TW201717913A - 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 - Google Patents

用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 Download PDF

Info

Publication number
TW201717913A
TW201717913A TW105123037A TW105123037A TW201717913A TW 201717913 A TW201717913 A TW 201717913A TW 105123037 A TW105123037 A TW 105123037A TW 105123037 A TW105123037 A TW 105123037A TW 201717913 A TW201717913 A TW 201717913A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
vincristine
phase
composition
liposome
buffer
Prior art date
Application number
TW105123037A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI678213B (zh
Inventor
威廉Ｔ 夢特
羅伯特 馬盧空 阿伯拉
賓 羅
揚蟠 鄭
Original Assignee
史倍壯製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 史倍壯製藥公司 filed Critical 史倍壯製藥公司
Publication of TW201717913A publication Critical patent/TW201717913A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI678213B publication Critical patent/TWI678213B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明揭示包含贅生性調配物的各種組成物和其使用方法。

Description

用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物
化學治療劑(如長春新鹼(vincristine))之脂質體調配物相對於其非囊封形式可提供顯著的抗癌臨床益處。醫藥學奈米粒子調配物可允許延長的活體內藥物滯留、較長的藥物動力學半衰期及增加的腫瘤部位處聚積，其可轉變為改進的臨床結果。此等特性對於會在細胞有絲分裂期間干擾微管蛋白結合之細胞週期特異性藥物(如長春新鹼)可尤其有吸引力。顯著的脂質體衍生優點突顯可能給予無劑量上限之長春新鹼硫酸鹽脂質體注射劑(VSLI)之能力且可甚至允許劑量強化。而非囊封之長春新鹼可能規定有劑量上限以避免嚴重的劑量限制性神經病理學毒性。
脂質體調配物之功效似乎在於脂質體滯留治療劑及維持活性劑之化學穩定性之能力。據認為，當使用由神經鞘磷脂-膽固醇構成之脂質體時，如在VSLI中，此等耐水解的脂質體允許治療上有意義的藥物滯留時間。然而，長春新鹼之化學不穩定性可限制VSLI之儲存期限穩定性。對Marqibo®之穩定性研究似乎展示出VSLI降解在構成24小時內在室溫下發 生。當前的核准之FDA標籤需要在構成後24小時內投予。由於在VSLI情況下可見長期穩定性侷限，故其僅在投予之前在藥房製備。
由於不能獲得名義上穩定的即可使用的調配物，故長春新鹼硫酸鹽脂質體注射劑(0.16mg/mL)(VSLI)在藥房由作為Marqibo®套組之部分供應的三種藥品組分構成。該三種藥品組分為長春新鹼硫酸鹽注射劑USP(VSI)、神經鞘磷脂膽固醇脂質體注射劑(SCLI)及磷酸鈉注射劑(SPI)。三組分套組作為一種方式選擇以提供存放期適用於至少24個月的呈現。套組之穩定性可由在2-8℃下有效期限最短之套組組分(例如長春新鹼硫酸鹽注射劑)決定。
因此，可能需要開發即可使用的調配物以避免對在藥房多步驟混配之需求；此將增強Marqibo投予之簡易性，且消除採購附屬設備(例如構成水浴)之需求，且使藥物製備誤差之可能性降到最低。產品之穩定性受長春新鹼之降解所限制，主要為N-脫甲醯基長春新鹼(NFV)之形成。此似乎為VSLI以及VSI(Marqibo套組之組分)之最大單一降解產物。此雜質隨時間推移增加導致Marqibo套組及VSI之有效期限均為24個月。
長春新鹼為自植物長春花(Vinca rosea)之葉片分離之二聚吲哚二氫吲哚化合物。生物鹼由橋接至長春花鹼胺(velbanamine)物質之N-脫甲基-N-甲醯基-文朵靈鹼部分構成。其似乎在其鹽形式時最穩定。鹽易於藉由向生物鹼游離鹼之溶液中添加理論量之酸來製備，然而如上文所指出，甚至長春新鹼鹽亦具有有限的穩定性；在4℃下24個月。長春新鹼硫酸鹽之N-脫甲醯基化為長春新鹼之顯著的降解路徑。N-甲醯胺位於緊繃的文朵靈鹼雜環之N1氮上，且很可能使醯胺羰基官能基膨脹至易受親核攻擊 或水解之位置。其他次要降解路徑包括長春新鹼之水解轉化，諸如在18'之甲酯的4-脫乙醯化或丟失隨後脫羧基。
長春新鹼之此不穩定性已妨礙追溯到VSI USP創新者Eli Lilly之穩定未囊封長春新鹼調配物之開發。Lilly試圖開發長春新鹼硫酸鹽注射劑之冷凍乾燥或凍乾調配物。長春新鹼降解似乎已引起此等呈現之廢棄，有利於含有長春新鹼硫酸鹽之即可使用的溶液。長春新鹼對會導致降解成N-脫甲醯基長春新鹼物質以及其他相關物質雜質之熱、酸及光壓力敏感。空氣氧化可為促成者，且已展示出，熱滅菌與VSLI或VSI不相容，歸因於降解雜質之形成。
長春新鹼之結構複雜性及二聚物通常不可預知的化學敏感性已成為使用典型用於醫藥調配物之常見類型賦形劑之剋星。Eli Lilly科學家在其VSI之調配物開發中提到，氯離子之存在應降到最低，因為其可能「對溶瘤長春花二聚物具有有害作用」。氯離子在藥物調配物中之有害作用為罕見的。氯化鈉廣泛地用於醫藥調配物以提供所需等張性質。一份報導聲稱多柔比星(Doxorubicin)及長春新鹼在25℃至37℃下在0.45%氯化鈉水溶液及林格氏(Ringers)混合物中快速降解。氯離子亦涉及硫柳汞(Thimerosal，一種抗真菌)在含有氯化鈉作為等張劑之眼用調配物中之不穩定性。此等觀察結果突出長春新鹼之獨特且極度化學敏感性。
未能找到能夠延長儲存之用於Marqibo®的即可使用的調配物引起對投予VSLI之替代方式的探索，引起三小瓶套組之開發。用於投予Marqibo®之三小瓶構成方法(在藥房構成)得到來自FDA在2012年8月的銷售批准。
即可使用的呈現之開發對於Marqibo®投予將為顯著改進。由Inex(Marqibo創新者)建議之研究改進使用凍乾、離子載體負載及/或錳或硫酸鎂脂質體負載平台之VSLI調配物的穩定性。此等建議基於使用聲稱與pH梯度方法相比對脂質體更溫和或電中性之第二代囊封方法。然而，在開發Marqibo期間不曾獲得穩定的即可使用的調配物。對VSLI之即可使用的調配物繼續有需求。
