KR20170109051A - 보툴리눔 독소 사전충전된 용기 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 수성 보툴리눔 독소 제형을 포함하는, 플라스틱 주사기와 같은, 사전충전된 플라스틱 용기에 관한 것이다. 사전충전된 플라스틱 용기 내의 수성 보툴리눔 독소 제형은 장기간 동안 안정하다. 게다가, 본 발명은 사전충전된 플라스틱 용기를 포함하는 키트, 및 치료상 및 미용상의 목적을 위한 사전충전된 플라스틱 용기의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 수성 보툴리눔 독소 제형을 포함하는, 사전충전된 플라스틱 주사기와 같은, 사전충전된 플라스틱 용기에 관한 것이다. 사전충전된 플라스틱 용기 내의 수성 보툴리눔 독소 제형은 장기간 동안 안정하다. 게다가, 본 발명은 사전충전된 플라스틱 용기를 포함하는 키트, 및 치료상 및 미용상의 목적을 위한 사전충전된 플라스틱 용기의 용도에 관한 것이다.
보툴리눔 독소 (BoNT)는 알려진 가장 강력한 독소 중 하나이며 말초 콜린성 뉴런에서 아세틸콜린 방출을 차단함으로써 작용한다. BoNT는 150 kDa 전구체 신경독성 폴리펩티드로서 합성되며, 선택적인 단백분해성 절단에 의해 활성화되어, 다이설파이드 결합 및 비-공유 상호작용에 의해 연결된 100 kDa 중쇄 (HC; 전위 도메인 및 수용체-결합 도메인을 포함함)와 50 kDa 경쇄 (LC; 촉매 도메인을 포함함)로 이루어진 활성 2-사슬 BoNT 형태를 산출한다. 신경독성 폴리펩티드 및 다른 (비독성) 클로스트리디움계 단백질 (즉 상이한 혈구응집소 및 비독성, 비-혈구응집성 단백질)로 이루어진 복합체 형태인, 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) 세균에 의해 생성되는 보툴리눔 독소의 8가지 동종 혈청형 (A, B, C1, C2, D, E, F, 및 G)이 존재한다.
매우 적은 용량의 독소의 주의 깊은 투여는 과활성화 근육 및 외분비선을 감소시키도록 독소의 작용을 국소적으로 제한할 수 있다. 그러므로, 보툴리눔 독소는 현재 광범위한 쇠약 신경근 질환(debilitating neuromuscular disease) (예를 들어, 경부 근긴장이상(cervical dystonia), 안검경련, 및 경직(spasticity)), 과활성화 외분비선 (예를 들어, 다한증 및 타액분비과다(hypersalivation)) 및 다른 질환의 치료에 사용될 뿐만 아니라 미용 목적으로 (예를 들어, 안면 주름살(facial wrinkle)의 치료에) 사용된다.
보툴리눔 독소는 본래 불안정하며, 특히, 알칼리성 pH에서 고도로 불안정하고 이열성(heat-labile)인 것으로 알려져 있다. 게다가, 단리된 독소 복합체를 밀리그램 양으로부터 주사 용액에 사용되는 훨씬 더 낮은 독소 농도 (밀리리터당 수 나노그램 범위)로 희석하는 것은 그러한 대량 희석 시의 특이적 독성의 급속한 손실 때문에 상당한 어려움을 초래하는 것으로 알려져 있다. 이는 단백질-함유 약학 조성물의 생성, 재구성 및/또는 저장 동안의 생물학적 활성의 손실로 이어진다. 단백질에서 관찰되는 이러한 문제는 결합 형성 또는 절단 (예를 들어, 가수분해, 산화, 라세미화, β-제거 및 다이설파이드 교환)을 야기하는 화학적 불안정성 때문일 수 있고/있거나, 공유 결합-파괴 변형이 없는 2차 또는 더 고차 구조의 단백질의 물리적 불안정성 (예를 들어, 변성, 표면에 대한 흡착, 및 비공유 자가-응집) 때문일 수 있다.
그러나, 약학 제품의 안정성은 충분히 긴 기간 동안 안전하고 효과적인 사용을 보장하는 데 가장 중요하다. 수성 보툴리눔 독소 제형은 특히 분해되기 쉽기 때문에, 보툴리눔 독소의 시판 제제는 종종 진공-건조되거나 동결건조된 재료로서 나온다. 예에는, 예를 들어, 보톡스(Botox®) (오나보툴리눔톡신A(onabotulinumtoxinA); 알러간, 인크.(Allergan, Inc.)) 및 디스포트(Dysport®) (아보보툴리눔톡신A(abobotulinumtoxinA); 입센 리미티드(Ipsen Ltd.))가 포함되며, 이들 둘 모두는 타입 A의 C. 보툴리눔 독소 복합체를 함유한다. 다른 예는 제오민(Xeomin®) (인코보툴리눔톡신(incobotulinumtoxin); 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아(Merz Pharma GmbH & Co. KGaA))이며, 이는 혈청형 A의 순수 신경독성 성분 (즉 150 kDa 신경독성 폴리펩티드)을 함유하고 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 임의의 다른 단백질 (즉 상이한 혈구응집소 및 비독성, 비-혈구응집성 단백질)이 없다.
그러나, 동결건조된 재료는 증가된 안정성을 갖지만, 일반적으로 사용 전에 약학적으로 허용가능한 액체 (예를 들어, 염수)로 재구성되어야 한다. 그러므로, 동결건조된 약학 제품은 다른 투여 형태보다 덜 편리한 것으로 간주된다. 또한, 재구성 과정은 부정확한 투여 또는 멸균 문제를 야기하는 실수의 위험을 수반한다. 또한, 동결건조 과정은 시간 소모적이고 추가 비용을 초래한다.
모든 환자 및 적응증이 동일한 투여량을 필요로 하는 것은 아니기 때문에, 보툴리눔 독소의 재구성된 용액의 다른 단점은 재구성된 용액이 종종 완전히 사용되지 않는다는 점이다. 불행히도, 그의 불안정성 때문에, 재구성된 독소 용액은 단지 비교적 단기간 동안 저장되고 재사용될 수 있다. 예를 들어, 사용 전에 생리 식염수로 희석한 후에, 보톡스® 및 디스포트®는 각각 6시간 및 4시간 이내에 사용하도록 권고된다. 마찬가지로, 제오민®의 패키지 리플릿에는, 24시간을 초과하여 저장한 후에는, 재구성된 제오민® 용액을 더 이상 사용하지 말아야 한다고 명시되어 있다.
대부분의 이들 단점을 극복하는 의학 투여 형태는 사전충전된 주사기 방식이며, 이는 최근 수년간 약물 전달 장치로서 점점 더 인기를 얻게 되었다. 그러나, 단백질이 활성 성분으로서 사용되는 경우, 단백질의 제한된 안정성은 제형화 과학자가 사전충전된 주사기 방식을 사용하는 것을 특히 어려운 작업으로 만들었다. 특히, 이는 매우 묽은 보툴리눔 독소 수용액에 적용된다.
고체 또는 액체 약학적 보툴리눔 독소 조성물의 안정성을 증가시키기 위하여, 인간 혈청 알부민 (HSA)과 같은 안정화 단백질이 종종 첨가된다. 또한, 비-단백질성 안정제, 예를 들어 계면활성제, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 이당류, 폴리올 등을 첨가하는 것이 알려져 있다. 그러나, 액체 보툴리눔 독소 제형의 안정성은 여전히 만족스럽지 않고/않거나, 주사에 의한 인간에서의 사용에 바람직하지 않은 물질을 사용하여 달성된다 (예를 들어, 국제 특허 공개 WO 01/58472호, WO 2006/005910호, 및 WO 2007/041664호 참조).
또한, 최대 30개월 동안 5℃에서 유리 바이알 내에 저장 시에 안정한, 고도로 농축된 보툴리눔 독소 타입 B (약 2500 U/mL)의 액체 제형이 국제 특허 공개 WO 00/15245호에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 안정성은 유리로 제조된 바이알을 사용하고 용액의 pH를 완충시켜 5 내지 6의 산성 pH로 낮추는 것에 의해서만 달성되며, 이는 주사 시에 통증을 유발한다.
본 기술 분야에서의 발전에도 불구하고, 장기간에 걸쳐 안정하여 충분히 긴 저장 수명을 제공할 뿐만 아니라 사용하기에 편리하고 용이하며, 의약품 사용과오를 감소시키고, 오염 위험성을 최소화하는, 이용가능한 주사가능 보툴리눔 독소가 아직 제시되어 있지 않다.
상기를 고려하여, 본 발명의 목적은 편리하고 안전하고 간단한 방식의 보툴리눔 독소 투여를 위한 안정한 의학 투여 형태를 제공하는 것이다.
상기 목적은 보툴리눔 독소 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알(vial), 카플(carpule), 또는 앰플(ampoule))를 제공함으로써 해결된다. 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플) 내의 액체 보툴리눔 독소 제형은 2 내지 8℃에서 장기간에 걸쳐 안정하여, 충분히 긴 저장 수명 (약 12 내지 24개월 이상)을 제공한다.
제1 태양에서, 본 발명은 수성 보툴리눔 독소 제형을 포함하는 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플)를 제공하며, (a) 5℃에서 12개월, 또는 (b) 25℃에서 3개월 동안의 사전충전된 용기의 저장 시에, 독소 활성이 초기 독소 활성에 비해 25%를 초과하여 감소되지 않는다.
10 μm 이상인 육안으로 보이지 않는 입자(subvisible particle)의 카운트 (수)의 관점에서의 사전충전된 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플) 내의 수성 보툴리눔 독소 제형의 안정성이 또한 탁월하며, 2 내지 25℃에서 (예를 들어, 5℃ 또는 25℃에서) 6 내지 24개월 (예를 들어, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24개월) 저장 동안 일반적으로 1000/mL 미만이다. 게다가, 사전충전된 용기 내의 수성 보툴리눔 독소 제형은, 2 내지 25℃에서 (예를 들어, 5℃ 또는 25℃에서) 6 내지 24개월 (예를 들어, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24개월) 동안의 사전충전된 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플)의 저장 동안, 초기 pH 값에 비해 일반적으로 10%를 초과하여 증가 또는 감소되지 않는 pH 값에 의해 나타나는 바와 같이, 탁월한 pH 안정성을 나타낸다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 제1 태양에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플), 및 선택적으로, 상기 사전충전된 플라스틱 용기의 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은, 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 태양에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플)를 제공한다. 예를 들어, 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플)는 근긴장이상(dystonia), 경직, 근육긴장병증(paratonia), 이상운동증(diskinesia), 국소 경련(focal spasm), 사시, 진전(tremor), 틱, 편두통, 타액과다증(sialorrhea) 및 다한증을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 환자의 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배(hyperactive cholinergic innervation)에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 피부의 주름살 및 안면 비대칭, 예를 들어 미간 찌푸림 주름(glabellar frown line), 눈가 잔주름(crow′s feet), 상부 안면 추피(upper facial rhytide) 및 광경근 띠(platysma band)의 치료와 같은 미용상 응용에서의, 본 발명의 제1 태양에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플)의 용도에 관한 것이다.
