TW201717928A - 用於治療癌症的化合物及組成物 - Google Patents

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Abstract

式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC和式II的苯基酮羧酸鹽化合物與取代的芳族化合物以及它們的藥學上可接受的鹽在用於治療癌症中的用途。描述了這些化合物中的兩種聯合的用途、以及這些化合物中的一種和下列抗癌劑聯合的用途，所述抗癌劑例如氨烯咪胺，阿黴素，柔紅黴素，環磷醯胺，白舒非，白消安，長春鹼，長春新鹼，博萊黴素，鬼臼亞乙苷，托泊替康，依立替康，泰索帝，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，吉西他濱，順鉑，卡鉑和苯丁酸氮芥。

Description

用於治療癌症的化合物及組成物 發明領域
本發明涉及醫學領域。更特別地，本發明涉及用於治療癌症的化合物、藥物組合物、及其用途。
發明背景
癌症是指一百多種疾病的臨床上的不同形式。機體的幾乎每種組織可以導致產生癌症並且一些甚至可以產生數種類型的癌症。癌症的特徵在於細胞的異常生長，該細胞可以入侵來源細胞或擴散至其他位點。事實上，特定癌症的嚴重性或惡性程度基於癌細胞入侵的傾向以及擴散的能力。即，對於它們從原發位點或腫瘤擴散以及在體內轉移的能力，各種人癌症(例如，癌)是明顯不同的。實際上，腫瘤轉移的過程是對癌症患者的生存造成傷害的。外科醫生可以除去原發腫瘤，但是轉移的癌症通常到達太多位置而無法允許外科手術治療。為了成功地轉移，癌細胞必須和它們的初始位置分離、入侵血液或淋巴管、在循環系統中移動到新的位點、以及建立腫瘤。
十二種主要的癌症是前列腺、乳腺癌、肺癌、結 腸直腸癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、子宮癌、黑素瘤、腎癌、白血病、卵巢癌和胰腺癌。通常，使用化療劑(也稱為細胞毒性藥物)可以或多或少有效地治療癌症。然而，化療劑具有兩種主要的限制。首先，化療劑對於癌細胞、特別是在高劑量時沒有特異性，它們對於正常快速分裂的細胞具有毒性。其次，隨著時間的流逝和重複使用，癌細胞對於化療劑療法發展耐性，從而無法為患者提供進一步的益處。隨後，人們已經研究了其他治療形式來解決由於使用化療劑而帶來的限制。或者，良好研究的治療方案是外科手術、放射療法和免疫療法。然而，這些治療也具有嚴重的限制，在更晚期癌症中尤其如此。因此，例如，外科手術受限於完全除去廣泛癌症轉移的能力，放射療法受限於選擇性遞送輻射和穿透癌細胞的能力，以及免疫療法(例如，使用批准的細胞因數)受限於效果和毒性之間的平衡。為此，其他相對新型治療方案正在研究中。這些方案包括使用蛋白激酶抑制劑(其不具有選擇性，因此具有毒性，並且仍容易產生抗藥性)、血管生成抑制劑(其具有有限的效果和毒性)、以及基因療法(迄今為止沒有顯著成功)。因此，仍存在需要這樣新型的化合物，其是有效的(例如，減小腫瘤尺寸和/或轉移擴散)並且對於癌症治療具有降低的毒性。
本發明解決了對於治療癌症的化合物、藥物組合物和治療方法的需要。本發明的另外特徵通過對於本文發明的公開內容、附圖和說明書的綜述而是明顯的。
發明概要
本發明涉及化合物及其組合物在用於治療各種癌症中的用途，所述癌症包括但不限於膀胱癌，乳腺癌，結腸直腸癌，腎癌，黑素瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，白血病，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌和子宮癌。
本發明的特定方面涉及在需要其的受試者中治療癌症的方法，包括向受試者施用治療有效量的下文限定的由式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II表示的取代的芳族化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的特定方面涉及本文限定的根據式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II的化合物及其藥學上可接受的鹽的醫藥用途。根據本發明所述之化合物的藥學上可接受的鹽優選是鹼式加成鹽。鹼式加成鹽包含金屬平衡離子，優選是鈉，鉀，鈣，鎂或鋰。在優選的實施方案中，優選金屬平衡離子是是鈉。
本發明的另外相關方面涉及在需要其的受試者中用於治療癌症的藥物組合物，包含如所限定的式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II的化合物，以及由式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II表示的化合物在需要其的受試者中用於治療癌症的用途或者在製備治療在需要其的受試者中的癌症的藥物中的用途。一個特定例子是抗癌組合物，包含：本文限定的由式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II表示的化合物；以及藥學上可接受的載體。另外特定例子是包含表1中限定的化合物的抗癌組合 物，更優選地是包含化合物I，II，XV，XVII和/或XIX的抗癌組合物。
本發明的另一方面涉及藥物組合物，包含如本文限定的由式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II表示的化合物，進一步包含抗癌劑，其中抗癌劑可以是氨烯咪胺(decarbazine)，阿黴素(doxorubicin)，柔紅黴素(daunorubicin)，環磷醯胺(cyclophosphamide)，白舒非(busulfex)，白消安(busulfan)，長春鹼(vinblastine)，長春新鹼(vincristine)，博萊黴素(bleomycin)，鬼臼亞乙苷(etoposide)，托泊替康(topotecan)，依立替康(irinotecan)，泰索帝(taxotere)，紫杉醇(taxol)，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)，甲氨蝶呤(methotrexate)，吉西他濱(gemcitabine)，順鉑(cisplatin)，卡鉑(carboplatin)或苯丁酸氮芥(chlorambucil)。
相關方法涉及在人類患者中治療膀胱癌，乳腺癌，結腸直腸癌，腎癌，黑素瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，白血病，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌和/或子宮癌的方法，包括向患者施用治療有效量的本文限定的藥物組合物。另外相關方法涉及在人類患者中治療乳腺癌，結腸直腸癌，白血病，黑素瘤和/或胰腺癌的方法，包括向患者施用治療有效量的本文限定的藥物組合物。
本發明還涉及治療方法，其中本發明的化合物在受試者中表現出下列生物活性中的一種或多種：在炎性條件下刺激和/或增強IL-12產生；刺激淋巴細胞的細胞溶解活 性；刺激NK細胞的抗腫瘤活性；誘導建立的腫瘤和/或原發性實體瘤的退化；抑制TGF-誘導的CTGF的產生；抑制CTGF-介導的活性。
本發明還涉及本文限定的根據式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II的化合物及其藥學上可接受的鹽在受試者中作為針對各種癌症的預防有效和/或治療有效的藥劑。
從本文的下列描述、請求項書和概述，本領域技術人員將明白本發明的另外方面。
圖1是示出在非炎性和炎性條件下化合物XVII對於體外IL-12產生(RAW.264細胞)的效果的條形圖。
圖2是示出化合物I對於體外在人血管系膜細胞中抑制TGF-誘導的CTGF產生的效果的條形圖。
圖3是示出癸酸鈉，阿黴素及其組合對於小鼠中的B16F10原發腫瘤的效果的線圖。
圖4是示出吉西他濱和化合物XV對於小鼠中的正位Panc02胰腺癌的抗腫瘤效果的線圖。
圖5是示出口服化合物XV和環磷醯胺對於小鼠中的DA-3乳腺腫瘤的抗腫瘤效果的線圖。
圖6是示出口服癸酸鈉和乙醯水楊酸(阿斯匹林TM)(陽性對照)對於小鼠中的原發腫瘤P815細胞的效果的線圖。
圖7是示出癸酸鈉，化合物XV和乙醯水楊酸(阿 斯匹林TM)對於小鼠中的P815原發腫瘤的抗腫瘤效果的線圖。
圖8是示出癸酸鈉，化合物I，化合物II和乙醯水楊酸(阿斯匹林TM)對於小鼠中的P815原發腫瘤的抗腫瘤效果的線圖。
圖9是示出癸酸鈉和乙醯水楊酸(阿斯匹林TM)對於小鼠中的P815原發腫瘤的抗轉移效果的條形圖。
圖10是示出化合物XV和乙醯水楊酸(阿斯匹林TM)對於小鼠中的P815原發腫瘤的抗轉移效果的條形圖。
圖11是示出癸酸鈉，吉西他濱及其組合對於小鼠中的LL/2原發腫瘤的抗腫瘤效果的線圖。
圖12是示出癸酸鈉，5-氟尿嘧啶及其組合對於小鼠中的CT-26WT原發腫瘤的抗腫瘤效果的線圖。
圖13是示出化合物XV，5-氟尿嘧啶及其組合對於小鼠中的CT-26WT原發腫瘤的抗腫瘤效果的線圖。
圖14是示出癸酸鈉，環磷醯胺及其組合對於小鼠中的異種移植人前列腺PC-3腫瘤的抗腫瘤效果的線圖。
圖15是示出口服環磷醯胺(陽性對照)以及聯合環磷醯胺和化合物XV對於小鼠中的人前列腺PC-3腫瘤的抗腫瘤效果的線圖。
圖16是示出癸酸鈉，紫杉醇及其組合對於小鼠中的胰腺Panc02癌症的抗腫瘤效果的線圖。
圖17是示出化合物XVII和乙醯水楊酸(阿斯匹林TM)對於小鼠中的P815原發腫瘤的抗腫瘤效果的線圖。
圖18是示出化合物XVII和乙醯水楊酸(阿斯匹 林TM)對於小鼠中的P815肝癌轉移的抗轉移效果的條形圖。
圖19是示出癸酸鈉，AbraxaneTM及其組合對於小鼠中的人胰腺MiaPaca-2腫瘤的抗腫瘤效果的線圖。
圖20是示出化合物XVII對於正常HK-2細胞和TGF-β誘導的EMT細胞中的E-鈣黏著蛋白的效果的條形圖，其是利用即時PCR，使用人E-鈣黏著蛋白TaqMan®基因表達檢測，歸一化至人GAPDH內源性對照；參比物是TGF-β-處理的細胞24h(RQ=1)。
圖21是示出化合物XVII對於正常HK-2細胞和TGF-β誘導的EMT細胞中的CTGF的效果的條形圖，其是利用即時PCR，使用人CTGF TaqMan®基因表達檢測，歸一化至人GAPDH內源性對照；參比物是TGF-β-處理的細胞24h(RQ=1)。
圖22是示出化合物XVII對於正常HK-2細胞和TGF-β誘導的EMT細胞中的膠原1的效果的條形圖，其是利用即時PCR，使用人 膠原1 TaqMan®基因表達檢測，歸一化至人GAPDH內源性對照；參比物是TGF-β-處理的細胞24h(RQ=1)。
圖23是示出癸酸鈉對於正常HK-2細胞和TGF-β誘導的EMT細胞中的CTGF和膠原1表達的效果的條形圖，其是利用即時PCR，使用人CTGF/膠原1 TaqMan®基因表達檢測，歸一化至人GAPDH內源性對照；參比物是TGF-β-處理的細胞24h(RQ=1)，以0.5nM加入癸酸鈉。
圖24是示出化合物I對於正常HK-2細胞和TGF-β 誘導的EMT細胞中的CTGF和膠原1表達的效果的條形圖，其是利用即時PCR，使用人CTGF/膠原1 α 1 TaqMan®基因表達檢測，歸一化至人GAPDH內源性對照；參比物是TGF-β-處理的細胞24h(RQ=1)，以0.5nM加入化合物I。
較佳實施例之詳細說明
本發明公開用於治療癌症的式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC和式II的化合物和包含其的組合物。根據本發明的一些化合物可廣泛地分類為取代的苯基(苯氧基，硫代苯氧基，苯胺基)苯甲酸，乙酸或丙酸。
A)本發明的化合物
根據一個方面，本發明涉及由式I表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於治療癌症中的藥學用途：Cy-Q 式I其中： Cy是或 其中→表示連接Cy與Q的共價鍵；q是1，2或3；A是 1)C1-C8烷基，2)C2-C6烯基，3)C1-C7烷基-Y-，4)C1-C7烷基-OC(O)-，5)苯基-O-苯基-CH2-Y或6)C1-C7烷基-CH(OH)-；R1，R2和R3獨立地選自H，F，Cl或OH；當Cy是Cy1和Cy2時，Q是1)C(O)OH，2)C(CH3)2C(O)OH，3)(CH-2)m-C(O)OH，4)ZCH(C(O)OH)C1-C8烷基，5)Z(CH2)mC(O)OH，6)CH(Rc)C(O)OH，7)CH(苯基)CH2C(O)OH，8)CH(Rc)CH2C(O)OH，或9)CH2CH(C(O)OH)C1-C8烷基，其中m是1或2；所述苯基被Rd取代基取代；Y是O，S，NRaRb或C(O)；Z是O，S或NRaRb；當Cy是Cy3時，Q是C(O)OH；Ra和Rb獨立地選自： 1)H或2)C1-C3烷基；Rc是1)H，2)C1-C4烷基，3)C2-C4烯基，或4)C2-C4炔基；Rd是1)ORe，2)鹵素，3)CF3，或4)苯基；以及Re是1)H或2)C1-C4烷基。
根據另一方面，本發明涉及由式I.1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於治療癌症中的藥學用途： 其中A是1)C1-C8烷基，或 2)C2-C6烯基，R2和R3獨立地選自H，F，Cl或OH；Q是1)C(O)OH，2)C(CH3)2C(O)OH，3)(CH-2)m-C(O)OH，或4)CH(Rc)C(O)OH，其中m是1；以及Rc是C1-C4烷基。
根據另一方面，本發明涉及由式IA表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於治療癌症中的藥學用途： 其中R2和R3獨立地選自H，OH，F或Cl；X1是CH(CH3)，C(CH3)2或(CH2)n，其中n是0，1或2；以及R4是(CH2)m1，(CH2)q1CH=CH或CH=CH(CH2)，其中m1是3，4，5或6並且q1是1，2或3。
根據另一方面，本發明涉及由式I.2表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於治療癌症中的藥學用途： 式I.2其中Y是O，S或NRaRb；A是1)C1-C8烷基，2)C2-C6烯基，3)C1-C7烷基-Y-，或4)苯基-O-苯基-CH2-Y；Q是1)CH(苯基)CH2C(O)OH，或2)CH(Rc)CH2C(O)OH，其中所述苯基被Rd取代基取代；Ra和Rb獨立地選自1)H或2)C1-C3烷基；Rc是1)H，2)C1-C4烷基，3)C2-C4烯基或4)C2-C4炔基；Rd是1)ORe，2)鹵素，3)CF3，或 4)苯基；以及Re是1)H或2)C1-C4烷基。
根據另一方面，本發明涉及由式IB表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於治療癌症中的藥學用途： 其中n2是0，1或2；Y是O，NH，NC1-C3烷基或S；Y2是CH3或被Rd取代的苯基；當Y2是時，Z2是H，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基或；或當Y2是支鏈或直鏈C1--C4烷基時，Z2是或 當Y2是CH3時，Z2是；Rd是OH，F，Cl，Br，CF3，OC1-C4烷基或苯基；A2是OH，F，Cl，Br，CF3，苯基或OC1-C4烷基；以及B2是F，Cl，Br，CF3或苯基。
根據另一方面，本發明涉及由式IC表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於治療癌症中的藥學用途： 其中n是2，3，4，5或6；R是-C(O)-，-OC(O)-，-CH(OH)-，NH，NC1-C3烷基，O，S或CH2；當B是H時，A是(CH2)mC(O)OH，W(CH2)mC(O)OH或YCH(C(O)OH)(CH-2)pCH3；當A是H時，B是(CH2)mC(O)OH，W(CH2)mC(O)OH或YCH(C(O)OH)(CH2)pCH3；或者A和B共價結合以形成被C(O)OH基團取代的5-，6-或7-員環 烷基；W是O，S或NH；Y是O，S，NH或CH2；m是0，1或2；以及p是1，2，3，4，5，6或7。
如本文使用的，術語“烷基”旨在包括具有特定數量的碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基，例如C1-C8烷基中的C1-C8被定義為包括具有1，2，3，4，5，6，7或8的基團；C1-C7烷基中的C1-C7被定義為包括具有1，2，3，4，5，6或7的基團；C1-C6烷基中的C1-C6被定義為包括具有1，2，3，4，5或6的基團；碳為線性或支化的設置方式；例如C1-C4烷基中的C1-C4被定義為包括具有1，2，3或4個線性或支化的設置方式的碳原子的基團；或者C1-C3烷基中的C1-C3被定義為包括具有1，2或3的基團。上述烷基的例子包括但不限於甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，t-丁基，i-丁基，戊基，己基，庚基和辛基。
如本文使用的，術語“烯基”旨在包括具有本文特定數量的碳原子的不飽和直鏈或支鏈烴基，其中至少兩個碳原子通過雙鍵彼此鍵合，並且具有E或Z區域選擇性化學及其組合。例如，C2-C6烯基中的C2-C6被定義為包括具有2，3，4，5或6個線性或支化的設置方式的碳的基團，至少兩個碳原子通過雙鍵彼此鍵合，或C2-C4烯基中的C2-C4被定義為包括具有2，3或4個線性或支化的設置方式的碳的基團，至少兩個碳原子通過雙鍵彼此鍵合。烯基的例子包括乙烯 基(乙烯基)，1-丙烯基，2-丙烯基和1-丁烯基。
如本文使用的，術語“炔基”旨在是指具有本文特定數量的碳原子的不飽和直鏈烴基，其中至少兩個碳原子通過三鍵彼此鍵合。例如，C2-C4炔基中的C2-C4被定義為包括具有2，3或4個鏈中的碳原子的基團，至少兩個碳原子通過三鍵彼此鍵合。這些炔基的例子包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基等。
如本文使用的，術語“鹵素”旨在是指氟、氯或溴。
式I化合物的例子包括但不限於下文表1中列出的化合物I至XLI。式IA化合物的特定例子包括但不限於化合物I至XIII。式IB化合物的特定例子包括但不限於化合物XIV至XVI。式IC化合物的特定例子包括但不限於化合物XVII至XLI。