一些具體實例包括一種即可使用的長春新鹼組成物，其包含：包含第一水性緩衝液之連續水相，分散在該第一水性緩衝液中之脂質體相，及作為負荷囊封在該脂質體相中之穩定水溶液；其中該穩定水溶液包含第二水性緩衝液及溶解於其中之經穩定長春新鹼；其中該第二水性緩衝液包含具有至少一種溶質之鹽，該至少一種溶質可轉運出該脂質體相且在該穩定水溶液中留下帶正電荷的溶質或水合氫離子，其中該帶正電荷的溶質或水合氫離子使該長春新鹼穩定；且其中該連續水相及該穩定水溶液具有至少2個pH單位的pH差異。
一些具體實例包括一種使長春新鹼在脂質體中穩定之方法，其包含：將脂質體相分散在包含第一水性緩衝液之連續水相中；其中該脂質體相含有囊封在該脂質體相中之穩定水溶液；其中該穩定水溶液包含第二水性緩衝液及溶解於其中之經穩定長春新鹼；其中該第二水性緩衝液包含具有至少一種溶質之鹽，該至少一種溶質可轉運出該脂質體相且在該穩定水溶液中留下帶正電荷的溶質或水合氫離子，其中該帶正電荷的溶質或水合氫離子使該長春新鹼穩定；且其中該連續水相及該穩定水溶液具 有至少2個pH單位的pH差異。
一些具體實例包括治療哺乳動物之癌症的方法，其包含投與治療量之組成物，該組成物包含：包含第一水性緩衝液之連續水相，分散在該第一水性緩衝液中之脂質體相，及作為負荷囊封在該脂質體相中之穩定水溶液；其中該穩定水溶液包含第二水性緩衝液及溶解於其中之經穩定長春新鹼；其中該第二水性緩衝液包含具有至少一種溶質之鹽，該至少一種溶質可轉運出該脂質體相且在該穩定水溶液中留下帶正電荷的溶質或水合氫離子，其中該帶正電荷的溶質或水合氫離子使該長春新鹼穩定；且其中該連續水相及該穩定水溶液具有至少2個pH單位的pH差異。
【詳述】
本文揭示與具有增強之穩定性的用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物相關的組成物及方法。一些具體實例藉由以下方式獲得：用硫酸銨緩衝液(AS)代替用於當前VSLI調配物之檸檬酸緩衝液，且形成多重脂質體膜pH平衡，其會增加穩定長春新鹼硫酸鹽物質之濃度(參見圖1)。伴隨著互補外部pH緩衝液之硫酸銨可減少長春新鹼降解成N-脫甲醯基長春新鹼，同時維持神經鞘磷脂-膽固醇脂質體之結構及動態完整性。此可允許長春新鹼經由跨膜方法之有效負載及滯留。一些具體實例與用於治療各種類型之淋巴瘤的方法相關，諸如用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's Lymphoma)之復發形式的方法。典型地，根據本發明用於穩定藥物之即可使用的組成物可包括連續水相，分散於連續水相中之脂 質體相，及作為負荷囊封在脂質體相中之穩定水溶液。
連續水相可包含第一水性緩衝液。第一緩衝液可使長春新鹼穩定，且可有助於促進長春新鹼之囊封。舉例而言，中性或高pH連續水相(諸如圖1中描繪之外部磷酸鹽緩衝液)可允許長春新鹼以主要游離鹼形式跨過脂質體膜。相比之下，囊封在脂質體中之穩定水溶液具有足夠低的pH以驅動長春新鹼之酸-鹼平衡，使得中性長春新鹼在脂質體中之量可忽略。舉例而言，此利用圖1之內部脂質體溶液中描繪的長春新鹼游離鹼、長春新鹼硫酸鹽、氨與硫酸銨之間的平衡說明。此可提供連續水相(其可具有較高長春新鹼游離鹼濃度)與囊封在脂質體中之穩定水溶液(其可具有可忽略的長春新鹼游離鹼濃度)之間的長春新鹼游離鹼之濃度梯度。此濃度梯度可驅動游離長春新鹼自具有較高濃度長春新鹼游離鹼之連續水相遷移至脂質體中的穩定水溶液(其具有可忽略濃度的中性長春新鹼)。亦咸信驅動長春新鹼負載，因為長春新鹼之鹽形式典型地不穿過脂質體屏障達至連續水相，但中性長春新鹼可穿過脂質體屏障達至脂質體中之穩定水溶液。
在一些具體實例中，第一水性緩衝溶液包括可緩衝連續水相至會提供主要中性長春新鹼之pH的任何緩衝液，諸如(但不限於)鹽、酸或鹼以及酸或鹼之共軛物，諸如單陰離子共軛鹼、雙陰離子共軛鹼、三陰離子共軛鹼、共軛鹼、共軛酸或其任何混合物或組合。在一些具體實例中，以上之任何組合可以滴定混合物形式存在。在一些具體實例中，緩衝液為硫酸鹽緩衝液。在一些具體實例中，緩衝液為磷酸鹽緩衝液(一種磷酸鈉緩衝劑)、碳酸氫鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液等。在一些具體實例中，第一水 性緩衝溶液可為脂質體相之主要載劑溶劑或流體載劑。
第一水性緩衝液可以任何合適的濃度存在。舉例而言，第一水性緩衝液可以使得緩衝液大致等張的濃度，諸如約150mM至約400mM或約250mM至約350mM之濃度存在。
脂質體包括至少由一般技術者理解的最廣泛意義且亦包括由層狀相雙層(諸如脂質雙層)構成之微脂粒或奈米粒子。在一些具體實例中，脂質體或脂質體層由大體上不溶於第一水性緩衝液之任何物質形成，包括此項技術中已知形成脂質體奈米粒子之任何物質。在一些具體實例中，脂質體包含可形成由層狀相脂質雙層構成之微脂粒的任何材料。脂質體可包含脂質，諸如磷脂(例如磷脂醯膽鹼)、鞘脂(例如神經鞘磷脂)、糖脂、磷酸甘油酯、聚乙二醇、膽固醇等。在一些具體實例中，脂質體包含聚乙二醇化及/或非聚乙二醇化磷脂醯基膽鹼脂質及/或磷脂。在一些具體實例中，一些脂質體之脂質組分包含可給予脂質體之脂質雙層適用性質(例如改進的彈性、改進的藥物負載等)之任何脂肪酸尾。
在一些具體實例中，奈米粒子或脂質體用於形成溶劑屏障或形成化學或滲透梯度。脂質體或奈米粒子可以用於分離pH大體上不同之兩種水溶液。奈米粒子亦可用於分離pH大體上相同之兩種水溶液。在一些具體實例中，奈米粒子用於分離包含大體上不同緩衝液之兩種溶液。脂質體或奈米粒子亦可用於分離包含大體上類似緩衝液之兩種溶液。在一些具體實例中，脂質體用於分離pH大體上不同且包含大體上不同緩衝溶液之兩種水溶液。在一些具體實例中，藉由分離兩種水溶液所形成之梯度可增加脂質體或奈米粒子之負載效率。在一些具體實例中，由脂質體形成之層描述 為脂質體相(liposome phase)、脂質體相(liposomal phase)或內部奈米粒子相。
囊封之負荷應理解為包括至少一般技術者所理解之最廣泛意義且包括利用脂質體脂質雙層與周圍水相分離之水相。
在一些具體實例中，脂質體囊封穩定水溶液，該穩定水溶液可包含第二水性緩衝液及溶解於其中之經穩定長春新鹼。
在一些具體實例中，第二水性緩衝液包含可緩衝穩定水溶液之pH的任何緩衝液，其包含銨鹽，例如硫酸銨緩衝液、檸檬酸銨緩衝液、磷酸銨緩衝液、碳酸氫銨緩衝液、碳酸銨緩衝液、硼酸銨緩衝液等。咸信，與最初提供類似pH之其他緩衝液相比，銨緩衝液可有助於藉由隨時間推移在較低pH下維持穩定水溶液來使長春新鹼穩定。咸信，非銨緩衝液可隨時間推移失去其緩衝能力。一旦藥物囊封在脂質體中，其即可在脂質體中變得高度濃集，形成錯離子遷移平衡，其若不平衡，則可能促進長春新鹼之降解。出乎意料地，與具有最初類似pH之其他緩衝液相比，銨緩衝液可維持更穩定pH。對於諸如在圖1中描繪之系統的系統，此可因為游離氨可經由脂質體屏障逸出，留下從而使內部脂質體pH穩定之質子。
在一些具體實例中，穩定之治療活性劑為可在穩定水溶液中穩定之任何藥物。在一些具體實例中，穩定之治療活性劑為抗癌藥物，諸如(但不限於)長春新鹼。
長春新鹼可由以下化學結構式表示：
長春新鹼亦可由以下化學名稱表示：(3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-甲基-4-乙醯氧基-3a-乙基-9-((5S,7S,9S)-5-乙基-5-羥基-9-(甲氧基羰基)-2,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-3,7-甲橋[1]氮雜環十一併[5,4-b]吲哚-9-基)-6-甲醯基-5-羥基-8-甲氧基-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-八氫-1H-吲並[8,1-cd]咔唑-5-甲酸酯。
