ES2703257T3 - Compuestos y composiciones para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula IC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, que preferiblemente es un paciente humano, en necesidad del mismo: **(Ver fórmula)** en donde n es 2, 3, 4, 5 o 6; R es -C(O)-, -OC(O)-, -CH(OH)-, NH, N-alquilo C1-C3, O, o S; A es (CH2)mC(O)OH, W(CH2)mC(O)OH, o YCH(C(O)OH) (CH2)pCH3 cuando B es H; B es (CH2)mC(O)OH, W(CH2)m C(O)OH o YCH(C(O)OH) (CH2)pCH3 cuando A es H; o A y B están unidos covalentemente para formar un cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros sustituido con un grupo C(O)OH; W es O, S o NH; Y es O, S, NH o CH2; m es 0, 1 o 2; y p es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones para el tratamiento del cáncer
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de la medicina. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos para el tratamiento de cánceres.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El cáncer se refiere a más de cien formas clínicamente distintas de la enfermedad. Casi todos los tejidos del cuerpo pueden provocar cáncer y algunos incluso pueden producir varios tipos de cáncer. El cáncer se caracteriza por un crecimiento anormal de células que pueden invadir el tejido de origen o diseminarse a otros sitios. De hecho, la gravedad de un cáncer en particular, o el grado de malignidad, se basa en la propensión de las células cancerosas a la invasión y la capacidad de propagación. Es decir, varios cánceres humanos (por ejemplo, carcinomas) difieren apreciablemente en cuanto a su capacidad para propagarse desde un sitio primario o tumor y metastatizar en todo el cuerpo. De hecho, lo que es perjudicial para la supervivencia del paciente con cáncer es el proceso de metástasis tumoral. Un cirujano puede extirpar un tumor primario, pero un cáncer que ha hecho metástasis a menudo alcanza demasiados lugares para permitir una cura quirúrgica. Para hacer metástasis con éxito, las células cancerosas deben separarse de su ubicación original, invadir un vaso sanguíneo o linfático, viajar en la circulación a un nuevo sitio y establecer un tumor.
Los doce cánceres principales son el cáncer de próstata, mama, pulmón, colorrectal, vejiga, linfoma no Hodgkin, útero, melanoma, riñón, leucemia, ovario y páncreas. A menudo, los cánceres pueden tratarse más o menos eficazmente con agentes quimioterapéuticos (también conocidos como fármacos citotóxicos). Sin embargo, los agentes quimioterapéuticos adolecen de dos limitaciones principales. En primer lugar, los agentes quimioterapéuticos no son específicos para las células cancerosas y, en particular, en dosis altas, son tóxicos para las células normales que se dividen rápidamente. En segundo lugar, con el tiempo y el uso repetido, las células cancerosas desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos, por lo que no brindan más beneficios al paciente. Posteriormente, se han investigado otras modalidades de tratamiento para abordar las limitaciones impuestas por el uso de agentes quimioterapéuticos. Opciones de tratamiento alternativas bien estudiadas son la cirugía, la radiación y la inmunoterapia. Sin embargo, estos tratamientos también tienen serias limitaciones, especialmente en los cánceres más avanzados. Así, por ejemplo, la cirugía está limitada por la capacidad de eliminar metástasis extensas, la radiación está limitada por la capacidad de administrar selectivamente la radiación y penetrar en las células cancerosas y la inmunoterapia (por ejemplo, el uso de citoquinas aprobadas) está limitada por el equilibrio entre la eficacia y la toxicidad. Por esta razón, se están estudiando otros enfoques terapéuticos relativamente más nuevos. Estos enfoques incluyen el uso de inhibidores de la proteína quinasa (no selectivos y, por lo tanto, tóxicos y aún propensos a la resistencia a los medicamentos), agentes antiangiogénicos (eficacia y toxicidad limitadas) y terapia génica (no ha tenido un éxito significativo hasta la fecha). Por lo tanto, todavía existe la necesidad de nuevos compuestos que sean eficaces (por ejemplo, reduzcan el tamaño del tumor y/o la propagación de la metástasis) y tengan una toxicidad reducida para el tratamiento del cáncer.
El documento US 5605930 describe composiciones y métodos para tratar la anemia, el cáncer, el sida o las hemoglobinopatías graves de la cadena p mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de fenilacetato o sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Alesso Moriconi et al.: "Design of Noncompetitive interleuquina-8 Inhibitors Acting on CXCR1 and CXCR2", Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, US, vol. 50, no. 17, 8 de enero de 2007, páginas 3984-4002 examina los estudios de SAR basados en modelos para la identificación de posibles inhibidores duales de CXCL1 y CXCL2 e identifica tres compuestos que comparten un resto triflato común como posibles candidatos.
Neish WJ: "Phenylacetic acid as a potential therapeutic agent for the treatment of human cancer", Experientia, Birkhaeuser Verlag. Basel, CH, vol. 27, no. 7, 1 de julio de 1971, páginas 860-861 considera el ácido fenilacético como un agente terapéutico potencial para el tratamiento del cáncer humano.
El documento WO2010/127440 A1 describe compuestos aromáticos sustituidos y sus usos farmacéuticos. El documento WO2010/127440 A1 explica que los compuestos se pueden usar para tratar (i) trastornos sanguíneos, (ii) trastornos renales, nefropatías o complicaciones de los trastornos renales, (iii) enfermedades relacionadas con la inflamación y/o (iv) trastornos relacionados con el estrés oxidativo.
El documento WO2010/127448 A1 describe sales del ácido 3-fentilfenilacético y sus usos farmacéuticos. El documento WO2010/127448 A1 explica que los compuestos pueden usarse para tratar (i) trastornos de la sangre, (ii) trastornos renales y complicaciones de los trastornos renales, (iii) enfermedades relacionadas con la inflamación y/o (iv) trastornos relacionados con el estrés oxidativo.
El documento WO03/043625 A1 describe los ácidos (R) y (S) 2-aril-propiónicos, y las composiciones farmacéuticas que los contienen, que se pueden usar para inhibir la activación quimiotáctica de los neutrófilos (leucocitos PMN) inducidos por la interacción de interleuquina-8 (IL-8) con CXCR1 y receptores de membrana CXCR2.
El documento WO2008/026125 A2 describe el ácido cafeico, o un derivado del mismo, que se puede usar para tratar la leucemia mieloide crónica (LMC) que es resistente al tratamiento con Gleevec.
La presente invención aborda la necesidad de compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento para el tratamiento de cánceres. Las características adicionales de la invención serán evidentes a partir de una revisión de la divulgación, las figuras y la descripción de la invención de este documento.
Breve resumen de la invención
La presente invención se refiere al uso de compuestos y sus composiciones para el tratamiento de diversos cánceres, que incluyen, entre otros, cánceres de vejiga, mama, colorrectal, riñón, melanoma, linfoma no Hodgkin, leucemia, ovario, páncreas, próstata y útero.
La divulgación describe un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto aromático sustituido representado por la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define a continuación.
La divulgación describe el uso farmacéutico de compuestos según la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula II, como se define en el presente documento, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos es preferiblemente una sal de adición de base. La sal de adición de base comprende un contraión metálico que es preferiblemente sodio, potasio, calcio, magnesio o litio. Preferiblemente, el contraión metálico es sodio.
La divulgación describe composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula 1.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula II como se define para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite, y para el uso de un compuesto representado por la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula II para el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite, o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite. Un ejemplo particular es una composición anticancerosa que comprende un compuesto representado por la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula II como se define en el presente documento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro ejemplo particular es una composición anticancerosa que comprende un compuesto como se define en la Tabla 1, y más preferiblemente, una composición anticancerosa que comprende los Compuestos I, II, XV, XVII y/o XIX.
La divulgación describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula II como se define en el presente documento, que además comprende un agente anticanceroso en el que el agente anticancerígeno puede ser decarbazina, doxorubicina, daunorubicina, ciclofosfamida, busulfex, busulfan, vinblastina, vincristina, bleomicina, etopósido, topotecán, irinotecán, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatino, carboplatino o clorambucilo.
La divulgación describe un método para tratar el cáncer de vejiga, mama, colorrectal, riñón, melanoma, linfoma no Hodgkin, leucemia, ovario, páncreas, próstata y/o útero en un paciente humano, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de composición farmacéutica como se define en el presente documento. La divulgación describe un método para tratar el cáncer de mama, colorrectal, leucemia, melanoma y/o pancreático en un paciente humano, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
La divulgación también describe métodos de tratamiento en los que los compuestos descritos en el presente documento muestran una o más de las siguientes actividades biológicas en un sujeto: estimular y/o potenciar la producción de IL-12 en condiciones inflamatorias; estimular la actividad citolítica de los linfocitos; estimular la actividad antitumoral de las células NK; inducir la regresión de tumores establecidos y/o de tumores sólidos primarios; inhibir la producción de CTGF inducida por TGF; inhibir las actividades mediadas por CTGF.
La divulgación se refiere además a compuestos según la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula II como se define en el presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables, como agentes profilácticamente efectivos y/o terapéuticamente efectivos contra varios cánceres en sujetos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra los efectos del Compuesto XVII en la producción de IL-12 in vitro (Células RAW.264) en condiciones no inflamatorias e inflamatorias.
La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra los efectos del Compuesto I sobre la inhibición de la producción de CTGF inducida por TGF en células mesangiales humanas in vitro
La Figura 3 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral del decanoato de sodio, la doxorubicina y su combinación en el tumor primario B1 6 F10 en ratones.
La Figura 4 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral de la gemcitabina con el Compuesto XV en el cáncer pancreático Panc02 ortotópico en ratones.
La Figura 5 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral de la administración oral del Compuesto XV y la ciclofosfamida en el tumor de mama DA-3 en ratones.
La Figura 6 es un gráfico de líneas que muestra el efecto de la administración oral de decanoato de sodio y ácido acetilsalicílico (Aspirina®) (control positivo) en células de tumor primario P815 en ratones.
La Figura 7 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral del decanoato de sodio, el Compuesto XV y el ácido acetilsalicílico (Aspirina®) en un tumor primario P815 en ratones.
La Figura 8 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral del decanoato de sodio, el Compuesto I, el Compuesto II y el ácido acetilsalicílico (Aspirina®) en un tumor primario P815 en ratones.
La Figura 9 es un gráfico de barras que muestra la eficacia antimetastásica del decanoato sódico y el ácido acetilsalicílico (Aspirina®) en tumor primario P815 en ratones.
La Figura 10 es un gráfico de barras que muestra la eficacia antimetastásica del Compuesto XV y el ácido acetilsalicílico (Aspirina®) en el tumor primario P815 en ratones.
La Figura 11 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral del decanoato de sodio, la gemcitabina y su combinación en el tumor primario LL/2 en ratones.
La Figura 12 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral del decanoato de sodio, el 5-fluorouracilo y su combinación en el tumor primario CT-26WT en ratones.
La Figura 13 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral del Compuesto XV, 5-fluorouracilo y su combinación en el tumor primario CT-26WT en ratones.
La Figura 14 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral del decanoato de sodio, la ciclofosfamida y su combinación en el tumor de próstata humano PC-3 de xenoinjerto en ratones.
La Figura 15 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral de la administración oral de ciclofosfamida (control positivo) y la combinación de ciclofosfamida con el Compuesto XV en un tumor de próstata humano PC-3 de xenoinjerto en ratones.
La Figura 16 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral del decanoato de sodio, el paclitaxel y su combinación en el cáncer de páncreas Panc02 en ratones.
La Figura 17 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral del Compuesto XVII y el ácido acetilsalicílico (Aspirina®) en tumor primario P815 en ratones.
La Figura 18 es un gráfico de barras que muestra la eficacia antimetastásica del Compuesto XVII y del ácido acetilsalicílico (Aspirina®) en la metástasis hepática de P815 en ratones.
La Figura 19 es un gráfico de líneas que muestra la eficacia antitumoral del decanoato de sodio, Abraxane® y su combinación en el tumor pancreático humano MiaPaca-2 en ratones.
La Figura 20 es un gráfico de barras que muestra el efecto del Compuesto XVII sobre la E-cadherina en células HK-2 normales y en células EMT inducidas por TGF-p. PCR en tiempo real utilizando el ensayo de expresión génica TaqMan® Gen Expression Assay de E-cadherina humana normalizada al control endógeno de la GAPDH humana; la referencia es células tratadas con TGF-p 24 h (RQ = 1). * significa p < 0,05, y ** significa p < 0,01 (prueba t).
La Figura 21 es un gráfico de barras que muestra el efecto del Compuesto XVII sobre CTGF en células HK-2 normales y en células EMT inducidas por TGF-p. PCR en tiempo real utilizando el ensayo de expresión génica TaqMan® Gen Expression Assay de la CTGH humana normalizada al control endógeno de la GAPDH humana; la referencia es células tratadas con TGF-p 24 h (RQ = 1). * significa p < 0,05, y ** significa p < 0,01 (prueba t).
La Figura 22 es un gráfico de barras que muestra el efecto del Compuesto XVII sobre el colágeno 1 en células HK-2 normales y en células EMT inducidas por TGF-p. PCR en tiempo real utilizando el ensayo de expresión génica TaqMan® Gen Expression Assay de Colágeno 1 humano normalizado al control endógeno de la GAPDH humana; la referencia es células tratadas con TGF-p 24 h (RQ = 1).** significa p < 0,01 (prueba t).
La Figura 23 es un gráfico de barras que muestra el efecto del decanoato de sodio en CTGF y la expresión del colágeno 1 en células HK-2 normales y en células EMT inducidas por TGF-p. PCR en tiempo real utilizando el ensayo de expresión génica TaqMan® Gen Expression Assay de CTGF y TaqMan® Gene Expression Assay de Colágeno 1 normalizado al control endógeno de la GAPDH humana; la referencia es células tratadas con TGF-p 24 h (RQ = 1). Se añadió decanoato de sodio a 0,5 mM.
La Figura 24 es un gráfico de barras que muestra el efecto del Compuesto I sobre la expresión de CTGF y del colágeno 1 en células HK-2 normales y en células EMT inducidas por TGF-p. PCR en tiempo real utilizando el ensayo de expresión génica TaqMan® Gen Expression Assay de CTGF y TaqMan® Gene Expression Assay de Colágeno 1a1 normalizado al control endógeno de la GAPDH humana; la referencia es células tratadas con TGF-p 24 h (RQ = 1). El Compuesto I se añadió a 0,5 mM.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
El presente documento describe compuestos de Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC y Fórmula II y composiciones que comprenden los mismos para su uso en el tratamiento de cánceres. Algunos compuestos descritos pueden clasificarse ampliamente como ácidos benzoico, acético o propiónico sustituidos con fenilo (fenoxi, tiofenoxi, anilino).