또 추가의 태양에서, 본 발명은 환자의 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명의 제1 태양에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플)를 사용하는 주사에 의해 환자의 근육 또는 외분비선에 유효량의 보툴리눔 독소를 국소 투여하는 것을 포함한다.
더욱 추가의 태양에서, 본 발명은, 피부의 주름살 및 안면 비대칭의 치료와 같은 피부의 미용상 치료를 위한 방법에 관한 것이며, 이 방법은 본 발명의 제1 태양에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플)를 사용하는 진피내(intradermal), 진피하(subdermal) 또는 피하(subcutaneous) 주사에 의해 환자에게 유효량의 보툴리눔 독소를 국소 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시 형태가 첨부된 종속항에 기술되어 있다. 본 발명은 하기 본 발명의 상세한 설명, 실시예, 및 첨부 도면을 참조하여 더욱 완전하게 이해될 수 있다.
도 1은 5℃에서의 사전충전된 주사기 구성 A (●) 및 B (○) 내의 액체 보툴리눔 독소 제형의 안정성을 독소 역가 대 시간의 함수로서 나타낸다.
본 발명은, (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플 또는 앰플 형태의) 플라스틱 용기 내의 액체 보툴리눔 독소 제형이, 감소된 온도 (예를 들어, 2 내지 8℃)에서 탁월한 장기간 안정성을 나타낸다는 예상외의 발견에 기초한다. 심지어 주위 온도 (예를 들어, 25℃)에서 저장 시에도 보툴리눔 독소 사전충전된 용기는 놀랍도록 높은 안정성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 액체 보툴리눔 독소 제형 사전충전된 용기, 특히 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기는, 충분히 긴 저장 수명 (약 12 내지 24개월 이상)을 가질 뿐만 아니라, 다른 투여 형태와 비교하여 쉽고 편리한 사용, 의약품 사용과오의 위험 감소, 높은 투여 정확도, 낮은 오염 위험성, 개선된 멸균 보장, 및 높은 투여 안전성과 같은 몇몇 추가적인 이점을 제공한다.
게다가, 용기 (예를 들어, 주사기)를 위한 플라스틱 재료의 사용은 파괴 저항성(break resistance), 중량 감소, 1차 용기의 신규한 형상에 대한 융통성 증가, 치수 공차 개선, 및 바람직하지 않은 물질 (예를 들어, 접착제)의 부재의 관점에서 유리 용기 (예를 들어, 유리 주사기)에 비해 이점을 제공한다.
플라스틱 재료는, 특히, 깨지기 쉬운 속성을 갖고/갖거나 신경독 (예를 들어, 보툴리눔 독소)과 같은 낮은 농도에서 사용되는 경우, 단백질을 쉽게 불안정하게 만드는 것으로 알려진 침출가능물(leachable)/추출가능물(extractable)로 보통 지칭되는 다양한 물질 및 첨가제 (예를 들어, 가소제)를 함유한다. 그러므로, 액체 신경독 약학 제형은 통상적으로 유리 주사기를 사용하여 주사된다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기)는 2 내지 8℃에서 긴 저장 시간 (약 12 내지 24개월 이상) 동안 수성 보툴리눔 독소 제형에 안정성을 제공하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 충분히 긴 저장 수명을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사전충전된 용기"는, 밀봉될 수 있거나 밀봉되며, 액체 제형을 수용, 저장, 및/또는 운송하는 데 사용될 수 있는, 부분적으로 또는 완전히 폐쇄된 공간을 갖는 임의의 장치를 지칭한다. 본 발명의 의미에서 "사전충전된 용기"는 바람직하게는, 플라스틱 (예를 들어, 유기 중합체)으로 제조되거나, 또는 부분적으로 또는 주로 플라스틱으로 제조된, 폐쇄된 (또는 밀봉된) 용기이며, 예를 들어, (i) 주사기, (ii) 바이알, (iii) 카플, 또는 (iv) 앰플 형태의 용기를 포함한다.
사전충전된 주사기 및 카플은 내용물 (예를 들어, 수성 제형)의 누출을 방지하도록 밀봉된 2개의 개방부를 갖는다. 사전충전된 주사기의 경우에, 하기에 본 명세서에서 상세하게 설명되는 바와 같이, 근위 단부는 플런저 스토퍼(plunger stopper)에 의해 밀봉되고 원위 단부는 캡핑(capping) 장치에 의해 밀봉된다. 일반적으로 약물 제형으로 멸균 충전된 플라스틱 실린더인 플라스틱 카플의 경우에, 근위 단부는 전형적으로 고무 스토퍼에 의해 밀봉된다. 이러한 고무 스토퍼는 카플 주사기의 천공기의 압력에 의해 실린더 내에 피스톤으로서 압입될 수 있다. 원위 단부는 전형적으로 천공 막에 의해 밀봉된다. 천공 막은 주사를 위해 관통된다.
본 발명의 의미에서의 "바이알"은, 통상 튜브 형태 또는 목부를 갖는 병-유사 형상을 가지며 약물 제형을 수용, 저장, 및/또는 운송하기에 적합한 용기이다. 단일 개방부는 상이한 바이알 폐쇄 시스템에 의해 밀봉될 수 있다. 예를 들어, 바이알은 스크루 캡(screw cap) (스크루 바이알), 코르크, 플라스틱 또는 고무 스토퍼 (립 바이알(lip vial) 및 크림프 바이알) 및 플립-탑(flip-top) 또는 스냅 캡(snap cap)과 같은 다른 폐쇄 시스템으로 폐쇄될 수 있다. 본 발명에서의 "바이알"은 바람직하게는 개방부가 바이알 폐쇄 시스템으로 밀봉되어 있는 플라스틱 용기를 의미한다.
하기에서, 본 발명을 더 상세하게 설명한다. 용어 "사전충전된 주사기", "사전충전된 플라스틱 주사기", "주사기" 또는 "플라스틱 주사기"가 본 발명의 상세한 설명에 사용되지만, 이는 (플라스틱) 용기의 특정 실시 형태로서 (플라스틱) 주사기에 한정됨을 의미하지는 않음이 지적된다. 사실상, "사전충전된 주사기", "사전충전된 플라스틱 주사기", "주사기", "플라스틱 주사기" 등에 대한 본 명세서에서의 임의의 언급은 "용기" 또는 "플라스틱 용기"에 대한 언급 및 그의 개시로서 이해되어야 하며, 또한 달리 언급되지 않는다면, "바이알" 또는 "플라스틱 바이알", "카플" 또는 "플라스틱 카플", 또는 "앰플" 또는 "플라스틱 앰플"을 포함하거나 그를 개시한다.
제1 태양에서, 본 발명은 수성 제형의 보툴리눔 독소를 포함하는 사전충전된 플라스틱 주사기에 관한 것이며, (a) 표준 냉장고 온도 (즉 2 내지 8℃, 예를 들어 5℃)에서 12개월, 또는 (b) 25℃에서 3개월 동안의 사전충전된 주사기의 저장 시에, 독소 활성이 초기 독소 활성에 비해 25%를 초과하여 감소되지 않는다. 바람직하게는, 2 내지 8℃ (예를 들어 5℃)에서 12개월 동안의 사전충전된 주사기의 저장 시에, 독소 활성이 초기 독소 활성에 비해 20%, 15%, 10% 또는 5%를 초과하여 감소되지 않거나, 또는 25℃에서 3개월 동안의 사전충전된 주사기의 저장 시에, 초기 독소 활성에 비해 20%를 초과하여 감소되지 않는다. 더욱 바람직하게는, 2 내지 8℃ (예를 들어 5℃)에서 6개월 동안의 사전충전된 주사기의 저장 시에, 독소 활성이 초기 독소 활성에 비해 15%, 10% 또는 5%를 초과하여 감소되지 않는다.
놀랍게도, 사전충전된 주사기 내의 수성 보툴리눔 독소 제형은 또한 최대 24개월의 훨씬 더 긴 저장 시간 동안 안정하다. 예를 들어, 2 내지 8℃ (예를 들어, 5℃)에서 최대 24개월 (예를 들어, 15, 18 또는 24개월) 동안 저장 시에, 독소 활성은 초기 독소 활성에 비해 바람직하게는 30% 또는 25%를 초과하여, 더욱 바람직하게는 20% 이하로, 특히 15% 이하로, 특히 바람직하게는 10% 이하로, 가장 바람직하게는 5% 이하로 감소되지 않는다.
본 발명에서, 용어 "독소 역가"는 주어진 강도의 효과를 생성하는 데 필요한 양의 관점에서 표시되는 약물 (예를 들어, 보툴리눔 독소) 활성의 척도를 광범위하게 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "활성" 또는 "독소 활성"은 보툴리눔 독소의 생물학적 활성을 지칭하며, "생물학적 활성"은 (a) 수용체 결합, (b) 내재화(internalization), (c) 엔도솜 막을 가로지르는 시토졸 내로의 전위, 및/또는 (d) 시냅스 소포 막 융합 (synaptic vesicle membrane fusion)에 관여하는 단백질의 엔도프로테오라이틱 절단 (endoproteolytic cleavage)을 지칭할 수 있다. 예를 들어, SNAP-25 검정에서 상응하는 야생형(wild-type) 경쇄(LC) 도메인의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과 및 최대 100%의 단백분해성 활성을 나타내는 임의의 LC 도메인이 본 발명의 범주 내에서 "생물학적으로 활성"이거나 또는 "단백분해성 활성을 나타내는" 것으로 간주될 수 있다. 게다가, 세포 중쇄(HC) 도메인 수용체에, 특히 그의 천연(native) HC 도메인 수용체에 결합할 수 있고 그에 부착된 LC 도메인을 전위시킬 수 있는 임의의 HC 도메인이 "생물학적으로 활성"인 것으로 간주된다.
생물학적 활성은 보통 본 명세서에서 마우스 유닛 (Mouse Unit; MU)으로 표시된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 1 MU는 샨츠(Schantz) 및 카우터(Kauter)의 방법 (문헌[Schantz and Kauter, J. Assoc. Off. Anal. Chem. 1978, 61:96-99])에 따라 측정되는 바와 같은, 복강내 주사 후에, 명시된 마우스 집단의 50%를 죽이는 신경독성 성분의 양, 즉 마우스 i.p. LD50이다. 용어 "MU" 및 "유닛" 또는 "U"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
역가 또는 생물학적 활성을 결정하기에 적합한 검정에는 피어스(Pearce) 등 (문헌[Toxicol. Appl. Pharmacol. 128:69-77, 1994]) 및 괴쉘(
) 등 (문헌[Exp. Neurol. 147:96-10, 1997])에 의해 기재된 마우스 편측 횡격막 검정 (MHA), 드레슬러(Dressler) 등 (문헌[Mov. Disord. 20:1617-1619, 2005])에 따른 마우스 횡격막 검정 (MDA), SNAP-25 프로테아제 검정 (예를 들어, 국제 특허 공개 WO 2006/020748호에 기재된 "GFP-SNAP25 형광 방출 검정" 또는 문헌[Jones et al., J. Immunol. Methods 329:92-101, 2008]에 기재된 "개선된 SNAP25 엔도펩티다아제 면역-검정"), 국제 특허 공개 WO 2009/114748호에 기재된 전기화학발광(electrochemoluminescence; ECL) 샌드위치 ELISA, 및 국제 특허 공개 WO 2009/114748호, 국제 특허 공개 WO 2004/029576호, 국제 특허 공개 WO 2013/049508호 및 국제 특허 공개 WO 2014/207109호에 기재된 것들과 같은 세포-기반 검정이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "초기 독소 활성" 또는 "초기 독소 역가"는 일반적으로 저장 기간 처음의, 즉 최종 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기의 제조 후의, 예를 들어 제조 후 1주 이내의 보툴리눔 독소의 활성을 지칭한다. 게다가, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "저장 시"는 주어진 기간 동안의 저장 후 또는 저장 종료 시를 의미하도록 의도된다. 또한, 용어 "저장 동안"은 일반적으로 전체 저장 기간 동안을 의미한다.
