TR201819987T4 - Kanserin tedavisi için bileşikler ve bileşimler. - Google Patents

Kanserin tedavisi için bileşikler ve bileşimler. Download PDF

Info

Publication number
TR201819987T4
TR201819987T4 TR2018/19987T TR201819987T TR201819987T4 TR 201819987 T4 TR201819987 T4 TR 201819987T4 TR 2018/19987 T TR2018/19987 T TR 2018/19987T TR 201819987 T TR201819987 T TR 201819987T TR 201819987 T4 TR201819987 T4 TR 201819987T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
cancer
formula
compounds
mmol
Prior art date
Application number
TR2018/19987T
Other languages
English (en)
Inventor
Gagnon Lyne
Grouix Brigitte
Geerts Lilianne
Laurin Pierre
Penney Christopher
Zacharie Boulos
Original Assignee
Prometic Pharma Smt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prometic Pharma Smt Ltd filed Critical Prometic Pharma Smt Ltd
Publication of TR201819987T4 publication Critical patent/TR201819987T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/32—Phenylacetic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/20—Saturated compounds containing keto groups with a saturated six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Fenilketon karboksilat bileşikleri ve ornatılmış aromatik Formül I, Formül I.1, Formül I.2, Formül IA, Formül IB, Formül IC ve Formül II bileşikleri ve farmasötik kabul edilebilir tuzlarının kanserin tedavisine yönelik yeni kullanımları ile ilgilidir. Bu bileşiklerin ikisinin bir kombinasyonunun kullanılması ve bu bileşiklerden birinin bir antikanser ajanı örneğin, dekarbazin, doksorubisin, daunorubisin, siklofosfamid, busülfeks, busülfan, vinblastin, vinkristin, bleomisin, etopozid, topotekan, irinotekan, taksoter, taksol, 5-florourasil, metotreksat, gemsitabin, sisplatin, karboplatin ve klorambusil ile kombinasyonunun kullanımı tarif edilmektedir.

Description

TARIFNAME KANSERIN TEDAVISI IÇIN BILESIKLER VE BILESIMLER BULUsUN ALANI Mevcut bulus, tip alani ile ilgilidir. Daha özel olarak, mevcut bulus, bilesikler, farmasötik bilesimler ve bunlarin kanserlerin tedavisi için kullanimlari ile ilgilidir. BULUSUN ARKA PLANI Kanser, hastaligin yüzden fazla klinik olarak farkli formlarini ifade eder. Vücudun hemen her dokusunda kansere mahal verebilir ve bazilari da çesitli kanser türlerine yol açabilir. Kanser, orijinal dokuyu istila edebilen veya baska bölgelere yayilabilen anormal hücre büyümesi ile karakterize edilir. Gerçekte, belirli bir kanserin ciddiyeti veya kötü huylu olma derecesi, kanser hücrelerinin istila ve yayilma kabiliyetine dayanir. Baska bir deyisle, çesitli insan kanserleri (örnegin, karsinomlar), bir primer bölge veya tümörden yayilma ve vücut boyunca metastaz yapma yetenekleri bakimindan kayda deger ölçüde farklilik gösterir. Gerçekten de, kanser hastasinin hayatta kalmasina zarar veren tümör metastazi sürecidir. Bir cerrah bir primer tümörü çikarabilir, ancak metastaz yapmis bir kanser siklikla cerrahi tedaviye imkan vermeyecek sekilde çok fazla yere ulasir. Basarili bir sekilde metastaz yapabilmesi için, kanser hücreleri orijinal konumlarindan ayrilmali, kan veya lenfatik bir damari istila etmeli, dolasimda yeni bir bölgeye gitmeli ve bir tümör olusturmalidir. On iki ana kanser, prostat, meme, akciger, kolorektal, mesane, non-Hodgkin lenfoma, rahim, melanom, böbrek, lösemi, yumurtalik ve pankreas kanserleridir. Çogu zaman, kanserler, kemoterapötik maddeler (sitotoksik ilaçlar olarak da adlandirilir) ile az veya çok etkili bir sekilde tedavi edilebilir. Bununla birlikte, kemoterapötik ajanlar iki ana sinirlamaya maruzdur. Ilk olarak, kemoterapötik ajanlar kanser hücrelerine özgü degildir ve özellikle yüksek dozlarda, normal hizli bölünen hücreler için toksiktir. Ikincisi, zamanla ve tekrarlanan kullanimla kanser hücreleri, kemoterapötik ajanlara karsi direnç gelistirir, böylece hastaya baska yarar saglamaz. Daha sonra, kemoterapötik ajanlarin kullanimiyla ortaya konan sinirlamalara deginmek için baska tedavi modaliteleri arastirilmistir. Alternatif, iyi çalisilmis tedavi seçenekleri cerrahi, radyasyon ve immünoterapidir. Bununla birlikte, bu tedavilerin özellikle daha ilerlemis kanserlerde ciddi sinirlamalari vardir. Bu nedenle, örnegin, genis çapli metastazlari tamamen ortadan kaldirma yetenegi ile sinirli cerrahi, radyasyon seçici sekilde radyasyon verme ve kanser hücrelerine nüfuz etme yetenegi ile sinirlidir ve immünoterapi (örnegin onaylanmis sitokinlerin kullanimi) etkinlik ve toksisite arasindaki denge ile sinirlidir. Bu nedenle, diger görece yeni terapötik yaklasimlar çalisilmaktadir. Bu yaklasimlar, protein kinaz inhibitörlerinin (seçici olmayan ve dolayisiyla toksik ve hala ilaca direnç egilimli), antianjiyogenez ajanlarinin (sinirli etkinlik ve toksisite) ve gen terapisinin (bugüne kadar önemli bir basariya sahip olmayan) kullanimini içerir. Bu nedenle, etkili (örnegin, tümör büyüklügünü ve/veya metastaz yayilimini azaltmak) ve kanser tedavisi için düsük toksisiteye sahip olan yeni bilesikler için hala bir ihtiyaç vardir. US 5605930 belgesi, anemi, kanser, AIDS veya siddetli ß-zinciri hemoglobinopatilerini, fenilasetat veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasi yoluyla tedavi etme yöntemleri ve bilesimlerini açiklamaktadir. Alesso Moriconi ve digerleri: "Design of Noncompetitive Medicinal Chemistry, American Chemical Society, US, cilt- 50, olasi dual inhibitörünün tespiti için modelleme odakli SAR çalismalarina bakar ve bir potansiyel olarak ortak bir triflat parçasini paylasan üç bilesigi tanimlar. Neish WJ: "Phenylacetic acid as a potential therapeutic agent for the treatment of human cancer", Experientia, Birkhaeuser fenilasetik asidi insan kanserinin tedavisi için potansiyel bir terapötik madde olarak kabul eder. (i) kan rahatsizliklari, (ii) renal bozukluklar, nefropatiler veya renal bozukluk komplikasyonlari, (iii) enflamasyon ile ilgili hastaliklar ve/veya (iv) oksidatif stres ilgili bozukluklarin tedavisinde de kullanilabilecegini açiklar. bilesiklerin, (i) kan rahatsizliklari, (ii) renal bozukluklar ve renal bozukluk komplikasyonlari, (iii) enflamasyon ile ilgili hastaliklar ve/veya (iv) oksidatif stres ilgili bozukluklarin tedavisinde de kullanilabilecegini açiklar. WO 03/043625 Al, (R) ve (S) Z-aril-propiyonik asitleri, ve bunlari içeren farmasötik bilesimlerin, Interlökin-8'in (IL-8) CXCRl ve CXCR2 membran reseptörleri ile etkilesimiyle indüklenen neutrofillerin (PMN lökositleri) kemotaktik aktivasyonunu inhibe etmek için kullanilabilecegini açiklar. tedaviye dirençli olan kronik miyeloid lösemiyi (CML) tedavi etmek için kullanilabilecegini açiklamaktadir. Mevcut bulus, kanserlerin tedavisi için bilesikler, farmasötik bilesimler ve tedavi yöntemleri ihtiyacini ele almaktadir. Bulusun ilave özellikleri, mevcut bulusun açiklamalari, sekilleri ve açiklamalarinin bir incelemesinden anlasilacaktir. BULUSUN KISA ÖZETI Mevcut bulus, bunlarla sinirli olmamak üzere, mesane, gögüs, kolorektal, böbrek, melanom, non-Hodgkin lenfoma, lösemi, yumurtalik, pankreas, prostat ve rahim kanserleri dahil olmak üzere çesitli kanserlerin tedavisi için bilesiklerin ve bunlarin bilesimlerinin kullanimi ile ilgilidir. Mevcut açiklama, ihtiyaci olan bir denekteki kanserin tedavisi için, Formül 1, Formül 1.1, Formül 1.2, Formül 1A, Formül 1B, Formül IC veya Formül 11 ile temsil edilen ornatilmis aromatik bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin, asagida tarif edilen sekilde uygulanmasini içeren bir yöntemi tarif eder. Açiklama, burada tanimlanan sekildeki Formül 1, Formül 1.1, Formül 1.2, Formül 1A, Formül 1B, Formül 1C veya Formül 11'ye göre bilesiklerin farmasötik kullanimini ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini tarif eder. Bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu tercihen baz ilaveli bir tuzdur. Baz eklenti tuzu, tercihen sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyuni veya lityuni olan. bir' metal karsit iyonunu içerir. Tercihen, metal karsi iyonu, sodyumdur. Mevcut açiklama, buna ihtiyaci olan bir denekteki kanserin tedavisinde kullanim için tanimlanan sekilde Formül 1, Formül 1.1, Formül 1.2, Formül 1A, Formül IB, Formül 1C veya Formül 11 bilesikleri içeren farmasötik bilesimleri ve buna ihtiyaci olan bir denekteki kanserin tedavisi için veya buna ihtiyaci olan bir denekteki kanserin tedavisi için bir ilacin üretimi amaciyla tarif etmektedir. Bir özel Örnek, burada tanimlanan sekilde 1C veya Formül 11 ile temsil edilen bir bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bir antikanser bilesimidir. Bir baska özel örnek, Tablo 1'de tarif edilen sekilde bir bilesigi ihtiva eden bir antikanser bilesimi ve daha tercihen, Bilesik 1, 11, XV, XVII ve/veya XIX'u ihtiva eden bir antikanser bilesimidir. Mevcut açiklama, burada tarif edilen sekilde Formül 1, Formül 1.1, Formül 1.2, Formül 1A, Formül IB, Formül IC veya Formül 11 ile temsil edilen bir bilesigi içeren, ayrica bir antikanser madde ihtiva eden bir farmasötik bilesimi açiklar, burada antikanser` madde, dekarbazin, doksorubisin, daunorubisin, siklofosfamit, busülfeks, busülfan, Vinblastin, vinkristin, bleomisin, etopozid, topotekan, irinotkan, taksoter, taksol, 5- florourasil, metotreksat, gemsitabin, sisplatin, karboplatin veya klorambusildir. Mevcut açiklama, bir insan hastasindaki mesane, meme, kolorektal, böbrek, melanoma, non-Hodgkin's lenfoma, lösemi, yumurtalik, pankreas, prostat ve/veya rahim kanserinin tedavisi için hastaya burada tanimlanan sekilde terapötik olarak etkili miktardaki bir farmasötik bilesimin uygulanmasini içeren bir yöntem tarif etmektedir. Mevcut açiklama, bir insan hastadaki meme, kolorektal, lösemi, melanoma ve/veya pankreas kanserini tedavi etmek için burada tanimlanan sekildeki bir farmasötik bilesimin terapötik olarak etkili bir miktarinin hastaya uygulanmasini içeren bir yöntem tarif etmektedir. Mevcut açiklama ayrica, burada açiklanan bilesiklerin bir denekte asagidaki biyolojik aktivitelerin birini veya daha fazlasini sergiledigi tedavi yöntemlerini tarif etmektedir: enflamatuvar sartlar altinda IL-12 üretimini uyarmak ve/veya arttirmak; lenfositlerin sitolitik etkinligini uyarmak; NK hücrelerinin antitümör etkinligini uyarmak; yerlesmis tümörlerin ve/veya birincil kati tümörlerin regresyonunu indüklemek; TGF- kaynakli CTGF üretimini inhibe etmek; CTGF aracili aktiviteleri inhibe etmek. Mevcut açiklama ayrica, kisilerdeki çesitli kanserlere karsi profilaktik olarak etkili ve/Veya terapötik olarak etkili maddeler olarak burada tanimlanan sekildeki Formül I, Formül edilebilir tuzlari ile ilgilidir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, Bilesik XVII'in enflamatuvar olmayan ve enflamatuvar sartlar altinda in vitro (RAW.264 hücreler) IL-12 üretimi Sekil 2, Bilesik I'in insan mezankiyal hücrelerindeki in vitro TGF-kaynakli CTGF üretiminin inhibisyonu üzerindeki etkilerini Sekil 3, farelerde Bl6FlO primer tümör üzerinde sodyum dekanoat, doksorubisin ve bunlarin kombinasyonunun antitümör etkinligini Sekil 4, farelerde ortotopik Panc02 pankreas kanseri üzerinde Bilesik XV ile gemsitabinin antitümör etkinligini gösteren bir çizgi grafigidir. Sekil 5, farelerdeki DA-3 meme tümörü üzerinde Bilesik XV ve siklofosfamidin oral yoldan verilmesinin antitümör etkinligini Sekil 6, farelerdeki primer tümör P815 hücreleri üzerinde sodyum dekanoat ve asetilsalisilik asidin (Aspirinm) (pozitif kontrol) oral yoldan uygulanmasinin etkisini gösteren bir çizgi grafiktir. Sekil 7, farelerdeki P815 primer tümörü üzerinde sodyum dekanoat, Bilesik XV ve asetilsalisilik asidin (Aspirinm) antitümör etkinligini gösteren bir çizgi grafigidir. Sekil 8, farelerdeki P815 primer tümörü üzerinde sodyum dekanoat, Bilesik I, Bilesik II ve asetilsalisilik asidin (Aspirinm) antitümör etkinligini gösteren bir çizgi grafigidir. Sekil 9, farelerdeki P815 primer tümörü üzerinde sodyum dekanoat ve asetilsalisilik asidin (Aspirinm) anti-metastatik etkinligini gösteren bir çubuk grafiktir. Sekil 10, farelerdeki P815 primer tümörü üzerinde Bilesik XV ve asetilsalisilik asidin (Aspirinm) anti-metastatik etkinligini gösteren bir çubuk grafiktir. Sekil 11, farelerdeki LL/2 primer tümör üzerinde sodyum dekanoat, gemsitabin ve bunlarin kombinasyonunun antitümör etkinligini gösteren bir çizgi grafiktir. Sekil 12, farelerdeki CT-26WT primer tümör üzerinde sodyum dekanoat, 5-florourasil ve bunlarin kombinasyonunun antitümör etkinligini gösteren bir çizgi grafigidir. Sekil 13, farelerdeki CT-26WT primer tümörü üzerinde Bilesik XV, -florourasil ve bunlarin kombinasyonunun antitümör etkinligini Sekil 14, farelerde sodyum dekanoat, siklofosfamid ve bunlarin kombinasyonunun ksenograft insan prostat PC-3 tümörü üzerindeki antitümör etkinligini gösteren bir çizgi grafiktir. Sekil 15, farelerde siklofosfamidin (pozitif kontrol) ve siklofosfamidin Bilesik XV ile kombinasyonunun oral uygulamasinin, ksenograft insan prostat PC-3 tümörü üzerindeki antitümör etkinligini gösteren bir çizgi grafiktir. Sekil 16, farelerdeki pankreatik Panc02 kanseri üzerinde sodyum dekanoat, paklitakselin ve bunlarin kombinasyonunun antitümör etkinligini gösteren bir çizgi grafiktir. Sekil 17, farelerde P815 primer tümörü üzerinde Bilesik XVII ve asetilsalisilik asidin (Aspirinm) antitümör etkinligini gösteren bir çizgi grafigidir. Sekil 18, farelerde P815 karaciger metastazi üzerinde Bilesik XVII ve asetilsalisilik asidin (Aspirinm) antimetastatik etkinligini gösteren bir çubuk grafiktir. Sekil 19, sodyum dekanoat, AbraxaneTM ve bunlarin kombinasyonunun farelerde insan pankreatik MiaPaca-Z tümörü üzerindeki antitümör etkinligini gösteren bir çizgi grafiktir. Sekil 20, Bilesik XVII'nin normal HK-2 hücrelerinde ve TGF-ß ile indüklenmis EMT hücrelerindeki E-kaderin üzerindeki etkisini gösteren bir çubuk grafiktir. Insan GAPDH endojen kontrolüne normalize edilmis insan E-kaderin TaqManîD Gen Ekspresyon Testi kullanilarak Gerçek Zamanli PCR; referans, TGF-ß ile tedavi edilmis hücreler 24 saat (RQ=l) * p<0,05 anlamina gelir ve ** p<0,01 (t-testi) anlamina gelir. Sekil 21, Bilesik XVII'nin normal HK-Z hücrelerinde ve TGF-ß ile indüklenmis EMT hücrelerinde CTGF üzerindeki etkisini gösteren bir çubuk grafiktir. Insan GAPDH endojen kontrolüne normalize edilmis insan CTGH TaqMan® Gen Ekspresyon Testi kullanilarak Gerçek Zamanli PCR; referans, TGF-ß ile tedavi edilmis hücreler 24 saat (RQ=1). * p<0,05 anlamina gelir ve ** p<0,01 (t-testi) anlamina gelir. Sekil 22, Bilesik XVII'nin normal HK-2 hücrelerinde ve TGF-ß ile indüklenmis EMT hücrelerinde kollajen l üzerindeki etkisini gösteren bir çubuk grafiktir. Insan GAPDH endojen kontrolüne normalize edilmis insan Kollajen 1 TaqMan® Gen Ekspresyon Testi kullanilarak Gerçek Zamanli PCR; referans, TGF-ß ile tedavi edilmis hücreler 24 saat (RQ=l). ** p<0,0l (t-testi) anlamina Sekil 23, sodyum-dekanoatin CTGF üzerindeki etkisini ve normal HK-2 hücrelerinde ve TGF-ß ile indüklenmis EMT hücrelerinde kolajen l ekspresyonunu gösteren bir çubuk grafiktir. Insan GAPDH endojen kontrolüne normalize edilmis insan CTGF TaqMan® Gen Ekspresyon Testi ve Kollajen 1 TaqMan® Gen Ekspresyon Testi kullanilarak Gerçek Zamanli PCR; referans, TGF-ß ile tedavi edilmis hücreler 24 saat (RQ=1). Sodyum dekanoat 0,5mM'de ilave edilmistir. Sekil 24, Bilesik I'in CTGF üzerindeki etkisini ve normal HK-2 hücrelerinde ve TGF-ß ile indüklenmis EMT hücrelerinde kolajen l ekspresyonunu gösteren bir çubuk grafiktir. Insan GAPDH endojen kontrolüne normalize edilmis insan CTGF TaqMan® Gen Ekspresyon Testi ve Kollajen lal TaqMan® Gen Ekspresyon Testi kullanilarak Gerçek Zamanli PCR; referans, TGF-ß ile tedavi edilmis hücreler* 24 saat (RQ=1). Bilesik