申請人已經描述了其結構涉及本發明的一些化合物的結構的某些化合物。例如參照於2010年5月3日提交的、題目為“取代的芳族化合物及其藥學用途”的國際PCT申請No.PCT/CA2010/000677的表2中公開的那些，其全部內容通過引用的方式併入本文。因此，在特定實施方案中，PCT/CA2010/000677的表2中公開的化合物I至XV和XVIII的任一種或全部排除在本發明的範圍之外。在另一特定實施方案中，本申請的表1中公開的任一種或全部化合物I至XIII用於治療腎癌和/或用於治療腎細胞癌的用途排除在本發明的範圍之外。類似地，在特定實施方案中，式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB的化合物和/或式IC的化合物用於治療腎癌和/或用於治療腎細胞癌的用途排除在本發明的範圍之外。
除了上述式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB和式IC所描述的化合物，本發明的另外方法涉及式II的化合物的藥學上可接受的鹽的用途：H3C(CH2)8COOH 式II
在優選的實施方案中，式II的化合物是由式IIA表示的金屬癸酸鹽：(H3C(CH2)8COO-)nM 式IIA
其中當M是Na+或K+時n=1並且當M是Ca++或Mg++時n=2。
根據本發明的藥學上可接受的屬癸酸鹽的特定例子包括但不限於：H3C(CH2)8COO-Na+； H3C(CH2)8COO-K+；(H3C(CH2)8COO-)2Ca++和(H3C(CH2)8COO-)2Mg++。
在特定實施方案中，式II或IIA的化合物用於治療胰腺癌的用途從本發明的範圍內排除。在特定實施方案中，式II或IIA的化合物(例如，H3C(CH2)8COO-Na+)僅僅用於癌症單一療法。在特定實施方案中，式II或IIA的化合物(例如，H3C(CH2)8COO-Na+)聯合另外化療劑(例如，吉西他濱)的用途從本發明的範圍內排除。在特定實施方案中，癸酸鈉(H3C(CH2)8COO-Na+)用於治療胰腺癌的用途從本發明的範圍內排除。
鹽
如本文使用的，術語“藥學上可接受的鹽”旨在是指鹼式加成鹽。藥學上可接受的鹽的例子還在例如Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)中有所描述。藥學上可接受的鹽可以從含有酸性部分的母體藥劑通過嘗過化學方法來合成。通常，這些鹽通過下列方式來製備：使這些藥劑的游離酸形式和化學計量的合適的鹼在水或有機溶劑或兩者的混合物中進行反應。在藥劑的最終分離或純化的過程中鹽可以原位製備，或者通過下列方式來製備：使本發明的純化的化合物的其游離酸形式和期望的對應鹼單獨進行反應，並且分離這樣形成的鹽。
在實施方案中，式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC和式II的化合物的藥學上可接受的鹽是鈉，鉀，鈣，鎂或鋰的鹼式加成鹽。在優選的實施方案中，鹼式加成鹽是 鈉。在一些實施方案中，化合物是上面表1中列出的鈉鹽。優選地化合物選自本文所述之化合物I，II，VIII，XIII，XV，XVII，XVIII，XIX和XX。更優選地，化合物是本文所述之化合物I，II，XV，XVII和XIX。
所述化合物的所有酸、鹽和其他離子與非離子形式都涵蓋為本發明的化合物。例如，如果化合物是如本文所述之酸，也包括化合物的鹽形式。同樣，如果化合物表示為鹽，則還包括酸的形式。
前藥
在某些實施方案中，本發明的化合物由概括式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC和式II表示，其中所述化合物存在為游離羧酸形式，其也可包括所有藥學上可接受的鹽，等比容等價物例如四唑及其前藥形式。後者的例子包括在醇或胺在和由式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC和式II限定的游離酸(包括氨基酸)反應時獲得的藥學上可接受的酯或醯胺。
手性
本發明的化合物、它們的藥學上可接受的鹽或其前藥可以含有一個或多個不對稱中心、手性軸和手性平面，因此可以導致產生對映體、非對映體和其他立體異構形式，並且可以根據絕對立體化學來定義，例如(R)-或(S)-，或者對於氨基酸為(D)-或(L)-。本發明旨在包括所有這些可能的異構體、以及它們外消旋和光學純化形式。光學活性(+)和(-)，(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構體可以使用手 性合成子或手性試劑來製備，或者使用常規技術來拆分，例如反相HPLC。外消旋混合物可以製備並隨之分離為單獨光學異構體，或者這些光學異構體可以通過手性合成來製備。對映體可以通過本領域技術人員已知的方法來拆分，例如通過形成非立體異構鹽，其然後可通過結晶、氣-液或液體色譜、一種對映體和對映體特異性試劑的選擇性反應來分離。本領域技術人員還意識到，如果期望的對映體通過分離技術轉化為另外化學實體，然後需要另外步驟來形成期望的對映體形式。或者，特定對映體可以通過非對稱合成使用光學活性試劑、底物、催化劑或溶劑、或者通過非對稱轉換將一種對映體轉化為另外形式來合成。
本發明的某些化合物可以以兩性離子形式存在，並且本發明包括這些化合物及其混合物的兩性離子形式。
水合物
另外，本發明的化合物還可存在為水合和無水形式。本文所述之任意式的水合物涵蓋為本發明的化合物，其可存在為一水合物或多水合物的形式。
B)製備方法
通常，本發明的所有化合物可通過任何常規方法使用容易得到和/或可便利製備的初始材料、試劑和常規合成工序來製備。特別關注下列著作：Hundertmark,T.；Littke,A.F.；Buchwald,S.L.；Fu,G.C.Org.Lett.12,1729-1731(2000)。
下文實例章節提供總的路線和合成化合物I，II，IV，V，VII，VIII，X，XI，XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX與XX的特定但非限制性的例子。
C)藥學應用
如本文所述和舉例，本發明的化合物具有有益的藥學性能，並且這些化合物可具有在受試者中的有用的藥學應用。發明人涵蓋的醫學和藥學應用包括但不限於預防和/或治療各種癌症。在一個實施方案中，癌症選自膀胱癌，乳腺癌，結腸直腸癌，腎癌，黑素瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，白血病，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌和子宮癌。在另一實施方案中，癌症選自乳腺癌，結腸直腸癌，白血病，黑素瘤和胰腺癌。
術語“受試者”包括活的有機體，其中癌症可以發生或其易於發生這種疾病。術語“受試者”包括動物例如哺乳動物或禽類。優選地，受試者是哺乳動物。更優選地，受試者是人。最優選地，受試者是需要治療的人類患者。
如本文使用的，“預防(preventing)”或“預防(prevention)”意在指至少降低獲得疾病或疾患(或對疾病或疾患易感性)的風險的可能性(即，使得疾病的臨床症狀中的至少一種不在患者中發展，該患者可能暴露於或易感該疾病，但還沒有經歷或表現出疾病的症狀)。本文了提供了鑒別這種患者的生物和生理參數，且還為醫生所熟知。
術語受試者的“治療(treatment)”或“治療(treating)”包括為了延遲、穩定、治癒、癒合、減輕、緩解、 改變、補救、延緩惡化、改善、提高或影響疾病或病症、疾病或病症的症狀或疾病或病症的風險(或易感性)的目的，向受試者應用或施用本發明的化合物(或向來自受試者的細胞或組織應用或施用本發明的化合物)。術話“治療”指損傷、病理或病症的治療或緩解成功的任何跡象，包括任何客觀或主觀參數，諸如消除；減輕；降低惡化速率；降低疾病的嚴重性；症狀的穩定、減少或使得損傷、病理或病症更能被受試者忍受；延緩惡化或衰退的速率；使得惡化的終點的虛弱減輕；或改善受試者的身體健康或精神健康。在一些實施方案中，術語“治療”可包括增加受試者的預期壽命和/或在需要額外的治療(例如對於患有腎癌的患者進行透析或腎移植)之前拖延。
本文在涉及治療時延伸至預防以及建立的癌症的療法。因此，本發明的化合物可以在下列情況使用：在外科手術除去原發腫瘤之後，在外科手術之前，在侵略性化療之前或之後，或者甚至在患者正在減輕時。本發明的化合物預計當和標準癌症療法相比時相對缺少毒性，從而允許較之標準療法可建議的情況更加自由的預防使用。
另外，在一個實施方案中，本發明的化合物用於治療癌症的單一療法。在其他實施方案中，本發明的化合物和已經批准的抗癌劑(例如化療劑)細胞因數、放射治療劑等聯合使用。可聯合本發明的化合物使用的抗癌劑的例子包括但不限於，氨烯咪胺，阿黴素，柔紅黴素，環磷醯胺，白舒非，白消安，長春鹼，長春新鹼，博萊黴素，鬼臼亞 乙苷，托泊替康，依立替康，泰索帝，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，吉西他濱，順鉑，卡鉑和苯丁酸氮芥。
因此，根據本發明的治療方法還可包括共同施用根據本發明的至少一種化合物或其藥學上可接受的鹽並連同施用另外治療有效的藥劑。因此，本發明的另外方面涉及受試者的伴隨治療性治療的方法，包括向需要其的受試者施用有效量的第一藥劑和第二藥劑，其中第一藥劑如式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II中限定，並且第二藥劑用於預防或治療上文定義的任意一種疾患或疾病。如本文使用的，措辭“伴隨治療性治療”或“伴隨有”中的術語“伴隨”或“伴隨地”包括在第二藥劑存在下施用第一藥劑。伴隨治療性治療方法包括這樣的方法，其中共同施用第一、第二、第三或另外藥劑。伴隨治療性治療方法還包括這樣的方法，其中在第二或另外藥劑存在下施用第一或另外藥劑，其中第二或另外藥劑例如可以之前施用過。伴隨治療性治療方法可以由不同操作者逐步實施。例如，一個操作者可以向受試者施用第一藥劑，並且第二操作者可以向受試者施用第二藥劑，並且施用步驟可以同時或接近同時或在不同時間來實施，只要在施用第一藥劑(和/或另外藥劑)後存在第二藥劑(和/或另外藥劑)。操作者和受試者可以是相同實體(例如人)。
因此，本發明還涉及預防、減輕或消除上述疾病或病症中的任一種的症狀或併發症的方法。該方法包括向需要其的受試者施用包含本發明的至少一種化合物的第一 藥物組合物、和包含一種或多種另外活性成分的第二藥物組合物，其中所有活性成分以足以預防、減輕或消除待治療的疾病或病症的一種或多種症狀或併發症的量來施用。在一方面，第一和第二藥物組合物的施用通過至少約兩分鐘而暫時分開。優選地，第一藥劑是本文定義的式I或式II的化合物或其藥學上可接受的鹽，例如鈉鹽。第二藥劑可選自上文給出的化合物列表。
IL-12和炎症
本領域熟知慢性炎症促進癌症的發展，並且兩種過程同時發生，經常是由於轉錄因數NFκB途徑的啟動；例如參見M.Philip et al.in Seminars in Cancer Biology 14,433-439(2004)。本發明中描述的化合物在炎性過程例如癌症下增加IL-12。這由在LPS-處理的巨噬細胞細胞系(RAW264.7)中IL-12的產生增加來證實。IL-12是T輔助(Th1/Th2)平衡的關鍵調節劑，其在一些感染、自身免疫、遺傳性過敏症和腫瘤中嚴重地偏斜一個方向或另一方向；I.J.Elenkov et al.in Ann.NY Acad.Sci.917,94-105(2000)。IL-12的較低水準相關於腫瘤生長，這相對於原位或系統遞送的IL-12施用時觀察到的腫瘤退化；M.P.Colombo et al.in Cancer Res.56,2531-2534(1996)。而且，IL-12可以增強來自癌症患者的淋巴細胞的細胞溶解活性；R.J.Soiffer et al.in Blood 82,2790-2796(1993)以及NK細胞的抗腫瘤活性。IL-12已經顯示在黑素瘤，肉瘤，腎癌，卵巢癌，腎臟癌，肺癌，結腸癌和乳腺癌的鼠源模型中具 有有效的抗腫瘤效果；M.J.Robertson et al.in The Oncologist 1,88-97(1996)。目前資料表明CD4 T細胞，CD8 T細胞，NK細胞核干擾素γ(IFN-γ)可有助於IL-12療法的抗腫瘤效果。臨床前研究的結果表明使用IL-12在癌症療法中的數種潛在策略。IL-12可以誘導建立的大塊鼠源腫瘤的退化，但是在大多數臨床前模型中，IL-12在具有更小腫瘤負擔的動物更加有效。因此，儘管IL-12療法的安全性必須證實(包括晚期癌症的患者)，但是IL-12可以在最小病變殘存的背景中證實更加有效。在外科切除原發性實體瘤後處於疾病復發的高風險的患者、或在化療準備後惡性腫瘤在完全緩解中的患者、或在自體移植和同種異體外周血幹細胞移植後具有最小病變殘存的患者可以是使用IL-12治療的合適候選者。其還可用作免疫佐劑。然而，系統施用IL-12證實劑量-限制性毒性。本發明的化合物(在局部炎性過程例如腫瘤中增強IL-12的產生)通過限制伴隨使用IL-12的毒性而具有相對於系統施用IL-12的重要的優點。
在一些實施方案中，本發明的化合物和組合物用於：(i)在炎性條件下刺激和/或增強IL-12產生，例如癌症；(ii)刺激淋巴細胞和/或NK細胞的抗腫瘤細胞溶解活性；和/或(iii)誘導建立的腫瘤和/或原發性實體瘤的退化。
CTGF和癌症的發展
結締組織生長因數(CTGF)是癌症中治療干涉的有價值的靶點。CTGF是由立即早期基因編碼的分泌的基質相關蛋白的CCN家族的成員。CTGF在血管生成和腫瘤生長 中具有多種作用。CTGF表達已經顯示相關於腫瘤發育和發展。例如，CTGF表達的水平正相關於乳腺癌中的骨轉移；Y.Kang et al.in Cancer Cell.3,537-549(2003)，膠質母細胞瘤生長；L.H.Pan et al.in Neurol.Res.24,677-6583(2002)，食道腺癌的較差預後；A.Koliopanos et al.in World J.Surg.26,420-427(2002)，胰腺癌細胞的侵略性行為；C.Wenger et al.in Oncogene 18,1073-1080(1999)，以及侵入性黑素瘤；M.Jubo et al.in Br.J.Dermatol.139,192-197(1998)。CTGF據信是涉及多種生物或病理過程的多官能信號傳導調節劑，例如血管生成，成骨，腎病，皮膚病和腫瘤發展。存在至少21種不同人腫瘤或癌症(表達CTGF的表達)，這表示其對於癌症的生物學和進展的影響。特別關注的事實是：CTGF在人腫瘤細胞或周圍基質細胞中表達，包括急性成淋巴細胞白血病，乳腺癌細胞，宮頸癌，宮頸癌，軟骨肉瘤，皮膚纖維組織細胞和血管腫瘤，食管癌，胃癌，膠質母細胞瘤和神經膠質瘤，肝細胞癌，喉部鱗狀細胞癌，非-小-細胞肺癌，黑素瘤，肌纖維瘤，口腔SSC，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，橫紋肌肉瘤，和Wilms腫瘤；C.-Y.Chu et al.in J.Biomed.Sci.15,675-685(2008)。
如下文在實例中所顯示，本發明的化合物能夠在NHDF中抑制TGF-誘導的CTGF的產生。這些結果表明本發明的化合物通過抑制CTGF的產生和表達而發揮抗腫瘤效果的能力。因此，本發明的化合物可以通過抑制CTGF-介導的活性來提供對於腫瘤生長和轉移的潛在的多方面的攻 擊。
因此，在一些實施方案中，本發明的化合物和組合物可用於：(i)抑制TGF-誘導的CTGF的產生；(ii)在受試者中抑制CTGF-介導的活性，包括但不限於抑制血管生成和抑制上皮細胞至間葉細胞轉換(EMT)；和/或(iii)抑制腫瘤細胞遷移和隨後繼發腫瘤或轉移的引發和建立。
本發明的另外方面涉及具有新型抗癌活性機理的藥物，例如誘導白介素-12(IL-12)和/或抑制結締組織生長因數(CTGF)。如下文例舉，本發明的化合物/藥物表現出用於治療癌症的降低的毒性。本發明還涵蓋治療方法，其中執業者對於具有合適抗癌活性(其被選擇以和標準的目前銷售的化療劑的作用機理明顯不同，或者當和標準化療劑聯合使用時提供協同活性)的化合物和化合物的組合進行適宜的選擇。使用這些方法，可以提供用於治療某些癌症的新型、更耐受(例如不易產生耐藥性)、較低毒性的療法。而且，IL-12的內源性增加和/或CTGF的抑制對於正常細胞功能不造成傷害，因此使用本發明的化合物的癌症療法預期相對無毒性，在和標準化療劑相比時尤其是如此。
D)藥物組合物和製劑
本發明的相關方面涉及包含治療有效量的本文所述之一種或多種本發明的化合物(例如式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC和式II的化合物)的藥物組合物。如前文所述，本發明的藥物組合物可以用於預防和/或治療各種癌症；在受試者中在炎性條件例如癌症下刺激和/或增強IL-12 產生；刺激淋巴細胞和/或NK細胞的細胞溶解抗腫瘤活性；誘導建立的腫瘤和/或原發性實體瘤的退化；和/或抑制TGF-誘導的CTGF的產生和隨後抑制CTGF-介導的活性。
如本文使用的，術語“治療有效量”是指當施用至受試者用於治療或預防特定病患、疾病或病症時，化合物的量足以實現該病患、疾病或病症的這種治療或預防。如本文使用的，術語“治療有效量”還是指這樣的化合物的量，該化合物在受試者中在炎性條件例如癌症下刺激和/或增強IL-12產生；刺激淋巴細胞和/或NK細胞的細胞溶解抗腫瘤活性；誘導建立的腫瘤和/或原發性實體瘤的退化；抑制TGF-誘導的CTGF的產生；和/或抑制CTGF-介導的活性。劑量和治療有效量可以例如根據多種因素來變化，包括使用的特定藥劑的活性、受試者的年齡、體重、總體健康、性別和飲食、施用時間、施用途徑、排泄速率、以及任何藥物聯合、如果適用執業者期望化合物在受試者中具有的效果(例如，通過下列因素證明的全部或部分應答，包括：腫瘤負擔和/或腫瘤尺寸的減小以及存活時間和/或生命品質的提高(這相關於使用標準但更毒性的抗癌劑進行治療的量和/或耐受性的降低))，化合物的性能(例如生物利用度，穩定性效價毒性等)以及受試者患有的特定病患。另外，治療有效量可取決於受試者的血液參數(例如脂質特性，胰島素水準，糖血症)、疾病狀態的嚴重性、器官功能或潛在的疾病或併發症。這些合適的劑量可以使用任何可得測定法來進行確定，包括本文所述之測定法。當一種或 多種本發明的化合物施用至人時，醫生可以例如首先開出相對較低劑量的處方，隨後增加劑量直到獲得合適的應答。待施用的劑量將最終由腫瘤學家來判定。然而，當口服施用時，通常劑量將在每日約1至約100mg/kg的範圍內；並且當靜脈內或皮下施用時在每日約0.01至約10mg/kg的範圍內。
