TW201637641A - 預填充式塑膠容器及其套組、使用及使用其之治療疾病或情況的方法與皮膚的美容治療方法 - Google Patents

預填充式塑膠容器及其套組、使用及使用其之治療疾病或情況的方法與皮膚的美容治療方法 Download PDF

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Abstract

本發明係有關於一種預填充式塑膠容器(例如是預填充式塑膠注射器)，包括一水性肉毒桿菌毒素配方。在預填充式塑膠容器中的水性肉毒桿菌毒素配方係穩定達一延長的時期。再者，本發明係有關於一種包括預填充式塑膠容器的套組以及預填充式塑膠容器於治療及美容應用上的使用。

Description

預填充式塑膠容器及其套組、使用及使用其之治療疾病或情況的方法與皮膚的美容治療方法
本發明是有關於一種預填充式的塑膠容器(例如是預填充式塑膠注射器)，包括一種水性肉毒桿菌毒素配方(aqueous botulinum toxin formulation)。預填充式塑膠容器中的水性肉毒桿菌毒素配方在一延續很久的時期係穩定。再者，本發明係有關於包括預填充式塑膠容器的套組，以及於治療目的及美容目的中預填充式塑膠容器的使用。
肉毒桿菌毒素(Botulinum toxin, BoNT)係其中一種重要的已知毒素，且係藉由阻斷乙烯膽鹼(acetylcholine)於周邊膽素激導性神經元(peripheral cholinergic neuron)的釋放所作用。肉毒桿菌毒素係合成為150 kDa的神經毒性多肽類前驅物，且藉由選擇性的蛋白酶切割所活化，以產生由雙硫鍵及非共價鍵相互作用所連結之由100 KDa之重鏈(HC，包括轉位區(translocation domain)及受體結合區(receptor-binding domain))及50 KDa輕鏈(LC，包括催化區(catalytic domain))所組成的活性雙鍊肉毒桿菌毒素的形式。肉毒桿菌毒素具有8種同源性血清型(A、B、C1 、C2 、D、E、F及G)，肉毒桿菌毒素的8種同源性血清型係藉由梭狀芽孢桿菌(bacteriumClostridium botulinum )所產生，係由神經毒性多肽及其他(非毒性)梭狀芽孢桿菌蛋白質所組成的複合體(complex)之形式(亦即，不同的血球凝集素，及非毒性，非血球凝集蛋白)。
非常小劑量之毒素的謹慎投藥可局部限制毒素本身的作用，以降低過度活化之肌肉及外分泌腺體。因此，肉毒桿菌毒素現今係使用於一廣泛的使人無力的神經肌肉疾病(例如是頸肌張力不全(cervical dystonia)、瞼痙攣(blepharospasm)、痙攣(spasticity))、過度活化之外分泌腺體(例如是多汗症(hyperhidrosis)、口水過多症(hypersalivation))及其他疾病之治療，以及美容的治療(例如是臉部皺紋的治療)。
肉毒桿菌毒素係內生性地不穩定，且特別是已知為在鹼性pH值時高度不穩定及熱易變。此外，目前已知的是，將所分離的毒素複合物由毫克的量稀釋至用於注射的溶液之更低的毒素濃度(在每毫升奈克的範圍)呈現明顯的難度。如此導致含蛋白質藥物組合物在生產、重組複溶(reconstitution)及/或儲存過程中生物活性的損失。蛋白質所觀察到的這些問題可能是由於化學上的不穩定性，導致鍵之形成或分裂(例如是水解、氧化、外消旋反應、貝他脫去反應及雙硫鍵交換)，及/或是由於物理上的不穩定性，蛋白質之二級或更高級型態不具共價鍵的分裂修飾(例如是變性、對表面之吸附、及非共價鍵之自我集結作用(non-covalent self-aggregation))。
醫藥產品的穩定性係極其重要，以確保在一足夠長的時期係安全及有效的使用。由於肉毒桿菌毒素配方特別易於降解，肉毒桿菌毒素之商業性的製備通常為真空乾燥或冷凍乾燥的材料。範例包括，例如是保妥適(Botox®)(onabotulinumtoxinA; Allergan, Inc.)及麗舒妥(Dysport® )(abobotulinumtoxinA; Ipsen Ltd.)，兩者皆包括A型肉毒桿菌毒素複合體。另外的範例是Xeomin® (incobotulinumtoxin; Merz Pharma GmbH & Co. KGaA)，Xeomin®包含血清型A的純的神經毒性成分(亦即是分子量約150KDa的神經毒性多肽類)，且缺乏肉毒桿菌毒素複合物之其他任何的蛋白質(亦即是不同的血球凝集素及非毒性、非血球凝集蛋白質)。
然而，雖然凍乾材料具有增加的穩定性，在使用前一般係用藥物上可接受之液體(例如是生理食鹽水)重組複溶(reconstitute)。因此，凍乾的藥物產品相較於其他劑量形式係被認為較不方便的。並且，在重組複溶過程中可能發生處置失當，導致劑量不準確或無菌上的問題。又，凍乾製程係耗時的且導致額外的成本。
經重組複溶的肉毒桿菌毒素溶液的其他缺點在於，由於並非每個病患及適應症需要相同的劑量，經重組複溶的肉毒桿菌毒素通常沒有完全被使用。由於經重組複溶的肉毒桿菌毒性溶液之不穩定性，僅可儲存及再使用於一相對短的時間。例如，在使用前利用生理食鹽水進行稀釋之後，建議分別在6小時及4小時內使用Botox®及 Dysport®。同樣的，Xeomin®的藥品仿單特別表示在儲存時間大於24小時之後，重組複溶後(reconstituted)的Xeomin®溶液則不應再使用。
能夠克服大部分的這些缺點的醫藥劑型是預填充式注射器的形式，近年來預填充式注射器已日漸成為受歡迎的藥物傳送裝置。然而，若蛋白質係作為活性成分，蛋白質受限的穩定性使得配方科學家難以使用預填充式注射器的形式。特別是應用於非常稀釋的肉毒桿菌毒素之水溶液。
為了增加固體或液體之醫藥肉毒桿菌毒素組成物的穩定度，通常係加入例如是人類血清蛋白(Human Serum Albumin, HSA)的穩定性蛋白。並且，目前已知係添加非蛋白膠(non-proteinaceous)穩定性藥劑，例如是介面活性劑(surfactant)、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone, PVP)、雙醣類、多元醇及類似物。然而，液體的肉毒桿菌毒素費方仍然不夠完善且/或藉由注射使用不適於使用於人類的物質 (請參照例如是WO 01/58472、WO 2006/005910及WO 2007/041664)。
此外， WO 00/15245已揭露當將高度濃縮的B型肉毒桿菌毒素之液體配方(約2500 U/ml)儲存於5°C的玻璃小瓶(vial)中時係穩定達30個月以上。然而，此穩定性僅可藉由使用玻璃製的小瓶，並將配方的pH值緩衝降至5及6之間的酸性pH值才可達成，然此酸性pH值卻導致注射時的疼痛。
儘管在本領域中已有所進步，目前仍沒有不僅能穩定一長的時期以提供足夠長的保存期限，亦方便且易於使用、降低用藥失誤且使汙染的風險最小化的可注射之肉毒桿菌毒素的存在。
有鑑於上述，本發明之目的為提供一方便、安全及易於使用之肉毒桿菌毒素的穩定的投藥劑型。
上述目的係藉由肉毒桿菌毒素之預填充式塑膠容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳(carpule)或安瓿(ampoule))的提供所解決。在預填充式塑膠容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)中之液體的肉毒桿菌毒素配方，於2~8°C係穩定超過一延長期間，以提供一足夠長的保存期限(至少約12~24個月)。
在第一方面，本發明提供一預填充式塑膠容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳、或安瓿)，包括一水性肉毒桿毒素配方，其中相較於初始的毒素活性而言，預填充式容器於(a) 5°C，12個月，或(b) 25°C，3個月之儲存下，毒素活性的降低並沒有大於25%。
就等於或大於10微米(µm)的微可見粒子之計數(數量)而言，在預填充式容器中的水性肉毒桿菌毒素配方的穩定度(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)亦為優異，且在2-25°C(例如是在5°C或25°C)儲存6至24個月(例如是6、9、12、15、18或24個月)的期間通常係小於1000/ml。再者，在預填充式容器中的水性肉毒桿菌毒素配方呈現優異的pH穩定度，如同相較於初始pH值，於2-25°C (例如是5°C或25°C)在預填充式容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)儲存6至24個月(例如是6、9、12、15、18或24個月)的期間，通常沒有增加或減少大於10%的pH值所示。
在又一方面，本發明提供一套組，套組包括根據本發明之第一方面之預填充式塑膠容器，以及選擇性地包括此預填充式塑膠容器之使用說明。
在又一方面，本發明提供一根據本發明之第一方面的預填充式塑膠容器，此預填充式塑膠容器用於治療。例如，預填充式塑膠容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)可用於治療由病患之肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配所致或關於病患之肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配的疾病或情況，包括(但非限定於)肌張力不全症(dystonia)、痙攣症(spasticity)、伸展過度(paratonia)、運動異常(diskinesia)、局部痙攣(focal spasm)、斜視(strabismus)、顫抖(tremor)、抽搐(tic)、偏頭痛(migraine)、多汗症(hyperhidrosis)及唾液過多症(sialorrhea)。
在又一方面，本發明係有關於根據本發明之第一方面之預填充式塑膠容器的使用，於美容之應用，例如是治療皮膚皺紋及臉部不對稱(facial asymmetry)，例如是皺眉紋(glabellar frown line)、魚尾紋(crow’s feet)、上臉部皺紋(upper facial rhytides)及頸紋(platysma band)。
在又另一方面，本發明提供一種使用本發明之第一方面的預填充式容器治療由病患之肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配所致、或關於病患之肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配的疾病或情況的方法，此方法包括使用根據本發明之第一方面的預填充式塑膠容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)局部注射一有效量的肉毒桿菌毒素至病患的肌肉或外分泌腺。
在又一方面，本發明係有關於皮膚之美容治療的方法，例如是用於治療皮膚皺紋及臉部不對稱，方法包括藉由使用根據本發明之第一方面之預填充式塑膠容器(例如注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)進行皮內注射、表皮下注射、或皮下注射，將一有效量的肉毒桿菌毒素局部投藥於病患。。
本發明之進一步的實施例係列舉於後附的附屬申請專利範圍中，本發明可藉由下列實施方式、範例及所附圖式更充分地了解。
本發明係基於一無法預期的發現，係在塑膠容器(例如是在注射器、小瓶、卡普耳、安瓿)中之一液體肉毒桿菌配方於降低的溫度(例如是2-8°C)下展現一優異的長期的穩定性。甚至是儲存於室溫(例如是25°C)下，肉毒桿菌毒素的預填充式容器展現一驚人的高度穩定度。
因此，本發明之液體肉毒桿菌毒素配方的預填充式容器(特別是本發明之肉毒桿菌預填充式注射器)不僅是具有足夠長的保存期限(至少約12至24個月)，且相較於其他投藥形式，表現一些另外的優點，例如是易於及便於使用、降低用藥失誤的風險、高的劑量準確性、汙染之低風險、改善的無菌保證、及投藥的高度安全性。
再者，容器(例如是注射器)之塑膠材料的使用，就防止破裂(break resistance)、減輕重量、增加主要容器之嶄新形狀的可撓性、改善的尺寸耐受度以及不存在不需要的物質(例如是黏著劑)而言，提供超過玻璃容器(例如是玻璃注射器)之優點。
