JP6007186B2 - がん治療のための化合物および組成物 - Google Patents
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Description
ここでは式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式ICおよび式IIの化合物およびそれらを含む、がん治療における使用のための組成物が開示される。本発明のいくつかの化合物は置換フェニル(フェノキシ、チオフェノキシ、アニリノ)安息香酸、酢酸、プロピオン酸として広く分類され得る
一態様によると、本発明は式I
〔式中、
Cyは
qは1、2または3であり、
Aは
1) C1−C8アルキル
2) C2−C6アルケニル
3) C1−C7アルキル−Y−
4) C1−C7アルキル−OC(O)−
5) フェニル−O−フェニル−CH2−Yまたは
6) C1−C7アルキル−CH(OH)−
であり、
R1、R2、R3は独立してH、F、Cl、またはOHから選ばれ、
CyがCy1またはCy2のとき、Qは
1) C(O)OH
2) C(CH3)2C(O)OH
3) (CH2)m−C(O)OH
4) ZCH(C(O)OH)C1−C8アルキル
5) Z(CH2)mC(O)OH
6) CH(Rc)C(O)OH
7) CH(フェニル)CH2C(O)OH
8) CH(Rc)CH2C(O)OHまたは
9) CH2CH(C(O)OH)C1−C8アルキル
であり、
式中
mは1または2であり、
フェニル基はRd置換基で置換されており
YはO、S、NRaRbまたはC(O)であり、
ZはO、SまたはNRaRbであり、
CyがCy3のときQはC(O)OHであり、
RaとRbは独立して
1) Hまたは
2) C1−C3アルキル
から選ばれ、
Rcは
1) H
2) C1−C4アルキル
3) C2−C4アルケニルまたは
4) C2−C4アルキニル
であり、
Rdは
1) ORe
2) ハロゲン
3) CF3または
4) フェニル
であり、
Reは
1) Hまたは
2) C1−C4アルキル
である。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための使用に関する。
〔式中、
Aは
1) C1−C8アルキルまたは
2) C2−C6アルケニル
であり、
R2とR3は独立してH、F、Cl、またはOHから選ばれ、
Qは
1) C(O)OH、
2) C(CH3)2C(O)OH、
3) (CH2)m−C(O)OHまたは
4) CH(Rc)C(O)OH
であり、
式中mは1であり、
RcはC1−C4アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための医薬用途に関する。
〔式中、
R2とR3は独立してH、OH、FまたはClから選ばれ、
X1はCH(CH3)、C(CH3)2または(CH2)nであり、nは0、1または2であり、
R4は(CH2)m1、(CH2)q1CH=CHまたはCH=CH(CH2)であり、m1は3、4、5または6でありq1は1、2または3である。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための医薬用途に関する。
〔式中、
YはO、SまたはNRaRbであり
Aは
1) C1−C8アルキル、
2) C2−C6アルケニル、
3) C1−C7アルキル−Y−または
4) フェニル−O−フェニル−CH2−Yであり、
Qは
1) CH(フェニル)CH2C(O)OHまたは
2) CH(Rc)CH2C(O)OHであり、
式中フェニルはRd置換基で置換されている。
RaおよびRbは独立して
1) Hまたは
2) C1−C3アルキル
から選ばれ、
Rcは
1) H、
2) C1−C4アルキル、
3) C2−C4アルケニルまたは
4) C2−C4アルキニル
であり、
Rdは
1) ORe、
2) ハロゲン、
3) CF3または
4) フェニルであり、
Reは
1) Hまたは
2) C1−C4アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための医薬用途に関する。
〔式中、
n2は0、1または2であり、
YはO、NH、NC1−C3アルキルまたはSであり、
Y2はCH3またはRdで置換されたフェニルであり、
Y2が
Z2はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたは
または
Y2が分岐または直鎖のC1−C4アルキルのとき
Z2は
または
Y2がCH3のとき
Z2は
RdはOH、F、Cl、Br、CF3、OC1−C4アルキルまたはフェニルであり、
A2はOH、F、Cl、Br、CF3、フェニルまたはOC1−C4アルキルであり、
B2はF、Cl、Br、CF3またはフェニルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための医薬用途に関する。
〔式中、
nは2、3、4、5または6であり、
Rは−C(O)−、−OC(O)−、−CH(OH)−、NH、NC1−C3アルキル、O、SまたはCH2であり、
BがHのときAは(CH2)mC(O)OH、W(CH2)mC(O)OHまたはYCH(C(O)OH)(CH2)pCH3であり、
AがHのときBは(CH2)mC(O)OH、W(CH2)mC(O)OHまたはYCH(C(O)OH)(CH2)pCH3であるか、
または
AおよびBは共有結合して5、6または7員の、C(O)OH基で置換された環状アルキルを形成し、
WはO、SまたはNHであり、
YはO、S、NHまたはCH2であり、
mは0、1または2であり、
pは1、2、3、4、5、6または7である。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための医薬用途に関する。
H3C(CH2)8COOH
式II
の化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
(H3C(CH2)8COO−)nM
式IIA
〔式中、MがNa+またはK+のときn=1であり、MがCa++またはMg++のときn=2である。〕
で表される金属デカン酸塩である。
本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、塩基付加塩を意味することが意図される。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 1-19(1977)に記載される。薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法によって、酸性部分を含有する親薬剤から合成され得る。一般的に、このような塩は、これらの薬剤の遊離酸型を、化学量論的量の適切な塩基と水中もしくは有機溶媒中、またはそれら2つの混合物中で反応させることによって調製される。塩は、薬剤の最終単離もしくは精製中に、または遊離酸型の、精製された本発明の化合物を、所望の対応する塩基と別個で反応させてその場で(in situ)調製し、そのようにして形成された塩を単離する事により作られてもよい。
