mg, 2.14 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(41 mg, 0.09 mmol)於甲苯(44 mL)及NMP (6 mL)中之脫氣懸浮液中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(71 mg, 0.09 mmol)並將混合物在密封管中加熱至130℃並保持6 h。用水(80 mL)稀釋混合物並用乙酸乙酯(3 × 60 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥(沃特曼過濾器)並濃縮。藉由在矽膠(己烷/乙酸乙酯1:4至0:1)上管柱層析純化殘餘物，得到期望之產物(26 mg, 0.04 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.69 - 1.90 (4H), 3.13 - 3.30 (5H), 4.08 - 4.22 (2H), 4.50 - 4.76 (2H), 4.90 - 5.17 (2H), 5.89 - 6.01 (1H), 6.01 - 6.20 (1H), 6.78 - 6.95 (2H), 7.01 - 7.14 (1H), 7.27 - 7.48 (6H), 8.17 - 8.43 (2H), 9.30 - 9.60 (1H)。
實例 3 ： ( 外消旋 )-16,20- 二氟 -9-[(S- 甲基磺醯亞胺基 ) 甲基 ]-3,4,5,6- 四氫 -2H,12H-11,7-( 次氮基 )-13,17-( 次甲基 )-1,6,12,14- 苯并氧雜三氮雜環十九炔 向(外消旋)-[{[2-({4-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}胺基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸苄基酯(中間體2.5, 90 mg, 0.14 mmol)、磷酸鉀(152 mg, 0.714 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(13.6 mg, 0.029 mmol)於甲苯(14.8 mL)及NMP (1.9 mL)中之脫氣懸浮液中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(23 mg, 0.029 mmol)並將混合物在密封管中加熱至130℃過夜。用水(80 mL)稀釋混合物並用乙酸乙酯(3 × 60 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥(沃特曼過濾器)並濃縮。藉由在矽膠(己烷/乙酸乙酯，然後乙酸乙酯/MeOH)上管柱層析、隨後製備型HPLC依序純化殘餘物，得到期望之標題化合物(1.2 mg, 2.6 µmol)。
HPLC 純化：
儀器：Waters自動純化系統：幫浦2545, 試樣管理器2767, CFO， DAD 2996, ELSD 2424, SQD；管柱：YMC Triart C18 5µm 100×30mm； 溶析液A：水+ 0.1 vol-%甲酸(99%)；溶析液B：乙腈； 梯度：0.00–0.50 min 40% B (25-＞70 mL/min), 0.51–5.50 min 40-60% B (70 mL/min)； 檢測：DAD掃描, 210-400 nm。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295K) δ/ppm = 1.72 - 1.88 (4H), 2.87 (3H), 3.15 - 3.26 (2H), 3.59 (1H), 4.03 - 4.20 (4H), 5.91 (1H), 6.07 (1H), 6.76 (1H), 6.82 - 6.90 (1H), 7.09 (1H), 7.31 (1H), 8.26 (1H), 8.33 (1H), 9.33 (1H)。
實例 4 ： 2,18- 二氟 -9-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-13,14,15,16- 四氫 -6H-7,11-( 次氮基 )-5,1-( 次甲基 )-12,4,6- 苯并氧雜二氮雜 環十八炔 中間體 4.1 之製備 三氟甲烷磺酸 2-(2- 胺基 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-5- 氟苯基酯 向2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(500 mg, 2.25 mmol；參見中間體1.3)於DCM (22 mL)中之溶液中依序添加三乙胺(380 µl, 2.7 mmol)及
N
-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(1.21 g, 3.38 mmol)，並將混合物加熱至回流並保持2 h。使混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由急速管柱層析(二氧化矽, 己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物。該物質被
N
-苯基三氟甲烷磺醯亞胺副產物污染且其不經進一步純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295K) δ/ppm = 6.10 (2H), 6.46 (1H), 7.56 (1H), 7.67 - 7.78 (2H), 8.01 (1H)。
中間體 4.2 之製備 4-[2-(2- 胺基 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-5- 氟苯基 ] 丁 -3- 炔 -1- 醇
向粗製三氟甲烷磺酸2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基酯(1.24 g)、丁-3-炔-1-醇(294 mg, 4.20 mmol)、三乙胺(980 µl, 7.0 mmol)及碘化銅(I)(133 mg, 700 µmol)於DMF中之混合物中添加雙(三苯基膦基)氯化鈀(II)(246 mg, 350 µmol)並將混合物加熱至110℃過夜。使混合物冷卻至室溫，在矽藻土墊
®
上過濾並濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(250 mL)及水(100 mL)中並分離各層。用飽和水性碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌有機層，乾燥(沃特曼過濾器)並濃縮。藉由在矽膠(己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/MeOH)上管柱層析純化粗產物，得到標題化合物(473 mg, 1.55 mmol)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295K) δ/ppm = 2.42 (2H), 3.42 (2H), 4.80 - 4.87 (1H), 5.92 (2H), 6.44 (1H), 7.28 - 7.33 (1H), 7.35 - 7.44 (2H), 7.92 (1H)。
中間體 4.3 之製備 4-[2-(2- 胺基 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-5- 氟苯基 ] 丁 -1- 醇 在高壓釜中向4-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]丁-3-炔-1-醇(473 mg, 1.72 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加木炭載鈀(91.7 mg, 10 wt-% Pd, 86.2 µmol)，並使混合物與氫之氣氛(20巴H
2
)反應3 h。用氬替代氫氣氛且反應控制指示不完全轉化。添加額外木炭載鈀(120 mg, 10 wt-% Pd, 113 µmol)並將混合物氫化(20巴H
2
)另外2.5 h。用氬替代氫氣氛，過濾混合物並用MeOH洗滌濾餅。濃縮濾液，得到標題化合物(432 mg, 1.40 mmol)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295K) δ/ppm = 1.24 - 1.34 (3H), 1.45 (2H), 3.24 - 3.31 (2H), 4.33 (1H), 5.94 (2H), 6.29 (1H), 7.09 - 7.16 (1H), 7.18 - 7.28 (2H), 7.92 (1H)。兩個質子由殘餘DMSO覆蓋。
中間體 4.4 之製備 4-{2-[4-({6- 氯 -4-[( 甲基硫基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 基 } 氧基 ) 丁基 ]-4- 氟苯基 }-5- 氟吡啶 -2- 胺 在0℃下向4-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]丁-1-醇(382 mg, 1.37 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(82.3 mg, 60 wt-%於礦物油中, 2.06 mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌30 min。然後，添加2,6-二氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(428 mg, 2.06 mmol, 參見中間體1.7)並將混合物加熱至90℃並保持2 h且隨後使其冷卻至室溫。小心濃縮混合物並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)及水(20 mL)中。分離各層且使用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，藉由在沃特曼過濾器上過濾來乾燥並濃縮。藉由在矽膠(己烷/乙酸乙酯)上管柱層析純化粗產物，得到期望之標題化合物(304 mg, 0.64 mmol)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295K) δ/ppm = 1.52 - 1.62 (4H), 1.93 - 1.93 (1H), 1.95 (3H), 3.65 (2H), 4.08 - 4.16 (2H), 5.93 (2H), 6.31 (1H), 6.68 (1H), 7.02 (1H), 7.09 - 7.15 (1H), 7.20 - 7.28 (2H), 7.89 (1H)。兩個質子由殘餘DMSO覆蓋。
實例 4 - 最終產物之製備：
向4-{2-[4-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丁基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(254 mg, 565 µmol)於甲苯(57 mL)及NMP (6.9 mL)中之溶液中依序添加磷酸鉀(599 mg, 2.82 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(26.9 mg, 56.5 µmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(46.7 mg, 56.5 µmol)。對懸浮液實施脫氣並將其加熱至130℃過夜。允許反應混合物冷卻至室溫。將濾液分配於乙酸乙酯(170 mL)與飽和氯化鈉水溶液(100 mL)之間。分離各層且使用乙酸乙酯(2 ×170 mL)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥(沃特曼過濾器)並濃縮。將殘餘物與如上文所闡述以類似方式但利用50 mg 4-{2-[4-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丁基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(111 µmol)實施之反應批料合併。將殘餘物分配於乙醚與飽和氯化鈉水溶液之間，分離各層並用乙醚萃取水層。乾燥合併之有機層並濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (8 mL)及水(1 mL)中。過濾所得懸浮液並使濾液經受製備型HPLC，得到標題化合物(82 mg, 0.19 mmol)。
HPLC 純化：
儀器：幫浦：LABOMATIC HD-5000；Manual injection valve: Rheodyne 3725i038；檢測器：Knauer AZURA UVD 2.15；收集器：LABOMATIC LABOCOL Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125×30mm； 溶析液A：水+ 0.1 vol-%甲酸(99%)；溶析液B：乙腈； 梯度：0.00-0.50 min 65% B (60 mL/min), 0.50-10.00 min 65-100% B (60 mL/min), 10.00-10.10 min 65-100% B (60 mL/min), 10.10-12.00 min 100% B (60 mL/min)； 檢測：UV 269 nm。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.81 (4H), 1.98 (3H), 2.61 - 2.86 (2H), 3.56 (2H), 3.91 - 4.89 (2H), 6.16 (1H), 6.41 (1H), 7.12 (1H), 7.29 - 7.43 (2H), 7.54 (1H), 8.32 (1H), 9.70 (1H)。
實例 5 ： ( 外消旋 )-2,18- 二氟 -9-[( 甲基亞磺醯基 ) 甲基 ]-13,14,15,16- 四氫 -6H-7,11-( 次氮基 )-5,1-( 次甲基 )-12,4,6- 苯并氧雜二氮雜環十八炔 在0℃下向2,18-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-13,14,15,16-四氫-6H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十八炔 (60.0 mg, 145 µmol, 參見實例4)於MeCN (4.4 mL)中之溶液中添加氯化鐵(III)(2.35 mg, 14.5 µmol)並將混合物攪拌10 min。然後，添加過碘酸(99.2 mg, 435 µmol)並將混合物攪拌2 h。添加額外氯化鐵(III)(2.35 mg, 14.5 µmol)及過碘酸(99.2 mg, 435 µmol)並將混合物攪拌1 h。藉由傾倒至冰上終止反應並添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(15 mL)。將混合物攪拌10 min並用乙酸乙酯(2 × 35 mL)萃取產物。用氯化鈉之飽和水溶液洗滌合併之有機層，乾燥(沃特曼過濾器)並濃縮。將殘餘物與如上文所闡述以類似方式但利用20 mg 2,18-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-13,14,15,16-四氫-6H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十八炔(48 µmol)實施之另一反應批料之粗製物質合併。藉由製備型HPLC純化該粗製物質，得到標題化合物(17.2 mg, 0.04 mmol)。
HPLC 純化：
儀器：幫浦：LABOMATIC HD-5000；手動注入閥：Rheodyne 3725i038；檢測器：Knauer AZURA UVD 2.15；收集器：LABOMATIC LABOCOL Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125×30mm； 溶析液A：水+ 0.1 vol-%甲酸(99%)；溶析液B：乙腈； 梯度：0.00-1.00 min 30% B (60 mL/min), 1.00-10.00 min 35-70% B (60 mL/min), 10.00-10.10 min 70-100% B (60 mL/min), 10.10-12.53 min 100% B (60 mL/min)； 檢測：UV 269 nm。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.82 (4H), 2.55 (3H), 2.65 - 2.81 (2H), 3.84 (1H), 4.03 (1H), 4.09 - 5.05 (2H), 6.17 (1H), 6.39 (1H), 7.13 (1H), 7.31 - 7.45 (2H), 7.56 (1H), 8.34 (1H), 9.80 (1H)
實例 6 ： ( 外消旋 )-[{[16,20- 二氟 -6- 甲基 -3,4,5,6- 四氫 -2H,12H-13,17-( 次氮基 )-11,7-( 次甲基 )-1,6,12,14- 苯并氧雜三氮雜環十九炔 -9- 基 ] 甲基 }( 甲基 ) 氧離子基 -λ6
- 亞硫基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 中間體 6.1 之製備 ： 2- 氯 -5- 氟 -4-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 使用氬對2,4-二氯-5-氟嘧啶(200 mg；1.20 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(4-氟-2-甲氧基苯基)□酸(224 mg；1.31 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及四(三苯基膦)鈀(0) (138 mg；0.12 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3.6 ml)及2M碳酸鉀水溶液(1.8 ml)中之批料實施脫氣。將該批料在90℃下在氬氣氛下攪拌16小時。在冷卻後，用乙酸乙酯稀釋該批料並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機層並濃縮。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯1:1)純化殘餘物，得到期望之標題化合物(106 mg；0.41 mmol)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
, 295 K) δ/ppm = 8.47 (1H), 7.51 (1H), 6.82 (1H), 6.73 (1H), 3.85 (3H)。
中間體 6.2 之製備 ： 2-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-5- 氟苯酚 在0℃下將三溴化硼於DCM中之溶液(1M；43.3 mL；43.3 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)逐滴添加至2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2.00 g；7.79 mmol)於DCM (189 mL)中之攪拌溶液中。在攪拌之同時使混合物緩慢升溫至室溫過夜。在攪拌下在0℃下用碳酸氫鈉之水溶液小心稀釋混合物並在室溫下攪拌1小時。添加固體氯化鈉並使用沃特曼過濾器過濾混合物。濃縮有機層得到粗製標題化合物(1.85 g)，其未經進一步純化即使用。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 10.80 (1H), 8.90 (1H), 7.50 (1H), 6.83 (1H), 6.78 (1H)
中間體 6.3 之製備 ： 1- 氟 -3-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-5- 硝基苯 中間體6.3係如WO 2013/037894 (中間體9.1, 第94頁)中所闡述來製備
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
, 295 K) δ/ppm = 8.00 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.03 (s, 3H)。
中間體 6.4 之製備 ： ( 外消旋 )-1- 氟 -3-[( 甲基亞磺醯基 ) 甲基 ]-5- 硝基苯 中間體6.4係如WO 2013/037894 (中間體9.2, 第94頁)中所闡述來製備
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 8.06 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)。
中間體 6.5 之製備 ： ( 外消旋 )-[(3- 氟 -5- 硝基苄基 )( 甲基 ) 氧離子基 -
λ