塑膠材料包含不同的物質及添加物(例如是塑化劑)，通常已知為表示易於使蛋白質不穩定的可浸出物(extractable)/可滲出物(leachable)，特別是若本質脆弱及/或使用於低濃度的神經毒素(例如是肉毒桿菌毒素)。因此，水性神經毒素藥物配方一般係方便於使用玻璃注射器所注射。然而，令人驚喜的是，根據本發明之預填充式塑膠容器(例如是注射器)被發現可在2-8°C提供水性肉毒桿菌毒素配方一長的儲存時間(至少約12至24個月)之穩定性，且因而提供一足夠長的保存期限。
如本文所使用的「預填充式容器」表示具有可被密封或被密封之部分或完全封閉之空間的任何裝置，且可用於包含、儲存、及/或運輸液體配方。本發明中「預填充式容器」的涵義較佳是一閉合的(或密封的)容器，係由塑膠(例如是有機聚合物)所製成、或部分或主要由塑膠所製成，且包括例如是下列形式的容器：(i)注射器、(ii)小瓶、(iii) 卡普耳、或(iv)安瓿。
預填充式注射器及卡普耳具有兩個開口，這兩個開口係被密封以防止內容物(例如是液體配方)的外洩。在預填充式注射器的情況中，近端係藉由柱塞擋止器塞(plunger stopper)所密封，且遠端係藉由封蓋裝置(capping device)所密封，詳加解釋於下文中。在塑膠卡普耳的情況中，一般是具有藥物配方的無菌的塑膠圓筒，近端係典型地藉由橡皮塞所密封。此橡皮塞係藉由卡普耳注射器的沖壓作為一活塞被壓入於圓筒中。遠端係典型地藉由一穿刺膜(puncture membrane)所密封。此穿刺膜係被刺穿以用於注射。
本發明中「小瓶」的涵義係一容器，通常是一管狀形式或具有頸部的瓶狀外形，且適於容納、儲存及/或運送藥物配方。單一的開口係被不同的小瓶封閉系統所密封。例如，小瓶可藉由螺旋蓋(螺旋小瓶)、軟木塞、塑膠或橡膠(唇瓶(lip vial)及曲瓶(crimp vial))及其他類似翻蓋(flip-top)或扣蓋(snap cap)的封閉系統所密封。在本發明中，「小瓶」較佳是表示開口被小瓶封閉系統所密封的塑膠容器。
下文中描述本發明之更多細節。應指出的是，雖然在本發明的實施方式中係使用「預填充式注射器」、「預填充式塑膠注射器」、「注射器」或「塑膠注射器」的用語，然這並不表示本發明係限定於(塑膠)注射器作為(塑膠)容器的特定實施例。事實上，除非有另外描述，本文所示的「預填充式注射器」、「預填充式塑膠注射器」、「注射器」、「塑膠注射器」應理解為表示及揭露「容器」或「塑膠容器」，且亦包括或揭露「小瓶」或「塑膠小瓶」、「卡普耳」或「塑膠卡普耳」、或「安瓿」或「塑膠安瓿」。
在第一方面中，本發明係有關於包括在水性配方中之肉毒桿菌毒素的預填充式塑膠注射器，其中當儲存於預填充式注射器時，(a)於標準冰箱溫度(亦即2-8°C，例如是5°C)達12個月，或(b)於25°C達3個月的情況下，毒素活性相較於初始毒素活性而言並沒有降低大於25%。較佳地，當儲存於預填充式注射器於2-8°C(例如是5°C)達12個月時，毒素活性相較於初始毒素活性而言並沒有降低大於20%、15%、10%或5%。或者，當預填充式注射器於25°C儲存達3個月時，毒素活性相較於初始毒素活性而言並沒有降低大於20%。更佳地，當儲存於預填充式注射器於2-8°C(例如是5°C)達6個月時，毒素活性相較於初始毒素活性而言並沒有降低大於15%、10%或5%。
令人驚喜地，在預填充式注射器中的水性肉毒桿菌毒素配方亦穩定於上達24個月。例如，當在2-8°C (例如是5°C)儲存上達至24個月時(例如是15、18或24個月)，相較於初始毒素活性而言，毒素活性較佳是沒有降低大於30%或25%，更佳的是沒有大於20%，特別是沒有大於15%，特佳的是沒有大於10%，且最佳的是沒有大於5%。
在本發明中，「毒素效價(toxin potency)」的用語泛指就產生所給強度之效果的所需用量而言之藥物(例如是肉毒桿菌毒素)活性之量測。本文所使用之「活性」或「毒素活性」的用語表示肉毒桿菌毒素的生物活性。其中「生物活性」可意指(a)受體結合，(b)內化(internalization)，(c)橫越過胞內小體膜(endosomal membrane)至細胞質中之位移，及/或(d)涉及突觸囊泡膜融合之蛋白質的內蛋白酶切割。例如，在突觸體相關蛋白-25(SNAP-25)的檢測中，對應於野生型LC區之具有大於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%及上達至100%之蛋白酶活性的任何輕鍊(LC)區在本發明範疇中可被視為「具生物活性」或「展現蛋白酶活性」。再者，能夠結合於細胞重鍊(HC)區受體(特別是能夠結合於原生的(native)重鍊區受體)的任何區，以及能夠位移附著於重鍊區的輕鍊區係被視為「具有生物活性」。
本文之生物活性通常係以小鼠單位(Mouse Units, MU)表示。如本文所使用的1 MU係指對小鼠施予腹膜內(intraperitoneal, i.p.)注射之後殺死50%之特定的小鼠總數的神經毒性成分的量，亦即是小鼠i.p. LD50 ，根據Schantz及Kauter法(Schantz and Kauter, J. Assoc. Off. Anal. Chem. 1978, 61:96–99)所測量。「MU」、「單位」或「U」的用語係交替使用於本文中。
適於確認效價或生物活性的檢測包括Pearce等人(Toxicol. Appl. Pharmacol. 128: 69-77, 1994)及Göschel等人(Exp. Neurol. 147:96-10, 1997)所描述的小鼠半橫膈膜檢測(Mouse Hemidiaphragm Assay, MHA)，根據Dressler等人的橫膈膜檢測(Mouse Diaphragm Assay, MDA) (Mov. Disord. 20:1617-1619, 2005)，SNAP-25蛋白酶檢測(SNAP-25 protease assay)(例如是WO 2006/020748中所述的「綠色螢光蛋白-SNAP25螢光釋出檢測(GFP-SNAP25 fluorescence release assay)」，或Jones等人所述的「改良的SNAP25內肽酶免疫-檢測(improved SNAP25 endopeptidase immuno-assay)」(Jones et al., J. Immunol. Methods 329:92-101, 2008))，WO 2009/114748中所述的電致化學發光(electrochemoluminescence, ECL)免疫酵素測定法(sandwich ELISA)，以及WO 2009/114748、WO 2004/029576、WO 2013/049508中所述，及WO 2014/207109中所述的細胞基檢測。
如本文所使用的用語「初始毒素活性(initial toxin activity)」或「初始毒素效價(initial toxin potency)」一般表示在儲存時期之初的肉毒桿菌毒素的活性，亦即是在最終的肉毒桿菌毒素預填充式注射器的製造之後(例如是1週或小於1週)。又，本文所使用之「儲存至…時(upon storage)」的用語係意指儲存一所給時期之後或儲存一所給時間的最後。此外，「儲存期間」的用語一般表示整個儲存時期的整個過程。
除了就毒素效價而言係高度穩定之外，就微可見粒子(subvisible particle)計數而言，水性肉毒桿菌毒素配方亦高度穩定。本發明中「微可見粒子」的意思典型地是直徑低於100微米(µm)的粒子。根據本發明，微可見粒子計數，特別是，於2至25°C(例如是5°C或25°C)儲存6至24個月(例如是6、9、12、15、18或24個月)的期間，在水性肉毒桿菌毒素配方中等於或大於10 µm的粒子的計數(或數量)係典型地低於1000/ml，較佳是低於600/ml，且更加是低於200/ml。
粒子數量的測量可藉由不同的方法進行，例如是微流量影像分析(Micro-Flow Imaging, MFI)，共振質量測量(Resonant Mass Measurement, RMM)，奈米顆粒追蹤分析(Nanoparticle Tracking Analysis, NTA)。粒子的量測一般根據美國藥典的微粒物質標準＜USP788＞。在本發明的內容中，較佳是使用微流量影像方法。測量方法可例如是使用具備矽烷塗佈之高解析度100μm流式細胞的DPA-5200粒子分析系統(ProteinSimple, Santa Clara, CA, USA)。一般而言，樣品是在未稀釋的情況之下進行分析。
或者，可採用RMM，使用例如是具備微感測器(尺寸範圍0.3-4μm)的阿基米德粒子度量衡系統(ARCHIMEDES Particle Metrology System)(Affinity Biosensors, Santa Barbara, CA, USA)校正於1μm聚苯乙烯之標準品以決定粒子的數量。所有的樣品典型地係在沒有稀釋的情況下進行分析。結果可使用具有10 nm尺寸二進數步驟的軟體(ParticleLab software) (v1.8.570)進行分析。另一用於決定粒子計數的替代方法可為奈米顆粒追蹤分析，例如是使用NanoSight LM20系統(NanoSight, Amesbury, UK)。樣品典型地係在沒有稀釋的情況下進行分析。樣品中粒子的移動可在室溫下被記錄為60秒的錄影，且使用合適的軟體進行分析(例如是NTA 2.3軟體)。
此外，水性肉毒桿菌毒素配方顯示高度的pH穩定度，在預填充式注射器的儲存期間的pH值係實質上穩定。較佳地，相較於初始的pH值而言，於2-25°C (例如是在5°C或25°C)，當預填充式注射器儲存達6至24個月(例如是6、9、12、15、18或24個月)時，pH值增加或減少的幅度沒有大於10%、8%或6%，例如是在25°C儲存18個月，或在25°C儲存24個月。pH可根據概述許多藥物之pH測量的美國藥典標準測定法USP＜791＞所量測。可使用任何合適的pH測量儀，例如是Schott Instrument的Lab 870 pH測量儀。
如本文所使用的用語「預填充式注射器」，表示在配送至將藥物施予病患的終端使用者之前，已填充有藥物組成物(亦即是一水性肉毒桿菌毒素配方)的注射器。本文所使用之「水性配方」的用語係意指一水溶液、懸浮液、分散液或乳狀液，較佳是表示一水溶液。一般而言，預填充式注射器包括一注射器本體的藥物控制容器形成部(亦即是注射器套筒)，一密封注射器的近端開口且用於排出藥物的柱塞(plunger)，以及一位於注射器之出口端上(例如是注射器尖端或預安裝針頭(套管(cannula))的開口端)以密封遠端出口開口的密封裝置(例如是一尖端蓋(tip cap)或針罩(needle shield))。在本發明的意涵中，「預填充式塑膠注射器」之用語表示至少套筒係由塑膠所製成的預填充式注射器。
在本發明中，預填充式注射器較佳是具備尖端蓋(若無預安裝針頭)或針罩(若已預安裝針頭)的套插式注射器(Luer slip syringe)或旋緊式注射器(Luer lock syringe)。在本發明的意涵中，套插式注射器是能夠將針頭推進至尖端的注射器，而旋緊式注射器是能夠扭轉針頭至尖端上且接著就地鎖住的注射器。如此提供安全的連接，且防止注射流體時意外移除針頭。
根據本發明的預填充式塑膠注射器一般是經過滅菌的(例如是藉由伽瑪射線、乙烯氧化物(ethylene oxide, ETO)處理及濕熱滅菌法(例如是高壓蒸氣滅菌法(autoclaving)))。滅菌可在以水性肉毒桿菌毒素配方之無菌填充之前進行或填充水性肉毒桿菌毒素配方之後。最終的預填充式塑膠注射器可使用的。又，本文所述的預填充式注射器通常是意指單一次使用，且意指可拋棄式的。在滅菌之前，塑膠注射器套筒的內表面係典型地塗佈一潤滑劑，讓柱塞擋止器易於滑動並擠壓注射器的容量。
根據本發明，在預填充式塑膠注射器中的水性肉毒桿菌毒素配方包含濃度例如是1 U/ml至3000 U/ml或10 U/ml至1000 U/ml的肉毒桿菌毒素。較佳地，肉毒桿菌毒素係呈現約10 U/ml 至400 U/ml的濃度，更佳是約25 U/ml至200 U/ml的濃度，且最佳是約40 U/ml至150 U/ml的濃度(例如是50 U/ml，75 U/ml或100 U/ml)。
本文所使用的「肉毒桿菌毒素」的用語廣泛表示肉毒桿菌毒素的任何形式/或類型。更確切地說，肉毒桿菌毒素可選自於A、B、C1、C2、D、E、F、G型或其之組合型的肉毒桿菌毒素。較佳地，肉毒桿菌毒素是A、B或C1型的血清型，特別是A型的血清型。