A) Compuestos de la divulgación
La divulgación describe los usos farmacéuticos para el tratamiento del cáncer de compuestos representados por Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Cy--------Q
Fórmula I
donde:
Figure imgf000006_0001
donde
^ representa un enlace covalente que conecta Cy a Q;
q es 1, 2 o 3;
A es
1) alquilo C1-C8
2 ) alquenilo C2-C6
3 ) alquilo C1-C7-Y-,
4) alquilo C1-C7-OC(O)-,
5) fenil-O-fenil-CH2-Y, o
6) alquilo C1-C7-CH(OH)-;
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl u OH; cuando Cy es Cy1 y Cy2, entonces Q es
1) C(O)OH,
2) C(CH3)2C(O)OH,
3) (CH2)m-C(O)OH,
4) ZCH(C(O)OH) alquilo C1-C8 ,
5) Z (CH2)m C(O)OH,
6) CH(Rc) C(O)OH,
7) CH(fenilo)CH2C(O)OH,
8) CH(Rc)CH2 C(O)OH, o
9) CH2CH(C(O)OH) alquilo C1-C8
donde
m es 1 o 2;
el fenilo está sustituido con un sustituyente Rd;
Y es O, S, NRaRb o C(O);
Z es O, S o NRaRb;
cuando Cy es Cy3, entonces Q es C(O)OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre
1) H, o
2) alquilo C1-C3
Rc es
1) H,
2 ) alquilo C1-C4
3) alquenilo C2-C4-, o
4) alquinilo C2-C4-;
Rd es
1) ORe,
2) halógeno,
3) CFa, o
4) fenilo; y
Re es
1) H, o
2 ) alquilo C1-C4
La divulgación también describe los usos farmacéuticos para el tratamiento del cáncer de compuestos representados por Fórmula I.1, o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000007_0001
donde
A es
1) alquilo C1-C8 , o
2 ) alquenilo C2-C6,
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl u OH;
Q es
1) C(O)OH,
2) C(CH3)2C(O)OH,
3) (CH2)m-C(O)OH, o
4) CH(Rc)C(O)OH,
en donde m es 1; y
Rc es alquilo C1-C4
La divulgación también describe los usos farmacéuticos para el tratamiento del cáncer de compuestos representados por Fórmula IA, o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000007_0002
donde
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, OH, F o Cl;
X1 es CH(CH3), C(CH3)2, o (CH2)n, en donde n es 0, 1 o 2; y
R4 es (CH2)mi, (CH2)qiCH=CH, o CH=CH(CH2) en donde mi es 3, 4, 5 o 6 y q1 es 1, 2, o 3.
La divulgación también describe los usos farmacéuticos para el tratamiento del cáncer de compuestos representados por Fórmula I.2, o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000008_0001
donde
Y es O, S o NRaRb;
A es
1) alquilo C1-C8
2 ) alquenilo C2-C6,
3 ) alquilo C1-C7-Y-, o
4) fenil-O-fenil-CH2-Y;
Q es
1) CH(fenilo)CH2C(O)OH, o
2) CH(Rc)CH2C(O)OH,
en donde el fenilo esta sustituido por un sustituyente Rd,
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre
1) H, o
2 ) alquilo C1-C3
Rc es
1) H,
2 ) alquilo C1-C4
3) alquenilo C2-C4-, o
4) alquinilo C2-C4-;
Rd es
1) ORe,
2) halógeno,
3) CF3 , o
4) fenilo; y
Re es
1) H, o
2 ) alquilo C1-C4
La divulgación también describe los usos farmacéuticos para el tratamiento del cáncer de compuestos representados por Fórmula IB, o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000009_0002
donde
n2 es 0, 1 o 2;
Y es O, NH, N-alquilo C1-C3 , o S;
Y2 es CH3 o fenilo sustituido por Rd;
Z2 es
Figure imgf000009_0005
H, alquilo C1-C4 , alq
Figure imgf000009_0006
uenilo C2-C4-, alquinilo C2-C4- o
Figure imgf000009_0003
cuando Y2 es
Figure imgf000009_0004
Z2 es cuando Y2 Es una cadena lineal o ramificada C1-C4. alquilo o
Z2 es
Figure imgf000009_0007
Rd es OH, F, Cl, Br, CF3 , O-alquilo C1-C4 o fenilo;
A2 es OH, F, Cl, Br, CF3 , fenilo o O-alquilo C1-C4 y
B2 es F, Cl, Br, CF3 o fenilo.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto representado por la Fórmula IC, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite:
Figure imgf000009_0001
donde
n es 2, 3, 4, 5 o 6;
R es -C(O)-, -OC(O)-, -CH(OH)-, NH, N-alquilo C1-C3, O, o S;
A es (CH2)mC(O)OH, W(CH2)mC(O)OH, o YCH(C(O)OH)(CH2)pCH3 cuando B es H;
B es (CH2)mC(O)OH, W(CH2)m C(O)OH o YCH(C(O)OH)(CH2)pCH3 cuando A es H; o
A y B están unidos covalentemente para formar un cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros sustituido con un grupo C(O)OH;
W es O, S o NH;
Y es O, S, NH o CH2 ;
m es 0, 1 o 2; y
p es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, C1-C8 como en alquilo C1-C8 se define como que incluye grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; C1-C7 como en alquilo C1-C7 se define como que incluye grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; C1-C6 como en alquilo C1-C6 se define como que incluye grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada; por ejemplo, C1-C4 como en alquilo C1-C4 se define como que incluye grupos que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada; o C1-C3 como en alquilo C1-C3 se define como que incluye grupos que tienen 1, 2, o 3. Los ejemplos de alquilo se han definido anteriormente e incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" significa grupos hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono en ellos, y en los cuales al menos dos de los átomos de carbono están unidos entre sí por un doble enlace, y tienen una regioquímica E o Z y combinaciones de las mismas. Por ejemplo, C2-C6 como en alquenilo C2-C6 se define como que incluye grupos que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada, al menos dos de los átomos de carbono que están unidos entre sí por un doble enlace, o C2-C4 como en alquenilo C2-C4 se define como que incluye grupos que tienen 2, 3 o 4 carbonos en una disposición lineal o ramificada, al menos dos de los átomos de carbono que están unidos entre sí por un doble enlace. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo y 1-butenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" pretende significar grupos hidrocarbonados insaturados de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono en ellos y en los que al menos dos átomos de carbono están unidos entre sí por un triple enlace. Por ejemplo, C2-C4 como en alquinilo C2-C4 se define como que incluye grupos que tienen 2, 3, o 4 átomos de carbono en una cadena, al menos dos de los átomos de carbono están unidos entre sí por un triple enlace. Los ejemplos de dichos alquinilos incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" pretende significar flúor, cloro o bromo.
Los ejemplos de compuestos de Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, los Compuestos I a XLI enumerados en la Tabla 1 a continuación. Los ejemplos específicos de compuestos de Fórmula IA incluyen, pero no se limitan a, los Compuestos I a XIII. Los ejemplos específicos de compuestos de Fórmula IB incluyen, pero no se limitan a, los Compuestos XIV a XVI. Los ejemplos específicos de compuestos de Fórmula IC incluyen, pero no se limitan a, los Compuestos XVII a XLI.
T l 1: E m l m F rm l I
Figure imgf000010_0001
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Los solicitantes han descrito en otra parte compuestos cuya estructura está relacionada con la estructura de algunos de los compuestos descritos en el presente documento. Se hace referencia, por ejemplo, a los compuestos descritos en la Tabla 2 de la solicitud internacional PCT n.° PCT/CA2010/000677 presentada el 3 de mayo de 2010 y titulada "Compuestos aromáticos sustituidos y usos farmacéuticos de los mismos". En consecuencia, cualquiera o todos los Compuestos I a XV y XVIII descritos en la Tabla 2 de la PCT/CA2010/000677 se puede excluir del alcance de la presente invención. El uso para el tratamiento del cáncer de riñón y/o para el tratamiento del carcinoma de células renales de cualquiera o todos los Compuestos I a XIII descritos en la Tabla 1 de la presente solicitud puede excluirse del alcance de la presente invención. De manera similar, los usos de los compuestos de Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB y/o los compuestos de Fórmula IC para el tratamiento del cáncer de riñón y/o para el tratamiento del carcinoma de células renales, puede ser excluido del alcance de la presente invención. Además de los compuestos descritos anteriormente en la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB y Fórmula IC, la divulgación también describe el uso de sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula II:
HaC(CH2)8COOH
Fórmula II
Preferiblemente, el compuesto de Fórmula II es una sal de decanoato metálico representada por Fórmula IIA:
(H3C(CH2)8COO-)Nm
Fórmula IIA
en donde n = 1 cuando M es Na+ o K+ y n = 2 cuando M es Ca++ o Mg++.
Ejemplos específicos de sales de decanoato de metal farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: H3C(CH2)8COO-Na+; H3C(CH2)8COO-K+; (H3C(CH2)8COO-)2Ca++ y (H3C(CH2)8COO-)2Mg++.
Se puede excluir el uso de compuestos de Fórmula II o IIA para el tratamiento del cáncer de páncreas. Los compuestos de Fórmula II o IIA (por ejemplo, H3C(CH2)8COO-Na+) pueden usarse únicamente en monoterapia para el cáncer. Se puede excluir el uso de los compuestos de Fórmula II o IIA (por ejemplo, H3C(CH2)8COO-Na+) en combinación con otro agente quimioterapéutico (por ejemplo, gemcitabina). Se puede excluir el uso de decanoato de sodio (H3C(CH2)8COO-Na+) para el tratamiento del cáncer pancreático.
Sales
Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar sales de adición de base. También se describen ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Las sales farmacéuticamente aceptables pueden sintetizarse a partir del agente parental que contiene un resto ácido, por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos agentes con una cantidad estequiométrica de la base apropiada en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Se pueden preparar sales in situ, durante el aislamiento o la purificación final del agente o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado descrito en este documento en su forma de ácido libre con la base correspondiente deseada, y aislando la sal así formada.
Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC y Fórmula II es una sal de adición de base de sodio, potasio, calcio, magnesio o litio. Preferiblemente, la sal de adición de base es sodio. Los compuestos pueden ser las sales de sodio enumeradas en la Tabla 1 anterior. Preferiblemente, el compuesto se selecciona entre los Compuestos I, II, VIII, XIII, XV, XVII, XVIII, XIX y XX como se define en el presente documento. Más preferiblemente, los compuestos son los Compuestos I, II, XV, XVII y XIX como se definen en el presente documento.
Si un compuesto se muestra como un ácido en el presente documento, también se incluyen las formas de sal del compuesto. Del mismo modo, si un compuesto se muestra como una sal, también se incluyen las formas ácidas. Profármacos
Los compuestos descritos en el presente documento como están representados por la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula 1.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC y Fórmula II generalizadas, en donde dichos compuestos están presentes en la forma de ácido carboxílico libre, también pueden incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables, equivalentes isostéricos tales como tetrazol y sus formas de profármacos. Los ejemplos de estos últimos incluyen los ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables obtenidos tras la reacción de alcoholes o aminas, incluidos los aminoácidos, con los ácidos libres definidos por la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC y Fórmula II.
Quiralidad
Los compuestos descritos en este documento, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus profármacos, pueden contener uno o más centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas y pueden definirse en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente divulgación pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R) y (S) y (D) y (L) se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales, como HPLC de fase inversa. Las mezclas racémicas pueden prepararse y, posteriormente, separarse en isómeros ópticos individuales o estos isómeros ópticos pueden prepararse por síntesis quiral. Los enantiómeros pueden resolverse mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas que entonces pueden separarse por cristalización, cromatografía de gas-líquido o cromatografía de líquidos, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico enantiómero. Los expertos en la materia también apreciarán que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante una técnica de separación, se requiere una etapa adicional para formar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, los enantiómeros específicos se pueden sintetizar mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o convirtiendo un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.
Ciertos compuestos descritos en este documento pueden existir en forma bipolar y la presente divulgación incluye formas bipolares de estos compuestos y sus mezclas.
Hidratos
Además, los compuestos descritos en este documento también pueden existir en formas hidratadas y anhidras. Los hidratos de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento se incluyen como compuestos de la divulgación que pueden existir como un monohidrato o en forma de polihidrato.
B) Métodos de preparación
En general, todos los compuestos descritos en este documento pueden prepararse por cualquier método convencional, utilizando materiales de partida fácilmente disponibles y/o preparables convencionalmente, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. De particular interés es el trabajo de Hundertmark, T.; Littke, AF; Buchwald, SL; Fu, GC Org. Lett. 12, 1729-1731 (2000).
La sección de ejemplificación de aquí en adelante proporciona esquemas generales y ejemplos específicos, pero no limitantes, para la síntesis de los Compuestos I, II, IV, V, VII, VIII, X, XI, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX y XX.
C) Aplicaciones farmacéuticas
Como se indica y se ejemplifica en el presente documento, los compuestos descritos en la presente memoria tienen propiedades farmacéuticas beneficiosas y estos compuestos pueden tener aplicaciones farmacéuticas útiles en los sujetos. Las aplicaciones médicas y farmacéuticas contempladas por los inventores incluyen, pero no se limitan a, la prevención y/o tratamiento de diversos cánceres. El cáncer puede seleccionarse entre cáncer de vejiga, mama, colorrectal, riñón, melanoma, linfoma no Hodgkin, leucemia, ovario, páncreas, próstata y útero. El cáncer puede seleccionarse entre cáncer de mama, colorrectal, leucemia, melanoma y pancreático.
El término "sujeto" incluye organismos vivos en los que se pueden producir cánceres, o que son susceptibles a dicha enfermedad. El término "sujeto" incluye animales tales como mamíferos o aves. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero. Más preferiblemente, el sujeto es un ser humano. Más preferiblemente, el sujeto es un paciente humano que necesita tratamiento.
Como se usa en el presente documento, "prevenir" o "prevención" pretende referirse a al menos la reducción de la probabilidad del riesgo de (o la susceptibilidad a) adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad). Los parámetros biológicos y fisiológicos para identificar a dichos pacientes se proporcionan en este documento y también son bien conocidos por los médicos.
Los términos "tratamiento" de un sujeto o "tratar" a un sujeto incluyen la aplicación o administración de un compuesto descrito en este documento a un sujeto (o la aplicación o administración de un compuesto descrito en este documento a una célula o tejido de un sujeto) con el propósito de retrasar, estabilizar, curar, sanar, aliviar, alterar, remediar, no empeorar, mejorar, o afectar la enfermedad o la dolencia, el síntoma de la enfermedad o la dolencia, o el riesgo de (o la susceptibilidad a) la enfermedad o dolencia. El término "tratar" se refiere a cualquier indicación de éxito en el tratamiento o la mejora de una lesión, patología o dolencia, incluido cualquier parámetro objetivo o subjetivo, como la reducción; remisión; disminución de la tasa de empeoramiento; disminución de la gravedad de la enfermedad; estabilización, disminución de los síntomas o hacer que la lesión, patología o dolencia sea más tolerable para el sujeto; desaceleración en la tasa de degeneración o decaída; hacer el punto final de la degeneración menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto. El término "tratamiento" puede incluir aumentar la esperanza de vida de un sujeto y/o el retraso antes de que se requieran tratamientos adicionales en un sujeto (por ejemplo, diálisis o trasplante de riñón para un paciente con cáncer de riñón).
La referencia en el presente documento al tratamiento se extiende a la profilaxis, así como a la terapia de un cáncer establecido. Por consiguiente, los compuestos descritos en el presente documento podrían usarse después de la extirpación quirúrgica del tumor primario, antes de la cirugía, antes o después de la quimioterapia agresiva o incluso cuando el paciente está en remisión. Se espera que los compuestos descritos en este documento tengan una relativa falta de toxicidad en comparación con las terapias convencionales para el cáncer, lo que permite un uso profiláctico más liberal del que sería aconsejable con las terapias convencionales.