在一些具體實例中，第二水性緩衝溶液有助於使溶解在穩定水溶液中之長春新鹼穩定。在一些具體實例中，治療活性劑在穩定水溶液中與其在第一水性緩衝液中相比大體上更穩定。在一些具體實例中，長春新鹼在穩定水溶液中與在第一水性緩衝液中相比大體上更穩定。
穩定水溶液包含第二水性緩衝液。第二水性緩衝液應包含具有至少一種溶質之鹽，該至少一種溶質可轉運出脂質體相。當溶質運送出脂質體相時，其在穩定水溶液中留下帶正電荷的溶質或水合氫離子。因此， 帶正電荷的溶質或水合氫離子可使長春新鹼穩定。存在許多可轉運出脂質體相且留下帶正電荷的溶質或水合氫離子之鹽。舉例而言，電荷中性鹼可轉運出脂質體相。因此，對於中性鹼(諸如氨、胺、氨基酸、膦等)之鹽，中性鹼(例如氨或胺)可轉運出脂質體相，且來自鹽之陽離子或水合氫離子可保留在穩定水溶液中。適合的穩定鹽之實例可包括(但不限於)氨之鹽、或胺之鹽，諸如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
在一些具體實例中，治療活性劑利用第二水性緩衝液中之銨鹽大體上穩定。在一些具體實例中，硫酸銨緩衝液大體上降低長春新鹼降解成脫甲醯基長春新鹼之速率。在一些具體實例中，硫酸銨大體上保護長春新鹼免於脫甲醯基化。在一些具體實例中，銨離子之存在可大體上保護長春新鹼免於脫甲醯基化。在一些具體實例中，溶液之銨離子主要貢獻者為硫酸銨。在一些具體實例中，任何銨鹽緩衝液均可有助於保護長春新鹼免於脫甲醯基化。
第二水性緩衝液可以可能有助於使長春新鹼穩定之pH存在於穩定水溶液中。在一些具體實例中，可存在第二水性緩衝液，諸如銨鹽，例如硫酸銨。如申請專利範圍第1項之組成物，其中銨鹽以約100mM至約500mM、約200mM至約400mM、約200mM至約300mM、約250mM至約300mM、約300mM至約350mM、或約250mM至約350mM之濃度存在於第二水性緩衝液中。
在一些具體實例中，連續水相或第一水性緩衝液之pH為約pH 5至約pH 8.8或約pH 9，約pH 5至約pH 6，約pH 6至約pH 7，約pH 7 至約pH 8，約pH 7至約pH 8.5，約pH 7至約pH 8.8或約pH 9，約pH 7.2至約pH 7.8，約pH 7.4至約pH 7.8，約pH 7.8至約pH 8，約pH 8至約pH 8.2，約pH 8.2至約pH 8.8，約pH 8.4至約pH 8.8，約pH 7.8，約pH 7.4，約pH 8，或由此等值中之任一者限定或在此等值中之任一者之間的任何pH。
在一些具體實例中，穩定水溶液或第二水性緩衝液之pH為約pH 3至約pH 5.5，約pH 3至約pH 4，約pH 3.5至約pH 4.5，約pH 4至約pH 5，約pH 4，或由此等值中之任一者限定或在此等值中之任一者之間的任何pH。
在一些具體實例中，連續水相與穩定水溶液之間或第一水性緩衝液與第二水性緩衝液之間的pH差異或△pH為約1個pH單位至約4個pH單位，約2個pH單位至約3個pH單位，約1.5個pH單位至約2.5個pH單位，約2.5至約3.5個pH單位，約3個pH單位至約4個pH單位，約3.8個pH單位，或由此等值中之任一者限定或在此等值中之任一者之間的任何差異。
在一些具體實例中，△pH可有助於增大脂質體囊封效率。在一些具體實例中，適用於實現適用的脂質體負載之△pH為約1個pH單位至約4個pH單位，約2個pH單位至約3個pH單位，約1.5個pH單位至約2.5個pH單位，約2.5個pH單位至約3.5個pH單位，約3個pH單位至約4個pH單位，約3.8個pH單位，或由此等值中之任一者限定或在此等值中之任一者之間的任何差異。
在一些具體實例中，具有活性成分之脂質體之負載可描述為跨膜電勢負載。在一些具體實例中，電勢由如上文所述之質子梯度形成， 其引起治療劑在脂質體之內部聚積。
在一些具體實例中，△pH、所用緩衝液及脂質體之組合引起治療活性劑之良好負載所需的特性及使治療活性劑之降解減到最少的特性兩者之平衡。
在一些具體實例中，所揭示之組成物包括硫酸銨緩衝液，其可形成多重脂質體膜pH平衡，引起穩定長春新鹼硫酸鹽物質之濃度增加(參見圖1)。利用互補外部pH緩衝液之硫酸銨平衡伴隨著離子遷移控制之所揭示脂質體調配物的使用出人意料地減少長春新鹼降解成N-脫甲醯基長春新鹼(NFV)，但維持脂質體之結構及動態完整性以允許長春新鹼經由跨膜方法之有效負載及滯留。
N-脫甲醯基長春新鹼可由以下結構式表示：
N-脫甲醯基長春新鹼亦可由以下化學名稱表示： (3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bS)-4-乙醯氧基-3a-乙基-9-((5S,7S,9S)-5-乙基-5-羥基-9-(甲氧基羰基)-2,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-3,7-甲橋[1]氮雜環十一併[5,4-b]吲哚-9-基)-5-羥基-8-甲氧基-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-八氫-1H-吲並[8,1-cd]咔唑-5-甲酸甲酯。
即使在梯度存在(亦即pH 4內部及pH 7.5外部)時或當外部及內部pH相同(亦即pH4)時，有時亦可形成NFV。此可能暗示長春新鹼物質(其可易經受不可逆的脫甲醯基化反應)可在脂質體內部形成。一種可能的物質為中性長春新鹼，其可易經受長春新鹼降解路徑。本發明揭示之組成物之一個優點為其使在脂質體中易經受降解之長春新鹼物質之形成減到最少的能力。
在一些具體實例中，本文揭示之組成物可投予哺乳動物以用於治療癌症或治療復發性癌症。在一些具體實例中，癌症包括淋巴瘤或白血病。在一些具體實例中，哺乳動物可能事先經歷癌症治療療法。
在一些具體實例中，本文揭示之組成物可包括於用於治療哺乳動物之瘤形成的方法中。在一些具體實例中，本文揭示之組成物可包括於用於治療哺乳動物之瘤形成之復發形式的方法中。在一些具體實例中，本文揭示之組成物可包括於用於治療各種類型之淋巴瘤的方法中。在一些具體實例中，可投予本文揭示之組成物用於治療非霍奇金氏淋巴瘤。在一些具體實例中，可投予本文揭示之組成物以用於治療非霍奇金氏淋巴瘤之復發。
如本文中所用，術語瘤形成包括至少一般技術者所理解之最廣泛意義且亦包括任何異常生長之細胞、腫瘤、惡性積液、囊腫等。瘤形 成之引用可含有多種細胞類型，包括(但不限於)贅生性細胞、內皮細胞或免疫細胞，諸如白血球、骨髓球、淋巴球等。
在一些具體實例中，待治療之瘤形成為癌症。
在其中組成物為長春新鹼硫酸鹽脂質體注射劑(VLSI)之一些具體實例中，組成物可投予哺乳動物以用於治療癌症或復發性癌症。組成物可按以下劑量投予：約1mg/m2至約4mg/m2，約1.5mg/m2至約3mg/m2，約2mg/m2至約3mg/m2，約2mg/m2至約2.5mg/m2，約2mg/m2，約1.5mg/m2，約2.25mg/m2，約2.5mg/m2，約3mg/m2，約2.0mg/m2，約2.1mg/m2，約2.2mg/m2，約2.3mg/m2，約2.4mg/m2，或約1.9mg/m2。在一些具體實例中，VLSI與其他治療性化合物組合投予。在一些具體實例中，VLSI與其他抗贅生性藥物組合投予。
實例1：較低游離藥物含量，透析之Marqibo調配物.