再者，「肉毒桿菌毒素」的用語意指包括肉毒桿菌毒素複合體(「毒素複合體」)及肉毒桿菌毒素複合體之「神經毒性成分」兩者。如本文所使用之「肉毒桿菌毒素複合體」或「毒素複合體」意指包括約150 KDa之高分子量的神經毒性成分，且此外包括肉毒桿菌的非毒性蛋白質，包括血球凝集素及非血球凝集素蛋白質。肉毒桿菌毒素血清型A之複合體於商業上是可獲得的，例如是保妥適(Botox® )(Allergan, Inc.)及麗舒妥(Dysport® )(Ipsen, Ltd.)。
本文所使用的「神經毒性成分」之用語係有關於不具任何相關非毒性蛋白質的毒素複合體(「150 KDa」多肽類；通常是在其雙鍊的形式)之神經毒性多肽類。純的神經毒性成分例如是於商業上可獲得的商標名Xeomin® 及Bocouture® (Merz Pharmaceuticals GmbH)。較佳地，「肉毒桿菌毒素」的用語表示所給之血清型(例如是血清型A、B、C1，特別是血清型A)的肉毒桿菌毒素複合體的神經毒性成分。換言之，包含在預填充式塑膠注射器中的水性肉毒桿菌毒素配方較佳是(僅)包含此神經毒性成分，且缺乏肉毒桿菌毒素複合體的任何其他蛋白質。
亦應理解的是，本揭露包括與野生型肉毒桿菌之胺基酸序列具有至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%及上達至60%、上達至70%、上達至80%、上達至90%、或上達至99%之序列相同度的肉毒桿菌的功能性(亦即是生物活性)異構物(isoform)、同系物(homolog)、異種同源物(ortholog)、同種同源物(paralog)及片段。野生型肉毒桿菌例如是儲存在基因銀行資料庫(GenBank database)中登錄號為AAA23262的野生型肉毒桿菌毒素A或血清型A1的肉毒桿菌毒素的神經毒性成分。此序列相同度可藉由適於產生可靠之結果的任何演算法所計算，例如是藉由使用FASTA演算法(W.R. Pearson & D.J. Lipman PNAS 85:2444-2448, 1988)。序列相同度可藉由比對2種多肽類或其之2個區域(例如是2個LC區或片段)所計算。
修飾及重組肉毒桿菌毒素亦在本發明之範疇當中。關於合適的突變，請參照WO 2006/027207、WO 2009/015840、WO 2006/114308、WO 2007/104567、WO 2010/022979、WO 2011/000929及WO 2013/068476，這些文獻將併入本文中作為參考資料。再者，本發明亦關聯於經化學修飾的肉毒桿菌毒素，例如是藉由聚乙二醇化(pegylation)、醣化(glycosylation)、硫化(sulfatation)、磷酸化(phosphorylation)或任何其他的修飾，特別是暴露於(多個)胺基酸的表面或溶劑。本發明中適合使用的修飾、重組的異構物、同系物、異種同源物、同種同源物、片段及突變體係具有生物活性的，亦即是能夠位移至突觸前乙烯膽鹼神經元之細胞溶質中，並切割SNARE複合體(例如是VAMP/syntaxin、synaptobrevin及SNAP-25)的蛋白質，以發揮其抑制乙醯膽鹼(acetylcholine)的效果。
在本發明的內容中，水性肉毒桿菌毒素配方可包括其他不同的藥學上可接受的物質，例如是鹽類(例如是氯化鈉(sodium chloride))，穩定性蛋白質(例如是白蛋白(albumin)、明膠(gelatin))，糖(例如是葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖和麥芽糖），糖聚合物(例如是玻尿酸及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP))，多元醇(例如是甘油和糖醇類甘露醇(mannitol)、肌醇(inositol)、乳糖醇(lactitol)、異麥芽糖醇(isomalt)、木糖醇(xylitol)、赤藻糖醇(erythritol)、山梨醇(sorbitol))，氨基酸，維生素(例如是維生素C)，鋅，鎂，麻醉劑(例如是局部麻醉劑，如利多卡因(lidocaine)），介面活性劑，張力調節劑(tonicity modifier)，及類似物。如本文中所使用之「藥學上可接受」的用語表示適合於接觸哺乳類(特別是人類)之組織的化合物或物質。
再者，如本文所使用的「包括」意指包含開放式用語「包括」及封閉式用語「由…所組成」兩者。如本文所使用之「由…所組成」的用語意指廣泛有關於「由…所產生」，特別是指主要由…所產生，且一般有「包括」(表示可包括一些數量的其他物質或材料)的意思，亦可有「由…所組成」的意思。
根據本發明，在儲存期間，預填充式注射器中水性肉毒桿菌毒素配方的pH值較佳係介於6.0至7.5之間、6.5至7.5之間、6.1至7.3之間或6.2至7.2之間，更加係介於6.3至7.1之間，且最佳係介於6.5至7.0之間。範圍在6.1至7.3中的pH值係有益的，相較於使用pH值小於6的酸性溶液進行注射，使用此種實質上中性或僅有稍微酸性的溶液進行注射係較不疼痛得多。
本文中所使用「水性配方」或「水性肉毒桿菌毒素配方」的用語並非特別限定，且可表示一水性懸浮體、水性分散體、水性乳化物，且較佳是水性溶液。
較佳地，水性肉毒桿菌毒素配方較佳是不包含緩衝劑，例如是磷酸緩衝劑、磷酸-檸檬酸緩衝劑、乳酸緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、及類似物。本文所使用之「緩衝劑」的用語表示藥學上可接受的賦型劑，可穩定藥物製備的pH值。再者，水性肉毒桿菌毒素配方可不具胺基酸(例如是甲硫胺酸(methionine))及/或介面活性劑(例如是聚山梨醇酯(polysorbate)，如聚山梨醇酯-80)及/或源自於動物的蛋白質(例如是人血清蛋白(Human Serum Albumin, HSA)或牛血清蛋白(Bovine Serum Albumin, BSA))。
本文所使用之較佳的水性肉毒桿菌毒素配方包括水、濃度例如是10至150 U/ml的肉毒桿菌毒素(例如是肉毒桿菌毒素之神經毒性成分，較佳是血清型A)、濃度例如是0.5%至1.5% w/v的鹽類(例如是氯化鈉)、濃度例如是0.1%至2% w/v的糖(例如是單醣或雙醣，如葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖和麥芽糖)、以及濃度小於4% w/v、3% w/v、2% w/v或1% w/v的穩定性蛋白質(例如是白蛋白)，例如是0.01%至1% w/v。
本文所使用之另一較佳的水性肉毒桿菌配方係實質上由水、肉毒桿菌毒素(例如是A型肉毒桿菌毒素的神經毒性成分)、氯化鈉、蔗糖及白蛋白(例如是人血清蛋白)所組成。所提及的成分之濃度可為下列所示的範圍：10至200 U/ml，較佳是30至125 U/ml (肉毒桿菌毒素)；0.5%至1.5% w/v，較佳是0.7%至1.1% w/v (氯化鈉)；0.1%至2% w/v，較佳是0.2%至1% w/v (蔗糖)；0.01%至1% w/v，較佳是0.05%至0.5% w/v (人血清蛋白)。本文所使用之另一特佳的肉毒桿菌毒素配方係Xeomin® 溶液，例如是使用生理食鹽水(0.9%氯化鈉)重組複溶的Xeomin® 溶液，包含20至150 U/ml的A型肉毒桿菌毒素的神經毒性成分。
本文中所使用「實質上由…所組成」的用語意指除了所示的物質之外的其他物質僅具有微量，例如是在配製水性肉毒桿菌毒素配方時成分中所包含的不可避免的雜質，由純化過程所分離出的肉毒桿菌毒素(例如是A型肉毒桿菌毒素的神經毒性成分)中所包括的非常少量的雜質(例如是殘留量非常低的緩衝劑、螯合劑及類似物)。
根據本發明，預填充式塑膠注射器之構形並非特別限定，且通常包括流體接收套筒，流體接收套筒在填充之後係藉由封蓋裝置可移除地被封蓋，以密封地封閉注射器之遠端 (例如是藉由在使用之前移除或置換「尖端蓋(tip cap)」為針頭，或者在使用可移除針頭或永久針頭之預填充式注射器的情況之中的密封方式，例如是針罩)，且流體接收套筒係藉由柱塞或與套筒之內壁為流體密封接合的其他方式密封近端。為了使用預填充式注射器，頂蓋、針罩或其他類型的封蓋裝置係被移除，選擇性地附著一針頭(若不是已經存在)，且柱塞尖端或活塞(piston)係在套筒中被推進，以將套筒之內容物(亦即是水性肉毒桿菌毒素配方)注射於病患中。
根據本發明之預填充式塑膠注射器較佳是包括： (a)        一塑膠注射器套筒，包括一近端及一遠端，且一大致上圓柱形之內壁係延伸於近端及遠端之間並定義一套筒內腔(barrel lumen)，注射器套筒具有一遠投射尖端，一流體通道延伸穿過遠投射尖端且連通於套筒內腔，其中此大致上圓柱形之內壁具有一內表面，此內表面選擇性地塗佈一障壁層(barrier layer)。 (b)        一封蓋裝置，具有一出口接合部，出口接合部係接合且封閉注射器的遠端開口出口端，其中出口接合部係由彈性體材料(elastomeric material)所製成，出口接合部的表面上係選擇性具有一塗層，以及 (c)        一柱塞桿組件(plunger rod assembly)，延伸進入注射器套筒的近端，且包括一柱塞擋止器(plunger stopper)，柱塞擋止器與套筒內腔之圓柱形之內壁之間係為滑動的流體密封接合，其中柱塞擋止器係由彈性體材料所製成，柱塞擋止器的至少一部分上係選擇性具有一塗層，在儲存及/或注射的期間接觸水性肉毒桿菌毒素配方。
由於可浸出物/可滲出物具有汙染水性肉毒桿菌配方以及減弱肉毒桿菌毒素之穩定性及活性的可能性(例如是以肉毒桿菌毒素之生物活性或效價而言)，在預填充式注射器中可能與水溶性肉毒桿菌毒素配方產生交互反應之預填充式注射器的材料一般係選擇為最小化或限制可浸出物/可滲出物的量。
本文中所使用的「可浸出物」及「可滲出物」表示可由容器或預填充式塑膠注射器之材料的成分所釋出的化學物質，及/或在一般的使用或儲存條件下由注射器材料遷移入水性肉毒桿菌毒素配方的化學物質。用於確認可浸出物/可滲出物的方法於本領域中為習知，且係基於國際醫藥法規協和會(International Conference for Harmonisation, ICH)基準(請參照例如是食藥署手冊(FDA guidance)之用於包裝人類用藥及生物製品的容器封閉系統(Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics))。示範性的方法包括例如是液相層析質譜儀(Liquid Chromatography/Mass Spectrophotometry, LC/MS)、氣相層析質譜儀(Gas Chromatography Spectroscopy/Mass Spectrophotometry, GC/MS)、感應耦合電漿(Inductively Coupled Plasma, ICP)、紅外線(Infrared, IR)。
在本文的內容中，塑膠套筒的內表面可塗佈或者可不塗佈，而通常係塗佈障壁層以達到潤滑的目的(下文中亦表示為「潤滑層」)。潤滑層應不僅提供高度的潤滑度，讓柱塞(plunger)能夠易於滑動通過套筒，亦與水性肉毒桿菌毒素配方具有相容性，並保護水性肉毒桿菌毒素配方的保存期限。在本發明的上下文中，潤滑層可以是一無聚矽氧(silicone-free)潤滑層，或是一聚矽氧(silicone)潤滑層。
同樣地，小瓶之塑膠管部的內表面、卡普耳之塑膠筒的內表面、及塑膠安瓿的內表面可選擇性地塗佈一障壁層，特別是塗佈一無聚矽氧層或一聚矽氧層。因此，下文所提供關於塑膠注射器之無聚矽氧潤滑層及聚矽氧潤滑層的所有解說係等同於分別適用於塑膠小瓶、塑膠卡普耳、及塑膠安瓿的無聚矽氧層及聚矽氧層。
合適的無聚矽氧之氟聚合物潤滑層(silicone-free  fluoropolymer lubrication layer)可由後述材料所形成，以選擇性地作為封蓋裝置(或更切確地為出口接合部)及柱塞擋止器的塗層。較佳的無聚矽氧潤滑層包括氟聚合物(氟碳化物)層，特別是乙烯-四氟乙烯(ethylene-tetrafluoroethylene, ETFE)層，及全氟多醚基(perfluoropolyether-based, PFPE-based)層(例如是TriboGlide® )，以及矽氧基玻璃之電漿輔助化學氣相沉積(Plasma-Enhanced Chemical Vapor Deposition, PECVD)塗層。