I, 0,5mM'de ilave BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut belge, kanserlerin tedavisinde kullanima yönelik, Formül I, Formül I.l, Formül 1.2, Formül IA, Formül IB, Formül IC ve Formül II bilesikleri ve bunlari içeren bilesimleri açiklamaktadir. Açiklanan bazi bilesikler genis ölçüde ornatilmis fenil (fenoksi, tiyofenoksi, anilino) benzoik, asetik veya propiyonik asitler olarak siniflandirilabilir. A) Mevcut açiklamanin bilesikleri Mevcut açiklama, Formül I ile temsil edilen bilesiklerin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin kanserin tedavisi için farmasötik kullanimlarini tarif eder: Formül I Cy sudur: C 1 C 2 C 3 e Cy'yi Q'ya baglayan bir kovalent bagi temsil eder; q, l, 2 veya 3'tür; 1) Ci-Cs alkil, 2) Cz-Ce alkenil, 3) C1-C7 alkil-Y-, 4) Ci-Cv alkil-OC(O)-i ) fenil-O-fenil-CH2-Y, veya 6) C1-C7 alkil-CH(OH)-; R1, R2 ve R3, H, F, Cl veya OH arasindan bagimsiz olarak seçilir; Cy, Cyl ve Cy2 oldugunda, Q sudur: 2) C (CH3) 2C (0) OH, 3) (CHÜm-C(O)0Hi 4) ZCH(C(O)OH)C1-C8 alkil, ) Z(CH2)mC(O)OHi 6) CH(RC)C(O)OH, 7) CH(fenil)CH2C(O)OH, 8) CH(RP)CH2C(O)OH, veya 9) CH2CH(C(O)OH)C1-C8 alkil, m, 1 veya 2'dir; fenil bir Rd ornatigi ile ornatilir; Y, 0, S, NRBRb veya C(O)'dir; Z, 0, 8, veya NRüw'dir; Cy, Cy3 ise, Q, C(O)OH'dir; R? ve Rb, asagidakiler arasindan bagimsiz olarak seçilir 1) H, veya 2) C1-C3 alkil; RC sudur: 2) C1-C4 alkil, 2) halojen, 3) CF3, veya 4) fenil; ve R8 sudur: 1) H, veya 2) C1-C4 alkil. Mevcut açiklama ayrica, Formül 1.1 ile temsil edilen bilesiklerin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin kanserin tedavisi için farmasötik kullanimlarini tarif eder: Formül 1.1 l) Ci-Cg alkil, veya 2) Cz-Ce alkenil, R2 ve R3, H, F, Cl veya OH arasindan bagimsiz olarak seçilir; 1› C(O)OH, 2) C(CH3)2C(O)OH, 3› (CH2)m-C(O)OH, veya 4› CH(RC)C(O)OH, burada m 1'dir; ve R9, C1-C4 alkildir. Mevcut açiklama ayrica, Formül IA ile temsil edilen bilesiklerin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin kanserin tedavisi için farmasötik kullanimlarini tarif eder: Formül IA R2 ve R3, H, OH, F veya Cl arasindan bagimsiz olarak seçilir; X1, CH(CH3), C(CH92 veya (CHnn'dir, burada n, 0, 1 veya 2'dir; ve R4, (Cthm, (CH2LÜCH=CH veya CH=CH(CH2)'dir, burada m1, 3, 4, 5 veya 6'dir ve ql, 1, 2 veya 3'tür. Mevcut açiklama ayrica, Formül 1.2 ile temsil edilen bilesiklerin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin kanserin tedavisi için farmasötik kullanimlarini tarif eder: Formül I.2 Y ifadesi, 0, 8, veya NR%@'dir;10 Ci-Cg alkil, C2-C6 alkenil, C1-C7 alkil-Y-, veya fenil-O-fenil-CHz-Y; burada fenil bir Rd ornatigi ile ornatilmistir; CH(fenil)CHzc(O)OH, veya C1-C3 alkil; C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, veya C2-C4 alkinil; halojen, CF3, veya C1-C4 alkil. asagidakiler arasindan bagimsiz olarak seçilir Mevcut açiklama ayrica, Formül IB ile temsil edilen bilesiklerin veya bunlarin farmasötik› olarak kabul edilebilir tuzlarinin kanserin tedavisi için farmasötik kullanimlarini tarif eder: Y2(CH2)ii2 Formül IB n2, O, 1 veya 2'dir; Y, 0, NH, NCi-Cg alkil veya S'dir; Y2, CH3 veya Rd ile ornatilan fenildir; Zz, H, C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinildir veya Z2 sudur: Y2, dalli veya duz Zincirli bir C1-C4 alkil ise; veya 22 sudur: Y2, CH3 ise; Rd, OH, F, Cl, Br, CF3, OCi-C4 alkil veya fenildir; A2, OH, F, Cl, Br, CF3, fenil veya OC1-C4 alkildir; ve 82, F, Cl, Br, CF3 veya fenildir. Bulusun birinci görünümüne uygun olarak, ihtiyaç duyan bir bireydeki kanserin tedavisinde kullanim. için Formül IC ile temsil edilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu sunulmaktadir: czH3 Formül IC n'nin, 2, 3, 4, 5 veya 6 olmasi; R'nin, -C(O)-, -OC(O)-, -CH(OH)-, NH, NCi-Cs alkil, 0 veya 8 olmasi; A ifadesi, (CHÜHC(O)OH, W(CHNHC(O)OH veya YCH(C(O)OH)(CanCH3'tür, B, H oldugunda; B ifadesi, (CHûmC(O)OH, W(CHümC(O)OH veya YCH(C(O)OH)(CHüpCH3'tür, A, H ise; veya A ve B, bir C(O)OH grubu ile ornatilan bir 5-, 6- veya 7- üyeli sikloalkil olusturmak üzere kovalent olarak baglidir; W ifadesi, 0, 8, veya NH'dir; Y, 0, S, NH veya CH2'dir; m, 0, 1 veya 2'dir; ve Burada kullanildigi sekilde, "alkil" teriminin, belirtilen sayida karbon atomuna sahip, örnegin, düz veya dalli düzende l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya 8 karbona sahip gruplari içerecek sekilde tanimlanan Ci-Cg alkil'de oldugu gibi Ci-Cg; l, 2, 3, 4, 5, 6 veya 7 karbona sahip gruplari içerecek sekilde tanimlanan C1-C7 alkilde oldugu gibi Ci-Cw l, 2, 3, 4, 5 veya 6 karbona sahip gruplari içerecek sekilde tanimlanan Ci-Ca alkil'de oldugu gibi Cyfx, örnegin, düz veya dalli düzende l, 2, 3 veya 4 karbon atomuna sahip gruplari içerecek sekilde tanimlanan Cy4h alkilde oldugu gibi C1-C4; veya 1, 2 veya. 3 karbona sahip gruplari içerecek sekilde tanimlanan C1-C3 alkilde oldugu gibi C1-C3 gibi hem dalli hem düz Zincirli doymus alifatik hidrokarbon gruplarini içermesi amaçlanmistir. Yukarida tanimlanan alkil örnekleri arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, i-butil, pentil,10 heksil, heptil ve oktil bulunur. Burada kullanildigi sekilde, "alkenil" teriminin, belirtilen sayida karbon atomuna sahip ve karbon atomlarinin en az iki tanesinin bir çift bag ile birbirine baglandigi ve E veya Z regiokimyasina ve bunlarin kombinasyonlarina sahip olan doymamis düz veya dalli zincirli hidrokarbon gruplari anlamina gelmesi amaçlanmistir. Örnegin, düz veya dalli düzende 2, 3, 4, 5 veya 6 karbona sahip gruplari içerecek sekilde tanimlanan C2-C6 alkenilde oldugu gibi iki karbon atomunun bir çift bag ile birbirine bagli oldugu C2-C6, veya düz veya dalli düzende 2, 3 veya 4 karbona sahip gruplari içerecek sekilde tanimlanan, iki karbon atomunun bir çift bag ile birbirine bagli oldugu C2-C4 alkenil'de oldugu gibi CT4h. Alkenil örnekleri arasinda, etenil (vinil), l-propenil, 2-propenil, ve l-butenil bulunur. Burada kullanildigi sekliyle, "alkinil" teriminin, içinde belirtilen sayida karbon atomuna sahip olan ve en az iki karbon atomunun bir üçlü bag ile birbirine baglandigi doymamis, düz zincirli hidrokarbon gruplari anlamina gelmesi amaçlanmistir. Örnegin, Cz-C4alkinilde oldugu gibi Cz-Ch üç karbon atomunun üçlü bag ile birbirine bagli oldugu bir zincirdeki 2, 3 veya 4 karbon atomuna sahip gruplari içerecek sekilde tanimlanir. Bu tür alkinillerin örnekleri arasinda etinil, l-propinil, 2- propinil ve benzerleri bulunur. Burada kullanildigi sekliyle "halojen" terimi, flor, klor veya brom anlamina gelir. Formül I'e ait bilesiklerin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, asagida Tablo 1'de listelenen X ilâ XLI bilesiklerini içerir. Formül IA'ya ait bilesiklerin spesifik örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, Bilesikler I ila XIII bulunur. Formül IB'ye ait bilesiklerin spesifik örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, Bilesikler XIV ila XVI bulunur. Formül IC'ye ait bilesiklerin spesifik örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, Bilesikler XVII ila XLI bulunur. Tablo 1: Formül I bilesiklerinin örnekleriBilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik AJI;5![msz WM COO' Na Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Nwoû COO'Na* /VVVxû/COO'NEI WOVCOO'NEU /VWHÜOOON a* WÜCOONI //\\//~\//`\,Älîl::1\ COONa+ ( RS) COO'Na* Basvuru sahipleri, yapisi, burada açiklanan bazi bilesiklerin yapisi ile ilgili olan burada baska bir yerde tarif edilen bilesikleri tarif etmislerdir. Örnegin, "Substituted aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof" baslikli, 3 Mayis basvurusunun Tablo 2'sinde açiklanan bilesiklere atif 2'sinde açiklanan Bilesikler 1 ila XV ve XV111'ün herhangi biri veya tamami, mevcut bulusun kapsamindan çikarilabilir. Böbrek kanserinin tedavisi için ve/veya mevcut basvurunun Tablo 1'inde açiklanan Bilesik 1 ila X111'in herhangi birinin veya tümünün renal hücre karsinomasinin tedavisi için kullanilmasi, bu bulusun sahasindan hariç tutulabilir. Benzer sekilde, Formül 1, Formül 1.1, Formül 1.2, Formül 1A, Formül 1B Ibilesiklerinin ve/veya Formül IC bilesiklerinin, böbrek kanseri tedavisi ve/veya renal hücre karsinomunun tedavisi için kullanimlari, mevcut bulusun kapsamindan çikarilabilir. Yukarida Formül 1, Formül 1.1, Formül 1.2, Formül 1A, Formül 1B ve Formül IC tarafindan tarif edilen bilesiklere ek olarak, mevcut açiklama ayrica bir Formül II bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin kullanimini açiklamaktadir: H3C(CH2)8COOH Formül II Tercihen, Formül 11 bilesigi, Formül IIA ile temsil edilen bir metal dekanoat tuzudur: (H3C(CHnM Formül IIA burada, M, Na+ veya K+ ise n = l'dir ve M, Ca++ veya Mg"'ise n = 2'dir. Farmasötik olarak kabul edilebilir metal dekanoat tuzlarinin spesifik örnekleri, bunlarla sinirli olmamakla birlikte sunlari içerir: H3C(CH2Ca++ ve (H3C(CH2Mg++. Formül 11 veya IIA bilesiklerinin pankreas kanserinin tedavisi için kullanimi hariç tutulabilir. Formül II veya IIA Bilesikleri (örnegin, H3C(CHngCOO*NaÜ yalnizca kanser monoterapisinde kullanima yönelik olabilir. Formül II veya IIA bilesiklerinin (örnegin, H3C(CH bir baska kemoterapötik madde (örnegin, gemsitabin) ile kombinasyon halinde kullanimi hariç tutulabilir. Sodyum. dekanoatin ÜbC(CHnsCOO;NaÜ pankreas kanserinin tedavisi için kullanimi hariç tutulabilir. Tuzlar Burada kullanildigi haliyle, "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" teriminin baz eklenti tuzlari anlamina gelmesi amaçlanmistir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin bir Örnegi de açiklanmaktadir, örnegin, Berge ve digerleri, Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, geleneksel kimyasal yöntemler ile asidik bir parça içeren ana maddeden sentezlenebilir. Genel olarak, bu tür tuzlar, bu maddelerin serbest asit formlarinin, stoikiometrik bir miktarda uygun baz ile su içinde veya bir organik çözücü içinde ya da ikisinin bir karisimi içinde reaksiyona sokulmasiyla hazirlanir. Tuzlar, in situ olarak, maddenin son izolasyonu veya saflastirilmasi sirasinda veya serbest asit formunda burada tarif edilen saflastirilmis bir bilesigin, arzu edilen karsilik gelen baz ile ayri ayri reaksiyona sokulmasi ve bu sekilde olusan tuzun izole edilmesi suretiyle hazirlanabilir. Tercihen, Formül I, Formül 1.1, Formül 1.2, Formül IA, Formül edilebilir tuzu, sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum. veya lityumun bir baz eklenti tuzudur. Tercihen baz eklenti tuzu, sodyumdur. Bilesikler, daha önce Tablo 1'de listelenen sodyum tuzlari olabilir. Tercihen bilesik, burada tanimlandigi gibi Bilesikler I, II, VIII, XIII, xv, XVII, XVIII, XIX ve xx arasindan seçilir. Daha tercihen, bilesikler, burada tanimlandigi gibi Bilesikler I, II, XV, XVII ve XIX'dir. Bir bilesik burada bir asit olarak gösteriliyorsa, bilesigin tuz formlari da dahil edilir. Benzer sekilde, bir bilesik bir tuz olarak gösteriliyorsa asit formlari da dahil edilir. Ön ilaçlar Bahsedilen bilesiklerin, serbest karboksilik asit formunda mevcut oldugu genel Formül I, Formül I.l, Formül 1.2, Formül IA, Formül IB, Formül IC ve Formül II'de temsil edilen sekilde burada tarif edilen bilesikler, ayrica, farmasötik olarak kabul edilebilir tüm tuzlari, tetrazol ve ön ilaç formlari gibi izosterik esdegerlerini de içerebilir. Ikinci bahsedilenin örnekleri arasinda, amino asitler dahil olmak uzere alkoller veya aminlerin, Formül I, Formül 1.1, Formül I.2, Formül IA, Formül IB, Formül IC ve Formül II'de tarif edilen serbest asitlerle reaksiyonu üzerine elde edilen farmasötik olarak kabul edilebilir esterler veya amitler bulunur. Kiralite Burada tarif edilen bilesikler, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya ön ilaçlari bir veya daha fazla asimetrik merkez, kiral eksen ve kiral düzlemler içerebilir ve dolayisiyla enantiyomerlere, diastereomerlere ve diger stereoizomerik formlara yol açabilir ve amino asitler için (R) - veya (S) - veya, (D) - veya (L) - gibi mutlak stereokimya açisindan tanimlanabilir. Mevcut açiklamanin, tüm bu muhtemel izomerlerin yani sira bunlarin rasemik ve optik olarak saf formlarini içermesi amaçlanmistir. Optik olarak aktif (+) ve (-), (R)- ve (5)- veya (D)- 've (L)-izomerler, kiral sentonlar veya kiral ayiraçlar kullanilarak hazirlanabilir veya konvensiyonel10 teknikler, örnegin ters faz HPLC kullanilarak çözülebilir. Rasemik karisimlar hazirlanabilir ve daha sonra bireysel optik izomerlere ayrilabilir veya bu optik izomerler, kiral sentez ile hazirlanabilir. Enantiyomerler, teknikte uzman kisilerce bilinen yöntemlerle, örnegin diastereoizomerik tuzlarin olusturulmasi, daha sonra kristalizasyon, gaz-sivi veya sivi kromatografisi ile ayrilabilen, enantiyomer için spesifik bir ayiraç ile bir enantiyomerin seçici reaksiyonu ile çözülebilir. Teknikte tecrübeli kisilerce takdir edilecegi gibi, istenen enantiyomer bir ayirma teknigi ile baska bir kimyasal varliga dönüstürüldügünde, istenen enantiyomerik formu olusturmak için ilave bir adim gereklidir. Alternatif olarak spesifik enantiyomerler, optik olarak aktif ayiraçlar, substratlar, katalizörler veya çözücüler kullanilarak asimetrik sentez ile veya bir enantiyomeri bir baska enantiyomere asimetrik transformasyon yoluyla dönüstürerek sentezlenebilir. Burada açiklanan belirli bilesikler Zwitteriyonik formda mevcut olabilir ve mevcut açiklama bu bilesiklerin Zwitteriyonik formlarini ve bunlarin karisimlarini içerir. Hidratlar Ayrica, burada açiklanan bilesikler, hidratlanmis ve susuz formlarda da bulunabilir. Burada tarif edilen formüllerin herhangi birinin hidratlari, bir* monohidrat olarak veya. bir polihidrat formunda mevcut olabilen, açiklamanin bilesikleri olarak dahil edilir. B) Hazirlama yöntemleri Genel olarak, burada açiklanan tüm. bilesikler, halihazirda mevcut ve / veya geleneksel olarak. hazirlanabilir` baslangiç maddeleri, ayiraçlar ve konvensiyonel sentez prosedürlerleri kullanilarak konvansiyonel yollarin herhangi biri ile hazirlanabilir. Hundertmark, T.; Littke, A.F.; Buchwald, S.L.; çekicidir. Örnekleme bölümü buradan sonra, genel semalar ve spesifik, ancak sinirlayici olmayan, I, II, IV, V, VII, VIII, x, XI, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX ve XX Bilesiklerinin sentezi için örnekler sunmaktadir. C) Farmasötik uygulamalar Burada belirtildigi ve örneklendirildigi üzere, burada tarif edilen bilesikler yararli farmasötik özelliklere sahiptir ve bu bilesikler, kisilerde yararli farmasötik uygulamalara sahip olabilir. Bulus sahipleri tarafindan tasarlanan tibbi ve farmasötik uygulamalara, çesitli kanserlerin önlenmesi ve/veya tedavisi dahildir, ancak, bunlarla, sinirli degildir. Kanser, mesane, meme, kolorektal, böbrek, melanoma, non-Hodgkin's lenfoma, lösemi, yumurtalik, pankreatik, prostat ve rahim kanserlerinden seçilebilir. Kanser, gögüs, kolorektal, lösemi, melanom ve pankreas kanserlerinden seçilebilir. hastaliga karsi duyarli olan canli organizmalari içerir. "Denek" terimi, memeliler veya kuslar gibi hayvanlari içerir. Tercihen, denek, bir memelidir. Daha tercihen, denek, bir insandir. Bilhassa tercihen, denek, tedaviye ihtiyaci olan bir insan hastadir. Burada kullanildigi sekilde, "önleme" veya "engelleme" ifadelerinin, en azindan bir hastalik ya da bozuklugu edinme (yani, hastaliga maruz kalabilecek veya hastaliga yatkin, ancak henüz hastalik belirtileri görmeyen veya göstermeyen bir hastada gelismemesi gereken hastaligin klinik semptomlarindan en az birine neden olma) riskinin (ya da yatkinlik) olasiliginin azaltilmasi anlamina gelmesi amaçlanmistir. Bu gibi hastalarin tanimlanmasi için biyolojik ve fizyolojik parametreler burada saglanmakta ve ayrica hekimler tarafindan iyi bilinmektedir. Bir