6 - 亞硫基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 在室溫下向(外消旋)-1-氟-3-[(甲基亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯(834 mg；3.84 mmol)、胺基甲酸第三丁基酯(675 mg；5.76 mmol)、氧化鎂(619 mg；15.36 mmol)及乙酸銠(II)二聚體(85 mg；0.19 mmol)於DCM (38 mL)中之懸浮液中添加二乙酸碘苯(1855 mg；5.76 mmol)。在室溫下將批料攪拌16小時且在40℃下攪拌2小時。冷卻後，過濾該批料並濃縮。藉由層析(己烷至己烷/乙酸乙酯45%)純化殘餘物，得到期望之標題化合物(998 mg；3.00 mmol)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.29 - 1.42 (9H), 3.17 - 3.25 (3H), 5.04 - 5.13 (2H), 7.75 (1H), 8.18 - 8.23 (2H)。
中間體 6.6 之製備 ： ( 外消旋 )-[{3-[(4- 羥基丁基 )( 甲基 ) 胺基 ]-5- 硝基苄基 }( 甲基 ) 氧離子基 -
λ
6 - 亞硫基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 將(外消旋)-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg；0.60 mmol)及4-(甲基胺基)丁-1-醇(186 mg；1.81 mmol)於NMP (2.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌過夜。在110℃下將混合物攪拌另外2 h。在冷卻後，用乙酸乙酯稀釋混合物並用水洗滌兩次且用氯化鈉之水溶液洗滌一次。使用沃特曼過濾器過濾有機相並濃縮。藉由在矽膠(己烷至己烷/乙酸乙酯0:1)上管柱層析、隨後製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(95 mg；0.23 mmol)。
HPLC 純化：
儀器：幫浦：LABOMATIC HD-5000；手動注入閥：Rheodyne 3725i038；檢測器：Knauer AZURA UVD 2.15；收集器：LABOMATIC LABOCOL Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125×30mm； 溶析液A：水+ 0.1 vol-%甲酸(99%)；溶析液B：乙腈； 梯度：0.00–0.50 min 15% B (150 mL/min), 0.50-6.00 min 15-55% B (150 mL/min), 6.00-6.10 min 55-100% B (150 mL/min), 6.10-8.00 min 100% B (150 mL/min)。 檢測：UV 254 nm。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.37 - 1.59 (13H), 2.98 (3H), 3.11 - 3.18 (3H), 3.36 - 3.48 (4H), 4.44 (1H), 4.87 - 4.98 (2H), 7.17 (1H), 7.39 (1H), 7.47 (1H)。
中間體 6.7 之製備 ： ( 外消旋 )-N-[[3-[4-[2-(2- 氯 -5- 氟 - 嘧啶 -4- 基 )-5- 氟 - 苯氧基 ] 丁基 - 甲基 - 胺基 ]-5- 硝基 - 苯基 ] 甲基 - 甲基 - 側氧基 -
λ
6 - 亞硫基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 在0℃下將偶氮二甲酸二異丙基酯(16 mg；79 µmol)於DCM (0.2 mL)中之溶液逐滴添加至(外消旋)-[{3-[(4-羥基丁基)(甲基)胺基]-5-硝基苄基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(30 mg；72 µmol)、2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯酚(19 mg；79 µmol)及三苯基膦(21 mg；79 µmol)於DCM (0.3 mL)中之混合物中並將批料在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物並藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(26 mg；40 µmol)。
HPLC 純化：
儀器：幫浦：LABOMATIC HD-5000；手動注入閥：Rheodyne 3725i038；檢測器：Knauer AZURA UVD 2.15；收集器：LABOMATIC LABOCOL Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125×30mm； 溶析液A：水+ 0.1 vol-%甲酸(99%)；溶析液B：乙腈； 梯度：0.00–0.50 min 65% B (150 mL/min), 0.50-6.00 min 65-100% B (150 mL/min), 6.00-8.00 min 100% B (150 mL/min)； 檢測：UV 254 nm。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.37 (9H), 1.51 - 1.71 (4H), 2.95 (3H), 3.12 (3H), 3.36 - 3.45 (2H), 4.11 (2H), 4.85 - 4.96 (2H), 6.97 (1H), 7.12 - 7.18 (2H), 7.36 (1H), 7.49 (1H), 7.50 - 7.55 (1H), 8.80 (1H)。
中間體 6.8 之製備 ： ( 外消旋 )-[{3- 胺基 -5-[{4-[2-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-5- 氟苯氧基 ] 丁基 }( 甲基 ) 胺基 ] 苄基 }( 甲基 ) 氧離子基 -
λ
6 - 亞硫基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 將活性碳載鉑1%及釩2%(50-70%潤濕粉末, 10 mg)添加至(外消旋)-N-[[3-[4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-苯氧基]丁基-甲基-胺基]-5-硝基-苯基]甲基-甲基-側氧基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(25 mg；39 µmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中並將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌10 min。過濾混合物並濾液濃縮，得到粗製標題化合物(17 mg)，其未經進一步純化即使用。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.31 - 1.40 (9H), 1.41 - 1.67 (4H), 2.65 - 2.83 (3H), 3.04 (3H), 3.14 - 3.28 (2H), 4.08 (2H), 4.46 - 4.62 (2H), 4.95 (2H), 5.91 - 5.99 (3H), 6.97 (1H), 7.15 (1H), 7.53 (1H), 8.84 (1H)。
實例 6 - 最終產物之製備 ：
將粗製(外消旋)-[{3-胺基-5-[{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}(甲基)胺基]苄基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(17.0 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(4.6 mg；5.6 µmol；ABCR GmbH & CO. KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(2.7 mg；5.6 µmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(29.6 mg；139µmol)於甲苯(2.0 ml)及NMP (0.2 mL)中之混合物在氬氣氛下在110℃下在封閉容器中攪拌4小時。冷卻後，用氯化鈉水溶液稀釋該批料並用乙酸乙酯/ THF萃取。使用沃特曼過濾器過濾有機層並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(11.0 mg, 20 µmol)。
HPLC 純化：
儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm； 溶析液A：H
2
O + 0.1 vol%甲酸(99%), 溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 25% B (25-＞ 70 mL/min), 0.51–5.50 min 50-70% B (70 mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.38 (9H), 1.67 (2H), 1.82 (2H), 2.89 (3H), 3.10 (3H), 3.22 - 3.31 (m, 2H), 4.19 - 4.27 (2H), 4.61 - 4.69 (2H), 6.25 (1H), 6.42 (1H), 6.86 (1H), 7.13 (1H), 7.33 - 7.39 (1H), 7.71 (1H), 8.62 (1H), 9.56 (1H)。
實例 7 ；
(外消旋)-[{[15,19-二氟-2,3,4,5-四氫-11H-10,6-(次氮基)-16,12-(次甲基)-1,5,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
中間體 7.1 之製備：
4-[2-(3-胺基丙氧基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-胺
向2-{3-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參見中間體1.4；2.01 g, 90 %純度)於乙醇(100 mL)中之溶液中添加含水肼(2.4 mL, 35 %純度)，並將混合物加熱至回流並保持3 h。使混合物冷卻至5℃，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠,乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(1.14 g, 95%純度)。 LC-MS (方法a): R
t
= 0.53 min；MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.62 - 1.72 (m, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H), 3.13 - 3.19 (m, 2H), 4.02 - 4.08 (m, 2H), 5.78 - 5.89 (m, 2H), 6.33 - 6.39 (m, 1H), 6.81 - 6.87 (m, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H)。
中間體 7.2 之製備 ：
(外消旋)-{[(2,6-二氯吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
向(外消旋)-2,6-二氯-4-[(甲基亞磺醯基)甲基]吡啶(參見中間體2.1；6.00 g)、胺基甲酸第三丁基酯(4.70 g)、氧化鎂(4.32 g)及乙酸銠(II)二聚體(296 mg)於二氯甲烷(270 ml)中之懸浮液中逐滴添加二乙酸碘苯(12.9 g)，並將混合物在室溫下攪拌15 h且隨後在40℃下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫，在矽藻土墊上過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(7.33 g, 97%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.10 min；MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.38 - 1.42 (m, 9H), 3.20 - 3.26 (m, 3H), 4.96 - 5.04 (m, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H)。
中間體 7.3 之製備 ：
(外消旋)-[{[2-({3-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙基}胺基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
將4-[2-(3-胺基丙氧基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-胺(580 mg, 2.08 mmol)、(外消旋)-{[(2,6-二氯吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(587 mg)及2,6-二甲基吡啶(600 µL)於DMSO (19 mL)中之溶液加熱至130℃並保持3 h且隨後加熱至150℃並保持1.5 h。使混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次60 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(233 mg, 90%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.17 min；MS (ESIpos): m/z = 582 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 22℃) δ/ppm = 1.38 (s, 9H), 1.81 - 1.93 (m, 2H), 3.14 - 3.18 (m, 3H), 3.20 - 3.29 (m, 2H), 4.05 - 4.13 (m, 2H), 4.66 - 4.78 (m, 2H), 5.78 - 5.90 (m, 2H), 6.36 - 6.39 (m, 1H), 6.40 - 6.44 (m, 1H), 6.50 - 6.53 (m, 1H), 6.79 - 6.92 (m, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 1H)。
實例 7 - 最終產物之製備 ：
將外消旋-[{[2-({3-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙基}胺基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(220 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(31.3 mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(18.0 mg)及磷酸鉀(401 mg)於甲苯(36 mL)及N-甲基吡咯啶酮(4.6 mL)中之脫氣懸浮液在130℃下加熱5.5 h且隨後在110℃下加熱12 h。使混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次50 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(145 mg, 84%純度)。藉由製備型HPLC獲得純試樣。
HPLC 純化：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 ml/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.31 min；MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.38 (s, 9H), 1.82 - 1.94 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.41 (br s, 2H), 4.03 - 4.13 (m, 2H), 4.47 - 4.65 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 6.10 - 6.18 (m, 1H), 6.83 - 6.96 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.83 - 8.92 (m, 1H), 9.35 - 9.43 (m, 1H)。
實例 8 ：
(外消旋)-15,19-二氟-8-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-2,3,4,5-四氫-11H-10,6-(次氮基)-16,12-(次甲基)-1,5,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔 向(外消旋)-[{[15,19-二氟-2,3,4,5-四氫-11H-10,6-(次氮基)-16,12-(次甲基)-1,5,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(90.0 mg)於二氯甲烷(900 µL)中之溶液中添加三氟乙酸(410 µL)並將混合物攪拌2 h。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)將反應混合物之pH值調節至pH＞7。將該混合物與如上文所闡述但利用20 mg (外消旋)-[{[15,19-二氟-2,3,4,5-四氫-11H-10,6-(次氮基)-16,12-(次甲基)-1,5,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯實施之另一反應批料合併。用二氯甲烷(每次25 mL)將混合物萃取三次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物，得到標題化合物(38 mg, 99%純度)。
HPLC 純化：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 ml/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.07 min；MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm 1.83 - 1.96 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.37 - 3.47 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 4.05 - 4.20 (m, 4H), 5.86 - 5.95 (m, 1H), 6.06 - 6.15 (m, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 1H), 8.23 - 8.29 (m, 1H), 8.88 - 8.91 (m, 1H), 9.31 (s, 1H)。
實例 9 ：
(外消旋)-[{[17,21-二氟-2,3,4,5,6,7-六氫-13H-12,8-(次氮基)-14,18-(次甲基)-1,7,13,15-苯并氧雜三氮雜環二十碳烷-10-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
中間體 9.1 之製備：
2-{5-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]戊基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
向2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(參見中間體1.3；2.00 g)及2-(5-溴戊基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.20 g)於乙腈 (57 ml)中之懸浮液中添加碳酸鉀(2.49 g)，並將混合物加熱至80℃並保持22 h。使混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次100 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮，得到標題化合物(4.58 g, 82%純度)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.11 min；MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.27 - 1.35 (m, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 4H), 3.52 - 3.61 (m, 2H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 5.74 - 5.92 (m, 2H), 6.28 - 6.37 (m, 1H), 6.80 - 6.91 (m, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 4H)。
中間體 9.2 之製備：
4-{2-[(5-胺基戊基)氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺
向2-{5-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]戊基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(4.58 g, 82%純度)於乙醇(220 mL)中之懸浮液中添加含水肼(4.7 mL, 35 %純度)，並將混合物加熱至回流並保持3.5 h。使混合物冷卻至5℃，過濾並濃縮。用二氯甲烷處理殘餘物並過濾所得懸浮液。用乙醇處理濾液，使其冷卻至0℃並過濾。藉由急速管柱層析(矽膠,乙酸乙酯/甲醇)純化合併之濾餅，得到標題化合物(1.53 g, 95%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 0.65 min；MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.27 - 1.37 (m, 4H), 1.56 - 1.64 (m, 2H), 3.14 - 3.19 (m, 2H), 3.96 - 4.02 (m, 2H), 5.79 - 5.93 (m, 2H), 6.34 - 6.41 (m, 1H), 6.79 - 6.88 (m, 1H), 6.98 - 7.07 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 1H) (一個亞甲基被遮蔽)。
中間體 9.3 之製備：
(外消旋)-[{[2-({5-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]戊基}胺基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基- λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
將4-{2-[(5-胺基戊基)氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(1.60 g, 70 %純度)、(外消旋)-{[(2,6-二氯吡啶-4-基)甲基]s(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(參見中間體7.2；1.03 g)及2,6-二甲基吡啶(1.1 mL)於DMSO (37 mL)中之溶液加熱至130℃並保持2.5h。使混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次70 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(623 mg, 95%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.23 min；MS (ESIpos): m/z = 610 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.31 – 1.41 (m, 11H), 1.44 - 1.54 (m, 2H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 3.10 - 3.19 (m, 5H), 3.97 - 4.02 (m, 2H), 4.68 - 4.79 (m, 2H), 5.79 - 5.86 (m, 2H), 6.32 - 6.39 (m, 1H), 6.41 - 6.46 (m, 1H), 6.47 - 6.53 (m, 1H), 6.82 - 6.91 (m, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.83 - 7.87 (m, 1H)。
實例 9 - 最終產物之製備
將(外消旋)-[{[2-({5-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]戊基}胺基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(310 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(84.0 mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(84.0 mg)及磷酸鉀(539 mg)於甲苯(31 mL)及N-甲基吡咯啶酮(3.1 mL)中之脫氣懸浮液在130℃下加熱18 h。添加其他份氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(84.0 mg)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(84.0 mg)，並在130℃下將混合物攪拌另外7 h。使混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次50 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 二氯甲烷/甲醇)、隨後製備型HPLC依序純化粗產物，得到標題化合物(78 mg, 99%純度)。
HPLC 純化：
儀器：幫浦：Labomatic HD-5000，頭部HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注入閥：Rheodyne 3725i038；檢測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125×30mm；溶劑A：水+ 0.1 vol-%甲酸，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 40% B (150 ml/min), 0.50-6.00 min 40-80% B (150 ml/min), 6.00-6.10 min 80-100% B (150 ml/min), 6.10-8.00 min 100% B (150 ml/min)；檢測：UV 279 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.36 min；MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 295 K) δ/ppm = 1.35 - 1.41 (m, 11H), 1.43 - 1.49 (m, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 2H), 3.10 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 3.23 (m, 3H), 4.13 - 4.20 (m, 2H), 4.50 - 4.62 (m, 2H), 5.89 - 5.95 (m, 1H), 6.10 - 6.16 (m, 1H), 6.67 - 6.74 (m, 1H), 6.84 - 6.93 (m, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 8.17 - 8.28 (m, 2H), 9.38 (s, 1H)。
實例 10 ：
(外消旋)-17,21-二氟-10-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-2,3,4,5,6,7-六氫-13H-12,8-(次氮基)-14,18-(次甲基)-1,7,13,15-苯并氧雜三氮雜環二十碳烷 向(外消旋)-[{[17,21-二氟-2,3,4,5,6,7-六氫-13H-12,8-(次氮基)-14,18-(次甲基)-1,7,13,15-苯并氧雜三氮雜環二十碳烷-10-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(75.0 mg)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(250 µL)，並將混合物攪拌4 h。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將反應混合物之pH值調節至pH＞7，並用二氯甲烷將混合物萃取三次(每次20 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物，得到標題化合物(32 mg, 99%純度)。
HPLC 純化：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 ml/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.11 min；MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.32 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.52 (m, 2H), 1.61 - 1.69 (m, 2H), 2.82 - 2.91 (m, 3H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 4.03 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 4.20 (m, 3H), 5.79 - 5.97 (m, 1H), 6.10 - 6.17 (m, 1H), 6.55 - 6.66 (m, 1H), 6.81 - 6.92 (m, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 8.18 - 8.26 (m, 2H), 9.25 - 9.34 (m, 1H)。
實例 11 ：
(外消旋)-16,20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-3,4,5,6-四氫-2H-7,11-(次氮基)-17,13-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔
中間體 11.1 之製備：
(外消旋)-[({2-氯-6-[(4-羥基丁基)(甲基)胺基]吡啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
向(外消旋)-{[(2,6-二氯吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(參見中間體7.2；1.00 g)及4-(甲基胺基)丁-1-醇(365 mg)於DMSO (35 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.0 mL)，並將混合物在130℃下加熱4.5 h。使混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次70 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(539 mg, 99%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.07 min；MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]
- 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.35 – 1.45 (m, 11H), 1.50 - 1.59 (m, 2H), 2.93 - 3.01 (m, 3H), 3.12 - 3.17 (m, 3H), 3.37 - 3.43 (m, 2H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 4.39 - 4.44 (m, 1H), 4.72 - 4.87 (m, 2H), 6.54 - 6.60 (m, 1H), 6.60 - 6.65 (m, 1H)。
中間體 11.2 之製備
(外消旋)-[({2-[{4-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}(甲基)胺基]-6-氯吡啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
向(外消旋)
-
[({2-氯-6-[(4-羥基丁基)(甲基)胺基]吡啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(350 mg)、2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(參見中間體1.3；160 mg)及三苯基膦(283 mg)於二氯甲烷(5 mL)中之懸浮液中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(210 µl)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液，並在室溫下將混合物攪拌18 h。添加其他份2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(80 mg)、三苯基膦(141 mg)及偶氮二甲酸二異丙基酯(105 µl)，並將將混合物攪拌另外4 h。濃縮反應混合物並藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物。藉由急速管柱層析(矽膠己烷/乙酸乙酯)進一步純化，得到標題化合物(180 mg, 95%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.26 min；MS (ESIpos): m/z = 610 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.38 (s, 9H), 1.50 - 1.66 (m, 4H), 2.89 - 2.96 (m, 3H), 3.11 - 3.18 (m, 3H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.99 - 4.06 (m, 2H), 4.71 - 4.84 (m, 2H), 5.79 - 5.88 (m, 2H), 6.32 - 6.38 (m, 1H), 6.56 - 6.59 (m, 1H), 6.59 - 6.61 (m, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 1H), 6.96 - 7.06 (m, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 1H)。
實例 11 - 最終產物之製備
將(外消旋)-[({2-[{4-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}(甲基)胺基]-6-氯吡啶-4-基}甲基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(120 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(32.5 mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(18.8 mg)及磷酸鉀(209 mg)於甲苯(19 mL)及N-甲基吡咯啶酮(2.4 mL)中之脫氣懸浮液在130℃下加熱18 h。添加其他份氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(16.3 mg)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(9.4 mg)，並在130℃下將混合物攪拌另外4 h。使混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次30 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到粗製(外消旋)-[{[16,20-二氟-6-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-7,11-(次氮基)-17,13-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9(12H)-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(71 mg, 92%純度)，其被一些雜質污染且不經進一步純化即使用。 向粗製(外消旋)-[{[16,20-二氟-6-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-7,11-(次氮基)-17,13-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9(12H)-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(70.0 mg)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(240 µl)，並將混合物攪拌4.5 h。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將反應混合物之pH值調節至pH＞7，並用二氯甲烷將混合物萃取三次(每次15 mL)。用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物。藉由製備型HPLC進一步純化，得到標題化合物(8 mg, 99%純度)。
HPLC 純化：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.2 vol %氨水溶液(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 ml/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.17 min；MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.68 - 1.90 (m, 4 H), 2.85 - 2.89 (m, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 3.48 - 3.60 (m, 2 H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 4.10 - 4.26 (m, 4 H), 5.96 - 6.08 (m, 1 H), 6.17 - 6.28 (m, 1 H), 6.80 - 6.97 (m, 1 H), 7.02 - 7.17 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 8.23 - 8.34 (m, 2 H), 9.31 - 9.46 (m, 1 H)。
實例 12 ：
8,16,20-三氟-6-甲基-9-[(甲基硫基)甲基]-3,4,5,6-四氫-2H,12H-11,7-(次氮基)-13,17-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔
中間體 12.1 之製備：
(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇
在0℃下向2,6-二氯-3-氟吡啶-4-甲酸(4.90 g, 購自FCH group)於THF (86 mL)中之溶液中緩慢添加硼烷THF複合物溶液(93 mL, 1.0 M)。使混合物升溫至室溫並攪拌16 h。藉由添加MeOH (20 mL)小心終止反應。將混合物分配於乙酸乙酯(100 mL)與飽和氯化鈉水溶液(100 mL)之間，並用乙酸乙酯將水層萃取三次(每次150 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇(4.41 g, 99%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 0.90 min；MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 4.60 - 4.69 (m, 2H), 5.75 - 5.83 (m, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 1H)。
中間體 12.2 之製備：
2,6-二氯-4-(氯甲基)-3-氟吡啶 在0℃下向(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇(4.30 g)及吡啶(2.0 mL)於甲苯(17 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(2.1 mL)。將混合物在0℃下攪拌另外30 min並在室溫下攪拌24 h。藉由添加水(200 mL)終止反應並用乙酸乙酯將混合物萃取三次(每次150 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮，得到標題化合物(4.67 g, 80%純度)，其未經進一步純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 4.81 - 4.88 (m, 2H), 7.80 - 7.86 (m, 1H)。
中間體 12.3 之製備：
2,6-二氯-3-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶
在0℃下向粗製2,6-二氯-4-(氯甲基)-3-氟吡啶(4.67 g)於乙醇(41 mL)中之溶液中逐滴添加甲硫醇鈉(1.10 g)。使混合物升溫至室溫並攪拌3 h。藉由添加半飽和氯化鈉水溶液(200 mL)終止反應並用乙酸乙酯將混合物萃取三次(每次150 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。將粗產物與如上文所闡述但利用100 mg 2,6-二氯-4-(氯甲基)-3-氟吡啶實施之另一反應批料合併。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.22 g, 95%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.26 min；MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 2.03 (s, 3H), 3.75 - 3.82 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 1H)。
中間體 12.4 之製備
： 4-[{6-氯-3-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}(甲基)胺基]丁-1-醇
將2,6-二氯-3-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(2.00 g)、4-(甲基胺基)丁-1-醇(1.10 g)及2,6-二甲基吡啶(3.1 mL)於DMSO (110 mL)中之溶液在130℃下加熱3.5 h。使混合物冷卻至室溫，用水(300 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次150 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)進一步純化，得到標題化合物(935 mg, 95%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.24 min；MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.34 - 1.45 (m, 2H), 1.48 - 1.63 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.36 - 3.46 (m, 4H), 3.60 - 3.66 (m, 2H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 6.67 - 6.70 (m, 1H)。
中間體 12.5 之製備：
N-{4-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-6-氯-3-氟-N-甲基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-胺 向4-[{6-氯-3-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}(甲基)胺基]丁-1-醇(930 mg)、2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(參見中間體1.3；847 mg)及三苯基膦(916 mg)於二氯甲烷(12 mL)中之懸浮液中添加於二氯甲烷(3 mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(690 µl)，並將將混合物在室溫下攪拌7.5 h。濃縮混合物並藉由急速管柱層析純化粗產物，得到標題化合物(2.05 g, 80%純度)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.44 min；MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.54 - 1.66 (m, 4H), 1.97 - 2.00 (m, 2H), 2.92 - 2.97 (m, 3H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 3.60 - 3.64 (m, 2H), 4.00 - 4.04 (m, 2H), 5.80 - 5.86 (m, 2H), 6.32 - 6.38 (m, 1H), 6.67 - 6.72 (m, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 1H)。
實例 12 - 最終產物之製備 ：
將粗製N-{4-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-6-氯-3-氟-N-甲基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-胺(1.90 g)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(506 mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(292 mg)及磷酸鉀(1.95 g)於甲苯(150 mL)及N-甲基吡咯啶酮(15 mL)中之脫氣懸浮液在130℃下加熱18 h。添加其他份氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(506 mg)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(292 mgλ)，並將混合物在130℃下攪拌另外7 h。使混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次100 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)及製備型HPLC進一步純化，得到標題化合物(221 mg, 95%純度)。
HPLC 純化：
儀器：幫浦：Labomatic HD-5000，頭部HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注入閥：Rheodyne 3725i038；檢測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125×30mm；溶劑A：水+ 0.2 vol-%氨(32%), 溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 65% B (150 ml/min), 0.50–6.00 min 65-100% B (150 ml/min), 6.00-8.00 min 100% B (150 ml/min)；檢測：UV 277 nm。 LC-MS (方法b)：R
t
= 1.59 min；MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.75 - 1.91 (m, 4H), 2.01 - 2.08 (m, 3H), 3.01 - 3.10 (m, 3H), 3.33 - 3.41 (m, 2H), 3.51 - 3.59 (m, 2H), 4.03 - 4.15 (m, 2H), 6.19 - 6.27 (m, 1H), 6.81 - 6.93 (m, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 8.08 - 8.15 (m, 1H), 8.22 - 8.29 (m, 1H), 8.22 - 8.29 (m, 1H), 9.35 - 9.45 (m, 1H)。
實例 13 ：
(外消旋)-[{[15,19-二氟-1,2,3,4-四氫-16,12-(次氮基)-6,10-(次甲基)-5,1,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔-8(11H)-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
中間體 13.1 之製備
2-(3-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
向3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯酚(2.21 g,根據WO2015/155197 A1,
2015
製備，中間體1.2)於DMF (22 mL)中之溶液中依序添加碳酸鉀(2.30 g)及2-(3-溴丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.27 g)，並將混合物在室溫下攪拌22 h。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，並藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)終止反應。分離各層並用EtOAc將水層萃取兩次(每次50 mL)。用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮，得到標題化合物(4.25 g, 95%純度)，其未經進一步純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.93 (s, 3H), 2.06 - 2.13 (m, 2H), 3.73 - 3.81 (m, 4H), 4.11 - 4.17 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 4H)。
中間體 13.2 之製備：
外消旋
-
2-[3-(3-{[(S)-甲基亞磺醯基]甲基}-5-硝基苯氧基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在0℃下向2-(3-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(4.23 g, 95 %純度)於乙腈(320 ml)中之溶液中添加三氯化鐵(169 mg)並將混合物攪拌10 min。然後，添加過碘酸(7.11 g)並在0℃下將混合物攪拌另外2 h。藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)終止反應。將混合物攪拌10 min並用乙酸乙酯萃取兩次(每次250 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮，得到粗製標題化合物(4.55 g, 90%純度)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 0.99 min；MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 2.06 - 2.15 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 2H), 4.22 - 4.29 (m, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 4H)。
中間體 13.3 之製備：
(外消旋)-[{3-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]-5-硝基苄基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
向粗製外消旋-2-[3-(3-{[(S)-甲基亞磺醯基]甲基}-5-硝基苯氧基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(4.55 g)、胺基甲酸第三丁基酯(1.98 g)、氧化鎂(1.82 g)及乙酸銠(II)二聚體(125 mg)於二氯甲烷(120 mL)中之懸浮液中逐滴添加二乙酸碘苯(5.46 g)，並將混合物加熱至40℃並保持4 h。將混合物在-20℃下保持72 h且隨後在40℃下攪拌另外3 h。使混合物冷卻至室溫，在矽藻土墊上過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(5.83 g, 80%純度)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.20 min；MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.36 (s, 9H), 1.93 - 1.93 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.74 - 3.80 (m, 2H), 4.13 - 4.20 (m, 2H), 4.93 - 5.04 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.81 - 7.91 (m, 5H)。
中間體 13.4 之製備
(外消旋)-[{3-胺基-5-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]苄基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
向粗製(外消旋)-[{3-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]-5-硝基苄基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(2.90 g)於甲醇(120 mL)中之溶液中添加活性碳載鉑1%及釩2%(344 mg)。用氫氣(1 atm)吹掃混合物並攪拌0.5 h。添加其他活性碳載鉑1%及釩2% (200 mg)並將混合物在氫氣氛下攪拌2 h。添加其他活性碳載鉑1%及釩2% (150 mg)並將混合物在氫氣氛下攪拌1.5 h。將混合物在氮下攪拌15 h。添加其他活性碳載鉑1%及釩2% (200 mg)並將混合物在氫氣氛下攪拌1 h。用THF (75 mL)稀釋混合物並添加其他活性碳載鉑1%及釩2% (200 mg)並將混合物在氫氣氛下攪拌1 h。過濾混合物並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(740 mg, 95%純度)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.38 (s, 9H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.71 - 3.76 (m, 2H), 3.85 - 3.93 (m, 2H), 4.48 - 4.62 (m, 2H), 5.16 - 5.23 (m, 2H), 6.03 - 6.12 (m, 2H), 6.13 - 6.19 (m, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 4H)。
中間體 13.5 之製備：
(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-5-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
將(外消旋)-[{3-胺基-5-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]苄基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(250 mg)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(251 mg, 購自Apollo Scientific)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(42.4 mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(24.4 mg)及磷酸鉀(544 mg)於甲苯(51 mL)及N-甲基吡咯啶酮(6.2 mL)中之懸浮液在130℃下攪拌18 h。添加其他份2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(125 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(21.2 mg)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(12.2 mg)，並將混合物在130℃下攪拌4 h。添加其他份2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(63 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(10.6 mg)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(6.1 mg)，並將混合物在110℃下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫，過濾，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次150 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)處理殘餘物並用乙醚萃取三次(每次120 mL)。純化合併之有機層並濃縮。將該粗產物與如上文所闡述以類似方式但利用200 mg (外消旋)-[{3-胺基-5-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]苄基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯實施之另一反應批料合併。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(337 mg, 80%純度)，其被雜質污染且不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.45 min；MS (ESIpos): m/z = 696 [M+H]
+ 中間體 13.6 之製備：
(外消旋)-{[3-(3-胺基丙氧基)-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
向粗製(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-5-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(337 mg, 80%純度)於乙醇(14 mL)及THF (3.0 mL)中之懸浮液中添加含水肼(210 µL, 35%純度)並將混合物加熱至回流並保持4 h。使混合物冷卻至5℃，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(165 mg, 95%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.03 min；MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.36 (s, 9H), 1.75 - 1.78 (m, 2H), 2.65 - 2.70 (m, 2 H), 3.07 - 3.12 (m, 2H), 3.13 - 3.19 (m, 2H), 3.96 - 4.00 (m, 2H), 4.69 - 4.83 (m, 2H), 6.54 - 6.64 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.54 (m, 2H), 7.79 - 7.91 (m, 1H), 8.65 - 8.74 (m, 1H), 9.95 - 10.02 (m, 1H)。
實例 13 - 最終產物之製備 ：
向(外消旋)-{[3-(3-胺基丙氧基)-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(165 mg)於DMSO (11 mL)中之溶液中添加三乙胺(49 µL)，並將混合物加熱至150℃並保持5 h。使混合物冷卻至室溫，用水(25 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次(每次100 mL)。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(255 mg, 88%純度)，其未經進一步純化即使用。藉由製備型HPLC獲得純試樣。
HPLC 純化：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 ml/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.37 min；MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.38 (s, 9H), 1.94 (br s, 2H), 3.11 - 3.21 (m, 5H), 4.26 (br t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.38 - 6.50 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.59 - 6.64 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.52 - 8.57 (m, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.94 (s, 1H)。
實例 14 ：
外消旋
-
15,19-二氟-8-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-1,2,3,4-四氫-16,12-(次氮基)-6,10-(次甲基)-5,1,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔
向(外消旋)-[{[15,19-二氟-1,2,3,4-四氫-16,12-(次氮基)-6,10-(次甲基)-5,1,11,13-苯并氧雜三氮雜環十八炔-8(11H)-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(215 mg, 88%純度)於二氯甲烷(2.7 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(870 µl)，並將混合物攪拌2 h。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)將反應混合物之pH值調節至pH＞7，並用二氯甲烷將混合物萃取三次(每次60 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到標題化合物(14.6 mg, 94%純度, 9%)。
HPLC 純化：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 ml/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.14 min；MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.86 - 2.02 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.08 - 3.22 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 4.16 - 4.30 (m, 4H), 6.39 - 6.51 (m, 1H), 6.51 - 6.66 (m, 2H), 6.67 - 6.85 (m, 1H), 7.60 - 7.71 (m, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 1H), 8.11 - 8.28 (m, 1H), 8.59 - 8.69 (m, 1H), 9.81 - 9.95 (m, 1H)。
實例 15 ：
(外消旋)-[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-1H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-6,1,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
中間體 15.1 之製備：
4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁酸乙酯 在0℃下向3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯酚(6.00 g)及碳酸鉀(4.99 g)於DMF (58 ml)中之懸浮液中逐滴添加4-溴丁酸乙酯(4.7 mL)。使混合物升溫至室溫並攪拌24 h。用水(300 mL)稀釋反應物並用乙酸乙酯將混合物萃取三次(每次200 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮，得到標題化合物(11.69 g, 90%純度)，其被DMF及過量4-溴丁酸乙酯污染，且其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.35 min；MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.15 - 1.21 (m, 3H), 1.94 - 2.03 (m, 5H), 3.74 - 3.81 (m, 2H), 4.02 - 4.14 (m, 4H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H) (一個亞甲基由殘餘DMSO覆蓋)。
中間體 15.2 之製備：
(外消旋)-4-(3-{[ S-甲基亞磺醯基]甲基}-5-硝基苯氧基)丁酸乙酯
在0℃下向粗製4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁酸乙酯(11.7 g)於乙腈(410 mL)中之溶液中添加三氯化鐵(605 mg)並將混合物攪拌15 min。然後，添加過碘酸(25.5 g)並在0℃下將反應物攪拌1.5 h。藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應，並用乙酸乙酯將混合物萃取三次(每次300 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮，得到標題化合物(10.5 g, 99%純度)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 0.96 min；MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.15 - 1.21 (m, 3H), 1.97 - 2.06 (m, 2H), 4.04 - 4.15 (m, 5H), 4.24 - 4.31 (m, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 1H) (甲基及一個亞甲基由殘餘DMSO覆蓋)。
中間體 15.3 之製備：
(外消旋)-4-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-S-甲基磺醯亞胺基]甲基}-5-硝基苯氧基)丁酸乙酯
向(外消旋)-4-(3-{[ S-甲基亞磺醯基]甲基}-5-硝基苯氧基)丁酸乙酯(10.5 g)、胺基甲酸第三丁基酯(5.60 g)、氧化鎂(5.14 g)及乙酸銠(II)二聚體(352 mg)於二氯甲烷(530 mL)中之懸浮液中添加二乙酸碘苯(15.4 g)，並將混合物在45℃下攪拌4.5 h。添加其他份胺基甲酸第三丁基酯(1.87 g)、乙酸銠(II)二聚體(117 mg)及二乙酸碘苯(5.1 g)，並將混合物在45℃下攪拌另外12 h。使混合物冷卻至室溫，在矽藻土墊上過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(12.8 g, 97%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.22 min；MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.15 - 1.24 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 2.44 - 2.44 (m, 1H), 3.09 - 3.19 (m, 3H), 4.04 - 4.16 (m, 4H), 4.95 - 5.10 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 1H) (兩個質子由殘餘DMSO覆蓋)。
中間體 15.4 之製備：
(外消旋)-{[3-(4-羥基丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
在-20℃下向(外消旋)-4-(3-{[N-(第三丁氧基羰基)-S-甲基磺醯亞胺基]甲基}-5-硝基苯氧基)丁酸乙酯(12.8 g)於THF (210 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(120 mL, 1.0 M於THF中)。使混合物升溫至室溫並攪拌2.5 h。藉由添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液終止反應。將混合物劇烈攪拌2 h且隨後用乙酸乙酯萃取三次(每次100 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(8.01 g, 97%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.02 min；MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.39 (s, 9 H), 1.51 - 1.65 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.43 - 3.51 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 4.46 - 4.51 (m, 1 H), 4.93 - 5.07 (m, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H)。
中間體 15.5 之製備：
2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯胺
向2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.46 g)、5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(3.50 g, 購自Milestone Pharmtech USA Inc.)及四(三苯基膦基)鈀(0) (1.71 g)於1,2-二甲氧基乙烷(120 mL)中之溶液中添加碳酸鉀水溶液(30 mL, 1.5 M)，並將混合物加熱至90℃並保持16 h。使混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(2.33 g, 95%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.11 min；MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 6.29 - 6.40 (m, 2H), 6.42 - 6.51 (m, 1H), 6.54 - 6.61 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 8.84 - 8.89 (m, 1H)。
中間體 15.6 之製備：
N-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]-2-硝基苯磺醯胺
向2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯胺(2.33 g)、2-硝基苯磺醯氯(2.56 g)及4-二甲基胺基吡啶(58.9 mg)於二氯甲烷(12 mL)中之懸浮液中添加吡啶(940 µL)，並將混合物攪拌16 h。添加其他份2-硝基苯磺醯氯(2.56 g) (0.4當量)、4-二甲基胺基吡啶(58.9 mg)及吡啶(940 µL)，並將混合物攪拌另外4 h。藉由添加鹽酸水溶液(1N, 100 mL)終止反應並用二氯甲烷將混合物萃取三次(每次100 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(3.46 g, 95%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.22 min；MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 7.11 - 7.22 (m, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 7.78 - 7.93 (m, 3H), 7.94 - 8.02 (m, 1H), 8.84 - 8.94 (m, 1H), 10.50 - 10.69 (m, 1H)。
中間體 15.7 之製備
(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基][(2-硝基苯基)磺醯基]胺基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下向N-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]-2-硝基苯磺醯胺(3.00 g)、(外消旋)-{[3-(4-羥基丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(2.83 g)及三苯基膦(3.69 g)於二氯甲烷(140 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(2.8 mL)。使混合物升溫至室溫，攪拌4 h並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(4.58 g, 70%純度)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.39 min；MS (ESIpos): m/z = 812 [M+H]
+ 中 間體 15.8 之製備 ：
(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]胺基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
向粗製(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基][(2-硝基苯基)磺醯基]胺基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(4.58 g)於DMF (75 ml)中之溶液中添加碳酸銫(2.58 g)，並將混合物攪拌2 min。然後，添加苯硫酚(490 µl)，並將混合物攪拌18 h。用水(150 mL)稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取三次(每次100 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物，得到標題化合物(1.09 g, 99%純度)。
HPLC 純化：
儀器：Labomatic HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600；管柱：YMC 10µ；溶析液A：水+ 0.1 Vol-%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0.00-1.00 min 60% B (50-＞200mL/min), 1.00-10.00 min 60-80% B (200mL/min), DAD掃描：254 nm LC-MS (方法a)：R
t
= 1.50 min；MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]
+
¹H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.37 (s, 9H), 1.68 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.92 (m, 2H), 3.12 - 3.17 (m, 3H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 4.15 - 4.21 (m, 2H), 4.93 - 5.06 (m, 2H), 6.44 - 6.55 (m, 1H), 6.56 - 6.65 (m, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 1H), 8.84 - 8.89 (m, 1H)
中間體 15.9 之製備：
(外消旋)-{[3-胺基-5-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]胺基}丁氧基)苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
向(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]胺基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(1.09 g)於甲醇(28 mL)及THF (8.5 mL)中之溶液中添加活性碳載鉑1%及釩2% (170 mg)。用氫氣(1 atm)吹掃混合物並攪拌2.5 h。過濾混合物並濃縮，得到標題化合物(1.02 g, 99%純度)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.39 min；MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 295 K) δ ppm 1.35 - 1.39 (m, 9H), 1.63 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.85 (m, 2H), 3.00 - 3.09 (m, 3H), 3.12 - 3.22 (m, 2H), 3.85 - 3.92 (m, 2H), 4.52 - 4.66 (m, 2H), 5.15 - 5.24 (m, 2H), 6.11 - 6.22 (m, 3H), 6.46 - 6.54 (m, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 1H), 7.42 - 7.53 (m, 1H), 8.85 - 8.90 (m, 1H)。
實例 15 - 最終產物之製備 ：
將(外消旋)-{[3-胺基-5-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]胺基}丁氧基)苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(210 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(58.3 mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(84.0 mg)及磷酸鉀(374 mg)於甲苯(21 mL)及N-甲基吡咯啶酮(2.1 mL)中之脫氣懸浮液在130℃下加熱7 h。使混合物冷卻至室溫，用水(60 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次30 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(85 mg, 98%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.37 min；MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.38 (s, 9H), 1.57 - 1.68 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.24 - 3.50 (m, 4H), 4.56 - 4.73 (m, 2H), 5.93 - 6.08 (m, 1H), 6.44 - 6.49 (m, 1H), 6.62 - 6.67 (m, 1H), 6.70 - 6.75 (m, 1H), 6.76 - 6.84 (m, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 1H), 8.00 - 8.08 (m, 1H), 8.57 - 8.63 (m, 1H), 9.86 - 9.95 (m, 1H)。
實例 16 ：
(外消旋)-16,20-二氟-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-17,13-(次氮基)-7,11-(次甲基)-6,1,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔
向(外消旋)-[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-17,13-(次氮基)-7,11-(次甲基)-6,1,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9(12H)-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(80.0 mg)於二氯甲烷(1.2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(280 µL)，並將混合物攪拌1.5 h。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)將反應混合物之pH值調節至pH＞7，並用二氯甲烷萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮，得到標題化合物(66 mg, 98%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.15 min；MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 295 K) δ/ppm = 1.61 - 1.84 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 4.08 - 4.15 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 6.34 - 6.46 (m, 1H), 6.45 - 6.55 (m, 2H), 6.60 - 6.76 (m, 2H), 7.13 - 7.24 (m, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 1H), 8.65 (d, 1 H), 9.75 (s, 1H)。