독소 역가의 관점에서의 높은 안정성 외에, 수성 보툴리눔 독소 제형은 육안으로 보이지 않는 입자 카운트의 관점에서 또한 매우 안정하다. 본 발명의 의미에서 "육안으로 보이지 않는 입자"는 전형적으로 100 μm 미만의 직경을 갖는 입자이다. 본 발명에 따르면, 육안으로 보이지 않는 입자 카운트, 더욱 구체적으로, 수성 보툴리눔 독소 제형 내의 10 μm 이상의 입자의 카운트 (또는 수)는 2 내지 25℃ (예를 들어, 5℃ 또는 25℃)에서 6 내지 24개월 (예를 들어, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24개월) 저장 동안 전형적으로 1000/mL 미만, 바람직하게는 600/mL 미만 및 더욱 바람직하게는 200/mL 미만이다.
입자 수 측정은 마이크로-플로우 이미징(Micro-Flow Imaging; MFI), 공명 질량 측정 (Resonant Mass Measurement; RMM), 및 나노입자 추적 분석 (Nanoparticle Tracking Analysis; NTA)과 같은 상이한 방법들에 의해 수행될 수 있다. 입자 측정은 통상 USP <788>을 따른다. 본 발명의 맥락에서, 마이크로-플로우 이미징 방법이 바람직하게 사용된다. 이러한 측정 방법은, 예를 들어, 실란 코팅된 고해상도 100 μm 유동 셀이 구비된 DPA-5200 입자 분석기 시스템 (미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재의 프로틴심플(ProteinSimple))을 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 샘플은 희석되지 않은 상태로 분석된다.
대안적으로, 공명 질량 측정 (RMM)은, 예를 들어, 1 μm 폴리스티렌 표준을 사용하여 보정된 마이크로센서 (크기 범위 0.3 내지 4 μm)가 구비된 아르키메데스 입자 메트롤로지 시스템(ARCHIMEDES Particle Metrology System) (미국 캘리포니아주 산타 바바라 소재의 어피니티 바이오센서스(Affinity Biosensors))을 사용하여 입자의 수를 결정하는 데 이용될 수 있다. 모든 샘플은 전형적으로 희석 없이 분석된다. 결과는 10 nm의 크기 빈(size bin) 단계로 파티클랩 (ParticleLab) 소프트웨어 (v1.8.570)를 사용하여 분석될 수 있다. 입자 수를 결정하는 다른 대안으로는, 예를 들어, 나노사이트(NanoSight) LM20 시스템 (영국 에임즈버리 소재의 나노사이트)을 사용하는 나노입자 추적 분석 (NTA)이 사용될 수 있다. 샘플은 전형적으로 희석되지 않은 상태로 측정된다. 샘플 내의 입자의 움직임을 주위 온도에서 60초 동안 비디오로서 기록하고 적합한 소프트웨어 (예를 들어, NTA 2.3 소프트웨어)를 사용하여 분석할 수 있다.
더욱이, 사전충전된 주사기의 저장 동안 pH 값이 본질적으로 안정하다는 점에서 수성 보툴리눔 독소 제형은 높은 pH 안정성을 나타낸다. 바람직하게는, 2 내지 25℃에서 (예를 들어, 5℃ 또는 25℃에서) 6 내지 24개월 (예를 들어, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24개월) 동안의, 예를 들어 25℃에서 18개월 동안 또는 25℃에서 24개월 동안의 사전충전된 주사기의 저장 시에, pH 값은 초기 pH 값에 비해 10%, 8% 또는 6%를 초과하여 증가 또는 감소되지 않는다. pH는, 다수의 약학 제품에 대한 pH 측정을 약술하는 미국 약전 표준화 시험 방법 USP <791>에 따라 측정될 수 있다. 임의의 적합한 pH 미터, 예를 들어 스코트 인스트루먼츠(Schott Instruments)의 랩(Lab) 870 pH 미터가 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "사전충전된 주사기"는, 환자에게 약물을 투여할 최종 사용자에게 유통 전에 약물 조성물 (즉 수성 보툴리눔 독소 제형)로 충전된 주사기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "수성 제형"은, 수용액, 현탁액, 분산액 또는 에멀젼을 지칭하도록 의도되며, 바람직하게는 수용액을 지칭한다. 일반적으로, 사전충전된 주사기는 주사기 본체의 일부를 형성하는 약물 수용 용기 (즉 주사기 배럴), 주사기의 근위 개방부를 밀봉하고 약물을 밀어내기 위한 플런저, 및 원위 출구 개방부를 밀봉하기 위한, 주사기의 출구 단부 (예를 들어, 주사기 팁 또는 사전장착된 니들 (캐뉼라)의 개방 단부) 상의 밀봉 장치 (예를 들어, 팁 캡(tip cap) 또는 니들 실드(needle shield))를 포함한다. 본 발명의 의미에서 용어 "사전충전된 플라스틱 주사기"는, 적어도 배럴이 플라스틱으로 제조된, 사전충전된 주사기를 지칭한다.
본 발명에서, 사전충전된 주사기는 바람직하게는 팁 캡 (니들이 사전장착되지 않은 경우) 또는 니들 실드 (니들이 사전장착된 경우)가 구비된 루어 슬립(Luer slip) 또는 루어 록(Luer lock) 주사기이다. 본 발명의 의미에서, "루어 슬립 주사기"는 니들이 팁의 단부 상으로 밀리게 하는 주사기인 반면, "루어 록 주사기"는 니들이 팁 상에서 돌려진 후에 제자리에 고정되는 주사기이다. 이는 확실한 연결을 제공하며 유체의 주입 시 니들의 의도치 않은 제거를 방지한다.
본 발명에 따른 사전충전된 플라스틱 주사기는 일반적으로 (예를 들어, 감마 방사선, 산화에틸렌 (ETO) 처리 및 습열(moist heat) (예를 들어, 오토클레이빙)에 의해) 멸균된다. 멸균은 수성 보툴리눔 독소 제형으로 무균 충전하기 전에, 또는 수성 보툴리눔 독소 제형으로 충전한 후에 수행될 수 있다. 최종의 사전충전된 플라스틱 주사기는 즉시 사용 가능하다(ready-to-use). 게다가, 본 명세서에 기재된 사전충전된 주사기는 통상 단일 사용을 위해 의도되며 일회용으로 의도된다. 멸균 전에, 플라스틱 주사기 배럴의 내부 표면은 플런저 스토퍼의 글라이딩(gliding) 및 주사기 내용물의 압출을 용이하게 하기 위해 전형적으로 윤활제로 코팅된다.
본 발명에 따르면, 사전충전된 플라스틱 주사기 내의 수성 보툴리눔 독소 제형은 보툴리눔 독소를, 예를 들어, 1 U/mL 내지 3000 U/mL, 또는 10 U/mL 내지 1000 U/mL의 농도로 함유한다. 바람직하게는, 보툴리눔 독소는 약 10 U/mL 내지 400 U/mL, 더욱 바람직하게는 약 25 U/mL 내지 200 U/mL, 및 가장 바람직하게는 약 40 U/mL 내지 150 U/mL (예를 들어, 50 U/mL, 75 U/mL 또는 100 U/mL)의 농도로 존재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "보툴리눔 독소"는 임의의 형태 또는 타입의 보툴리눔 독소를 광범위하게 지칭한다. 더욱 구체적으로, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C1, C2, D, E, F, G, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 보툴리눔 독소는 혈청형 A, B 또는 C1의 것이고, 특히 혈청형 A의 것이다.
게다가, 용어 "보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 복합체 ("독소 복합체") 및 보툴리눔 독소 (복합체)의 "신경독성 성분" 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "보툴리눔 독소 복합체" 또는 "독소 복합체"는 대략 150 kDa의 신경독성 성분과 또한, 혈구응집소 및 비-혈구응집소 단백질을 포함하는, 클로스트리디움 보툴리눔의 비독성 단백질을 포함하는 고분자량 복합체를 지칭한다. 보툴리눔 독소 혈청형 A 복합체는, 예를 들어, 보톡스® (알러간, 인크.) 또는 디스포트® (입센, 리미티드)로 구매가능하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "신경독성 성분"은, 임의의 관련 비독성 단백질이 없는, 독소 복합체의 신경독성 폴리펩티드 ("150 kDa" 폴리펩티드; 보통 그의 2-사슬 형태)에 관한 것이다. 순수한 신경독성 성분은, 예를 들어, 상표명 제오민® 및 보코추어(Bocouture®) (메르츠 파마슈티칼스 게엠베하(Merz Pharmaceuticals GmbH))로 구매가능하다. 바람직하게는, 용어 "보툴리눔 독소"는 주어진 혈청형 (예를 들어, 혈청형 A, B 또는 C1, 특히 혈청형 A)의 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분을 의미한다. 다시 말해, 사전충전된 플라스틱 주사기 내에 들어 있는 수성 보툴리눔 독소 제형은 바람직하게는 (오직) 상기 신경독성 성분을 함유하며 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 임의의 다른 단백질은 없다.
본 발명은, 야생형 보툴리눔 독소, 예를 들어 젠뱅크(GenBank) 데이터베이스에 수탁 번호 AAA23262로 기탁된 야생형 보툴리눔 독소 A 또는 혈청형 A1의 보툴리눔 독소의 신경독성 성분의 아미노산 서열에 대해 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 및 60% 이하, 70% 이하, 80% 이하, 90% 이하, 또는 99% 이하의 서열 일치성(sequence identity)을 나타내는 보툴리눔 독소의 작용성 (즉 생물학적 활성) 아이소형(isoform), 호모로그(homolog), 오르소로그(ortholog), 파라로그(paralog), 및 단편(fragment)을 포괄하는 것으로 또한 고려된다. 서열 일치성은 신뢰할 수 있는 결과를 산출하기에 적합한 임의의 알고리듬에 의해, 예를 들어 FASTA 알고리듬 (문헌[W.R. Pearson & D.J. Lipman, PNAS 85:2444-2448, 1988])을 사용하여 계산될 수 있다. 서열 일치성은 2개의 폴리펩티드, 또는 이의 2개의 LC 도메인 또는 단편과 같은, 2개의 도메인을 비교함으로써 계산될 수 있다.