特定の実施形態において、遊離カルボン酸型で存在する一般式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式ICおよび式IIによって表される本発明の化合物はまた、全ての薬学的に許容される塩、テトラゾール等の等配電子等価物、およびそれらのプロドラッグ型を含んでもよい。後者の例として、アミノ酸を含むアルコールまたはアミンを、式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式ICおよび式IIによって定義される遊離酸と反応させて得られる、薬剤的に許容できるエステルまたはアミドが挙げられる。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、1つ以上の不斉中心、キラル軸、およびキラル平面を含有してもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じてもよく、また(R)−−もしくは(S)−−等、またはアミノ酸について(D)−もしくは(L)−等の絶対立体化学の観点から定義されてもよい。本発明は、全てのこのような可能な異性体、および、それらのラセミ体および光学的に純粋な形態もまた含むことが意図される。光学的に活性な(+)および(−)、(R)−および(S)−、または(D)−および(L)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよく、または逆相HPLC等の従来の技術を用いて分割されてもよい。ラセミ混合物が調製され、その後、個々の光学異性体に分離されてもよく、またはこれらの光学異性体は、キラル合成によって調製されてもよい。鏡像異性体は、当業者に既知の方法で分割することができ、例えば、ジアステレオ異性体塩を形成してから結晶化やガス−液体または液体クロマトグラフィーによって分離する方法や、1つの鏡像異性体の、鏡像異性体特異性試薬との選択的反応が挙げられる。また、所望の鏡像異性体が分離技術によって別の化学物質に転換される場合、所望の鏡像異性体型を形成するために追加のステップが必要とされることも当業者によって理解されるであろう。あるいは特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉転換により1つの鏡像異性体を別の鏡像異性体に転換することによって合成されてもよい。
加えて、本発明の化合物はまた、水和形態および無水形態で存在してもよい。本明細書に記載される化学式の水和物は、一水和物として、または多水和物の形態で存在し得る、本発明の化合物として含まれる。
概して、本発明の全ての化合物は、容易に入手可能なおよび/または従来通り調製可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて、任意の従来の方法によって調製することができる。特に関心があるのはHundertmark, T. , Littke, A. F. ;Buchwald, S. L. , Fu, G. C. Org. Lett.2000, 12, pp. 1729-1731の研究である。
本明細書で示され例示される通り、本発明の化合物は、有益な医薬的特性を有し、これらの化合物は、対象において有用な薬学的用途を有し得る。本発明者らによって企図される医学的および医薬的用途には、様々ながんの予防および/または治療が含まれるがこれらに限定されない。1つの実施形態において、がんは膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、腎臓がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんおよび子宮がんから選ばれる。他の実施形態において、がんは乳がん、結腸直腸がん、白血病、黒色腫および膵臓がんから選ばれる。
慢性炎症ががんの発生を促進し、しばしば転写制御因子NFκB経路が活性化された結果、これら2つのプロセスが同時に起こることは、当業者に良く知られている。例えば、M. Philip et al. in Seminars in cancer Biology 14, 433-439(2004)を参照。本発明に記載の化合物はがんのような炎症プロセス下でIL−12を増加させる。これはLPS処理されたマクロファージ細胞株(RAW264.7)におけるIL−12の産生の促進により実証された。IL−12はTヘルパー(Th1/Th2)バランスの鍵となる制御因子であり、いくつかの感染症、自己免疫疾患、アトピーおよび腫瘍においてIL−12は片側もしくは反対側に非常に歪んでいる。(I. J. Elenkov et al. in Ann. NY Acad. Sci. 917, 94-105(2000)を参照。)in situまたは全身投与によるIL−12の投与により腫瘍の退縮が見られたとは対照的に、低レベルのIL−12は腫瘍の成長と関連がある。(M. P. Colombo et al. in cancer Res. 56, 2531-2534(1996)を参照。)更に、IL−12はがん患者のリンパ球の細胞溶解活性とNK細胞の抗腫瘍活性を増強することができる。(R. J. Soiffer et al. in Blood 82, 2790-2796(1993)を参照。)IL−12は、黒色腫、肉腫、腎臓、卵巣、腎(renal)、肺、結腸および乳房の、マウスのモデルにおいて潜在的な抗腫瘍効果を持つことが示されている。(M. J. Robertson et al. The Oncologist 1, 88-97(1996)参照。)現在のデータはCD4 T細胞、CD8 T細胞、NK細胞およびインターフェロンγ(IFN−γ)がIL−12療法の抗腫瘍効果に寄与し得ることを示している。前臨床試験の結果は、かん治療におけるIL−12の使用にむけたいくつかの潜在的な戦略を示唆している。IL−12は、確立された、かさ高いマウスの腫瘍の退縮を誘発することができるが、ほとんどの前臨床モデルで、IL−12は動物においてより小さい腫瘍量でより効果的である。したがって、IL−12療法の安全性は進行したがんの患者を含んで確認されなければならないが、IL−12は微小残存病変に関してより有効性が明らかになるかもしれない。原発固形腫瘍の外科的切除の後で疾患の再発のリスクが高い患者、導入化学療法の後完全な寛解期において悪性腫瘍を持つ患者、または自己および同種間末梢血液幹細胞の移植の後微小残存病変を持つ患者が、IL−12を用いた療法の適切な候補になり得る。それはまた、免疫増強剤としても用いることができる。しかしながら、IL−12の全身投与は容量制限毒性を示した。腫瘍などの局在的な炎症プロセスにおいてIL−12の産生を促進させる本発明の化合物は、IL−12の使用との併用で毒性を抑制することで、IL−12の全身投与について重要な利点を有している。