如本文使用的，術語“藥物組合物”是指存在：根據本文限定的式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II的本發明的至少一種化合物；以及至少一種藥學上可接受的載體，稀釋劑，媒介物或賦形劑。如本文使用的，術語“藥學上可接受的載體”，“藥學上可接受的稀釋劑”或“藥學上可接受的賦形劑”旨在表示但不限於任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、調味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑、乳化劑、或囊封劑例如脂質體，環糊精，囊封聚合物遞送體系或聚乙二醇基質，其是受試者優選人中使用可接受的。其優選是指美國聯邦政府或州政府的管理機構批准的或可批准的或美國藥典或其他普遍認可的藥典中所列的在動物且特別在人類中使用的化合物或組合物。藥學上可接受的媒介物可以是溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油。藥學上可接受的媒介物的另外例子包括但不限於：USP注射用水；水性媒介物諸如但不限於氯化鈉注射液、格林注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化的格林注射液；水可混溶的媒介 物，諸如但不限於乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒介物，諸如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯和苯甲酸苄酯。微生物作用的預防可通過加入抗菌劑和抗真菌劑來實現，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在許多情況下，組合物包含等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露醇和山梨醇。可注射組合物的延遲吸收可通過在組合物中包含延遲吸收的藥劑例如單硬脂酸鋁或明膠來實現。
本發明的組合物可包括一種或多種本文所述之式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II的化合物、或其藥學上可接受的衍生物、鹽前藥、類似物和異構體或對映體。活性化合物的製劑可以被製備以提供適用下列的形式的藥物組合物：腸、黏膜(包括舌下、肺和直腸)、胃腸外(包括肌肉內，皮內，皮下和靜脈內)或局部(包括油膏劑、霜劑或塗劑)施用。如果合適，所述製劑可以便捷地展現為不連續劑量單位，並且可通過藥物製劑領域熟知的任何方法來製備。所有方法包括根據需要的說明，使活性藥物成分和液體載體或細分固體載體或者兩者合併在一起的步驟。如果合適，上述製劑可適於提供活性藥物成分的延緩釋放。本領域熟知的延緩釋放製劑包括彈丸注射、連續輸注、生物相容性聚合物或脂質體。
E)試劑盒
本發明的化合物可包裝為試劑盒的一部分，該試劑盒任選地包含容器(例如包裝袋、盒子、小瓶等)。試劑盒 可根據本文描述的方法在商業上使用，並且可包含在本發明的方法中使用的說明書。另外的試劑盒成分可能包括酸、鹼、緩衝劑、無機鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。另外的試劑盒成分展示為純組合物或者引入一種或多種試劑盒成分的水溶液或有機溶液。任何或所有的試劑盒組成任選地進一步包含緩衝劑。
本發明的化合物可以或不可以同時或通過相同的施用途徑施用於患者。因此，本發明的方法包括當被從業醫生使用時可簡化向患者施用合適量的兩種或更多種活性成分的試劑盒。
本發明的典型試劑盒包含：至少一種由本文限定的式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC或式II的根據本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽的單位劑型；至少一種另外活性成分的單位劑型。可聯合本發明的化合物使用的另外活性成分的例子包括但不限於可聯合本發明的化合物使用的上述任意抗癌劑。
本發明的試劑盒還可包含可用於施用一種或多種活性成分的藥學上可接受的媒介物。例如，如果提供必須重新構用於腸胃外施用的固體形式的活性成分，則該試劑盒可包含其中可溶解活性成分以形成適合於腸胃外施用的無顆粒無菌溶液的合適媒介物的密封容器。上文中提供了藥學上可接受的媒介物的實例。
實例
下列實例進一步描述本發明的實施，但不旨在對 本發明進行限制。
測試設備：
所有HPLC色譜和質譜都記錄在HP 1100 LC-MS Agilent設備上，使用分析C18柱(250×4.6mm，5微米)，以15-99% CH3CN-H2O和0.01% TFA作為洗脫劑、以2mL/min的流速在5min內梯度進行。
實例1：取代的苯基乙酸化合物的製備 化合物I：使用改進的Sonogashira方法來合成(3-戊基苯基)乙酸的鈉鹽： 鹽：
步驟1：在室溫下向3-溴苯基乙酸(5.02g,23.33mmol)在乙醇(100mL)的溶液/混懸液中加入濃硫酸(1mL)。然後將無色溶液在80℃下攪拌過夜。溶液減壓濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(25mL)，水(25mL)稀釋，並且分離為兩層。將水層用乙酸乙酯(2×25mL)和鹽水(20mL)萃取。合併的有機層使用NaHCO3的飽和溶液(2×25mL)，鹽水(25mL)洗滌並經硫酸鈉乾燥。在過濾後溶液蒸發至幹。這得到淡黃色油狀物(5.4g,95%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.26(t,J=4.7Hz,3H),3.57(s,2H),4.15(Q,J=7.0 and 14.3Hz,2H),7.17-7.26(m,2H),7.38-7.44(m,1H),7.44(d,J=1.56Hz,1H)。
步驟2：將(3-溴苯基)乙酸乙酯(0.3g,1.24mmol)和四丁基氟化銨水合物(0.97g,3.72mmol)的混合物在密封管中用PdCl2(PPh3)2(26mg,0.037mmol；3mole%)和1-戊炔(367μL,3.72mmol)處理。將管在80℃下加熱2h。將混合物用水處理，然後用乙醚萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾和真空蒸發以得到粗產物。在BiotageTM 25M柱(二氧化矽)上純化，使用乙酸乙酯/己烷(0：1至2：98)洗脫，得到(3-(戊炔-1-基)苯基)乙酸乙酯的淺黃色油狀物(0.23g,79%)。
步驟3：在氮氣氣氛下向在乙醇(5mL)中的[3-[戊炔-1-基]苯基]-乙酸乙酯(0.23g,0.98mmol)中加入碳上的Pd(10%,25mg,10%w/w)。將混合物在室溫下在氫氣氣氛中劇烈攪拌過夜。將溶液過濾，並且將鈀/碳用乙醇(20mL)洗滌。將濾液用矽膠濃縮。將粗產物通過急驟層析法使用10%己烷/乙酸乙酯的混合物來純化。獲得清澈油狀物(0.21g,90%)。
步驟4：在0℃下向酯(0.2g,0.9mmol)在四氫呋喃(5mL)，甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)的溶液中加入氫氧化鋰(0.09g,3.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將不溶物過濾，並且將濾液減壓濃縮。然後將殘渣用2M HCl處理，並且用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。將粗材料在40L BiotageTM柱(二氧化矽)上使用乙 酸乙酯/己烷(0：10至4：6)作為洗脫劑來純化。這得到純的(3-戊基苯基)乙酸(0.19g,99%)的白色黏性固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 0.90(t,J=7.0Hz,3H),1.28-1.38(m,4H),1.61(qt,J=7.6Hz,15.0Hz,2H),2.58(t,J=7.6Hz,2H),3.56(s,2H),7.07(m,3H),7.20(m,1H)；LRMS(ESI)：m/z 207(MH+)；HPLC：4.3min。
步驟5：向酸(0.19g,0.82mmol)在乙醇(4mL)和水(1mL)的攪拌溶液中加入碳酸氫鈉(0.07g,0.82mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發，並且使白色黏性固體溶解於水中，然後使溶液凍乾。這得到純的(3-戊基苯基)乙酸的鈉鹽(0.17g,92%)的白色固體。mp 124-126℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 0.89(t,J=6.8Hz,3H),1.28-1.37(m,4H),1.60(qt,J=7.4Hz,15.0Hz,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),3.43(s,2H),6.96(m,1H),7.12(m,3H)；LRMS(ESI)：m/z 207((MH+)；HPLC：4.3min。
化合物II,3-(3-戊基苯基)丙酸的鈉鹽
對於化合物I以3-氧代-3-溴苯基丙酸乙酯起始製備上述化合物。將酮基和雙鍵使用在乙醇中的鈀/碳在氫氣壓力下同時還原。白色固體；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.14-7.10(m,1H),7.04-7.00(m,2H),6.95-6.93(m,1H),2.88-2.84(m,2H),2.55(t,J=7.4Hz,2H),2.44-2.40(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.35-1.28(m,4H),0.90(m,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 179.3,141.2,140.8,126.7,126.4,124.0,123.8,38.6,34.2,31.2,29.9,29.8,20.9,11.7；LRMS (ESI)：m/z 203(MH+-CO-NaOH)；HPLC：4.5min。
化合物IV，E-(3-戊-1-烯基-苯基)乙酸的鈉鹽
對於化合物I以E-(3-戊-1-烯基-苯基)乙酸甲酯起始製備上述化合物。通過在Suzuki條件下使3-溴苯基乙酸甲酯和反式-1-戊烯基硼酸頻哪醇酯反應來製備後者。白色固體；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ=7.32(s,1H),7.11-7.18(m,3H),6.35(d,J=15.7Hz,1H),6.20-6.27(m,1H),3.44(s,2H),2.19(m,2H),1.45-1.54(m,2H),0.96(t,J=7.4,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ=179.26,138.25,137.92,130.32,130.04,128.06,127.59,126.60,123.52,45.21,35.06,22.52,12.89；LRMS(ESI)：m/z 205(MH+)；HPLC：4.1min。
化合物V，E/Z-(3-戊-3-烯基苯基)乙酸的鈉鹽
步驟1：向(3-溴苯基)乙酸(12.2g,56.8mmol)在甲醇(150mL)的溶液中加入p-甲苯磺酸(5.4g,28.4mmol)。將反應混合物在回流下攪拌3h。將溶劑蒸發，並且將殘餘 物溶解於乙酸乙酯/水(3：2)的混合物。有機層經硫酸鈉乾燥冰濃縮。將殘餘物使用二氧化矽墊洗脫用己烷/乙酸乙酯(9：1)的混合物來純化。這得到(3-溴苯基)乙酸甲酯的無色油狀物(11.7g,90%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ=7.46(m,1H),7.41(m,1H),7.22(m,2H),3.68(s,3H),3.65(s,2H)；LRMS(ESI)：m/z=229(MH+)；HPLC：3.8min。
步驟2：在氮氣下向酯(6.0g,26.2mmol)在叔丁醇(24mL)的溶液中加入碘化鈉(7.8g,52.4mmol)，N,N’-二甲基乙二胺(0.3mL,2.6mmol)和碘化亞銅(0.3g,1.3mmol)。將反應混合物在微波設備中在145℃下加熱1h。加入水(100mL)，將產物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物通過急驟層析法在矽膠上用己烷/乙酸乙酯(8：2)的混合物來純化。這得到3-碘代苯基乙酸甲酯的無色油狀物(6.6g,86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.63(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.05(dd,J=7.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.56(s,2H)；LRMS(ESI)：m/z=277(MH+)。
步驟3：在氮氣下使碘代酯(6.2g,22.5mmol)混合氯化鈀(0.16g,0.22mmol)，三苯基膦(59.0mg,0.22mmol)和二乙胺(60mL)。向該混合物中加入碘化銅(I)(43mg,0.22mmol)和炔丙醇(1.57g,28.1mmol)，將反應混合物在45℃下攪拌過夜。將二乙胺在減壓下除去，加入100mL的水。然後將混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，並且將粗產物通過急驟層析法使用乙酸乙酯/己烷(30%)的混合物 來純化。這得到純的[3-(3-羥基丙-1-炔基)苯基]乙酸甲酯的褐色油狀物(3.8g,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.33-7.37(m,2H),7.23-7.30(m,2H),4.49(d,J=6.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.60(s,2H),1.68(t,J=6.3Hz,1H)；LRMS(ESI)：m/z=227(MNa+)；HPLC：2.7min。
步驟4：在氮氣下向在乙醇(70mL)的甲酯(3.8g,18.7mmol)中加入10%鈀/碳(0.30g)。將氣氛改變為氫氣。將混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。將溶液過濾，並且將鈀/碳用乙醇(50mL)洗滌。將濾液濃縮，並且將粗產物通過急驟層析法使用己烷/乙酸乙酯(3：2)的混合物來純化。這得到純的3-(3-羥基丙基)苯基]乙酸甲酯的無色油狀物(3.20g,82%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ=7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(m,2H),3.67(s,3H),3.61(s,2H),3.56(t,J=7.6Hz,2H),2.66(t,J=7.6Hz,2H),1.78-185(m,2H)；LRMS(ESI)：m/z=209(MH+)；HPLC：2.6min。
步驟5：在0℃的氮氣下，將氯鉻酸吡啶(1.44g,6.70mmol)和分子篩加入甲酯(0.9g,4.4mmol)在乾燥二氯甲烷(20mL)的溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌20min，並且在室溫下攪拌3h。將醚(20mL)加入，並且將析出物過濾，用醚(40mL)洗滌。將濾液蒸發以得到[3-(3-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯的褐色油狀物(0.9g,97%)。將醛用於後續步驟而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=9.82(t,J=1.4Hz,1H),7.24-7.28(m,2H),7.11(m,2H),3.69(s,3H),3.60(s,2H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.80(t,J= 7.0Hz,2H)。
步驟6：將醛(0.9g,4.3mmol)溶解於四氫呋喃(9mL)中。在-10℃下在含有(乙基)三苯基膦溴化物(2.1g,5.6mmol)在乾燥四氫呋喃(17mL)中的溶液的單獨燒瓶中加入2.3M n-丁基鋰(1.94mL,5.8mmol)的溶液。將橙色溶液在該溫度下攪拌20min，並且在0℃下攪拌40min。向該溶液中加入醛，並且將混合物在0℃下攪拌1h，然後在室溫下攪拌過夜。加入水(30mL)，並且將有機層用醚(3×30mL)萃取。合併的醚層用鹽水洗滌然後乾燥。將溶劑蒸發，將殘餘物使用石油醚/乙酸乙酯(95%)的混合物作為洗脫劑來純化。這得到純的E/Z-(3-戊-3-烯基-苯基)乙酸甲酯的無色油狀物(0.25g,27%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.13-7.18(m,1H),7.06-7.08(m,3H),5.31-5.44(m,2H),3.62(s,3H),3.52(d,J=7.2Hz,2H),2.57(t,J=7.8Hz,2H),2.25-2.31(m,2H),1.57(dd,J=3,3,1.4Hz,3H)。