변형 및 재조합 보툴리눔 독소가 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 적합한 돌연변이와 관련하여, 국제 특허 공개 WO 2006/027207호, WO 2009/015840호, WO 2006/114308호, WO 2007/104567호, WO 2010/022979호, WO 2011/000929호 및 WO 2013/068476호를 참조하며, 이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다. 게다가, 본 발명은 또한, 특히 하나 이상의 표면 또는 용매 노출된 아미노산(들)의, 예를 들어 페길화(pegylation), 글리코실화, 황산화, 인산화 또는 임의의 다른 변형에 의해, 화학적으로 변형된 보툴리눔 독소에 관한 것이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 변형, 재조합, 아이소형, 호모로그, 오르소로그, 파라로그, 단편 및 돌연변이는 생물학적으로 활성이며, 즉, 시냅스전 콜린성 뉴런의 시토졸 내로 전위되고 SNARE 복합체 (예를 들어, VAMP/신택신, 시냅토브레빈, 및 SNAP-25)의 단백질을 절단하여 그의 아세틸콜린 저해 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 수성 보툴리눔 독소 제형은 다양한 다른 약학적으로 허용가능한 물질, 예를 들어, 염 (예를 들어, 염화나트륨), 안정화 단백질 (예를 들어, 알부민, 젤라틴), 당 (예를 들어, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 트레할로스, 수크로스 및 말토스), 탄수화물 중합체 (예를 들어, 히알루론산 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 폴리올 (예를 들어, 만니톨, 이노시톨, 락티톨, 아이소말트, 자일리톨, 에리트리톨, 소르비톨과 같은 당 알코올 및 글리세롤), 아미노산, 비타민 (예를 들어 비타민 C), 아연, 마그네슘, 마취제 (예를 들어, 리도카인과 같은 국소 마취제), 계면활성제, 장성 조절제(tonicity modifier) 등을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 포유류, 특히 인간의 조직과 접촉하기에 적합한 그러한 화합물 또는 물질을 지칭한다.
게다가, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다"는 개방형 용어 "함유한다" 및 폐쇄형 용어 "(~로) 이루어진다" 둘 모두를 포괄하도록 의도된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "~로 제조된"은 광범위하게 "~로/~로부터 생성된", 특히 주로 '~로부터 생성된'과 관련되도록 의도되며, 일반적으로 (다른 물질 또는 재료가 일부 양으로 포함될 수 있음을 나타내는) "포함하는"을 의미한다. 이는 또한 "~로 이루어진"을 의미할 수 있다.
본 발명에 따르면, 사전충전된 주사기 내의 수성 보툴리눔 독소 제형의 pH는 저장 동안 바람직하게는 6.0 내지 7.5, 6.5 내지 7.5, 6.1 내지 7.3 또는 6.2 내지 7.2의 범위, 더욱 바람직하게는 6.3 내지 7.1의 범위, 및 가장 바람직하게는 6.5 내지 7.0의 범위이다. 주사 시에 6 미만의 pH를 갖는 산성 용액보다는 그러한 본질적으로 중성 또는 단지 다소 산성인 용액의 주사가 통증이 훨씬 더 적기 때문에, 6.1 내지 7.3의 지시된 범위 이내의 pH가 유리하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "수성 제형" 또는 "수성 보툴리눔 독소 제형"은 특별히 한정되지 않으며, 수성 현탁액, 수성 분산액, 수성 에멀젼을 지칭할 수 있고, 바람직하게는 수용액이다.
바람직하게는, 수성 보툴리눔 독소 제형은 포스페이트 완충제, 포스페이트-시트레이트 완충제, 락테이트 완충제, 아세테이트 완충제 등과 같은 완충제를 바람직하게는 함유하지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "완충제"는, 약학적 제제의 pH를 안정화시키는, 약학적으로 허용가능한 부형제를 나타낸다. 게다가, 수성 보툴리눔 독소 제형에는 아미노산 (예를 들어, 메티오닌) 및/또는 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80) 및/또는 동물-유래 단백질 (예를 들어, 인간 혈청 알부민 (HSA) 또는 소 혈청 알부민 (BSA))이 없을 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 바람직한 수성 보툴리눔 독소 제형은 물, 예를 들어 10 내지 150 U/mL의 농도의 보툴리눔 독소 (예를 들어, 바람직하게는 혈청형 A의, 보툴리눔 독소의 신경독성 성분), 예를 들어, 0.5% 내지 1.5% w/v의 농도의 염 (예를 들어, 염화나트륨), 예를 들어 0.1% 내지 2% w/v의 농도의 당 (예를 들어, 단당류 또는 이당류, 예를 들어 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 트레할로스, 수크로스 및 말토스), 및 4%, 3%, 2% 또는 1% w/v 미만, 예를 들어, 0.01% 내지 1% w/v의 농도의 안정화 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 특히 바람직한 수성 보툴리눔 제형은 물, 보툴리눔 독소 (예를 들어 보툴리눔 독소 타입 A의 신경독성 성분), 염화나트륨, 수크로스, 및 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민; HSA)으로 본질적으로 이루어진다. 언급된 성분들의 농도는 하기의 범위일 수 있다: 10 내지 200 U/mL, 바람직하게는 30 내지 125 U/mL (보툴리눔 독소); 0.5% 내지 1.5% w/v, 바람직하게는 0.7% 내지 1.1% w/v (염화나트륨); 0.1% 내지 2% w/v, 바람직하게는 0.2% 내지 1% w/v (수크로스); 0.01% 내지 1% w/v, 바람직하게는 0.05% 내지 0.5% w/v (HSA). 본 발명에 사용하기 위한 다른 특히 바람직한 보툴리눔 독소 제형은, 20 내지 150 U/mL의 보툴리눔 독소 타입 A의 신경독성 성분을 함유하는, 제오민® 용액, 예를 들어, 생리 식염수 (0.9% 염화나트륨)로 재구성된 제오민® 용액이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "~로 본질적으로 이루어지는"은 지시된 것 이외의 물질, 예를 들어 수성 보툴리눔 독소 제형을 제형화는 데 사용되는 성분 내에 함유된 불가피한 불순물, 또는 정제 절차의 결과로서 단리된 보툴리눔 독소 (예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 A의 신경독성 성분)에 매우 소량으로 포함된 불순물 (예를 들어, 매우 낮은 잔류량의 완충제, 킬레이팅제 등)이 단지 미량으로만 함유됨을 의미하도록 의도된다.
본 발명에 따르면, 사전충전된 플라스틱 주사기의 구성은 특별히 한정되지 않으며, 충전 후에, 주사기의 원위 단부를 밀봉식으로 폐쇄하기 위한 캡핑 장치에 의해 (예를 들어, 사용 전에 제거되고 니들로 대체되는 "팁 캡", 또는 제거가능한 또는 영구적인 니들을 갖는 사전충전된 주사기의 경우에 니들 실드와 같은 밀봉 수단에 의해) 제거가능하게 캡핑되고, 플런저에 의해 또는 배럴의 내벽과 유체 기밀 결합된 임의의 다른 수단에 의해 근위 단부에서 폐쇄되는 유체 수용 배럴을 일반적으로 포함한다. 사전충전된 주사기를 사용하기 위해서는, 팁 캡, 니들 실드 또는 다른 유형의 캡핑 장치를 제거하고, 선택적으로 니들을 (아직 없는 경우) 부착하고, 플런저 팁 또는 피스톤을 배럴 내에서 전진시켜 배럴 내의 내용물 (즉, 수성 보툴리눔 독소 제형)을 환자에 주사한다.
본 발명에 따른 사전충전된 플라스틱 주사기는 바람직하게는 하기를 포함한다:
(a)
근위 단부 및 원위 단부, 및 이들 사이에서 연장되며 배럴 루멘을 형성하는 대체로 원통형인 벽을 포함하는 플라스틱 주사기 배럴 - 주사기 배럴은 그를 통해 연장되며 배럴 루멘과 연통하는 유체 통로를 갖는 원위로 돌출하는 팁을 갖고, 대체로 원통형인 벽은 배리어 층으로 선택적으로 코팅된 내부 표면을 가짐 -,
(b)
주사기의 원위 개방 출구 단부와 밀봉식으로 결합하고 그를 폐쇄하는 출구 결합 부분을 갖는 캡핑 장치 - 출구 결합 부분은 표면 상에 선택적으로 코팅을 갖는 탄성중합체성 재료로 제조됨 -, 및
(c)
주사기 배럴의 근위 단부 내로 연장되며, 배럴 루멘의 원통형 벽과 슬라이딩 유체 기밀 결합된 플런저 스토퍼를 포함하는 플런저 로드 조립체 - 플런저 스토퍼는 탄성중합체성 재료로 제조되며, 이는 저장 및/또는 주사 동안 수성 보툴리눔 독소 제형과 접촉하는 플런저 스토퍼의 적어도 일부분 상에 선택적으로 코팅을 가짐 -.
사전충전된 주사기 내의 수성 보툴리눔 독소 제형과 상호작용할 가능성이 있는, 사전충전된 주사기의 재료는 일반적으로 추출가능물 및 침출가능물의 양을 최소화하거나 제한하도록 선택되는데, 추출가능물/침출가능물은 수성 보툴리눔 독소 제형을 오염시키고, 보툴리눔 독소의, 예를 들어, 생물학적 활성 또는 역가의 관점에서의, 안정성을 손상시킬 가능성이 있기 때문이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "추출가능물" 및 "침출가능물"은 사전충전된 플라스틱 주사기의 재료의 용기 또는 구성 요소로부터 방출될 수 있고/있거나, 정상 사용 또는 저장 조건 하에서 주사기 재료로부터 수성 보툴리눔 독소 제형 내로 이동된 화학종을 지칭한다. 추출가능물/침출가능물의 확인 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 권고된 업계 실무 및 국제 조화 회의(International Conference for Harmonisation; ICH) 가이드라인 (예를 들어, FDA 가이드라인, 인간 약물 및 생물 제제 포장을 위한 용기 폐쇄 시스템(Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics) 참조)에 기초한다. 예시적인 방법에는, 예를 들어, 액체 크로마토그래피/질량 분석법 (LC/MS), 기체 크로마토그래피 분광법/질량 분석법 (GC/MS), 유도 결합 플라즈마 (ICP) 및 적외선 (IR)이 포함된다.
본 발명의 맥락에서, 플라스틱 배럴의 내부 표면은 코팅될 수 있거나 코팅되지 않을 수 있다. 그러나, 윤활 목적을 위한 배리어 층 (이하에서 또한 "윤활제 층"으로 지칭됨)으로 보통 코팅된다. 윤활제 층은, 플런저가 배럴을 통해 용이하게 글라이딩되게 할 수 있는 높은 윤활성을 제공해야 할 뿐만 아니라, 수성 보툴리눔 독소 제형과 상용성(compatible)이고 그의 저장 수명을 보장해야 한다. 본 발명의 맥락에서, 윤활제 층은 실리콘-무함유 윤활제 층 또는 실리콘 윤활제 층일 수 있다.