denegin "tedavi edilmesi" veya "tedavisi" terimleri, hastaligin veya durumun semptomu veya hastaligin veya durumun (veya hastaliga yatkinlik) riskini geciktirmek, stabilize etmek, tedavi etmek, iyilestirmek, hafifletmek, hafifletmek, degistirmek, iyilestirmek, daha az kötülesmek, iyilestirmek, iyilestirmek veya hastaligi veya rahatsizligi etkilemek amaciyla, burada açiklanan bir bilesigin verilmesini veya uygulanmasini (veya burada tarif edilen bir bilesigin bir hücreden veya bir denekten dokuya verilmesi veya uygulanmasi) içerir. "Tedavi etme" terimi, bir hasar, patoloji veya durumun tedavisinde veya iyilestirilmesindeki basarinin, azaltilmasi; hafifletilmesi; kötülesme oraninin azaltilmasi; hastaligin siddetinin azaltilmasi; stabilizasyonu, semptomlarin ya da hasar, patoloji ya da durumun denek için daha fazla toleransli hale getirilmesi; dejenerasyon veya düsüs hizinda yavaslama; dejenerasyonun son noktasinin daha az zayiflatici hale getirilmesi veya bir kisinin fiziksel veya zihinsel esenligini iyilestirilmesi gibi herhangi bir nesnel veya sübjektif parametrenin herhangi bir göstergesi anlamina gelir. "Tedavi etme" terimi, bir denegin yasam beklentisini artirmak ve/veya ilave tedaviler gereken zamani geciktirmeyi (örnegin, böbrek kanseri olan bir hasta için diyaliz veya böbrek nakli) içerebilir. Buradaki tedaviye yapilan atif, bilinen bir kanserin profilaksisi. ve tedavisine kadar' uzanir. Buna uygun olarak, burada tarif edilen bilesikler, primer tümörün cerrahi olarak çikarilmasindan sonra, ameliyattan önce, agresif kemoterapiden önce veya sonra veya hasta remisyondayken dahi kullanilabilir. Burada tarif edilen bilesiklerin standart kanser terapilerine kiyasla nispi bir toksisite eksikligine sahip olmasi beklenir, böylelikle standart terapilerle tavsiye edilenden daha liberal bir profilaktik kullanima imkan saglanir. Ayrica, burada tarif edilen bilesikler, kanser tedavisi için kullanilan monoterapi için olabilir. Alternatif olarak, burada tarif edilen. bilesikler, kemoterapötik maddeler, sitokinler, radyasyon terapisi ajanlari, ve benzerleri gibi önceden onaylanmis antikanser ajanlari ile kombinasyon halinde10 kullanilabilir. Burada tarif edilen bilesiklerle kombinasyon halinde kullanilabilen antikanser ajanlarinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, dekarbazin, doksorubisin, daunorubisin, siklofosfamit, busulfeks, busülfan, vinblastin, vinkristin, bleomisin, etopozid, topotekan, irinotkan, taksoter, taksol, 5-florourasil, metotreksat, gemsitabin, sisplatin, karboplatin ve klorambusil bulunur. Buna uygun olarak, burada tarif edilen bir tedavi yöntemi ayrica, burada tarif edilen en az bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, baska bir terapötik olarak etkili maddenin verilmesi ile birlikte uygulanmasini içerebilir. Dolayisiyla, mevcut açiklama ayrica, buna ihtiyaç duyan bir kisiye etkili bir miktarda bir birinci madde ve bir ikinci madde uygulanmasini içeren bir kisinin es zamanli terapötik tedavi yöntemlerini tarif etmektedir, burada birinci madde Formül I, Formül I.l, Formül 1.2, Formül IA, Formül IB, Formül IC veya Formül ll'de tanimlandigi gibidir ve ikinci madde, burada daha önce tanimlanan sekildeki bozukluk veya hastaligin herhangi birinin önlenmesi veya tedavisine yöneliktir. Burada kullanildigi haliyle, "es zamanli terapötik tedavi" ya da birinci ajanin uygulanmasini içerir. Es zamanli terapötik tedavi yöntemi, birinci, ikinci, üçüncü veya ilave ajanlarin birlikte uygulandigi yöntemleri içerir. Es zamanli bir terapötik tedavi yöntemi ayrica, birinci veya ilave maddelerin, ikinci veya ilave maddelerin varliginda uygulandigi yöntemleri içerir, burada ikinci veya ilave maddeler, örnegin, daha önce verilmis olabilir. Eszamanli terapötik tedavi yöntemi, farkli aktörler tarafindan adim adim gerçeklestirilebilir. Örnegin, bir aktör bir denege bir birinci maddeyi verebilir ve ikinci bir aktör olarak denege ikinci bir madde uygulayabilir ve birinci maddenin (ve/veya ilave maddeler) ikinci maddenin (ve/veya ilave maddelerin) mevcudiyetinde uygulamadan sonra oldugu sürece uygulama adimlari ayni zamanda veya hemen hemen ayni zamanda10 veya uzak zamanlarda gerçeklestirilebilir. Aktör ve denek ayni varlik (örnegin, bir insan) olabilir. Buna göre, mevcut açiklama ayrica yukarida bahsedilen hastaliklarin veya durumlarin herhangi birinin bir semptomunu veya komplikasyonunu önlemek, azaltmak veya ortadan kaldirmak için bir yöntem ile ilgilidir. Yöntem, ihtiyaç duyan bir kisiye, burada tarif edilen en az bir bilesigi ve bir veya daha fazla ilave aktif' bileseni içeren ikinci bir farmasötik bilesimi içeren bir birinci farmasötik bilesimin uygulanmasini içerir; burada bütün aktif bilesenler, tedavi edilecek hastalik veya durumun. bir veya daha fazla semptomunu `veya komplikasyonunu inhibe etmek, azaltmak veya ortadan kaldirmak için yeterli bir miktarda uygulanir. Birinci ve ikinci farmasötik simin uygulanmasi, temporal olarak en az yaklasik iki dakika kadar aralikli olabilir. Tercihen birinci madde, burada tanimlandigi gibi Formül 1 veya Formül II'nin bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, örnegin, sodyum tuzudur. Ikinci madde, burada daha önce verilen bilesiklerin listesinden seçilebilir. Kronik enflamasyonun kanser gelisimini hizlandirdigi ve iki sürecin birlikte, genellikle NFKB yolaginin aktivasyonunun bir sonucu olarak meydana geldigi teknikte iyi bilinmektedir; bkz, örnegin, M. Philip et al. Seminars in Cancer Biology l4, 433- 439 (2004). Bu tarifnamede tarif edilen bilesikler, kanser gibi enflamatuvar bir süreç altinda IL-l2'yi arttirir. Bu, LPS ile tedavi edilen makrofaj hücre hattindaki (RAW264.7) IL-lZ üretiminin artmasiyla gösterilir. IL-lZ, T yardimci (Thl/Th2) dengesinin kilit bir regülatörüdür, bu, birkaç enfeksiyon, otoimmünite, atopi ve tümörlerde kritik sekilde çarpiktir; I.J. olarak verilmesi ile gözlenen tümör gerilemesinin aksine, tümör büyümesi ile iliskilendirilmistir; M.P. Colombo ve digerleri hastalarinda lenfositlerin sitolitik etkinligini; R.J. R.J. hücrelerinin antitümör etkinligini arttirabilir. IL-lZ'nin, melanom, sarkom, böbrek, yumurtalik, böbrek, akciger, kolon ve meme murin modellerinde güçlü antitümör etkilerinin oldugu gösterilmistir; M.J. Robertson et al. The Oncologist 1, 88-97 (1996). Güncel veriler, CD4 T hücreleri, CD8 T hücreleri, NK hücreleri ve interferon v (IFN-y)'nin, IL-12'nin terapisinin antitümör etkilerine katkida bulunabilecegini göstermektedir. Klinik öncesi çalismalarin sonuçlari, kanser terapisinde IL- 12'nin kullanimi için çesitli potansiyel stratejiler önermektedir. IL-12, yerlesik, hacimli murin tümörlerinin gerilemesini indükleyebilir, ancak çogu preklinik modelde, IL- 12, daha küçük bir tümör yükü olan hayvanlarda daha etkilidir. Bu nedenle, ilerlemis kanserli hastalari içerecek sekilde lL-12 tedavisinin güvenligi teyit edilmekle birlikte, IL-12, minimal rezidüel hastalik baglaminda daha etkili çikabilir. Primer solid tümörlerin cerrahi rezeksiyonundan sonra hastalik nüksü yüksek olan hastalar veya indüksiyon kemoterapisinden sonra tam remisyonda maligniteli hastalar veya otolog ve allojenik periferik kan kök hücre transplantasyonu sonrasi minimal rezidüel hastaliklar IL-12 ile tedavi için uygun aday olabilir. Bir immünoadjuvan olarak da kullanilabilir. Bununla birlikte, sistemik IL-12 uygulamasi doz sinirlayici toksisite göstermistir. Tümörler gibi lokalize inflamatuar süreçlerde TL- 12 üretimini arttiran bu açiklamanin bilesikleri, IL-lZ'nin kullanimi ile birlikte toksisiteyi sinirlandirarak, IL-12'nin sistemik uygulamasina göre önemli bir avantaja sahiptir. Burada tarif edilen bilesikler ve bilesimler asagidakiler için yararli olabilir: (i) enflamatuvar sartlar, örnegin kanser altinda IL-12 üretiminin stimüle edilmesi ve/veya arttirilmasi; (ii) lenfositler ve/veya NK hücrelerinde sitolitik antitümör etkinliginin uyarilmasi; ve/Veya (iii) yerlesmis tümörler10 ve/veya birincil kati tümörlerin regresyonunun indüklenmesi. Bag Dokusu Büyüme Faktörü (CTGF), kanserde terapötik müdahale için degerli bir hedeftir. CTGF, yakin erken genler tarafindan kodlanan, salgilanan, matris ile iliskili proteinlerin CCN ailesinin bir üyesidir. CTGF anjiyogenez ve tümör büyümesinde çesitli roller oynar. CTGF ekspresyonunun tümör gelisimi ve ilerlemesi ile iliskili oldugu gösterilmistir. Örnegin, CTGF ekspresyonunun seviyesi meme kanserinde kemik metastazi; Y. Kang özofagal adenokarsinomda kötü prognoz; A. Koliopanos ve hücrelerinin agresif davranisi; C. Wenger ve digerleri Oncogene CTGF'nin, örnegin, anjiyogenez, osteogenez, böbrek hastaligi, cilt bozukluklari ve tümör gelisimi gibi çok çesitli biyolojik veya patolojik süreçlerde yer alan çok islevli bir sinyal modülatörü olduguna inanilmaktadir. Kanserin biyolojisi ve ilerlemesi üzerindeki etkisini gösteren, en az 21 farkli insan tümörü veya CTGE' ekspresyonunu eksprese eden kanser vardir. Özellikle ilgi çekici olan konu, CTGF'nin, akut lenfoblastik lösemi, meme kanseri hücreleri, serviks kanseri, rahini agzi kanseri, kondrosarkoma, kütanöz fibrohistiositik ve vasküler tümörler, özofagal kanser, gastrik kanser, glioblastom ve gliyomlar, hepatosellüler kanserler, larengeal skuamöz hücre karsinomu, küçük. hücreli olmayan akciger kanseri, melanoma, miyofibroblastik tümörler, oral SSC, yumurtalik kanseri, pankreas kanseri, prostat kanseri, tabdomiyosarkom ve Wilms tümörü dahil olmak üzere insan tümör hücrelerinde veya çevreleyen stromal hücrelerde eksprese edilmesidir; C.-Y. Chu ve Asagida örneklerde gösterildigi gibi, burada tarif edilen bilesikler, NHDF'de TGF ile indüklenen CTGF üretimini inhibe edebilir. Bu sonuçlar, burada tarif edilen bilesiklerin, CTGF üretiminin ve ekspresyonunun inhibisyonu yoluyla bir antitümör etkisi gösterme kabiliyetini göstermektedir. Bu nedenle burada tarif edilen bilesikler, CTGF aracili aktivitelerin inhibisyonu yoluyla tümör büyümesi ve metastazina karsi potansiyel olarak çok yönlü bir atak saglayabilir. Buna göre, burada açiklanan bilesikler ve bilesimler asagidakiler için yararli olabilir: (i) TGF-kaynakli CTGF üretiminin inhibe edilmesi; (ii) kisilerdeki CTGF aracili aktivitelerin inhibe edilmesi, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, anjiyogenezin inhibe edilmesi ve epitelden mezenkimale geçisin (EMT) inhibe edilmesi; ve/veya (iii) tümör hücresi göçü ve sonraki baslatma ve ikincil tümörler veya metastazin Ayrica, mevcut açiklama, Örnegin interlökin-lZ'nin (IL-12) uyarilmasi ve/veya bag dokusu büyüme faktörünün (CTGF) inhibisyonu gibi yeni bir antikanser aktivitesi mekanizmasina sahip ilaçlari açiklar. Burada tarif edilen bilesikler/ilaçlar, asagida örneklendirilen sekilde kanserlerin tedavisi için azaltilmis toksisite sergiler. Mevcut açiklama ayrica, bir hekimin, halihazirda standart olarak ticarilestirilmis kemoterapötik ajanlarin etki mekanizmasindan farkli olmak veya standart kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde kullanildiginda sinerjik bir aktivite saglamak için seçilen uygun antikanser aktivitesi(leri)ne sahip olan bilesik ve bilesiklerin kombinasyonu arasinda muhakeme yaptigi durumda bir tedavi yöntemi tarif etmektedir. Bu yöntemlerle, belirli kanserlerin tedavisi için daha yeni, daha dayanikli (örnegin, ilaç direncine daha az duyarli), daha az toksik tedavi saglamak mümkün hale gelir. Ayrica, IL-12'nin endojen olarak arttirilmasi ve/veya CTGF'nin inhibisyonu, normal hücresel islev için zararli degildir ve bu nedenle burada tarif edilen bilesiklerle kanser tedavisinin, özellikle standart kemoterapötik maddelerle10 karsilastirildiginda nispeten toksik olmamasi beklenmektedir. D) Farmasötik bilesimler ve formülasyonlar Mevcut açiklama ayrica, bir veya daha fazla burada tarif edilen bilesiklerin bir veya daha fazlasinin terapötik olarak etkili bir nüktarini içeren farmasötik bilesimleri tarif etmektedir (örnegin, bir Formül I, Formül I.l, Formül 1.2, Formül IA, Formül belirtildigi gibi, burada tarif edilen farmasötik bilesimler çesitli kanserlerin önlenmesi ve/veya tedavisinde; enflamatuvar sartlar altinda, örnegin kanserde IL-12 üretiminin uyarilmasi ve/veya arttirilmasinda; lenfositler ve/veya NK hücrelerinin sitolitik antitümör etkinliginin uyarilmasinda; yerlesmis tümörler ve/veya birincil kati tümörlerin regresyonunun indüklenmesinde; ve/veya kisilerde TGF-kaynakli CTGF üretiminin inhibe edilmesi ve daha sonra CTGF aracili aktivitelerin inhibe edilmesinde faydali olabilir. Burada kullanildigi sekliyle "terapötik olarak etkili miktar" terimi, belirli bir` bozuklugu, hastaligi veya durumu tedavi etmek veya önlemek için bir hastaya uygulandiginda, bu rahatsizlik, hastalik veya durumun bu sekilde bir tedavisini veya önlenmesini gerçeklestirmek için yeterli olan bilesik miktarini ifade eder. Burada kullanildigi sekilde, "terapötik olarak etkili miktar" terimi, ayrica enflamatuvar sartlar, örnegin kanser altinda IL-12 üretiminin uyarilmasi ve/Veya arttirilmasi; lenfositler ve/veya NK hücrelerinin sitolitik antitümör etkinliginin uyarilmasi; yerlesmis tümörler ve/veya birincil kati tümörlerin uyarilmasi; TGF-kaynakli CTGF üretiminin inhibe edilmesi ve/veya kisilerdeki CTGF aracili aktivitelerinin inhibe edilmesi için gereken bilesik miktari anlamina gelir. Dozajlar ve terapötik olarak etkili miktarlar, örnegin, kullanilan spesifik maddenin etkinligi, kisinin yasi, vücut agirligi, genel sagligi, cinsiyeti ve beslenmesi, uygulamanin zamani, uygulama yolu, atilim hizi ve herhangi bir ilaç kombinasyonu, uygunsa, hekimin bilesigin denegin sahip olmasini istedigi etki (örnegin, tümör yükünün ve/veya tümör boyutunun azaltilmasinin yani sira standart fakat daha toksik antikanser ajanlarla tedavi miktarinin ve/Veya tedavi süresinin azalmasi ile iliskili yasam süresi ve/veya yasam kalitesindeki artisla dahil olmak üzere bazi faktörlerle görünen toplam veya kismi yanit), bilesiklerin özellikleri (örnegin, biyoyararlanim, stabilite, kuvvet, toksisite ve benzeri), ve kisinin mustarip oldugu spesifik bozukluk dahil olmak üzere çok çesitli faktörlere bagli olarak degisiklik arz edebilir. Ayrica, terapötik olarak etkili miktar, hastanin kan parametrelerine (örnegin, lipid profili, insülin seviyeleri, glisemi), hastalik durumunun ciddiyetine, organ fonksiyonuna veya altta yatan hastaliga veya komplikasyonlara bagli olabilir. Bu gibi uygun dozlar, burada tarif edilen analizler dahil olmak üzere mevcut herhangi bir analiz kullanilarak belirlenebilir. Burada tarif edilen bilesiklerin bir veya daha fazlasi, insanlara uygulanacaksa, bir doktor örnegin, baslangiçta nispeten düsük bir doz reçete edebilir, daha sonra uygun bir yanit elde edilene kadar dozu arttirir. Uygulanacak doz, sonuçta onkologun takdirine bagli olacaktir. Ancak, genel olarak, doz, oral yoldan uygulandiginda. gün basina› yaklasik 1 ila yaklasik 100 mg/kg araliginda olacak; ve intravenöz veya subkutan olarak uygulandiginda gün basina yaklasik 0,01 ila yaklasik 10 mg/kg araliginda olacaktir. Burada kullanildigi sekilde, "farmasötik bilesim" terimi, burada tanimlanan sekildeki Formül I, Formül 1.1, Formül 1.2, Formül edilen en az bir bilesik ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, seyreltici, araç veya yardimci maddenin varligi anlamina gelir. Burada kullanildigi sekilde, terimi, olarak kabul edilebilir seyreltici" veya "farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde" ifadelerinin, sinirlayici olmaksizin, bireyler, tercihen insanlarda kullanimi kabul10 edilebilen herhangi bir adjuvan, tasiyici, yardimci madde, yapismayi önleyici madde, tatlandirici madde, seyreltici, koruyucu, boyayici/renklendirici, tatlandirici, sürfaktan, islatici