結合組織成長因子(CTGF)は、がんにおける治療介入の貴重な標的である。CTGFは最初期遺伝子によってコードされる、分泌マトリクス結合タンパク質のCCNファミリーの1つである。CTGFは血管新生および腫瘍の成において様々な役割を演じる。CTGFの発現は腫瘍の発生と進行に関連があることが示されている。例えば、CTGF発現のレベルは、乳がんにおける骨への転移(Y. Kang et al. in cancer Cell. 3, 537-549(2003)参照)、膠芽細胞腫の成長(L.H. Pan et al. in Neurol. Res. 24, 677-6583(2002))、食道腺癌の予後不良(A. Koliopanos et al. in World J. Surg. 26, 420-427(2002))、膵臓がん細胞の攻撃的挙動(C. Wenger et al. in Oncogene 18, 1073-1080(1999))および浸潤性黒色腫(M. Jubo et al. in Br. J. Dermatol. 139, 192-197(1998))と正の相関がある。CTGFは、血管新生、骨形成、腎疾患、皮膚障害および腫瘍発生などの広く様々な生物学的または病理的なプロセスに関与している多機能シグナル伝達修飾因子と信じられている。CTGFを発現する少なくとも21の異なるヒトの腫瘍またはがんがあり、がんの生物学的な仕組みや進行への影響を示している。特に興味深いのは、CTGFはヒトの腫瘍細胞または周りの間質細胞に発現するという事実であり、このような腫瘍細胞等として急性リンパ性白血病、乳がん細胞、子宮頸がん、子宮頸がん、軟骨肉腫、皮膚線維組織球および血管腫瘍、食道がん、胃がん、膠芽細胞腫および神経膠腫、肝細胞癌、喉頭扁平上皮細胞癌、非小細胞肺がん、黒色腫、筋線維芽腫瘍、口内扁平上皮癌(SSC)、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、横紋筋肉腫およびウィルムス腫瘍が挙げられる。(C.-Y. Chu et al. in J. Biomed. Sci. 15, 675-685(2008)参照)
本発明の関連する態様は、本明細書に記載の本発明の化合物(例えば式I、式I.1、式I.2、式IA、式IB、式ICまたは式IIの化合物)のうちの1またはそれ以上を治療的有効量含む医薬組成物に関する。上記に示す通り、本発明の医薬組成物は、対象において様々ながんの予防および/または治療、がんのような炎症状態におけるIL−12産生の刺激および/または促進、リンパ球および/またはNK細胞の細胞溶解性の抗腫瘍活性の刺激、確立された腫瘍および/または原発固形腫瘍の退縮誘発、および/またはTGFに誘発されるCTGF産生の阻害とそれに続くCTGFが介する活性の阻害、において有用であり得る。
本発明の化合物は、任意に容器(例えば、パッケージ、ボックス、バイアル等)を含むキットの一部としてパッケージ化されてもよい。キットは、本明細書に記載される方法に従って商業的に使用されてもよく、本発明の方法における使用のための説明書を含んでもよい。追加のキット構成成分は、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、酸化防止剤、保存料、または金属キレート剤を含んでもよい。追加のキット構成成分は、純粋な組成物として、または1つ以上の追加的なキット構成成分を包含した水性もしくは有機溶液として存在する。キット構成成分のいずれかまたは全ては、さらに任意に緩衝剤を含む。
HPLCクロマトグラムおよび質量スペクトルは全て、溶出液として0.01%TFAを含む15〜99%CH3CN−H2Oの勾配で5分間にわたって、2mL/分の流速により、分析用C18カラム(250×4.6mm、5ミクロン)を用いて、HP1100LC−MSアジレント機器(Agilent instrument)で記録した。
化合物I:改変薗頭法を用いた(3−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩の合成:
3−オキソ−3−ブロモフェニルプロピオン酸エチルエステルから始めて、化合物Iと同様に上記化合物を調製した。ケトン基および二重結合は、水素圧条件下、エタノール中パラジウム/炭素を用いて同時に還元した。白色の固体;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.14−7.10(m、1H)、7.04−7.00(m、2H)、6.95−6.93(m、1H)、2.88−2.84(m、2H)、2.55(t、J=7.4Hz、2H)、2.44−2.40(m、2H)、1.63−1.55(m、2H)、1.35−1.28(m、4H)、0.90(m、3H);13C NMR(101MHz、CD3OD):δ179.3、141.2、140.8、126.7、126.4、124.0、123.8、38.6、34.2、31.2、29.9、29.8、20.9、11.7;LRMS(ESI):m/z203(MH+−CO−NaOH);HPLC:4.5分。
E−(3−ペンタ−1−エニル−フェニル)酢酸メチルエステルから始めて、化合物Iと同様に上記化合物を調製した。E−(3−ペンタ−1−エニル−フェニル)酢酸メチルエステルは、鈴木条件(Suzuki conditions)で3−ブロモフェニル酢酸メチルエステルをトランス−1−ペンテニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより調製した。白色の固体;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ=7.32(s、1H)、7.11−7.18(m、3H)、6.35(d、J=15.7Hz、1H)、6.20−6.27(m、1H)、3.44(s、2H)、2.19(m、2H)、1.45−1.54(m、2H)、0.96(t、J=7.4、3H);13C NMR(101MHz、CD3OD):δ=179.26、138.25、137.92、130.32、130.04、128.06、127.59、126.60、123.52、45.21、35.06、22.52、12.89;LRMS(ESI):m/z205(MH+);HPLC:4.1分。
E−メチル3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アクリレートから始めて、化合物Iと同様に上記化合物を調製した。E−メチル3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アクリレートは無水ジクロロメタン中の3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドおよびエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランの溶液を室温で混合することにより調製した。白色の固体;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ=6.67−6.74(m、2H)、6.58(m、1H)、2.49(t、J=7.6Hz、2H)、2.23(t、J=7.4Hz、2H)、2.15(m、2H)、1.25(m、2H)、0.99−1.06(m、4H)、0.61(t、J=6.7Hz、3H);13C NMR(101MHz、D2O):δ=182.38、160.69、158.28、137.37、130.34、129.58、126.84、114.99、39.68、31.51、29.92、28.90、22.31、16.66;LRMS(ESI):m/z221(MH+−H2O);HPLC:4.5分。