마찬가지로, 바이알의 플라스틱 용기 부분의 내부 표면, 카플의 플라스틱 실린더의 내부 표면, 및 플라스틱 앰플의 내부 표면은 선택적으로 배리어 층으로, 특히, 실리콘-무함유 층 또는 실리콘 층으로 코팅될 수 있다. 따라서, 플라스틱 주사기의 실리콘-무함유 윤활제 층 및 실리콘 윤활제 층과 관련하여 하기에 제공된 모든 언급은 플라스틱 바이알, 플라스틱 카플 및 플라스틱 앰플의 실리콘-무함유 층 및 실리콘 층에 각각 동일하게 적용된다.
적합한 실리콘-무함유 플루오로중합체 윤활 층은 캡핑 장치 (또는 더욱 구체적으로는 출구 결합 부분) 및 플런저 스토퍼의 선택적으로 존재하는 코팅에 대해 하기에 기재되는 재료로 제조될 수 있다. 바람직한 실리콘-무함유 윤활 층에는 플루오로중합체 (플루오로카본) 층, 특히 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 (ETFE) 층 및 퍼플루오로폴리에테르-기반 (PFPE-기반) 층 (예를 들어, 트리보글라이드(TriboGlide®))뿐만 아니라, 산화규소-기반 유리 PECVD (플라즈마 향상 화학 증착) 코팅이 포함된다.
그러한 플루오로중합체 층은 본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 예를 들어 플라스틱 주사기 배럴에 퍼플루오로폴리에테르 오일을 분무하여 주사기의 내부 표면 상에 윤활제의 얇은 층을 성취한 후에, 내부 공동을 하류 불활성 기체 (예를 들어, 아르곤 또는 헬륨) 플라즈마에 노출시킴으로써 제조될 수 있다. 플라즈마 처리는 퍼플루오로폴리에테르의 가교결합을 야기하여, 코팅을 고정화시키고, 코팅이 목표 표면을 벗어나 이동하는 경향을 감소시켜, 보툴리눔 독소 약물의 안정성/효능을 잠재적으로 손상시키는 입자가 더 적어지게 한다. 예시적인 생성 공정이 국제 특허 공개 WO 2014/014641 A1호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 게다가, 본 발명에 사용하기 위한 특히 적합한 실리콘-무함유 배리어 코팅은, 플라즈마 처리에 의해 가교결합된 퍼플루오로폴리에테르 코팅인, 트리보글라이드® 코팅으로 본 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 사용하기 위한 적합한 실리콘 윤활제 층은 실리콘 오일-기반 방법 (예를 들어, 스프레이-온(spray-on) 실리콘화 또는 베이크드-온(baked-on) 실리콘화) 및 증착법 (예를 들어, 플라즈마 향상 화학 증착 (PECVD))으로부터 선택되지만 이에 한정되지 않는 실리콘화 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 실리콘 윤활제 층은 스프레이-온 실리콘화에 의해, 또는 더욱 바람직하게는, 베이크드-온 실리콘화에 의해 형성된다.
스프레이-온 실리콘화 방법에서는, 예를 들어, 다이빙(diving) 또는 정적(static) 노즐을 사용하여 실리콘 오일 (예를 들어, 점도가 1000 cSt인 다우 코닝(DOW CORNING®) 360)을 주사기 (즉 배럴) 내에 분무하여 얇은 실리콘 오일 층을 생성한다. 실리콘 오일은 탁월한 윤활제이지만, 과도한 실리콘 오일은 원치 않는, 육안으로 보이는 실리콘 오일 입자 및 육안으로 보이지 않는 실리콘 오일 입자의 형성을 야기할 수 있다. 단백질-기반 약물의 경우, 특히, 이러한 실리콘 오일 입자는 단백질 약물과의 바람직하지 않은 상호작용을 야기할 수 있다. 예를 들어, 육안으로 보이지 않는 실리콘 오일 입자는 단백질 응집을 촉진하는 것으로 생각된다. 그러므로, 육안으로 보이지 않는 실리콘 오일 입자 및 육안으로 보이는 실리콘 오일 입자가 더 적어지게 하기 때문에, 베이크드-온 실리콘화 공정이 본 발명에 사용하기 위해 특히 바람직하다. 이는 에멀젼 (예를 들어, 다우 코닝® 365 실리콘화 에멀젼)으로서 실리콘 오일을 적용하고, 이어서 특정 온도에서 특정 시간 동안 플라스틱 표면 상에서 베이킹하는 것을 포함한다.
주사기 플라스틱 배럴의 설계는 특별히 한정되지 않으며 전형적으로는, 예를 들어, 0.5 ㎤, 1.0 ㎤, 1.5 ㎤ 또는 2.0 ㎤의 원하는 충전 부피를 수용하도록 조정된 내경을 갖는다. 통상, 주사기 배럴은 주사기 내의 유체의 부피를 나타내는 눈금 표시를 갖는다. 또한, 주사기 배럴은 플랜지-스타일 계면을 포함할 수 있다. 플랜지의 설계는, 예를 들어, ISO11040과 상용성일 수 있다. 플랜지-스타일 계면은, 선택적으로 존재하는 손잡이와 추가로 상용성일 수 있다.
주사기 팁은 통상 주사기 플라스틱 배럴과 일체로 형성된다 (예를 들어, 성형된다). 바람직하게는, 주사기 배럴은 일체로 형성된 루어 록 팁 또는 일체로 형성된 루어 슬립 팁을 포함한다. 팁에는, 팁을 통해 축 방향으로 연장되고 주사기 배럴의 내용물을 분배하기 위해 챔버와 연통하는 일체형 통로가 형성된다. 팁은 주사기 배럴의 원위 출구 단부로부터 팁의 출구 단부를 향해 수렴하는 실질적으로 절두원추 형상을 가질 수 있다. 대안적으로, 팁은 발산형(divergent) (즉, 더 작은 직경으로부터 더 큰 직경으로 연장됨)으로서 특징지어질 수 있다. 게다가, 팁은 통상 주사기의 본체에 대해 중심에 위치되지만 (동심 주사기 팁), 또한 본체의 에지를 향해 오프셋되게 위치될 수 있다 (편심 주사기 팁).
주사기 플라스틱 배럴의 재료에 대해, 플라스틱 재료는 바람직하게는 사이클로올레핀 중합체 (COP), 사이클로올레핀 공중합체 (COC) 또는 이들의 혼합물이다. COC는 노르보르넨과 같은 환형 단량체와 에탄의 중합에 의해 생성되는 한편, COP는 환형 단량체의 개환 복분해 후의 수소화에 의해 생성된다. COC, COC 및 COP/COC 재료는, 높은 투명성, 낮은 밀도, 탁월한 수분 배리어 능력, 및 수성 및 극성 유기 매질에 대한 저항성을 포함하는 다수의 바람직한 특징을 나타낸다. 구체적인 예에는 토파즈(Topas®) COC 및 다이쿄 크리스탈 제니스(Daikyo Crystal Zenith®)가 포함된다.
플라스틱 바이알, 카플 및 앰플은 플라스틱 주사기 배럴과 관련하여 상기에 기재된 플라스틱 재료, 폴리에틸렌 (PP, 예를 들어, HDPE, LDPE), 폴리에스테르, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 폴리아미드, 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 플라스틱 바이알, 카플 및 앰플은 상기 재료들 중 하나로 제조된 하나의 층 및 하나 (이상)의 다른 재료로 제조된 다른 층(들)을 갖는 다층 구조를 갖는 것으로 또한 고려된다.
본 발명에 따르면, "캡핑 장치"는 주사기의 원위 개방 출구 단부를 폐쇄 및 밀봉하기 위한 임의의 수단을 광범위하게 지칭한다. 본 발명에서, 용어 "개방 출구 단부" 또는 "원위 개방 출구 단부"는 배럴 루멘과 유체 연통하는 주사기의 임의의 원위 개방 단부를 지칭한다. 캡핑 장치는 대체적으로 주사기의 개방 출구 단부를 수용하고 효율적으로 밀봉하여 누출을 방지하기 위한 치수를 갖는, 폐쇄 단부 및 개방 단부를 갖는 채널을 갖는다.
사전장착된 니들이 없는 사전충전된 플라스틱 주사기의 경우에, 캡핑 장치는 "팁 캡"으로 통상 공지된 캡핑 수단이다. 팁 캡은 주사기의 팁과 함께 유체 기밀 밀봉부를 형성하여 주사기 배럴을 효율적으로 폐쇄하고 주사기 배럴의 내용물의 누출을 방지한다. 팁 캡은 통상 주사기 팁 또는 루어 칼라에 제거가능하게 커플링된다. 루어 칼라는 주사기 배럴의 상부 (예를 들어, 주사기 팁)를 둘러싼다. 바람직하게는, 루어 칼라는 내부 나사산을 가지며, 팁 캡은, 팁 캡을 주사기 배럴에 커플링하기 위해, 상기 루어 칼라의 상기 내부 나사산에 상보적인 외부 나사산을 갖는다. 본 발명의 사전충전된 플라스틱 주사기의 경우, 루어 칼라는 일반적으로 주사기 배럴과 일체로 형성된다 (예를 들어, 일체형으로 성형된다). 사용 전에, 팁을 제거할 수 있고, 이어서 니들 캐뉼라 (니들 조립체)를 주사기 팁에 확실하게 커플링할 수 있다.
사전충전된 플라스틱 주사기가, 상기 주사기로부터 수성 보툴리눔 독소 제형을 전달하기 위해, 주사기 팁으로부터 연장되는 제거가능한 또는 제거가능하지 않은 (즉 영구적인) 캐뉼라 또는 니들 캐뉼라 ("니들" 또는 "니들 조립체"로 또한 지칭됨)를 포함하는 경우, 캡핑 장치는 "니들 실드"로 지칭될 수 있다. 상기 니들 실드는 대체적으로, 주사기의 팁 상에 장착된 캐뉼라 (니들)를 수용하고 그와 커플링하기 위한 치수를 갖는, 폐쇄 단부 및 개방 단부를 갖는 채널을 갖는다. 전형적으로, 캐뉼라의 (예리한) 단부는 캐뉼라의 개방 단부를 밀봉하도록 니들 실드 내의 채널의 폐쇄 단부를 관통한다.
캡핑 장치 (예를 들어, 팁 캡 또는 니들 실드)는 단일 부재일 수 있으며 통상 가요성 및 탄력성 중합체 재료 (예를 들어, 탄성중합체)로 제조될 수 있거나, 또는 가요성 및 탄력성 내부 캡에 커플링된 강성 플라스틱 재료, 또는 예를 들어 탄성중합체를 포함하거나 그로 제조된 재료로 제조된 외부 캡을 가질 수 있으며, 그의 적어도 일부분은 주사기의 원위 개방부와 접촉하여 그를 밀봉한다. 일반적으로, 원위 팁 개방부와 접촉하여 유체 기밀 밀봉부를 형성하는 적어도 출구 결합 부분은 가요성 및/또는 탄력성 재료 (예를 들어, 탄성중합체)로부터 제조되며, 결합 부분은 저장 및/또는 사용 동안 수성 보툴리눔 독소 제형과 접촉하기 때문에, 바람직하게는 원치 않는 추출가능물/침출가능물의 가능성을 최소화시키는 재료로 제조된다. 추출가능물 및/또는 침출가능물의 양을 추가로 감소시키고 수성 보툴리눔 독소 제형과의 상용성을 증가시키기 위해, 출구 결합 부분은 그 위에 코팅을 가질 수 있다.