madde, dagitici madde, askilama maddesi, dengeleyici, izotonik madde, çözücü, emülsifiye edici madde veya kapsülleyici, örnegin bir lipozom, siklodekstrin, kapsülleyici polimerik aktarim sistemleri veya polietilenglikol matrisi anlamina gelmesi amaçlanmistir. Tercihen, Federal hükümetin veya Eyalet hükümetinin düzenleyici bir kurumu tarafindan onaylanan veya tasdik edilen veya ABD Pharmacopoeia yahut hayvanlarda ve daha özel olarak insanlarda kullanim için genel olarak taninan diger kodekslerde sayilan bir bilesigi veya bilesimi ifade eder. Farmasötik olarak kabul edilebilir vasita, örnegin su, etanol, poliol (örnegin, gliserol, propilen glikol ve sivi polietilen glikol), bunlarin uygun karisimlari ve bitkisel yaglari içeren bir çözücü veya dispersiyon ortami olabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasitlarin ilave örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, sunlar yer alir: Enjeksiyonluk su USP; sulu araçlar örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, Sodyum Klorür Enjeksiyonu, Ringer's Enjeksiyonu, Dekstroz Enjeksiyonu, Dekstroz ve Sodyum Klorür Enjeksiyonu ve Laktize Ringer's Enjeksiyonu; su ile karisabilir araçlar örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, etil alkol, polietilen glikol ve polipropilen glikol; ve sulu olmayan araçlar örnegin, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, misir yagi, pamuk çekirdegi yagi, yerfistigi yagi, susam yagi, etil oleat, izopropil miristat ve benzil benzoati kapsar. Mikroorganizmalarin etkisinin önlenmesi, örnegin, parabenler, klorobütanol, fenol, askorbik asit, timerosal ve benzerleri gibi antibakteriyel ve antifungal ajanlarin ilavesiyle saglanabilir. Birçok durumda, izotonik ajanlar, örnegin, seker, sodyum klorür veya mannitol ve sorbitol gibi polialkolleri içerir. Enjekte edilebilir bilesimlerin uzun süreli emilimi, bilesime emilimi geciktiren bir ajan, örnegin alüminyum monostearat veya jelatin dahil ederek saglanabilir. Burada tarif edilen bilesim, burada tanimlanan sekildeki bir10 veya daha fazla Formül I, Formül I.l, Formül 1.2, Formül IA, Formül IB, Formül IC veya Formül II bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri, tuzlari, ön ilaçlari, analoglari ve izomerleri veya enantiyomerlerini kapsar. Aktif bilesigin formülasyonlari, enteral, mukozal (sublingual, pulmoner ve rektal dahil), parenteral (intramüsküler, intradermal, subkütan ve intravenöz dahil) veya topikal uygulama (merhemler, kremler veya losyonlar dahil) için uygun bir formda bir farmasötik bilesim saglayacak sekilde hazirlanabilir. Formülasyon, uygun oldugunda, uygun dozaj birimlerinde uygun sekilde sunulabilir ve farmasötik formülasyon tekniginde iyi bilinen yöntemlerden herhangi biri ile hazirlanabilir. Tüm yöntemler, aktif farmasötik terkip maddesini sivi tasiyicilar veya ince bölünmüs kati tasiyicilar ile bir araya getirme adimini veya ihtiyaca uygun sekilde her ikisini de içerir. Uygun oldugunda, yukarida açiklanan formülasyonlar, aktif farmasötik bilesenin sürekli salimini saglayacak sekilde uyarlanabilir. Teknikte iyi bilinen sürekli salim formülasyonlari arasinda bolus enjeksiyon, sürekli infüzyon, biyo-uyumlu polimerler veya lipozomlar bulunur. E) Kitler Burada tarif edilen bilesik(ler), tercihe göre bir kabin (örnegin, bir kuru, bir Viyal ve benzerinin paketlenmesiyle) dahil olmak üzere bir kabin bir parçasi olarak paketlenebilir. Kit, burada tarif edilen yöntemlere göre ticari olarak kullanilabilir ve burada tarif edilen bir yöntemde kullanim için talimatlar içerebilir. Ilave kit bilesenleri arasinda, asitler, bazlar, tamponlama maddeleri, inorganik tuzlar, çözücüler, antioksidanlar, koruyucular veya metal selatlayicilari bulunur. Ilave kit bilesenleri, saf bilesimler halinde veya bir veya daha fazla ilave kit bilesenini içeren sulu veya organik çözeltiler halinde bulunur. Kit bilesenlerinin herhangi biri veya tamami tercihen baska tamponlar içerir. Burada tarif edilen bilesik(ler) bir hastaya ayni zamanda veya ayni uygulama yolu ile uygulanabilir veya uygulanamaz. Bu nedenle, burada tarif edilen yöntemler, tibbi hekim tarafindan kullanildiginda, bir hastaya uygun miktarlarda iki veya daha fazla aktif bilesenin uygulanmasini basitlestirebilen kitleri kapsamaktadir. Burada tarif edilen tipik bir kit, Formül I, Formül I.l, Formül 1.2, Formül IA, Formül IB, Formül IC veya Formül II'de tanimlanan sekilde burada tarif edilen en az bir bilesigin bir birim dozaj formu veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve en az bir ilave etken maddenin bir birim dozaj formudur. Burada tarif edilen bilesiklerle birlikte kullanilabilecek ilave aktif bilesenlerin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, burada tarif edilen bilesik(ler) ile kombinasyon halinde kullanilabilen, yukarida belirtilen antikanser ajanlarin herhangi biri yer alir. Burada tarif edilen kitler ayrica bir veya daha fazla aktif bilesenin uygulanmasi için kullanilabilecek farmasötik olarak kabul edilebilir araçlari içerebilir. Örnegin, bir aktif bilesen, parenteral uygulama için yeniden yapilandirilmasi gereken bir kati formda saglandiginda, kit, aktif bilesenin, parenteral uygulama için uygun olan partikül içermeyen steril bir çözeltisini olusturmak üzere çözülebildigi uygun bir araci kapali bir kap halinde içerebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir araçlarin örnekleri daha önce saglanmistir. ÖRNEKLER Asagidaki örnekler, açiklamayi ayrica açiklamaktadir. Tüm HPLC kromatogramlari ve kütle spektrumlari, %15-99'luk bir CH3CN-H2O gradyani ile, elüent olarak %0,0l TFA ve bir 2 mL/dk'lik bir akista, 5 dakika boyunca bir analitik Cl8 kolonu (250 x 4,6 mm, 5 ndkron) kullanilarak bir HP 1100 LC-MS Agilent cihazi10 üzerine kaydedilmistir. Örnek 1: Ornatilmis fenilasetik asit bilesiklerinin hazirlanmasi. Bilesik I: (3-pentilfenil)asetik asidin sodyum tuzunun modifiye edilmis bir Sonogashira prosedürü kullanilarak sentezlenmesi: EîOH H :0, w_. PP›- ici LiOH kir-ISO 0 N.] iiiiizis MBg' Adini 1: Etanol ( içindeki bir3-bromofenilasetik asit (5,02 g, 23,33 mmol) çözeltisi/süspansiyonuna oda sicakliginda konsantre sülfürik asit (l mL) ilave edilmistir. Renksiz çözelti daha sonra 80 °C'de gece boyunca karistirilmistir. Çözelti, düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti etilasetat (25 mL), su (25 mL) ile seyreltilmis ve iki katman ayrilmistir. Sulu katman etil asetat (2 X 25 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik katmanlar doymus NaHCO3 (2 X 25 mL), tuzlu su (25 mL) çözeltisi ile yikanmis ve sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Süzüldükten sonra çözelti, kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bu, açik sari bir sivi yag vermistir (: 6 1,26 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 3,57 (s, 2H), , Adini 2: Bir etil(3-bromofenil)asetat (0,3 g, 1,24 mmol) ve tetrabutilamonyum florür hidrat (0,97 9, 3,72 mmol) karisimi, mol %) ve 1-pentin ( ile muamele edilmistir. Tüp 80 °C'de 2 saat süreyle isitilmistir. Karisim su ile muamele edilmis ve dietil eter ile ekstrakte edilmistir. Organik10 ekstrakt sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve ham ürün verecek sekilde vakum ortaminda buharlastirilmistir. Bir BiotageTM 25 M kolonu (silika) üzerinde, etil asetat/heksan Ozl ila 2:98 ile elüte edilerek saflastirma, soluk sari bir sivi yag seklinde (0,23 g, %79) etil (3-(pentin-l-il)fenil)asetati vermistir. Adim 3: Etanol (5 mL) içindeki eti1[3-[pentin-l-il]fenil]- asetata (0,23 g, 0,98 mmol) nitrojen atmosferi altinda Pd üstünde karbon (%10, 25 mg, %10a/a) ilave edilmistir. Karisim, bir gece boyunca oda sicakliginda hidrojen atmosferi altinda kuvvetlice karistirilmistir. Çözelti filtre edilmistir ve paladyum/karbon etanol ile yikanmistir (20 mL). Süzüntü silika jel ile konsantre edilmistir. Ham ürün, %10 heksan/etil asetat karisimi kullanilarak. flas kromatografisiyle saflastirilmistir. Berrak bir yag elde edilmistir (0,21 g, %90). Adim 4: Tetrahidrofuran (5 mL), metanol ( içindeki bir ester (0,2 g, 0,9 mmol) çözeltisine lityum hidroksit (0,09 9, 3,6 mmol) 0 °C'de ilave edilmistir. Tepkime karisimi, gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çözünmeyen maddeler* süzülmüs ve süzüntü düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti sonra 2 M HCl ile muamele edilmis ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik faz sodyum. sülfat üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Ham malzeme, bir 40 L'lik BiotageTM kolonu (silika) üzerinde etil asetat/heksan (0:10 ila 4:6) elüent olarak kullanilmak suretiyle saflastirilmistir. Bu, beyaz sakizli bir kati seklinde saf (3- pentilfenil)asetik asidi (0,19 g, %99) vermistir. lH NMR (, 1,61 (s, 2H), : m/z 207 (MHÜ; HPLC: 4,3 dk Adim 5: Etanol (4 mL) içinde karistirilan bir asit (0,19 g, 0,82 mmol) ve su (1 mL) çözeltisine sodyum bikarbonat (0,07 g, 0,82 mmol) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyu karistirilmistir. Çözücü buharlastirilmis ve beyaz zamkli10 kati su içinde çözülmüs ve çözelti liyofilize edilmistir. Bu, (3-pentilfenil)asetik asidin (0,17 9, %92) sodyum tuzunu beyaz bir kati seklinde vermistir. mp 124-126°C; lH NMR (400 MHz, 4,3 dk Bilesik II, 3-(3-pentilfeni1)propiyonik asidin sodyum tuzu. Yukaridaki bilesik, 3-Okso-3-bromofenilpropiyonik asit etil ester ile baslanarak Bilesik 1 için hazirlanmistir. Keton grubu ve çift bag ayni anda hidrojen basinci altinda etanol içindeki paladyum/karbon kullanilarak indirgenmistir. Beyaz kati; lH NMR (, 6,95- Bilesik IV, E-(3-pent-1-enil-fenil)asetik asidin sodyum tuzu. Yukarida bilesik, E-(3-pent-1-enil-fenil)asetik asit metil esteri ile baslanarak Bilesik 1 için hazirlanmistir. Ikincisi, 3-bromofeni1 asetik asit metil esterin. trans-l-pentenilborik asit pinakol ester ile Suzuki sartlarinda tepkimeye sokulmasiyla hazirlanmistir. Beyaz kati; 1H NMR (: 6 = 7,32 (s, Bilesik V, E/Z-(3-Pent-3-enilfenil)asetik asidin sodyum tuzu. n Mai-i!! _"z-HV r. IIvNHFaîfifi (Jul " out_- Av_'_ "iiiiu li::-H H umut› mr› i.l~(1i›4H_t) &im-is.. Adim 1: Metanol (asetik asit (12,2 g, 56,8 mmol) çözeltisine p-tolüensülfonik asit (5,4 g, 28,4 mmol) ilave edilmistir. Tepkime karisimi geri akista 3 saat süreyle karistirilmistir. Çözücü buharlastirilmis ve kalinti bir etil asetat/su (322) karisiminda Çözündürülmüstür. Organik tabakalar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Kalinti, bir heksans/etil asetat (9:1) karisimli bir silika pedi elüsyonu kullanilarak saflastirilmistir. Bu, renksiz bir yag seklinde, (3-bromofenil)asetik asit metil esteri (11,7 g, %90) vermistir. lH NMR (, (ESI): m/z = ; HPLC: 3,8 dk Adim 2: tert-butanol (24 mL) içindeki bir ester (6,0 g, 26,2 mmol) çözeltisine nitrojen altinda, sodyum iyodür (7,8 g, 52,4 mmol), N,N'-dimetiletilendiamin ( ve bakir iyodür (0,3 g, 1,3 mmol) ilave edilmistir. Tepkime karisimi bir mikrodalga cihaz içinde 145 °C'de 1 saat süreyle isitilmistir. ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Kalinti, bir` heksan/etil asetat (8:2) karisimli silika jel üzerinde flash kromatografi marifetiyle aritilmistir. Bu, renksiz bir yag seklinde 3- iyodofenilasetik asit metil ester (6,6 g, %86) vermistir. 1H NMR (, 7,23-7,26 LRMS (ESI): m/Z = . 0,22 mmol), trifenilfosfin (59,0 mg, 0,22 mmol) ve dietilamin (60 mL) ile nitrojen. altinda. karistirilmistir. Bu karisima, bakir (I) iyodür (43 mg, 0,22 mmol) ve propargil alkol (1,57 g, 28,1 mmol) ilave edilmis ve tepkime karisimi 45 °C'de gece boyu karistirilmistir. Dietilamin düsük basinç altinda çikarilmis ve 100mL'lik su ilave edilmistir. Karisim sonra etil asetat ile ekstrakte edilmis (3 X 30 mL) ve ham ürün flash kromatografi marifetiyle bir etil asetat/heksan (%30) karisimi kullanilarak saflastirilmistir. Bu, kahverengimsi bir sivi yag seklinde (3,8 9, %84) saf [3-(3-hidroksiprop-1-ini1)fenil]asetik asit metil esteri vermistir. lH NMR (, HPLC: 2,7 dk Adim 4: Etanol (70 mL) içindeki metil estere (3,8 g, 18,7 mmol) nitrojen altinda %10 paladyum/karbon (0,30 g) ilave edilmistir. Atmosfer hidrojen için degistirilmistir. Karisim, gece boyu oda sicakliginda kuvvetli sekilde karistirilmistir. Çözelti filtre edilmis ve paladyum/karbon etanol (50 mL) ile yikanmistir. Filtrat konsantre edilmis ve ham ürün flash kromatografi marifetiyle bir heksan/etil asetat (3:2) karisimi kullanilarak aritilmistir. Bu, saf 3-(3-hidroksipropil)fenil]asetik asit metil esteri renksiz bir yag seklinde (3,20 9, %82) vermistir. lH NMR (, 7,11 (s, m/z = ; HPLC: 2,6 dk Adim 5: 0°C'de nitrojen altinda, piridinyum klorokromat (1,44 9, 6,70 mmol) ve moleküler elekler, kuru diklorometan (20 mL) içindeki bir metil ester (0,9 g, 4,4 mmol) çözeltisine ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi 20 dakika 0 °C'de ve 3 saat oda10 sicakliginda karistirilmistir. Eter (20 mL) ilave edilmis ve çökelti filtre edilmis ve eter (40 mL) ile yikanmistir. Filtrat, kahverengimsi bir sivi yag (0,9 g, %97) seklinde [3-(3- oksopropil)fenil]asetik asit metil ester olarak elde etmek üzere buharlastirilmistir. Aldehid, daha fazla saflastirilmadan bir sonraki adimda kullanilmistir. lH NMR (: 5 = 9.82 Adini 6: Aldehit (0,9 g, 4,3 mmol), tetrahidrofuran (9 mL) içerisinde çözündürülmüstür. Kuru tetrahidrofuran (17 mL) içindeki bir (etil)trifenilfosfonyum bromür (2,1 g, 5,6 mmol) çözeltisi içeren ayri bir yassi siseye -10 °C'de bir 2,3 M n- butillityum ( çözeltisi ilave edilmistir. Turuncu çözelti bu sicaklikta 20 dakika süreyle ve 0 °C'de 40 dakika süreyle karistirilmistir. Bu çözeltiye aldehid ilave edilmis ve karisim 1 saat süreyle O oC'de ve oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Su (30 mL) ilave edilmis ve organik tabaka eter (3 X 30 mL) ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen eter tabakalari, tuzlu su ile yikanmis ve kurutulmustur. Çözücü buharlastirilmis ve kalinti, elüent olarak bir petrol eteri/etil asetat (% 95) karisimi kullanilarak saflastirilmistir. Bu, saf E/Z-(3-pent-3-enil-fenil)asetik asit metil esteri renksiz bir yag seklinde (0,25 g, %27) vermistir. 1H NMR (, 7,06-7,08 (m, 1,4 Hz, 3H). Adim 7: Tetrahidrofuran (3 mL), metanol ( içindeki bir olefin (0,13 g, 0,60 mmol) çözeltisine lityum hidroksit (73 mg, 3,1 mmol) 0 °C'de ilave edilmistir. Tepkime karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü konsantre edilmis, 2 M hidroklorik asit ile asitlestirilmis ve etil asetat ile (3 X 15 mL) ekstrakte edilmistir. Organik faz kurutulmus ve yüksek vakum altinda buharlastirilmistir. Ham10 ürün, bir silika pedinde etil asetat/heksan (% 20) ile saflastirilmistir. Bu, renksiz yag seklinde saf E/Z-(3-Pent-3- enilfenil) asetik asit (0,12 g, %100) vermistir. lH NMR (400 MHz, Adim 8: Etanol (3 mL) içinde karistirilan bir asit (0,12 g, 0,6 mmol) ve su (2 mL) çözeltisine sodyum bikarbonat (50 mg, 0,6 mmol) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyu karistirilmistir. Çözücü konsantre edilmis ve kalinti su (70 mL) içinde seyreltilmis ve çözelti liyofilize edilmistir. Bu, saf sodyum tuzu E/Z-(3-pent-3-enilfenil)asetik asidi beyaz bir kati seklinde (: 1,35-1,44 (m, 3H). Bilesik VII, 3-(4-floro-3-penti1feni1)propiyonik asidin sodyum Yukaridaki bilesik, Bilesik 1 için E-metil 3-(3-bromo-4- florofenil)akrilattan baslanarak hazirlanmistir. Ikincisi, kuru diklorometan içindeki bir 3-bromo-4-florobenzaldehit ve etoksikarbonilmetilentrifenilfosforan çözeltisinin oda sicakliginda karistirilmasiyla hazirlanmistir. Beyaz kati; lH l; HPLC: 4,5 dk Bilesik VIII, [3-hidroksi-5-pentilfenil]asetik asidin sodyum LiOH "_."