步驟7：在0℃下向烯烴(0.13g,0.60mmol)在四氫呋喃(3mL)，甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)的溶液中加入氫氧化鋰(73mg,3.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑濃縮，用2M鹽酸酸化，並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將有機相乾燥並在高壓下蒸發。將粗產物在二氧化矽墊上使用乙酸乙酯/己烷(20%)來純化。這得到純的E/Z-(3-戊-3-烯基苯基)乙酸(0.12g,100%)的無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=10.70-11.50(br s,1H),7.26-7.30(m,1H),7.13-7.20(m,3H),5.44-5.53(m,2H), 3.65(s,2H),2.67-2.71(m,2H),2.33-2.42(m,2H),1.58-1.68(m,3H)。
步驟8：向酸(0.12g,0.6mmol)在乙醇(3mL)和水(2mL)的攪拌溶液中加入碳酸氫鈉(50mg,0.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑濃縮，並且將殘餘物稀釋在水(70mL)中，將溶液凍乾。這得到純的E/Z-(3-戊-3-烯基苯基)乙酸鈉鹽的白色固體(0.14g,90%)。1HNMR(400MHz,D2O)：(主要，E-異構體)δ=7.12(dd,J=7.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.99(d,J=7.4Hz,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),5.27-5.38(m,2H),3.33(s,2H),2.53-2.48(m,2H),2.13-2.24(m,2H),1.35-1.44(m,3H)。
化合物VII，3-(4-氟-3-戊基苯基)丙酸的鈉鹽
對於化合物I以E-3-(3-溴-4-氟苯基)丙烯酸甲酯起始製備上述化合物。通過在室溫下混合3-溴-4-氟苯甲醛和乙氧基羰基亞甲基三苯基膦在乾燥二氯甲烷中的溶液來製備後者。白色固體；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ=6.67-6.74(m,2H),6.58(m,1H),2.49(t,J=7.6Hz,2H),2.23(t,J=7.4Hz,2H),2.15(m,2H),1.25(m,2H),0.99-1.06(m,4H),0.61(t,J=6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,D2O)：δ=182.38,160.69,158.28,137.37,130.34,129.58,126.84,114.99,39.68,31.51,29.92,28.90,22.31,16.66；LRMS(ESI)：m/z 221(MH+-H2O)；HPLC：4.5min。
化合物VIII，[3-羥基-5-戊基苯基]乙酸的鈉鹽
步驟1：將[3,5-二羥基苯基]乙酸甲酯(2.1g,11.5mmol)在丙酮(100mL)中的溶液用碳酸鉀(2.4g,17.4mmol)，碘化鉀(0.38g,2.31mmol)和苄基溴(1.5mL,12.7mmol)處理，然後將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物用水稀釋，然後用二氯甲烷(×3)萃取。合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥並真空蒸發。將粗材料在BiotageTM 40M柱(二氧化矽)上純化，使用40%乙酸乙酯/己烷洗脫，以得到[3-苄氧基-5-羥基苯基]乙酸甲酯(1.0g,33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.42(m,5H),6.48(d,J=1.4Hz,1H),6.38-6.39(m,2H),4.99(s,2H),3.69(s,3H),3.53(s,2H)。
步驟2：在0℃下將苄基醚(1.04g,3.8mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用N-苯基-雙(三氟磺醯基)醯亞胺(1.40g,3.9mmol)處理，然後緩慢加入三乙胺(0.6mL,4.1mmol)。將反應物在0℃下攪拌1h，然後在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水稀釋，然後用二乙醚(×2)萃取。將合併的有機萃取物用1M水性氫氧化鈉，水(×2)和飽和水性氯化鈉洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾和真空蒸發，以得到粗產物。在BiotageTM40M柱(二氧化矽)上純化，使用乙酸乙酯/己烷(0：1至1：4)洗脫，得到[3-苄氧基-5-三氟甲烷磺醯基氧基苯基]乙酸甲酯(1.2g,79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.46(m,5H),6.98(s,1H),6.97(s,1H),6.84(s,1H),5.06(s,2H),3.72(s,3H),3.63(s,2H)。
步驟3：將E-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(0.8g,3.9mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液用三氟甲基磺酸鹽(1.2g,3.0mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液處理。將溶液用零價鈀(0.7g,0.6mmol)和2M水性碳酸鈉(1.3mL,2.6mmol)處理。然後將混合物在90℃下加熱3天。將反應物冷卻至室溫，並且通過celite過濾。將濾液真空蒸發，並且將粗材料在BiotageTM25M柱(二氧化矽)上純化，使用乙酸乙酯/己烷(0：1至5：95)洗脫，以得到[3-苄氧基-5-[戊-1-烯基]苯基]乙酸甲酯(0.4g,40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.47(m,5H),6.90-6.92(m,2H),6.79(dd,J=2.0,2.0Hz,1H),6.35(d,J=15.9Hz,1H),6.24(dt,J=15.9,6.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.70(s,3H),3.59(s,2H),2.20(td,J=7.4, 6.8Hz,2H),1.51(dt,J=7.4Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟4：將烯烴(0.4g,1.2mmol)在乙醇(13mL)中的溶液用碳(40mg)上的1%鈀處理。將混合物在1atm.的氫氣下載室溫下攪拌過夜。將反應物過濾，真空蒸發，在BiotageTM 25S柱(二氧化矽)上純化，使用乙酸乙酯/己烷(0：1至15：85)洗脫以得到[3-羥基-5-戊基苯基]乙酸甲酯(0.3g,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.64(s,1H),6.58-6.60(m,2H),3.70(s,3H),3.55(s,2H),2.51(t,J=7.7Hz,2H),1.55-1.59(m,2H),1.28-1.34(m,4H),0.88(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟5：將酯(0.3g,1.3mmol)在乙醇(12mL)中的溶液用水(3mL)和氫氧化鋰(155mg,6.4mmol)處理，然後將混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。將反應混合物用水(100mL)稀釋；用二氯甲烷洗滌；然後用1M鹽酸酸化至pH 1，並用二氯甲烷(×3)萃取。合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥(0.3g,95%)。使用該材料而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.66(s,1H),6.58-6.59(m,2H),3.55(s,2H),2.52(t,J=7.7Hz,2H),1.55-1.59(m,2H)。
步驟6：將酸(0.27g,1.23mmol)在乙醇(6mL)和水(6mL)中的溶液用碳酸氫鈉(0.1g,1.2mmol)處理，然後將反應物在室溫下攪拌數小時。溶劑真空濃縮，將溶液使用水稀釋，過濾(0.2μm)，凍乾以得到[3-羥基-5-戊基苯基]乙酸鈉的白色固體(0.3g,95%)。mp 263-266℃；1H NMR (400MHz,CD3OD)：δ 6.63(s,1H),6.58(s,1H),6.42(s,1H),3.36(s,2H),2.48(t,J=7.6Hz,2H),1.55-1.62(m,2H),1.26-1.38(m,4H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 177.79,155.31,142.36,137.62,119.08,111.66,111.18,43.70,34.17,29.95,29.56,20.87,11.64；LRMS(ESI)：m/z 445.2(2M-2Na++3H+),m/z 223(M-Na++2H+)；HPLC：3.5min。
化合物IX，2-[4-羥基-3-戊基苯基]乙酸鈉
將2-[3-溴-4-羥基苯基]乙酸(2.0g,8.7mmol)，碳酸鉀(3.7g,26.7mmol)和碘化鉀(577mg,3.5mmol)在丙酮(25mL)中的混合物用苄基溴(2.6mL,22.0mmol)處理，然後將反應物在室溫下攪拌3天。將反應混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M鹽酸(100mL)之間分配；然後將有機相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌；經硫酸鈉乾燥；過濾和真空蒸發以得到粗產物。在BiotageTM SP1體系(40M二氧化矽；使用0-50%乙酸乙酯在25CV內洗脫)純化以得到2-[4-苄氧基-3- 溴苯基]乙酸苄酯(3.4g,94%)的無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.47-7.52(m,3H),7.32-7.42(m,8H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),5.15(s,2H),5.14(s,2H),3.59(s,2H)。根據標準方案進行2-[4-苄氧基-3-溴苯基]乙酸苄酯(3.1g,7.5mmol)的Suzuki偶聯，得到(E)-2-[4-苄氧基-3-[戊-1-烯基]苯基]乙酸苄酯(2.2g,72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.47(m,11H),7.08(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=16.0Hz,1H),6.23(dt,J=16.0,7.0Hz,1H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),3.62(s,2H),2.21(tdd,J=7.2,7.2,1.4Hz,2H),1.50(qt,J=7.4,7.2Hz,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)。然後將酯(2.2g,5.4mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液用在碳上的鈀(10% w/w Pd；215mg)處理。將混合物在氫氣下徹底真空脫氣。將反應物在周圍溫度下在一個大氣壓的氫氣下攪拌17h，然後通過celite過濾，真空蒸發以得到粗產物。在BiotageTM SP1體系(25M二氧化矽柱；使用0-50%乙酸乙酯在30CV內洗脫)上純化以得到2-[4-羥基-3-戊基苯基]乙酸(1.1g,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.02(d,J=2.3Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),3.34(s,2H),2.53(t,J=7.8Hz,2H),1.56-1.63(m,2H),1.31-1.37(m,4H),0.89(t,J=7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 178.60,153.19,131.34,129.40,127.98,125.32,115.61,40.55,32.01,30.17,29.64,22.80,14.29。然後通過標準方案使所得酸(1.1g,5.1mmol)轉化為鈉鹽，以 得到2-[4-羥基-3-戊基苯基]乙酸鈉(1.3g，定量收率)的白色固體。mp 193-197℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.93(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),3.55(s,2H),2.56(t,J=7.8Hz,2H),1.54-1.59(m,2H),1.28-1.38(m,4H),0.90(t,J=7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 180.18,153.17,130.54,128.83,128.74,127.08,114.45,44.44,31.83,30.08,29.72,22.51,13.28；LRMS(ESI)：m/z 445.6(2M-2Na++3H+),223.2(M-Na++2H+),177.2(卓離子)；HPLC：2.2min。
化合物X，(2-羥基-5-戊基苯基)乙酸的鈉鹽
對於化合物I以5-溴-2-甲氧基苯基乙酸甲酯起始製備上述化合物。使用三溴化硼的溶液(1M/CH2Cl2)在-78℃下使甲氧基進行去甲基1h，然後在0℃下進行20min。白色固體；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ=6.88(m,2H),6.71(d,J=8.6Hz,1H),3.50(s,2H),2.49(t,J=7.6Hz,2H),1.54-1.62(m,2H),1.29-1.38(m,4H),0.91(t,J=7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ=180.08,154.04,134.03,130.26,127.36,124.15,116.57,42.48,34.91,31.60,31.42,22.45,13.24；LRMS(ESI)：m/z 177(MH+-CO-NaOH)；HPLC：3.7min。
化合物XI，4-戊基苯甲酸的鈉鹽
對於化合物I以4-戊基苯甲酸起始製備上述化合物。白色固體；1H NMR(400MHz,D2O)：δ 7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),2.46(t,J=7.5Hz,2H), 1.38-1.45(m,2H),1.04-1.15(m,4H),0.65(t,J=7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,D2O)：δ 175.79,147.29,133.55,129.15,128.47,35.07,30.81,30.45,22.00,13.42；LRMS(ESI)：m/z 193(M-Na++2H+)；HPLC：4.3min。
化合物XIII，3-己基苯甲酸鈉鹽
通過標準方法使3-己基苯甲酸轉化為鈉鹽。mp 197-199℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.79(s,1H),7.75(ddd,J=7.0,1.7,1.7Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,7.0Hz,1H),7.21(ddd,J=7.6,1.8,1.8Hz,1H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),1.63(tt,J=7.5,7.0Hz,2H),1.27-1.38(m,6H),0.89(t,J=7.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 174.64,142.29,137.65,130.28,129.13,127.47,126.50,35.73,31.74,31.55,28.89,22.52,13.28；LRMS(ESI)：m/z 207.2(M-Na++2H+)；HPLC：3.0。
實例2：取代的苯基丙酸化合物的製備. 通用路線：
化合物XIV，(±)3-(4-[4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基)-己-4-炔酸
代表性過程其中n=1,Z=-C≡C-CH3,X=O並且Y=3-O-CH2-C6H5-O-C6H5。