實例 17 ：
(外消旋)-16,20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-1,2,3,4,5,6-六氫-12H-17,13-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并四氮雜環十九炔；甲酸鹽
中間體 17.1 之製備：
[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基]甲基胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下向(4-羥基丁基)甲基胺基甲酸第三丁基酯(1.25 g)、1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.36 g)及三苯基膦(1.77 g)於二氯甲烷(15 ml)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(1.3 mL)。使混合物升溫至室溫並攪拌另外18 h。藉由添加水(60 mL)終止反應並用二氯甲烷將混合物萃取兩次(每次100 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(3.33 g, 57%純度)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.26 min；MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.27 - 1.39 (br s, 9H), 1.41 - 1.59 (m, 4H), 2.68 - 2.79 (m, 3H), 3.06 - 3.23 (m, 2H), 3.51 - 3.70 (m, 2H), 7.76 - 7.91 (m, 4H)。
中間體 17.2 之製備：
2-[4-(甲基胺基)丁基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
向[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基]甲基胺基甲酸第三丁基酯(2.83 g)於二氯甲烷(66 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(21 mL)，並將混合物攪拌2 h。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)將反應混合物之pH值調節至pH＞7並用二氯甲烷將混合物萃取三次(每次40 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(870 mg, 99%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 0.58 min；MS (ESIpos): m/z = 233 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.32 - 1.46 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 2.18 - 2.24 (m, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 2H), 3.52 - 3.61 (m, 2H), 7.81 - 7.89 (m, 4H) (NH obscured)。
中間體 17.3 之製備：
(外消旋)-[(3-{[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基](甲基)胺基}-5-硝基苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
向2-[4-(甲基胺基)丁基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(795 mg)及(外消旋)-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(參見中間體6.5；1.14 g)於DMSO (34 mL)中之溶液中添加三乙胺(570 µL)，並將混合物在100℃下加熱5 h，在115℃下加熱16 h且在150℃下加熱4 h。使混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次100 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(430 mg, 95%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.31 min；MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm 1.38 (s, 9H), 1.50 - 1.65 (m, 4H), 2.95 - 3.00 (m, 3H), 3.05 - 3.12 (m, 3H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 3.57 - 3.62 (m, 2H), 4.83 - 4.98 (m, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.80 - 7.89 (m, 4H)。
中間體 17.4 之製備：
(外消旋)
-[
(3-胺基-5-{[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基](甲基)胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
向(外消旋)-[(3-{[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基](甲基)胺基}-5-硝基苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(430 mg)於甲醇(19 mL)及THF (1.9 mL)中之溶液中添加活性碳載鉑1%及釩2% (77 mg)。用氫氣(1 atm)吹掃混合物並攪拌0.75 h。添加額外活性碳載鉑1%及釩2% (100 mg)。用氫氣(1 atm)吹掃混合物並攪拌2.5 h。過濾混合物並濃縮，得到標題化合物(403 mg, 95%純度)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.04 min；MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.36 - 1.40 (m, 9H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.63 (m, 2H), 2.76 - 2.81 (m, 3 H), 2.97 - 3.02 (m, 3H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.55 - 3.61 (m, 2H), 4.45 - 4.58 (m, 2H), 4.86 - 4.97 (m, 2H), 5.87 - 5.94 (m, 2H), 5.96 - 6.01 (m, 1H), 7.80 - 7.89 (m, 4H)
中間體 17.5 之製備：
(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-5-{[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基](甲基)胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
將(外消旋)-[(3-胺基-5-{[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基](甲基)胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(378 mg)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(359 mg, 購自Apollo Scientific)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(121 mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(70.0 mg)及磷酸鉀(1.20 g)於1,4-二噁烷(23 mL)中之懸浮液加熱至115℃並保持3 h。使混合物冷卻至室溫，過濾，用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次100 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(541 mg, 90%純度)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.47 min；MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.31 - 1.38 (m, 9H), 1.48 - 1.59 (m, 4H), 2.81 - 2.89 (m, 3H), 3.02 - 3.07 (m, 3H), 3.25 - 3.31 (m, 2H), 3.53 - 3.62 (m, 2H), 4.62 - 4.72 (m, 2H), 6.33 - 6.43 (m, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.34 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 1H), 7.77 - 7.88 (m, 5H), 8.59 - 8.65 (m, 1H), 9.68 - 9.77 (m, 1H)
中間體 17.6 之製備：
(外消旋)-[(3-[(4-胺基丁基)(甲基)胺基]-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
向(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-5-{[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基](甲基)胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(441 mg)於乙醇(23 mL)及THF (4.7 mL)中之懸浮液中添加含水肼(330 µL, 35 %純度)並將混合物加熱至回流並保持4 h。使混合物冷卻至5℃，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(221 mg, 85%純度)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.35 (s, 9H), 1.43 - 1.59 (m, 4H), 2.83 - 2.89 (m, 4H), 3.05 - 3.11 (m, 4H), 3.21 - 3.31 (m, 2H), 4.63 - 4.76 (m, 2H), 6.28 - 6.41 (m, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.79 - 7.88 (m, 1H), 8.62 - 8.69 (m, 1H), 9.72 - 9.80 (m, 1H)。
實例 17 - 最終產物之製備
向(外消旋)-[(3-[(4-胺基丁基)(甲基)胺基]-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(211 mg)於DMSO (14 mL)中之溶液中添加三乙胺(60 µL)，並將混合物在120℃下攪拌4 h。使混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次(每次80 mL)。用飽和碳酸氫鹽水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)將粗產物純化成粗製(外消旋)-[{[16,20-二氟-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-12H-17,13-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并四氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(92 mg)，其被雜質污染，且其不經進一步純化即使用。 向粗製(外消旋)-[{[16,20-二氟-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-12H-17,13-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并四氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(130 mg)於二氯甲烷(1.9 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(570 µl)，並將混合物攪拌1.5 h。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)將反應混合物之pH值調節至pH＞7並用二氯甲烷萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物，得到標題化合物(16 mg, 96%純度)。
HPLC 純化：
儀器：幫浦：Labomatic HD-5000, 頭部HDK 280,低壓梯度模組ND-B1000；手動注入閥：Rheodyne 3725i038；檢測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125×30mm；溶劑A：水+ 0.1 vol-%甲酸，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 30% B (150 ml/min), 0.50–6.00 min 30-70% B (150 ml/min), 6.00-6.10 min 70-100% B (150 ml/min), 6.10-8.00 min 100% B (150 ml/min)；檢測：UV 254 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.17 min；MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]
- 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.53 - 1.69 (m, 4H), 2.78 - 2.84 (m, 3H), 2.85 - 2.88 (m, 3H), 3.19 - 3.27 (m, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 4.10 - 4.27 (m, 2H), 6.21 - 6.31 (m, 1H), 6.33 - 6.51 (m, 3H), 6.60 - 6.71 (m, 1H), 7.12 - 7.24 (m, 1H), 7.67 - 7.77 (m, 1H), 8.11 - 8.21 (m, 1H), 8.52 - 8.65 (m, 1H), 9.46 - 9.54 (m, 1H)。
實例 18 ：
2,19-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-14,15,16,17-四氫-6H,13H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十九炔
中間體 18.1 之製備：
5-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]戊-4-炔-1-醇 向2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基三氟甲烷磺酸酯(參見中間體4.1；3.00 g)於DMF (56 mL)中之溶液中依序添加戊-4-炔-1-醇(855 mg)、碘化銅(I)(323 mg)、三乙胺(2.4 mL)及雙(三苯基膦基)氯化鈀(II)(594 mg)，並將混合物在80℃下攪拌16 h。使反應物冷卻至室溫，在矽藻土墊上過濾並濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯(150 mL)與水(50 mL)之間。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物，得到標題化合物(841 mg, 96%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 0.84 min；MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.46 - 1.57 (m, 2H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 3.33 - 3.37 (m, 2H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 5.86 - 5.93 (m, 2H), 6.36 - 6.45 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.88 - 7.93 (m, 1H) (炔丙基質子由殘餘DMSO覆蓋)。
中間體 18.2 之製備：
5-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]戊-1-醇
向5-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]戊-4-炔-1-醇(575 mg)於THF (19 mL)中之溶液中依序添加乙酸(數滴)及活性碳載鈀10% (106 mg)。用氫氣(48.9巴)吹掃反應器，並將混合物在50℃下攪拌18 h。使混合物冷卻至室溫，過濾(用THF洗滌)並濃縮，得到標題化合物(652 mg, 96%純度)，其未經進一步純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm 1.12 - 1.22 (m, 2 H), 1.25 - 1.33 (m, 2 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.88 - 1.93 (m, 3 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 2.42 - 2.47 (m, 2 H), 3.26 - 3.31 (m, 2 H), 4.26 - 4.33 (m, 1 H), 5.89 - 6.00 (m, 2 H), 6.23 - 6.34 (m, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.89 - 7.93 (m, 1 H)。
中間體 18.3 之製備：
4-{2-[5-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)戊基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺
在0℃下向5-[2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]戊-1-醇(424 mg)於THF (11 mL)中之溶液中添加氫化鈉(87.0 mg, 60%純度)。使混合物升溫至室溫並攪拌30 min。然後，添加2,6-二氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(參見中間體1.7；453 mg)並將混合物加熱至90℃並保持2 h。添加另一份2,6-二氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(227 mg)，並將混合物在90℃下攪拌另外2.5 h。使混合物冷卻至室溫並濃縮。使用水(20 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋殘餘物。分離各層並使用乙酸乙酯將水層萃取三次(每次50 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(560 mg, 95%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.48 min；MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.44 - 1.53 (m, 2H), 1.56 - 1.65 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.10 - 4.18 (m, 2H), 5.88 - 5.97 (m, 2H), 6.27 - 6.35 (m, 1H), 6.70 - 6.74 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.85 - 7.96 (m, 1H) (一個亞甲基由殘餘DMSO覆蓋)。
實例 18 - 最終產物之製備：