長春新鹼硫酸鹽脂質體注射劑(VSLI)之穩定性反映在其至N-脫甲醯基長春新鹼(NFV)之降解中。VSLI當由3-小瓶套組調配物構成時，其可能由於長春新鹼之潛在降解而需要在24小時內投予。VSLI之製備亦總是達成5%游離長春新鹼。游離長春新鹼將在外部pH 7.4緩衝環境中。然而，據認為長春新鹼在其鹽形式時最穩定(pKa 5.0及7.4)，且與脂質體內部之pH 4.0相比，在pH 7.4下，平衡將對鹽形式有利。可適用於檢查游離長春新鹼促進NFV形成及其對VSLI之總體穩定性之影響的程度。
VSLI由Marqibo套組等效組分製備，即VSI、SPI及SCLI。游離(未囊封)長春新鹼使用各種緩衝液在變體pH條件下藉由透析移除。變體保持的穩定性持續至多12週且分析關鍵VSLI穩定性指示準則。變化 形式使用以下外部緩衝液檢查透析：
a)磷酸鹽緩衝蔗糖溶液，pH 7.4
b)磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)pH 7.4
c)磷酸鹽緩衝蔗糖溶液，pH 4.0
d)磷酸鹽緩衝蔗糖溶液，pH 5.0
製備具有pH 4.0-7.4外部緩衝液之外部長春新鹼游離VSLI
執行來自套組組分之三種各別VSLI囊封(各自31mL)且彙集。移除負載後樣品以用於分析，且將其餘樣品體積分成四個部分(各自約21.75mL)。將此等樣品置放於Spectrapor 1號，40mm寬，6-8kDa MWCO透析膜袋中且在24小時時間段內在室溫下避光使用用於四個體積交換的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或磷酸鹽緩衝蔗糖溶液(pH 7.4)相對於20個體積過量透析。所製備之PBS含有20mM磷酸鈉、130mM氯化鈉，pH 7.4。磷酸鹽緩衝蔗糖含有10%(w/v)蔗糖、20mM磷酸鈉，pH 7.4。透析後，將來自相同緩衝液之樣品彙集在一起，在無菌條件下使用拋棄式針筒過濾器(Pall Acrodiscs，0.2μm孔徑，Supor膜)無菌過濾，且等分至個別無菌管(4.2mL)中以用於各時間點之穩定性研究(在2-8℃下0、2、4、8、12週；在室溫下2、4、8、12週及在40℃下2週)。
製備具有pH 4及5外部緩衝液之外部長春新鹼游離VSLI
初步小規模評估
進行初始測試研究以確認在低pH條件下是否實際上發生Marqibo之透析。如上文所述由Marqibo套組小瓶製備總共8mL VSLI產品，且將負載後材料分成2mL等分試樣以用於在Spectrapor 1號，20mm寬，6-8 kDa MWCO透析膜袋中在二十四小時時間段內在2-8℃下避光使用用於四個體積交換的SPI溶液(在pH 4、5或6下)相對於20個體積過量透析。分析透析後樣品之游離長春新鹼含量(表1)，且其展示出用低pH外部緩衝液透析為可能的。
透析變體之規模放大
50mL VSLI產品溶液由Marqibo套組小瓶如上文所述製備。將負載後產品體積分成兩份，且將每一半置放於Spectrapor 1號，40mm寬，6-8kDa MWCO透析膜袋中且在七十二小時時間段內在2-8℃下避光使用用於四個體積交換的磷酸鹽緩衝蔗糖溶液(在pH 4或5下)相對於20個體積過量透析。收集透析後樣品，無菌過濾，且等分至個別無菌管(3.5mL)中以用於各時間點之穩定性研究(在2-8℃下0、2、4、8、12週及在室溫下2、4週)。
穩定性分析方案
在每個穩定性時間點下，分析樣品：pH(Beckman Phi 360 pH計)、滲透重量莫耳濃度(Wescor公司Vapro 5520蒸氣壓力滲透計)、粒徑、總長春新鹼及游離長春新鹼及藥物相關雜質。
結果
自由3小瓶調配物製備之VSLI之外部緩衝液移除游離長春新鹼之穩定性結果展示在表2中。移除游離長春新鹼似乎不改進VSLI穩定 性。在4週內，NFV在4℃下量加倍，且到八週時，所有緩衝液及pH變體之降解速率>1.3%NFV/月。總長春新鹼平行於NFV之形成而降低。不具有游離外部長春新鹼之VSLI亦遵循已知長春新鹼化學降解特性，其中藥物在室溫下更快速降解，在2週內NFV%倍增。此等降解速率與在4℃下對3小瓶Marqibo套組穩定性觀察到的1.6%NFV/月相似，其使得在構成24小時內需要投予VSLI，歸因於長春新鹼降解成NFV。
來自此等透析研究之結果證實，VSLI之穩定性驅動因素為N-脫甲醯基長春新鹼(NFV)之形成。VSLI之儲存期限將由NFV將有多快升高至超出3.0規格限制之水準決定。總長春新鹼之損失與觀察到的NFV之增長相關。總雜質並不與NFV(其包括於總雜質分配中)之增長不成比例地增加。觀察到無新雜質。所有變體保持在所允許的針對pH、滲透重量莫耳濃度及粒徑之VSLI準則中，且對於此等準則未觀察到朝向遠離規格之趨勢。另外，蔗糖作為等張劑取代甘露糖醇(其存在於3小瓶調配物中)對長春新鹼之降解速率不具有影響。
另外，表2中展示之結果展現出，藉由使用pH 4及pH 5緩衝液透析移除游離長春新鹼不改變脂質體膜之完整性。改變△pH梯度之幅度不引起脂質體內含物洩漏(如可能預期的pH負載梯度是否受損)。游離長春新鹼隨時間推移在所有變體中恆定地保持較低。
此等透析研究之結果展現出，游離外部長春新鹼降解在測定所觀察到的VSLI穩定性中不起到主要作用，儘管其很可能以次要方式促進VSLI之總體穩定性。此等結果展示出，長春新鹼之降解在脂質體內部在由3小瓶套組製備之VSLI構成後發生。維持脂質體內部與外部之間的△pH梯度或移除(或最小化)VSLI之△pH不改進用於3小瓶調配物之脂質體內部的長春新鹼穩定性。
實例2：硫酸銨脂質體變體.
Marqibo藉由在藥房中將Marqibo套組組分(VSI、SCLI及SPI)共同培育來構成。長春新鹼硫酸鹽(一種弱鹼)藉由利用內部SCLI pH 4.0與所得脂質體外部SPI緩衝液pH 7.4之pH差異形成的跨膜梯度作用負載至脂質體中。在負載過程期間，僅中性形式之長春新鹼穿過脂質體膜且以檸檬酸鹽形式滯留在SCLI內部。此使用檸檬酸鹽緩衝液之負載提供大於95%長春新鹼負載。然而，一旦構成，內部長春新鹼檸檬酸鹽中度不穩定，使得不管脂質體內部pH 4.0，在24小時內出現NFV增長，其應使長春新鹼以鹽物質形式維持。自上文所述的先前游離藥物透析實驗，長春新鹼降解似乎在脂質體內部發生且不來自外部長春新鹼pH 7.4環境或來自脂質體之 長春新鹼洩漏。可設想，內部脂質體中之檸檬酸鹽緩衝能力為低效的且可能允許質子及溶質離子在使脂質體之內部pH 4.0緩衝液不穩定之程度上跨膜遷移。為了檢查此可能性，脂質體內部之檸檬酸鈉緩衝液用替代「負載電池」置換。進行其中內部脂質體緩衝液為硫酸銨溶液(AS)之一系列實驗。250mm硫酸銨之pH為約5.5：然而，在脂質體內部，氨與銨鹽之間的解離平衡允許中性氨分子跨過脂質體膜，由於留下氫離子而有效地降低內部pH。所得內部pH為約4。與Marqibo之脂質體環境內部的檸檬酸鈉-檸檬酸平衡相比，此平衡可更好地使長春新鹼硫酸鹽以鹽形式維持。在此等實驗中，外部pH自5.5至8變化，維持約4.0之內部pH(由於上文所述的氨/銨平衡)。重量莫耳濃度或緩衝能力在250與350mM AS之間變化，且促成總滲透重量莫耳濃度之等張組分使用多元醇及離子性鹽變化。在所有實驗中，脂質體由神經鞘磷脂及膽固醇構成，組成與SCLI基本上相同。唯一變化為用硫酸銨緩衝液置換檸檬酸鹽緩衝液。
脂質體製備單位方法.
此實例描述用於神經鞘磷脂-膽固醇脂質體製造之一般方法。
目標脂質體成分製備計算.
Marqibo脂質體膜含有重量比為2.5：1之神經鞘磷脂(SM)及膽固醇(CH)，其中最終產品VSLI含有2.37mg/mL SM。
在此等實驗中，非藥物負載之脂質體變體之目標濃度在43mg/mL SM下選擇，以便易於處理且對於藥物負載步驟足夠濃集。
脂質體製備單位方法如下：對於70mL最終產品之目標：
1.水合(形成脂質體)
脂質溶解. 將SM及CH脂質原材料溶解在乙醇中。足夠的乙醇用於獲得15.7%(v/v)之水合相中的最終濃度。在上文實施例中，稱重3g SM及1.2g CH，且將其混合在一起，且溶解在13mL 200標準強度(proof)乙醇中。溶解藉由在75℃下在密封容器中溫熱乙醇脂質混合物直至獲得澄清乙醇溶液來獲得。
含水水合. 上文製備之脂質溶液藉由將乙醇脂質溶液快速傾倒至已在水浴中事先平衡至65℃之水相中來「水合」。在此實施例中，使用70mL水相，其含有將利用脂質體調配物囊封之相關溶質。舉例而言，350mM硫酸銨或相關鹽。所得混合物在攪拌下培育0.5-1小時，以允許脂質充分水合。當脂質之乙醇溶液與水相混合時，乙醇溶劑快速稀釋，使脂質暴露於水，此引起脂質自發地形成具有非均質尺寸分佈之脂質體微脂粒。水合確保水分子與分子之親水性部分完全締合。
2.縮小尺寸.
在形成脂質體之後，將微脂粒定大小以便形成具有均勻及較佳粒子直徑(在此情形下約100nm)之脂質體群體。此藉由將在上文步驟1中形成之脂質體懸浮液在壓力下經由所界定孔徑之膜擠製來獲得。擠製在65℃下執行，且利用自水合剩餘之乙醇促進脂質體經由膜孔通過。由於此處理，脂質體大致符合所使用之膜孔直徑。在此等研究中，使用能夠容納100mL總體積之Lipex擠出機(Northern Lipids)，且脂質體懸浮液在100-400psi之壓力下使用氮氣通過孔徑0.2μm(三通次)及0.08μm(五通次)之25mm直徑聚碳酸酯膜。(Whatman Nucleopore徑跡蝕刻膜)。脂質體粒徑藉 由ZetaPALS粒徑分析儀(Brookhaven Instruments公司)使用動態光散射量測。
3.外部緩衝液交換.