此類氟聚合物層可使用習知方法製備，例如是藉由使用全氟多醚油噴灑塑膠注射器套筒，使潤滑劑在注射器的內表面上形成一薄層，接著將內凹部(inner cavity)暴露於下游的惰性氣體(例如是氬氣(argon)或氦氣(helium))電漿。電漿處理導致全氟多醚的交聯，因而固定塗層，且降低遷移離開靶材表面(target surface)的傾向，造成潛在損害肉毒桿菌毒素藥物之穩定性/功效的粒子減少。示範性的生產流程係描述於WO 2014/014641 A1中，WO 2014/014641 A1的內容係併入本文中做為參考文獻。又，本文所使用的合適的無聚矽氧障壁層於本領域中係已知為TriboGlide® 塗層，藉由電漿處理所交聯的全氟多醚塗層。
本文所使用的合適的聚矽氧潤滑層可藉由選自於(但並非限定於)矽油基法(噴塗矽化法(spray-on siliconization)或烘烤矽化法(baked-on siliconization))及氣相沉積法(例如是電漿輔助化學氣相沉積(Plasma Enhanced Chemical Vapor Deposition, PECVD)之矽化法所製備。較佳地，聚矽氧潤滑層係藉由噴塗矽化法所形成，更佳地係藉由烘烤矽化法所形成。
在噴塗矽化法中，矽油(例如是黏度1000 cSt的DOW CORNING® 360)係使用例如是一俯衝式噴嘴(diving nozzle)或靜態噴嘴(static nozzle)噴塗於注射器(亦即是套筒)中，以產生一薄矽油層。雖然矽油是優異的潤滑劑，然過多的矽油可導致不需要的可見及微可見矽油粒子的形成。當使用蛋白質基的藥物時，特別是，這些矽油粒子可與蛋白質藥物產生不良的交互作用。例如，微可見矽油粒子矽被認為可促進蛋白質凝聚。因此，由於烘烤矽化法產生較少的微可見及可見矽油粒子，本文中較佳係特別使用烘烤矽化法。這包括矽油作為乳膠的應用(例如是DOW CORNING® 365矽化乳膠)，接著在塑膠表面上於一特定溫度烘烤一特定時間。
注射器塑膠套筒的設計並非特別限定，且典型地係具有調整至容納欲填充之體積(例如是0.5 cm3 、1.0 cm3 、1.5 cm3 或2.0 cm3 )的內徑。通常，注射器套筒具有刻度標示，表示注射器中流體的體積。此外，注射器套筒可包括凸緣型界面。凸緣的設計例如是適合於ISO11040。凸緣型界面可進一步適合於選擇性存在的把手。
注射器尖端通常係與注射器塑膠套筒整體地形成(例如是模製)。較佳地，注射器套筒包括一體成形的旋緊式尖端(Luer lock tip)或一體成形的套插式尖端(Luer slip tip)。尖端係與軸相穿過尖端延伸的一整體通道形成，且連通於提供注射器套筒之內容物的腔室。尖端可以是實質上為截頭圓錐形，由注射器套筒的遠出口端朝向尖端的出口端聚集。或者，尖端的特徵可以是發散的(亦即是由較小的直徑擴張至較大的直徑)。再者，尖端通常係放置於關於注射器本體之中央(同心的注射器尖端)，但亦可放置於朝向本體邊緣偏移(非同心的注射器尖端)。
關於注射器塑膠套筒之材料，塑膠材料較佳是環烯聚合物(cycloolefin polymer, COP)、環烯共聚物(cycloolefin copolymer, COC)或其之混合物。環烯共聚物係由環狀單體(cyclic monomer)聚合而成(例如是使用降莰烯(norbornene)及乙烷(ethane))，而環烯聚合物係藉由環狀單體之開環移位(ring-opening metathesis)及接續的氫化作用(hydrogenation)所形成。環烯共聚物、環烯共聚物及環烯聚合物/環烯共聚物的材料呈現一些所需的特性，包括高透明度、低密度、優異的溼氣阻障能力、及對於水性及極性有機介質具有抗性。特定的範例包括Topas® 環烯共聚物及Daikyo Crystal Zenith® 。
塑膠小瓶、卡普耳及安瓿可由上述的塑膠材料所製成，關於塑膠注射器套筒、聚乙烯(polyethylene)(PP，例如是高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE))、聚酯(polyester)、聚對酞酸乙二酯(polyethylene terephthalate, PET)、聚醯胺(polyamide)及其之混合物。亦理解到的是，塑膠小瓶、卡普耳及安瓿具有一多層結構，具有由其中一種所述材料所形成的一層，以及由其中一種(或多種)其他材料所形成的另一層(或多層)。
根據本發明，「封蓋裝置」廣泛地表示任何封閉及密封注射器之遠端開口出口端的方式。在本發明中，「開口出口端」或「遠端開口出口端」的用語表示與套筒內腔具有流體連通的任何的注射器之遠端開口端。封蓋裝置一般具有一封閉端及一開口端的通道，具有用於接收的尺寸，且有效地密封注射器之開口出口端，以防止洩漏。
在沒有預先安裝針頭的預填充式塑膠注射器的情況下，封蓋裝置係一般已知為「尖端蓋(tip cap)」的封蓋方式。尖端蓋與注射器形成流體密封，以有效地封閉注射器套筒且防止注射器套筒的內容物洩漏。尖端蓋一般係可移除地耦接於注射器尖端或鎖緊套口(luer collar)。鎖緊套口環繞注射器套筒的頂部(例如是注射器尖端)。較佳地，鎖緊套口具有內螺紋，且尖端蓋具有互補於鎖緊套口之內螺紋的外螺紋，以將尖端蓋耦接於注射器套筒。在本發明的預填充式塑膠注射器的情況中，鎖緊套口一般是與注射器套筒一體成形(例如是單一的成模)。在使用前，尖端可被移除，且針頭套管(針頭組件)可接著牢固地耦接於注射器尖端。
在預填充式注射器包括一由注射器尖端延伸用來從注射器傳送水性肉毒桿菌毒素配方的可移除或非可移除(亦即是永久)的套管或針頭套管(亦表示為「針頭」或「針頭組件」)，封蓋裝置可表示為「針罩」。此針罩一般具有封閉端及開口端的通道，通道的尺寸係接收及耦接於安裝在注射器頂端上的套管(針頭)。典型地，套筒的(尖銳)端穿過針罩中的通道的封閉端，以密封套筒的開口端。
封蓋裝置(例如是尖端蓋或針罩)可以是一單一構件，且通常係由可撓性及彈性聚合物材料(例如是彈性體)所製成，或者，封蓋裝置可具有由剛性塑膠材料所製成的外蓋，耦接於可撓性及彈性內蓋，或者耦接於例如是包括彈性體或由彈性體的材料所製成的內蓋，接觸並密封注射器的遠端開口。一般而言，接觸於遠端尖端開口以形成一流體緊密密封的至少一出口接合部係由可撓性及/或彈性材料(例如是彈性體)所製成。由於在儲存及/或使用期間，接合部接觸於水性肉毒桿菌毒素配方，出口接合部較佳是由具有最低之不需要的可浸出物/可滲出物之可能性的材料所製成。為了進一步降低可浸出物/可滲出物的量，以及增加與水性肉毒桿菌毒素配方的相容性，出口接合部上可具有塗層。
封蓋裝置之合適的可撓性及/或彈性材料(特別是出口接合部)包括不干擾水性肉毒桿菌配方且能夠長期儲存的彈性體。特別是，接觸於或被配置用以接觸於水性肉毒桿菌毒素配方之密封裝置的部分(亦即是出口接合部)，在水性肉毒桿菌毒素配方延長的儲存期間，應展現低的可浸出物/可滲出物之程度。如本文所使用的「彈性體」或「彈性材料」之用語主要表示交聯的熱固性橡膠聚合物，相較於塑膠更易於變形，但獲准用於醫藥等級的流體且不容易滲出或氣體遷移。
較佳地，適於使用於本文中之彈性材料係選自於異戊二烯橡膠(isoprene rubber, IS)、丁二烯(butadiene rubber)(聚丁二烯(polybutadiene, BR))、丁基橡膠(異丁烯及異戊二烯之共聚合物；IIR)、鹵化丁基橡膠(halogenated butyl rubber )(例如是氯丁基橡膠(chloro butyl rubber, CIIR)及溴丁基橡膠(bromo butyl rubber, BIIR)、苯乙烯-丁二烯橡膠(styrene-butadiene rubber)(苯乙烯及丁二烯之共聚物(SBR))、及其之組合。較佳地，彈性材料係丁基橡膠、鹵化丁基橡膠，特別是溴丁基橡膠或氯丁基橡膠、或其之混合。彈性材料亦可使用惰性氣體強化。又，彈性材料可被固化(例如是使用有機過氧化物、酚樹脂等等)。
可能選擇性呈現於出口接合部(例如是由上述的彈性材料所製成)上的合適的塗層一般係由不會不預期干擾水性肉毒桿菌毒素配方且展現低的可浸出物/可滲出物之程度的材料所製成。本文所使用的塗層包括(但非限定於)聚丙烯(polypropylene)、聚乙烯(polyethylene)、聚對二甲苯(parylene)(例如是N型聚對二甲苯(Parylene N)、C型聚對二甲苯(Parylene C)和HT型聚對二甲苯(Parylene HT))、交聯聚矽氧(crosslinked silicone)，且較佳的是氟聚合物塗層。合適的交聯聚矽氧塗層之範例包括B2-塗層(B2-coating) (Daikyo Seiko)或XSiTM (Becton Dickinson))。
氟聚合物塗層包括(但並非限定於)氟化乙烯-丙烯共聚物(fluorinated ethylene-propylene copolymer)(例如是四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(tetrafluoroethylene-hexafluoropropylene copolymer, FEP))、氟化乙烯-乙烯共聚物(fluorinated ethylene-ethylene copolymer)(例如是乙烯-四氟乙烯共聚物(ethylene tetrafluoroethylene copolymer, ETFE)，例如是FluroTec®)、聚乙烯醇(PVA)(四氟乙烯(tetrafluoroethylene, TFE)及超氟丙基乙烯乙醚(perfluoropropylvinylether, PPVE)共聚物)、四氟乙烯-超氟乙烯共聚物(tetrafluoroethylene-perfluoroethylene copolymer)、聚偏二氟乙烯(polyvinylidene fluoride, PVDF)、聚氟乙烯(polyvinyl fluoride, PVF)、聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene, PTFE)及其之混合物。較佳地，塗層係由ETFE所製成，特別是一FluroTec® 塗層。
關於本發明之卡普耳，遠端係藉由穿刺膜所密封。穿刺膜可由薄橡膠或聚矽氧、薄塑膠/聚合物、膜(例如是美拉(Mylar)、聚烯烴(polyolefin)(例如是聚乙烯或聚丙烯)、金屬箔(例如是鋁箔)等等所形成。膜的厚度可藉於約0.001及2.0 mm之間，通常是介於0.002 mm及0.65 mm之間。同樣地，膜可由彈性材料所形成，及選擇性地具有如上所述關於預填充式塑膠注射器之封蓋裝置的塗層。
關於本發明的小瓶，小瓶封閉系統(例如是蓋)(特別是接觸於或可能接觸於及/或密封小瓶之小瓶封閉系統的部分(例如是隔片(septum))可由彈性材料所製成，特別是由熱塑性彈性材料所製成，更特別是由苯乙烯嵌段共聚物熱塑性彈性體(styrenic block copolymer thermoplastic elastomer)所製成，或由關於本文上述的本發明之預填充式塑膠注射器之封蓋裝置的彈性材料所製成。另一合適的材料係聚矽氧材料。又，這些材料可具有選擇性的塗層，特別是含氟聚合物塗層，如關於預填充式塑膠注射器之封蓋裝置所定義。
關於本發明，預填充式注射器一般包括一柱塞桿組件，柱塞桿組件延伸進入注射器套筒的近端。柱塞桿組件可包括一桿(亦被稱作推桿)，桿的頂端具有柱塞擋止器(亦被稱作「柱塞」)，柱塞擋止器與套筒內腔之圓柱形之內壁之間係為滑動的流體密封接合。柱塞形成近端密封及動態密封，讓液體肉毒桿菌毒素配方能夠受到擠壓。在儲存及/或投藥的期間，柱塞擋止器接觸於水性肉毒桿菌毒素配方。因此，柱塞擋止器應相容於水性肉毒桿菌毒素配方，且不會損害其長期穩定性。特別是，柱塞擋止器應較佳地設計為在長時間儲存的情況下使得可浸出物/可滲出物的量達到最小化。