5−ブロモ−2−メトキシフェニル酢酸メチルエステルから始めて、化合物Iと同様に上記化合物を調製した。メトキシ基の脱メチル化は三臭化ホウ素の溶液(1M/CH2Cl2)を用いて−78℃で1時間、次いで0℃で20分間行った。白色の固体;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ=6.88(m、2H)、6.71(d、J=8.6Hz、1H)、3.50(s、2H)、2.49(t、J=7.6Hz、2H)、1.54−1.62(m、2H)、1.29−1.38(m、4H)、0.91(t、J=7.0Hz、3H);13C NMR(101MHz、CD3OD):δ=180.08、154.04、134.03、130.26、127.36、124.15、116.57、42.48、34.91、31.60、31.42、22.45、13.24;LRMS(ESI):m/z177(MH+−CO−NaOH);HPLC:3.7分。
4−ペンチル安息香酸から始めて、化合物Iと同様に上記化合物を調製した。白色の固体;1H NMR(400MHz、D2O):δ7.61(d、J=8.3Hz、2H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、2.46(t、J=7.5Hz、2H)、1.38−1.45(m、2H)、1.04−1.15(m、4H)、0.65(t、J=7.0Hz、3H);13C NMR(101MHz、D2O):δ175.79、147.29、133.55、129.15、128.47、35.07、30.81、30.45、22.00、13.42;LRMS(ESI):m/z193(M−Na++2H+);HPLC:4.3分。
3−ヘキシル安息香酸を標準的な手順によりナトリウム塩に変換した。融点197−199℃;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.79(s、1H)、7.75(ddd、J=7.0、1.7、1.7Hz、1H)、7.25(dd、J=7.6、7.0Hz、1H)、7.21(ddd、J=7.6、1.8、1.8Hz、1H)、2.63(t、J=7.5Hz、2H)、1.63(tt、J=7.5、7.0Hz、2H)、1.27−1.38(m、6H)、0.89(t、J=7.5Hz、3H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ174.64、142.29、137.65、130.28、129.13、127.47、126.50、35.73、31.74、31.55、28.89、22.52、13.28;LRMS(ESI):m/z207.2(M−Na++2H+);HPLC:3.0。
一般的なスキーム:
n=1、Z=−C≡C−CH3、X=OおよびY=3−O−CH2−C6H5−O−C6H5である代表的な手順。
n=1、Z=H、X=NHおよびY=3−C6H5−O−C6H5である代表的な手順。
n=4、Z=3−F−C6H5、X=0およびY=ゼロである代表的な手順。
化合物XVII、(RS)−2−[4−オクタノイルフェノキシ]デカン酸ナトリウム。
1)(S)−ラクトアミドエステルの生成と分離:ジクロロメタン(20mL)中の(RS)−2−[4−オクタノイルフェノキシ]デカン酸(0.9g、2.4mL)の溶液を塩化オキサリル(0.26mL、3.1mmol)で滴下処理し、反応物を室温で1時間撹拌した。トリエチルアミン(0.51mL、3.7mmol)、続いて(S)−ラクトアミド(0.5g、6.1mmol)を添加し、反応物を室温で20時間撹拌した。次いで溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1M HCl水溶液(100mL)、水(100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。2つのジアステレオマーをバイオタージ(Biotage)(商標)40Lカラム(シリカ)でジエチルエーテル/ヘキサン1:4〜1:1、次いで酢酸エチル/ヘキサン1:4〜1:1で溶出して分離した。こうして分離した純粋なジアステレオマーを得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.93(d、J=9.0Hz、2H)、6.91(d、J=8.8Hz、2H)、5.68(br s、1H)、5.54(br s、1H)、5.22(q、J=6.8Hz、1H)、4.77(dd、J=7.3、5.2Hz、1H)、2.88(t、J=7.5Hz、2H)、1.92−2.08(m、2H)、1.69、(tt、J=7.3、7.3Hz、2H)、1.46−1.56(m、2H)、1.47、(d、J=6.8Hz、3H)、1.23−1.38(m、18H)、0.86(t、J=6.6Hz、6H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ199.15、172.34、170.09、161.35、131.47、130.82、114.56、76.70、71.16、38.59、32.90、32.00、31.93、29.57、29.52、29.35(3C)、25.26、24.68、22.84(2C)、17.85、14.29(2C)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.90(d、J=9.0Hz、2H)、6.91(d、J=9.0Hz、2H)、6.25(br s、1H)、6.15(br s、1H)、5.20(q、J=6.9Hz、1H)、4.79(dd、J=6.6、5.9Hz、1H)、2.88(t、J=7.5Hz、2H)、1.95−2.01(m、2H)、1.68、(tt、J=7.3、7.3Hz、2H)、1.47−1.55(m、2H)、1.39、(d、J=6.8Hz、3H)、1.22−1.37(m、18H)、0.86(t、J=6.8Hz、6H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ199.43、172.71、170.29、161.52、131.31、130.60、114.84、76.48、71.13、38.59、32.80、32.00、31.93、29.58、29.53、29.36(3C)、25.36、24.76、22.84、17.69、14.29(2C)。
一般的な手順:
アセトニトリル(72mL)中のジアステレオマーのエステル(1.7g、3.7mmol)の溶液を、水(18mL)中の水酸化リチウム(0.5g、18.7mmol)の溶液で処理し、反応物を室温で17時間撹拌した。1M HCl水溶液(150mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。あわせた抽出物を水(150mL)および飽和塩化ナトリウム(150mL)で洗浄し;次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させ、粗酸を得た。
第一のエナンチオマー(高いRf値、シリカゲル):