在此階段，外部水相(例如350mM硫酸銨溶液)藉由透析或透濾交換10%蔗糖溶液或其他所需緩衝液(諸如SPI)；同時移除乙醇。此方法建立脂質體梯度(亦即脂質體內部之硫酸銨緩衝液及在脂質體外部之10%蔗糖緩衝液)。硫酸銨在水性介質中高度解離成銨及硫酸根離子。作為帶電荷離子，其不可跨過脂質體膜，然而銨離子亦與水及氨處於平衡，其作為惰性氣體可跨過脂質體膜。當氨分子離開脂質體內部時，留下質子；使脂質體膜內部之pH降低至約4。此建立△pH梯度，其中脂質體內部為約pH 4.0，且外部為交換緩衝液之pH(例如7.4)。此梯度用於將長春新鹼負載至脂質體中。透濾方案(對於>50mL之產品體積)為使用連接至QuixStand透濾系統(GE Healthcare Life Sciences)之MidGee濾筒(型號UFP-300-E-3MA，300,000 MWCO)15個體積交換緩衝液。透析(對於<50mL產品體積)由以下組成：將脂質體懸浮液置放至具有MWCO 6-8000之Spectrum Spectrapore分子多孔膜且使其在室溫下懸浮在20個體積過量緩衝液中，外部緩衝液在一日過程期間交換四次，包括持續隔夜之一次交換。在外部緩衝液交換之後，各透濾後製備物之SM含量使用Stewart磷脂膽鹼分析量測。
4.藥物負載.
藥物負載使用VSLI規定的藥物與脂質比率進行以獲得所需總體積。VSLI負載混合物靶向0.16mg/mL長春新鹼、2.37mg/mL SM(作為 脂質體製備物)，且用欲用於所需實驗變體之外部脂質體緩衝液調節至所需總體積。負載藉由以下方式進行：將外部緩衝液、藥物及脂質體溶液(預先平衡至室溫)混合，且在65℃下在水浴中在溫和混合下培育混合物10分鐘。接著，將混合物自水浴移除以冷卻至室溫且儲存在2-8℃下。
5.無菌過濾及小瓶填充
藥物負載之整體脂質體懸浮液可利用常規脂質體滅菌技術滅菌，諸如過濾至適合的小瓶中以便儲存。始終使用無菌/滅菌技術，且操作在Nunair II級，類型A/B3生物安全櫃中執行。整體產品在室溫下經由無菌25mm直徑，0.2μm孔徑Acrodisc®針筒過濾器，Supor®膜(Pall公司)使用具有Luer配件之無菌10mL注射器過濾。整體以10mL量過濾至無菌接收容器中。
脂質體變體製備物藉由覆埋各種重量莫耳濃度之AS作為內部脂質體緩衝液來製得。脂質體使用上文所述的方法製備。製備脂質體，稱重神經鞘磷脂(SM)及膽固醇(CH)，一式兩份，用於70mL之最終水合體積，SM為43mg/mL，且SM/CH重量比為2.5：1。將脂質混合物在75℃下溶解在9.5mL乙醇中，且藉由將乙醇脂質溶液傾倒至70mL預溫熱的65℃ AS溶液中且混合三十分鐘來水合，得到12 v/v%之最終乙醇濃度。由此形成之脂質體藉由在Lipex擠出機(Northern Lipids)中經由孔徑0.2μm(三通次)及0.08μm(五通次)之聚碳酸酯膜連續擠製來定大小。在擠製之後，每一製備物在MidGee濾筒(型號UFP-300-E-3MA，300,000 MWCO)及QuixStand固持器(GE Healthcare Life Sciences)中使用15個體積交換來透濾至10%蔗糖溶液(同時移除任何乙醇)中。每一透濾後製備物之SM含量使 用Stewart磷脂膽鹼分析量測。
使用以上製備之脂質體的小規模測試藥物負載使用調節至pH 5.5、6.5或7.5之SPI緩衝液或在pH 5.5、6.5或7.5下之磷酸鹽緩衝蔗糖進行。選擇小於5%游離長春新鹼之變體負載用於規模放大，其為在pH 6.5、7.5下之SPI緩衝液及在pH 6.5下之磷酸鹽緩衝蔗糖。在先前已描述之構成程序之後，對每一AS變體及緩衝液執行較大規模負載。所得藥物囊封之脂質體混合物經無菌過濾且在2-8℃下在0、2、4、8、12週及在室溫下在2、4週監測穩定性。
以上實驗部分中所述之小規模硫酸銨探索性實驗檢查AS變體之囊封效率。此等結果表明當外部緩衝液pH為6.5或6.5以上且不採用多元醇時，硫酸銨內部緩衝液(其引起在平衡條件下大致4.0之內部脂質體pH)能夠最佳負載長春新鹼。使用pH 5.5之外部緩衝液的所有變體負載小於90%；明顯提供不充分的跨膜△pH梯度。PBS緩衝液變體均負載至少95%藥物，而使用蔗糖之變體具有混合的結果；展示89-95%囊封之較寬範圍。250mM及350mM緩衝能力變體均展示隨著pH及多元醇變化之類似囊封趨勢。所有變體均展示95%負載經規模放大且評估穩定性。
經規模放大之硫酸銨脂質體之24週穩定性結果概述在表3中。所有變體均維持所需VSLI粒徑及滲透重量莫耳濃度準則。pH及游離長春新鹼百分比在穩定性監測時間段內亦保持一致。硫酸銨緩衝液不改變神經鞘磷脂膽固醇脂質體之滲透性特性。在具有外部PBS緩衝液pH 7.5之250mM及350mM硫酸銨之調配物的情況下觀察到相對於3小瓶Marqibo調配物改進之穩定性。對於此等變體，觀察到在冷藏溫度下0.2% NFV/月之 降解速率。此速率可展現約一年之調配物儲存期限。另外，總雜質僅隨NFV%之任何增加按比例增加。總體而言，總雜質維持含量遠低於小於6%之VSLI準則。
具有pH 6.5之外部緩衝液或其中緩衝液含有多元醇等張劑(例如蔗糖)之硫酸銨脂質體與pH 7.5變體相比引起較差穩定性速率。此等變體之降解速率在冷藏溫度下在1.5-1.8%NFV/月範圍內(表3)；速率與當前3小瓶基於檸檬酸鹽之套組調配物之VSI組分相似(表2)。250mM及350mM變體均展示隨pH及滲透劑變化之相同趨勢。另外，在其中在室溫下監測穩定性之所有情況下，可見快速長春新鹼降解。僅冷藏樣品在硫酸銨調配物情況下提供適合的穩定性特性。
250mM及350mM硫酸銨長春新鹼脂質體SPI pH 7.4調配物展示適用於商業即可使用的調配物之初步儲存期限需求且經選擇以用於進一步評估。
實例3：使用二價離子及多元醇之硫酸銨VCR脂質體囊封及穩定性
進行一系列實驗以檢查VSLI是否含有二價離子或多元醇增強之經囊封長春新鹼。
脂質體變體製備物用相同的脂質組成物作為Marqibo產品製得，囊封200mM硫酸銨與200mM硫酸鎂或200mM硫酸錳；200mM檸檬酸鈉及200mM硫酸鎂或200mM硫酸錳。此等製備物中之每一者透濾在10%蔗糖中，且如先前所述分析脂質濃度。另外，製備脂質體，在脂質體中覆埋250mM硫酸銨與5%甘露糖醇-20mM PB pH 7.4、SPI pH 7.4及SPI pH 7.0。嘗試每一變體之藥物負載，以10分鐘(標準條件)或30分鐘65℃持續10分鐘培育。
小規模探索性實驗之結果展示在表6。當Mg2+或Mn2+包括於脂質體之內部緩衝液中且在65℃下培育10(標準條件)或30分鐘時的藥物負載結果展示出與標準3小瓶套組構成相比較不有效的負載。在培育十分鐘情況下觀察到6-8%游離藥物之最佳負載速率，除展示21%游離藥物之檸檬酸鹽-Mg變體之外。二價金屬離子之存在似乎引起pH梯度平衡破壞或膜滲透率塌陷。
硫酸銨與MgSO4變體(其在負載之後展示6%游離藥物)經規模放大且監測穩定性。在規模放大時，此調配物變體再次肯定事先觀察 到的在二價離子存在下較差脂質體負載效率；在構成之後觀察到38%游離藥物(表7)。此混合梯度變體藉由再透析來進一步處理以移除外部游離長春新鹼。接著監測透析後變體之穩定性。在監測之5週期間，游離藥物含量保持恆定，展示未發生藥物自脂質體進一步洩漏。然而，觀察到快速降解成NFV及VCR丟失；在5週產生12.2% NFV。此與250mM AS SPI pH 7.4脂質體調配物相比快62倍(圖7)。此等結果展現出含有二價硫酸鹽之VSLI不提供改進的經囊封長春新鹼之穩定性。
具有甘露糖醇之AS調配物展示出與在0.14% NFV/月下含有非多元醇之調配物相比0.17%NFV/月降解速率(表7)。然而，其僅93.4%長春新鹼之囊封不如不具有多元醇之彼等調配物有效。
具體實例
具體實例1. 一種組成物，其包含：包含第一水性緩衝液之連續水相，分散在該第一水性緩衝液中之脂質體相，及作為負荷囊封在該脂質體相中之穩定水溶液；其中該穩定水溶液包含第二水性緩衝液及溶解於其中之經穩定長春新鹼；其中該第二水性緩衝液包含具有至少一種溶質之鹽，該至少一種溶質可轉運出該脂質體相且在該穩定水溶液中留下帶正電荷的溶質 或水合氫離子，其中該帶正電荷的溶質或水合氫離子使該長春新鹼穩定；且其中該連續水相及該穩定水溶液具有至少2個pH單位的pH差異。
具體實例2. 一種使長春新鹼在脂質體中穩定之方法，其包含：將脂質體相分散在包含第一水性緩衝液之連續水相中；其中該脂質體相含有作為負荷囊封在該脂質體相中之穩定水溶液；其中該穩定水溶液包含第二水性緩衝液及溶解於其中之經穩定長春新鹼；其中該第二水性緩衝液包含具有至少一種溶質之鹽，該至少一種溶質可轉運出該脂質體相且在該穩定水溶液中留下帶正電荷的溶質或水合氫離子，其中該帶正電荷的溶質或水合氫離子使該長春新鹼穩定；且其中該連續水相及該穩定水溶液具有至少2個pH單位的pH差異。
具體實例3. 如具體實例1或2之組成物或方法，其中該第二水性緩衝液包含銨鹽。
具體實例4. 如具體實例1、2或3之組成物或方法，其中該第一水性緩衝液包含磷酸鹽緩衝溶液。
具體實例5. 如具體實例1、2、3或4之組成物或方法，其中該脂質體相包含神經鞘磷脂-膽固醇脂質體。
具體實例6. 如具體實例1、2、3、4或5之組成物或方法，其中該第二水性緩衝液包含硫酸銨。
具體實例7. 如具體實例1、2、3、4、5或6之組成物或方法，其中該長春新鹼包含長春新鹼硫酸鹽。
具體實例8. 如具體實例1、2、3、4、5、6或7之組成物或方法，其中該穩定水溶液之pH為約3至約5。
具體實例9. 如具體實例1、2、3、4、5、6、7或8之組成物或方法，其中該連續水相之pH為約5至約8。
具體實例10. 如具體實例9之組成物，其中該連續水相之pH為約7至約8.8。
具體實例11. 如具體實例10之組成物，其中該連續水相之pH為約7.5至約8.8。
具體實例12. 如具體實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11之組成物或方法，其中該脂質體為耐水解的。
具體實例13. 如具體實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12之組成物或方法，其中長春新鹼在該穩定水溶液中與在該連續水相中相比更穩定。
具體實例14. 如具體實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13之組成物或方法，其中該連續水相與該穩定水溶液之比率使得該兩相之混合將產生pH為約6至約8.8的經合併之水相。
具體實例15. 如具體實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14之組成物或方法，其中該銨鹽以約150mM至約350mM的濃度存在於該第二水性緩衝液中。
具體實例16. 如具體實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15之組成物或方法，其中該銨鹽為硫酸銨。
具體實例17. 一種治療哺乳動物之癌症的方法，其包含向該有需要之哺乳動物投予治療量之如具體實例1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16之組成物。
具體實例18. 如具體實例17之方法，其中該癌症為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。
具體實例19. 一種治療哺乳動物之癌症復發的方法，其包含向該哺乳動物投予如具體實例1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16之組成物。
具體實例20. 如具體實例19之方法，其中該癌症復發為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。
具體實例21. 如具體實例17、18、19或20之方法，其中該哺乳動物已事先經歷至少一種多藥劑組合攝生法。
具體實例22. 如具體實例17、18、19、20或21之方法，其進一步包含共投予至少一種其他化學治療劑。
具體實例23. 如具體實例17、18、19、20、21或22之方法，其中該哺乳動物為人類。
具體實例24. 一種保護長春新鹼免於脫甲醯基化之方法，其包含使長春新鹼與銨鹽緩衝液混合。
具體實例25. 如具體實例23之方法，其中該長春新鹼以約1.5mg/m2至約2.5mg/m2之劑量投予。
除非另外指明，否則本說明書及申請專利範圍中所使用之表示成分量、性質(諸如分子量、反應條件等)之所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非相反地指出，否則本說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數為可以視尋求利用本發明之具體實例獲得的所需性質而改變的近似值。最低限度地，且不試圖限制等同原則對 申請專利範圍之範疇的應用，每一數值參數至少應根據所報導之有效數位的數目且藉由應用一般捨入技術來解釋。儘管闡述本發明之廣泛範疇的數值範圍及參數為近似值，但應儘可能精確地報導特定實例中所闡述之數值。然而，任何數值均固有地含有因其各別測試量測值中發現之標準差所必然引起的某些誤差。在一個具體實例中，術語「約」及「大致」係指在指定範圍10%內之數值參數。
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之具體實例之上下文中(尤其在所附申請專利範圍之上下文中)使用的術語「一(a/an)」、「該」及類似參照物應解釋為涵蓋單數及複數兩者。本文中值的範圍之敍述僅僅意欲充當個別地提及處於該範圍內之每一單獨值的簡寫方法。除非本文中另外指示，否則各個別值併入至本說明書中，如同其在本文中個別地敍述一般。除非本文中另有指示或與上下文明顯抵觸，否則本文所述之所有方法皆可以任何適當次序進行。本文提供之任何及所有實施例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅意欲更好地闡明本發明之具體實例且不對本發明之範疇造成限制。本說明書中之任何語言均不應理解為指示實施本發明之具體實例所必需的任何不主張之要素。