°`*"° sodyum tuzu Adim 1: Aseton ( içindeki bir metil [3,5- dihidroksifenilJasetat (2,1 g, 11,5 mmol) çözeltisi potasyum ve benzil bromür ( ile muamele edilmis ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Tepkime su ile seyreltilmis ve diklorometan ile ekstrakte edilmistir (X3). Birlestirilen organik ekstraktlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda buharlastirilmistir. Ham malzeme, bir BiotageTM 40 M kolonu (silika) üzerinde, %40 etil asetat/heksan elüsyonu ile, metil [3-benziloksi-5- hidroksifenilJasetat (1,0 g, %33) elde etmek üzere saflastirilmistir. 1H NMR (, Adim 2: Diklorometan (15 mL) içindeki bir benzil eter (1,04 g, 3,8 mmol) çözeltisi, O °C'de N-fenil-bis(triflorosülfonil)imit (1,40 g, 3,9 mmol) ile muamele edilmis ve ardindan trietilamin ( yavasça eklenmistir. Tepkime 1 saat süreyle O °C'de ve ardindan oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilmistir. Tepkime karisimi su ile seyreltilmis ve ardindan dietileter ile (X2) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar 1 M sulu sodyum hidroksit, su (X2) ve doymus sulu sodyum klorür ile yikanmis, ardindan sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve ham ürünü elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Etil asetat ile/heksan 021 ila 1:4 ile elüte edilerek, bir Biotagem40 M kolonu (silika) üzerinde saflastirma, metil [3-benziloksi-5- triflorometansülfoniloksifenil]asetati (1,2 9, %79) vermistir. 1H NMR (, 6,97 Adim 3: Dimetoksietan (5 mL) içindeki bir E-l-penten-l-ilborik asit pinakol ester (0,8 9, 3,9 mmol) çözeltisi dimetoksietan (5 mL) içindeki bir triflat (1,2 g, 3,0 mmol) çözeltisi ile muamele edilmistir. Çözelti, paladyum sifir (0,7 g, 0,6 mmol) ve 2M sulu sodyum karbonat ( ile muamele edilmistir. Karisim sonra 90 °C'de 3 gün süreyle isitilmistir. Tepkime oda sicakligina sogutulmus ve selit içerisinden filtrelenmistir. Filtrat vakum ortaminda buharlastirilmis ve hani malzeme bir BiotageTM 25 M kolonu (silika) üzerinde, etil asetat/heksan 0:1 ila 5:95 elüsyonu ile, metil [3-benziloksi-5-[pent-1- enil]fenil]asetat (0,4 g, %40) elde etmek üzere saflastirilmistir. lH NMR (, Adini 4: Etanol (13 mL) içinde bir alken (0,4 g, 1,2 mmol) çözeltisi karbon üstünde %1 paladyum (40 mg) ile muamele edilmistir. Karisim 1 atm hidrojen altinda oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Tepkime filtre edilmis, vakum ortaminda buharlastirilmis ve bir BiotageTM 25 S kolonu (silika) üzerinde, etil asetat/heksan 0:1 ila 15:85 elüsyonu ile metil saflastirilmistir. lH NMR (, 6,58- Adim 5: Etanol (12 mL) içindeki bir ester (0,3 g, 1,3 mmol) çözeltisi, su (3 mL) ve lityum hidroksit (155 mg, 6,4 mmol) ile muamele edilmis ve karisim oda sicakliginda gece boyunca güçlü bir sekilde karistirilmistir. Tepkime karisimi su ile seyreltilmis (; diklorometan ile yikanmis; ardindan 1 M hidroklorik asit ile pH l'e asitlestirilmis ve diklorometan ile ekstrakte edilmistir (X3). Kombine organik ekstraktlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur (0,3 g, %95). Bu malzeme ilave aritma olmaksizin kullanilmistir. lH NMR (: 6 6,66 2H), 1,55-1,59 (m, 2H). Adim 6: Etanol (6 mL) ve su (6 mL) içindeki bir asit (0,27 g, 1,23 mmol) çözeltisi sodyum bikarbonat (0,1 g, 1,2 mmol) ile muamele edilmis ve tepkime oda sicakliginda birkaç saat süreyle karistirilmistir. Çözücü, vakum ortaminda konsantre edilmis ve çözelti su ile seyreltilmis, filtre edilmis (0,2 um) ve beyaz bir kati seklinde sodyum [3-hidroksi-5-pentilfenil]asetat (0,3 g, %95) elde etmek üzere liyofilize edilmistir. mp 263-266°C; lH 2Na* + 3H+), m/Z ; HPLC: 3,5 dk Bilesik IX, Sodyum 2-[4-hidroksi-3-penti1feni1]asetat HO O IîiiHr Bnom O›B\/\/\ Br OH k.`(().l\l BI' OBn I(I(Illi.], i(( , aseton I)\1! H-Um (' BDO imisr HO .\'.il1(()` W _› Mil/'OL _› aseton IJ' I I Aseton (25 nün içindeki bir 2-[3-bromo-4-hidroksifenil]asetik asit (2,0 g, 8,7 mmol), potasyum karbonat (3,7 g, 26,7 mmol) ve potasyum iyodür (577 mg, 3,5 mmol) karisimi benzil bromür ( ile muamele edilmis ve tepkime 3 gün süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi etil asetat ( arasinda bölümlenmis; ve organik faz sonra doymus sodyum hidroklorik asit (50 mL) ile yikanmis; sodyum sülfat üzerinde kurutulmus; filtre edilmis ve vakum ortaminda ham ürünü elde etmek üzere buharlastirilmistir. Bir BiotageTM SP1 sistemi üzerinde (40M silika; %0-50 etil asetat elüsyonu ile 25CV üzerinde) saflastirma, benzil 2-[4-benziloksi- 3-bromofenil]asetati (3,4 g, %94) renksiz bir yag seklinde vermistir. lH NMR (, 7,32- benziloksi-3-bromofenil]asetatin (3,1 g, 7,5 mmol) protokole uygun olarak Suzuki kenetlemesi, benzil (E)-2-[4-benziloksi-3- mL) bir ester (2,2 9, 5,4 mmol) çözeltisi sonra karbon (%10 a/a Pd; 215 mg) üstünde paladyum ile muamele edilmistir. Karisim, vakum ortaminda hidrojen altinda iyice gazdan arindirilmistir. Tepkime ortam sicakliginda bir hidrojen atmosferi altinda 17 saat süreyle karistirilmis, ardindan selit içerisinden filtrelenmis ve ham ürünü elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Bir Biotagem- SP1 sistemi üzerinde (25M silika kartusu; %0-50 etil asetat elüsyonu ile 30CV üzerinde) saflastirma, 2-[4-hidroksi-3-pentilfenil]asetik. asidi (1,1 g, mmol) sonra, sodyum 2-[4-hidroksi-3-pentilfenil]asetati (1,3 g, kantitatif verim) beyaz bir kati seklinde elde etmek üzere standart protokol ile sodyum tuzuna dönüstürülmüstür. mp 193- 4H), : 6 180,18, 3H+), ; HPLC: 2,2 Bilesik X, (2-hidroksi-S-pentilfenil)asetik asidin sodyum Yukaridaki bilesik, 5-bromo-2-metoksifenilasetik asit metil ester ile baslanarak Bilesik, I için hazirlanmistir. Metoksi grubunun demetilasyonu, bir bor tribromür (1 M/CHzClz) çözeltisi kullanilarak -78 °C'de 1 saat süreyle ardindan 0 °C'de 20 dk boyunca gerçeklestirilmistir. 1H NMR (: 6 = 6,88 Bilesik XI, 4-pentilbenzoik asidin sodyum tuzu. Yukaridaki bilesik, 4-pentilbenzoik asit ile baslanarak Bilesik 1 için hazirlanmistir. Beyaz kati; lH NMR (: 6 7,61 Bilesik XIII, 3-heksilbenzoatin sodyum tuzu 3-heksilbenzoik asit, standart prosedür yoluyla sodyum tuzuna 6H), : 6 174,64, 2H+); HPLC: 3,0. Örnek 2: Ornatilmis fenilpropiyonik asit bilesiklerinin hazirlanmasi. Genel sema: Y-(CHA. _R [ I R = habo **X/"4" i P = koru yuzu X, Y, Z, n yukarida tanimlanan sekildedir Bilesik XIV, (±)3-(4-[4-metoksifenil)metoksi]fenil)-heks-4- inoik asit. Temsili prosedür, n = 1 ise, Z = -CEC-CH3, X = 0 ve Y 3-0- 7.` ,LM-n 'N 4;` i , . 1 0 H 0 KHÇO o var akim . mt" 'i w/Lo a "ww/VCÜO" ME' ,f-\I/»\/._DCH T- 4-/ \|/`V 45"/ 'x/ 2 litrelik yassi siseye 4-hidroksibenzaldehid (50 g, 409 mmol) ve su ( yüklenmistir. Tepkimenin sicakligi 75 °C'de tutulmus ve Meldrum asidi (62 g, 430 mmol) su ( içinde bir bulamaç halinde ilave edilmistir. Karisim 2 saat süreyle karistirilmis, ardindan bir buz banyosunda 2 saat süreyle sogutulmustur. Ürün filtre edilmis, soguk su ile durulanmis ve vakum altinda kurutulmustur. Bu, 5-(4-hidroksibenziliden)-2,2- dimetil-[1,3]dioksan-4,6-diyonu (95 g, %94) sari bir kati seklinde vermistir. 1H NMR ( (DMSO-dd 5 9,75 (br, s, Hz); . Bu bilesik, susuz tetrahidrofuran ( içinde çözülmüs ve yavasça tetrahidrofuran (0,5 N, içindeki bir 1-propi1magnezyum bromür çözeltisine ilave edilmistir. Tepkime karisimi sari bir süspansiyona dönüsmüs, 15 dakika süreyle karistirilmistir. Bu, sulu amonyum klorür (0,6N, ile baskilanmis ve heksan ( ile seyreltilmistir. Sulu katman sonra doymus potasyum hidrojen sülfat ile pH 2'e asitlestirilmis ve etil asetat (2 X ile ekstrakte edilmistir. Toplanan ekstraktlar tuzlu su ile yikanmis, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis, ve (±)-5-[1-(4-hidroksifenil)but-2-ini1]-2,2-dimeti1- seklinde elde etmek üzere konsantre edilmistir. lH NMR ( Fenol türevi (37 g) bir dietil keton ( karisimi içinde süspanse edilmis, ardindan 48 saat süreyle geri akisa kadar isitilmistir. Sulu katman ile sodyum klorür doygunlastirilmis ve ayrilmistir. Organik tabaka magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve sicak etil asetat:heksanlardan (1:2) kristalize edilen soluk kahverengi bir yag olarak konsantre edilmistir. Bu, beyaz bir toz seklinde (±)3- (4-hidroksifenil)-heks-4-inoiki (20,0 g, %77) vermistir. lH NMR (; 7,12 (d, 2H, J 1,82 (d, 3H, J`= 2,4 Hz); M8 E81 m/e:. Asit (23,5 g, 115 mmol), aseton ( içinde çözülmüs ve potasyum bikarbonat (11,5 g, 115 mmol) ile muamele edilmistir. 15 dakika sonra, metil iyodür (5 mL, 80 mmol) ilave edilmis ve tepkime gece boyunca 40 °C'de karistirilmistir. Ilave bir metil iyodür (3 mL, 48 mmol) porsiyonu ilave edilmis ve isitmaya 24, saat10 süreyle devam edilmistir. Çözünmezler filtrasyon yoluyla çikarilmis ve aseton ile durulanmistir. Filtrat bir yag olarak konsantre edilmis, bu, elüent olarak diklorometan içinde %2,5 metanol kullanilarak silika jel üzerinde saflastirilmistir. Bu, 3-(4-hidroksifenil)heks-4-inöik asit metil esteri (21,5 g, %85) soluk sari bir sivi yag seklinde vermistir. 1H NMR ( mmol) aseton (9 mL) içinde çözülmüs ve sezyum karbonat (1,45 g, 4,4 mmol) ile muamele edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyu karistirilmistir. Çözünmezler filtre edilmis ve çözelti düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Bu, 3-[4-(4-metoksibenziloksi)-fenil]-heks-4-inoik asit metil esteri (1,67 9, %95) beyaz bir toz seklinde vermis, bu da, ilave aritma olmaksizin kullanilmistir. Metanol (30 mL) içindeki bir ester (1,7 g, 4,25 mmol) çözeltisine 2 11 potasyuni hidroksit (sulu, ilave edilmistir. Tepkime, gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Sulu çözelti lN HCl (sulu) ile pH Z'ye ayarlanmis ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik tabakalar su, tuzlu su ile yikanmis ve çözücü düsük basinç altinda çikarilmistir. Bu, kirli beyaz bir kati vermistir. Etanolden yeniden kristallendirme, saf (±)3-(4-[4- metoksifenil)metoksi]fenil)-heks-4-inoik asidi (1,2 g, %73) beyaz bir toz seklinde vermistir. 1H NMR ( 6 7,34- Bilesik XV, 3-(4-(3-fenoksi-benzilamino)fenil) propiyonik Temsili prosedür, n : 1 ise, Z : H, X : NH ve Y : 3-Cdk-O-C6H5 li 3 .- :':EG' "1:3& Dikloroetan (60 mL) içindeki bir 3-fenoksibenzaldehit (3,2 mL, 18,5 mmol) çözeltisine 3-(4-aminofenil)propiyonik asit (3,0 g, 18,5 mmol) ilave edilmistir. Karisim selenlenmis ve bir mikrodalga viyal içine (20 mL) transfer edilmistir. Tepkime, 100 °C'de 10 dakika süreyle mikrodalgada isinima tabi tutulmustur. Çözelti, bir 500 mL'lik yuvarlak tabanli yassi siseye aktarilmis ve sodyum triasetoksi borohidrür (7,8 g, 36,9 mmol) küçük bir porsiyon halinde karisima ilave edilmistir. Tepkime 1 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Ortaya çikan bulamaca su ( ilave edilmis ve organik tabaka ayrilmistir. Ikincisi, su ( ile iki kez ekstrakte edilmis ve sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücü sonra çikarilmis ve ham ürün eser asetik asitli heksanzetil asetat (1:1) kullanilarak silika jel üzerinde kolon kromatografisi marifetiyle aritilmistir. Bu, düsük bir erime noktali kati olarak saf 3-(4- (3-fenoksi-benzilamino)fenil) propiyonik asidi (5,5 g, %86) Bilesik XVI, 3-(4-bütoksifenil)-3-(3-florofeni1)-propiyonik Temsili prosedür, n = 4 ise, Z = 3-F-Câk, X = 0 ve Y = sifir. Tetrabutil amonyum bromür (1,6 9), 135 °C'de eritilmistir. Etil- 4-metoksisinnamat (0,6 g, 3,0 mmol), l-bromo-3-florobenzen (0,8 9, 4,5 mmol), paladyum asetat (20 mg, 0,1 mmol) ve ardindan tetrabutil amonyum asetat (2,3 g, 7,5 mmol) amonyum tuzuna ilave edilmistir. Tepkime karisimi 30 saat süreyle 135 °C'de karistirilmistir. Su sogutulmus karisima ilave edilmis ve bu, heksan ile üç kez ekstrakte edilmistir. Birlestirilen özütler, su ve tuzlu ile iki kez yikanmis ve daha sonra sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücü düsük basinç altinda çikarilmis ve ham ürün elüent olarak 10:1 heksan/etil asetat kullanilarak kolon kromatografisi marifetiyle aritilmistir. Bu, saf rasemik 3-(3-florofenil)-3-(4-metoksifenil)akrilik asit etil esteri (0,8 g, %88) vermistir. Bu bilesik, etanol (50 mL) içinde Pd/C (%10 a/a, 450 mg) ile çözülmüs ve ardindan bir parr çalkalayicida hidrojen altinda gece boyunca çalkalanmistir. Çözünmezler filtre edilmis ve çözücü vakum altinda konsantre edilmistir. Ham ürün silika jel üzerinde kolon kromatografisi marifetiyle elüent olarak 20:1 heksan/etil asetat kullanilarak aritilmistir. Bu, saf 3-(3-florofenil)-3-(4-metoksifenil)-propiyonik asit etil esteri (0,4 g, %46) renksiz bir yag seklinde vermistir. 3H); MS (ES) m/z içindeki metil eter (160 mg, 0,53 mmol) -78 °C'de bor tribromür (diklorometan, ile muamele edilmistir. Karisim 2 saat 0 °C'de ve daha sonra. gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Doymus sodyum bikarbonat sogutulmus karisima ilave edilmistir. Karisim. etil asetat ile üç kez ekstrakte edilmistir. Birlestirilen özler, su ve tuzlu ile yikanmis ve daha sonra sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücü sonra düsük basinç altinda buharlastirilmis ve ham ürün 4:1 heksan/etil asetat kullanilarak silika jel üzerinde kromatografi marifetiyle aritilmistir. Bu, saf 3-(3-florofeni1)-3-(4- hidroksifeni1)propiyonik asit etil esteri (132 mg, %87) renksiz bir yag seklinde vermistir. Bu bilesik, (22 mg, 0,07 mmol) DMF ( ve n-butil iyodür (15 mg, 0,08 mmol) ile muamele edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyu karistirilmistir. Çözünmeyen maddeler süzülerek uzaklastirilmis ve çözücü düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Ham sonra, silika jel üzerinde elüent olarak 20:1 heksans/etil asetat kullanilarak kromatografi marifetiyle aritilmistir. Bu, saf 3-(4-butoksifenil)-3-(3- florofenil)propiyonik asit etil esteri (18 mg, %78) renksiz bir yag seklinde vermistir. Tetrahidrofuran/metanol/su (4:1:1 h/h/V, 6 mL) içindeki bir butoksi eter (46 mg, 0,12 mmol) çözeltisi lityum hidroksit (1 mL, 1 mmol, 1N) ile nmamele edilmistir. Karisim gece boyu oda sicakliginda karistirilmistir. lN hidroklorik asit çözeltisi ilave edilmis ve karisim etil asetat ile üç kez ekstrakte edilmistir. Toplanan ekstraktlar, tuzlu su ile yikanmis ve sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücü düsük basinç altinda buharlastirilmis ve ham elüent olarak 20:1 metilen klorür/metanol kullanilarak silika jel üzerinde kromatografi marifetiyle aritilmistir. Bu, saf 3-(4- butoksifenil)-3-(3-florofenil)-propiyonik asidi (25 mg, %58) beyaz bir kati seklinde vermistir. Örnek 3: Ornatilmis oktanoil fenil bilesiklerinin hazirlanmasi. Bilesik XVII, Sodyum (RS)-2-[4-oktanoilfenoksi]dekanoat. /\/V^Vk()\I;AV\/\/ WH" /\/\/\)\(:\î 'IAM/ ni_:»ut i'll .HHIKI /WVIkQUIM/v Aseton ( içindeki bir l-[4-hidroksifenil]oktan-l-on (10,0 karisimi etil 2-bromodekanoat (13,9 g, 49,9 mmol) ile muamele edilmis ve tepkime, nitrojen altinda, gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü vakum ortaminda buharlastirilmis ve kalinti etil asetat ve su arasinda bölümlenmistir. Organik faz doymus sodyum klorür ile yikanmis, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, süzülmüs ve vakum altinda buharlastirilmistir. Ham malzeme bir silika jel pedi üzerinde, (RS)-2-[4-oktanoilfenoksi]dekanoat (11,9 9, %62) elde etmek üzere saflastirilmistir. 1H NMR (, 6,89 (d, J Hz, 2H), O,85-O,89 (m, 6H). Bir tetrahidrofuran (, metanol mmol) çözeltisi lityum hidroksit monohidrat (5,9 g, 141,5 mmol) ile muamele edilmis ve karisim 20 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Bir ikinci lityum hidroksit monohidrat (2,3 9, 54,8 mmol) porsiyonu ilave edilmis ve tepkime oda sicakliginda ilave bir 3 saat süreyle karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti etil asetat ve su arasinda bölümlenmistir. Organik faz doymus sodyum klorür ile yikanmis, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve ham ürünü elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Bir silika jel pedi üzerinde, %40 etil asetat/heksan elüsyonu ile saflastirma; ve heksandan yeniden kristallendirme, beyaz bir kati seklinde (RS)-2-[4- oktanoilfenoksiJdekanoik asit (9,46 g, %86) vermistir. 