バイオタージ(Biotage)(商標)40Lカラム(シリカ)を用い、酢酸エチル/ヘキサン1:9〜7:3で溶出して精製し、白色の固体として、精製酸エナンチオマー(1.1g、87%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ11.51(s、1H)、7.91(d、J=9.0Hz、2H)、6.90(d、J=9.0Hz、2H)、4.71(dd、J=6.6、5.9Hz、1H)、2.89(t、J=7.5Hz、2H)、1.97−2.03(m、2H)、1.69、(tt、J=7.1、7.1Hz、2H)、1.45−1.58(m、2H)、1.21−1.37(m、18H)、0.862(t、J=7.0Hz、3H)、0.858(t、J=7.0Hz、3H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ200.16、176.47、161.77、131.03、130.76、114.84、76.18、38.58、32.79、32.02、31.93、29.58、29.52、29.37、29.36(2C)、25.36、24.91、22.84(2C)、14.35、14.28。エタノール(16mL)中の該酸(1.1g、2.7mmol)の溶液を、水(4mL)中の炭酸水素ナトリウム(0.2g、2.7mmol)の溶液で処理し、反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、透明で無色のシロップとして粗塩を得た。この物質を水(100mL)に溶解し、ろ過し(0.2ミクロン;ナイロン)、凍結乾燥して、白色の固体として、純粋なエナンチオマー(1.1g、99%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.91(d、J=9.0Hz、2H)、6.96(d、J=9.0Hz、2H)、4.46(t、J=6.2Hz、1H)、2.92(t、J=7.4Hz、2H)、1.90−1.95(m、2H)、1.66、(tt、J=7.1、7.1Hz、2H)、1.45−1.61(m、2H)、1.24−1.39(m、18H)、0.890(t、J=6.8Hz、3H)、0.881(t、J=6.9Hz、3H);13C NMR(101MHz、CD3OD):δ200.65、177.82、163.37、130.20、129.65、114.74、79.58、37.96、33.19、31.87、31.76、29.46、29.40、29.26、29.22、29.16、25.75、24.86、22.57、22.53、13.32、13.29。
1−[4−ヒドロキシフェニル]−1−オクタノン(440mg、2.0mmol)および(RS)−2−ブロモオクタン酸エチル(552mg、2.2mmol)を、Iの調製に用いた手順に従って反応させ、(RS)−2−[4−オクタノイルフェノキシ]オクタン酸エチル(605mg、78%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.91(d、J=9.0Hz、2H)、6.88(d、J=9.0Hz、2H)、4.66(dd、J=5.1、7.4Hz、1H)、4.20(q、J=7.0Hz、2H)、2.88(t、J=7.5Hz、2H)、1.88−2.02(m、2H)、1.70(tt、J=7.2、7.2Hz、2H)、1.41−1.56(m、2H)、1.25−1.37(m、14H)、1.23(t、J=7.1Hz、3H)、0.87(t、J=7.2Hz、3H)、0.86(t、J=7.2Hz、3H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ199.41、171.48、161.81、131.01、130.54(2C)、114.77(2C)、76.75、61.62、38.56、32.90、31.94、31.78、29.60、29.38、29.07、25.33、24.80、22.85、22.75、14.39、14.31、14.26。得られたエステル(605mg、1.6mmol)を、Iの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム(186mg、7.8mmol)でけん化し、(RS)−2−[4−オクタノイルフェノキシ]オクタン酸(487mg、87%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ9.70(br s、1H)、7.89(d、J=9.0Hz、2H)、6.89(d、J=9.0Hz、2H)、4.69(dd、J=5.9、6.6Hz、1H)、2.87(t、J=7.5Hz、2H)、1.95−2.01(m、2H)、1.67(tt、J=7.2、7.2Hz、2H)、1.43−1.58(m、2H)、1.24−1.37(m、14H)、0.851(t、J=6.8Hz、3H)、0.849(t、J=7.4Hz、3H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ200.38、176.08、161.84、130.85、130.78(2C)、114.83(2C)、76.20、38.56、32.79、31.93、31.76、29.57、29.35、29.05、25.34、24.92、22.84、22.74、14.29、14.23。次いで該酸(500mg、1.4mmol)をIの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に変換し、白色の固体として、(RS)−2−[4−オクタノイルフェノキシ]オクタン酸ナトリウム(404mg、76%)を得た。融点165−170℃;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.91(d、J=8.8Hz、2H)、6.95(d、J=8.8Hz、2H)、4.58(dd、J=6.1、6.3Hz、1H)、2.91(t、J=7.3Hz、2H)、1.91−1.96(m、2H)、1.62−1.69(m、2H)、1.44−1.58(m、2H)、1.25−1.39(m、14H)、0.87−0.90(m、6H);13C NMR(101MHz、CD3OD):δ200.50、176.40、162.96、130.28(2C)、129.94、114.71(2C)、78.38、38.00、32.98、31.79、31.74、29.27、29.20、29.05、25.50、24.79、22.56、22.51、13.36、13.34;LRMS(ESI):m/z769(M2H+)、748(2M−Na++2H+)、363(M−Na+ +2H+);HPLC:3分。
1−[4−ヒドロキシフェニル]−1−ブタノン(328mg、2.0mmol)および(RS)−2−ブロモデカン酸エチル(614mg、2.2mmol)をIの調製に用いた手順に従って反応させ、透明で無色の油として、(RS)−2−[4−ブチリルフェノキシ]デカン酸エチル(616mg、85%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.88(d、J=9.0Hz、2H)、6.86(d、J=9.0Hz、2H)、4.64(dd、J=5.7、6.8Hz、1H)、4.17(q、J=7.2Hz、2H)、2.83(t、J=7.3Hz、2H)、1.85−1.99(m、2H)、1.65−1.75(m、2H)、1.39−1.44(m、2H)、1.22−1.34(m、10H)、1.20(t、J=7.2Hz、3H)、0.94(t、J=7.4Hz、3H)、0.83(t、J=7.0Hz、3H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ199.04、171.39、161.80、130.98、130.48(2C)、114.74(2C)、76.68、61.55、40.37、32.85、32.01、29.53、29.37(2C)、25.33、22.84、18.11、14.34、14.29、14.10。