本文中所揭示的替代要素或具體實例之分組不應解釋為限制。可個別地或以與群組之其他成員或本文中所發現的其他要素的任何組合來參考及主張各群組成員。預期群組中之一或多個成員可出於便利性及/或專利性原因而包括於群組中或自群組刪除。當任何此包括或刪除發生時，本說明書被認為如所修改地含有群組，因此滿足附加之申請專利範圍中所使用之所有馬庫什群組(Markush group)的書面描述。
本文中描述某些具體實例，包括本發明人已知的用於執行本發明之具體實例的最佳模式。當然，此等所描述具體實例之變化在一般技術者閱讀前述描述後將變得顯而易見。本發明人期望熟練的業內人士適當時採用此類變化形式，並且本發明人意圖以不同於本文中特定描述的其他方式來實施本發明之具體實例。因此，本發明包括如適用法律准許的隨附於本文之申請專利範圍中所陳述的標的物之所有修改以及等效物。此外，除非本文中另有指示或與上下文明顯抵觸，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變化中之任何組合。
本文揭示之特定具體實例可在申請專利範圍中使用由……組成或主要由……組成語言來進一步限制。當用於申請專利範圍中時，不論如所提交抑或根據修改添加，過渡術語「由……組成」排除申請專利範圍中未指定之任何要素、步驟或成分。過渡術語「主要由……組成」將申請專利範圍之範疇限制於指定材料或步驟及不實質上影響基本及新穎特性之材料或步驟。如此主張之本發明之具體實例固有地或明確地描述並實現於本文中。
此外，若在整個本發明中對專利及已印刷出版物作出任何參考，則此等參考文獻及已印刷出版物中之每一者個別地以其全文引用的方式併入本文中。
總之，應理解，本文中所揭示之具體實例說明本發明之原理。可利用之其他修改屬於本發明之範疇內。因此，舉例而言(但非限制)，本發明之具體實例之替代組態可根據本文中之教示使用。因此，本發明不限於如所精確展示及描述的內容。
圖1為長春新鹼硫酸鹽脂質體調配物之囊封機制的表示。

Claims (41)

  1. 一種即可使用的長春新鹼(vincristine)組成物，其包含：包含第一水性緩衝液之連續水相，分散在該第一水性緩衝液中之脂質體相，及作為負荷囊封在該脂質體相中之穩定水溶液；其中該穩定水溶液包含第二水性緩衝液及溶解於其中之經穩定長春新鹼；其中該第二水性緩衝液包含具有至少一種溶質之鹽，該至少一種溶質可轉運出該脂質體相且在該穩定水溶液中留下帶正電荷的溶質或水合氫離子，其中該帶正電荷的溶質或水合氫離子使該長春新鹼穩定；且其中該連續水相及該穩定水溶液具有至少2個pH單位的pH差異。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該第二水性緩衝液包含銨鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該第一水性緩衝液包含磷酸鹽緩衝溶液。
  4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該脂質體相包含神經鞘磷脂-膽固醇脂質體。
  5. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該第二水性緩衝液包含硫酸銨。
  6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該長春新鹼包含長春新鹼硫酸鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該穩定水溶液之pH為約3至約5。
  8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該連續水相之pH為約5至約8.8。
  9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該連續水相之pH為約7至約8.8。
  10. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該連續水相之pH為約7.5至約8.8。
  11. 如申請專利範圍第10項之組成物，其中該穩定水溶液之pH為約3至約5。
  12. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該長春新鹼呈硫酸鹽形式。
  13. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該脂質體為耐水解的。
  14. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該藥物在該穩定水溶液中與在該連續水相中相比更穩定。
  15. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該連續水相與該穩定水溶液之比率使得該兩相之混合將產生pH為約6至約8.8的經合併之水相。
  16. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該銨鹽以約150mM至約350mM的濃度存在於該第二水性緩衝液中。
  17. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該銨鹽為硫酸銨。
  18. 一種治療哺乳動物之癌症的方法，其包含向該有需要之哺乳動物投予治療量之如申請專利範圍第1項之組成物。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該癌症為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。
  20. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該長春新鹼以約1.5mg/m2至約2.5mg/m2之劑量投予。
  21. 一種治療哺乳動物之癌症復發的方法，其包含向該哺乳動物投予如申請專利範圍第1項之組成物。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該癌症復發為淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。
  23. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該哺乳動物已事先經歷至少一種多藥劑組合攝生法。
  24. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該長春新鹼囊封之脂質體與至少一種額外化學治療劑共投予。
  25. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該哺乳動物為人類。
  26. 一種使長春新鹼在脂質體中穩定之方法，其包含：將脂質體相分散在包含第一水性緩衝液之連續水相中；其中該脂質體相含有囊封在該脂質體相中之穩定水溶液；其中該穩定水溶液包含第二水性緩衝液及溶解於其中之經穩定長春新鹼；其中該第二水性緩衝液包含具有至少一種溶質之鹽，該至少一種溶質可轉運出該脂質體相且在該穩定水溶液中留下帶正電荷的溶質或水合氫離子，其中該帶正電荷的溶質或水合氫離子使該長春新鹼穩定；且其中該連續水相及該穩定水溶液具有至少2個pH單位的pH差異。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該第二水性緩衝液包含銨鹽。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該第一水性緩衝液包含磷酸鹽緩衝溶液。
  29. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該脂質體相包含神經鞘磷脂-膽固醇脂質體。
  30. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該第二水性緩衝液包含硫酸銨。
  31. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該長春新鹼包含長春新鹼硫酸鹽。
  32. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該穩定水溶液之pH為約3至約5。
  33. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該連續水相之pH為約5至約8.8。
  34. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該連續水相之pH為約7至約8.8。
  35. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該連續水相之pH為約7.5至約8.8。
  36. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該穩定水溶液之pH為約3至約5。
  37. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該長春新鹼呈硫酸鹽形式。
  38. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該脂質體為耐水解的。
  39. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該藥物在該穩定水溶液中與在該連續水相中相比更穩定。
  40. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該連續水相與該穩定水溶液之比率使得該兩相之混合將產生pH為約6至約8.8的經合併之水相。
  41. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該銨鹽以約150mM至約350mM的濃度存在於該第二水性緩衝液中。
TW105123037A 2015-07-22 2016-07-21 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 TWI678213B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562195711P 2015-07-22 2015-07-22
US62/195,711 2015-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201717913A true TW201717913A (zh) 2017-06-01
TWI678213B TWI678213B (zh) 2019-12-01

Family

ID=57835279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105123037A TWI678213B (zh) 2015-07-22 2016-07-21 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11559486B2 (zh)
EP (1) EP3324969B1 (zh)
JP (1) JP6850788B2 (zh)
KR (2) KR102384126B1 (zh)
CN (1) CN107864624B (zh)
AU (1) AU2016206387B2 (zh)
CA (1) CA2992724C (zh)
ES (1) ES2808938T3 (zh)
HK (2) HK1248563A1 (zh)
IL (1) IL257068B (zh)
MX (1) MX2018000951A (zh)
RU (1) RU2676762C1 (zh)
TW (1) TWI678213B (zh)
WO (1) WO2017015584A1 (zh)
ZA (1) ZA201800391B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI678213B (zh) 2015-07-22 2019-12-01 美商史倍壯製藥公司 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2932718A (en) 1957-06-25 1960-04-12 Thomas D Kinney Test tube warmer
US4217344A (en) 1976-06-23 1980-08-12 L'oreal Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4186183A (en) 1978-03-29 1980-01-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis
US4261975A (en) 1979-09-19 1981-04-14 Merck & Co., Inc. Viral liposome particle
JPH0244450B2 (ja) 1982-07-19 1990-10-04 Lilly Co Eli Binka*arukaroidoseizai
US4485054A (en) 1982-10-04 1984-11-27 Lipoderm Pharmaceuticals Limited Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV)
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US4603044A (en) 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5736155A (en) 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