Además, los compuestos descritos en este documento se pueden usar en monoterapia para el tratamiento de cáncer. Alternativamente, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación con agentes anticancerosos ya aprobados, tales como agentes quimioterapéuticos, citoquinas, agentes de radioterapia, etc. Los ejemplos de agentes anticancerosos que se pueden usar en combinación con los compuestos descritos en este documento incluyen, entre otros, decarbazina, doxorubicina, daunorubicina, ciclofosfamida, busulfex, busulfan, vinblastina, vincristina, bleomicina, etopósido, topotecán, irinotecán, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatino, carboplatino y clorambucilo.
Por consiguiente, un método de tratamiento descrito en el presente documento también puede incluir la administración conjunta de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con la administración de otro agente terapéuticamente eficaz. Por lo tanto, la divulgación también describe métodos de tratamiento terapéutico concomitante de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un primer agente y un segundo agente, en donde el primer agente es como se define en la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula II, y el segundo agente sirve para la prevención o el tratamiento de cualquiera de los trastornos o enfermedades como se definen en el presente documento anteriormente. Como se usa en este documento, el término "concomitante" o "concomitantemente" como en las frases "tratamiento terapéutico concomitante" o "concomitantemente con" incluye la administración de un primer agente en presencia de un segundo agente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante incluye métodos en los que se coadministran el primer, segundo, tercer o más agentes adicionales. Un método de tratamiento terapéutico concomitante también incluye métodos en los cuales el primer agente o los agentes adicionales se administran en presencia de un segundo agente o agentes adicionales, en donde el segundo agente o agentes adicionales, por ejemplo, pueden haber sido administrados previamente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante puede ser llevado a cabo paso a paso por diferentes actores. Por ejemplo, un actor puede administrar a un sujeto un primer agente y como segundo actor al sujeto se puede le administrar un segundo agente y las etapas de administración pueden realizarse al mismo tiempo, o casi al mismo tiempo, o en momentos distantes, siempre que el primer agente (y/o agentes adicionales) se encuentren después de la administración en presencia del segundo agente (y/o agentes adicionales). El actor y el sujeto pueden ser la misma entidad (por ejemplo, un ser humano).
En consecuencia, la divulgación también se refiere a un método para prevenir, reducir o eliminar un síntoma o una complicación de cualquiera de las enfermedades o dolencias mencionadas anteriormente. El método comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una primera composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento y una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más ingredientes activos adicionales, en donde todos los ingredientes activos se administran en una cantidad suficiente para inhibir, reducir, o eliminar uno o más síntomas o complicaciones de la enfermedad o dolencia a tratar. La administración de la primera y segunda composición farmacéutica puede estar espaciada temporalmente en al menos aproximadamente dos minutos. Preferiblemente, el primer agente es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal sódica. El segundo agente puede seleccionarse de la lista de compuestos dada anteriormente en este documento.
IL-12 e inflamación
Es bien conocido en la técnica que la inflamación crónica promueve el desarrollo del cáncer y que los dos procesos ocurren juntos, a menudo como resultado de la activación del factor de transcripción NFkB vía; ver por ejemplo M. Philip et al. en Seminars in Cancer Biology 14, 433-439 (2004). Los compuestos descritos en esta divulgación aumentan la IL-12 bajo un proceso inflamatorio como el cáncer. Esto se demostró mediante una mejora de la producción de IL-12 en la línea celular de macrófagos tratados con LPS (RAW264.7). La IL-12 es un regulador clave del equilibrio de los linfocitos T auxiliares (Th1/Th2), que está críticamente sesgado, de una manera u otra, en varias infecciones, autoinmunidad, atopia y tumores; I.J. Elenkov et al. en Ann. NY Acad. Sci. 917, 94-105 (2000). Niveles bajos de IL-12 se han asociado con el crecimiento del tumor, en oposición a la regresión del tumor observada con la administración de IL-12 administrada in situ o sistémicamente; M.P. Colombo et al. en Cancer Res. 56, 2531-2534 (1996). Además, la IL-12 puede aumentar la actividad citolítica de los linfocitos de pacientes con cáncer; R.J. Soiffer et al. en Blood 82, 2790-2796 (1993) y la actividad antitumoral de las células NK. Se ha demostrado que IL-12 tiene potentes efectos antitumorales en modelos murinos de melanoma, sarcoma, riñón, ovario, renal, pulmón, colon y mama; M.J. Robertson et al. en The Oncologist 1, 88-97 (1996). Los datos actuales indican que las células T CD4, las células T CD8, las células NK y el interferón y (IFN-y) pueden contribuir a los efectos antitumorales de la terapia con IL-12. Los resultados de los estudios preclínicos sugieren varias estrategias potenciales para el uso de IL-12 en la terapia del cáncer. La IL-12 puede inducir la regresión de tumores murinos voluminosos establecidos, pero en la mayoría de los modelos preclínicos, la IL-12 es más efectiva en animales con una carga tumoral más pequeña. Por lo tanto, aunque la seguridad de la terapia con IL-12 debe confirmarse con pacientes con cáncer avanzado, la IL-12 puede ser más eficaz en el contexto de la enfermedad residual mínima. Los pacientes con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad después de la resección quirúrgica de tumores sólidos primarios o pacientes con tumores malignos en remisión completa después de quimioterapia de inducción o pacientes con enfermedad residual mínima después del trasplante autólogo y alogénico de células madre de sangre periférica pueden ser candidatos apropiados para el tratamiento con IL-12. También se puede utilizar como inmunoadyuvante. Sin embargo, la administración de IL-12 sistémica demostró una toxicidad limitante de la dosis. Los compuestos de esta divulgación, que mejoran la producción de IL-12 en procesos inflamatorios localizados tales como tumores, poseen una ventaja importante sobre la administración sistémica de IL-12, al limitar la toxicidad concomitante con el uso de IL-12.
Los compuestos y composiciones descritos en este documento pueden ser útiles para: (i) estimular y/o potenciar la producción de IL-12 en condiciones inflamatorias, tales como el cáncer; (ii) estimular la actividad antitumoral citolítica de linfocitos y/o células NK; y/o (iii) inducir la regresión de tumores establecidos y/o tumores sólidos primarios.
CTGF y progresión de los cánceres
El factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) es una diana valiosa para la intervención terapéutica en el cáncer. El CTGF es un miembro de la familia CCN de proteínas secretadas asociadas a la matriz codificadas por genes tempranos inmediatos. El CTGF desempeña varias funciones en la angiogénesis y el crecimiento del tumor. Se ha demostrado que la expresión de CTGF está asociada con el desarrollo y la progresión del tumor. Por ejemplo, el nivel de expresión de CTGf está correlacionado positivamente con la metástasis ósea en el cáncer de mama; Y. Kang et al. en Cancer Cell. 3, 537-549 (2003), crecimiento de glioblastoma; L.H. Pan et al. en Neurol. Res. 24, 677­ 6583 (2002), mal pronóstico en adenocarcinoma de esófago; A. Koliopanos et al. en World J. Surg. 26, 420-427 (2002), comportamiento agresivo de las células cancerosas pancreáticas; C. Wenger et al. en Oncogene 18, 1073­ 1080 (1999) y melanoma invasivo; M. Jubo et al. en Br. J. Dermatol. 139, 192-197 (1998). Se cree que el CTGF es un modulador de señalización multifuncional involucrado en una amplia variedad de procesos biológicos o patológicos, como la angiogénesis, osteogénesis, enfermedad renal, trastornos de la piel y desarrollo tumoral. Hay al menos 21 tumores o cánceres humanos diferentes que expresan el CTGF, lo que significa su influencia en la biología y la progresión del cáncer. De particular interés es el hecho de que el CTGF se expresa en células tumorales humanas o células estromales circundantes, incluyendo leucemia linfoblástica aguda, células de cáncer de mama, cáncer cervical, condrosarcoma, fibrohistiocitos cutáneos y tumores vasculares, cáncer de esófago, cáncer gástrico, glioblastoma y gliomas, carcinomas hepatocelulares, carcinoma de células escamosas de laringe, cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, tumores miofibroblásticos, SSC oral, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, thabdomiosarcoma y tumor de Wilms; C.-Y. Chu et al. en J. Biomed. Sci. 15, 675-685 (2008).
Como se muestra a continuación en los ejemplos, los compuestos descritos en este documento son capaces de inhibir la producción de CTGF inducida por TGF en NHDF. Estos resultados sugieren la capacidad de los compuestos descritos en el presente documento para ejercer un efecto antitumoral mediante la inhibición de la producción y la expresión de CTGF. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento pueden ofrecer un potencial ataque múltiple en el crecimiento del tumor y la metástasis a través de la inhibición de las actividades mediadas por CTGF.
Por consiguiente, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden ser útiles para: (i) inhibir la producción de CTGF inducida por TGF; (ii) inhibir las actividades mediadas por CTGF en sujetos, que incluyen, entre otros, inhibición de la angiogénesis e inhibición de la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT); y/o (iii) inhibición de la migración de células tumorales y posterior iniciación y establecimiento de tumores secundarios o metástasis.
Además, la divulgación describe fármacos con un novedoso mecanismo de actividad contra el cáncer, por ejemplo, la inducción de la interleuquina-12 (IL-12) y/o la inhibición del factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF). Los compuestos/fármacos descritos en la presente memoria exhiben una toxicidad reducida para el tratamiento de cánceres como se ejemplifica a continuación. La divulgación también describe el método de tratamiento donde un profesional hace una elección con criterio de compuestos y la combinación de compuestos que tienen actividad o actividades contra el cáncer apropiados que se seleccionan para que sean distintos del mecanismo de acción de los agentes quimioterapéuticos convencionales comercializados actualmente o para proporcionar una actividad sinérgica cuando se usan en combinación con agentes quimioterapéuticos convencionales. Con dichos métodos, es posible proporcionar una terapia nueva, más duradera (por ejemplo, menos susceptible a la resistencia a los medicamentos), menos tóxica para el tratamiento de ciertos cánceres. Además, la mejora endógena de IL-12 y/o la inhibición de CTGF no son perjudiciales para la función celular normal y, por lo tanto, se espera que la terapia del cáncer con los compuestos descritos en el presente documento sea relativamente no tóxica, especialmente en comparación con los agentes quimioterapéuticos convencionales.
D) Composiciones farmacéuticas y formulaciones
La divulgación también describe composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en este documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC y Fórmula II). Como se ha indicado anteriormente en el presente documento, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de diversos cánceres; para estimular y/o mejorar la producción de IL-12 en condiciones inflamatorias, como el cáncer; para estimular la actividad antitumoral citolítica de linfocitos y/o células NK; para inducir la regresión de tumores establecidos y/o tumores primarios sólidos; y/o para inhibir la producción de CTGF inducida por TGF y la subsiguiente inhibición de las actividades mediadas por CTGF en sujetos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o dolencia particular, es suficiente para efectuar dicho tratamiento o prevención de ese trastorno, enfermedad o dolencia. Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa además la cantidad de compuesto que estimula y/o aumenta la producción de IL-12 en condiciones inflamatorias, como el cáncer; estimula la actividad antitumoral citolítica de linfocitos y/o células NK; induce la regresión de tumores establecidos y/o tumores primarios sólidos; inhibe la producción de CTGF inducida por TGF; y/o inhibe las actividades mediadas por CTGF en sujetos. Las dosis y las cantidades terapéuticamente efectivas pueden variar, por ejemplo, dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del agente específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del sujeto, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción y cualquier combinación de medicamentos, si corresponde, el efecto que el profesional desea que el compuesto tenga sobre el sujeto (por ejemplo, respuesta total o parcial según lo evidenciado por factores que incluyen la reducción de la carga tumoral y/o el tamaño del tumor, así como el aumento del tiempo de supervivencia y/o la calidad de vida, que se asocia con una reducción en la cantidad y/o la duración del tratamiento con agentes anticancerosos convencionales pero más tóxicos), las propiedades de los compuestos (por ejemplo, biodisponibilidad, estabilidad, potencia, toxicidad, etc.) y el trastorno o trastornos particulares que padece el sujeto. Además, la cantidad terapéuticamente efectiva puede depender de los parámetros sanguíneos del sujeto (por ejemplo, perfil de lípidos, niveles de insulina, la cantidad terapéuticamente efectiva puede depender de los parámetros sanguíneos del sujeto (por ejemplo, perfil de lípidos, niveles de insulina, glucemia), la gravedad del estado de la enfermedad, la función del órgano o la enfermedad o complicaciones subyacentes. Dichas dosis apropiadas pueden determinarse utilizando cualquier ensayo disponible, incluidos los ensayos descritos en el presente documento. Cuando se administren uno o más de los compuestos descritos en el presente documento a seres humanos, un médico, por ejemplo, puede prescribir al principio una dosis relativamente baja, aumentando posteriormente la dosis hasta obtener una respuesta apropiada. La dosis que se administrará, en última instancia, estará a discreción del oncólogo. En general, sin embargo, la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg al día cuando se administra por vía oral; y en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg al día cuando se administra por vía intravenosa o subcutánea.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a la presencia de al menos un compuesto descrito en este documento según la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula II como se define en este documento y al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable", "diluyente farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, disolvente, emulsionante o agente de encapsulación, como un liposoma, ciclodextrinas, sistemas de administración poliméricos encapsulantes o matriz de polietilenglicol, que es aceptable para su uso en sujetos, preferiblemente seres humanos. Preferiblemente se refiere a un compuesto o composición que haya sido aprobada o pueda ser aprobada por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o que figure en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y más particularmente en seres humanos. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Los ejemplos adicionales de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. La prevención de la acción de los microorganismos se puede lograr mediante la adición de agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se incluyen agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o polialcoholes, como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de composiciones inyectables se puede lograr incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
La composición descrita en el presente documento puede incluir uno o más compuestos de Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o Fórmula II como se define en el presente documento o derivados, profármacos de sales, análogos e isómeros farmacéuticamente aceptables o sus enantiómeros. Las formulaciones del compuesto activo se pueden preparar para proporcionar una composición farmacéutica en una forma adecuada para administración enteral, mucosa (incluyendo sublingual, pulmonar y rectal), parenteral (incluyendo intramuscular, intradérmica, subcutánea e intravenosa) o tópica (incluyendo pomadas, cremas o lociones). La formulación puede presentarse convenientemente, cuando sea apropiado, en unidades de dosificación discretas y puede prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de reunir el ingrediente farmacéutico activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos según lo exijan las necesidades. Cuando sea apropiado, las formulaciones descritas anteriormente pueden adaptarse para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente farmacéutico activo. Las formulaciones de liberación sostenida bien conocidas en la técnica incluyen el uso de una inyección en bolo, infusión continua, polímeros biocompatibles o liposomas.
E) Kits
El compuesto o compuestos descritos en este documento se pueden envasar como parte de un kit, que incluye opcionalmente un recipiente (por ejemplo, un envase, una caja, un vial, etc.). El kit puede usarse comercialmente según los métodos descritos en el presente documento y puede incluir instrucciones para su uso en un método descrito en el presente documento. Los componentes adicionales del kit pueden incluir ácidos, bases, agentes tamponantes, sales inorgánicas, disolventes, antioxidantes, conservantes o quelantes de metales. Los componentes adicionales del kit están presentes como composiciones puras, o como soluciones acuosas u orgánicas que incorporan uno o más componentes adicionales del kit. Cualquiera o todos los componentes del kit opcionalmente comprenden tampones.
El compuesto o compuestos descritos en la presente pueden o pueden no administrarse a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por lo tanto, los métodos descritos en el presente documento abarcan kits que, cuando son utilizados por el médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de dos o más ingredientes activos a un paciente.