將2-升燒瓶裝入4-羥基苯甲醛(50g,409mmol)和水(400mL)。使反應溫度保持在75℃，並且將Meldrum’s酸(62g,430mmol)以在水(400mL)中的漿料的形式加入。將混合物攪拌2h，然後在冰浴中冷卻2h。將產物過濾，使用冰水漂洗，在真空下乾燥。這得到5-(4-羥基苯亞甲基)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(95g,94%)的黃色固體。1H NMR(500MHz)(DMSO-d6)δ 9.75(br,s,1H)；8.27(s,1H)；8.24(d,2H,J=10Hz)；6.98(d,2H,J=10Hz)；1.76(s, 6H)。MS ESI m/e：519(2M+Na)。將該化合物溶解於無水四氫呋喃(350mL)，並且緩慢加入1-丙基溴化鎂在四氫呋喃(0.5N,600mL)中的溶液。反應混合物變為黃色混懸液，其攪拌15min。將其用水性氯化銨(0.6N,750mL)猝滅，然後用己烷(800mL)稀釋。然後使用飽和硫酸氫鉀將水層酸化至pH 2，並用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以得到(±)-5-[1-(4-羥基苯基)丁-2-炔基]-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(37.0g,91%)的淺黃色固體。1H NMR(500MHz)(丙酮-d6)δ 8.26(s,1H)；7.39(d,2H,J=8.5Hz)；6.76(d,2H,J=8.4Hz)；4.73(br,s,1H)；4.46(d,1H,J=2.4Hz)；1.82(s,3H)；1.81(s,3H)；1.64(s,3H)。MS ESI m/e：599(2M+Na)。將酚衍生物(37g)混懸在二乙基酮(160mL)和水(80mL)的混合物中，然後加熱至回流48h。將水層用氯化鈉飽和並分離。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮至淡褐色油狀物，其從熱乙酸乙酯：己烷(1：2)結晶。這得到(±)3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(20.0g,77%)的白色粉末。1H NMR(500MHz)(DMSO-d6)δ 12.2(s,1H)；9.27(s,1H)；7.12(d,2H,J=8.5Hz)；6.67(d,2H,J=8.6Hz)；3.87(m,1H)；2.54(m,2H)；1.82(d,3H,J=2.4Hz)；MS ESI m/e：205(M+H)；227(M+Na)。將該酸(23.5g,115mmol)溶解於丙酮(230mL)並用碳酸氫鉀(11.5g,115mmol)處理。在15min後，加入碘甲烷(5mL,80mmol)並且使反應物在40℃下攪拌過夜。加入另外部分的碘甲烷(3mL,48mmol)並且持續加熱24h。將不溶物通過過濾除去，並用 丙酮漂洗。將濾液濃縮至油狀物，其在矽膠上使用在二氯甲烷中的2.5%甲醇作為洗脫劑來純化。這得到3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸甲酯(21.5g,85%)的淺黃色油狀物。1H NMR(500MHz)(丙酮-d6)δ 8.2(br,s,1H)；7.20(d,2H,J=9.5Hz)；6.77(d,2H,J=9.0Hz)；3.98(m,1H)；3.60(s,3H)；2.65(m,2H)；1.78(d,3H,J=2.5Hz)。MS ESI m/e：219.1(M+H)；241(M+Na)。將苯酚(0.96g,4.4mmol)和4-甲氧基苄基氯(0.72mL,5.3mmol)溶解於丙酮(9mL)並用碳酸銫(1.45g,4.4mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將不溶物過濾，然後將溶液減壓蒸發。這得到3-[4-(4-甲氧基苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(1.67g,95%)的白色粉末，其使用而無需進一步純化。向酯(1.7g,4.25mmol)在甲醇(30mL)的溶液中加入2N氫氧化鉀(aq.,3.2mL)。將反應物在室溫下攪拌過夜。用1N HCl(aq)將水溶液調節至pH 2並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用水，鹽水洗滌並且減壓下除去溶劑。這得到淺白色固體。從乙醇重結晶得到純(±)3-(4-[4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基)-己-4-炔酸(1.2g,73%)的白色粉末。1H NMR(500MHz)(D2O)δ 7.34-7.18(m,6H)；6.95(d,2H,J=6.5Hz)；5.05(s,2H)；3.88(m,1H)；2.47(d,2H,J=8.5Hz)；2.28(s,3H)；1.72(d,3H,J=2.5Hz)。MS ESI m/e：309.1(M+H)；331.0(M+Na)。
化合物XV，3-(4-(3-苯氧基-苄基氨基)苯基)丙酸
代表性過程其中n=1,Z=H,X=NH並且Y=3-C6H5-O-C6H5。
向3-苯氧基苯甲醛(3.2mL,18.5mmol)在二氯乙烷(60mL)的溶液中加入3-(4-氨基苯基)丙酸(3.0g,18.5mmol)。將混合物超聲並且轉移至微波瓶(20mL)。使反應物在微波中在100℃下輻射10min。使溶液轉移至500mL圓底燒瓶，並且將一小部分三乙醯氧基硼氫化鈉(7.8g,36.9mmol)加入混合物中。將反應物在室溫下攪拌1h。向所得漿料中加入水(100mL)並且有機層分離。將後者用水(100mL)萃取兩次並經硫酸鈉乾燥。然後除去溶劑，並且將粗產物通過柱層析法在矽膠上使用具有痕跡乙酸的己烷：乙酸乙酯(1：1)來純化。這得到純的3-(4-(3-苯氧基-苄基氨基)苯基)丙酸(5.5g,86%)的低熔點固體。1H NMR(CDCl3)δ 2.40(t,2H)；2.63(t,2H)；4.21(s,2H)；6.09(bs,1H)；6.44-6.47(m,2H)；6.81-6.83(m,1H)；6.87-6.89(m,2H)；6.94-6.97(m,2H)；7.07(bs,1H)；7.11-7.18(m,2H)；7.29-7.33(m,1H)；7.35-7.38(m,2H)；12.09(bs,1H)；MS m/z=348(M+H+)。
化合物XVI，3-(4-丁氧基苯基)-3-(3-氟苯基)-丙酸
代表性過程其中n=4,Z=3-F-C6H5,X=0並且Y=零。
將四丁基溴化銨(1.6g)在135℃熔融。將乙基-4-甲氧基肉桂酸酯(0.6g,3.0mmol)，1-溴-3-氟苯(0.8g,4.5mmol)，乙酸鈀(20mg,0.1mmol)和四丁基乙酸銨(2.3g,7.5mmol)加入銨鹽中。將反應混合物在135℃下攪拌30h。將水加入冷卻的混合物中，然後將其用己烷萃取兩次。將合併的萃取物用水和鹽水洗滌兩次，然後經硫酸鈉乾燥。減壓下除去溶劑，將粗產物通過柱層析法使用10：1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑來純化。這得到純的外消旋3-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(0.8g,88%)。將該化合物和Pd/C(10% w/w,450mg)溶解於乙醇(50mL)，然後在氫氣下以parr振搖器振搖過夜。將不溶物過濾，並且將溶劑在真空下濃縮。粗產物通過柱層析法在矽膠上使用20：1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑來洗脫。這得到純3-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯(0.4g,46%)的無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.20(m,1H)；7.14(d,J=8.0Hz, 2H)；7.01(d,J=8.0Hz,1H)；6.92-6.84(m,2H),6.83(d,J=8.0Hz,2H)；4.49(t,J=7.8Hz,1H)；4.04(q,J=8.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.99(d,J=7.8Hz,2H),1.12(t,J=8.0Hz,3H)；MS(ES)m/z 325(M+Na+)。將在二氯甲烷(6mL)中的甲醚(160mg,0.53mmol)在-78℃下用三溴化硼(1.0M，在二氯甲烷中，0.8mL,0.8mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌2h，然後在室溫下攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉加入冷卻的混合物。將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物使用水和鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥。然後將溶劑減壓蒸發，粗產物通過層析法在矽膠上使用4：1己烷/乙酸乙酯來純化。這得到純的3-(3-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(132mg,87%)的無色油狀物。將在DMF(0.6mL)中的化合物(22mg,0.07mmol)用氟化銫(30mg,0.2mmol)和n-丁基碘化物(15mg,0.08mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將不溶物通過過濾除去，並且將溶劑減壓蒸發。然後將粗產物通過層析法在矽膠上使用20：1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑來純化。這得到純的3-(4-丁氧基苯基)-3-(3-氟苯基)丙酸乙酯(18mg,78%)的無色油狀物。將丁氧基醚(46mg,0.12mmol)在四氫呋喃/甲醇/水(4：1：1 v/v/v,6mL)中的溶液用氫氧化鋰(1mL,1mmol,1N)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入1N鹽酸溶液，然後將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物使用鹽水洗滌並用經硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓蒸發，並且將粗產物通過柱層析法在矽膠上使用20：1二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑來純化。這得到純的3-(4- 丁氧基苯基)-3-(3-氟苯基)-丙酸(25mg,58%)的白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.20(m,1H)；7.11(d,J=8.0Hz,2H)；7.00(d,J=8.0Hz,1H)；6.90-6.83(m,2H),6.82(d,J=8.0Hz,2H)；4.45(t,J=7.8Hz,1H)；3.92(t,J=8.0Hz,2H),3.02(d,J=7.8Hz,2H),1.78-1.69(m,2H)；1.52-1.40(m,2H),0.96(t,J=8.0Hz,3H)；MS(ES)m/z 339(M+Na+)。
實例3：取代的辛醯基苯基化合物的製備 化合物XVII，(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸鈉
將1-[4-羥基苯基]辛-1-酮(10.0g,45.4mmol),K2CO3(9.4g,68.1mmol)和碘(1.5g,9.1mmol)在丙酮(100mL)中的混合物用2-溴癸酸乙酯(13.9g,49.9mmol)處理，並且將反應物在室溫下在氮氣中攪拌過夜。溶劑真空蒸發，將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾和真空蒸發。粗材料在矽膠墊上純化，使用5%乙酸乙酯/己烷洗脫以得到(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸乙酯(11.9g,62%)的無色油狀物。1H NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.92(d,J=9.0Hz,2H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),4.66(dd,J=7.5,5.2Hz,1H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),2.89(t,J=7.4Hz,2H),1.90-2.03(m,2H),1.66-1.74(m,2H),1.43-1.56(m,2H),1.24-1.37(m,18H),1.24(t,J=7.2Hz,2H),0.85-0.89(m,6H)。將乙酯(11.9g,28.3mmol)在四氫呋喃(360mL)，甲醇(90mL)和水(90mL)的混合物中的溶液用氫氧化鋰一水合物(5.9g,141.5mmol)處理，並且將混合物在室溫下攪拌20h。加入第二部分的氫氧化鋰一水合物(2.3g,54.8mmol)，並且使反應物在室溫下攪拌另外3h。反應混合物真空濃縮，並且殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相使用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾和真空蒸發，以得到粗產物。在矽膠墊上純化，使用40%乙酸乙酯/己烷洗脫；並且從己烷重結晶以得到(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸(9.46g,86%)的白色固體。m.p.45-47℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),4.72(dd,J=6.8,5.7Hz,1H),2.90(t,J=7.4Hz,2H),1.98-2.04(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.46-1.59(m,2H),1.24-1.37(m,18H),0.87(t,J=6.9Hz,3H),0.88(t,J=6.9Hz,3H)。將酸(9.4g,24.1mmol)在乙醇(200mL)中的溶液使用碳酸氫鈉(2.0g,24.1mmol)在水(50mL)中的溶液處理，將反應物在室溫下攪拌5h。溶劑真空濃縮，將溶液使用水(950mL)稀釋，過濾(0.2μm)，並且凍乾以得到(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸鈉的白色固體(8.8g,88%)。mp 275-280℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.96(d, J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),4.72(dd,J=6.2,5.9Hz,1H),2.95(t,J=7.4Hz,2H),1.94-1.99(m,2H),1.64-1.72(m,2H),1.49-1.57(m,2H),1.28-1.40(m,18H),0.90(t,J=6.9Hz,3H),0.89(t,J=6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 200.72,177.83,163.37,130.20,129.61,114.70,79.55,37.94,33.19,31.87,31.76,29.45,29.38,29.24,29.22,29.16,25.74,24.85,22.57,22.52,13.29,13.28；LRMS(ESI)：m/z 391(M-Na++2H+)；HPLC：6min。
化合物I的對映體的拆分
對於(S)異構體重複相同的過程 (R)-&(S)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸鈉鹽
1)(S)-乳醯胺酯的形成和分離：將(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸(0.9g,2.4mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液 用草醯氯(0.26mL,3.1mmol)點滴處理，並且使反應物在室溫下攪拌1h。加入三乙胺(0.51mL,3.7mmol)，然後加入(S)-乳醯胺(0.5g,6.1mmol)，將反應物在室溫下攪拌20h。然後將溶液使用乙酸乙酯(100mL)稀釋，使用1M水性HCl(100mL)，水(100mL)和飽和水性氯化鈉(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且真空蒸發。將兩種非對映體在BiotageTM 40L柱(二氧化矽)上純化，使用乙醚/己烷(1：4至1：1)洗脫，然後使用乙酸乙酯/己烷(1：4至1：1)洗脫。這得到分離的純非對映體。
第一非對映體(0.51g,45%)為白色蠟狀固體：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.68(br s,1H),5.54(br s,1H),5.22(q,J=6.8Hz,1H),4.77(dd,J=7.3,5.2Hz,1H),2.88(t,J=7.5Hz,2H),1.92-2.08(m,2H),1.69,(tt,J=7.3,7.3Hz,2H),1.46-1.56(m,2H),1.47,(d,J=6.8Hz,3H),1.23-1.38(m,18H),0.86(t,J=6.6Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 199.15,172.34,170.09,161.35,131.47,130.82,114.56,76.70,71.16,38.59,32.90,32.00,31.93,29.57,29.52,29.35(3C),25.26,24.68,22.84(2C),17.85,14.29(2C)。
第二非對映體(0.5g,42%)為黏性無色油狀物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.90(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),6.25(br s,1H),6.15(br s,1H),5.20(q,J=6.9Hz,1H),4.79(dd,J=6.6,5.9Hz,1H),2.88(t,J=7.5Hz,2H),1.95-2.01(m,2H),1.68,(tt,J=7.3,7.3Hz, 2H),1.47-1.55(m,2H),1.39,(d,J=6.8Hz,3H),1.22-1.37(m,18H),0.86(t,J=6.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 199.43,172.71,170.29,161.52,131.31,130.60,114.84,76.48,71.13,38.59,32.80,32.00,31.93,29.58,29.53,29.36(3C),25.36,24.76,22.84,17.69,14.29(2C)。