在本發明中，柱塞擋止器較佳係由彈性材料所製成，柱塞檔止器的至少一部分上係選擇性地具有一塗層，在儲存及/或使用期間接觸於或能夠接觸於水性肉毒桿菌毒素配方。本文中所使用的合適的柱塞檔止器的彈性材料包括(但非限定於)異戊二烯橡膠(isoprene rubber, IS)、丁二烯(butadiene rubber)(聚丁二烯(polybutadiene, BR))、丁基橡膠(異丁烯及異戊二烯之共聚合物；IIR)、鹵化丁基橡膠(halogenated butyl rubber )(例如是氯丁基橡膠(chloro butyl rubber, CIIR)及溴丁基橡膠(bromo butyl rubber, BIIR)、苯乙烯-丁二烯橡膠(styrene-butadiene rubber)(苯乙烯及丁二烯之共聚物(SBR))、及其之組合。較佳地，柱塞檔止器之材料係丁基橡膠或鹵化丁基橡膠或其之混合物、鹵化丁基橡膠，特別是溴丁基橡膠或氯丁基橡膠。彈性材料亦可使用惰性氣體強化。又，彈性材料可被固化(例如是使用有機過氧化物、酚樹脂等等)。
較佳的，柱塞擋止器包括作為障壁膜的一塗層。塗層通常應用於至少密封表面，包括在儲存及/或使用期間面對套筒內腔及接觸水性肉毒桿菌毒素配方之柱塞擋止器的表面部分。塗層的目的在於提供良好的潤滑性並使柱塞擋止器及液體肉毒桿菌毒素配方之間的交互作用達到最小化。
柱塞擋止器之合適的塗層一般係由不會不預期干擾水性肉毒桿菌毒素配方且展現低的可浸出物/可滲出物之程度的材料所製成。此塗層包括(但非限定於)聚丙烯、聚乙烯、聚對二甲苯(例如是N型聚對二甲苯、C型聚對二甲苯和HT型聚對二甲苯(Parylene HT))、交聯聚矽氧，且較佳是氟聚合物塗層。合適的交聯聚矽氧塗層之範例包括B2-塗層(Daikyo Seiko)或XSiTM (Becton Dickinson))。
氟聚合物塗層包括(但並非限定於)氟化乙烯-丙烯共聚物(例如是四氟乙烯-六氟丙烯共聚物)、氟化乙烯-乙烯共聚物 (例如是乙烯-四氟乙烯共聚物，例如是FluroTec®)、聚乙烯醇(四氟乙烯及超氟丙基乙烯乙醚共聚物)、四氟乙烯-超氟乙烯共聚物、聚偏二氟乙烯、聚氟乙烯、聚四氟乙烯及其之混合物。較佳地，塗層係由ETFE所製成，特別是一FluroTec® 塗層。
柱塞擋止器之設計並非特別限定，且可以是一巢狀擋止器(nested stopper)或袋狀擋止器(bagged stopper)。又，對於桿的介面可為螺紋狀的(threaded)，在滅菌之後可安裝桿。或者，對於桿的介面可為直接固定(snap-on)的設計。桿(類似於柱塞擋止器)一般係設計為能夠禁得起滅菌，但並非限定於任何的方式。典型地，桿係由塑膠材料所製成(例如是乙酸乙烯酯(Ethylene Vinyl Acetate, EVA)共聚物或聚丙烯。
本發明之卡普耳的橡膠擋止器可包括或由如上文所述之關聯於塑膠注射器之柱塞擋止器的相同的彈性材料所製成。同樣地，卡普耳之橡膠擋止器可具有如上文所定義之關於柱塞擋止器上之塗層之相同的選擇性塗層。又，塗層可以是位於橡膠擋止器在儲存及/或使用期間接觸於水性肉毒桿菌毒素配方的至少一部分上。
在本發明的架構中，在滅菌(例如是藉由伽瑪射線、乙烯氧化物處理或高壓蒸氣滅菌法)之前或之後的預填充式塑膠注射器(包括加蓋裝置、注射器套筒及柱塞組件)係達到或超越可浸出物的標準(取決於2001年日本藥典第14版第61篇之塑膠容器的試驗方法(The Japanese Pharmacopoeia, 14thEdition, No. 61,Test Methods for Plastic Containers (2001))，以及日本藥典第14版第59篇之橡膠封閉的水性浸出試驗(The Japanese Pharmacopoeia, 14thEdition, No. 59,Test for Rubber Closure for Aqueous Infusions )的標準))。再者，滅菌之後之封蓋裝置及柱塞擋止器的聚合物成分符合燃燒測試(2001年日本藥典第61篇之塑膠容器的試驗方法)，且符合對於可浸出物的限制(根據2001年日本藥典第61篇之塑膠容器的試驗方法的起泡試驗(foaming test)、pH試驗(pH test)、過錳酸鉀還原物質試驗(potassium permanganate-reducing substances test)、紫外光譜試驗(UV spectrum test)及蒸發殘留物試驗(residue on evaporation test)所定義)。再者，在滅菌之前及之後，預填充式注射器及個別的成分係符合日本藥典第14版第59篇之橡膠封閉的水性浸出試驗(The Japanese Pharmacopoeia, 14thEdition, No. 59,Test for Rubber Closure for Aqueous Infusions )的標準。
在另一方面，本發明係有關於包括一根據本發明之預填充式塑膠容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)的套組(kit)，及選擇性地包括此預填充式塑膠容器的使用手冊。
又一方面，本發明係有關於根據本發明之用於治療的預填充式塑膠容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)。特別是，根據本發明之預填充式塑膠容器可使用於由病患之肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配(hyperactive cholinergic innervation)所致或關於病患之肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配的疾病或情況的治療中。
在本發明的內容中，若容器並不是注射器(例如是小瓶、卡普耳、或安瓿)，「非注射器型」容器的這些內容物(亦即水性肉毒桿菌配方)一般是使用相同於如本文所述之關於預填充式塑膠注射器之合適的注射裝置(例如是注射器)注射至所需的目標部位。卡普耳注射器係插入於本領域中通常知識者已知的卡普耳注射器裝置。小瓶及安瓿的內容物一般係無菌地填充至注射器中，接著使用相同於如本文所述之關於預填充式塑膠注射器之合適的注射裝置(例如是注射器)注射至目標部位。
如本文所述之「高活性膽鹼性神經支配」的用語係有關於突觸，且特徵在於量異常高的乙醯膽鹼釋放於突觸間隙中。「異常高」係關於相對於可獲得的參考活性(例如是藉由與不是在高活性狀態下的相同類型的突觸的釋放相比較)的上達至例如是25%、50%或更多的增加。其中，肌張力不全症(muscle dystonia)可為高活性狀態的指標。「上達至25%」例如是表示約1%至25%。用於執行所需的測量方法在本領域中是已知。
在本發明中，肌肉之高活性膽鹼性神經支配所導致或有關於肌肉之高活性膽鹼性神經支配的疾病或情況包括(但非限定於)肌張力不全症(例如是瞼痙攣(blepharospasm)、痙攣性斜頸(spasmodic torticollis)、四肢的肌張力不足(limb dystonia)及特定任務的肌張力不全(task-specifc dystonias)(例如是寫字痙攣症(writer’s cramps))、痙攣症(spasticities)(例如是中風後痙攣(post-stroke spasticity)、腦性麻痺所造成的痙攣(spasticity caused by cerebral palsy)、伸展過度(paratonia)、運動異常(diskinesia)(例如是遲發性運動異常(tardive dyskinesia))、局部痙攣(focal spasms)(例如是半邊顏面痙攣(hemifacial spasm))、(少年期)腦性麻痺(例如是痙攣、肌張力不全的或運動失調的(ataxic)腦性麻痺)、斜視(strabismus)、疼痛(例如是神經性病變疼痛(neuropathic pain))、創傷癒合(wound healing)、顫抖(tremor)、抽搐(tic)、及偏頭痛(migraine)。
本發明之預填充式肉毒桿菌毒素容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)在肌張力不全的治療上特別有用。示範性的肌張力不全症包括(但非限定於)選自於由(1)顱部肌張力不全(cranial dystonia)(包括瞼痙攣及開顎式(jaw opening type)或閉顎式(jaw closing type)口下頜肌張力不全(oromandibular dystonia)、(2)頸肌張力不全，包括頸前傾(antecollis)、頸後傾(retrocollis)、頸側傾(laterocollis)及頸旋轉(torticollis)、(3)咽部肌張力不全(pharyngeal dystonia)、(4) 咽部肌張力不全(laryngeal dystonia)，包括痙攣性發聲障礙(spasmodic dysphonia)、(5)四肢的肌張力不足，包括臂肌張力不全(arm dystonia)(例如是特定任務的肌張力不全(例如是寫字痙攣症)、腿肌張力不全(leg dystonia), 軸性肌張力不全(axial dystonia)、節段性肌張力不全(segmental dystonia)以及(6)其他肌張力不全所組成之群組的肌張力不全症。
本文所使用之「高活性外分泌腺(hyperactive exocrine gland)」的用語並非特別限定，且涵蓋任何高活性的外分泌腺。因此，可設想到的是，本發明可應用於治療索博塔、約翰內斯，人體解剖學圖譜，第22版，卷1和2，城市與菲舍爾，2005年(Sobotta, Johannes, Atlas der Anatomie des Menschen. 22. Auflage. Band 1 und 2, Urban & Fischer, 2005)(併入本文中作為參考文獻)所提及的任何腺體的治療。較佳地，高活性腺體係一自發性外分泌腺(autonomic exocrine gland)。肉毒桿菌毒素成分較佳是被注射至高活性外分泌腺中或在高活性外分泌腺的附近。
本發明中，高活性外分泌腺包括(但非限定於)汗腺、淚腺、唾腺、及黏膜腺。再者，高活性腺體亦可關聯於疾病或選自於由佛萊症候群(Frey syndrome)、鱷魚眼淚症候群(Crocodile tears syndrome)、腋下多汗症(axillar hyperhidrosis)、手汗症(palmar hyperhidrosis)、足底多汗症(plantar hyperhidrosis)、頭頸多汗症(hyperhidrosis of the head and neck)、身體多汗症(hyperhidrosis of the body)、鼻漏(rhinorrhea)、或中風、帕金森氏症或肌萎縮側索硬化症(myotrophic lateral sclerosis)的相關的口水過多症(hypersalivation)所組成的群組的情況。特別是，外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配所造成或有關於外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配的疾病或情況可包括流口水(drooling)(口水過多症、唾液過多症(sialorrhea))及過度流汗(多汗症)。
投藥並不限定於任何特別的投藥規範、模式、形式、劑量或間隔。如同本領域中具有通常知識者所知悉，肉毒桿菌毒素的投藥量或劑量係取決於施加的模式、疾病的類型、病患的體重、年齡、性別及健康狀態，以及注射時所選擇的目標組織。肉毒桿菌毒素配方通常係局部投藥(administered locally)，例如是藉由皮下或肌肉內注射施加至目標組織中或目標組織的附近(例如是肌肉、皮膚、外分泌腺)。
不同的肌肉取決於其尺寸，一般需要不同的劑量。肉毒桿菌毒素之合適的劑量範圍可以是10至2000U，較佳是由50至500U，且更加是由100至350U。對於外分泌腺之治療而言，劑量的範圍通常是10至500U，較佳是20至200U，且更佳是30至100U。這些總量可在同一天投藥，或在治療的接續幾天投藥。例如，在第一療程期間，可施予第一部分的劑量。在一或多個療程期間，可施予總劑量的剩餘部分。又，施加的頻率並不特別限定，且合適的投藥間隔可以是3個月或小於3個月(例如是4或8週)，或大於3個月。