Un kit típico descrito en este documento comprende una forma de dosificación unitaria de al menos un compuesto según se describe en el presente documento tal como se define por la Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula I.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC o de Fórmula II como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una forma de dosificación unitaria de al menos un ingrediente activo adicional. Los ejemplos de ingredientes activos adicionales que pueden usarse junto con los compuestos descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los agentes contra el cáncer indicados en el presente documento anteriormente que podrían usarse en combinación con el compuesto o compuestos descritos en el presente documento.
Los kits descritos en el presente documento además pueden comprender vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el kit puede comprender un contenedor sellado de un vehículo adecuado en el que el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables se proporcionan en el presente documento anteriormente.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Instrumentación:
Todos los cromatogramas de HPLC y espectros de masas se registraron en un instrumento HP 1100 LC-MS Agilent usando una columna C18 analítica (250 * 4,6 mm, 5 micrómetros) con un gradiente de más de 5 min del 15-99 % de CH3CN-H2O con el 0,01 % de TFA como eluyente y un flujo de 2 ml/min.
Ejemplo 1: Preparación de compuestos de ácido fenilacético sustituido
Compuesto I: Síntesis de la sal sódica del ácido (3-pentilfenil) acético mediante un procedimiento modificado de Sonogashira:
Figure imgf000020_0001
Etapa 1: A una solución/suspensión de ácido 3-bromofenilacético (5,02 g, 23,33 mmol) en etanol (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml). La solución incolora se agitó entonces durante toda la noche a 80 °C. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (25 ml), agua (25 ml) y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 25 ml) y salmuera (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (2 * 25 ml), salmuera (25 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, la solución se evaporó a sequedad. Esto dio un aceite amarillo claro (5,4 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 81,26 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 3,57 (s, 2H), 4,15 (Q, J = 7,0 y 14,3 Hz, 2H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,44 (d, J = 1,56 Hz, 1H).
Etapa 2: Una mezcla de (3-bromofenil) acetato de etilo (0,3 g, 1,24 mmol) e hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (0,97 g, 3,72 mmol), se trató con PdCb(PPh3)2 (26 mg, 0,037 mmol; 3 % molar) y 1-pentino (367 pl, 3,72 mmol) en un tubo sellado. El tubo se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con dietil éter. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. La purificación en una columna Biotage® 25 M (sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano de 0:1 a 2:98, proporcionó (3-(pentin-1-il) fenil) acetato de etilo en forma de un aceite amarillo pálido (0,23 g, 79 %).
Etapa 3: A [3-[pentin-1-il] fenil]-acetato de etilo (0,23 g, 0,98 mmol) en etanol (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd sobre carbono (10 %, 25 mg, 10 % p/p). La mezcla se agitó vigorosamente en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se filtró y el paladio/carbono se lavó con etanol (20 ml). El filtrado se concentró con gel de sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida utilizando una mezcla de hexanos al 10 %/acetato de etilo. Se obtuvo un aceite transparente (0,21 g, 90 %).
Etapa 4: A una solución del éster (0,2 g, 0,9 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), metanol (1,5 ml) y agua (1,5 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,09 g, 3,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los compuestos insolubles se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trató entonces con HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó en una columna Biotage® 40 L (sílice) utilizando acetato de etilo/hexanos (0:10 a 4:6) como eluyente. Esto dio ácido (3-pentilfenil) acético puro (0,19 g, 99 %) como un sólido gomoso blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 80,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28-1,38 (m, 4H), 1,61 (qt, J = 7,6 Hz, 15,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,07 (m, 3H), 7,20 (m, 1H); LRMS (ESI): m/z 207 (MH+); HPLC: 4,3 min.
Etapa 5: A una solución agitada del ácido (0,19 g, 0,82 mmol) en etanol (4 ml) y agua (1 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (0,07 g, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó y el sólido gomoso blanco se disolvió en agua y la solución se liofilizó. Esto dio sal sódica pura de ácido (3-pentilfenil) acético (0,17 g, 92 %) como un sólido blanco. pf. 124-126 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3 0 D): 6 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28-1,37 (m, 4H), 1,60 (qt, J = 7,4 Hz, 15,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,12 (m, 3H); LRMS (ESI): m/z 207 ((MH+); HPLC: 4,3 min.
Compuesto II, sal sódica del ácido 3-(3-pentilfenil) propiónico
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto I a partir de éster etílico del ácido 3-oxo-3-bromofenilpropiónico. El grupo cetona y el doble enlace se redujeron simultáneamente utilizando paladio/carbono en etanol a presión de hidrógeno. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,14 a 7,10 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,44-2,40 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 4H), 0,90 (m, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 6179,3, 141,2, 140,8, 126,7, 126,4, 124,0, 123,8, 38,6, 34,2, 31,2, 29,9, 29,8, 20,9, 11,7; LRMS (ESI): m/z 203 (MH+'CO-NaOH); HPLC: 4,5 min.
Compuesto IV, sal sódica del ácido E -(3-pent-1-enil-fenil) acético
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto I a partir del éster metílico del ácido E-(3-pent-1-enilfenil) acético. Este último se preparó haciendo reaccionar el éster metílico del ácido 3-bromofenil acético con el éster pinacol del ácido trans-1-pentenilborónico en condiciones de Suzuki. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 = 7,32 (s, 1H), 7,11-7,18 (m, 3H), 6,35 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,20-6,27 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,45-1,54 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 6 = 179,26, 138,25, 137,92, 130,32, 130,04, 128,06, 127,59, 126,60, 123,52, 45,21, 35,06, 22,52, 12,89; LRMS (ESI): m/z 205 (MH+); HPLC: 4,1 min.
Compuesto V, sal sódica del ácido E/Z -(3-pent-3-enilfenil) acético
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Etapa 1: A una solución de ácido (3-bromofenil) acético (12,2 g, 56,8 mmol) en metanol (150 ml) se le añadió ácido p-toluensulfónico (5,4 g, 28,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo/agua (3:2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó utilizando una almohadilla de sílice eluyendo con una mezcla de hexanos/acetato de etilo (9:1). Esto dio éster metílico del ácido (3-bromofenil) acético en forma de un aceite incoloro (11,7 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 = 7,46 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 2H); LRMS (ESI): m/z = 229 (MH+); HPLC: 3,8 min.
Etapa 2: A una solución del éster (6,0 g, 26,2 mmol) en ferc-butanol (24 ml) se le añadió, bajo nitrógeno, yoduro de sodio (7,8 g, 52,4 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (0,3 ml, 2,6 mmol) y yoduro de cobre (0,3 g, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un aparato de microondas a 145 °C durante 1 h. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de hexanos/acetato de etilo (8:2). Esto proporcionó el éster metílico del ácido 3-yodofenilacético en forma de un aceite incoloro (6,6 g, 86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 = 7,63 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 2H); LRMS (ESI): m/z = 277 (MH+).
Etapa 3: El yodoéster (6,2 g, 22,5 mmol) se mezcló con cloruro de paladio (0,16 g, 0,22 mmol), trifenilfosfina (59,0 mg, 0,22 mmol) y dietilamina (60 ml) bajo nitrógeno. A esta mezcla se le añadió yoduro de cobre (I) (43 mg, 0,22 mmol) y alcohol propargílico (1,57 g, 28,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 45 °C. La dietilamina se eliminó a presión reducida y se añadieron 100 ml de agua. La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo (3 * 30 ml) y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexanos (30 %). Esto dio el éster metílico del ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil) fenil] acético puro en forma de un aceite pardo (3,8 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 = 7,33-7,37 (m, 2H), 7,23 a 7,30 (m, 2H), 4,49 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 1,68 (t, J = 6,3 Hz, 1H); LRMS (ESI): m/z = 227 (MNa+); HPLC: 2,7 min.
Etapa 4: Al éster metílico (3,8 g, 18,7 mmol) en etanol (70 ml) bajo nitrógeno se le añadió el 10 % de paladio/carbono (0,30 g). La atmósfera se cambió por hidrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se filtró y el paladio/carbono se lavó con etanol (50 ml). El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida utilizando una mezcla de hexanos/acetato de etilo (3:2). Esto dio el éster metílico del ácido 3-(3-hidroxipropil) fenil] acético puro como un aceite incoloro (3,20 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 = 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78-185 (m, 2H); LRMS (ESI): m/z = 209 (MH+); HPLC: 2,6 min.
Etapa 5: A 0 °C bajo nitrógeno, se le añadieron clorocromato de piridinio (1,44 g, 6,70 mmol) y tamices moleculares a una solución del éster metílico (0,9 g, 4,4 mmol) en diclorometano seco (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0 °C y 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió éter (20 ml) y el precipitado se filtró y se lavó con éter (40 ml). El filtrado se evaporó para dar éster metílico del ácido [3-(3-oxopropil) fenil] acético en forma de un aceite pardo (0,9 g, 97 %). El aldehído se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 = 9,82 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
Etapa 6: El aldehído (0,9 g, 4,3 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (9 ml). En un matraz separado que contenía una solución de bromuro de (etil) trifenilfosfonio (2,1 g, 5,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (17 ml) a -10 °C se añadió una solución de n-butil-litio 2,3 M (1,94 ml, 5,8 mmol). La solución de color naranja se agitó a esta temperatura durante 20 minutos y a 0 °C durante 40 minutos. A esta solución se le añadió el aldehído y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C y a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (30 ml) y la capa orgánica se extrajo con éter (3 * 30 ml). Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera y se secaron. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo (95 %) como eluyente. Esto dio puro el éster metílico del ácido £/Z-(3-pent-3-enil-fenil) acético como un aceite incoloro (0,25 g, 27 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 = 7,13-7,18 (m, 1H), 7, 06-7, 08 (m, 3H), 5,31-5,44 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,25-2,31 (m, 2H), 1,57 (dd, J = 3,3, 1,4 Hz, 3H).
Etapa 7: A una solución de la olefina (0,13 g, 0,60 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), metanol (1,5 ml) y agua (1,5 ml) se le añadió hidróxido de litio (73 mg, 3,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se concentró, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 * 15 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó a alto vacío. El producto en bruto se purificó en una almohadilla de sílice con acetato de etilo/hexanos (20 %). Esto dio ácido £/Z-(3-pent-3-enilfenil) acético puro (0,12 g, 100 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 = 10,70 a 11,50 (sa, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 3H), 5,44-5,53 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,67-2,71 (m, 2H), 2,33- 2,42 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 3H).
Etapa 8: A una solución agitada del ácido (0,12 g, 0,6 mmol) en etanol (3 ml) y agua (2 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (50 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se concentró y el residuo se diluyó en agua (70 ml) y la solución se liofilizó. Esto dio la sal sódica pura del ácido £/Z-(3-pent-3-enilfenil) acético como un sólido blanco (0,14 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, D2O): (principal, isómero E) 8 = 7,12 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,27-5,38 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 2H), 1,35-1,44 (m, 3H).
Compuesto VII, sal sódica del ácido 3-(4-fluoro-3-pentilfenil) propiónico
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto I a partir de 3-(3-bromo-4-fluorofenil) acrilato de E-metilo. Este último se preparó mezclando una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y etoxicarbonilmetilenetrifenilfosforano en diclorometano seco a temperatura ambiente. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 = 6,67-6,74 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,99-1,06 (m, 4H), 0,61 (t, J = 6,7 Hz, 3H); RMN13C (101 MHz, D2O): 8 = 182,38, 160,69, 158,28, 137,37, 130,34, 129,58, 126,84, 114,99, 39,68, 31,51, 29,92, 28,90, 22,31, 16,66; LRMS (ESI): m/z 221 (MH+4-hO); HPLC: 4,5 min.
Compuesto VIII, sal sódica del ácido [3-hidroxi-5-pentilfenil] acético
Figure imgf000023_0001
Etapa 1: Una solución de [3,5-dihidroxifenil] acetato de metilo (2,1 g, 11,5 mmol) en acetona (100 ml) se trató con carbonato de potasio (2,4 g, 17,4 mmol), yoduro de potasio (0,38 g, 2,31 mmol) y bromuro de bencilo (1,5 ml, 12,7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (* 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío. El material en bruto se purificó en una columna Biotage® 40 M (sílice), eluyendo con acetato de etilo al 40 %/hexano, para dar [3-benciloxi-5-hidroxifenil] acetato de metilo (1,0 g, 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 8 7,32-7,42 (m, 5H), 6,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,38-6,39 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (s, 2H).
Etapa 2: Una solución del éter bencílico (1,04 g, 3,8 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C, se trató con A/-fenil-bis (trifluorosulfonil) imida (1,40 g, 3,9 mmol) y a continuación se añadió lentamente trietilamina (0,6 ml, 4,1 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, y a continuación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y a continuación se extrajo con éter dietílico (* 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de sodio acuoso 1 M, agua (* 2) y cloruro de sodio acuoso saturado, entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el producto en bruto. La purificación en una columna Biotage® 40 M (sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano de 0:1 a 1:4, dio [3-benciloxi-5-trifluorometanosulfoniloxifenil] acetato de metilo (1,2 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,36-7,46 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (s, 2H).
Etapa 3: Se trató una solución de éster pinacol del ácido E-1-penten-1-ilborónico (0,8 g, 3,9 mmol) en dimetoxietano (5 ml) con una solución del triflato (1,2 g, 3,0 mmol) en dimetoxietano (5 ml). La solución se trató con paladio cero (0,7 g, 0,6 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2 M (1,3 ml, 2,6 mmol). La mezcla se calentó entonces a 90 °C durante 3 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó al vacío, y el material en bruto se purificó sobre una Columna Biotage® 25 M (sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano de 0:1 a 5:95, para dar [3-benciloxi-5-[pent-1-enil] fenil] acetato de metilo (0,4 g, 40 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,36-7,47 (m, 5H), 6,90-6,92 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,24 (dt, J = 15,9, 6,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,20 (td, J = 7,4, 6,8 Hz, 2H), 1,51 (dt, J = 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa 4: Una solución del alqueno (0,4 g, 1,2 mmol) en etanol (13 ml) se trató con paladio al 1 % sobre carbono (40 mg). La mezcla se agitó a 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se filtró, se evaporó al vacío, y se purificó en una columna Biotage® 25 S (sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano de 0:1 a 15:85 para dar [3-hidroxi-5-pentil-fenil] acetato de metilo (0,3 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 86,64 (s, 1H), 6,58-6,60 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,51 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,28-1,34 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 5: Una solución del éster (0,3 g, 1,3 mmol) en etanol (12 ml) se trató con agua (3 ml) e hidróxido de litio (155 mg, 6,4 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml); se lavó con diclorometano; y a continuación se acidifica a pH 1 con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con diclorometano (* 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio (0,3 g, 95 %). Este material se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 86,66 (s, 1H), 6,58­ 6,59 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,52 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,55-1,59 (m, 2H).