將4-{2-[5-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)戊基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(510 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(182 mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(105 mg)及磷酸鉀(1.17 g)於甲苯(100 mL)及N-甲基吡咯啶酮(10 mL)中之脫氣懸浮液在130℃下加熱18 h。使混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次150 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)處理殘餘物並用乙醚萃取三次(每次150 mL)。濃縮合併之有機層並藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到粗製標題化合物(310 mg, 80%純度)，其未經進一步純化即使用。藉由製備型HPLC純化獲得純試樣。
HPLC 純化：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 ml/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.59 min；MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm 1.08 - 1.27 (m, 2H), 1.72 - 1.83 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.57 - 2.68 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.86 - 4.11 (m, 2H), 6.05 - 6.19 (m, 1H), 6.47 - 6.58 (m, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 2H), 7.85 - 8.10 (m, 1H), 8.25 - 8.43 (m, 1H), 9.65 - 9.81 (m, 1H)。
實例 19 ：
(外消旋)-2,19-二氟-9-[(甲基亞磺醯基)甲基]-14,15,16,17-四氫-6H,13H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十九炔
在0℃下向2,19-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-14,15,16,17-四氫-6H,13H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十九炔 (260 mg)於乙腈(19 ml)中之溶液中添加三氯化鐵(9.9 mg)，並將混合物攪拌10 min。然後，添加過碘酸(415 mg)，並將混合物在0℃下攪拌3 h。藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)終止反應，並將混合物攪拌10 min，之後用乙酸乙酯萃取兩次(每次75 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮，得到粗製標題化合物(239 mg, 80%純度)，其未經進一步純化即使用。藉由製備型HPLC進一步純化獲得純試樣。
HPLC 純化：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.28 min；MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 295 K) δ/ppm = 1.15 - 1.26 (m, 2H), 1.68 - 1.89 (m, 4H), 2.54 (s,3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 1H), 3.94 - 4.08 (m, 3H), 6.07 - 6.17 (m, 1H), 6.44 - 6.53 (m, 1H), 7.10 - 7.19 (m, 1H), 7.21 - 7.34 (m, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 1H), 8.29 - 8.35 (m, 1H), 9.66 - 9.86 (m, 1H)。
實例 20 ：
(外消旋)-2,19-二氟-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-14,15,16,17-四氫-6H,13H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十九炔
在0℃下向粗製(外消旋)-2,19-二氟-9-[(甲基亞磺醯基)甲基]-14,15,16,17-四氫-6H,13H-7,11-(次氮基)-5,1-(次甲基)-12,4,6-苯并氧雜二氮雜環十九炔 (50.0 mg)於氯仿(770 µL)中之劇烈攪拌之溶液中依序添加疊氮化鈉(58.6 mg)及濃硫酸水溶液(120 µl) (注意：該反應使用防爆屏蔽小心準備)。將混合物在室溫下攪拌18 h。用飽和氯化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(1:1, 35 mL)小心稀釋該混合物，且然後用二氯甲烷/甲醇(9:1, 每次20 mL)萃取三次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。將該粗製物質與如上文所闡述實施之兩個其他反應批料合併。藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(11.1 mg, 97%純度)。
HPLC 純化：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.2 vol %氨水溶液(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速70 ml/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。 LC-MS (方法b)：R
t
= 1.24 min；MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 295 K) δ/ppm = 1.05 - 1.31 (m, 2 H), 1.55 - 2.00 (m, 4 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.66 - 3.79 (m, 1 H), 3.87 - 4.10 (m, 2 H), 4.18 - 4.33 (m, 2 H), 6.16 - 6.30 (m, 1 H), 6.52 - 6.64 (m, 1 H), 7.07 - 7.19 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.86 - 7.97 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H)。
實例 21 ：
(外消旋)
-
[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-12H-17,13-(次氮基)-11,7-(次甲基)-6,1,12,14-苯并噁噻二氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
中間體 21.1 之製備：
(外消旋)-[(3-{4-[(2-溴-5-氟苯基)硫基]丁氧基}-5-硝基苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
向(外消旋)-{[3-(4-羥基丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(參見中間體15.4；1.00 g)、2-溴-5-氟苯硫醇(514 mg, 購自Oakwood Chemicals)及三苯基膦(717 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(540 µL)並將反應物在室溫下攪拌3 h。濃縮混合物並藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.03 g, 90%純度)。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.51 min；MS (ESIpos): m/z = 591 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 22℃) δ/ppm = 1.38 (s, 9H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 3.07 - 3.19 (m, 5H), 4.14 - 4.22 (m, 2H), 4.94 - 5.08 (m, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H)。
中間體 21.2 之製備：
(外消旋)-{[3-(4-{[5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基]硫基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
將(外消旋)-[(3-{4-[(2-溴-5-氟苯基)硫基]丁氧基}-5-硝基苄基)(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(1.90 g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧雜硼烷(979 mg)、碳酸鉀(1.58 g)及二氯雙(三環己基膦)鈀(II) (119 mg)於1,4-二噁烷(66 mL)中之懸浮液在110℃下加熱7 h。使混合物冷卻至室溫，過濾(用乙酸乙酯洗滌濾餅)並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈具有相應□酸及一些其他雜質之混合物形式之標題化合物(820 mg)。該物質未經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.53 min；MS (ESIpos): m/z = 639 [M+H]
+ 中間體 21.3 之製備：
(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]硫基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
向粗製(外消旋)-{[3-(4-{[5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基]硫基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(820 mg)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(295 mg, 購自Apollo Scientific)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(120 mg)於1,2-二甲氧基乙烷(3.8 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀水溶液(2.2 mL, 2.0 M)，並將混合物在90℃下攪拌3.5 h。使混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次50 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠, 己烷/乙酸乙酯)純化，得到粗製標題化合物(300 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.53 min；MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H]
+ 中間體 21.4 之製備：
(外消旋)-{[3-胺基-5-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]硫基}丁氧基)苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
向粗製(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]硫基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(300 mg)於甲醇(11 mL)及THF (1.1 mL)中之溶液中添加活性碳載鉑1%及釩2% (45.5 mg)。用氫氣(1 atm)吹掃混合物並在室溫下攪拌1.5 h。過濾混合物並濃縮，得到粗製標題化合物(347 mg)，其未經進一步純化即使用。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.39 min；MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]
+ 實例 21 - 最終產物之製備 ：
將粗製(外消旋)-{[3-胺基-5-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]硫基}丁氧基)苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(170 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(45.9 mg)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(26.4 mg)及磷酸鉀(294 mg)於甲苯(17 mL)及N-甲基吡咯啶酮(1.7 mL)中之脫氣懸浮液在130℃下加熱18 h。使混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次(每次20 mL)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(9.2 mg, 97%純度)。
HPLC 純化
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0.00–0.50 min 44% B (25-＞70mL/min), 0.51–7.50 min 44-64% B (70mL/min), DAD掃描：210-400 nm LC-MS (方法b)：R
t
= 1.35 min；MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 295 K) δ/ppm = 1.35 - 1.42 (m, 9H), 1.74 - 1.90 (m, 4H), 3.08 - 3.13 (m, 3H), 3.16 - 3.26 (m, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 4.66 - 4.73 (m, 2H), 6.46 - 6.57 (m, 1H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 7.35 - 7.47 (m, 2H), 8.14 - 8.23 (m, 1H), 8.69 - 8.78 (m, 1H), 9.93 - 9.97 (m, 1H)。
實例 22 ：
(外消旋)-16,20-二氟-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-17,13-(次氮基)-11,7-(次甲基)-6,1,12,14-苯并噁噻二氮雜環十九炔
用三氟乙酸(27 µL)處理(外消旋)-[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-12H-17,13-(次氮基)-11,7-(次甲基)-6,1,12,14-苯并噁噻二氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(8.00 mg)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液，並將混合物在室溫下攪拌3.5 h。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將反應混合物之pH值調節至pH＞7。然後用二氯甲烷萃取混合物。乾燥合併之有機層並濃縮。藉由HPLC純化，得到標題化合物(3.9 mg, 99%純度)。
HPLC 純化：
儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；溶析液A：水+ 0.1 vol-%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 17% B (25-＞70mL/min), 0.51-5.50 min 33-53% B (70mL/min), DAD掃描：210-400 nm。 LC-MS (方法a)：R
t
= 1.10 min；MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]
+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.74 - 1.94 (m, 4H), 2.72 - 2.86 (m, 3H), 3.12 - 3.26 (m, 2H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 3.98 - 4.15 (m, 2H), 4.15 - 4.28 (m, 2H), 6.41 - 6.58 (m, 1H), 6.62 - 6.85 (m, 1H), 7.02 - 7.20 (m, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 2H), 8.07 - 8.25 (m, 1H), 8.61 - 8.77 (m, 1H), 9.78 - 9.95 (m, 1H)。
實例 23 ：
(外消旋)-16,20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-3,4,5,6-四氫-2H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔
將三氟乙酸(0.056 mL)添加至(外消旋)-[{[16,20-二氟-6-甲基-3,4,5,6-四氫-2H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(參見實例6；13 mg)於DCM (0.1 mL)中之攪拌溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2 h。藉由添加碳酸鉀水溶液(2M)將反應混合物之pH值調節至pH9並用二氯甲烷萃取三次。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相並濃縮，得到標題化合物(7 mg)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.61 - 1.74 (m, 2H), 1.81 (br d, 2H), 2.65-2.88 (m, 6H), 3.14 - 3.31 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 4.14 - 4.35 (m, 4H), 6.27 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.86 (td, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.52 (s, 1H)。
實例 24 ：
(外消旋)-[{[16,20-二氟-3,4,5,6-四氫-2H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯
中間體 24.1 之製備：
3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯胺
在室溫下將亞硫醯氯(12.9 mL)逐滴添加至(3-胺基-5-硝基苯基)甲醇(4.95 g)於DCM (96 mL)中之攪拌懸浮液中，並將混合物在回流下攪拌18 h。在冷卻後，濃縮混合物並將殘餘物溶解於丙酮(440 mL)中。在攪拌下在0℃下添加甲硫醇鈉之水溶液(21%, 39 mL)，並將混合物在室溫下攪拌72 h。用乙酸乙酯稀釋混合物並用氯化鈉之水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相並濃縮。藉由在矽膠(己烷至己烷/乙酸乙酯40%)上急速層析純化殘餘物，得到標題化合物(4.85 g)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.96 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.26 (s, 2H)。
中間體 24.2 之製備：
N-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺醯胺