0,88 (t, J'= 6,9 Hz, 3H). Etanol ( içindeki bir asit (9,4 g, 24,1 mmol) çözeltisi, su (50 mL) içindeki bir sodyum bikarbonat (2,0 g, 24,1 mmol) çözeltisi ile muamele edilmis ve tepkime 5 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücüler vakum ortaminda konsantre edilmis ve çözelti su ( ve beyaz bir kati seklinde sodyum (RS)-2-[4-oktanoilfenoksi]dekanoat (8,8 g, %88) elde etmek üzere 1iyofi1ize edilmistir. mp 275-280°C; 1H NMR (, 6,97 (d, J Bilesik I'in enantiyomerlerinin çözünürlügü Ayni prosedür (S) izomer için tekrarlanmistir (R)- & (S)-2-[4-oktanoilfenoksi]dekanoatin Sodyum Tuzlari l) (S)-laktamit esterlerinin olusumu ve ayirmasi: Diklorometan (20 mL) içindeki bir (RS)-2-[4-oktanoilfenoksi]dekanoik asit damla damla muamele edilmis ve tepkime 1 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Trietilamin (, daha sonra (S)-laktamit (0,5 9, 6,1 mmol) ilave edilmis ve tepkime 20 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözelti sonra etilasetat ( ile seyreltilmis ve lM sulu ile yikanmis, ardindan sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve vakum ortaminda buharlastirilmistir. Iki diastereomer, bir BiotageTM 40 L kolonu (silika) üzerinde, dietil eter/heksan 1:4 ila 1:1 elüsyonu ile, ardindan etil asetat/heksan 124 ila 121 ile ayrilmistir. Bu, baska saf diastereomerleri vermistir. Birinci diastereomer (0,51 g, %45) beyaz, mumlu bir kati halinde: 1H NMR (, 6,91 (d, 18H), : 6 Ikinci diastereomer (0,5 g, %42) bir viskoz, renksiz sivi yag halinde: lH NMR (, 6,91 (d, J= 2) Sodyum tuzuna karsilik gelen diastereomerlerin dönüsümü: Genel prosedür: Asetonitril (72 mL) içindeki bir diastereomerik ester (1,7 g, 3,7 mmol) çözeltisi, su (18 mL) içindeki bir lityum hidroksit (0,5 g, 18,7 mmol) çözeltisi ile muamele edilmis ve tepkime 17 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime, lM sulu ile ekstrakte edilmistir. Toplanan ekstraktlar su ( ve doymus sodyuni klorür ( ile yikanmis; ardindan sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve ham asidi elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Birinci Enantiyomer (daha yüksek Rf, silika jel): Bir BiotageTM 40 L kolonu (silika) üzerinde, etil asetat/heksan 1:9 ila 7:3 ile saflastirma, aritilmis asit enantiyomeri beyaz bir kati seklinde (1,3 9, %87) vermistir. HINMR (400 MHz, CDClw: çözeltisi, su (5 mL) içindeki bir sodyum bikarbonat (0,3 g, 3,2 mmol) çözeltisi ile muamele edilmis ve tepkime 3 gün süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücüler, beyaz, mumlu bir kati seklinde ham ürünü elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Bu malzeme, su ( içinde çözülmüs, filtre edilmis (0,2 mikron; nilon) ve beyaz bir kati seklinde (1,1 g, %97) saf enantiyomeri elde etmek üzere liyofilize edilmistir. lH NMR (, Ikinci enantiyomer (daha düsük R5, silika jel): Bir BiotageTM 40L kolonu (silika) üzerinde, etil asetat/heksan 1:9 ila 7:3 ile saflastirma, aritilmis asit enantiyomeri beyaz bir kati seklinde (1,1 9, %87) vermistir. HîNMR (400 MHz, CDClQ: çözeltisi, su (4 mL) içindeki bir sodyum bikarbonat (0,2 g, 2,7 mmol) çözeltisi ile muamele edilmis ve tepkime 18 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü, berrak, renksiz bir surup halinde ham tuz elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Bu Hßlzeme su ( içinde Çözülmüs, filtre edilmis (0,2 mikron; nilon) ve beyaz bir kati seklinde (1,1 9, %99) saf enantiyomer elde etmek üzere liyofilize edilmistir. lH NMR (, Bilesik XVIII, Sodyum 3-oktanoi1benzoat. 78102 h Tetrahidrofuran (40 mL) içindeki bir metil 3-formilbenzoat (2,0 g, 12,2 mmol) çözeltisi -78 °C'ye nitrojen altinda sogutulmustur. Tetrahidrofuran içindeki (1 M; 12,2 mL, 12,2 mmol) bir n-heptilmagnezyum bromür çözeltisi 30 dk boyunca damla damla eklenmis ve tepkime 3 saat süreyle -78 °C'de karistirilmistir. Tepkime, sulu hidroklorik asit (1 M) ilavesiyle baskilanmis ve karisima etil asetat ile ekstrakte edilmistir (X3). Ekstraktlar toplanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve vakum ortaminda buharlastirilmistir. Ham malzeme, bir BiotageTM 40 M kolonu (silika) üzerinde, %10 etil asetat/heksan elüsyonu ile renksiz bir yag seklinde metil (RS)-3-[1-hidroksiokti1]benzoat (2,2 g, bir ikincil alkol (2,0 g, 7,5 mmol) çözeltisi, silika jel (16 g) ve piridinyum klorokromat (3,2 g, 15,0 mmol) ile muamele edilmis ve tepkime oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi silika jel içerisinden filtre edilmis ve kalinti diklorometan ile yikanmistir. Toplanan filtrat ve yikamalar metil 3-oktanoilbenzoat (9,5 9, %86) elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. 1H NMR (: ö 3H). Tetrahidrofuran (30 mL) içindeki bir metil ester (1,0 g, 3,8 mmol) çözeltisi, su (7 mL) içindeki bir lityum hidroksit monohidrat (800 mg, 19,1 mmol) çözeltisi ile muamele edilmistir. Daha sonra metanol (7 mL) ilave edilmis ve karisimi 24 saat süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi sulu HCl (1 M) ile pH 5'in altina düsene kadar muamele edilmis ve sonra etil asetat (X3) ile ekstrakte edilmistir. Organik ekstraktlar toplanmis, doymus sulu sodyum klorür ile yikanmis,10 sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve 3- oktanoilbenzoik asit (919 mg, %97) elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. lH NMR (: 6 8,59 mmol) karisimi su (20 mL) ile muamele edilmis ve tepkime sonikasyon ile isitilmis ve katilar çözünene kadar karistirilmistir. Asetonitril ilave edilmis ve karisim (0,45 um) filtre edilmis ve sodyum 3-oktanoilbenzoati beyaz bir kati seklinde (1,0 9, %100) elde etmek üzere liyofilize edilmistir. 1H NMR (, 7,61 (d, J = , 2,69 Bilesik XIX, Sodyum (RS)-5-oktanoilindan-2-karboksilat. Kuru etanol içindeki bir indan-Z-karboksilik asit (504 mg, 3,1 mmol) ve sülfürik asit (2 mL) çözeltisi 75 °C'de 3 gün süreyle isitilmistir. Çözelti vakum ortaminda konsantre edilmis ve ardindan diklorometan ve su arasinda bölümlenmistir. Sulu katmanin pH'si sulu sodyum hidroksit (5 M) ile 13-14'e ayarlanmis10 ve tabakalar ayrilmistir. Sulu faz doymus sodyum klorür ile seyreltilmis ve diklorometan ile ekstrakte edilmistir (2X). Toplanan organik ekstraktlar doymus sodyum klorür ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve ham ürünü elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Bir BiotageTM 258 kolonu (silika) üzerinde, %3 etil asetat/heksan elüsyonu. ile saflastirma, etil. indan-Z-karboksilati. (526 mg, 1,31 (t, J : 7,0 Hz, 3H). Diklorometan (4 mL) içindeki bir etil indan-Z-karboksilat (100 mg, 0,5 mmol) ve alüminyum klorür (164 mg, 1,2 mmol) karisimi, oktanoil klorür ( ile oda sicakliginda muamele edilmis ve tepkime ortam sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi, bir buz ve sulu hidroklorik asit (1 M) karisimi üzerine dökülmüs ve diklorometan (3X) ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik ekstraktlar, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve vakum ortaminda buharlastirilmistir. Ham malzeme, bir BiotageTM kolonu (silika) üzerinde, %5 etil asetat/heksan elüsyonu ile, etil (RS)-5-oktanoil-indan-2-karboksilat (110 mg, %65) elde etmek üzere saflastirilmistir. lH NMR (: ö 7,69-7,77 (m, 0,87 (m, 3H) Bir tetrahidrofuran (3 mL), metanol (l mL) ve su (1 mL) karisimindaki etil ester (82 mg, 0,3 mmol) süspansiyonu, lityum hidroksit (43 mg, 1,8 mmol) ile muamele edilmis ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum ortaminda konsantre edilmis ve kalinti su ile seyreltilmistir. pH, sulu HCl (1 M) ile pH 4'e ayarlanmis ve karisim etil asetat ile (3X) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik ekstraktlar, magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve ham ürünü elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. Bir BiotageTM 12 M kolonu (silika) üstünde, mL) ve su (1 mL) içindeki bir asit (60 mg, 0,2 mmol) çözeltisi sodyuni bikarbonat (18 mg, 0,2 mmol) ile muamele edilmis ve tepkime oda sicakligindar gece boyunca karistirilmistir. Çözücüler vakum ortaminda konsantre edilmis ve çözelti su ile seyreltilmis, filtrelenmis (20 um), ve beyaz bir kati seklinde (54 mg, %87) sodyum (RS)-5-oktanoi1-indan-2-karboksilat elde etmek üzere liyofilize edilmistir. 1H NMR (400 MHz, CDýNN: 6 3H); LRMS (ESI): m/z ; HPLC: 5 dk Bilesik XXIV: Sodyum (RS)-2-[4-oktanoiifenoksi]oktanoat 1-[4-hidroksifenil]-1-oktanon (440 mg, 2,0 mmol) ve etil (RS)- 2-bromooktanoat (552 mg, 2,2 mmol) I'nin hazirlanmasi için kullanilan prosedüre uygun sekilde etil (RS)-2-[4- oktanoilfenoksiJOktanoat (605 mg, %78) elde etmek üzere tepkimeye sokulmustur. lH NMR (: 6 7,91 (d, J = (RS)-2-[4-Oktanoilfenoksi]oktanoik Asidi (487 mg, %87) elde etmek üzere sabunlastirilmistir. 1H NMR (: 6 9,70 14,23. Asit (500 mg, 1,4 mmol) daha sonra, I'nin hazirlanmasi için kullanilan prosedüre göre beyaz bir kati seklinde sodyum (RS)-2-[4-oktanoilfenoksi]oktanoati (404 mg, %76) elde etmek - Na+ + 2H+), ; HPLC: 3 dk Bilesik XXV: Sodyum (RS)-2-[4-butiri1fenoksi]dekanoat 1-[4-hidroksifenil]-1-bütanon (328 mg, 2,0 mmol) ve etil (RS)- 2-brokipkanoat (614 mg, 2,2 mmol), açik, renksiz bir yag halinde etil (RS)-2-[4-Butirilfenoksi]dekanoati (616 mg, %85) elde etmek üzere I'in hazirlanmasi için kullanilan prosedüre uygun sekilde tepkimeye sokulmustur. 1H NMR (: 6 7,88 (d, J = 3H), : 6 199,04, lityum hidroksit (203 mg, 8,5 mmol) ile I'nin hazirlanmasi için kullanilan prosedüre uygun sekilde, (RS)-2-[4- Butirilfenoksi]dekanoik asidi (166 mg, %29) elde etmek üzere (t, J = ; 13C NMR (101 MHZ, bir kati seklinde sodyum (RS)-2-[4-butirilfenoksi]dekanoat (149 mg, %85) elde etmek üzere I'in hazirlanmasi için kullanilan prosedüre uygun olarak sodyum tuzuna dönüstürülmüstür. mp 262- - Na+ + 2H+); HPLC: 3 dk Bilesik XXVI: Sodyum (RS)-2-[4-heksanoi1fenoksi]dekanoat 1-[4-hidroksifenil]-1-heksanon (384 mg, 2,0 mmol) ve etil (RS)- 2-brokipkanoat (614 mg, 2,2 mmol), etil (RS)-2-[4- heksanoilfenoksi]dekanoati (628 mg, %80) elde etmek üzere I'in hazirlanmasi için kullanilan prosedüre uygun sekilde tepkimeye sokulmustur. lH NMR (, 1,6 mmol) lityum hidroksit (193 mg, 8,0 mmol) ile I'nin hazirlanmasi için kullanilan prosedure uygun sekilde, (RS)-2- üzere sabunlastirilmistir. lH NMR (: 6 7,93 (d, J 1,3 mmol) sonra, sodyum (RS)-2-[4-heksanoi1fenoksi]dekanoat (459 mg, %93) beyaz bir kati seklinde elde etmek üzere I'nin hazirlanmasi için kullanilan prosedüre uygun olarak sodyum tuzuna dönüstürülmüstür. mp : 6 (ESI): m/z , 363,2 (M - Na* + 2H+); HPLC: 3.dk. Bilesik XLI: Sodyum (RS)-4-oktanoilindan-2-karboksilat Metil (RS)-4-oktanoil-2-karboksilat (71 mg, %4), bir yan ürün olarak izomeri, metil (RS)-5-oktanoi1-2-karboksilatin hazirlanmasi sirasinda izole edilmistir. lH NMR (: kirli beyaz bir kati seklinde (RS)-4-oktanoil-Z-karboksilik asit (66,0 mg, %96) elde etmek üzere standart protokole göre sabunlastirilmistir. lH NMR (: 6 7,69 (d, J = 7,6 lH), , 3,56 (B of ABX, J : 6,9 Hz, 3H). Ortaya çikan asit (66,0 mg, 0,23 mmol) sonra, kirli beyaz bir kati seklinde sodyum (RS)-4-oktanoi1-2-karboksilat (70,0 mg, %99) elde etmek üzere standart protokole uygun olarak + 2H+); HPLC: 3,0 dk Örnek 4: Bilesiklerin, IL-12'nin LPS ile uyarilmis RAW264.7'de in vitro üretimi üzerindeki etkisi. Seçilen bilesiklerin lL-12 üretimi üzerindeki etkisi, RAW264.7 (makrofaj benzeri) hücrelerde gerçeklestirilmistir. RAW264.7 hücreleri 100 ng/mL LPS ile, bilesiklerin varliginda veya yoklugunda 21 saat süreyle nemlendirilmis bir %95 hava-%5 karbon dioksit atmosferinde 37 °C'de kültürlenmistir. Kültür ortamindaki IL-12 konsantrasyonu üreticinin (BD Biosciences) önerilerine göre IL-12 ELISA kullanilarak ölçülmüstür. Tablo 2, temsili bilesiklerin (0,5 mM, aksi belirtilmedigi takdirde), LPS (enflamatuvar sartlar) varligindaki IL-12 üretimi üzerindeki etkisini göstermektedir. Bütün bilesikler, enflamatuvar kosullar altinda IL-12 üretiminde Önemli bir artisa neden olur. Bilesikler, LPS yoklugunda IL-lZ üretimi üzerinde herhangi bir etkiye sahip degildir. Tablo 2: Temsili bilesiklerin, LPS varliginda IL-12 üretimi üzerindeki etkisi. Kontrol Kontrol Sodyum dekanoat Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik 59 (0,25 H3C(CH2)8COO'Na+ Bilesik XI 78 N\/û/ 18 (0,125 Bilesik X111 \/\/\/û\ mM' de) coomi+ Bilesik XV 37 H/E:]J/ 209 (0,05 Bilesik XVII WLQO coowa* Bilesik XVIII 1099 Wxîkûcoowa 53 (0,05 Bilesik XIX 12 (0,02 Bilesik XXIV oom 73 (0,04 Bilesik XXV /NVJ\E:1\W mom 54 (0,02 Bilesik XXVI wow (0,1 Bilesik XLI Ilave bir örnek olarak, Bilesik XVII'in enflamatuvar olmayan ve enflamatuvar sartlar altinda 1L-12 üretimi üzerindeki etkisi Sekil 1'de gösterilmektedir. Bu sonuçlar, LPS (enflamatuvar sartlar) varliginda Formül 1, Formül 1.1, Formül 1.2, Formül 1A, Formül IB, Formül IC ve Formül bilesiklerin, ortaya çikan IL-lZ'nin i) önemli ve dogrudan bir antitümör aktivite göstermesi ve ii) sitolitik immün hücre alt kümelerinin uyarilmasiyla belirgin bir dolayli antitümör aktivitesi göstermesi nedeniyle kanseri tedavi etmek için yararli olabilecegi anlamina gelir. Bu, yukaridaki referanslar ile desteklenmektedir (bakiniz Bölüm C-IL-12 ve enflamasyon). Örnek 5: TGF-ß ile uyarilmis NHDF veya mezenkiyal hücrelerdeki CTGF üretiminin in vitro inhibisyonu. Seçilen bilesiklerin CTGF üretimi üzerindeki etkisi, normal insan dermal fibroblast (NHDF) veya insan mezankiyal hücrelerinde gerçeklesmistir. Hücreler lO ng/mL of TGF-ß ile veya olmaksizin DMEM (%O,5 FBS) içinde 48 saat süreyle nemlendirilmis bir 95% hava-%5 karbon dioksit atmosferinde 37 °C'de kültürlenmistir. Kültür ortamindaki CTGF ölçümü, üreticinin (Prepotech) önerilerine göre CTGF ELISA kullanilarak ölçülmüstür. Sonuçlar Tablo 3'te gösterilmistir. Tablo 3: Seçilen temsili bilesiklerin NHDF'de TGF ile indüklenen CTGF üretiminin inhibisyonu üzerindeki etkisi. Konsantrasyon CTGF Inhibisyonu Sodyum dekanoat 500 51 Bilesik I 200 54 Bilesik II 100 38 Bilesik III 500 46 Bilesik IV 500 34 Bilesik VIII 200 47 Bilesik XI 500 28 Bilesik XIII 125 29 Konsantrasyon CTGF Inhibisyonu Bilesik XV 20 22 Bilesik XVII 7,5 40 Bilesik XVIII 200 49 Bilesik XIX 63 45 Bilesik I'in insan mezankiyal hücrelerindeki TGF kaynakli CTGF üretiminin inhibisyonu üzerindeki baska bir örnegi, Sekil 2'de gösterilmistir. Bilesik I, anlamli bir (p < 0,05) CTGF üretiminde inhibisyonu indükler. Bu sonuçlar, Formül I, Formül I.l, Formül 1.2, Formül IA, Formül ettigini göstermektedir. CTGF üretimini inhibe etme yetenegi, burada tarif edilen bilesiklerin, CTGF'nin azalmis üretimi anjiyogenez ve epitelyalden mezenkimale geçisi (EMT) inhibe edebilecegi ve/veya tümör hücre migrasyonunu ve sonraki inisiyasyonu ve ikincil tümörler veya netastazin yerlesimini inhibe edebilecegi için kanseri tedavi etmek için yararli olabilecegi anlamina gelir. Bu, yukaridaki referanslar ile desteklenmektedir (bakiniz Bölüm C - CTGF ve kanserlerin ilerlemesi). Örnek 6: Bilesiklerin bir birincil B16F10 melanoma tümörü üzerindeki antitümör etkisi. 104 ATCC'den alinan canli B16F10 melanom hücresi (hücre kültürünün kaynagi, Dr. I.J. Fidler) enjekte edilmistir. 