Etapa 6: Se trató una solución del ácido (0,27 g, 1,23 mmol) en etanol (6 ml) y agua (6 ml) con bicarbonato de sodio (0,1 g, 1,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante unas pocas horas. El disolvente se concentró al vacío, y la solución se diluyó con agua, se filtró (0,2 pm), y se liofilizó para dar de [3-hidroxi-5-pentilfenil] acetato de sodio como un sólido blanco (0,3 g, 95 %). pf. 263-266 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 86,63 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,55-1,62 (m, 2H), 1,26-1,38 (m, 4H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 8177,79, 155,31, 142,36, 137,62, 119,08, 111,66, 111,18, 43,70, 34,17, 29,95, 29,56, 20,87, 11,64; LRMS (ESI): m/z 445,2 (2M - 2Na+ 3H+), m/z 223 (M - Na+ 2H+); HPLC: 3,5 min. Compuesto IX, 2-r4-Hidroxi-3-pentilfenill acetato de sodio
Figure imgf000025_0001
Una mezcla de ácido 2-[3-bromo-4-hidroxifenil] acético (2,0 g, 8,7 mmol), carbonato de potasio (3,7 g, 26,7 mmol) y yoduro de potasio (577 mg, 3,5 mmol) en acetona (25 ml) se trató con bromuro de bencilo (2,6 ml, 22,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico 1 M (100 ml); y la fase orgánica se lavó entonces con ácido clorhídrico sódico saturado (50 ml); se secó sobre sulfato de sodio; se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. La purificación en un sistema Biotage® SP1 (sílice 40 M; eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % sobre 25CV) dio 2-[4-benciloxi-3-bromofenil] acetato de bencilo (3,4 g, 94 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,47-7,52 (m, 3H), 7,32-7,42 (m, 8H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,59 (s, 2H). El acoplamiento de Suzuki de 2-[4-benciloxi-3-bromofenil] acetato de bencilo (3,1 g, 7,5 mmol) según el protocolo convencional, dio (E)-2-[4-benciloxi-3-[pent-1-enil] fenil] acetato de bencilo (2,2 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 8 7,32-7,47 (m, 11H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,23 (dt, J = 16,0, 7,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,21 (tdd, J = 7,2, 7,2, 1,4 Hz, 2H), 1,50 (qt, J = 7,4, 7,2 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Una solución del éster (2,2 g, 5,4 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se trató entonces con paladio sobre carbono (10 % p/p de Pd; 215 mg). La mezcla se desgasificó completamente al vacío bajo hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 17 h, entonces se filtró a través de celite y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. La purificación en un sistema Biotage® SP1 (cartucho de sílice 25 M; eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % sobre 30CV) dio ácido 2-[4-hidroxi-3-pentilfenil] acético (1,1 g, 91 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,53 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,31-1,37 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCb): 8178,60, 153,19, 131,34, 129,40, 127,98, 125,32, 115,61, 40,55, 32,01, 30,17, 29,64, 22,80, 14,29. El ácido resultante (1,1 g, 5,1 mmol) se convirtió entonces en la sal de sodio mediante un protocolo convencional, para dar 2-[4-hidroxi-3-pentilfenil] acetato de sodio (1,3 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. pf. 193-197 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,56 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,54-1,59 (m, 2H), 1,28-1,38 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 8 180,18, 153,17, 130,54, 128,83, 128,74, 127,08, 114,45, 44,44, 31,83, 30,08, 29,72, 22,51, 13,28; LRMS (ESI): m/z 445,6 (2M - 2Na+ 3H+), 223,2 (M - Na+ 2H+), 177,2 (ion tropilio); HPLC: 2,2 min.
Compuesto X, sal sódica del ácido (2-hidroxi-5-pentilfenil) acético
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto I a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-metoxifenilacético. La desmetilación del grupo metoxi se llevó a cabo utilizando una solución de tribromuro de boro (1 M/CH2Cl2) a -78 °C durante 1 hora y a continuación a 0 °C durante 20 min. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 = 6,88 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,29­ 1,38 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 8 =180,08, 154,04, 134,03, 130,26, 127,36, 124,15, 116,57, 42,48, 34,91, 31,60, 31,42, 22,45, 13,24; LRMS (ESI): m/z 177 (MH+-CO-NaOH); HPLC: 3,7 min.
Compuesto XI, sal sódica del ácido 4-pentilbenzoico
El compuesto anterior se preparó como para el Compuesto I a partir de ácido 4-pentilbenzoico. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, D2O): 87,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38-1,45 (m, 2H), 1,04-1,15 (m, 4H), 0,65 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN13C (101 MHz, D2O): 8 175,79, 147,29, 133,55, 129,15, 128,47, 35,07, 30,81, 30,45, 22,00, 13,42; LRMS (ESI): m/z 193 (M - Na+ 2H+); HPLC: 4,3 min.
Compuesto XIII, sal sódica de 3-hexilbenzoato
El ácido 3-hexilbenzoico se convirtió a la sal de sodio mediante el procedimiento convencional. pf. 197-199 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,79 (s, 1H), 7,75 (ddd, J = 7,0, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,6, 7,0 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 7,6, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (tt, J = 7,5, 7,0 Hz, 2H), 1,27-1,38 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCla): 8 174,64, 142,29, 137,65, 130,28, 129,13, 127,47, 126,50, 35,73, 31,74, 31,55, 28,89, 22,52, 13,28; LRMS (ESI): m/z 207,2 (M - Na+ 2H+); HPLC: 3,0.
Ejemplo 2: Preparación de compuestos de ácido fenilpropiónico sustituidos
Esquema general
Figure imgf000026_0001
Compuesto XIV, ácido (±)3-(4-[4-metoxifenil) metoxi] fenil)-hex-4-inoico
Procedimiento representativo donde n = 1, Z = -C E C-CH3, X = O e Y = 3 -O-CH2-C6H5-OC6H5.
Figure imgf000027_0001
Un matraz de 2 litros se cargó con 4-hidroxibenzaldehído (50 g, 409 mmol) y agua (400 ml). La temperatura de la reacción se mantuvo a 75 °C y se añadió ácido de Meldrum (62 g, 430 mmol) como una suspensión en agua (400 ml). La mezcla se agitó durante 2 h, y a continuación se enfrió en un baño de hielo durante 2 h. El producto se filtró, se enjuagó con agua fría y se secó al vacío. Esto dio 5-(4-hidroxibenciliden)-2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (95 g, 94 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (500 MHz) (DMSO-de) 89,75 (sa, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,24 (d, 2H, J = 10 Hz); 6,98 (d, 2H, J = 10 Hz); 1,76 (s, 6H). MS ESI m/e: 519 (2M Na). Este compuesto se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (350 ml) y se añadió lentamente a una solución de bromuro de 1-propilmagnesio en tetrahidrofurano (0,5 N, 600 ml). La mezcla de reacción viró a una suspensión amarilla que se agitó durante 15 min. Esto se detuvo con cloruro de amonio acuoso (0,6 N, 750 ml) y se diluyó con hexanos (800 ml). La capa acuosa se acidificó entonces a pH 2 con hidrogenosulfato de potasio saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 * 400 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar (±)-5-[1-(4-hidroxifenil) but-2-inil]-2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (37,0 g, 91 %) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz) (acetona-de) 88,26 (s, 1H); 7,39 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 6,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 4,73 (sa, 1H); 4,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 1,82 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 1,64 (s, 3H). MS ESI m/e: 599 (2M Na). El derivado de fenol (37 g) se suspendió en una mezcla de dietil cetona (160 ml) y agua (80 ml), y entonces se calentó a reflujo durante 48 h. La capa acuosa se saturó con cloruro de sodio y se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta un aceite marrón pálido que se cristalizó en acetato de etilo caliente:hexanos (1:2). Esto dio ácido (±) 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (20,0 g, 77 %) como un polvo blanco. RMN 1H (500 MHz) (DMSO-de) 8 12,2 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 7,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 6,67 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 3,87 (m, 1H); 2,54 (m, 2H); 1,82 (d, 3H, J = 2,4 Hz); Ms ESI m/e: 205 (M H); 227 (M Na). El ácido (23,5 g, 115 mmol) se disolvió en acetona (230 ml) y se trató con bicarbonato de potasio (11,5 g, 115 mmol). Después de 15 minutos, se añadió yoduro de metilo (5 ml, 80 mmol) y la reacción se agitó a 40 °C durante toda la noche. Se añadió una porción adicional de yoduro de metilo (3 ml, 48 mmol) y se continuó calentando durante 24 h. Los compuestos insolubles se eliminaron por filtración y se enjuagaron con acetona. El filtrado se concentró hasta un aceite que se purificó sobre gel de sílice usando metanol al 2,5 % en diclorometano como eluyente. Esto dio el éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil) hex-4-inoico (21,5 g, 85 %) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz) (acetona-cfe) 88,2 (sa, 1H); 7,20 (d, 2H, J = 9,5 Hz); 6,77 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 3,98 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 1,78 (d, 3H, J = 2,5 Hz). MS ESI m/e: 219,1 (M H); 241 (M Na). El fenol (0,96 g, 4,4 mmol) y el cloruro de 4-metoxibencilo (0,72 ml, 5,3 mmol) se disolvieron en acetona (9 ml) y se trataron con carbonato de cesio (1,45 g, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los compuestos insolubles se filtraron y la solución se evaporó a presión reducida. Esto dio el éster metílico del ácido 3-[4-(4-metoxibenciloxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,67 g, 95 %) en forma de un polvo blanco que se usó sin más purificación. A una solución del éster (1,7 g, 4,25 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió hidróxido de potasio 2 N (ac., 3,2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución acuosa se ajustó a pH 2 con HCl 1 N (ac.) y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y el disolvente se eliminó a presión reducida. Esto dio un sólido blanquecino. La recristalización en etanol dio ácido (±)3-(4-[4-metoxifenil) metoxi] fenil)-hex-4-inoico puro (1,2 g, 73 %) como un polvo blanco. RMN 1H (500 MHz) (D2O) 87,34-7,18 (m, 6H); 6,95 (d, 2H, J = 6,5 Hz); 5,05 (s, 2h); 3,88 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 2,28 (s, 3H); 1,72 (d, 3H, J = 2,5 Hz). MS ESI m/e: 309,1 (M H); 331,0 (M Na).
Compuesto XV, ácido 3-(4-(3-fenoxi-bencilamino) fenil) propiónico
Procedimiento representativo donde n = 1, Z = H, X = NH e Y = 3 -C6H5-O-C6H5.
Figure imgf000028_0001
A una solución de 3-fenoxibenzaldehído (3,2 ml, 18,5 mmol) en dicloroetano (60 ml) se le añadió ácido 3-(4-aminofenil) propiónico (3,0 g, 18,5 mmol). La mezcla se sonicó y se transfirió a un vial de microondas (20 ml). La reacción se irradió a 100 °C durante 10 minutos en el microondas. La solución se transfirió a un matraz de fondo redondo de 500 ml y se añadió triacetoxi borohidruro sódico (7,8 g, 36,9 mmol) en una pequeña porción a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la suspensión resultante se le añadió agua (100 ml) y la capa orgánica se separó. Esta última se extrajo dos veces con agua (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Luego se eliminó el disolvente y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo (1:1) con trazas de ácido acético. Esto dio ácido 3-(4-(3-fenoxi-bencilamino) fenil) propiónico puro (5,5 g, 86 %) como un sólido de bajo punto de fusión. RMN 1H (CDCb) 82,40 (t, 2H); 2,63 (t, 2H); 4,21 (s, 2H); 6,09 (sa, 1H); 6,44-6,47 (m, 2H); 6,81-6,83 (m, 1H); 6,87-6,89 (m, 2H); 6,94 - 6,97 (m, 2H); 7,07 (sa, 1H); 7,11-7,18 (m, 2H); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,35-7,38 (m, 2H); 12,09 (sa, 1H); MS m/z = 348 (M H+).
Compuesto XVI, ácido 3-(4-butoxifenil)-3-(3-fluorofenil)-propiónico
Procedimiento representativo donde n = 4, Z = 3 -F-C6H5, X = 0 e Y = cero.
Figure imgf000029_0001
Se fundió bromuro de tetrabutilamonio (1,6 g) a 135 °C. Se añadieron etil-4-metoxicinamato (0,6 g, 3,0 mmol), 1-bromo-3-fluorobenceno (0,8 g, 4,5 mmol), acetato de paladio (20 mg, 0,1 mmol) y a continuación acetato de tetrabutilamonio (2,3 g, 7,5 mmol) a la sal de amonio. La mezcla de reacción se agitó a 135 °C durante 30 h. Se añadió agua a la mezcla enfriada y se extrajo tres veces con hexano. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua y salmuera y a continuación se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 10:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente. Esto dio el éster etílico del ácido 3-(3-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil) acrílico racémico puro (0,8 g, 88 %). Este compuesto se disolvió en etanol (50 ml) con Pd/C (10 % p/p, 450 mg) y a continuación se agitó bajo hidrógeno en un agitador Parr durante toda la noche. Los compuestos insolubles se filtraron y el disolvente se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 20:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente. Esto dio el éster etílico del ácido 3-(3-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-propiónico puro (0,4 g, 46 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,26-7,20 (m, 1H); 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,92-6,84 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 4,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 4,04 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,99 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS (ES) m/z 325 (M Na+). El éter metílico (160 mg, 0,53 mmol en diclorometano (6 ml) a -78 °C se trató con tribromuro de boro (1,0 M en diclorometano, 0,8 ml, 0,8 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas y a continuación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió bicarbonato de sodio saturado a la mezcla enfriada. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y a continuación se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo. Esto dio el éster etílico del ácido 3-(3-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil) propiónico puro (132 mg, 87 %) como un aceite incoloro. Este compuesto (22 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,6 ml) se trató con fluoruro de cesio (30 mg, 0,2 mmol) y yoduro de n-butilo (15 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los compuestos insolubles se eliminaron por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó entonces por cromatografía en gel de sílice usando 20:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente. Esto dio el éster etílico del ácido 3-(4-butoxifenil)-3-(3-fluorofenil) propiónico puro (18 mg, 78 %) en forma de un aceite incoloro. Una solución del butoxi éter (46 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (4: 1:1 en v/v/v, 6 ml) se trató con hidróxido de litio (1 ml, 1 mmol, 1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando cloruro de metileno/metanol a 20:1 como eluyente. Esto dio ácido 3-(4-butoxifenil)-3-(3-fluorofenil)-propiónico puro (25 mg, 58 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,26-7,20 (m, 1H); 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,90-6,83 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 4,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 3,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H); 1,52-1,40 (m, 2H), 0,96 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS (ES) m/z 339 (M Na+).
Ejemplo 3: Preparación de compuestos de octanoil fenilo sustituidos
Compuesto XVII, (RS)-2-r4-octanoilfenoxil decanoato de sodio
Figure imgf000030_0001
Una mezcla de 1 -[4-hidroxifenil] octan-1-ona (10,0 g, 45,4 mmol), K2CO3 (9,4 g, 68,1 mmol) y yodo (1,5 g, 9,1 mmol) en acetona (100 ml) se trató con 2-bromodecanoato de etilo (13,9 g, 49,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, durante toda la noche. El disolvente se evaporó al vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío. El material en bruto se purificó en una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5 %/hexano para dar el (RS)-2-[4-octanoilfenoxi] decanoato de etilo (11,9 g, 62 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 7,5, 5,2 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90-2,03 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,43-1,56 (m, 2H), 1,24­ 1,37 (m, 18H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 0,85-0,89 (m, 6H). Una solución de éster etílico (11,9 g, 28,3 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (360 ml), metanol (90 ml) y agua (90 ml), se trató con hidróxido de litio monohidrato (5,9 g, 141,5 mmol) y La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió una segunda porción de hidróxido de litio monohidrato (2,3 g, 54,8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. La purificación en una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40 %/hexano; y la recristalización en hexanos dio ácido (RS)-2-[4-octanoilfenoxi] decanoico (9,46 g, 86 %) como un sólido blanco. pf. 45-47 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 6,8, 5,7 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,67-1,74 (m, 2H), 1,46-1,59 (m, 2H), 1,24-1,37 (m, 18H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Una solución del ácido (9,4 g, 24,1 mmol) en etanol (200 ml) se trató con una solución de bicarbonato de sodio (2,0 g, 24,1 mmol) en agua (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Los disolventes se concentraron al vacío, y la solución se diluyó con agua (950 ml), se filtraron (0,2 pm), y se liofilizaron para dar (RS)-2-[4-octanoilfenoxi] decanoato de sodio como un sólido blanco (8,8 g, 88 %). pf. 275-280 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 6,2, 5,9 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,94-1,99 (m, 2H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,28­ 1,40 (m, 18H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN13C (101 MHz, CD3OD): 8200,72, 177,83, 163,37, 130,20, 129,61, 114,70, 79,55, 37,94, 33,19, 31,87, 31,76, 29,45, 29,38, 29,24, 29,22, 29,16, 25,74, 24,85, 22,57, 22,52, 13,29, 13,28; LRMS (ESI): m/z 391 (M - Na+ 2H+); HPLC: 6 min.