在又一方面，本發明係有關於根據本發明之預填充式塑膠容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)在美容方面的應用，例如是治療臉部不對稱(facial asymmetries)、皺紋、及皮膚的紋路(例如是臉部紋路及臉部皺紋)，包括上臉部皺紋(upper facial rhytides)、頸紋(platysma band)、皺眉紋(glabellar frown line)、前額皺紋(horizontal forehead line)、鼻唇溝(nasolabial fold)、下巴紋(chin fold)、精神停止(mental cease)、下顎突出(popply chin)、木偶紋(marionette line)、頰接合紋(buccal commissure)、口圍皺紋(perioral wrinkle)、魚尾紋(crow’s feet)、下顎輪廓線(jawline)。較佳地，本發明的預填充式肉毒桿菌毒素容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)係用於注射至皺眉紋、魚尾紋、口圍皺紋、及/或直紋(platysmal)中。
肉毒桿菌毒素對於美容應用之投藥量範圍通常是1至5 U，5至10 U，10至20 U或20至50 U。這些總量可在同一天投藥，或在治療的接續幾天投藥。例如，在第一療程期間，可施予第一部分的劑量。第一部分較佳是次最佳化的部分(suboptimal fraction)，亦即是沒有完全移除皺紋或皮膚紋路的部分。在一個或多個療程期間，可投藥總劑量的剩餘部分。有關於投藥之進一步的細節，請參照本揭露所提供之上列關於治療方面的使用。
在又一方面，本發明係有關於由病患之肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配所致或關於病患之肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配的疾病或情況的治療方法。根據本發明，方法包括使用預填充式塑膠容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)將一有效量的肉毒桿菌毒素局部投藥於病患的肌肉或外分泌腺。
本文所使用之「有效量」的用語表示肉毒桿菌毒素足以影響有益的或所欲的治療、美容或麻醉結果的用量。本文所使用之「病患」的用語一般係有關受到疾病所苦的人類，或受到由關於肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配的情況所苦的人類，或需要美容或麻醉治療的人類。本文所使用的「病患」之用語可交替地與「接受實驗者(subject)」或「個人(individual)」所使用。
「局部投藥」之用語在本發明中的意思表示較佳地皮下或肌肉內注射至目標組織(例如是肌肉、皮膚、外分泌腺)中或目標組織的附近。關於投藥方式(例如是規範、模式、形式、劑量或間隔)及疾病或治療情況，同樣的解說係應用於如上述之用於美容及治療之應用的關於塑膠容器(例如是預填充式肉毒桿菌毒素)之使用。
在又一方面，本發明係有關於皮膚之美容治療的方法(例如是治療皮膚皺紋及臉部不對稱)，方法包括使用根據本發明之預填充式塑膠容器(例如是注射器、小瓶、卡普耳或安瓿)，藉由皮內、表皮下、皮下注射局部投藥一有效量的肉毒桿菌毒素於病患。
示範性的美容應用包括上列所提及的應用。除非有特別說明，關於「有效量」、「病患」之用語的意思或定義、投藥方式(例如是規範、模式、形式、劑量或間隔)、疾病或治療的情況係類似地應用有關本發明之其他方面所提供的上述評論。
本發明現將進一步藉由下列非現定的範例進行解說。
範例
相對於本領域所預期及普遍的看法，下列範例顯示，在標準的冰箱溫度(2-8°C)下，儲存於預填充式注射器系統中的水性肉毒桿菌毒素配方係展現優異的穩定性達一延長的時期(例如是9-12個月)。又，所量測的穩定性數據的外推(extrapolation)表示預填充式肉毒桿菌毒素注射器在2-8°C具有至少12至24個月的高度穩定性。
因此，肉毒桿菌毒素的提供可以由凍乾的小瓶轉變為預填充式塑膠注射器的形式，達成醫師及患者所追求的更簡單、更安全且更準確的投藥模式。
材料及方法
水性肉毒桿菌之液體肉毒桿菌毒素配方係藉由將1.0 mg人類血清白蛋白(HSA)、4.7 mg蔗糖及純肉毒桿菌素(incobotulinumtoxinA)溶解於0.9%的生理食鹽水中至50 U/ml的濃度。配方接著被填充於具有旋緊式封蓋的注射器塑膠套筒中，旋緊式封蓋包括一旋緊件及一尖端蓋，合適的尖端蓋接觸於遠端注射器尖端的開口，以密封注射器套筒。此後，柱塞擋止器插入於套筒的近端部分中，以封閉近端開口。所得的預填充式塑膠注射器接著被儲存在約5°C或25°C的溫度下。接著，藉由決定剩餘的毒素效價(toxin potency)、pH值及微可見粒子數量，水性肉毒桿菌毒素配方的穩定性於t=0, 1, 3, 6, 9及12個月被量測。
毒素效價係根據Göschel等人的小鼠半橫膈膜檢測(hemidiaphragm assay, HDA) (Experimental Neurology 147:96-102, 1997)來決定。簡言之，此檢測係使用維持在含有4 ml培養液(medium)的器官浴(organ bath)中的鼠類神經肌肉之製備(preparation)。肌肉係連接於力變換器(force transducer)且藉由膈神經(phrenic nerve)電性刺激，若沒有加入毒素，所得的等張收縮力係維持常數大於180分鐘。當毒素導入至器官浴時，神經刺激的肌肉的收縮幅度係逐漸下降。橫膈膜的收縮幅度係隨著時間進行監控。作為一個讀出(read-out)，在達到一半的初始收縮力時的時間係被認定並被稱為麻痺時間(paralysis time)。相較於初始值，增加的時間數值分別反應較低量的活性毒素及毒素效價的損失。
pH值的測量係根據概述許多藥物之pH測量的美國藥典標準測定法USP＜791＞，使用pH測量儀(Schott Instrument的Lab 870 pH測量儀)。
粒子的測量係藉由具備矽烷塗佈之高解析度100μm流式細胞的DPA-5200粒子分析系統(ProteinSimple, Santa Clara, CA, USA)進行微流量影像測量。樣品是在未稀釋的情況之下進行測量。測量是使用微流量影像檢視系統軟體(MFI View System Software, MVSS)第2-R2-6.1.20.1915版所進行，並使用微流量影像檢視分析(MFI View Analysis Suite, MVAS)套組軟體第1.3.0.1007版分析樣品。
2種不同的預填充式塑膠注射器系統(或者下文中的「型態A及B」)(彼此間的不同之處在於柱塞擋止器)係被研究。所檢測的注射器型態之詳細內容係概述於表1。
表1. 注射器型態A及B
1= 格雷斯海姆(Gerresheimer, GH)
2= 使用道氏康寧藥液360(Dow Corning Medical Fluid 360)(黏度12,500 cSt)
3= 根據ISO 11137藉由gamma射線滅菌
結果
關於型態A及B之剩餘毒素效價的穩定性的測量結果係顯示於下列表2中。
表2. 效價方面之穩定性 *單位範圍由50U至54U的初始絕對毒素活性 ** n.d = 未決定(not determined)
如表2所示，毒素實質上於2-8°C隨時間維持其初始效價，亦即儲存時間沒有小於18個月之後，並沒有實質上的效價損失(儲存18個月之後之小於10%的效價損失)。即使在室溫(亦即25°C)，穩定性仍可接受的，如同所示之3個月之後的效價損失沒有大於約20%。
儲存時間上達至24個月之於2-8°C之型態A及B的穩定性的數據的外推結果是顯示於第1圖。如圖所示，在24個月之後的生物活性的估計的最大損失預期為約10%，因此實質上與12個月之後所量測的生物活性損失相同。
又，在超過18個月的時期之後，pH的量測顯示pH值仍例外地穩定。沒有觀察到朝向較高值或較低值的趨勢，且所有的pH值皆在初始pH的±0.4之中(請參照表3)。
表3. pH方面的穩定性
再者，藉由微流量影像所量測的粒子尺寸顯示一粒子之低的整體數量，且粒子數量中並沒有顯著增加(請參照表4)。
表4. 微可見粒子計數方面的穩定性
如同表4所見，粒子計數係保持遠低於1000/ml且在大部分的情況中甚至是小於250/ml。同樣地，粒子的量測係藉由共振質譜測量法(使用阿基米德粒子方法系統(ARCHIMEDES particle methodology system)；Affinity Biosensors, Santa Barbara, CA, USA)，以及奈米顆粒追蹤分析(Nanoparticle Tracking Analysis )(使用NanoSight LM20系統；NanoSight, Amesbury, UK)導致類似的結果，且顯示沒有顯著的粒子計數。
總之，上列所示的結果顯示液體肉毒桿菌毒素配方在預填充式塑膠注射器中於2~8°C超過一延長的儲存時間(例如是12-24個月)係穩定。有鑑於肉毒桿菌毒素易變的本質(已知肉毒桿菌毒素在鹼性pH值係高度熱易變(heat-labile)且高度不穩定)，此發現係相當令人驚訝的。由於肉毒桿菌毒素濃度在預填充注射器中係相當低，因而活性毒素量的最小的絕對損失將導致大的百分比改變，這是更令人吃驚的。
因此，上列結果顯示肉毒桿菌毒素可配製於預填充式塑膠注射器的形式中，就防止破裂、減輕重量、增加主要容器之嶄新形狀的可撓性、改善的尺寸耐受度以及不存在不需要的物質(例如是黏著劑)而言，提供超過玻璃注射器之優點。因此，相較於其他肉毒桿菌毒素之呈現方式，預填充式注射器的形式增加處理的便利性及簡易性、減少用藥失誤、改善劑量準確性、將汙染的風險最小化、改善無菌的確保、且增加投藥的安全性。
A、B‧‧‧型態
第1圖繪示在5°C作用下的毒素效價對於時間的預填充式注射器型態A(˜)及B(™)中的液體肉毒桿菌毒素配方之穩定性。
A、B‧‧‧型態

Claims (15)

  1. 一種預填充式塑膠容器，包括一水性肉毒桿菌毒素配方，其中相較於初始的毒素活性而言，當該預填充式塑膠容器係在5°C儲存12個月或在25°C儲存3個月時，毒素的活性係沒有減少大於25%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之預填充式塑膠容器，其中在2°C至25°C儲存6至24個月的期間，相同於或大於10µm的微可見粒子(subvisible particle)的數量係低於1000/ml。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之預填充式塑膠容器，其中相較於初始的pH值，在該預填充式塑膠容器係在2°C至25°C儲存6至24個月的期間，pH值並沒有增加或減少大於10%，或者其中該水性肉毒桿菌毒素配方的pH值在儲存期間係維持在6.1至7.3之範圍中，或者是上述兩種情況。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項之任一項所述之預填充式塑膠容器，其中該水性肉毒桿菌毒素配方中所呈現的肉毒桿菌毒素的濃度係10 U/ml至1000 U/ml。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項之任一項所述之預填充式塑膠容器，其中在該預填充式塑膠容器中的該水性肉毒桿菌毒素配方並沒有包含緩衝劑。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項之任一項所述之預填充式塑膠容器，其中該預填充式塑膠容器係(i)注射器、(ii)小瓶、(iii)卡普耳、或(iv)安瓿。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之預填充式塑膠容器，該預填充式塑膠容器之形式係為預填充式塑膠注射器，該預填充式塑膠容器包括： (a)一塑膠注射器套筒，該塑膠注射器套筒包括一近端及一遠端，且一大致上圓柱形之內壁係延伸於該近端及該遠端之間並定義一套筒內腔(barrel lumen)，該塑膠注射器套筒具有一遠投射尖端，一流體通道延伸穿過該遠投射尖端且連通於該套筒內腔，其中該大致上圓柱形之內壁具有一內表面，該內表面選擇性地塗佈一障壁層(barrier layer)； (b) 一封蓋裝置，具有一出口接合部，該出口接合部係接合且封閉該預填充式塑膠注射器的遠開口出口端，其中該出口接合部係由彈性材料所製成，該出口接合部的表面上係選擇性具有塗層；以及 (c) 一柱塞桿組件，延伸進入該塑膠注射器套筒的該近端，且包括一柱塞擋止器(plunger stopper)，該柱塞擋止器與該套筒內腔之該圓柱形之內壁之間係為滑動的流體密封接合，其中該柱塞擋止器係由彈性材料所製成，該柱塞擋止器的至少一部分上係選擇性具有塗層，在儲存及/或注射的期間接觸該水性肉毒桿菌毒素配方。