2)非對映體轉化為對應的鈉鹽： 通常工序：
將非對映體酯(1.7g,3.7mmol)在乙腈(72mL)中的溶液使用氫氧化鋰(0.5g,18.7mmol)在水(18mL)中的溶液處理，然後將反應物在室溫下攪拌17h。將反應通過加入1M水性HCl(150mL)而猝滅，然後用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的萃取物使用水(150mL)和飽和氯化鈉(150mL)洗滌；然後經硫酸鈉乾燥，過濾和真空蒸發以得到粗酸。
第一對映體(更高Rf，矽膠)：
在BiotageTM 40L柱(二氧化矽)上純化，使用乙酸乙酯/己烷(1：9至7：3)洗脫，得到純化的酸性對映體的白色固體(1.3g,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.50(s,1H),7.92(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),4.71(dd,J=6.4,5.9Hz,1H),2.89(t,J=7.4Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.69,(tt,J=7.1,7.1Hz,2H),1.45-1.59(m,2H),1.21-1.38(m,18H),0.862(t,J=7.0Hz,3H),0.859(t,J=6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 200.20,176.59,161.76,131.00,130.77,114.83,76.15,38.59,32.80,32.03,31.93, 29.59,29.53,29.39,29.37(2C),25.38,24.91,22.89(2C),14.30(2C)。將酸(1.3g,3.2mmol)在乙醇(20mL)中的溶液使用碳酸氫鈉(0.3g,3.2mmol)在水(5mL)中的溶液來處理，將反應物在室溫下攪拌3天。溶劑真空蒸發以得到粗鹽的白色蠟狀固體。將該物質溶解於水(130mL)，過濾(0.2微米；尼龍)並凍乾以得到純對映體的白色固體(1.1g,97%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.91(d,J=8.6Hz,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),4.46(t,J=6.2Hz,1H),2.92(t,J=7.3Hz,2H),1.90-1.95(m,2H),1.66,(tt,J=7.2,7.2Hz,2H),1.44-1.61(m,2H),1.24-1.39(m,18H),0.890(t,J=6.7Hz,3H),0.882(t,J=6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 200.66,177.83,163.37,130.24,129.64,114.73,79.59,37.96,33.20,31.87,31.76,29.46,29.40,29.26,29.22,29.16,25.75,24.86,22.57,22.53,13.32,13.29；其他資料待收集。
第二對映體(更低Rf，矽膠)：
在BiotageTM 40L柱(二氧化矽)上純化，使用乙酸乙酯/己烷(1：9至7：3)洗脫，得到純化的酸性對映體的白色固體(1.1g,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.51(s,1H),7.91(d,J=9.0Hz,2H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),4.71(dd,J=6.6,5.9Hz,1H),2.89(t,J=7.5Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.69,(tt,J=7.1,7.1Hz,2H),1.45-1.58(m,2H),1.21-1.37(m,18H),0.862(t,J=7.0Hz,3H),0.858(t,J=7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 200.16,176.47,161.77,131.03,130.76,114.84,76.18,38.58,32.79,32.02, 31.93,29.58,29.52,29.37,29.36(2C),25.36,24.91,22.84(2C),14.35,14.28。將酸(1.1g,2.7mmol)在乙醇(16mL)中的溶液使用碳酸氫鈉(0.2g,2.7mmol)在水(4mL)中的溶液來處理，並且將反應物在室溫下攪拌18h。溶劑真空蒸發以得到粗鹽的透明無色漿狀物。將該物質溶解於水(100mL)，過濾(0.2微米；尼龍)並凍乾以得到純對映體的白色固體(1.1g,99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.91(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),4.46(t,J=6.2Hz,1H),2.92(t,J=7.4Hz,2H),1.90-1.95(m,2H),1.66,(tt,J=7.1,7.1Hz,2H),1.45-1.61(m,2H),1.24-1.39(m,18H),0.890(t,J=6.8Hz,3H),0.881(t,J=6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 200.65,177.82,163.37,130.20,129.65,114.74,79.58,37.96,33.19,31.87,31.76,29.46,29.40,29.26,29.22,29.16,25.75,24.86,22.57,22.53,13.32,13.29。
化合物XVIII，3-辛醯基苯甲酸鈉。
在氮氣下使3-甲醯基苯甲酸甲酯(2.0g,12.2mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液冷卻至-78℃。將n-庚基溴化鎂在四氫呋喃(1M；12.2mL,12.2mmol)中的溶液在30 min內滴加，然後將反應物在-78℃下攪拌3h。將反應通過加入水性鹽酸(1M)而猝滅，並且將混合物使用乙酸乙酯萃取(×3)。將萃取物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾和真空蒸發。將粗材料在BiotageTM 40M柱(二氧化矽)上純化，使用10%乙酸乙酯/己烷洗脫以得到(RS)-3-[1-羥基辛基]苯甲酸甲酯(2.2g,69%)的無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98(s,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.39(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),4.65-4.71(s,1H),3.89(s,3H),2.33(d,J=3.1Hz,1H),1.62-1.80(m,2H),1.18-1.41(m,10H),0.85(t,J=6.9Hz,3H)。將仲醇(2.0g,7.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液使用矽膠(16g)和氯鉻酸吡啶(3.2g,15.0mmol)處理，將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物通過矽膠過濾，並且將殘餘物使用二氯甲烷洗滌。將合併的濾液和洗滌液真空蒸發以得到3-辛醯基苯甲酸甲酯(9.5g,86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.59(m,1H),8.20-8.23(m,1H),8.14-8.17(m,1H),7.53-7.57(m,1H),3.95(s,3H),3.00(t,J=7.3Hz,2H),1.74(tt,J=7.3,7.3Hz,2H),1.24-1.40(m,8H),0.88(t,J=6.9Hz,3H)。將甲酯(1.0g,3.8mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液使用氫氧化鋰一水合物(800mg,19.1mmol)在水(7mL)中的溶液處理。然後加入甲醇(7mL)，將混合物在室溫下攪拌24h。將反應混合物用水性HCl(1M)處理直到pH低於5，然後使用乙酸乙酯(×3)萃取。將有機萃取物合併，使用飽和水性氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾和真空蒸發以得到3-辛醯基苯甲酸(919 mg,97%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.59(dd,J=1.7,1.2Hz,1H),8.18-8.24(m,2H),7.61(ddd,J=7.8,7.8,0.4Hz,1H),3.05(t,J=7.3Hz,2H),1.71(tt,J=7.3,7.3Hz,2H),1.27-1.41(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,3H)。將酸(919mg,3.7mmol)和碳酸氫鈉(311mg,3.7mmol)的混合物使用水(20mL)處理，將反應物使用超聲來加熱，並且攪拌直到大部分固體溶解。加入乙腈並且使混合物過濾0.45μm)並凍乾以得到3-辛醯基苯甲酸鈉的白色固體(1.0g,100%)。1H NMR(400MHz,D2O)：δ 8.14(s,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.18(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),2.69(t,J=6.8Hz,2H),1.33(tt,J=7.0,7.0Hz,2H),0.88-1.03(m,8H),0.54(t,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,D2O)：δ 203.93,173.62,137.25,136.27,133.92,130.27,128.59,128.48,38.58,31.41,28.82,28.79,24.25,22.32,13.60；LRMS(ESI)：m/z 249(M-Na++2H+)；HPLC：4min。
化合物XIX，(RS)-5-辛醯基二氫化茚-2-羧酸鈉
將二氫化茚-2-羧酸(504mg,3.1mmol)和硫酸(2 mL)在乾燥乙醇中的溶液在75℃下加熱3天。溶液真空濃縮，然後在二氯甲烷和水之間分配。使用水性氫氧化鈉(5M)將水層的pH調節至13-14，並且層分離。將水相使用飽和氯化鈉稀釋，並且用二氯甲烷萃取(2×)。合併的有機萃取物使用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾和真空蒸發以得到粗產物。在BiotageTM 25S柱(二氧化矽)上純化，使用3%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到二氫化茚-2-羧酸乙酯(526mg,96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.22-7.26(m,2H),7.17-7.20(m,2H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),3.19-3.39(m,5H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。將二氫化茚-2-羧酸乙酯(100mg,0.5mmol)和氯化鋁(164mg,1.2mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在室溫下用辛醯氯(0.1mL,0.5mmol)處理，使反應物在周圍溫度下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入冰和水性鹽酸(1M)的混合物上，使用二氯甲烷萃取(3×)。合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾和真空蒸發。粗材料在BiotageTM柱(二氧化矽)上純化，使用5%乙酸乙酯/己烷洗脫以得到(RS)-5-辛醯基-二氫化茚-2-羧酸乙酯(110mg,65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.69-7.77(m,2H),7.29-7.32(m,1H),4.07-4.17(m,2H),3.15-3.36(m,5H),2.84-2.90(m,2H),1.62-1.70(m,2H),1.19-1.34(m,8H),0.80-0.87(m,3H)。將乙酯(82mg,0.3mmol)在四氫呋喃(3mL)，甲醇(1mL)和水(1mL)的混合物中的混懸液使用氫氧化鋰(43mg,1.8mmol)進行處理，將混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物真空濃縮，並且將殘餘物使用水稀釋。使 用水性HCl(1M)將pH調節至pH 4，將混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾和真空蒸發以得到粗產物。在BiotageTM 12M柱(二氧化矽)上純化，使用2%乙酸乙酯/己烷洗脫以得到(RS)-5-辛醯基-二氫化茚-2-羧酸(60mg,80%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.80(s,1H),7.78(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),3.36(tt,J=8.2,8.2Hz,1H),3.24(d,J=8.2Hz,4H),2.96(t,J=7.4Hz,2H),1.67(tt,J=7.2,7.2Hz,2H),1.26-1.39(m,8H),0.89(t,J=6.9Hz,3H)。將酸(60mg,0.2mmol)在乙醇(4mL)和水(1mL)中的溶液使用碳酸氫鈉(18mg,0.2mmol)處理，並且將反應物在室溫下攪拌過夜。溶劑真空濃縮，並且將溶液使用水稀釋，過濾(20μm)和凍乾以得到(RS)-5-辛醯基-二氫化茚-2-羧酸鈉的白色固體(54mg,87%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.91(s,1H),7.76(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),3.16-3.25(m,5H),2.97(t,J=7.3Hz,2H),1.68(tt,J=7.3,7.3Hz,2H),1.28-1.40(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,3H)；LRMS(ESI)：m/z 289(M-Na++2H+)；HPLC：5min。
化合物XXIV：(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]辛酸鈉
根據用於製備I的方法使1-[4-羥基苯基]-1-辛酮(440mg,2.0mmol)和(RS)-2-溴辛酸乙酯(552mg,2.2mmol)反應，以得到(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]辛酸乙酯(605mg,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.91(d,J=9.0Hz,2H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),4.66(dd,J=5.1,7.4Hz, 1H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),2.88(t,J=7.5Hz,2H),1.88-2.02(m,2H),1.70(tt,J=7.2,7.2Hz,2H),1.41-1.56(m,2H),1.25-1.37(m,14H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 199.41,171.48,161.81,131.01,130.54(2C),114.77(2C),76.75,61.62,38.56,32.90,31.94,31.78,29.60,29.38,29.07,25.33,24.80,22.85,22.75,14.39,14.31,14.26。根據用於製備I的方法將所得酯(605mg,1.6mmol)用氫氧化鋰(186mg,7.8mmol)皂化，以得到(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]辛酸(487mg,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.70(br s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,2H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),4.69(dd,J=5.9,6.6Hz,1H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),1.95-2.01(m,2H),1.67(tt,J=7.2,7.2Hz,2H),1.43-1.58(m,2H),1.24-1.37(m,14H),0.851(t,J=6.8Hz,3H),0.849(t,J=7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 200.38,176.08,161.84,130.85,130.78(2C),114.83(2C),76.20,38.56,32.79,31.93,31.76,29.57,29.35,29.05,25.34,24.92,22.84,22.74,14.29,14.23。然後根據用於製備I的方法將酸(500mg,1.4mmol)轉化為鈉鹽，以得到(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]辛酸鈉(404mg,76%)的白色固體。mp 165-170℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.91(d,J=8.8Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),4.58(dd,J=6.1,6.3Hz,1H),2.91(t,J=7.3Hz,2H),1.91-1.96(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.44-1.58(m,2H),1.25-1.39(m,14H),0.87-0.90(m,6H)；13C NMR(101MHz, CD3OD)：δ 200.50,176.40,162.96,130.28(2C),129.94,114.71(2C),78.38,38.00,32.98,31.79,31.74,29.27,29.20,29.05,25.50,24.79,22.56,22.51,13.36,13.34；LRMS(ESI)：m/z 769(M2H+),748(2M-Na++2H+),363(M-Na++2H+)；HPLC：3min。