캡핑 장치의, 특히 출구 결합 부분의 적합한 가요성 및/또는 탄력성 재료에는, 수성 보툴리눔 독소 제형을 방해하지 않고 장기간 저장을 가능하게 하는 탄성중합체가 포함된다. 특히, 수성 보툴리눔 독소 제형과 접촉하는, 또는 접촉하도록 구성되는 밀봉 장치의 일부 (즉 출구 결합 부분)는, 수성 보툴리눔 독소 제형의 장기간 저장 동안 낮은 추출가능물/침출가능물 수준을 나타내어야 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "탄성중합체" 또는 "탄성중합체성 재료"는, 플라스틱보다 더 용이하게 변형가능하지만 약학 등급 유체와의 사용이 승인되고, 쉽게 침출 또는 가스 이동되지 않는 가교결합된 열경화성 고무질 중합체를 주로 지칭한다.
바람직하게는, 본 발명에 사용하기에 적합한 탄성중합체성 재료는 아이소프렌 고무 (IS), 부타디엔 고무 (폴리부타디엔, BR), 부틸 고무 (아이소부틸렌과 아이소프렌의 공중합체; IIR), 할로겐화 부틸 고무 (예를 들어, 클로로 부틸 고무, CIIR; 및 브로모 부틸 고무: BIIR), 스티렌-부타디엔 고무 (스티렌과 부타디엔의 공중합체, SBR), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 탄성중합체성 재료는 부틸 고무 또는 할로겐화 부틸 고무, 특히 브로모 부틸 고무 또는 클로로 부틸 고무, 또는 이들의 혼합물이다. 탄성중합체성 재료는 또한 불활성 광물에 의해 보강될 수 있다. 게다가, 탄성중합체성 재료는 (예를 들어, 유기 퍼옥사이드, 페놀 수지 등에 의해) 경화될 수 있다.
예를 들어 상기에 언급된 탄성중합체성 재료로부터 제조된 출구 결합 부분 상에 선택적으로 존재할 수 있는 적합한 코팅은 일반적으로 수성 보툴리눔 독소 제형을 바람직하지 않게 방해하지 않으며 낮은 수준의 추출가능물/침출가능물을 나타내는 재료로 제조된다. 본 발명에 사용하기 위한 코팅에는, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 파릴렌 (예를 들어, 파릴렌 N, 파릴렌 C 및 파릴렌 HT), 가교결합된 실리콘, 및 바람직하게는, 플루오로중합체 코팅이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 가교결합된 실리콘 코팅의 예에는 B2-코팅 (다이쿄 세이코(Daikyo Seiko)) 또는 XSi™ (벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson))이 포함된다.
플루오로중합체 코팅에는, 플루오르화된 에틸렌-프로필렌 공중합체 (예를 들어, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 공중합체 (FEP)), 플루오르화된 에틸렌-에틸렌 공중합체 (예를 들어, 에틸렌 테트라플루오로에틸렌 공중합체 (ETFE), 예를 들어 플루로텍®), PVA (테트라플루오로에틸렌 (TFE)과 퍼플루오로프로필비닐에테르 (PPVE)의 공중합체), 테트라플루오로에틸렌-퍼플루오로에틸렌 공중합체, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리비닐 플루오라이드 (PVF), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 코팅은 ETFE로 제조되며, 특히 플루로텍® 코팅이다.
본 발명의 카플과 관련하여, 원위 단부는 천공 막에 의해 밀봉된다. 천공 막은 얇은 고무 또는 실리콘, 얇은 플라스틱/중합체, 필름, 예를 들어 마일라(Mylar), 폴리올레핀, 예를 들어 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌, 금속 포일, 예를 들어 알루미늄 포일 등으로부터 형성될 수 있다. 막은 약 0.001 내지 2.0 mm, 통상 0.002 mm 내지 0.65 mm의 두께일 수 있다. 또한, 막은 탄성중합체성 재료로 제조될 수 있으며, 선택적으로, 사전충전된 플라스틱 주사기의 캡핑 장치와 관련하여 상기에 기재된 바와 같은 코팅을 갖는다.
본 발명의 바이알과 관련하여, 바이알 폐쇄 시스템 (예를 들어, 캡), 특히 바이알과 접촉해 있거나, 또는 바이알과 접촉하고/하거나 바이알을 밀봉할 가능성이 있는 바이알 폐쇄 시스템의 그러한 일부분 (예를 들어, 격막)은 탄성중합체성 재료, 특히 열가소성 탄성중합체성 재료, 더욱 특히 스티렌성 블록 공중합체 열가소성 탄성중합체, 또는 본 발명의 사전충전된 플라스틱 주사기의 캡핑 장치와 관련하여 상기에 기재된 바와 같은 탄성중합체성 재료로 제조될 수 있다. 다른 적합한 재료는 실리콘 재료이다. 게다가, 상기 재료는 선택적인 코팅, 특히 사전충전된 플라스틱 주사기의 캡핑 장치와 관련하여 상기에 정의된 바와 같은 플루오로중합체 코팅을 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 사전충전된 주사기는 일반적으로 플런저 로드 조립체를 포함하며, 이는 주사기 배럴의 근위 단부 내로 연장된다. 플런저 로드 조립체는, 배럴 루멘의 원통형 벽과 슬라이딩 유체 기밀 결합된, ("플런저"로 또한 알려져 있는) 그의 팁에서의 플런저 스토퍼를 갖는 (푸시로드로 또한 알려져 있는) 로드를 포함할 수 있다. 플런저는 근위 밀봉부, 및 액체 보툴리눔 독소 제형의 압출을 가능하게 하는 동적 밀봉부를 형성한다. 플런저 스토퍼는 저장 및/또는 투여 동안 수성 보툴리눔 독소 제형과 접촉한다. 그러므로, 플런저 스토퍼는 수성 보툴리눔 독소 제형과 상용성이어야 하고 그의 장기간 안정성을 손상시키지 않아야 한다. 특히, 플런저 스토퍼는 바람직하게는 장기간 저장 시에 추출가능물/침출가능물의 양을 최소화하도록 설계되어야 한다.
본 발명에서, 플런저 스토퍼는 바람직하게는 탄성중합체성 재료로 제조되며, 이는 저장 및/또는 사용 동안 수성 보툴리눔 독소 제형과 접촉하는, 또는 접촉할 수 있는 플런저 스토퍼의 적어도 일부분 상에 선택적으로 코팅을 갖는다. 본 발명에 사용하기 위해 적합한 플런저 스토퍼 탄성중합체성 재료에는, 아이소프렌 고무 (IS), 부타디엔 고무 (폴리부타디엔, BR), 부틸 고무 (아이소부틸렌과 아이소프렌의 공중합체, IIR), 할로겐화 부틸 고무 (예를 들어, 클로로 부틸 고무, CIIR; 및 브로모 부틸 고무, BIIR), 스티렌-부타디엔 고무 (스티렌과 부타디엔의 공중합체, SBR), 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 플런저 스토퍼 재료는 부틸 고무 또는 할로겐화 부틸 고무 또는 이들의 혼합물, 특히 브로모 부틸 고무 또는 클로로 부틸 고무이다. 탄성중합체성 재료는 또한 불활성 광물에 의해 보강될 수 있다. 게다가, 탄성중합체성 재료는 (예를 들어, 유기 퍼옥사이드, 페놀 수지 등에 의해) 경화될 수 있다.
바람직하게는, 플런저 스토퍼는 배리어 필름처럼 작용하는 코팅을 포함한다. 코팅은, 배럴 루멘에 면해 있으며 저장 및/또는 사용 동안 수성 보툴리눔 독소 제형과 접촉하는 플런저 스토퍼의 표면 부분을 포함하는, 적어도 밀봉부 표면에 통상 적용된다. 코팅은 플런저 스토퍼와 액체 보툴리눔 독소 제형 사이의 상호작용을 최소화하면서 양호한 윤활성을 제공하는 목적에 유용하다.
플런저 스토퍼의 적합한 코팅은 일반적으로 수성 보툴리눔 독소 제형을 바람직하지 않게 방해하지 않으며 낮은 수준의 추출가능물/침출가능물을 나타내는 재료로 제조된다. 그러한 코팅에는, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 파릴렌 (예를 들어, 파릴렌 N, 파릴렌 C 및 파릴렌 HT), 가교결합된 실리콘, 및 바람직하게는, 플루오로중합체 코팅이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 가교결합된 실리콘 코팅의 예에는 B2-코팅 (다이쿄 세이코) 또는 XSiTM (벡톤 딕킨슨)이 포함된다.
플루오로중합체 코팅에는, 플루오르화된 에틸렌-프로필렌 공중합체 (예를 들어, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 공중합체 (FEP)), 플루오르화된 에틸렌-에틸렌 공중합체 (예를 들어, 에틸렌 테트라플루오로에틸렌 공중합체 (ETFE), 예를 들어 플루로텍®), PVA (테트라플루오로에틸렌 (TFE)과 퍼플루오로프로필비닐에테르 (PPVE)의 공중합체), 테트라플루오로에틸렌-퍼플루오로에틸렌 공중합체, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리비닐 플루오라이드 (PVF), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 코팅은 ETFE로 제조되며, 특히 플루로텍® 코팅이다.
플런저 스토퍼의 설계는 특별히 한정되지 않으며 네스트형(nested) 또는 백형(bagged) 스토퍼일 수 있다. 게다가, 로드에 대한 계면에는 나사산이 형성되어 멸균 후 로드의 설치를 가능하게 할 수 있다. 대안적으로, 로드에 대한 계면은 스냅-온(snap-on) 설계로 설계될 수 있다. 플런저 스토퍼와 같은 로드는 대체적으로 멸균을 견디도록 설계되지만 임의의 특정 방식으로 달리 제한되지는 않는다. 전형적으로, 로드는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 공중합체 또는 폴리프로필렌과 같은 플라스틱 재료로 제조된다.
본 발명의 카플의 고무 스토퍼는 플라스틱 주사기의 플런저 스토퍼와 관련하여 상기에 기재된 것과 동일한 탄성중합체성 재료를 포함하거나, 그로 제조될 수 있다. 또한, 카플의 고무 스토퍼는 플런저 스토퍼 상의 코팅과 관련하여 상기에 정의된 것과 동일한 선택적인 코팅을 가질 수 있다. 게다가, 코팅은 저장 및/또는 사용 동안 수성 보툴리눔 독소 제형과 접촉하는 고무 스토퍼의 적어도 일부분 상에 존재할 수 있다.