CA1260393A (en) 1984-10-16 1989-09-26 Lajos Tarcsay Liposomes of synthetic lipids
US4946787A (en) 1985-01-07 1990-08-07 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4885172A (en) 1985-06-26 1989-12-05 The Liposome Company, Inc. Composition for targeting, storing and loading of liposomes
US5171578A (en) 1985-06-26 1992-12-15 The Liposome Company, Inc. Composition for targeting, storing and loading of liposomes
US5059421A (en) 1985-07-26 1991-10-22 The Liposome Company, Inc. Preparation of targeted liposome systems of a defined size distribution
US4774085A (en) 1985-07-09 1988-09-27 501 Board of Regents, Univ. of Texas Pharmaceutical administration systems containing a mixture of immunomodulators
US5622713A (en) 1985-09-17 1997-04-22 The Regents Of The University Of California Method of detoxifying animal suffering from overdose
US5023087A (en) 1986-02-10 1991-06-11 Liposome Technology, Inc. Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4920016A (en) 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5755788A (en) 1987-02-19 1998-05-26 Rutgers, The State University Prosthesis and implants having liposomes bound thereto and methods of preparation
CA1338702C (en) 1987-03-05 1996-11-12 Lawrence D. Mayer High drug:lipid formulations of liposomal- antineoplastic agents
US5262168A (en) 1987-05-22 1993-11-16 The Liposome Company, Inc. Prostaglandin-lipid formulations
US4952408A (en) 1988-05-23 1990-08-28 Georgetown University Liposome-encapsulated vinca alkaloids and their use in combatting tumors
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US4906476A (en) 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US4957773A (en) 1989-02-13 1990-09-18 Syracuse University Deposition of boron-containing films from decaborane
EP0472639A4 (en) 1989-05-15 1992-07-01 The Liposome Company, Inc. Accumulation of drugs into liposomes by a proton gradient
AU6428890A (en) 1989-09-12 1991-04-18 Regents Of The University Of California, The Therapeutic peptides and proteins
US5552154A (en) 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
HU204995B (en) 1989-11-07 1992-03-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes
WO1991017424A1 (en) 1990-05-03 1991-11-14 Vical, Inc. Intracellular delivery of biologically active substances by means of self-assembling lipid complexes
US5165922A (en) 1990-05-22 1992-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic tumor therapy with combinations of biologically active anti-tumor antibodies and chemotherapy
PT706373E (pt) 1992-03-23 2000-11-30 Univ Georgetown Taxol encapsulado num liposoma e um metodo
US6129914A (en) 1992-03-27 2000-10-10 Protein Design Labs, Inc. Bispecific antibody effective to treat B-cell lymphoma and cell line
US5552156A (en) 1992-10-23 1996-09-03 Ohio State University Liposomal and micellular stabilization of camptothecin drugs
GB9304745D0 (en) 1993-03-09 1993-04-28 Oncholab Ab Use of pharmaceutical formulations
US5417978A (en) 1993-07-29 1995-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use
EP0721328A4 (en) 1993-09-27 1997-09-17 Smithkline Beecham Corp CAMPTOTHECIN FORMULATIONS
US5595756A (en) * 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
US5567592A (en) 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US6855331B2 (en) 1994-05-16 2005-02-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres
US5534499A (en) 1994-05-19 1996-07-09 The University Of British Columbia Lipophilic drug derivatives for use in liposomes
US5741516A (en) * 1994-06-20 1998-04-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5714163A (en) 1994-06-27 1998-02-03 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Vinca alkaloid vesicles with enhanced efficacy and tumor targeting properties
US5820873A (en) 1994-09-30 1998-10-13 The University Of British Columbia Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof
US5885613A (en) 1994-09-30 1999-03-23 The University Of British Columbia Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes
IL115099A (en) 1994-10-14 1999-04-11 Upjohn Co Lyophilizate of phospholipid complex of water insoluble camptothecins
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5972379A (en) 1995-02-14 1999-10-26 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposome composition and method for administering a quinolone
US5800833A (en) 1995-02-27 1998-09-01 University Of British Columbia Method for loading lipid vesicles
ATE285477T1 (de) 1995-06-07 2005-01-15 Inex Pharmaceutical Corp Herstellung von lipid-nukleinsäure partikeln duch ein hydrophobische lipid-nukleinsäuree komplexe zwischenprodukt und zur verwendung in der gentransfer
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
WO1998017256A1 (en) 1996-10-22 1998-04-30 Dmitri Kirpotin Compound-loaded liposomes and methods for their preparation
US5837282A (en) 1996-10-30 1998-11-17 University Of British Columbia Ionophore-mediated liposome loading
EP0954283B1 (en) 1996-12-30 2007-03-21 Battelle Memorial Institute Use of a non-encapsulated anticancer drug for the preparation of a formulation for treating neoplasms by inhalation
EP1037610A4 (en) 1997-09-16 2004-07-07 Osi Pharm Inc COMPOSITIONS BASED ON LIPOSOMES COMPRISING CAMPTOTHECIN
US6740335B1 (en) 1997-09-16 2004-05-25 Osi Pharmaceuticals, Inc. Liposomal camptothecin formulations
US6090407A (en) 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
US6320017B1 (en) 1997-12-23 2001-11-20 Inex Pharmaceuticals Corp. Polyamide oligomers
DK1121102T3 (da) 1998-09-16 2003-08-11 Alza Corp Liposomindesluttede topoisomeraseinhibitorer
DE19913640A1 (de) * 1999-03-25 2000-09-28 Taiwan Liposome Co Zusammensetzungen und Verfahren zur Vorbeugung der Aggregation von Liposomen
US7311924B2 (en) 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US6723338B1 (en) 1999-04-01 2004-04-20 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for treating lymphoma
US7244450B2 (en) 1999-04-01 2007-07-17 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for treating lymphoma
DK1169021T3 (da) * 1999-04-01 2010-01-11 Hana Biosciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af lymfom