14. günde tümörler 80 mm'ye ulasmis ve hayvanlar tedavi için randomize edilmistir. Hayvanlar daha sonra 4'üncü günde günlük oral salin (negatif kontrol) veya sodyum dekanoat (100 mg / kg) veya 5 Hg/kg doksorubisin (Dox, pozitif kontrol) ile tedavi edilmistir. Fareler 12'nci günde sakrifiye edilmistir. Seri10 tümör hacmi, "a" nin ana tümör çapi ve "b" minör dik çap oldugu formül 0,4 (a x b2) kullanilarak kaliperler ile iki boyutlu Çap Sekil 3, sodyum dekanoat, doksorubisinin subterapötik dozunun ve her iki bilesigin kombinasyonunun birincil tümör Bl6FlO hücreleri üzerindeki etkisini göstermektedir. Sodyum dekanoat ve doksorubisin (subterapötik doz) primer tümörün zayiflamasina (yaklasik %25) neden olur. Sodyum dekanoatin doksorubisin ile kombinasyonu, kontrolle karsilastirildiginda tümör hacminin ilave bir azalma (yaklasik olarak %50) gösterir. Sodyum dekanoat, melanoma tümör büyümesini azaltir ve bir alt terapötik doksorubisin dozu ile sinerji olusturur. Örnek 7: PancOZ fare pankreatik kanser modelinde gemsitabin ile kombinasyon halinde Bilesik XV'nin antitümör etkinligi validasyonu. Singeneik PancOZ, NCI'den (0507232) elde edilen bir pankreatik adenokarsinom tümör hücre hattidir. Panc02 hücreleri, Ki-Ras, p53, HerNEU ve CDK için pozitiftir. Panc02, %10 fötal sigir serumu içeren RPMI-l640 içinde büyütülmüstür. 0'inCi günde, 50 farelerdeki pankreasin kuyruguna enjekte edilmistir. Fareler daha sonra her gün, oral yoldan (salin, negatif kontrol) veya Bilesik XV ile ve 8'inci günde baslanarak. haftada bir kez gemsitabin (50 mg/kg) intraperitonal enjeksiyonla tedavi edilmistir. Sekil 4, Bilesik XV'in (200 mg/kg) gemsitabin ile kombinasyon halinde ve tek basina gemsitabinin (i.p., 50 mg/kg) pankreatik Panc02 kanserinde antitümör etkililigini temsil eder. Gemsitabin, kontrol (50 gün) ile karsilastirildiginda 68,5 gün medyan sagkalim ile sagkalimda anlamli bir artisi (p <0,05) indükler. Kombinasyon tedavisi sagkalimi 12 gün boyunca %30 oraninda uzatir ve medyan sagkalimi 77 güne çikarir. Sekil 16, sodyum dekanoatin paklitaksel ile kombinasyon halinde oral uygulamasinin etkililigine karsi tek basina (i.p. 10 mg/kg) paklitakselin lokalize tümörler üretmek için deri altindan enjekte edilen pankreatik PanC02 kanserindeki antitümör etkinligini temsil eder. Sodyum dekanoat, Tedavi edilmis/Kontrol (T/C) ile 34-39'uncu günden itibaren %60-70 arasinda tümör büyümesini anlamli ölçüde (p < 0,05) azaltir. Paklitaksel, %40 ve 55 arasinda 29 ila 49'uncu gün arasinda bir T/C ile tümör büyümesinde önemli bir azalmayi (p «< 0,05) tetikler. Sodyum dekanoat ve paklitakselin kombinasyonu, 23 ila 49'uncu günlerde T/C ile %40'dan daha az oranda tümör büyümesinde önemli bir azalmayi (p <0,05) indükler. Örnek 8: Birincil DA-3 meme tümörü üzerinde bilesiklerin antitümör etkisi. Sinogenik tümör DMBA3 (DA-3, meme karsinomu modeli), disi BALB/c farelerinde 7,12-dimetilbenzantrasen ile tedavi edilen bir preneoplastik lezyondan dogmustur. DA-3 hücreleri, 0,1 mM esansiyel olmayan amino asitler, 0,1 uM sodyum piruvat, 2 mM L- glutamin içeren RPMI-164O içinde plastik siselerde tek tabakali kültürler olarak büyütülmüstür. Bu, 50 uM 2-merkaptoetanol ve tümörleri, in vivo olarak subkütan asilamayla 6- ila 8- haftalik eski BALE/c farelerde lokalize tümörler üretmek için 50 uL'lik (1 X105) canli tümör hücresi seri olarak pasajlanmistir. Hayvanlar daha sonra tümör isareti için manuel palpasyonla seri olarak izlenmistir. Fareler, 11 ve l8'inci günlerde, siklofosfamid (100 mg/kg, ip enjeksiyonu) veya her gün Bilesik XV' (50 mg / kg) ile oral tedavi yoluyla. tedavi edilmistir. Hayvanlar 22'inci günde sakrifiye edilmistir. Seri tümör hacmi, X b2) kullanilarak kaliperler ile iki boyutlu çap ölçümleri ile elde edilmistir. Tümörler, genel olarak, asilamadan 7-10 gün sonra somut hale gelmistir. Sekil 5, Bilesik XV (50 mg/kg) ve siklofosfamidin (100 mg/kg, ip) oral uygulamasinin antitümör etkililigini göstermektedir. Bilesik XV, %43 ila %74'lük bir tedavi/kontrol (T/C) ile tümör hacminin anlamli bir (p < 0,03) inhibisyonunu (p < 0,03) indükler. Örnek 9: Birincil P815 mastositoma tümörü üzerinde bilesiklerin antitümör etkisi. Singeneik tümör P bir DBA/Z (H- 2d)- türevli mastositomadir. P815 hücreleri, %10 fötal sigir serumu içeren DMEM içinde büyütülmüstür. O'inci günde, 50 uL 5 X 105canli P815 hücresi, 6- ila 8- haftalik DBA/2 farelerde lokalize tümörleri üretmek için subkutan olarak enjekte edilmistir. Hayvanlar daha sonra tümör isareti için manuel palpasyonla seri olarak izlenmistir. Fareler daha sonra her gün, oral yoldan araç (negatif kontrol), asetilsalisilik asit (pozitif kontrol, 50 mg/kg) veya sodyum dekanoat (40-200 mg / kg) uygulamasi ile tedavi edilmistir. Fareler 23. günde (deneye bagli olarak) sakrifiye edilmistir. Seri tümör hacmi, "a" nin ana tümör çapi ve "b" minör dik çap oldugu formül 0,4 (a X b% kullanilarak kaliperler ile iki boyutlu çap ölçümleri ile elde edilmistir. Tümörler, genel olarak, asilamadan 3-5 gün sonra somut hale gelmistir. Sekil 6, sodyum dekanoat ve asetilsalisilik asidin (pozitif kontrol) oral uygulamasinin birincil tümör P815 hücreleri üzerindeki etkilerini göstermektedir. Sodyum dekanoat, P815 (mastositoma) tümör büyümesinde önemli bir azalmayi (p <0,05) indükler. Ayrica, bu dozlardaki aktivite, altin standardi olan bilesik, çözünür asetilsalisilik asitten daha etkili olmustur. Diger deneyler, 200 mg/kg sodyum.dekanoat ve Bilesik XV'in (Sekil 7); ve sodyum dekanoat, Bilesikler I ve II'nin (Sekil 8) oral uygulamasiyla gerçeklestirilmistir. Tüm bilesikler (200 mg/kg'de) altin standardi bilesik, çözünür asetilsalisilik aside benzer etkililik göstermekte ve tümör büyümesinde anlamli bir indirgenme (p < 0,05) indüklemektedir. Bilesik XVII, altin standart bilesik, Çözünür asetilsalisilik asitten daha iyi etkililik göstermekte ve tümör büyümesinde (Sekil 17) anlamli bir indirgenme (p < 0,05) indüklemektedir. P815 hücrelerinin karacigere metastaz yapma kapasitesine sahip oldugu bilinmektedir. Sekil 9, sodyum dekanoatin (200 mg/kg) oral uygulamasi üzerine karaciger metastazli farelerin üzerinde anlamli bir (p < 0,05) indirgenme (%50) göstermektedir. Bilesik XV (200 mg/kg) ayrica, karaciger metastazli farelerde anlamli bir (p < 0,05) indirgenme (%50) göstermistir. (Sekil 10). Baska bir deneyde, Bilesik XVII (50 mg/kg), karaciger metastazi olan farelerin sayisinin yaklasik %ZO'sini azaltir (Sekil 18). Örnek 10: Bilesiklerin LL/2 akciger tümörü üzerindeki antitümör Singeneik tümör LL/2, ATCC'den elde edilen bir akciger tümör hücre hattidir (CRL-l642). LL/2 hücreleri %10 fötal sigir serumu içeren DMEM içinde büyütülmüstür. O'inci günde, 50 uL 3 X 105 canli LL/2 hücresi, 6- ila 8- haftalik farelerde lokalize tümörler üretmek için subkutan olarak enjekte edilmistir. Hayvanlar daha sonra tümör isareti için manuel palpasyonla seri olarak izlenmistir. Fareler, daha sonra her gün oral yoldan (negatif kontrol) veya sodyum dekanoat (200 mg/kg) uygulanmasi ile ve 1, 8, 15 ve 22'nci günlerde gemsitabin (50 mg/kg) intraperitonal enjeksiyonla tedavi edilmistir. Hayvanlar 26'inci günde sakrifiye edilmistir. Seri tümör hacmi, "a" nin ana tümör çapi ve "b" minör dik çap oldugu formül 0.4 (a x b2) kullanilarak kaliperler ile iki boyutlu çap ölçümleri ile elde edilmistir. Tümörler, genel olarak, asilamadan 3-5 gün sonra somut hale gelmistir. Sekil 11, sodyum dekanoat ve gemsitabinin (pozitif kontrol) oral uygulamasinin birincil tümör LL/2 hücreleri üzerindeki etkilerini göstermektedir. Her iki bilesik de zayif etkinlik gösterir. Ancak, kombinasyon halinde kullanildiginda, sodyum dekanoat ve gemsitabin l6'nci gün ila 26'nci gün arasinda tümör büyümesinde anlamli bir azalmaya (T/C yaklasik %40) neden olur. Örnek 11: Bilesiklerin, birincil kolon CT-26WT tümörü üzerindeki antitümör etkisi. Singeneik tümör CT-26WT (CT-26), ATCC'den elde edilen kolon tümör hücre hattidir (CRL-2638). CT-26 hücreleri, %10 fötal sigir serumu içeren RPMI içinde büyütülmüstür. 0'inci günde, 50 uL 5 x 106 canli CT-26 hücresi, 6- ila 8- haftalik farelerde lokalize tümörler üretmek için subkütan olarak enjekte edilmistir. Hayvanlar daha sonra tümör isareti için manuel palpasyonla seri olarak izlenmistir. Fareler, ardindan araç (salin, negatif kontrol) veya sodyum dekanoatin (200 mg/kg) oral uygulamasiyla ve 5-florourasil (40 mg/kg) 6, 13 ve 20'nci günde intraperitonel enjeksiyonu veya her iki bilesigin kombinasyonu ile tedavi edilmistir. Hayvanlar 25'inci günde sakrifiye edilmistir. Seri tümör hacmi, "a" nin ana tümör çapi ve "b" minör dik çap oldugu formül 0,4 (a X b2) kullanilarak kaliperler ile iki boyutlu çap ölçümleri ile elde edilmistir. Tümörler, genel olarak, asilamadan 3-5 gün sonra somut hale gelmistir. Sekil 12, sodyum dekanoat ve 5-florourasilin (pozitif kontrol) oral uygulamasinin birincil tümör CT-26 hücreleri üzerindeki etkisini göstermektedir. Her iki bilesik de zayif etkinlige sahiptir. Ancak, kombinasyon halinde kullanildiginda, sodyum dekanoat ve 5-florourasil 16'nci gün ila 26'nci gün arasinda tümör büyümesinde anlamli bir azalmaya (T/C yaklasik %40) neden Sekil 13, Bilesik XV, 5-florourasil (pozitif kontrol) ve her iki bilesigin kombinasyonunun oral uygulamasinin birincil tümör CT- 26 hücreleri üstündeki etkilerini göstermektedir. Bilesik XV, zayif etkililige (T/C = %52 ila %73) sahiptir. 5-florourasil, anlamli bir azalma (p S 0,02, T/C = %52 ila %73) indükler. Ancak, kombinasyon halinde kullanildiginda, Bilesik XV ve 5-floroasil, 16 ila 26'nci gün arasinda tümör büyümesinde anlamli bir (p S 0,01) azalisi (%4 ila %31'lik T/C) indükler. Örnek 12: Bilesiklerin ksenogreft insan. prostat PC-3 tümörü üstündeki antitümör etkisi. Ksenojenik insan prostat tümörü PC-3 ATCC'den (CRL1435) elde edilmistir. PC-3 hücreleri, %10 fötal sigir serumu içeren RPMI- 1640 içinde büyütülmüstür. O'inci günde, 50 uL canli PC-3 (1,5 ila 2 x 106) hücresi, 6- ila 8- haftalik erkek CDl nu/nu farelerinde lokalize tümörler üretmek için subkütan olarak enjekte edilmistir. Hayvanlar daha sonra tümör isareti için manuel palpasyonla seri olarak izlenmistir. Tümörler tatmin edici bir hacme ulastiginda, fareler randomize edilmis ve daha sonra günlük oral salin (negatif kontrol), siklofosfamid (pozitif kontrol, 100 mg/kg) veya sodyum dekanoat (200 mg / kg) ile tedavi edilmistir. Hayvanlar 56'inci günde sakrifiye edilmistir. Seri tümör hacmi, "a" nin ana tümör çapi ve "b" minör dik çap oldugu formül 0,4 (a x b2) kullanilarak kaliperler ile iki boyutlu çap ölçümleri ile elde edilmistir. Sekil 14, sodyum dekanoat, siklofosfamid ve kombinasyonun ksenograft insan prostat PC-3 tümörü üzerindeki etkisini gösterir. Sodyum dekanoat, tümör büyümesinde anlamli bir indirgenme (p < %0,05, T/C < %40 21 ila 56 arasinda) indükler. siklofosfamid, tümör büyümesinde anlamli bir indirgenme (p < dekanoat ve siklofosfamid, tümörün bir regresyonunu (sinerjistik etki; p < %0,05, T/C < %40 21 ila 56 arasinda) indükler. Sodyum dekanoat, ksenograft insan prostat PC-3 kanserinde (tümör gerilemesi) siklofosfamid ile Sinerji olusturur. Sekil 15, siklofosfamid (pozitif kontrol) ve siklofosfamid ile Bilesik XV'ün kombinasyonunun oral uygulamasinin ksenogreft PC- 3 tümörü üzerindeki etkilerini göstermektedir. Siklofosfamid, anlamli bir indirgenmeyi (p 5 0,05, T/C = %42-78) indükler. Ancak, kombinasyon halinde kullanildiginda, Bilesik XV ve siklofosfamid, 26 ila 56'nci gün arasinda tümör büyümesi anlamli bir (p 5 0,04) azalisini (%27 ila %56'lik T/C) indükler. Örnek 13: Bilesiklerin ksenogreft insan pankreatik karsinomu MiaPaca-2 tümörü üzerindeki antitümör etkisi. MiaPaca-Z hücreleri %10 fötal sigir serumu içeren DMEM içinde büyütülmüstür. O'inci günde, 50 üL canli MiaPaca-Z (2 x 106) hücresi, 6- ila 7- haftalik disi NCR çiplak/homozigot farelerde lokalize tümörler üretmek için subkütan olarak enjekte edilmistir. Hayvanlar daha sonra tümör isareti için manuel palpasyonla seri olarak izlenmistir. Tümörler tatmin edici bir hacme ulastiginda, fareler randomize edilmis ve daha sonra günlük olarak günlük sodyum dekanoat (400 mg / kg), abraxaneTM (pozitif kontrol, 10 ila 50 mg /kg ip uygulamasi) veya abraxaneTM ve sodyum dekanoatin oral olarak uygulanmasi ile tedavi edilmistir. Hayvanlar 95'inci günde sakrifiye edilmistir. Seri tümör hacmi, "a" nin ana tümör Çapi ve "b" minör dik çap oldugu formül 0,4 (a X b2) kullanilarak kaliperler ile iki boyutlu çap Sekil 19, abraksanTM ve sodyum dekanoatin kombinasyonunun etkisinin insan pankreatik karsinomu MiaPaca-Z'nin tümör büyümesini indirgedigini göstermektedir. Örnek 14: Epitelden mezenkimale geçis Kanitlar, kanser hücrelerinin, dokulara (metastaz) göç etmek ve istila etmek için epitelden nezenkimale (EMT) geçebilecegini düsündürmektedir. Bilesiklerin EMT üzerindeki etkisini belirlemek için daha fazla analiz yapilmistir. Bilesik XVII'nin TGF-ß kaynakli EMT üzerindeki etkisi insan epitel kanser hücreleri (HK-2) üzerinde analiz edilmistir. EMT'nin ilerlemesini degerlendirmek için, pro-epitelyal markör E-kaderin ve Hßzenkimal/pro-fibrotik markörler CTGF ve kolajen l, kantitatif gerçek zamanli PCR ile analiz edilmistir. Bilesik XVII'in TGF-ß-kaynakli EMT'nin inhibe edilmesindeki etkinligini belirlemek için, TGF-ß'nin HK-Z hücrelerindeki EMT'yi indükleme yetenegi dogrulanir. Sekil 20, 21 ve 22'de gösterildigi gibi, EMT, E-kaderin asagi regülasyonu ve CTGF ve kollajen 1 transkript ifadesinin yukari regülasyonu ile belirlenen TGF-ß tarafindan indüklenmistir. Dahasi, TGF-ß ile indüklenen EMT, her iki hücrede de Bilesik XVII tarafindan, E-kaderin bir yukari regülasyonu ve CTGF ve kollajen l'in asagi regülasyonu ile gösterildigi gibi, önemli ölçüde inhibe edilmistir. Ayrica, Bilesik XVII tek basina, CTGF ve kollajen l'i asagi regüle edebilmistir. Bu sonuçlar, Sekiller 20, 21 ve 22'de gösterilmistir. Baska bir deneyde, sodyum dekanoat ve Bilesik I, bazal ve TGF-ß ile uyarilmis CTGE' ve kolajen. l ekspresyonunun azalmasi ile gösterilen sekilde HK-Z hücrelerinde EMT'nin önemli ölçüde inhibe edilmesini indüklemistir (Sekil 23 ve 24). Tekil formlar olan "bir" ve "bu" ifadeleri, baglamda açikça aksi belirtilmedikçe karsilik gelen çogul referanslarini da kapsar. Aksi belirtilmedikçe, tarifname ve istemlerde kullanilan bilesenlerin, reaksiyon kosullarinin, konsantrasyonlarinin, özelliklerinin ve benzerlerinin miktarlarini ifade eden tüm sayilarin her durumda "yaklasik" terimi ile nitelendirildigi anlasilmalidir. En azindan, her sayisal parametre, en azindan rapor edilen anlamli basamaklarin sayisi ve normal yuvarlama teknikleri uygulanarak yorumlanmalidir. Buna uygun olarak, aksi belirtilmedikçe, mevcut tarifnamede ve ekli istemlerde ortaya konan sayisal parametreler, elde edilmesi amaçlanan özelliklere bagli olarak degisebilen yaklasik degerlerdir. Uygulamalarin genis kapsamini belirleyen sayisal araliklarin ve parametrelerin yaklasik degerler olduguna bakilmaksizin, spesifik örneklerde ortaya konan sayisal degerler mümkün oldugu kadar kesin olarak verilmektedir. Bununla birlikte, herhangi bir sayisal deger, dogal olarak deneylerdeki degisikliklerden, test ölçümlerinden, istatistiksel analizlerden ve bunlardan kaynaklanan belirli hatalari içerir. TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (13)

ISTEMLER
1. Formül IC ile temsil edilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; tercihen ihtiyaç duyan bir insan hasta olan bir bireydeki kanserin tedavisi için bir yöntemde kullanilmaya yönelik olmasidir: CH3(CH2)nR A Formül IC n'nin, 2, 3, 4, 5 veya 6 olmasi; R'nin, -C(O)-, -OC(O)-, -CH(OH)-, NH, NCyfb alkil, 0 veya 8 olmasi; A ifadesinin, (CHNHC(O)OH, W(CHQHC(O)OH veya YCH(C(O)OH)(CHýpCH3 olmasi, B, H ise; B ifadesi, (CHQHC(O)OH, W(CHQHC(O)OH veya YCH(C(O)OH)(CHQPCH3'tür, A, H ise; veya A ve B'nin, bir C(O)OH grubu ile ornatilan bir 5-, 6- veya 7- üyeli sikloalkil olusturmak üzere kovalent olarak bagli olmasi; W ifadesinin, 0, S, veya NH olmasi; Y'nin, 0, S, NH veya CH2 olmasi; m'nin, 0, 1 veya 2 olmasi; ve p'nin, l, 2, 3, 4, 5, 6 veya 7 olmasidir.