Resolución de los enantiómeros del Compuesto I
Figure imgf000031_0001
Sales de sodio de (R)- y (S)-2-[4-octanoilfenoxi] decanoato
1) Formación y la separación de ésteres de (S)-lactamida: Una solución de ácido (RS)-2-[4-octanoilfenoxi] decanoico (0,9 g, 2,4 ml) en diclorometano (20 ml) se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (0,26 ml, 3,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió trietilamina (0,51 ml, 3,7 mmol), seguido de (S)-lactamida (0,5 g, 6,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La solución se diluyó entonces con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl acuoso 1 M (100 ml), agua (100 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml), y a continuación se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío. Los dos diastereómeros se separaron en una columna Biotage® 40 L (sílice), se eluyeron con éter dietílico/hexano de 1:4 a 1:1, y a continuación con acetato de etilo/hexano de 1:4 a 1:1. Esto dio los diastereoisómeros puros separados.
Primer diastereómero (0,51 g, 45 %) como un sólido ceroso blanco:
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,68 (sa, 1H), 5,54 (sa, 1H), 5,22 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 7,3, 5,2 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92-2,08 (m, 2H), 1,69, (tt, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,46-1,56 (m, 2H), 1,47, (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 18H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 6H); RMN13C (101 MHz, CDCla): 8199,15, 172,34, 170,09, 161,35, 131,47, 130,82, 114,56, 76,70, 71,16, 38,59, 32,90, 32,00, 31,93, 29,57, 29,52, 29,35 (3C), 25,26, 24,68, 22,84 (2C), 17,85, 14,29 (2C).
Segundo diastereómero (0,5 g, 42 %) como un aceite viscoso e incoloro:
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,25 (sa, 1H), 6,15 (sa, 1H), 5,20 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 6,6, 5,9 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 1,68, (tt, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,39, (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22-1,37 (m, 18H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 6H); RMN13C (101 MHz, CDCb): 8199,43, 172,71, 170,29, 161,52, 131,31, 130,60, 114,84, 76,48, 71,13, 38,59, 32,80, 32,00, 31,93, 29,58, 29,53, 29,36 (3C), 25,36, 24,76, 22,84, 17,69, 14,29 (2C).
2) Conversión de diastereómeros a la sal de sodio correspondiente:
Procedimiento general:
Una solución de éster diastereomérico (1,7 g, 3,7 mmol) en acetonitrilo (72 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio (0,5 g, 18,7 mmol) en agua (18 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La reacción se detuvo mediante la adición de HCl acuoso 1 M (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (150 ml) y cloruro de sodio saturado (150 ml); y a continuación se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora al vacío para dar el ácido en bruto.
Primer enantiómero (mayor Rf, gel de sílice):
La purificación en una columna Biotage® 40 L (sílice), eluida con acetato de etilo/hexano de 1:9 a 7:3, proporcionó el enantiómero ácido purificado en forma de un sólido blanco (1,3 g, 87 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 811,50 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 6,4, 5,9 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 1,69, (tt, J = 7,1, 7,1 Hz, 2H), 1,45-1,59 (m, 2H), 1,21-1,38 (m, 18H), 0,862 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,859 (t, J = 6,8 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCla): 8200,20, 176,59, 161,76, 131,00, 130,77, 114,83, 76,15, 38,59, 32,80, 32,03, 31.93, 29,59, 29,53, 29,39, 29,37 (2C), 25,38, 24,91, 22,89 (2C), 14,30 (2C). Una solución del ácido (1,3 g, 3,2 mmol) en etanol (20 ml) se trató con una solución de bicarbonato de sodio (0,3 g, 3,2 mmol) en agua (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los disolventes se evaporaron al vacío para dar la sal en bruto como un sólido blanco céreo. Este material se disolvió en agua (130 ml), se filtró (0,2 micrómetros; nailon) y se liofilizó para dar el enantiómero puro como un sólido blanco (1,1 g, 97 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 1,66, (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,44-1,61 (m, 2H), 1,24-1,39 (m, 18H), 0,890 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,882 (t, J = 6,7 Hz, 3H); RMN13C (101 MHz, CD3OD): 8200,66, 177,83, 163,37, 130,24, 129,64, 114,73, 79,59, 37,96, 33,20, 31,87, 31,76, 29,46, 29,40, 29,26, 29,22, 29,16, 25,75, 24,86, 22,57, 22,53, 13,32, 13,29; otros datos a recopilar.
Segundo enantiómero (inferior Rf, gel de sílice):
La purificación en una columna Biotage® 40L (sílice), eluida con acetato de etilo/hexano de 1:9 a 7:3, dio el enantiómero ácido purificado como un sólido blanco (1,1 g, 87 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 811,51 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 6,6, 5,9 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 1,69, (tt, J = 7,1, 7,1 Hz, 2H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,21-1,37 (m, 18H), 0,862 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,858 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCla): 8200,16, 176,47, 161,77, 131,03, 130,76, 114,84, 76,18, 38,58, 32,79, 32,02, 31.93, 29,58, 29,52, 29,37, 29,36 (2C), 25,36, 24,91, 22,84 (2C), 14,35, 14,28. Una solución del ácido (1,1 g, 2,7 mmol) en etanol (16 ml) se trató con una solución de bicarbonato de sodio (0,2 g, 2,7 mmol) en agua (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó al vacío para dar la sal en bruto como un jarabe transparente e incoloro. Este material se disolvió en agua (100 ml), se filtró (0,2 micrómetros; nailon) y se liofilizó para dar el enantiómero puro como un sólido blanco (1,1 g, 99 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 1,66, (tt, J = 7,1, 7,1 Hz, 2H), 1,45-1,61 (m, 2H), 1,24-1,39 (m, 18H), 0,890 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,881 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 8200,65, 177,82, 163,37, 130,20, 129,65, 114,74, 79,58, 37,96, 33,19, 31,87, 31,76, 29,46, 29,40, 29,26, 29,22, 29,16, 25,75, 24,86, 22,57, 22,53, 13,32, 13,29.
Compuesto XVIII, 3-octanoilbenzoato de sodio
Figure imgf000032_0001
Una solución de metil 3-formilbenzoato (2,0 g, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se enfrió a -78 °C bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de n-heptilmagnesio en tetrahidrofurano (1 M; 12,2 ml, 12,2 mmol) durante 30 minutos, y la reacción se agitó a -78 °C durante 3 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (1 M) y la mezcla se extrajo (* 3) con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El material en bruto se purificó en una columna Biotage® 40 M (sílice), eluyendo con acetato de etilo al 10 %/hexano para dar (RS)-3-[1-hidroxioctil] benzoato de metilo (2,2 g, 69 %) en forma de aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,98 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,65-4,71 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,33 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 1,62-1,80 (m, 2H), 1,18-1,41 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Una solución del alcohol secundario (2,0 g, 7,5 mmol) en diclorometano (50 ml) se trató con gel de sílice (16 g) y clorocromato de piridinio (3,2 g, 15,0 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y el residuo se lavó con diclorometano. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron al vacío para dar 3-octanoilbenzoato de metilo (9,5 g, 86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 88,58-8,59 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,14­ 8,17 (m, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,74 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,24-1,40 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Una solución del éster metílico (1,0 g, 3,8 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio monohidratado (800 mg, 19,1 mmol) en agua (7 ml). A continuación se añadió metanol (7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se trató con HCl acuoso (1 M) hasta que el pH estuvo por debajo de 5, y a continuación se extrajo con acetato de etilo (* 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacío, para dar ácido 3-octanoilbenzoico (919 mg, 97 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,59 (dd, J = 1,7, 1,2 Hz, 1H), 8,18-8,24 (m, 2H), 7,61 (ddd, J = 7,8, 7,8, 0,4 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,71 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,27-1,41 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Una mezcla del ácido (919 mg, 3,7 mmol) y bicarbonato de sodio (311 mg, 3,7 mmol) se trató con agua (20 ml) y la reacción se calentó con sonicación y se agitó hasta que se disolvió la mayoría de los sólidos. Se añadió acetonitrilo y la mezcla se filtró (0,45 pm) y se liofilizó para dar 3-octanoilbenzoato de sodio como un sólido blanco (1,0 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, D2O): 88,14 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,0, 7,8 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (tt, J = 7,0, 7,0 Hz, 2H), 0,88-1,03 (m, 8H), 0,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H). RMN 13C (101 MHz, D2O): 8203,93, 173,62, 137,25, 136,27, 133,92, 130,27, 128,59, 128,48, 38,58, 31,41, 28,82, 28,79, 24,25, 22,32, 13,60; LRMS (ESI): m/z 249 (M - Na+ 2H+); HPLC: 4 min.
Compuesto XIX, (RS)-5-octanoilindano-2-carboxilato de sodio
Figure imgf000033_0001
Una solución de ácido indan-2-carboxílico (504 mg, 3,1 mmol) y ácido sulfúrico (2 ml) en etanol seco, se calentó a 75 °C durante 3 días. La solución se concentró al vacío, y después se repartió entre diclorometano y agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a 13-14 con hidróxido de sodio acuoso (5 M) y las capas se separaron. La fase acuosa se diluyó con cloruro de sodio saturado y se extrajo (2 *) con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacío, para dar el producto en bruto. La purificación en una columna Biotage® 25S (sílice), eluyendo con acetato de etilo al 3 %/hexano, dio indano-2-carboxilato de etilo (526 mg, 96 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,22-7,26 (m, 2H), 7,17­ 7,20 (m, 2H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,19-3,39 (m, 5H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Una mezcla de indano-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,5 mmol) y cloruro de aluminio (164 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con cloruro de octanoilo (0,1 ml, 0,5 mmol) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y ácido clorhídrico acuoso (1 M), y se extrajo (3 *) con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El material en bruto se purificó en una columna Biotage® (sílice), eluyendo con acetato de etilo al 5 %/hexano, para dar el (RS)-5-octanoil-indano-2-carboxilato de etilo (110 mg, 65 %). RMN 1H
(400 MHz, CDCl3): 87,69-7,77 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 4, 07-4,17 (m, 2H), 3,15-3,36 (m, 5H), 2,84- 2,90 (m, 2H), 1,62-1,70 (m, 2H), 1,19-1,34 (m, 8H), 0,80-0,87 (m, 3H). Una suspensión del éster etílico (82 mg, 0,3 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (3 ml), metanol (1 ml) y agua (1 ml) se trataron con hidróxido de litio (43 mg, 1,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua. El pH se ajustó a pH 4 con HCl acuoso (1 M), y la mezcla se extrajo (3 *) con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío, para dar el producto en bruto. La purificación en una columna Biotage® 12 M (sílice), eluyendo con acetato de etilo al 2 %/hexano, dio ácido (RS)-5-octanoil-indano-2-carboxílico (60 mg, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8
7,80 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,36 (tt, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,67 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,26-1,39 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Una solución del ácido (60 mg, 0,2 mmol) en etanol (4 ml) y agua (1 ml) se trató con bicarbonato de sodio (18 mg, 0,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los disolventes se concentraron al vacío, y la solución se diluyó con agua, se filtró (20 pm), y se liofilizó para dar (RS)-5-octanoil-indan-2-carboxilato de sodio como un sólido blanco (54 mg, 87 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,91 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,16-3,25 (m, 5H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,28-1,40 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LRMS (ESI): m/z 289 (M - Na+ 2H+); HPLC: 5 min.
Compuesto XXIV: (RS)-2-[4-octanoilfenoxi] octanoato de sodio
Se hicieron reaccionar 1-[4-hidroxifenil]-1-octanona (440 mg, 2,0 mmol) y (RS)-2-bromooctanoato de etilo (552 mg,
2,2 mmol) según el procedimiento utilizado para la preparación de I de dar (RS)-2-[4-octanoilfenoxi] octanoato de etilo (605 mg, 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,66 (dd, J =
5,1, 7,4 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,88-2,02 (m, 2H), 1,70 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,41-1,56 (m, 2H), 1,25-1,37 (m, 14H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCb): 8 199,41, 171,48, 161,81, 131,01, 130,54 (2C), 114,77 (2C), 76,75, 61,62, 38,56, 32,90, 31,94, 31,78, 29,60, 29,38, 29,07, 25,33, 24,80, 22,85, 22,75, 14,39, 14,31, 14,26. El éster resultante (605 mg, 1,6 mmol) se saponificó con hidróxido de litio (186 mg, 7,8 mmol) según el procedimiento utilizado para la preparación de I para dar ácido (RS)-2-[4-octanoilfenoxi] octanoico (487 mg, 87 %). Rm N 1H (400 MHz, CDCb): 89,70 (sa, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 5,9, 6,6 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 1,67 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,43-1,58 (m, 2H), 1,24-1,37 (m, 14H), 0,851 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,849 (t, J = 7,4
Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCb): 8200,38, 176,08, 161,84, 130,85, 130,78 (2C), 114,83 (2C), 76,20, 38,56, 32.79, 31,93, 31,76, 29,57, 29,35, 29,05, 25,34, 24,92, 22,84, 22,74, 14,29, 14,23. El ácido (500 mg, 1,4 mmol) se convirtió entonces en la sal de sodio según el procedimiento utilizado para la preparación de I para dar (RS)-2-[4-octanoilfenoxi] octanoato de sodio (404 mg, 76 %) en forma de sólido blanco. pf. 165-170 °C; Rm N 1H (400 m Hz , CD3OD): 87,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,58 (dd, J = 6,1, 6,3 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,91-1,96 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 2H), 1,44-1,58 (m, 2H), 1,25-1,39 (m, 14H), 0,87-0,90 (m, 6H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 8 200,50, 176,40, 162,96, 130,28 (2C), 129,94, 114,71 (2C), 78,38, 38,00, 32,98, 31,79, 31,74, 29,27, 29,20, 29,05, 25,50, 24,79, 22,56, 22,51, 13,36, 13,34; LRMS (ESI): m/z 769 (M2H+), 748 (2M - Na+ 2H+), 363 (M -Na+ 2H+); HPLC: 3 min.