化合物XXV：(RS)-2-[4-丁醯基苯氧基]癸酸鈉
根據用於製備I的方法來使1-[4-羥基苯基]-1-丁酮(328mg,2.0mmol)和(RS)-2-溴癸酸乙酯(614mg,2.2mmol)反應，以得到(RS)-2-[4-丁醯基苯氧基]癸酸乙酯(616mg,85%)的透明無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88(d,J=9.0Hz,2H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),4.64(dd,J=5.7,6.8Hz,1H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),2.83(t,J=7.3Hz,2H),1.85-1.99(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.39-1.44(m,2H),1.22-1.34(m,10H),1.20(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),0.83(t,J=7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 199.04,171.39,161.80,130.98,130.48(2C),114.74(2C),76.68,61.55,40.37,32.85,32.01,29.53,29.37(2C),25.33,22.84,18.11,14.34,14.29,14.10。根據用於製備I的方法將所得酯(616mg,1.70mmol)使用氫氧化鋰(203mg,8.5mmol)皂化，以得到(RS)-2-[4-丁醯基苯氧基]癸酸(166mg,29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.06(br s,1H),7.91(d,J=9.0Hz,2H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),4.70(dd,J=5.9,6.4Hz,1H),2.87(t,J=7.3Hz,2H),1.96-2.02(m,2H),1.68-1.77(m,2H),1.44-1.59(m,2H),1.24-1.37(m, 10H),0.97(t,J=7.4Hz,3H),0.86(t,J=7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 199.95,176.56,161.74,131.03,130.73(2C),114.82(2C),76.16,40.47,32.79,32.03,29.53,29.39,29.37,25.38,22.86,18.26,14.31,14.12。然後根據用於製備I的方法將酸(166mg,0.5mmol)轉化為鈉鹽，以得到(RS)-2-[4-丁醯基苯氧基]癸酸鈉(149mg,85%)的白色固體。mp 262-278℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.91(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),4.70(dd,J=6.1,6.5Hz,1H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),1.88-1.93(m,2H),1.67(tq,J=7.4,7.4Hz,2H),1.41-1.57(m,2H),1.20-1.35(m,10H),0.95(t,J=7.4Hz,3H),0.83(t,J=6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 201.82,178.07,163.36,130.53(2C),129.54,114.83(2C),79.46,39.99,33.11,31.80,29.40,29.27,29.15,25.72,22.54,18.30,14.46,14.15；LRMS(ESI)：m/z 713(M2H+),669(2M-2Na++3H+),335(M-Na++2H+)；HPLC：3min。
化合物XXVI：(RS)-2-[4-己醯基苯氧基]癸酸鈉
根據用於製備I的方法使1-[4-羥基苯基]-1-己酮(384mg,2.0mmol)和(RS)-2-溴癸酸乙酯(614mg,2.2mmol)反應以得到(RS)-2-[4-己醯基苯氧基]癸酸乙酯(628mg,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.86(d,J=9.0Hz,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),4.60-4.65(m,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),2.83(t,J=7.3Hz,2H),1.86-1.97(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.38-1.52(m,2H),1.20-1.34(m,14H), 1.18(t,J=7.2Hz,3H),0.78-0.87(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 199.17,171.36,161.78,130.95,130.46(2C),114.72(2C),76.66,61.51,38.41,32.84,32.00,31.76,29.52,29.35(2C),25.31,24.41,22.83,22.74,14.33,14.26,14.14。然後根據用於製備I的方法將所得酯(628mg,1.6mmol)用氫氧化鋰(193mg,8.0mmol)皂化，以得到(RS)-2-[4-己醯基苯氧基]癸酸(468mg,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),5.77(br s,1H),4.70(dd,J=5.8,6.6Hz,1H),2.89(t,J=7.4Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.44-1.60(m,2H),1.23-1.37(m,14H),0.90(t,J=6.8Hz,3H),0.87(t,J=7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 199.76,176.29,161.56,131.20,130.70(2C),114.81(2C),76.12,38.56,32.78,32.03,31.80,29.53,29.40,29.36,25.36,24.51,22.87,22.76,14.33,14.20。然後根據用於製備I的方法將酸(468mg,1.3mmol)轉化為鈉鹽，以得到(RS)-2-[4-己醯基苯氧基]癸酸鈉(459mg,93%)的白色固體。mp 275-280℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.91(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),4.44-4.48(m,1H),2.89-2.96(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.63-1.71(m,2H),1.44-1.61(m,2H),1.24-1.38(m,14H),0.84-0.93(m,6H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 200.89,177.86,163.36,130.27(2C),129.60,114.75(2C),79.54,37.94,33.18,31.86,31.49,29.44,29.38,29.21,25.73,24.55,22.58,22.45,13.36,13.23；LRMS(ESI)：m/z 769.8 (M2H+),747.8(2M-Na++2H+),363.2(M-Na++2H+)；HPLC：3.min。
化合物XLI：(RS)-4-辛醯基二氫化茚-2-羧酸鈉
將(RS)-4-辛醯基-2-羧酸甲酯(71mg,4%)在製備其異構體(RS)-5-辛醯基-2-羧酸甲酯的過程中作為副產物來分離。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.66(d,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.64(A of ABX,J=18.0,9.4Hz,1H),3.48(B of ABX,J=18.1,7.3Hz,1H),3.13-3.34(m,3H),2.90(t,J=7.5Hz,2H),1.68(tt,J=7.2,7.2Hz,2H),1.24-1.38(m,8H),0.86(t,J=6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 203.01,176.79,144.82,143.67,134.73,129.30,128.35,127.83,52.91,44.06,40.82,38.71,36.44,32.73,30.34,30.19,25.36,23.64,15.10。根據標準方案使甲酯(71.0mg,0.24mmol)皂化以得到(RS)-4-辛醯基-2-羧酸(66.0mg,96%)的淺白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=7.4Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),3.67(A of ABX,J=18.0,9.0Hz,1H),3.56(B of ABX,J=18.0,6.9Hz,1H),3.19-3.39(m,3H),2.93(t,J=7.4Hz,2H),1.70(tt,J=7.3,7.3Hz,2H),1.24-1.38(m,8H),0.88(t,J=6.9Hz,3H)。然後根據標準方案使所得酸(66.0mg,0.23mmol)轉化為鈉鹽，以得到(RS)-4-辛醯基-2-羧酸鈉(70.0mg,99%)的淺白色固體。mp 106-110℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.4Hz,1H), 7.24(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),3.37-3.56(m,2H),3.10-3.21(m,3H),2.95(t,J=7.3Hz,2H),1.66(tt,J=7.3,7.3Hz,2H),1.26-1.39(m,8H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 203.56,182.93,145.34,143.96,133.93,128.26,126.97,126.42,47.62,39.89,38.69,36.70,31.76,29.21,29.17,24.55,22.52,13.28；LRMS(ESI)：m/z 577(2M-2Na++3H+),289(M-Na++2H+)；HPLC：3.0min。
實例4：化合物體外對於在LPS-刺激的RAW264.7中IL-12的產生的效果.
選擇的化合物對於IL-12產生的效果在RAW264.7(巨噬細胞-樣)細胞中進行。在存在或不存在化合物的條件下，在95%空氣-5%二氧化碳的濕潤氣氛中在37℃下使RAW264.7細胞和100ng/mL的LPS一起培養21h。培養基中的IL-12濃度使用IL-12 ELISA根據生產商(BD Biosciences)的建議來測量。
表2示出在存在LPS(炎性條件)的條件下代表性化合物(0.5mM，除非另外說明)對於IL-12產生的效果。所有化合物在炎性條件下誘導IL-12產生的顯著增加。在不存在LPS的條件下化合物對於IL-12產生沒有效果。
作為另外的例子，化合物XVII在非炎性和炎性條件下對於IL-12產生的效果示於圖1。
這些結果證實在存在LPS(炎性條件)的條件下式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC和式II的化合物誘導IL-12的產生。刺激IL-12的產生的能力表示本發明的化合物可以用於治療癌症，因為所得IL-12可以i)展示明顯和直接的抗腫瘤活性；以及ii)通過刺激細胞溶解免疫細胞亞組而展示明顯和間接的抗腫瘤活性。這由上述參考文獻來支持(參見章節C-IL-12and inflammation)。
實例5：在TGF-β刺激的NHDF或血管系膜細胞中CTGF產生的體外抑制
選擇的化合物對於CTGF產生的效果在正常人成纖維細胞(NHDF)或人血管系膜細胞中進行。在95%空氣-5%二氧化碳的濕潤氣氛中在37℃下使細胞在DMEM(0.5% FBS)中(具有或不具有10ng/mL的TGF-β)培養48h。在培養基中CTGF測量使用CTGF ELISA根據生產商(Prepotech)建議來進行。結果示於表3。
化合物I在人血管系膜細胞中對於TGF-誘導的CTGF產生的抑制的另外例子在圖2中證實。化合物I誘導CTGF產生的顯著的(p<0.05)抑制。
這些結果證實式I，式I.1，式I.2，式IA，式IB，式IC和式II的化合物抑制CTGF的產生。抑制CTGF產生的能力是指本發明的化合物可以治療癌症，因為CTGF產生的降低可以抑制血管生成以及上皮細胞至間葉細胞轉換(EMT)，和/或抑制腫瘤細胞遷移和隨後繼發腫瘤或轉移的引發和建立。這得到上述參考文獻的支持(參見章節C-CTGF and progression of cancers)。
實例6：化合物對於原發性B16F10黑素瘤的抗腫瘤效果
將雌性6-8周齡C57BL/6小鼠在第0天皮下注射來自ATCC(細胞培養源，Dr.I.J.Fidler)的50μL的3.75×104活 B16F10黑素瘤細胞。在第14天，腫瘤達到80mm，並且將動物隨即處理。然後使動物每日口服鹽水(陰性對照)或癸酸鈉(100mg/kg)或5mg/kg阿黴素(Dox，陽性對照)處理4天。在第12天處死小鼠。使用卡尺通過二維直徑測量來獲得序列腫瘤體積，其中利用式0.4(a×b2)，其中“a”是主要腫瘤直徑並且“b”是次要垂直直徑。
圖3示出癸酸鈉、低治療劑量的阿黴素、以及兩種化合物的聯合對於原發腫瘤B16F10細胞的效果。癸酸鈉和阿黴素(低治療劑量)誘導較弱(約25%)的原發腫瘤的減小。癸酸鈉和阿黴素的聯合顯示相比於對照腫瘤體積的累加減小(約50%)。癸酸鈉降低黑素瘤腫瘤生長並且和低治療劑量的阿黴素產生協同作用。
實例7：化合物XV聯合會吉西他濱在Panc02小鼠胰腺癌模型中抗腫瘤效果的證實.
同源Panc02是得自NCI(0507232)的胰腺腺癌腫瘤細胞系。Panc02細胞對於Ki-Ras,p53,HerNEU和CDK來說是陽性的。使Panc02在含有10%胎牛血清的RPMI-1640中生長。在第0天，將50μL的5×105活Panc02細胞注射到6-至8-周齡C57BL/6小鼠中胰腺的尾部。然後每天將使用口服媒介物(鹽水，陰性對照)或化合物XV來處理，並且在第8天開始每週一次腹膜內注射吉西他濱(50mg/kg)。
圖4表示口服化合物XV(200mg/kg)來奈何吉西他濱、以及單獨吉西他濱(i.p.,50mg/kg)在胰腺Panc02癌症中的抗腫瘤效果。吉西他濱誘導相對於對照(50天)的存活的 顯著增加(p<0.05)，其中平均存活68.5天。聯合療法使存活延遲30%至12天，並且提高平均存活至77天。
圖16表示口服癸酸鈉聯合紫杉醇針對紫杉醇單獨(i.p.10mg/kg)在皮下注射以產生局部腫瘤的胰腺Panc02癌症中的抗腫瘤效果。相對於處理的/對照(T/C)，癸酸鈉使腫瘤生長從34-39天顯著降低(p<0.05)60-70%。相對於T/C，紫杉醇誘導腫瘤生長從29至49顯著降低(p<0.05)40至55%。相對於T/C，癸酸鈉和紫杉醇的聯合誘導腫瘤生長從23至49天顯著降低(p<0.05)低於40%。
實例8：化合物對於原發DA-3乳腺腫瘤的抗腫瘤效果.