  8. 如申請專利範圍第6項或第7項所述之預填充式塑膠容器，該預填充式塑膠容器之形式係為預填充式塑膠注射器，其中該塑膠注射器套筒之該障壁層係一無聚矽氧層或一聚矽氧層。
  9. 如申請專利範圍第6項至第8項之任一項所述之預填充式塑膠容器，該預填充式塑膠容器之形式係為預填充式塑膠注射器，其中該出口接合部之彈性材料及/或該柱塞擋止器之彈性材料係選自異戊二烯橡膠(isoprene rubber, IS)、丁二烯(Butadiene Rubber, BR)、丁基橡膠(butyl rubber)、鹵化丁基橡膠(halogenated butyl rubber)、苯乙烯-丁二烯橡膠(styrene-butadiene rubber)、及其之混和物，或者其中該出口接合部上之選擇性的塗層及/或該柱塞擋止器上之選擇性的塗層係一交聯的聚矽氧塗層或一氟聚合物塗層；或者其中該出口接合部之彈性材料及/或該柱塞擋止器之彈性材料係選自異戊二烯橡膠、丁二烯、丁基橡膠、鹵化丁基橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、及其之混和物，且其中該出口接合部上之選擇性的塗層及/或該柱塞擋止器上之選擇性的塗層係一交聯的聚矽氧塗層或一氟聚合物塗層。
  10. 一種套組，包括如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之預填充式塑膠容器，該套組選擇性地具有該預填充式塑膠容器的使用說明。
  11. 如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之預填充式塑膠容器，係用於治療。
  12. 如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之預填充式塑膠容器，該預填充式塑膠容器係用於治療病患的肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配所導致或有關於肌肉之高活性膽鹼性神經支配的一疾病或一情況，該疾病或該情況包括肌張力不全症(dystonia)、痙攣症(spasticity)、伸展過度(paratonia)、運動異常(diskinesia)、局部痙攣(focal spasm)、斜視(strabismus)、疼痛、創傷癒合、顫抖(tremor)、抽搐(tic)、偏頭痛(migraine)、唾液過多症(sialorrhea)及多汗症(hyperhidrosis)。
  13. 一種如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之預填充式塑膠容器之使用，係使用於美容應用方面，例如是用於治療皮膚的皺紋及臉部不對稱。
  14. 一種治療一疾病或一情況的方法，該疾病或該情況係由病患之肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配所致或關於病患之肌肉或外分泌腺之高活性膽鹼性神經支配，方法包括藉由使用如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之預填充式塑膠容器進行注射，將一有效量的肉毒桿菌毒素局部投藥至病患的肌肉或外分泌腺。
  15. 一種例如是用於治療皮膚的皺紋及臉部不對稱之皮膚的美容治療方法，該方法包括藉由使用如申請專利範圍第1項至第9項之任一項所述之預填充式塑膠容器進行皮內注射、表皮下注射、或皮下注射，將一有效量的肉毒桿菌毒素局部投藥於病患。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI737742B (zh) * 2016-06-22 2021-09-01 德商梅茲製藥有限兩合公司 肉毒桿菌毒素的預填充式注射器系統、具有其之套組以及其之使用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2007136616A (ru) * 2005-03-03 2009-04-10 Риванс Терапьютикс, Инк. (Us) Композиция и способ для местного применения и чрескожного введения ботулинового токсина
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US10792344B2 (en) * 2006-06-29 2020-10-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa High frequency application of botulinum toxin therapy
EP3590500A1 (en) * 2014-12-23 2020-01-08 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Botulinum toxin prefilled container
SG11201706247VA (en) * 2015-02-03 2017-08-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Botulinum toxin prefilled container
EP3863589A1 (en) * 2018-10-08 2021-08-18 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Neurotoxin prefilled vial
DK3659594T3 (da) * 2018-11-30 2021-01-11 Klaus Stegemann Indgivelsessprøjte indeholdende en steril opløsning med et medicinsk aktivt stof og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US20220143157A1 (en) 2019-02-21 2022-05-12 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Novel uses of botulinum neurotoxin for the treatment of tremor
US11054185B1 (en) * 2020-02-24 2021-07-06 Lyophilization Technology, Inc. Apparatus for lyophilization of products contained in product delivery units
EP3875131A1 (en) * 2020-03-06 2021-09-08 Schott AG Pharmaceutical packaging receptacle with a lubricant layer for removal of a charge
KR102404217B1 (ko) * 2020-04-08 2022-06-02 (주)메디톡스 토출 속도 조절이 용이하고 안정한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형
WO2021206360A1 (ko) * 2020-04-08 2021-10-14 (주)메디톡스 토출 속도 조절이 용이하고 안정한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형
WO2021042090A2 (en) * 2020-11-27 2021-03-04 Schott Ag System for long time storage of pharmaceutical compositions at low temperatures
US20230204611A1 (en) * 2021-12-28 2023-06-29 Dionex Corporation Identification of sample cells in a chromatography autosampler

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5607400A (en) 1995-05-19 1997-03-04 Becton, Dickinson And Company Pre-fillable syringe and stopper assembly therefor
TW574036B (en) 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
US20120238504A1 (en) * 1998-09-11 2012-09-20 Solstice Neurosciences, Llc Stable Formulations of Botulinum Toxin in Hydrogels
US20060269575A1 (en) * 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
DE60125986T3 (de) * 2000-02-08 2011-07-28 Allergan, Inc., 92612, Calif. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Botulinum Toxin
US8574146B2 (en) * 2000-04-14 2013-11-05 Attenuex Technologies, Inc. Implant with high vapor pressure medium
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
GB2416122A (en) 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
US20080045889A1 (en) * 2004-07-21 2008-02-21 Gerondale Scott J Botoxo Needle Injector
RU2007136616A (ru) * 2005-03-03 2009-04-10 Риванс Терапьютикс, Инк. (Us) Композиция и способ для местного применения и чрескожного введения ботулинового токсина
CN101779949B (zh) * 2005-03-09 2013-03-13 库蒂森斯股份公司 嵌入有微电子系统的三维粘合剂器件
JP2006314554A (ja) 2005-05-12 2006-11-24 Mitsubishi Pharma Corp ヘパリン溶液プレフィルドシリンジ包装体
WO2007144772A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Novartis Ag Adjuvant-sparing multi-dose influenza vaccination regimen
GB0700523D0 (en) * 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
JP2010519211A (ja) * 2007-02-15 2010-06-03 アラーガン、インコーポレイテッド 膀胱もしくは前立腺障害または多汗症を処置するためのボツリヌス毒素および酵素の使用