EP1452553A1 (en) 1999-05-20 2004-09-01 Daicel Chemical Industries, Ltd. UV absorbing polyurethane and spandex fibre derived therefrom
US6566395B1 (en) 1999-05-25 2003-05-20 Biomedicines, Inc. Methods of treating proliferative disorders
US7094423B1 (en) 1999-07-15 2006-08-22 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for preparation of lipid-encapsulated therapeutic agents
US6352996B1 (en) 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6191119B1 (en) 1999-10-15 2001-02-20 Supergen, Inc. Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin
ATE309787T1 (de) 2000-06-30 2005-12-15 Inex Pharmaceuticals Corp Verbesserte liposomale camptothecine und deren verwendungen
US7452550B2 (en) 2000-06-30 2008-11-18 Hana Biosciences, Inc. Liposomal antineoplastic drugs and uses thereof
BR0114713A (pt) 2000-10-16 2004-01-13 Neopharm Inc Formulação lipossÈmica de mitoxantrona
US6825206B1 (en) 2000-11-16 2004-11-30 Research Triangle Institute Camptothecin compounds with a thioether group
CN100357427C (zh) 2000-12-08 2007-12-26 茵维特罗根公司 利用多识别位点合成核酸分子的方法和组合物
US6653319B1 (en) 2001-08-10 2003-11-25 University Of Kentucky Research Foundation Pharmaceutical formulation for poorly water soluble camptothecin analogues
IL161187A0 (en) 2001-10-03 2004-08-31 Celator Technologies Inc Liposome compositions containing metal ions and therapeutic agents
CA2383259A1 (en) 2002-04-23 2003-10-23 Celator Technologies Inc. Synergistic compositions
JP4555569B2 (ja) 2001-11-13 2010-10-06 セレーター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物
US6627614B1 (en) 2002-06-05 2003-09-30 Super Gen, Inc. Sequential therapy comprising a 20(S)-camptothecin and an anthracycline
AU2003296897A1 (en) 2002-08-20 2004-05-04 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
AU2003298738A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-18 Su-Ming Chiang Liposomal formulations
JP4245384B2 (ja) 2003-03-18 2009-03-25 株式会社ヤクルト本社 カンプトテシン類含有医薬組成物
EP1643972A4 (en) 2003-06-27 2010-01-20 Smithkline Beecham Corp STABILIZED LIPOSOMAL TOPOTECAN COMPOSITION AND METHOD
US20050129750A1 (en) 2003-12-15 2005-06-16 Yu-Fang Hu Process for producing liposome suspension and product containing liposome suspension produced thereby
KR101376895B1 (ko) 2004-05-03 2014-03-25 헤르메스 바이오사이언스, 인코포레이티드 약물 전달에 유용한 리포좀
CA2566559C (en) 2004-05-17 2014-05-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal formulations comprising dihydrosphingomyelin and methods of use thereof
US7449196B2 (en) 2004-07-09 2008-11-11 Robert Sabin Anti tumor compositions and methods of use
EP1781255B1 (en) 2004-08-10 2012-02-15 Talon Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
CA2584279C (en) 2004-11-05 2015-01-27 Index Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for stabilizing liposomal drug formulations
KR100793819B1 (ko) 2006-06-16 2008-01-10 주식회사 펩트론 히트 블록 어셈블리 및 그를 이용한 유기 화합물 합성 반응장치
CA2716957A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Mallinckrodt Inc. Radiopharmaceutical heater
EP2282724B1 (en) * 2008-05-23 2018-09-05 The University Of British Columbia Modified drugs for use in liposomal nanoparticles
PT2404608E (pt) 2009-03-04 2015-07-21 Otsuka Pharma Co Ltd Derivado de colestanol para utilização combinada
KR101772399B1 (ko) * 2009-10-26 2017-08-29 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린 염을 함유하는 내부 수상을 갖는 리포좀
US11357728B2 (en) * 2009-10-26 2022-06-14 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Liposome having inner water phase containing sulfobutyl ether cyclodextrin salt
WO2011092708A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Liposomes comprising amphipathic drugs and method for their preparation
JP2013126953A (ja) 2010-03-31 2013-06-27 Terumo Corp リポソーム製剤の製造方法
JP2014510151A (ja) 2011-04-05 2014-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ（ｔｒａｋｉｎａｓｅ）阻害剤として有用なアミノピラジン化合物
JP2013063923A (ja) 2011-09-16 2013-04-11 Terumo Corp リポソーム製剤の製造方法
ES2773299T3 (es) 2012-02-17 2020-07-10 Celsion Corp Formulaciones de nanopartículas termosensibles y método de preparación de las mismas
JP2014081887A (ja) * 2012-10-18 2014-05-08 Virtalex Consulting Inc セキュアシングルサインオン方式およびプログラム
RU2655964C2 (ru) 2012-11-20 2018-05-30 Спектрум Фармасьютикалз, Инк. Улучшенный способ получения инкапсулированного в липосомы винкристина для терапевтического применения
AU2013374248A1 (en) * 2012-12-14 2015-06-11 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Non-invasive imaging methods for patient selection for treatment with nanoparticulate therapeutic agents
CN103520159B (zh) * 2013-09-29 2015-06-17 邱利焱 奎宁类药物和长春新碱类药物共载脂质体及其制备方法
TWI678213B (zh) 2015-07-22 2019-12-01 美商史倍壯製藥公司 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3324969A4 (en) 2019-05-01
MX2018000951A (es) 2018-06-07
JP2018521080A (ja) 2018-08-02
IL257068A (en) 2018-02-28
AU2016206387A1 (en) 2017-02-09
BR112018001145A2 (pt) 2018-09-11
EP3324969A1 (en) 2018-05-30
HK1248563A1 (zh) 2018-10-19
AU2016206387B2 (en) 2017-05-25
CA2992724A1 (en) 2017-01-26
US11559486B2 (en) 2023-01-24
WO2017015584A1 (en) 2017-01-26
TWI678213B (zh) 2019-12-01
CN107864624B (zh) 2021-05-25
RU2676762C1 (ru) 2019-01-11
CN107864624A (zh) 2018-03-30
JP6850788B2 (ja) 2021-03-31
US20180153805A1 (en) 2018-06-07
CA2992724C (en) 2023-08-15
KR20180122050A (ko) 2018-11-09
EP3324969B1 (en) 2020-07-01
KR101916835B1 (ko) 2018-11-08
KR20180016612A (ko) 2018-02-14
IL257068B (en) 2021-07-29
HK1250477A1 (zh) 2018-12-21
KR102384126B1 (ko) 2022-04-06
ES2808938T3 (es) 2021-03-02
ZA201800391B (en) 2018-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060153907A1 (en) Liposome formulations of boronic acid compounds
AU2017350499B2 (en) Liposomal formulation for use in the treatment of cancer
US20090092662A1 (en) Liposome formulations of boronic acid compounds
TWI678213B (zh) 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物
BR112018001145B1 (pt) Composição de vincristina pronta para uso, método para tratar o câncer num mamífero, método para tratar uma recidiva de câncer num mamífero, e método para estabilizar a vincristina num lipossoma