2. Istem l'e göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; burada farmasötik olarak kabul edilebilir tuzun, bir baz eklenti tuzu olmasi, burada baz eklenti tuzunun, tercihen bir metal karsi iyonu, tercihen sodyum, potasyum, magnezyum, kalsiyum veya lityum olmasi ve daha tercihen metal karsi iyonunun, sodyum olmasidir.
3. Bir bilesim olup, özelligi; tercihen bir insan olan bir denekteki kanserin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanima yönelik olmasi, burada bilesigin asagidakilerden olusan gruptan seçilmesidir: Bilesik W COONaf M)Â\©L COO' Na* WUOIO-/Nî/W Bilesik no. Yapisi BilesikIV W jOO'Na* Bi l e S i k WOVCOO-Nâ Bilesik MNO/Ooo Bilesik I mwû/C f\ei COONB' Bilesik Ü Bilesik nfma Bilesik XL RS) COO'Na'
4. Istem 3'e göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; burada bilesigin bilesik XVII veya XX olmasi ve daha tercihen bilesigin bilesik XVII olmasidir.
5. Istemler 1 ila 4'ün herhangi birine göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; burada kanserin, mesane kanser, meme kanseri, kolorektal kanser, böbrek kanseri, melanoma, non-Hodgkin lenfoma, lösemi, yumurtalik kanseri, pankreas kanseri, prostat kanseri veya rahim kanseri olmasidir.
6. Istemler 1 ila 4'ün herhangi birine göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; burada kanserin, meme kanseri, kolorektal kanser, lösemi kanseri, melanoma kanseri veya pankreas kanseri olmasidir.
7. Istemler 1 ila 4'ün herhangi birine göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; burada bilesigin bir antikanser madde ile kombinasyon halinde kullanilmasidir, burada antikanser madde, tercihen dekarbazin, doksorubisin, daunorubisin, siklofosfamid, busülfeks, busülfan, Vinblastin, Vinkristin, bleomisin, etopozid, topotekan, irinotekan, taksoter, taksol, S-florourasil, metotreksat, gemsitabin, sisplatin, karboplatin veya klorambusil olmasidir.
8. Istemler 1 ila 4'ün herhangi birine göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; burada bahsedilen bilesigin bahsedilen kisideki biyolojik aktivitelerde asagidakilerin bir veya daha fazlasini göstermesidir: enflamatuvar sartlar altinda IL-lZ üretimi uyarilmasi ve/veya arritilmasi; lenfositler ve/veya NK hücrelerinin antitümör sitolitik aktivitesinin uyarilmasi; yerlesmis tümörler ve/veya birincil kati tümörlerin regresyonunun indüklenmesi; TGF-kaynakli CTGF üretiminin inhibe edilmesi; ve/veya CTGF aracili aktivitelerin inhibe edilmesi.
9. Istemler 1 ila 4'ün herhangi birine göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; burada bahsedilen bilesigin tümör hücresi göçü ve metastazin yerlesmesini inhibe etmesidir.
10. Istemler ]_ ila 4'ün herhangi birinde tanimlanan sekildeki Formül IC ile temsil edilen bir bilesik içeren bir farmasötik bilesim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici olup, özelligi; buna ihtiyaci olan bir denekteki kanserin bir tedavi yönteminde kullanima yönelik olmasidir.
11. Istem lO'a göre kullanim için bir farmasötik bilesim olup, özelligi; burada kanserin tedavisinde kullanimin, yerlesmis tümörlerin ve/veya birincil kati tümörlerin regresyonunun indüklenmesini içermesidir.
12. Istem lO'a göre kullanim için bir farmasötik bilesim olup, özelligi; burada kanserin tedavisinde kullanimin, tümör hücresi göçü ve metastazin yerlesmesinin inhibe edilmesini içermesidir.
13. Istemler 10 ila lZ'nin herhangi birine göre kullanim için bir farmasötik bilesim olup, özelligi; burada bahsedilen bilesimin ayrica, bir antikanser madde içermesi, burada antikanser maddenin, tercihen dekarbazin, doksorubisin, daunorubisin, siklofosfamid, busülfeks, busülfan, vinblastin, Vinkristin, bleomisin, etopozid, topotekan, irinotekan, taksoter, taksol, 5-florourasil, metotreksat, gemsitabin, sisplatin, karboplatin ve klorambusil olmasidir
TR2018/19987T 2010-10-27 2011-10-26 Kanserin tedavisi için bileşikler ve bileşimler. TR201819987T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40706910P 2010-10-27 2010-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201819987T4 true TR201819987T4 (tr) 2019-01-21

Family

ID=46515034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/19987T TR201819987T4 (tr) 2010-10-27 2011-10-26 Kanserin tedavisi için bileşikler ve bileşimler.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9114118B2 (tr)
EP (2) EP2632452B1 (tr)
JP (2) JP6007186B2 (tr)
KR (2) KR101943280B1 (tr)
CN (2) CN103347509B (tr)
AU (2) AU2011356583C1 (tr)
BR (1) BR112013010507A2 (tr)
CA (1) CA2816093C (tr)
CL (1) CL2013001152A1 (tr)
DK (2) DK3443957T3 (tr)
EA (2) EA035494B1 (tr)
ES (2) ES2703257T3 (tr)
IL (2) IL225599A (tr)
MX (2) MX381345B (tr)
MY (2) MY184343A (tr)
NZ (1) NZ610851A (tr)
PH (2) PH12013500766B1 (tr)
PL (2) PL3443957T3 (tr)
PT (2) PT2632452T (tr)
SG (2) SG10201807622WA (tr)
TR (1) TR201819987T4 (tr)
TW (2) TWI620563B (tr)
WO (1) WO2012097427A1 (tr)
ZA (1) ZA201303035B (tr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA035494B1 (ru) * 2010-10-27 2020-06-25 Прометик Фарма Смт Лимитед Способ и применение композиции для ингибирования миграции клеток опухоли и образования метастазов
TWI742541B (zh) * 2013-03-15 2021-10-11 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化及心臟纖維化之經取代之芳族化合物
RU2560702C1 (ru) * 2014-06-05 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственный центр "Амфион" (ООО "НПЦ "Амфион") Фармацевтическая композиция для применения в онкологии
BR112017007386A2 (pt) * 2014-10-10 2018-01-23 Prometic Pharma Smt Limited compostos de carboxilato fenilcetona e composições farmacêuticas para prevenção e tratamento de osteoporose
CA2963354A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Prometic Biosciences Inc. Substituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of osteoporosis
TWI723967B (zh) * 2014-11-12 2021-04-11 英商邊緣生物科技有限公司 用於組織自修復及再生之經取代芳族化合物及醫藥組合物
CN106267213A (zh) * 2015-05-27 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在治疗肿瘤联合用药中的应用
SG10201913998YA (en) 2017-07-25 2020-03-30 Taris Biomedical Llc Methods of treating tumor metastasis
CN111787926A (zh) 2017-11-08 2020-10-16 塔里斯生物医药公司 使用吉西他滨对膀胱癌进行治疗和维持疗法的方法
EP3890717A4 (en) * 2018-12-05 2022-08-24 Liminal Biosciences Limited USE OF SODIUM 2-(3-PENTYLPHENYL)ACETATE IN THE TREATMENT OF ALSTRÖM SYNDROME
US11246945B2 (en) 2019-06-07 2022-02-15 National Defense Medical Center Cisplatin-loaded microbubbles, pharmaceutical composition for treatment of cancer, method for preparing pharmaceutical compositions and method for treating cancer
TW202532387A (zh) 2019-07-26 2025-08-16 美商艾斯佩維他治療學公司 官能化的長鏈烴一元及二元羧酸及其用於預防或治療疾病的用途
MX2023004137A (es) * 2020-10-06 2023-06-22 Pharmaceutique Ingenew Inc Compuestos aromaticos sustituidos y composiciones farmaceuticas de los mismos.
CA3209453A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Espervita Therapeutics, Inc. Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids and derivatives therof, and their use for the prevention or treatment of disease
CN114436822B (zh) * 2022-01-12 2024-04-16 厦门稀土材料研究所 一枝蒿酮酸和生物碱复盐及其制备方法和用途
EP4683624A1 (en) * 2023-03-22 2026-01-28 UTI Limited Partnership Hydroxyphenyl propanoate compounds for tumour immunotherapy, compositions and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0268907A3 (en) * 1986-11-19 1990-03-21 Carl Richard Thornfeldt Treatment of disease conditions relating to hyperactive organelles
US5605930A (en) * 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
ITMI20012434A1 (it) * 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
CN1169768C (zh) * 2002-04-26 2004-10-06 中国科学院上海有机化学研究所 （4－炔基）－芳香酮酸类化合物、合成方法及应用
AU2003303460A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Tibotec Bvba Fluorogenic enzyme substrates and methods of preparation
WO2005009104A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Ligand Pharmacueticals Incorporated Benzoic and phenyl acetic acid derivatives as hnf-4 modulators
WO2005010202A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Ligand Pharmacueticals Incorporated PHENYL ACETIC ACID DERIVATIVES AS HEPATOCYTE NUCLEAR FACTOR 4α (HNF-4α) MODULATOR COMPOUNDS
US8198328B2 (en) * 2004-01-21 2012-06-12 New York University Treatment of cancer using benzoic acid derivatives
EP2061452B1 (en) 2006-09-01 2011-10-26 Piramal Life Sciences Limited Anti cancer use of caffeic acid and derivatives
ES2657484T3 (es) * 2007-02-08 2018-03-05 Emisphere Technologies, Inc. Agentes de administración de ácido fenilalquilcarboxílico
MX338513B (es) * 2007-11-02 2016-04-20 Prometic Pharma Smt Ltd Acidos grasos de longitud de cadena mediana y gliceridos como agentes de nefroprotección.
WO2009055932A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Prometic Biosciences Inc. Substituted phenylpropionic acids as stimulators of hematopoiesis and erythropoiesis
CA2708679C (en) * 2007-12-19 2016-11-15 Prometic Biosciences Inc. Medium-chain length fatty acids, salts and triglycerides in combination with gemcitabine for treatment of pancreatic cancer
KR20120090011A (ko) * 2009-05-04 2012-08-16 프로메틱 바이오사이언시즈 인코포레이티드 3-펜틸페닐아세트산의 염 및 이의 약학적 용도
PT2427416E (pt) * 2009-05-04 2016-06-15 Prometic Pharma Smt Ltd Compostos aromáticos substituídos e seus usos farmacêuticos
EA035494B1 (ru) * 2010-10-27 2020-06-25 Прометик Фарма Смт Лимитед Способ и применение композиции для ингибирования миграции клеток опухоли и образования метастазов

Also Published As

Publication number Publication date
TWI578983B (zh) 2017-04-21
CA2816093C (en) 2020-12-01
HK1189836A1 (zh) 2014-06-20
PL3443957T3 (pl) 2021-05-04
TW201305097A (zh) 2013-02-01
JP2016188247A (ja) 2016-11-04
DK3443957T3 (da) 2020-12-21
IL251083B (en) 2018-07-31
SG189538A1 (en) 2013-06-28
CN103347509A (zh) 2013-10-09
MY162420A (en) 2017-06-15
CN105997967B (zh) 2019-08-23
EP2632452A1 (en) 2013-09-04
KR20180011332A (ko) 2018-01-31
KR20130132448A (ko) 2013-12-04
MX2013004832A (es) 2013-05-22
IL225599A0 (en) 2013-06-27
EP2632452B1 (en) 2018-09-26
MX2019007010A (es) 2019-09-06
ZA201303035B (en) 2014-06-25
EP2632452A4 (en) 2014-05-07
TW201717928A (zh) 2017-06-01
PH12013500766B1 (en) 2017-09-29
EA030038B1 (ru) 2018-06-29
NZ610851A (en) 2015-05-29
AU2011356583A1 (en) 2013-05-09
IL251083A0 (en) 2017-04-30
EA201791585A1 (ru) 2018-05-31
EA035494B1 (ru) 2020-06-25
JP2013544799A (ja) 2013-12-19
US9114118B2 (en) 2015-08-25
ES2703257T3 (es) 2019-03-07
EP3443957B1 (en) 2020-11-25
AU2016201556A1 (en) 2016-04-14
BR112013010507A2 (pt) 2016-08-02
US9439882B2 (en) 2016-09-13
DK2632452T3 (en) 2019-01-21
PH12016502324A1 (en) 2019-07-15
US20150313856A1 (en) 2015-11-05
MX381345B (es) 2025-03-12
TWI620563B (zh) 2018-04-11
JP6371344B2 (ja) 2018-08-08
ES2837599T3 (es) 2021-06-30
PT3443957T (pt) 2020-12-18
EA201370103A1 (ru) 2013-12-30
KR101943280B1 (ko) 2019-01-28
CL2013001152A1 (es) 2014-01-10
IL225599A (en) 2017-05-29
JP6007186B2 (ja) 2016-10-12
MY184343A (en) 2021-04-01
WO2012097427A1 (en) 2012-07-26
AU2011356583B2 (en) 2015-12-24
EP3443957A1 (en) 2019-02-20
AU2016201556B2 (en) 2017-09-14
KR101821646B1 (ko) 2018-01-25
US20130217645A1 (en) 2013-08-22
SG10201807622WA (en) 2018-10-30
CN105997967A (zh) 2016-10-12
CN103347509B (zh) 2016-06-08
PH12016502324B1 (en) 2023-10-11
CA2816093A1 (en) 2012-07-26
AU2011356583C1 (en) 2016-03-17
PL2632452T3 (pl) 2019-03-29
MX365807B (es) 2019-06-14
PH12013500766A1 (en) 2013-06-24
PT2632452T (pt) 2019-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201819987T4 (tr) Kanserin tedavisi için bileşikler ve bileşimler.
EP2854796B1 (en) Combinations of a vascular disrupting agent and a hypoxia-targeting agent for use in the treatment of cancer
JP5634596B2 (ja) ピリミジニルインドール化合物
HK1189836B (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
HK1227740A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
HK1227740A (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
HK1227740B (zh) 用於治疗癌症的化合物和组合物
HK1207286B (en) Combinations of a vascular disrupting agent and a hypoxia-targeting agent for use in the treatment of cancer
CN107001258A (zh) 作为用于治疗癌症的治疗剂的4‑氧代‑n‑(4‑羟基苯基)视黄酰胺衍生物
WO2015179893A1 (en) A therapeutic protocol for treating ovarian cancer