본 발명의 체계에서, (예를 들어, 감마 방사선, 산화에틸렌 또는 오토클레이빙에 의한) 멸균 전 및 후의 캡핑 장치, 주사기 배럴, 및 플런저 조립체를 포함하는 사전충전된 플라스틱 주사기는 문헌[The Japanese Pharmacopoeia, 14th Edition, No. 61, Test Methods for Plastic Containers (2001)]에 의해 결정되는 바와 같은 추출가능한 물질에 대한 표준뿐만 아니라 문헌[The Japanese Pharmacopoeia, 14th Edition, No. 59, Test for Rubber Closure for Aqueous Infusions]의 표준을 충족시키거나 능가한다. 게다가, 멸균 후의 캡핑 장치 및 플런저 스토퍼의 중합체 조성물은 문헌[The Japanese Pharmacopoeia, Test Methods for Plastic Containers (2001)]의 No. 61의 연소 시험뿐만 아니라, 문헌[The Japanese Pharmacopoeia, No. 61, Test Methods for Plastic Containers (2001)]에 따른 발포(foaming) 시험, pH 시험, 과망간산칼륨-환원 물질 시험, UV 스펙트럼 시험 및 증발 잔류물 시험에 의해 정의되는 바와 같은 추출가능한 물질에 대한 허용가능한 한도를 충족시킨다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플), 및 선택적으로, 상기 사전충전된 플라스틱 용기의 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은, 요법에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플)에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 사전충전된 플라스틱 용기는 환자의 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 병태의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용기가 주사기가 아닌 경우 (예를 들어, 바이알, 카플 또는 앰플), 일반적으로 이러한 "비-주사기 유형" 용기 내의 내용물 (즉 수성 보툴리눔 독소 제형)은 사전충전된 플라스틱 주사기와 관련하여 본 명세서에 기재된 것과 동일한 방식으로 적합한 주사 장치 (예를 들어, 주사기)를 사용하여 원하는 목표 부위에 주사된다. 카플은 당업자에게 공지된 바와 같은 카플 주사 장치 내에 삽입된다. 바이알 및 앰플의 내용물은 일반적으로 주사기 내에 무균적으로 충전되고, 이어서, 사전충전된 플라스틱 주사기와 관련하여 본 명세서에 기재된 것과 동일한 방식으로 적합한 주사 장치 (예를 들어, 주사기)를 사용하여 목표 부위에 주사된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "과민성 콜린성 신경지배"는 시냅스 간극 내로의 이례적으로 많은 양의 아세틸콜린 방출을 특징으로 하는, 시냅스에 관한 것이다. "이례적으로 많은"은, 예를 들어, 방출을 동일한 유형이지만 과민성 상태가 아닌 시냅스에서의 방출과 비교하여 얻어질 수 있는, 예를 들어, 기준 활성 대비 최대 25%, 최대 50% 또는 그 이상의 증가와 관련되는데, 근육의 근긴장이상은 과민성 상태를 나타낼 수 있다. "최대 25%"는, 예를 들어, 약 1% 내지 약 25%를 의미한다. 필요한 측정을 수행하는 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명에서, 근육의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 병태에는, 근긴장이상 (예를 들어, 안검경련, 경련성 사경, 사지 근긴장이상, 및 작업-특이적 근긴장이상, 예를 들어 서경(writer's cramp)), 경직 (예를 들어, 졸중후 경직, 뇌성마비에 의해 유발된 경직), 근육긴장병증, 이상운동증 (예를 들어, 지연 이상운동증), 국소 경련 (예를 들어, 반측 안면 경련), (소아) 뇌성 마비 (예를 들어, 경직성, 운동장애성 또는 운동실조성 뇌성 마비), 사시, 통증 (예를 들어 신경병증성 통증), 상처 치유, 진전, 틱, 및 편두통이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 사전충전된 보툴리눔 독소 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플 또는 앰플)는 근육의 근긴장이상의 치료에 특히 유용하다. 예시적인 근긴장이상에는, (1) 안검경련, 및 턱 개방 또는 턱 폐쇄 유형의 경구 하악 근긴장이상을 포함하는, 두개 근긴장이상, (2) 전굴(antecollis), 후굴(retrocollis), 측경(laterocollis) 및 사경을 포함하는, 경부 근긴장이상, (3) 인두 근긴장이상, (4) 경련성 발성장애를 포함하는, 후두 근긴장이상, (5) 팔 근긴장이상, 예를 들어 작업 특이적 근긴장이상 (예를 들어, 서경), 다리 근긴장이상, 축성 근긴장이상, 체절성 근긴장이상을 포함하는, 사지 근긴장이상, 및 (6) 기타 근긴장이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 근긴장이상이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "과민성 외분비선"은 특별히 한정되지 않으며 과민성을 갖는 임의의 외분비선을 포괄한다. 그러므로 본 발명은 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Sobotta, Johannes, Atlas der Anatomie des Menschen. 22. Auflage. Band 1 und 2, Urban & Fischer, 2005]에 언급된 임의의 분비선과 관련된 치료에 적용될 수 있는 것으로 예상된다. 바람직하게는, 과민성 분비선은 자율 외분비선이다. 보툴리눔 독소 조성물은 바람직하게는 과민성 외분비선 내에 또는 그 부근에 주사된다.
본 발명에서, 과민성 외분비선은 한선, 누선, 타액선 및 점막선을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 게다가, 과민성 분비선은 프레이 증후군(Frey syndrome), 악어 눈물 증후군(Crocodile tears syndrome), 겨드랑이 다한증, 손바닥 다한증, 발바닥 다한증, 머리 및 목의 다한증, 몸통의 다한증, 비루(rhinorrhea), 또는 졸중, 파킨슨 병 또는 근위축성 측색 경화증을 갖는 환자에서의 상대적 타액분비과다(hypersalivation)로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태와 또한 관련될 수 있다. 특히, 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 병태에는 침흘림 (타액분비과다, 타액과다증) 및 과도한 발한 (다한증)이 포함될 수 있다.
투여는 임의의 특정 투여 계획(regimen), 방식, 형태, 용량, 및 간격에 한정되지 않는다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 보툴리눔 독소의 투여되는 양 또는 용량은 적용 방식, 질환의 유형, 환자의 체중, 연령, 성별 및 건강 상태, 및 주사를 위해 선택되는 목표 조직에 따라 좌우된다. 보툴리눔 독소 제형은 통상, 예를 들어, 목표 조직 (예를 들어, 근육, 피부, 외분비선) 내에 또는 그 부근에 피하 또는 근육내 주사에 의해, 국소적으로 투여된다.
상이한 근육은, 그의 크기에 따라, 일반적으로 상이한 투여량을 필요로 한다. 적합한 용량은 10 내지 2000 U, 바람직하게는 50 내지 500 U, 및 더욱 바람직하게는 100 내지 350 U의 보툴리눔 독소의 범위일 수 있다. 외분비선의 치료를 위해, 용량은 통상 10 내지 500 U, 바람직하게는 20 내지 200 U, 및 더욱 바람직하게는 30 내지 100 U의 범위이다. 그러한 총량은 같은 날에 또는 치료 다음날에 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 치료 세션 동안 용량의 제1 분량이 투여될 수 있다. 하나 이상의 치료 세션 동안, 총 용량의 나머지 분량이 투여될 수 있다. 게다가, 적용 빈도는 특별히 한정되지 않으며, 적합한 투여 간격은 3개월 이하 (예를 들어, 4 또는 8주) 또는 3개월 초과일 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 안면 비대칭, 및 상부 안면 추피, 광경근 띠, 미간 찌푸림 주름, 수평 이마 주름, 비구순 주름(nasolabial fold), 턱 주름(chin fold), 아래턱끝 잔주름(popply chin), 턱 갈라짐(mental ceases), 마리오네트 주름(marionette line), 구강 교련(buccal commissure), 입주위 주름살(perioral wrinkle), 눈가 잔주름, 및 아래턱선(jawline)을 포함하는 피부의 주름살/주름(line) (예를 들어, 안면 주름 및 안면 주름살)을 치료하기 위한 것과 같은, 미용상의 응용에서 본 발명에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플 또는 앰플)의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 사전충전된 보툴리눔 독소 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플 또는 앰플)는 미간 찌푸림 주름, 눈가 잔주름, 입주위 주름살, 및/또는 광경근 띠 내로의 주사를 위해 사용된다.
미용상의 응용을 위해 투여되는 보툴리눔 독소의 양은 통상 1 내지 5 U, 5 내지 10 U, 10 내지 20 U 또는 20 내지 50 U의 범위이다. 그러한 총량은 같은 날에 또는 치료 다음날에 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 치료 세션 동안 용량의 제1 분량이 투여될 수 있다. 이러한 제1 분량은 바람직하게는 차선의 분량, 즉 주름살 또는 피부 주름을 완전히 제거하지는 않는 분량이다. 하나 이상의 치료 세션 동안, 총 용량의 나머지 분량이 투여될 수 있다. 투여의 추가 상세 사항에 대해서는, 치료상의 용도와 관련하여 상기에 제공된 개시 내용을 참조한다.
또 추가의 태양에서, 본 발명은 환자의 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 본 발명에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플)를 사용하여 환자의 근육 또는 외분비선에 유효량의 보툴리눔 독소를 국소 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 유익하거나 원하는 치료적, 미용적, 또는 마취적 결과를 달성하기에 충분한 보툴리눔 독소의 양을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 일반적으로 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 병태에 시달리는 인간, 또는 미용적 또는 마취적 치료를 필요로 하는 인간과 관련된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "환자"는 "대상체" 또는 "개체"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본 발명의 의미에서 용어 "국소 투여"는 바람직하게는 목표 조직 (예를 들어, 근육, 피부, 외분비선) 내로의 또는 그 부근의 피하 또는 근육내 주사를 지칭한다. 투여 (예를 들어, 계획, 방식, 형태, 용량, 및 간격) 및 치료할 질환 또는 병태에 대해서는, 미용상 및 치료상의 응용을 위한 유리 용기 (예를 들어, 사전충전된 보툴리눔 독소 주사기)의 용도와 관련하여 상기에 기술된 것과 동일한 언급이 적용된다.
더욱 추가의 태양에서, 본 발명은, 피부의 주름살 및 안면 비대칭의 치료와 같은 피부의 미용상 치료를 위한 방법에 관한 것이며, 이 방법은 본 발명에 따른 사전충전된 플라스틱 용기 (예를 들어, 주사기, 바이알, 카플, 또는 앰플)를 사용하는 진피내(intradermal), 진피하(subdermal) 또는 피하(subcutaneous) 주사에 의해 환자에게 유효량의 보툴리눔 독소를 국소 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 미용상의 응용에는 상기에 언급된 것들이 포함된다. 용어 "유효량", "환자", 투여 (예를 들어, 계획, 방식, 형태, 용량, 및 간격), 및 치료할 질환 또는 병태의 의미 또는 정의와 관련하여, 달리 언급되지 않는다면, 본 발명의 다른 태양과 관련하여 상기에 제공된 언급이 유사하게 적용된다.
이제, 본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다.
실시예
하기 실시예는, 본 기술 분야에서의 예상 및 일반적인 믿음과 대조적으로, 사전충전된 주사기 시스템 내에 저장된 수성 보툴리눔 독소 제형이 표준 냉장고 온도 (2 내지 8℃)에서 장기간 동안 (예를 들어, 9 내지 12개월 동안) 탁월한 안정성을 나타냄을 보여준다. 게다가, 측정된 안정성 데이터의 외삽은 사전충전된 보툴리눔 독소 주사기가 2 내지 8℃에서 12 내지 24개월 이상 동안 매우 안정함을 나타낸다.