在室溫下將吡啶(0.49 mL)添加至3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯胺(1.00 g)及2-硝基苯磺醯氯(1.34 g)於二氯甲烷(6.1 mL)中之攪拌懸浮液中。將混合攪拌過夜。添加鹽酸之水溶液(1N, 8 mL)，之後用乙酸乙酯將混合物萃取三次。用氯化鈉之水溶液洗滌合併之有機相，使用沃特曼過濾器過濾並濃縮。藉由在矽膠(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)上管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(1.80 g)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.82 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 7.95 - 8.09 (m, 2H), 11.35 (br s, 1H)。
中間體 24.3 之製備：
4-[2-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丁氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶
在0℃下將偶氮二甲酸二異丙基酯(9.84 mL)逐滴添加至2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯酚(6.00 g)、4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丁-1-醇(10.11 g)及三苯基膦(13.49 g)於THF中之攪拌混合物中，並將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物並藉由在矽膠(己烷至己烷/乙酸乙酯20%)上管柱層析純化殘餘物，得到仍含有一些雜質之期望之標題化合物(11.1 g；25.9 mmol)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = -0.02 (s, 6H), 0.77 - 0.92 (m, 9H), 1.39 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.76 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.82 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.21 (m, 1H), 7.46 - 7.63 (m, 1H), 8.91 (d, 1H)。
中間體 24.4 之製備：
4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁-1-醇 將4-[2-(4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丁氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶(11.1 g)於THF (666 mL)及鹽酸水溶液(2M, 327 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。藉由添加固體碳酸氫鈉將反應混合物之pH值調節至pH＞7。添加固體氯化鈉並用乙酸乙酯將混合物萃取三次。乾燥合併之有機相並濃縮，得到粗產物(9.86 g)，其未經進一步純化即使用。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.59 - 1.75 (m, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.95 - 4.16 (m, 2H), 4.32 - 4.51 (m, 1H), 6.87 - 7.02 (m, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H)。
中間體 24.5 之製備：
N-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-N-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺醯胺
在0℃下將偶氮二甲酸二異丙基酯(0.74 mL)逐滴添加至4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁-1-醇(591 mg；參見中間體1.3)、N-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺醯胺(720 mg)及三苯基膦(985 mg)於DCM (29 mL)中之攪拌混合物中，並將混合物在室溫下攪拌6 h。濃縮混合物並藉由製備型HPLC (鹼性條件)純化殘餘物，得到標題化合物(418 mg)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.39 - 1.53 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 3.76 - 3.85 (m, 4H), 4.05 (t, 2H), 6.96 (td, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.77 - 7.81 (m, 2H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 8.21 (t, 1H), 8.76 (d, 1H)。
中間體 24.6 之製備 ：
(外消旋)-N-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-N-{3-[(甲基亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺醯胺
在0℃下向N-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-N-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺醯胺(418 mg)與MeCN(16.4 mL)中之攪拌溶液中添加氯化鐵(III)(2.9 mg)，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後，添加過碘酸(150 mg)，並將混合物攪拌2 h，同時用冰浴冷卻。藉由傾倒至冰上終止反應並添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(30 mL)。將混合物攪拌10 min並用乙酸乙酯/ THF 1:1將產物萃取兩次(每次50 mL)。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由管柱層析(DCM至DCM/EtOH 50%)純化殘餘物，得到標題化合物(220 mg)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-
d 6
,295 K) δ/ppm = 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.82 (br t, 2H), 4.01 - 4.11 (m, 3H), 4.30 (d, 1H), 6.96 (td, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 7.89 - 8.00 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.78 (d, 1H)。
中間體 24.7 之製備：
(外消旋)-{[3-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}胺基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
在室溫下在氬氣氛下向(外消旋)-N-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-N-{3-[(甲基亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺醯胺(420 mg)、胺基甲酸第三丁基酯(106 mg)、氧化鎂(97 mg)及乙酸銠(II)二聚體(7 mg)於DCM (21 mL)中之懸浮液中添加二乙酸碘苯(292 mg)。將混合物在45℃下攪拌18 h。將反應混合物濃縮至約3 mL之體積，且然後藉由在矽膠(己烷/乙酸乙酯20%至70%)上管柱層析純化混合物，得到期望之標題化合物(396 mg)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.37 (s, 9H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.61 - 1.71 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.76 - 3.88 (m, 2H), 4.00 - 4.07 (m, 2H), 4.98 - 5.09 (m, 2H), 6.96 (td, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 3H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 8.06 (t, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.77 (d, 1H)。
中間體 24.8 之製備：
(外消旋)-{[3-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}胺基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
將(外消旋)-{[3-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}胺基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(200 mg)及碳酸銫(161 mg)於DMF (4.7 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌2分鐘，之後添加苯硫酚(33 mg)。將混合物在室溫下攪拌4 h。然後用水稀釋該混合物並使用乙酸乙酯萃取三次。用氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC (自動純化器；酸性條件)純化殘餘物，得到仍含有少量雜質之標題化合物(90 mg)。
中間體 24.9 之製備：
(外消旋)-{[3-胺基-5-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}胺基)苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯
將活性碳載鉑1%及釩2% (50-70%潤濕粉末, 21 mg)添加至(外消旋)-{[3-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}胺基)-5-硝基苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(80 mg)於甲醇(21 mL)中之溶液中，並將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌1 h。過濾混合物，並濃縮濾液。藉由製備型HPLC (自動純化器,酸性條件)純化殘餘物，得到標題化合物(14 mg)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.39 (m, 9H), 1.50 - 1.63 (m, 2H), 1.67 - 1.77 (m, 2H), 2.97 (br t, 2H), 3.11 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.58 - 4.67 (m, 2H), 6.14 - 6.34 (m, 3H), 6.98 (td, 1H), 7.09 - 7.23 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H)。
實例 24 - 最終產物之製備：
將(外消旋)-{[3-胺基-5-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}胺基)苄基](甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基}胺基甲酸第三丁基酯(14.0 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(1.9 mg；購自ABCR GmbH & CO. KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.1 mg；購自Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(24.9 mg)於甲苯(1.8 mL)及NMP (0.2 mL)中之混合物在氬氣氛下在110℃下攪拌3 h。冷卻後，用氯化鈉水溶液稀釋該批料並用乙酸乙酯萃取兩次。乾燥合併之有機相並濃縮。藉由製備型HPLC (自動純化器；鹼性條件)純化殘餘物，得到期望之標題化合物(6 mg)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.37 (s, 9H), 1.66 (br d, 2H), 1.80 (br s, 2H), 3.02 - 3.14 (m, 5H), 4.25 (br t, 2H), 4.52 - 4.59 (m, 2H), 5.96 (t, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.86 (td, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。
實例 25 ：
(外消旋)-16,20-二氟-9-[(S-甲基磺醯亞胺基)甲基]-3,4,5,6-四氫-2H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔
將三氟乙酸(0.03 mL)添加至(外消旋)-[{[16,20-二氟-3,4,5,6-四氫-2H,12H-13,17-(次氮基)-11,7-(次甲基)-1,6,12,14-苯并氧雜三氮雜環十九炔-9-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ
6
-亞硫基]胺基甲酸第三丁基酯(6 mg)於DCM (0.1 mL)中之攪拌溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2 h。用碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物並用乙酸乙酯/THF (1:1)萃取三次。乾燥合併之有機相並濃縮。藉由製備型HPLC (自動純化器；鹼性條件)純化殘餘物，得到期望之產物(4 mg)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6
, 295 K) δ/ppm = 1.67 (br s, 2H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.01 - 3.08 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.25 (br t, 2H), 5.91 (t, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.86 (td, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。 下表1提供對闡述於實例部分中之化合物之概述：
表 1 結果 ： 表 2 ：
本發明化合物對CDK9及CDK2之抑制 IC
50
(50%最大效應下之抑制濃度)值係以nM指示，「n.t.」意指在各別分析中尚未測試化合物。 ①: 實例編號 ②: CDK9：CDK9/CycT1激酶分析，如在材料及方法之方法1a.下所闡述 ③: CDK2: CDK2/CycE激酶分析，如在材料及方法之方法2.下所闡述 ④: CDK9優於CDK2之選擇性：IC
50
(CDK2) / IC
50
(CDK9)，根據材料及方法之方法1a.及2a. ⑤: 高ATP CDK9：CDK9/CycT1激酶分析，如在材料及方法之方法1b.下所闡述 ⑥: 高ATP CDK2：CDK2/CycE激酶分析，如在材料及方法之方法2b.下所闡述 ⑦: 高ATP CDK9優於高ATP CDK2之選擇性：IC
50
(高ATP CDK2) / IC
50
(高ATP CDK9)，根據材料及方法之方法1b.及2b. 值得注意地，在CDK9分析中，如上文在材料及方法之方法1a.及1b.中所闡述，解析能力受到酶濃度限制，IC
50
之下限在CDK9高ATP分析中為約1nM至2 nM且在CDK低ATP分析中為2nM至4 nM。對於展現此範圍內之IC
50
之化合物，對CDK9之真正親和力及因此CDK9優於CDK2之選擇性可能甚至更高，即對於該等化合物，在下文表2之第4及第7行計算之選擇性因數係最小值，其亦可能更高。
表 2 表 3a 及 3b ：
本發明化合物對HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780及MOLM-13細胞之增殖之抑制係如在材料及方法之方法3.下所闡述來測定。所有IC
50
(50%最大效應下之抑制濃度)值係以nM指示，「n.t.」意指在各別分析中尚未測試化合物。 ①: 實例編號 ②: HeLa細胞增殖之抑制 ③: HeLa-MaTu-ADR細胞增殖之抑制 ④: NCI-H460細胞增殖之抑制 ⑤: DU145細胞增殖之抑制 ⑥: Caco-2細胞增殖之抑制 ⑦: B16F10細胞增殖之抑制 ⑧: A2780細胞增殖之抑制 ⑨: MOLM-13細胞增殖之抑制
表 3a ：由細胞系代表之適應症 表 3b ：增殖之抑制 表 4a ：
平衡解離常數K
D
[1/s]、解離速率常數k
off
[1/s]及靶標滯留時間[min]，如材料及方法中所闡述在25℃下藉由方法8.所測定。實驗參數之略微變化係以字母(A-G)指示： 參數A：闡述於材料及方法部分8中。 參數B：流速：100 µl/min，注入時間：70 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) 參數C：流速：50 µl/min，注入時間：60 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(0.82 nM直至200 nM) 參數D：流速：100 µl/min，注入時間：80 s，解離時間： 1200 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) 參數E：流速：100 µl/min，注入時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(0.78 nM直至25 nM)，且在37℃下量測 參數F：流速：100 µl/min，注入時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(1.56 nM直至50 nM) 參數G：流速：100 µl/min，注入時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) 低於利用各別分析可解析者之解離速率常數係使用「＜」-符號來報告(例如＜ 2.5 E-5 s
-1
) 利用「*」標記之值代表一個以上值之算術平均值。 ①: 實例編號 ②: 平衡解離常數K
D
[1/s] ③: 解離速率常數k
off
[1/s] ④: 靶標滯留時間[min] ⑤: 如上文所指定之實驗參數[A-G]
表 4a ： 表 4b ：
平衡解離常數K
D
[1/s]、解離速率常數k
off
[1/s]及靶標滯留時間[min]，如材料及方法中所闡述在37℃下藉由方法8.所測定。實驗參數之略微變化係以字母(A-G)指示： 參數A：闡述於材料及方法部分8中。 參數B：流速：100 µl/min，注入時間：70 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) 參數C：流速：50 µl/min，注入時間：60 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(0.82 nM直至200 nM) 參數D：流速：100 µl/min，注入時間：80 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) 參數E：流速：100 µl/min，注入時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(0.78 nM直至25 nM)且在37℃下量測 參數F：流速：100 µl/min，注入時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(1.56 nM直至50 nM) 參數G：流速：100 µl/min，注入時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) 低於利用各別分析可解析者之解離速率常數係使用「＜」-符號來報告(例如＜ 8.0 E-5 s
-1
)。 利用「*」標記之值代表一個以上值之算術平均值。 ①: 實例編號 ②: 平衡解離常數K
D
[1/s] ③: 解離速率常數k
off
[1/s] ④: 靶標滯留時間[min] ⑤: 如上文所指定之實驗參數[A-G] 預計本發明之巨環CDK9抑制劑之滯留時間延長將對CDK9信號傳導產生持續抑制效應，最終促成持續之靶標殺傷及抗腫瘤效能。
表 4b ：