Compuesto XXV: (RS)-2-[4-butirilfenoxi] decanoato de sodio
Se hizo reaccionar 1-[4-hidroxifenil]-1-butanona (328 mg, 2,0 mmol) y (RS)-2-bromodecanoato de etilo (614 mg, 2,2 mmol) según el procedimiento utilizado para la preparación de I para dar (RS)-2-[4-butirilfenoxi] decanoato de etilo
(616 mg, 85 %) en forma de un aceite transparente e incoloro. RMN 1H (400 m Hz, CDCb): 87,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,64 (dd, J = 5,7, 6,8 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,85-1,99 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,39-1,44 (m, 2H), 1,22-1,34 (m, 10H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83
(t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCb): 8199,04, 171,39, 161,80, 130,98, 130,48 (2C), 114,74 (2C), 76,68, 61,55, 40,37, 32,85, 32,01, 29,53, 29,37 (2C), 25,33, 22,84, 18,11, 14,34, 14,29, 14,10. El éster resultante (616 mg, 1,70 mmol) se saponificó con hidróxido de litio (203 mg, 8,5 mmol) según el procedimiento utilizado para la preparación de I para dar ácido (RS)-2-[4-butirilfenoxi] decanoico (166 mg, 29 %). RMN 1H (400 MHz, c Dc I3): 8 10,06 (sa, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,70 (dd, J = 5,9, 6,4 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,96-2,02 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,44-1,59 (m, 2H), 1,24-1,37 (m, 10H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,86 (t, J =
7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCI3): 8199,95, 176,56, 161,74, 131,03, 130,73 (2C), 114,82 (2C), 76,16, 40,47, 32.79, 32,03, 29,53, 29,39, 29,37, 25,38, 22,86, 18,26, 14,31, 14,12. El ácido (166 mg, 0,5 mmol) se convirtió entonces en la sal de sodio según el procedimiento utilizado para la preparación de I para dar (RS)-2-[4-butirilfenoxi] decanoato de sodio (149 mg, 85 %) como un sólido blanco. pf. 262-278 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3 0 D): 87,91 (d, J
= 9,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,70 (dd, J = 6,1, 6,5 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,88-1,93 (m, 2H), 1,67
(tq, J = 7,4, 7,4 Hz, 2H), 1,41-1,57 (m, 2H), 1,20-1,35 (m, 10H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN
13C (101 MHz, CD3OD): 5201,82, 178,07, 163,36, 130,53 (2C), 129,54, 114,83 (2C), 79,46, 39,99, 33,11, 31,80, 29,40, 29,27, 29,15, 25,72, 22,54, 18,30, 14,46, 14,15; LRMS (ESI): m/z 713 (M 2 H ), 669 (2M - 2Na+ 3H+), 335 (M - Na+ 2H+); HPLC: 3 min.
Compuesto XXVI: (RS)-2-[4-hexanoilfenoxi] decanoato de sodio
Se hicieron reaccionar 1-[4-hidroxifenil]-1-hexanona (384 mg, 2,0 mmol) y (RS)-2-bromodecanoato de etilo (614 mg, 2,2 mmol) según el procedimiento utilizado para la preparación de I para dar (RS)-2-[4-hexanoilfenoxi] decanoato de etilo (628 mg, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,60-4,65 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,86-1,97 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,20­ 1,34 (m, 14H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,78-0,87 (m, 6H); RMN13C (101 MHz, CDCla): 5 199,17, 171,36, 161,78, 130,95, 130,46 (2C), 114,72 (2C), 76,66, 61,51, 38,41, 32,84, 32,00, 31,76, 29,52, 29,35 (2C), 25,31, 24,41, 22,83, 22,74, 14,33, 14,26, 14,14. El éster resultante (628 mg, 1,6 mmol) se saponificó con hidróxido de litio (193 mg, 8,0 mmol) según el procedimiento utilizado para la preparación de I para dar ácido (RS)-2-[4-hexanoilfenoxi] decanoico (468 mg, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,77 (sa, 1H), 4,70 (dd, J = 5,8, 6,6 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 1,67-1,74 (m, 2H), 1,44-1,60 (m, 2H), 1,23-1,37 (m, 14H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN13C (101 MHz, CDCb): 5199,76, 176,29, 161,56, 131,20, 130,70 (2C), 114,81 (2C), 76,12, 38,56, 32,78, 32,03, 31,80, 29,53, 29,40, 29,36, 25,36, 24,51, 22,87, 22,76, 14,33, 14,20. El ácido (468 mg, 1,3 mmol) se convirtió entonces en la sal de sodio según el procedimiento utilizado para la preparación de I para dar (RS)-2-[4-hexanoilfenoxi] decanoato de sodio (459 mg, 93 %) como un sólido blanco. pf. 275-280 °C; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 57,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,44-4,48 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 2H), 1,44-1,61 (m, 2H)), 1,24-1,38 (m, 14H), 0,84-0,93 (m, 6H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5200,89, 177,86, 163,36, 130,27 (2C), 129,60, 114,75 (2C), 79,54, 37,94, 33,18, 31,86, 31,49, 29,44, 29,38, 29,21, 25,73, 24,55, 22,58, 22,45, 13,36, 13,23; LRMS (ESI): m/z 769,8 (M2H+), 747,8 (2M - Na+ 2H+), 363,2 (M - Na++ 2H+); HPLC: 3 min.
Compuesto XLI: (RS)-4-octanoilmdano-2-carboxilato de sodio
Se aisló (RS)-4-octanoil-2-carboxilato de metilo (71 mg, 4 %) como producto secundario durante la preparación de su isómero, (RS)-5-octanoil-2-carboxilato de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (A de ABX, J = 18,0, 9,4 Hz, 1H), 3,48 (B de ABX, J = 18,1, 7,3 Hz, 1H), 3,13-3,34 (m, 3H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,24-1,38 (m, 8H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCb): 5203,01, 176,79, 144,82, 143,67, 134,73, 129,30, 128,35, 127,83, 52,91, 44,06, 40,82, 38,71, 36,44, 32,73, 30,34, 30,19, 25,36 , 23,64, 15,10. El éster metílico (71,0 mg, 0,24 mmol) se saponificó según el protocolo convencional para dar ácido (RS)-4-octanoil-2-carboxílico (66,0 mg, 96 %) en forma de sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 3,67 (A de ABX, J = 18,0, 9,0 Hz, 1H), 3,56 (B de ABX, J = 18,0, 6,9 Hz, 1H), 3,19-3,39 (m, 3H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,24-1,38 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H). El ácido resultante (66,0 mg, 0,23 mmol) se convirtió entonces en la sal de sodio según el protocolo convencional para dar (RS)-4-octanoil-2-carboxilato de sodio (70,0 mg, 99 %) como un sólido blanquecino. pf. 106-110 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 3,37-3,56 (m, 2H), 3,10­ 3,21 (m, 3H), 2,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,66 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,26-1,39 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 5203,56, 182,93, 145,34, 143,96, 133,93, 128,26, 126,97, 126,42, 47,62, 39,89, 38,69, 36,70, 31,76, 29,21,29,17, 24,55, 22,52, 13,28; LRMS (ESI): m/z 577 (2M - 2Na+ 3H+), 289 (M - Na+ 2H+); HPLC: 3,0 min.
Ejemplo 4: Efecto de compuestos sobre la producción in vitro de IL-12 en RAW264.7 estimulada por LPS
El efecto de los compuestos seleccionados sobre la producción de IL-12 se comprobó en células RAW264.7 (de tipo macrófagos). Las células RAW264.7 se cultivaron con 100 ng/ml de LPS en presencia o ausencia de compuestos durante 21 h en una atmósfera humidificada del 95 % de aire y el 5 % de dióxido de carbono a 37 °C. La concentración de IL-12 en el medio de cultivo se midió utilizando el ELISA para IL-12 según las recomendaciones del fabricante (BD Biosciences).
La Tabla 2 muestra el efecto de compuestos representativos (0,5 mM, a menos que se indique lo contrario) sobre la producción de IL-12 en presencia de LPS (condiciones inflamatorias). Todos los compuestos inducen un aumento significativo en la producción de IL-12 en condiciones inflamatorias. Los compuestos no tienen efecto sobre la producción de IL-12 en ausencia de LPS.
Tabla 2: Efecto de compuestos representativos sobre la producción de IL-12 en presencia de LPS
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Como un ejemplo adicional, en la Figura 1 se muestra el efecto del Compuesto XVII en la producción de IL-12 en condiciones no inflamatorias e inflamatorias.
Estos resultados demuestran que los compuestos de Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula 1.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC y Fórmula II, en presencia de LPS (condiciones inflamatorias) inducen la producción de IL-12. La capacidad para estimular la producción de IL-12 significa que los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles para tratar el cáncer, ya que la IL-12 resultante puede: i) mostrar una actividad antitumoral directa significativa y ii) mostrar una actividad antitumoral indirecta significativa mediante la estimulación de subgrupos de células inmunes citolíticas. Esto se apoya en las referencias anteriores (ver la Sección C - IL-12 e inflamación). Ejemplo 5: Inhibición in vitro de la producción de CTGF en NHDF estimulada por TGF-p o en células mesangiales
El efecto de los compuestos seleccionados sobre la producción de CTGF se comprobó en fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF) o células mesangiales humanas. Las células se cultivaron en DMEM (FBS al 0,5 %) con o sin 10 ng/ml de TGF-p durante 48 h en una atmósfera humidificada de aire al 95 % y dióxido de carbono al 5 % a 37 °C. La medición del CTGF en el medio de cultivo se midió utilizando el ELISA para CTGF según las recomendaciones del fabricante (Prepotech). Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Efecto de compuestos representativos seleccionados sobre la inhibición de la producción de CTGF inducida por TGF en n Hd F
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Otro ejemplo de Compuesto I en la inhibición de la producción de CTGF inducida por TGF en células mesangiales humanas se demuestra en la Figura 2. El Compuesto I induce una inhibición significativa (p < 0,05) de la producción de CTGF.
Estos resultados demuestran que los compuestos de Fórmula I, Fórmula I.1, Fórmula 1.2, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC y Fórmula II inhiben la producción de CTGF. La capacidad de inhibir la producción de CTGF significa que los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles para tratar el cáncer ya que la producción disminuida de CTGF puede inhibir la angiogénesis y la transición epitelial a mesenquimatosa (e Mt ), y/o inhibir la migración de células tumorales y el posterior inicio y establecimiento de tumores o metástasis secundarios. Esto se apoya en las referencias anteriores (ver Sección C - CTGF y progresión de los cánceres).
Ejemplo 6: Efecto antitumoral de compuestos sobre un tumor primario de melanoma B16F10
Ratones hembra C57BL/6 de 6-8 semanas de edad fueron inyectados por vía subcutánea el día 0 con 50 pl de 3,75 x 104 células de melanoma B16F10 viables procedentes de ATCC (fuente de cultivo celular, Dr. I.J. Fidler). El día 14, los tumores alcanzaron 80 mm y los animales se asignaron al azar para el tratamiento. Los animales se trataron entonces con una administración oral diaria de solución salina (control negativo) o decanoato de sodio (100 mg/kg) o 5 mg/kg de doxorubicina (Dox, control positivo) el día 4. Los ratones se sacrificaron el día 12. El volumen del tumor en serie se obtuvo por mediciones bidimensionales del diámetro con calibradores, utilizando la fórmula 0,4 (a x b2) donde "a" era el diámetro mayor del tumor y "b" el diámetro perpendicular menor.
La Figura 3 muestra el efecto del decanoato de sodio, la dosis terapéutica de doxorubicina y la combinación de ambos compuestos en células B16F10 de tumor primario. El decanoato de sodio y la doxorubicina (dosis terapéutica) inducen una reducción débil (alrededor del 25 %) del tumor primario. La combinación de decanoato de sodio con doxorubicina muestra una reducción aditiva (aproximadamente el 50 %) del volumen del tumor en comparación con el control. El decanoato de sodio reduce el crecimiento del tumor de melanoma y actúa de forma sinérgica con una dosis subterapéutica de doxorubicina.
Ejemplo 7: Validación de la eficacia antitumoral del Compuesto XV en combinación con gemcitabina en el modelo de cáncer pancreático de ratón Panc02
La línea Panc02 singénica es una línea de células tumorales de adenocarcinoma pancreático obtenida del NCI (0507232). Las células Panc02 son positivas para Ki- Ras, p53, HerNEU y CDK. Panc02 se cultivaron en RPMI-1640 que contenía suero fetal bovino al 10 %. El día 0, se inyectaron 50 pl de 5 x 105 células Panc02 viables en la cola del páncreas en ratones C57BL/6 de 6 a 8 semanas de edad. Los ratones se trataron todos los días con la administración oral de vehículo (solución salina, control negativo) o Compuesto XV y con inyección intraperitoneal de gemcitabina (50 mg/kg) una vez a la semana a partir del día 8.
La Figura 4 representa la eficacia antitumoral de la administración oral del Compuesto XV (200 mg/kg) en combinación con gemcitabina y gemcitabina sola (ip, 50 mg/kg) en el cáncer pancreático Panc02. La gemcitabina induce un aumento significativo (p < 0,05) de la supervivencia con una supervivencia media de 68,5 días en comparación con el control (50 días). La terapia de combinación extiende la supervivencia en un 30 % durante 12 días y aumenta la supervivencia media a 77 días.
La Figura 16 representa la eficacia antitumoral de la administración oral de decanoato de sodio en combinación con paclitaxel frente a paclitaxel solo (ip 10 mg/kg) en el cáncer pancreático Panc02 inyectado por vía subcutánea para producir tumores localizados. El decanoato de sodio reduce significativamente (p < 0,05) el crecimiento del tumor con una relación de Tratamiento/Control (T/C) entre el 60-70 % desde el día 34-39. Paclitaxel induce una reducción significativa (p < 0,05) del crecimiento del tumor con una T/C entre el 40 y el 55 % desde el día 29 hasta el 49. La combinación de decanoato de sodio y paclitaxel induce una reducción significativa (p < 0,05) del crecimiento del tumor con una T/C inferior al 40 % desde el día 23 hasta el 49.
Ejemplo 8: Efecto antitumoral de compuestos en un tumor de mama primario DA-3
El tumor singénico DMBA3 (DA-3, el modelo de carcinoma de mama) surgió de una lesión preneoplásica tratada con 7, 12-dimetilbenzantraceno en ratones BALB/c hembra. Las células DA-3 se cultivaron como cultivos monocapa en matraces de plástico en RPMI-1640 que contenían aminoácidos no esenciales 0,1 mM, piruvato de sodio 0,1 j M, L-glutamina 2 mM. Esto se complementó adicionalmente con 2-mercaptoetanol 50 j M y suero fetal bovino al 10 %. Los tumores DA-3 se pasaron in vivo en serie mediante inoculación subcutánea de 50 j l (1 * 105) de células tumorales viables para producir tumores localizados en ratones BALB/c de 6 a 8 semanas de edad. Los animales seguidamente se controlaron en serie mediante palpación manual en busca de evidencia de tumor. Los ratones se trataron el día 11 y 18 con ciclofosfamida (100 mg/kg, inyección ip) o por tratamiento oral todos los días con Compuesto XV (50 mg/kg). Los ratones se sacrificaron el día 22. Se obtuvo un volumen de tumor en serie mediante mediciones bidimensionales del diámetro con calibradores, utilizando la fórmula 0,4 (a * b2) donde "a" era el diámetro mayor del tumor y "b" el diámetro perpendicular menor. Los tumores eran palpables, en general, 7-10 días después de la inoculación.
La Figura 5 muestra la eficacia antitumoral de la administración oral (50 mg/kg) del Compuesto XV y la ciclofosfamida (100 mg/kg, ip). El Compuesto XV induce una inhibición significativa (p < 0,03) (p < 0,03) del volumen del tumor con un tratamiento/control (T/C) del 43 % al 74 %.