得られたエステル(616mg、1.70mmol)を、Iの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム(203mg、8.5mmol)でけん化し、(RS)−2−[4−ブチリルフェノキシ]デカン酸(166mg、29%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.06(br s、1H)、7.91(d、J=9.0Hz、2H)、6.90(d、J=9.0Hz、2H)、4.70(dd、J=5.9、6.4Hz、1H)、2.87(t、J=7.3Hz、2H)、1.96−2.02(m、2H)、1.68−1.77(m、2H)、1.44−1.59(m、2H)、1.24−1.37(m、10H)、0.97(t、J=7.4Hz、3H)、0.86(t、J=7.0Hz、3H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ199.95、176.56、161.74、131.03、130.73(2C)、114.82(2C)、76.16、40.47、32.79、32.03、29.53、29.39、29.37、25.38、22.86、18.26、14.31、14.12。次いで該酸(166mg、0.5mmol)をIの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に変換し、白色の固体として、(RS)−2−[4−ブチリルフェノキシ]デカン酸ナトリウム(149mg、85%)を得た。融点262−278℃;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.91(d、J=9.0Hz、2H)、6.96(d、J=9.0Hz、2H)、4.70(dd、J=6.1、6.5Hz、1H)、2.90(t、J=7.3Hz、2H)、1.88−1.93(m、2H)、1.67(tq、J=7.4、7.4Hz、2H)、1.41−1.57(m、2H)、1.20−1.35(m、10H)、0.95(t、J=7.4Hz、3H)、0.83(t、J=6.9Hz、3H);13C NMR(101MHz、CD3OD):δ201.82、178.07、163.36、130.53(2C)、129.54、114.83(2C)、79.46、39.99、33.11、31.80、29.40、29.27、29.15、25.72、22.54、18.30、14.46、14.15;LRMS(ESI):m/z713(M2H+)、669(2M−2Na++3H+)、335(M−Na++2H+);HPLC:3分。
1−[4−ヒドロキシフェニル]−1−ヘキサノン(384mg、2.0mmol)および(RS)−2−ブロモデカン酸エチル(614mg、2.2mmol)をIの調製に用いた手順に従って反応させ、(RS)−2−[4−ヘキサノイルフェノキシ]デカン酸エチル(628mg、80%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.86(d、J=9.0Hz、2H)、6.84(d、J=9.0Hz、2H)、4.60−4.65(m、1H)、4.15(q、J=7.0Hz、2H)、2.83(t、J=7.3Hz、2H)、1.86−1.97(m、2H)、1.61−1.70(m、2H)、1.38−1.52(m、2H)、1.20−1.34(m、14H)、1.18(t、J=7.2Hz、3H)、0.78−0.87(m、6H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ199.17、171.36、161.78、130.95、130.46(2C)、114.72(2C)、76.66、61.51、38.41、32.84、32.00、31.76、29.52、29.35(2C)、25.31、24.41、22.83、22.74、14.33、14.26、14.14。得られたエステル(628mg、1.6mmol)を、Iの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム(193mg、8.0mmol)でけん化し、(RS)−2−[4−ヘキサノイルフェノキシ]デカン酸(468mg、80%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.93(d、J=9.0Hz、2H)、6.91(d、J=9.0Hz、2H)、5.77(br s、1H)、4.70(dd、J=5.8、6.6Hz、1H)、2.89(t、J=7.4Hz、2H)、1.97−2.03(m、2H)、1.67−1.74(m、2H)、1.44−1.60(m、2H)、1.23−1.37(m、14H)、0.90(t、J=6.8Hz、3H)、0.87(t、J=7.0Hz、3H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ199.76、176.29、161.56、131.20、130.70(2C)、114.81(2C)、76.12、38.56、32.78、32.03、31.80、29.53、29.40、29.36、25.36、24.51、22.87、22.76、14.33、14.20。次いで該酸(468mg、1.3mmol)をIの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に変換し、白色の固体として、(RS)−2−[4−ヘキサノイルフェノキシ]デカン酸ナトリウム(459mg、93%)を得た。融点275−280℃;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.91(d、J=8.8Hz、2H)、6.96(d、J=8.8Hz、2H)、4.44−4.48(m、1H)、2.89−2.96(m、2H)、1.88−1.96(m、2H)、1.63−1.71(m、2H)、1.44−1.61(m、2H)、1.24−1.38(m、14H)、0.84−0.93(m、6H);13C NMR(101MHz、CD3OD):δ200.89、177.86、163.36、130.27(2C)、129.60、114.75(2C)、79.54、37.94、33.18、31.86、31.49、29.44、29.38、29.21、25.73、24.55、22.58、22.45、13.36、13.23;LRMS(ESI):m/z769.8(M2H+)、747.8(2M−Na++2H+)、363.2(M−Na++2H+);HPLC:3.分。