EP1997509A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-03 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Process for providing a temperature-stable muscle relaxant on the basis of the neurotoxic component of botulinum toxin
CN101687018A (zh) * 2007-06-01 2010-03-31 德国麦氏大药厂 基于肉毒毒素的神经毒成分供应温度-稳定性固体肌肉松弛剂的方法
EP2048156A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Process for providing a temperature-stable muscle relaxant on the basis of the neurotoxic component of botulinum toxin
WO2009003010A2 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Becton, Dickinson And Company Methods for evaluating the aggregation of a protein in a suspension including organopolysiloxane and medical articles coated with organopolysiloxane containing a protein solution
EP2170400B1 (en) 2007-07-10 2012-07-25 Medy-Tox, INC. Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability
US9107815B2 (en) * 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
US8871807B2 (en) * 2008-03-28 2014-10-28 Ecolab Usa Inc. Detergents capable of cleaning, bleaching, sanitizing and/or disinfecting textiles including sulfoperoxycarboxylic acids
US8809392B2 (en) * 2008-03-28 2014-08-19 Ecolab Usa Inc. Sulfoperoxycarboxylic acids, their preparation and methods of use as bleaching and antimicrobial agents
WO2009158145A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-30 Allergan, Inc. Injection device for soft-tissue augmentation fillers, bioactive agents and other biocompatible materials in liquid or gel form
CA2745657C (en) 2008-12-04 2022-06-21 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use
US8535062B2 (en) * 2008-12-23 2013-09-17 Simskin, Llc Cutaneous surgical training model of the head, neck and shoulders
CN102869373B (zh) 2009-06-25 2017-05-10 雷文斯治疗公司 不含白蛋白的肉毒杆菌毒素制剂
US10471212B2 (en) * 2009-10-29 2019-11-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Silicone free drug delivery devices
US20130211344A1 (en) 2009-12-31 2013-08-15 Nestor Rodriguez Medical components having coated surfaces exhibiting low friction and/or low gas/liquid permeability
US20130078295A1 (en) * 2010-06-09 2013-03-28 Lipotec S.A. Skin antiaging treatment
EP2399601A1 (en) 2010-06-24 2011-12-28 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Botulinum toxin therapy
WO2012040550A1 (en) * 2010-09-26 2012-03-29 Da Yu Enterprises, L.L.C. Method of recombinant macromolecular production
FR2966044B1 (fr) 2010-10-18 2012-11-02 Sanofi Pasteur Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium
EP2776603B1 (en) 2011-11-11 2019-03-06 SiO2 Medical Products, Inc. PASSIVATION, pH PROTECTIVE OR LUBRICITY COATING FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE, COATING PROCESS AND APPARATUS
US10780228B2 (en) * 2012-05-07 2020-09-22 Medline Industries, Inc. Prefilled container systems
US20150297800A1 (en) * 2012-07-03 2015-10-22 Sio2 Medical Products, Inc. SiOx BARRIER FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE AND COATING PROCESS
CA2878638C (en) 2012-07-03 2021-06-01 Sio2 Medical Products, Inc. Siox barrier for pharmaceutical package and coating process
US9133412B2 (en) 2012-07-09 2015-09-15 Tribofilm Research, Inc. Activated gaseous species for improved lubrication
WO2014026161A1 (en) * 2012-08-10 2014-02-13 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Vitamin supplement compositions for injection
US10980865B2 (en) * 2012-08-10 2021-04-20 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
WO2014052792A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Sio2 Medical Products, Inc. Halogenated or parylene polymer coating
EP2961858B1 (en) * 2013-03-01 2022-09-07 Si02 Medical Products, Inc. Coated syringe.
CN105392916B (zh) * 2013-03-11 2019-03-08 Sio2医药产品公司 涂布包装材料
US9937099B2 (en) * 2013-03-11 2018-04-10 Sio2 Medical Products, Inc. Trilayer coated pharmaceutical packaging with low oxygen transmission rate
EP2971227B1 (en) * 2013-03-15 2017-11-15 Si02 Medical Products, Inc. Coating method.
DE102014101305A1 (de) * 2014-02-03 2015-08-06 Heraeus Medical Gmbh Vorrichtung zum Lagern und Mischen von Knochenzement
CN106535858A (zh) * 2014-03-26 2017-03-22 纳诺麦德皮肤护理公司 用于液体或固体成分的经皮和透皮递送的柱塞状物质传送装置
SG11201701619TA (en) * 2014-09-02 2017-03-30 American Silver Llc Botulinum toxin and colloidal silver particles
US20170238580A1 (en) * 2014-11-11 2017-08-24 Pressed Juicery, LLC System and process for destroying c. botulinum spores in pressed beverage using thermal pascalization
EP3590500A1 (en) * 2014-12-23 2020-01-08 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Botulinum toxin prefilled container
SG11201706247VA (en) * 2015-02-03 2017-08-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Botulinum toxin prefilled container
WO2016187078A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Carilion Clinic Syringes and methods of using them to treat overactive bladder
US9827282B2 (en) * 2015-07-24 2017-11-28 Bao Tran Medication dispensing system
TWI737742B (zh) * 2016-06-22 2021-09-01 德商梅茲製藥有限兩合公司 肉毒桿菌毒素的預填充式注射器系統、具有其之套組以及其之使用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI737742B (zh) * 2016-06-22 2021-09-01 德商梅茲製藥有限兩合公司 肉毒桿菌毒素的預填充式注射器系統、具有其之套組以及其之使用
US11331434B2 (en) 2016-06-22 2022-05-17 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Botulinum toxin prefilled syringe system

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