Ejemplo 9: Efecto antitumoral de compuestos en un tumor primario de mastocitoma P815
El P815 tumor singénico es un mastocitoma derivado de DBA/2 (H-2d) obtenido de la ATCC (TIB64). Las células P815 se cultivaron en DMEM que contenía suero fetal bovino al 10 %. El día 0, se inyectaron por vía subcutánea 50 j l de 5 * 105 células P815 viables para producir tumores localizados en ratones DBA/2 de 6 a 8 semanas de edad. Los animales seguidamente se controlaron en serie mediante palpación manual en busca de evidencia de tumor. Los ratones se trataron todos los días con administración oral de vehículo (control negativo), ácido acetilsalicílico (control positivo, 50 mg/kg) o decanoato de sodio (40-200 mg/kg). Los ratones se sacrificaron alrededor del día 23 (dependiendo del experimento). El volumen del tumor en serie se obtuvo mediante mediciones bidimensionales del diámetro con calibradores, utilizando la fórmula 0,4 (a * b2) donde "a" era el diámetro mayor del tumor y "b" el diámetro perpendicular menor. Los tumores eran palpables, en general, 3-5 días después de la inoculación.
La Figura 6 muestra el efecto de la administración oral de decanoato de sodio y ácido acetilsalicílico (control positivo) en células de tumor primario P815. El decanoato de sodio induce una reducción significativa (p < 0,05) del crecimiento del tumor P815 (mastocitoma). Además, la actividad a estas dosis fue más potente que el compuesto referente, el ácido acetilsalicílico soluble.
Se llevaron a cabo otros experimentos con la administración oral de 200 mg/kg de decanoato de sodio y Compuesto XV (Figura 7); y decanoato de sodio, Compuestos I y II (Figura 8). Todos los compuestos (a 200 mg/kg) muestran una eficacia similar al compuesto referente, el ácido acetilsalicílico soluble e inducen una reducción significativa (p < 0,05) del crecimiento del tumor. El Compuesto XVII muestra una mejor eficacia para el compuesto referente, el ácido acetilsalicílico soluble e induce una reducción significativa (p < 0,05) del crecimiento tumoral (Figura 17).
Se sabe que las células P815 tienen la capacidad de metastatizar al hígado. La Figura 9 muestra una reducción significativa (p < 0,05) (50 %) de ratones con metástasis hepáticas tras la administración oral de decanoato de sodio (200 mg/kg). El Compuesto XV (200 mg/kg) también muestra una reducción significativa (p < 0,05) (50 %) de ratones con metástasis hepáticas. (Figura 10). En otro experimento, el Compuesto XVII (50 mg/kg) reduce el número de ratones con metástasis hepáticas en aproximadamente un 20 % (Figura 18).
Ejemplo 10: Efecto antitumoral de compuestos sobre un tumor de pulmón LL/2
El tumor singénico LL/2 es una línea celular de tumor de pulmón obtenida de la ATCC (CRL-1642). Se cultivaron células LL/2 en DMEM que contenía suero fetal bovino al 10 %. El día 0, se inyectaron por vía subcutánea 50 j l de 3 * 105 células LL/2 viables para producir tumores localizados en ratones de 6 a 8 semanas de edad. Los animales seguidamente se controlaron en serie mediante palpación manual en busca de evidencia de tumor. Los ratones se trataron cada día con administración oral de vehículo (control negativo) o decanoato de sodio (200 mg/kg) y con inyección intraperitoneal de gemcitabina (50 mg/kg) en los días 1, 8, 15 y 22. Los ratones se sacrificaron el día 26. El volumen del tumor en serie se obtuvo mediante mediciones bidimensionales del diámetro con calibradores, utilizando la fórmula 0,4 (a * b2) donde "a" era el diámetro mayor del tumor y "b" el diámetro perpendicular menor. Los tumores eran palpables, en general, 3-5 días después de la inoculación.
La Figura 11 muestra el efecto de la administración oral de decanoato de sodio y gemcitabina (control positivo) sobre células LL/2 de tumores primarios. Ambos compuestos muestran una eficacia débil. Sin embargo, cuando se usan en combinación, el decanoato de sodio y la gemcitabina inducen una reducción significativa (T/C de aproximadamente el 40 %) del crecimiento del tumor desde el día 16 hasta el día 26.
Ejemplo 11: Efecto antitumoral de compuestos en un tumor primario de colon CT-26WT
El tumor singénico CT-26WT (CT-26) es una línea celular de tumor de colon obtenida de la ATCC (CRL-2638). Las células CT-26 se cultivaron en RPMI que contenía un 10 % de suero fetal bovino. El día 0, 50 pl de 5 * 106 células viables CT-26 se inyectaron por vía subcutánea para producir tumores localizados en ratones de 6 a 8 semanas de edad. Los animales seguidamente se controlaron en serie mediante palpación manual en busca de evidencia de tumor. Los ratones se trataron cada día con administración oral de vehículo (solución salina, control negativo) o decanoato de sodio (200 mg/kg) y con inyección intraperitoneal de 5-fluorouracilo (40 mg/kg) en los días 6, 13 y 20 o una combinación de ambos compuestos. Los ratones se sacrificaron el día 25. Se obtuvo un volumen de tumor en serie mediante mediciones bidimensionales del diámetro con calibradores, utilizando la fórmula 0,4 (a * b2) donde "a" era el diámetro mayor del tumor y "b" el diámetro perpendicular menor. Los tumores eran palpables, en general, 3-5 días después de la inoculación.
La Figura 12 muestra el efecto de la administración oral de decanoato de sodio y 5-fluorouracilo (control positivo) en células de tumor primario CT-26. Ambos compuestos tienen una eficacia débil. Sin embargo, cuando se usan en combinación, el decanoato de sodio y el 5-fluorouracilo inducen una reducción significativa (T/C de aproximadamente el 40 %) del crecimiento del tumor desde el día 16 hasta el día 26.
La Figura 13 muestra el efecto de la administración oral del Compuesto XV, 5-fluorouracilo (control positivo) y la combinación de ambos compuestos en células de tumor primario CT-26. El Compuesto XV tiene una eficacia débil (T/C = 52 % a 73 %). El 5-fluorouracilo induce una reducción significativa (p < 0,02, T/C = 52 % a 73 %). Sin embargo, cuando se usan en combinación, el Compuesto XV y el 5-fluorouracilo inducen una reducción significativa (p < 0,01) (T/C de 4 % a 31 %) en el crecimiento del tumor desde el día 16 al día 26.
Ejemplo 12: Efecto antitumoral de compuestos sobre xenoinjerto de tumor de próstata humana PC-3 El tumor de próstata humano xenogénico PC-3 se obtuvo de la ATCC (CRL1435). Las células PC-3 se cultivaron en RPMI-1640 que contenía suero fetal bovino al 10 %. El día 0, se inyectaron por vía subcutánea 50 pl de células PC-3 viables (1,5 a 2 * 106) para producir tumores localizados en ratones macho CD1 nu/nu de 6 a 8 semanas de edad. Los animales seguidamente se controlaron en serie mediante palpación manual en busca de evidencia de tumor. Cuando los tumores alcanzaron un volumen satisfactorio, los ratones se asignaron al azar y a continuación se trataron con administración oral diaria de solución salina (control negativo), ciclofosfamida (control positivo, 100 mg/kg) o decanoato de sodio (200 mg/kg). Los ratones se sacrificaron el día 56. Se obtuvo un volumen de tumor en serie mediante mediciones bidimensionales del diámetro con calibradores, utilizando la fórmula 0,4 (a * b2) donde "a" era el diámetro mayor del tumor y "b" el diámetro perpendicular menor.
La Figura 14 representa el efecto del decanoato de sodio, la ciclofosfamida y la combinación sobre xenoinjerto del tumor de próstata humano PC-3. El decanoato de sodio induce una reducción significativa (p < 0,05 %, T/C < 40 % desde el día 21 al 56) del crecimiento del tumor. La ciclofosfamida induce una reducción significativa (p < 0,05 %, T/C < 40 % desde el día 35 al 56) del crecimiento del tumor. La combinación de decanoato de sodio y ciclofosfamida induce una regresión del tumor (efecto sinérgico; p < 0,05 %, T/C <40 % desde el día 21 al 56). El decanoato de sodio actúa de forma sinérgica con la ciclofosfamida en el xenoinjerto de cáncer de próstata humano PC-3 (regresión del tumor).
La Figura 15 muestra el efecto de la administración oral de ciclofosfamida (control positivo) y la combinación de ciclofosfamida con el Compuesto XV en un tumor de xenoinjerto PC-3. La ciclofosfamida induce una reducción significativa (p < 0,05, T/C = 42-78 %). Sin embargo, cuando se usan en combinación, el Compuesto XV y la ciclofosfamida inducen una reducción significativa (p < 0,04) (T/C de 27 % a 56 %) del crecimiento del tumor desde el día 26 hasta el día 56.
Ejemplo 13: Efecto antitumoral de compuestos sobre el xenoinjerto de carcinoma pancreático humano MiaPaca-2
Se cultivaron células MiaPaca-2 en DMEM que contenía suero fetal bovino al 10 %. El día 0, 50 pl de células MiaPaca-2 viables (2 * 106 se inyectaron por vía subcutánea) para producir tumores localizados en ratones atímicos/homocigóticos hembra NCR de 6 a 7 semanas de edad. Los animales seguidamente se controlaron en serie mediante palpación manual en busca de evidencia de tumor. Cuando los tumores alcanzaron un volumen satisfactorio, los ratones se asignaron al azar y a continuación se trataron diariamente con la administración oral de decanoato de sodio (400 mg/kg), abraxane® (control positivo, administración ip de 10 a 50 mg/kg) o una combinación de abraxane® y decanoato de sodio. Los ratones se sacrificaron el día 95. El volumen del tumor en serie se obtuvo mediante mediciones bidimensionales del diámetro con calibradores, utilizando la fórmula 0,4 (a * b2) donde "a" era el diámetro mayor del tumor y "b" el diámetro perpendicular menor.
La Figura 19 muestra el efecto de la combinación de abraxane® y decanoato de sodio que reduce el crecimiento tumoral del carcinoma pancreático humano MiaPaca-2.
Ejemplo 14: Transición epitelial a mesenquimatosa
La evidencia sugiere que las células cancerosas pueden sufrir una transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) para migrar e invadir los tejidos (metástasis).
Además, se llevó a cabo análisis para determinar el efecto de los Compuestos sobre EMT. El efecto del Compuesto XVII sobre la EMT inducida por TGF-p se analizó en células cancerosas epiteliales humanas (HK-2). Para evaluar la progresión de la EMT, el marcador proepitelial E-cadherina y los marcadores mesenquimales/profibróticos CTGF y colágeno 1 se analizaron mediante PCR cuantitativa en tiempo real. Para determinar la eficacia del Compuesto XVII en la inhibición de la EMT inducida por TGF-p, se verifica la capacidad de TGF-p para inducir la EMT en células HK-2. Como se muestra en las Figuras 20, 21 y 22, el TGF-p indujo la EMT según se determinó mediante una regulación a la baja de E-cadherina y la regulación al alza de CTGF y la expresión de la transcripción del colágeno 1. Además, la EMT inducida por TGF-p se vio significativamente inhibida por el Compuesto XVII en ambas células, como lo demuestra la regulación al alza de E-cadherina y la regulación a la baja de CTGF y colágeno 1. Además, el Compuesto XVII solo fue capaz de regular a la baja la expresión basal de CTGF y colágeno 1. Estos resultados se muestran en las Figuras 20, 21 y 22.
En otro experimento, decanoato de sodio y el Compuesto I indujo una inhibición significativa de EMT en células HK-2, como se demuestra por la reducción de la expresión de CTGF y de colágeno 1, basal y estimulada por TGF-p (Figuras 23 y 24).
Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen las referencias plurales correspondientes a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, concentraciones, propiedades, etc., utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones debe entenderse que están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Como mínimo, cada parámetro numérico debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos reportados y mediante la aplicación de técnicas de redondeo ordinarias. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar según las propiedades que se busca obtener. A pesar de que los intervalos numéricos y los parámetros que exponen el amplio alcance de las realizaciones son aproximaciones, los valores numéricos expuestos en los ejemplos específicos se informan con la mayor precisión posible. Sin embargo, cualquier valor numérico inherentemente contiene ciertos errores resultantes de variaciones en los experimentos, las mediciones de prueba, los análisis estadísticos y otros.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula IC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, que preferiblemente es un paciente humano, en necesidad del mismo:
Figure imgf000042_0001
en donde
n es 2, 3, 4, 5 o 6;
R es -C(O)-, -OC(O)-, -CH(OH)-, NH, N-alquilo C1-C3, O, o S;
A es (CH2)mC(O)OH, W(CH2)mC(O)OH, o YCH(C(O)OH) (CH2)pCH3 cuando B es H;
B es (CH2)mC(O)OH, W(CH2)m C(O)OH o YCH(C(O)OH) (CH2)pCH3 cuando A es H; o
A y B están unidos covalentemente para formar un cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros sustituido con un grupo C(O)OH;
W es O, S o NH;
Y es O, S, NH o CH2 ;
m es 0, 1 o 2; y
p es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7.23
2. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de base, en el que la sal de adición de base comprende preferiblemente un contraión metálico, que preferiblemente es sodio, potasio, magnesio, calcio o litio, y más preferiblemente el contraión metálico es sodio.
3. Un compuesto para su uso en un método para tratar el cáncer en un sujeto, que preferiblemente es un paciente humano, que lo necesita, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
4. Un compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el compuesto es el Compuesto XVII o XX, y más preferiblemente el compuesto es el Compuesto XVII.
5. Un compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el cáncer es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, melanoma, linfoma no Hodgkin, leucemia, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata o cáncer de útero.
6. Un compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el cáncer es cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer por leucemia, cáncer por melanoma o cáncer de páncreas.
7. Un compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se usa en combinación con un agente anticanceroso, en el que el agente anticanceroso es preferiblemente decarbazina, doxorubicina, daunorubicina, ciclofosfamida, busulfex, busulfan, vinulfina, vincristina, bleomicina, etopósido, topotecán, irinotecán, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatino, carboplatino o clorambucilo.
8. Un compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto exhibe una o más de las siguientes actividades biológicas en dicho sujeto: estimular y/o potenciar la producción de IL-12 en condiciones inflamatorias; estimular la actividad citolítica antitumoral de linfocitos y/o células NK; inducir la regresión de tumores establecidos y/o de tumores sólidos primarios; inhibir la producción de CTGF inducida por TGF; y/o inhibir las actividades mediadas por CTGF.
9. Un compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto inhibe la migración de células tumorales y el establecimiento de metástasis.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la Fórmula IC como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite.
11. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, en la que el uso en el tratamiento del cáncer incluye inducir la regresión de tumores establecidos y/o de tumores sólidos primarios.
12. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, en la que el uso en el tratamiento del cáncer incluye inhibir la migración de células tumorales y el establecimiento de metástasis.
13. Una composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que dicha composición comprende además un agente anticanceroso, en el que el agente anticanceroso es preferiblemente decarbazina, doxorubicina, daunorubicina, ciclofosfamida, busulfex, busulfan, vinblastina, vincristina, bleomicina, etopósido, topotecán, irinotecán, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatino, carboplatino y clorambucilo.
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