(RS)−4−オクタノイル−2−カルボン酸メチル(71mg、4%)を、その異性体である(RS)−5−オクタノイル−2−カルボン酸メチルの調製の際の副産物として単離した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.66(d、J=7.6Hz、1H)、7.35(d、J=7.4Hz、1H)、7.24(dd、J=7.6、7.6Hz、1H)、3.69(s、3H)、3.64(ABXのA、J=18.0、9.4Hz、1H)、3.48(ABXのB、J=18.1、7.3Hz、1H)、3.13−3.34(m、3H)、2.90(t、J=7.5Hz、2H)、1.68(tt、J=7.2、7.2Hz、2H)、1.24−1.38(m、8H)、0.86(t、J=6.9Hz、3H);13C NMR(101MHz、CDCl3):δ203.01、176.79、144.82、143.67、134.73、129.30、128.35、127.83、52.91、44.06、40.82、38.71、36.44、32.73、30.34、30.19、25.36、23.64、15.10。該メチルエステル(71.0mg、0.24mmol)を標準的なプロトコルに従ってけん化し、灰白色の固体として、(RS)−4−オクタノイル−2−カルボン酸(66.0mg、96%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.69(d、J=7.6Hz、1H)、7.39(d、J=7.4Hz、1H)、7.26(dd、J=7.6、7.6Hz、1H)、3.67(ABXのA、J=18.0、9.0Hz、1H)、3.56(ABXのB、J=18.0、6.9Hz、1H)、3.19−3.39(m、3H)、2.93(t、J=7.4Hz、2H)、1.70(tt、J=7.3、7.3Hz、2H)、1.24−1.38(m、8H)、0.88(t、J=6.9Hz、3H)。次いで、得られた酸(66.0mg、0.23mmol)を標準的なプロトコルに従ってナトリウム塩に変換し、灰白色の固体として、(RS)−4−オクタノイル−2−カルボン酸ナトリウム(70.0mg、99%)を得た。融点106−110℃;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.69(d、J=7.8Hz、1H)、7.38(d、J=7.4Hz、1H)、7.24(dd、J=7.6、7.6Hz、1H)、3.37−3.56(m、2H)、3.10−3.21(m、3H)、2.95(t、J=7.3Hz、2H)、1.66(tt、J=7.3、7.3Hz、2H)、1.26−1.39(m、8H)、0.89(t、J=6.8Hz、3H);13C NMR(101MHz、CD3OD):δ203.56、182.93、145.34、143.96、133.93、128.26、126.97、126.42、47.62、39.89、38.69、36.70、31.76、29.21、29.17、24.55、22.52、13.28;LRMS(ESI):m/z577(2M−2Na++3H+)、289(M−Na++2H+);HPLC:3.0分。
選択した化合物のIL−12産生に及ぼす効果をRAW264.7(マクロファージ様)細胞においてで行った。RAW264.7細胞を、100ng/mLのLPSとともに、化合物の存在または非存在下で21時間、95%空気−5%二酸化炭素の加湿した大気中で37℃で培養した。培地中のIL−12濃度を、IL−12ELISAを用い、製造業者(BDバイオサイエンス(BD Biosciences))の推奨に従って測定した。
選択した化合物のCTGF産生に及ぼす効果を、正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)またはヒトメサンギウム細胞にで行った。細胞を10ng/mLのTGF−βを加えた、または加えないDMEM(0.5%FBS)で48時間、95%空気−5%二酸化炭素の加湿した大気中で37℃で培養した。培地中のCTGF測定を、CTGF ELISAを用い、製造業者(Prepotech)の推奨に従って測定した。結果を表3に示す。
6〜8週齢のC57BL/6雌マウスに0日目に50μLの3.75×104の生B16F10メラノーマ細胞(ATCCから入手(培養細胞の供給元、Dr. I.J. Fidler))を皮下注射した。14日目に、腫瘍は80mmに達し、動物を処置のために無作為化した。次いで4日目から、動物に生理食塩水(ネガティブコントロール)またはデカン酸ナトリウム(100mg/kg)または5mg/kgドキソルビシン(Dox、ポジティブコントロール)を連日経口投与した。マウスを12日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式0.4(a×b2)(ここで「a」は腫瘍の長径、「b」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。
同系Panc02は、NCI(0507232)から入手した膵臓腺癌腫瘍細胞株である。Panc02細胞は、Ki−Ras、p53、HerNEUおよびCDKに対して陽性であった。Panc02を10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI−1640で培養した。0日目に、6〜8週齢のC57BL/6マウスの膵尾部に50μLの5×105生Panc02細胞を注射した。次いで、マウスに溶媒(生理食塩水、陰性対照)または化合物XVの経口投与を毎日行い、8日目に開始して週に1回、ゲムシタビン(50mg/kg)の腹腔内注射を行なった。
同系腫瘍DMBA3(DA−3、乳癌モデル)は、7,12−ジメチルベンズアントラセンで処置したBALB/c雌マウスの前癌病変部由来であった。DA−3細胞は0.1mMの可欠アミノ酸、0.1μMのピルビン酸ナトリウム、2mMのL−グルタミンを含有するRPMI−1640で樹脂製のフラスコ内で単層培養した。これにさらに50μM 2−メルカプトエタノールおよび10%ウシ胎仔血清を加えた。6〜8週齢のBALB/cマウスに50μL(1×105)の生腫瘍細胞を皮下接種することにより局所腫瘍を形成させ、DA−3腫瘍をin vivoで継代培養した。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。マウスを11、18日目にシクロホスファミド(100mg/kg、腹腔内注射)で処置、または化合物XV(50mg/kg)の経口処置を毎日行った。マウスは22日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式0.4(a×b2)(ここで「a」は腫瘍の長径、「b」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。腫瘍は概して接種後7〜10日で触知可能となった。
同系腫瘍P815は、ATCC(TIB64)から入手したDBA/2(H−2d)由来の肥満細胞腫である。P815細胞は10%ウシ胎仔血清を含有するDMEMで培養した。0日目に、50μLの5×105生P815細胞を皮下注射して、6〜8週齢のDBA/2マウスに局所腫瘍を形成させた。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。次いで、マウスを溶媒(陰性対照)、アセチルサリチル酸(陽性対照、50mg/kg)またはデカン酸ナトリウム(40〜200mg/kg)の経口投与を毎日行った。マウスは約23日目(実験による)に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式0.4(a×b2)(ここで「a」は腫瘍の長径、「b」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。腫瘍は概して接種後3〜5日で触知可能となった。