同源腫瘤DMBA3(DA-3，乳腺癌模型)源自使用7,12-二甲基苯並蒽在雌性BALB/c小鼠中處理的腫瘤發生前損傷。DA-3細胞生長為在RPMI-1640中的塑膠瓶中的單層培養基，RPMI-1640含有0.1mM非必需氨基酸，0.1μM丙酮酸鈉，2mM L-穀氨醯胺。其進一步補充50μM 2-巰基乙醇和10%胎牛血清。DA-3腫瘤用過下列方式來體內連續傳代：皮下接種50μL(1×105)活腫瘤細胞以在6-至8-周齡BALB/c小鼠中產生局部腫瘤。然後通過觸診腫瘤的跡象來連續監控動物。使小鼠在第11和18天使用環磷醯胺(100mg/kg,ip注射)處理，或者每天使用化合物XV(50mg/kg)口服處理。在第22天處死小鼠。使用卡尺通過二維直徑測量來獲得序列腫瘤體積，其中利用式0.4(a×b2)，其中“a”是主要腫瘤直徑並且“b”是次要垂直直徑。腫瘤通常在接種後7-10天是可觸知的。
圖5顯示口服(50mg/kg)的化合物XV和環磷醯胺(100mg/kg,ip)的抗腫瘤效果。相對於治療/對照(T/C)，化合物XV誘導腫瘤體積顯著(p<0.03)抑制(p<0.03)43%至74%。
實例9：化合物對於原發P815肥大細胞瘤的抗腫瘤效果
同源腫瘤P815是得自ATCC(TIB64)的DBA/2(H-2d)-衍生的肥大細胞瘤。P815細胞在DMEM中生長，DMEM含有10%胎牛血清。在第0天，50μL的5×105活P815細胞皮下注射以在6-至8-周齡DBA/2小鼠中產生局部腫瘤。然後通過觸診腫瘤的跡象來連續監控動物。然後使小鼠每天口服媒介物(陰性對照)，乙醯水楊酸(陽性對照，50mg/kg)或癸酸鈉(40-200mg/kg)來處理。在約第23天處死小鼠(取決於試驗)。使用卡尺通過二維直徑測量來獲得序列腫瘤體積，其中利用式0.4(a×b2)，其中“a”是主要腫瘤直徑並且“b”是次要垂直直徑。腫瘤通常在接種後3-5天是可觸知的。
圖6顯示口服癸酸鈉和乙醯水楊酸(陽性對照)對於原發腫瘤P815細胞的效果。癸酸鈉誘導P815(肥大細胞瘤)腫瘤生長)的顯著減小(p<0.05)。而且，這些劑量的活性高於金標化合物可溶性乙醯水楊酸。
使用口服200mg/kg的癸酸鈉和化合物XV(圖7)；以及癸酸鈉，化合物I和II(圖8)來進行其他試驗。所有化合物(以200mg/kg)顯示類似於金標化合物可溶性乙醯水楊酸的效果，並且誘導腫瘤生長的顯著減小(p<0.05)。化 合物XVII顯示比金標化合物可溶性乙醯水楊酸更好的效果，並且誘導腫瘤生長的顯著減小(p<0.05)(圖17)。
已知，P815細胞能夠轉移至肝臟。圖9顯示在口服癸酸鈉(200mg/kg)後具有肝癌轉移的小鼠的顯著(p<0.05)減小(50%)。化合物XV(200mg/kg)也展示具有肝癌轉移的小鼠的顯著(p<0.05)減小(50%)(圖10)。在另外的試驗中，化合物XVII(50mg/kg)使具有肝癌轉移的小鼠的數量減少大約20%(圖18)。
實例10：化合物對於LL/2肺部腫瘤的抗腫瘤效果.
同源腫瘤LL/2是得自ATCC(CRL-1642)的肺部腫瘤細胞系。LL/2細胞在DMEM中生長，DMEM含有10%胎牛血清。在第0天，50μL的3×105活LL/2細胞皮下注射以在6-至8-周齡DBA/2小鼠中產生局部腫瘤。然後通過觸診腫瘤的跡象來連續監控動物。然後每天使用口服媒介物(陰性對照)或癸酸鈉(200mg/kg)來處理小鼠，或者在第1，8，15和22天腹膜內注射吉西他濱(50mg/kg)來處理小鼠。在第26天處死小鼠。使用卡尺通過二維直徑測量來獲得序列腫瘤體積，其中利用式0.4(a×b2)，其中“a”是主要腫瘤直徑並且“b”是次要垂直直徑。腫瘤通常在接種後3-5天是可觸知的。
圖11顯示口服癸酸鈉和吉西他濱(陽性對照)對於原發腫瘤LL/2細胞的效果。兩種化合物都顯示較弱的效果。然而，當聯合使用時，癸酸鈉和吉西他濱誘導腫瘤生長從第16天至第26天的顯著減小(T/C約40%)。
實例11：化合物對原發結腸CT-26WT腫瘤的抗腫瘤效果.
同源腫瘤CT-26WT(CT-26)是得自ATCC(CRL-2638)的結腸腫瘤細胞系。CT-26細胞在RPMI中生長，RPMI含有10%胎牛血清。在第0天，50μL的5×106活CT-26細胞皮下注射以在6-至8-周齡DBA/2小鼠中產生局部腫瘤。然後通過觸診腫瘤的跡象來連續監控動物。然後每天使用口服媒介物(鹽水，陰性對照)或癸酸鈉(200mg/kg)來處理小鼠，或者在第6，13和20天腹膜內注射5-氟尿嘧啶(40mg/kg)或者聯合兩種化合物來處理小鼠。在第25天處死小鼠。使用卡尺通過二維直徑測量來獲得序列腫瘤體積，其中利用式0.4(a×b2)，其中“a”是主要腫瘤直徑並且“b”是次要垂直直徑。腫瘤通常在接種後3-5天是可觸知的。
圖12顯示口服癸酸鈉和5-氟尿嘧啶(陽性對照)對於原發腫瘤CT-26細胞的效果。兩種化合物都顯示較弱的效果。然而，當聯合使用時，癸酸鈉和5-氟尿嘧啶誘導腫瘤生長從第16天至第26天的顯著減小(T/C約40%)。
圖13顯示口服化合物XV，5-氟尿嘧啶(陽性對照)以及兩種化合物聯合對於原發腫瘤CT-26細胞的效果。化合物XV具有較弱的效果(T/C=52%至73%)。5-氟尿嘧啶誘導顯著減小(p0.02,T/C=52%至73%)。然而，當聯合使用時，化合物XV和5-氟尿嘧啶誘導腫瘤生長從第16天至第26天的顯著(p0.01)減小(4%至31%的T/C)。
實例12：化合物對異種移植人前列腺PC-3腫瘤的抗腫瘤效果
異種移植人前列腺腫瘤PC-3得自ATCC (CRL1435)。PC-3細胞在RPMI-1640中生長，RPMI-1640含有10%胎牛血清。在第0天，50μL的活PC-3(1.5至2×106)細胞皮下注射以在6-至8-周齡6-至8-周齡雄性CD1 nu/nu小鼠中產生局部腫瘤。然後通過觸診腫瘤的跡象來連續監控動物。當腫瘤達到期望的體積時，使小鼠隨即化，並且使用每日口服鹽水(陰性對照)，環磷醯胺(陽性對照，100mg/kg)或癸酸鈉(200mg/kg)來處理。在第56天處死小鼠。使用卡尺通過二維直徑測量來獲得序列腫瘤體積，其中利用式0.4(a×b2)，其中“a”是主要腫瘤直徑並且“b”是次要垂直直徑。
圖14表示癸酸鈉，環磷醯胺以及聯合對於異種移植人前列腺PC-3腫瘤的效果。癸酸鈉誘導腫瘤生長的顯著減小(p<0.05%,T/C<40%，從第21天至第56天)。環磷醯胺誘導腫瘤生長的顯著減小(p<0.05%,T/C<40%，從第35天至第56天)。癸酸鈉和環磷醯胺的聯合誘導腫瘤的退化(協同效果；p<0.05%,T/C<40%，從第21天至第56天)。在異種移植人前列腺PC-3癌症中癸酸鈉協同環磷醯胺(腫瘤退化)。
圖15表示口服環磷醯胺(陽性對照)以及環磷醯胺與化合物XV的聯合對於異種移植PC-3腫瘤的效果。環磷醯胺顯著減小(p0.05,T/C=42-78%)。然而，當聯合使用時，化合物XV和環磷醯胺誘導腫瘤生長從第26天至第56天顯著(p0.04)減小(27%至56%的T/C)。
實例13：化合物對於異種移植人胰腺癌MiaPaca-2腫瘤的抗腫瘤效果
MiaPaca-2細胞生長在含有10%胎牛血清的DMEM中。在第0天，50μL的活MiaPaca-2(2×106)細胞皮下注射以在6-至7-周齡雌性NCR裸/純合子小鼠中產生局部腫瘤。然後通過觸診腫瘤的跡象來連續監控動物。當腫瘤達到期望的體積時，使小鼠隨即化，並且使用每日口服癸酸鈉(400mg/kg),abraxaneTM(陽性對照，i.p施用10至50mg/kg)或者abraxaneTM和癸酸鈉的聯合來處理。在第95天處死小鼠。使用卡尺通過二維直徑測量來獲得序列腫瘤體積，其中利用式0.4(a×b2)，其中“a”是主要腫瘤直徑並且“b”是次要垂直直徑。
圖19顯示abraxaneTM和癸酸鈉的聯合降低人胰腺癌MiaPaca-2的腫瘤生長的效果。
實例14：上皮細胞至間葉細胞轉換
證據表明癌細胞可以進行上皮細胞至間葉細胞轉換(EMT)以遷移和侵入組織(轉移)。
進行進一步的分析以確定化合物對於EMT的效果。化合物XVII對於TGF-β誘導的EMT的效果對於人上皮細胞癌細胞(HK-2)進行分析。為了評價EMT的發展，前上皮細胞標誌物E-鈣黏著蛋白和間葉細胞/促纖維化標誌物CTGF和膠原1通過定量即時PCR來進行檢測。為了確定化合物XVII在抑制TGF-β-誘導的EMT中的效果，證實TGF-β能夠在HK-2細胞中誘導EMT。如圖20，21和22中所示，EMT 被TGF-β誘導，這通過E-鈣黏著蛋白轉錄表達的下調和CTGF與膠原1轉錄表達的上調來確定。而且，TGF-β誘導的EMT在兩種細胞中被化合物XVII顯著抑制，這由E-鈣黏著蛋白的上調和CTGF與膠原1的下調來證實。而且，化合物XVII單獨能夠下調CTGF和膠原1的基礎表達。這些結果示於圖20，21和22中。
在另外的試驗中，癸酸鈉和化合物I在HK-2細胞中誘導EMT的顯著抑制，這由基礎和TGF-β-刺激的CTGF和膠原1表達的降低來證實(圖23和24)。
本文包括標題用於參照，並輔助定位某些章節。這些標題不意為限制本文描述的概念的範圍，並且這些概念可適用於整個說明書的其他章節。因此，本發明不意為被限定於本文所示的實施方案，而是與符合本文公開的原理和新穎特徵的最寬泛的範圍一致。
除非上下文清楚地另外說明，單數形式“一個(a)”、“一種(an)”和“所述(the)”包括對應的複數涵義。
除非另有說明，否則說明書和請求項書中使用的表示成分的量、反應條件、濃度，性能等的所有數值在所有情況下均被理解為由術語“約”修飾。最少，每個數值參數應該至少依照記錄的有效數字的數值並通過應用四捨五入技術來解釋。因此，除非相反地指出，否則本說明書和所附請求項書中所列的數值參數是可依據試圖獲得的性質而變化的近似值。儘管列舉實施方案的較寬範圍的數字範圍和參數是近似值，但在具體實例中列舉的數值盡可能精 確地記錄。然而，任何數值固有地含有由實驗、試驗測量、統計分析等等的變化引起的某些誤差。
應理解本文描述的實例和實施方案僅為示意性目的，且依據其的多種改變或變化將為本領域技術人員所建議，並且包括在本發明和所附的申請專利範圍的範圍內。

Claims (16)

  1. 一種由式IA表示的化合物或其藥學上可接受之鹽用於在罹患癌症的個體中抑制腫瘤細胞遷移(migration)和轉移的建立之用途： 其中R2和R3獨立地選自H、OH、F或Cl；X1是(CH2)n，其中n是0、1或2；以及R4是(CH2)m1、(CH2)q1CH=CH或CH=CH(CH2)，其中m1是4、5或6，且q1是2或3。
  2. 如請求項1之用途，其中所述藥學上可接受的鹽是鹼式加成鹽。
  3. 如請求項2之用途，其中所述鹼式加成鹽包含金屬平衡離子，所述金屬平衡離子是鈉、鉀、鎂、鈣或鋰。
  4. 如請求項3之用途，其中所述金屬平衡離子是鈉。
  5. 如請求項1之用途，其中所述化合物是下列化合物中的任一種：
  6. 如請求項5之用途，其中所述化合物是化合物I、II、VIII 或XVIII。
  7. 如請求項5之用途，其中所述化合物是化合物I或II。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中所述化合物係與一抗癌劑聯合使用。
  9. 如請求項8之用途，其中所述抗癌劑是氨烯咪胺(decarbazine)、阿黴素(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、白舒非(busulfex)、白消安(busulfan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、博萊黴素(bleomycin)、鬼臼亞乙苷(etoposide)、托泊替康(topotecan)、依立替康(irinotecan)、泰索帝(taxotere)、紫杉醇(taxol)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、甲氨蝶呤(methotrexate)、吉西他濱(gemcitabine)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)或苯丁酸氮芥(chlorambucil)。
  10. 如請求項1至7中任一項之用途，其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、結腸直腸癌、腎癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或子宮癌，並且所述受試者是人類患者。
  11. 如請求項10之用途，其中所述化合物係與一抗癌劑聯合使用。
  12. 如請求項11之用途，其中所述抗癌劑是氨烯咪胺、阿黴素、柔紅黴素、環磷醯胺、白舒非、白消安、長春鹼、長春新鹼、博萊黴素、鬼臼亞乙苷、托泊替康、依立替康、泰索帝、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他 濱、順鉑、卡鉑或苯丁酸氮芥。
  13. 一種藥學組成物，其包含如請求項1所界定之由式IA表示的一化合物或其藥學上可接受的鹽，或是如請求項5所界定之一化合物，以及一藥學上可接受的載體；該藥學組合物係用於在罹患癌症的個體中抑制腫瘤細胞遷移(migration)和轉移的建立。
  14. 如請求項13之藥學組成物，其中所述組合物還包含抗癌劑。
  15. 如請求項14之藥學組成物，其中所述抗癌劑是氨烯咪胺、阿黴素、柔紅黴素、環磷醯胺、白舒非、白消安、長春鹼、長春新鹼、博萊黴素、鬼臼亞乙苷、托泊替康、依立替康、泰索帝、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、順鉑、卡鉑和苯丁酸氮芥。
  16. 如請求項13至15中任一項之藥學組成物，其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、結腸直腸癌、腎癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或子宮癌，並且所述受試者是人類患者。
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