同系腫瘍LL/2は、ATCC(CRL−1642)から入手した肺腫瘍細胞株である。LL/2細胞を10%ウシ胎仔血清を含有するDMEMで培養した。0日目に、50μLの3×105生LL/2細胞を皮下注射して、6〜8週齢のマウスに局所腫瘍を形成させた。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。次いで、マウスに溶媒(陰性対照)またはデカン酸ナトリウム(200mg/kg)の経口投与を毎日行い、1、8、15および22日目にゲムシタビン(50mg/kg)を腹腔内注射した。マウスは26日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式0.4(a×b2)(ここで「a」は腫瘍の長径、「b」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。腫瘍は概して接種後3〜5日で触知可能となった。
同系腫瘍CT−26WT(CT−26)は、ATCC(CRL−2638)から入手した結腸腫瘍細胞株である。CT−26細胞を10%ウシ胎仔血清を含有するRPMIで培養した。0日目に、50μLの5×106の生存可能CT−26細胞を皮下注射して、6〜8週齢のマウスに局所腫瘍を形成させた。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。次いで、マウスに溶媒(生理食塩水、陰性対照)またはデカン酸ナトリウム(200mg/kg)の経口投与を毎日行い、6、13および20日目に5−フルオロウラシル(40mg/kg)または両方の化合物を腹腔内注射した。マウスを25日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式0.4(a×b2)(ここで「a」は腫瘍の長径、「b」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。腫瘍は概して接種後3〜5日で触知可能となった。
異種移植片ヒト前立腺腫瘍PC−3は、ATCC(CRL1435)から入手した。PC−3細胞を10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI−1640で培養した。0日目に、50μLの生PC−3(1.5〜2×106)細胞を皮下注射して、6〜8週齢のCD1nu/nu雄マウスに局所腫瘍を形成させた。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。腫瘍が十分な体積に達した時に、マウスを無作為化し、次いで生理食塩水(陰性対照)、シクロホスファミド(陽性対照、100mg/kg)またはデカン酸ナトリウム(200mg/kg)を連日経口投与した。マウスを56日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式0.4(a×b2)(ここで「a」は腫瘍の長径、「b」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。
MiaPaca−2細胞を10%ウシ胎仔血清を含有するDMEMで培養した。0日目に、50μLの生MiaPaca−2(2×106)細胞を皮下注射して、6〜7週齢のNCRヌード/ホモ接合雌マウスに局所腫瘍を形成させた。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。腫瘍が十分な体積に達した時に、マウスを無作為化し、次いでデカン酸ナトリウム(400mg/kg)、アブラキサン(商標)(陽性対照、10〜50mg/kgの腹腔内投与)またはアブラキサン(商標)とデカン酸ナトリウムを併用して連日経口投与した。マウスを95日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式0.4(a×b2)(ここで「a」は腫瘍の長径、「b」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。
癌細胞は上皮間葉転換(EMT)を起こし
て移動し、組織を浸潤している(転移)可能性があることが証拠により示唆されている。
Claims (9)
- 式IC
〔式中、
nは2、3、4、5または6であり、
Rは−C(O)−、−CH(OH)−、NH、OまたはSであり、
BがHのときAは(CH2)mC(O)OH、W(CH2)mC(O)OHまたはYCH(C(O)OH)(CH2)pCH3であり、
AがHのときBは(CH2)mC(O)OH、W(CH2)mC(O)OHまたはYCH(C(O)OH)(CH2)pCH3であるか、
または
AおよびBは共有結合して5、6または7員の、C(O)OH基で置換された環状アルキルを形成し、
WはOであり、
YはO、S、NHまたはCH2であり、
mは0または1であり、
pは3、4、5、6または7である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、がん治療のための医薬組成物。 - 薬学的に許容される塩が塩基付加塩であり、前記塩基付加塩がナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびリチウムから成る群から選択される金属対イオンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物が次の化合物ならびにその酸形態および薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物:
- 化合物が化合物XVIIまたはXXである、請求項3に記載の医薬組成物。
- がんが膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、腎臓がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、または子宮がんである、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗がん剤との組み合わせで用いられる、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗がん剤がダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ブスルフェクス、ブスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、タキソテール、タキソール、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、またはクロランブシルである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 次の生物活性のうちの1またはそれ以上を示す、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物:
炎症状態におけるIL−12産生の刺激および/または促進、
リンパ球および/またはNK細胞の細胞溶解性の抗腫瘍活性の刺激、
確立された腫瘍および/または原発固形腫瘍の退縮誘発、
TGFに誘発されるCTGF産生の阻害、
CTGFが介する活性の阻害。 - 化合物が腫瘍細胞の移動および転移を阻害する、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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