따라서, 보툴리눔 독소의 제공은 동결건조된 바이알로부터 사전충전된 플라스틱 주사기 방식으로 변화될 수 있으며, 이는 더 용이하고, 더 안전하고, 더 정확한 방식의 투여를 바라는 의사와 환자의 요구를 충족시킨다.
재료 및 방법
1.0 mg의 인간 혈청 알부민 (HSA), 4.7 mg의 수크로스, 및 인코보툴리눔-톡신A를 0.9%의 염수 중에 50 U/mL의 농도로 용해시켜 수성 보툴리눔 액체 보툴리눔 독소 제형을 제조하였다. 이어서, 제형을, 루어 록 및 팁 캡 - 이는 끼워졌을 때, 주사기 배럴을 밀봉하도록 원위 주사기 팁의 개방부와 접촉함 - 을 포함하는 루어 록 유형 클로저(closure)를 갖는 주사기 플라스틱 배럴 내에 충전하였다. 그 후에, 플런저 스토퍼를, 근위 개방부를 폐쇄하도록 배럴의 근위 단부 부분 내에 삽입하였다. 이어서, 얻어지는 사전충전된 플라스틱 주사기를 5℃ 또는 25℃의 온도에서 저장하였다. 이어서, 잔여 독소 역가, pH 값, 및 육안으로 보이지 않는 입자 카운트를 결정함으로써, t = 0, 1, 3, 6, 9 및 12개월에서의 수성 보툴리눔 독소 제형의 안정성을 평가하였다.
독소 역가는 괴쉘 등 (문헌[Exp. Neurol. 147:96-102, 1997])에 따른 마우스 편측 횡격막 검정 (HDA)을 사용하여 결정하였다. 간단히, 이 검정은 4 mL의 배지를 함유하는 장기 배스(organ bath) 내에서 쥐 신경근 제제를 유지함으로써 행하였다. 근육을 힘 변환기에 부착하고 격막 신경을 통해 전기적으로 자극하여 등척성 수축력을 야기하였는데, 이는 독소가 첨가되지 않은 경우 180분 초과 동안 일정하게 유지되었다. 장기 배스로의 독소의 도입 시에, 신경-자극된 근육의 수축 진폭은 점차 감소한다. 시간 경과에 따라 횡격막의 수축 진폭을 모니터링하였다. 판독치로서, 초기 수축력의 절반에 도달하는 시간을 결정하였고 "마비 시간"으로 지칭하였다. 초기 값과 비교하여 증가된 시간 값은, 각각, 더 적은 활성 독소 양 및 독소 역가의 손실을 반영한다.
pH 측정은, pH 미터 (랩 870, 스코트 인스트루먼츠)를 사용하여, 다수의 약학 제품에 대한 pH 측정을 약술하는 미국 약전 표준화 시험 방법 USP <791>에 따라 수행하였다.
입자 측정은 실란 코팅된 고해상도 100 μm 유동 셀이 구비된 DPA-5200 입자 분석기 시스템 (미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재의 프로틴심플)에 의한 마이크로-플로우 이미징 (MFI)을 사용하여 행하였다. 샘플은 희석되지 않은 상태로 분석하였다. MFI 뷰 시스템 소프트웨어 (MVSS) 버전 2-R2-6.1.20.1915를 사용하여 측정을 수행하였고, MFI 뷰 어낼리시스 스위트 (MVAS) 소프트웨어 버전 1.3.0.1007을 사용하여 샘플을 분석하였다.
플런저 스토퍼가 서로 상이한, (하기 "구성 A 및 B"의) 2개의 상이한 사전충전된 플라스틱 주사기 시스템을 연구하였다. 시험된 주사기 구성의 상세 사항이 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
결과
구성 A 및 구성 B에 대한 잔류 독소 역가의 관점에서의 안정성 측정 결과가 하기 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
표 2로부터 명백한 바와 같이, 독소는 2 내지 8℃에서 시간 경과에 따라 본질적으로 그의 초기 역가를 유지하며, 즉, 18개월 이상 동안 저장 후에 역가 손실이 본질적으로 없다 (18개월 동안 저장 후에 10% 미만의 역가 손실). 심지어 실온 (즉, 25℃)에서도, 3개월 후 약 20% 이하의 역가 손실에 의해 나타나는 바와 같이, 안정성이 여전히 허용가능하다.
2 내지 8℃에서 24개월의 저장 시간까지의 구성 A 및 구성 B에 대한 안정성 데이터의 외삽이 도 1에 그래프로 나타나 있다. 알 수 있는 바와 같이, 24개월 후의 생물학적 활성의 추정 최대 손실은 약 10%일 것이고, 따라서, 12개월 후에 측정되는 생물학적 활성의 손실과 본질적으로 동일할 것으로 예측된다.
게다가, pH 측정은 pH 값이 최대 18개월의 기간에 걸쳐 예외적으로 안정적으로 유지되었음을 나타낸다. 더 높거나 낮은 값으로 향하는 추세는 관찰되지 않았고 모든 측정된 pH 값은 초기 pH의 ±0.4 이내로 유지되었다 (표 3 참조).
[표 3]
더욱이, 마이크로-플로우 이미징에 의한 입자 크기 측정은 적은 전체 입자 수를 나타내었으며 입자 수의 현저한 증가를 나타내지 않았다 (표 4 참조).
[표 4]
표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 입자 카운트는 1000/mL 미만으로 잘 유지되며 대부분의 경우에 심지어 250/mL 미만이다. 마찬가지로, (아르키메데스 입자 메소돌로지 시스템 (미국 캘리포니아주 산타 바바라 소재의 어피니티 바이오센서스)을 사용하는) 공명 질량 측정 (RMM) 방법 및 (나노사이트 LM20 시스템 (영국 에임즈버리 소재의 나노사이트)을 사용하는) 나노입자 추적 분석에 의한 입자측정은 유사한 결과를 야기하며 현저한 입자 카운트를 나타내지 않았다.
결론적으로, 상기에 제시된 결과는, 사전충전된 플라스틱 주사기 내의 액체 보툴리눔 독소 제형이 2 내지 8℃의 온도에서 장기간의 저장 시간 (예를 들어, 12 내지 24개월)에 걸쳐 안정함을 나타낸다. 이러한 발견은, 고도로 이열성이며 알칼리 pH에서 불안정한 것으로 알려져 있는, 보툴리눔 독소의 불안정한 속성을 고려하여 매우 놀라웠다. 사전충전된 주사기 내의 보툴리눔 독소 농도는 예외적으로 낮고, 따라서, 활성 독소의 양의 최소 절대 손실이 큰 백분율 변화로 이어질 것이기 때문에 이는 더욱 더 놀라웠다.
따라서, 상기 결과는 사전충전된 플라스틱 주사기 방식으로 보툴리눔 독소가 제형화될 수 있음을 나타내며, 이는 파괴 저항성, 중량 감소, 1차 용기의 신규한 형상에 대한 융통성 증가, 치수 공차 개선, 및 바람직하지 않은 물질 (예를 들어, 접착제)의 부재의 관점에서 유리 주사기에 비해 이점을 제공한다. 더욱이, 다른 보툴리눔 독소 제공과 비교하여, 사전충전된 주사기 방식은 취급 편의성 및 용이성을 향상시키고, 의약품 사용과오를 감소시키고, 투여 정확성을 개선하고, 오염 위험을 최소화하고, 멸균 보장을 개선하고, 투여 안전성을 증가시킨다.
Claims (15)
- 수성 보툴리눔 독소 제형을 포함하는 사전충전된 플라스틱 용기로서, 5℃에서 12개월 또는 25℃에서 3개월 동안의 상기 사전충전된 용기의 저장 시에, 독소 활성이 초기 독소 활성에 비해 25%를 초과하여 감소되지 않는, 사전충전된 플라스틱 용기.
- 제1항에 있어서, 2℃ 내지 25℃에서 6 내지 24 개월 저장 동안, 10 μm 이상인 육안으로 보이지 않는 입자(subvisible particle)의 수가 1000/mL 미만인, 사전충전된 플라스틱 용기.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2℃ 내지 25℃에서 6 내지 24개월 동안의 상기 사전충전된 용기의 저장 동안, pH 값이 초기 pH 값에 비해 10%를 초과하여 증가 또는 감소되지 않거나, 저장 동안 상기 수성 보툴리눔 독소 제형의 pH가 6.1 내지 7.3의 범위 내로 유지되거나, 또는 둘 모두인, 사전충전된 플라스틱 용기.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소는 10 U/mL 내지 1000 U/mL의 농도로 수성 제형에 존재하는, 사전충전된 플라스틱 용기.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사전충전된 용기 내의 상기 수성 보툴리눔 독소 제형은 완충제를 함유하지 않는, 사전충전된 플라스틱 용기.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기는 (i) 주사기, (ii) 바이알(vial), (iii) 카플(carpule), 또는 (iv) 앰플(ampoule)인, 사전충전된 플라스틱 용기.
- 제6항에 있어서, 사전충전된 플라스틱 주사기 형태의 사전충전된 플라스틱 용기로서,
(a) 근위 단부 및 원위 단부, 및 이들 사이에서 연장되며 배럴 루멘을 형성하는 대체로 원통형인 벽을 포함하는 플라스틱 주사기 배럴 - 상기 주사기 배럴은 그를 통해 연장되며 상기 배럴 루멘과 연통하는 유체 통로를 갖는 원위로 돌출하는 팁을 갖고, 상기 대체로 원통형인 벽은 배리어 층으로 선택적으로 코팅된 내부 표면을 가짐 -,
(b) 상기 주사기의 원위 개방 출구 단부와 밀봉식으로 결합하고 그를 폐쇄하는 출구 결합 부분을 갖는 캡핑 장치 - 상기 출구 결합 부분은 표면 상에 선택적으로 코팅을 갖는 탄성중합체성 재료로 제조됨 -, 및
(c) 상기 주사기 배럴의 상기 근위 단부 내로 연장되며, 상기 배럴 루멘의 상기 원통형 벽과 슬라이딩 유체 기밀 결합된 플런저 스토퍼(plunger stopper)를 포함하는 플런저 로드 조립체 - 상기 플런저 스토퍼는 탄성중합체성 재료로 제조되며, 이는 저장 및/또는 주사 동안 상기 수성 보툴리눔 독소 제형과 접촉하는 상기 플런저 스토퍼의 적어도 일부분 상에 선택적으로 코팅을 가짐 - 를 포함하는, 사전충전된 플라스틱 용기. - 제6항 또는 제7항에 있어서, 사전충전된 플라스틱 주사기 형태의 사전충전된 플라스틱 용기로서, 상기 주사기 배럴의 상기 배리어 층은 실리콘-무함유 층 또는 실리콘 층인, 사전충전된 플라스틱 용기.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 사전충전된 플라스틱 주사기 형태의 사전충전된 플라스틱 용기로서, 상기 출구 결합 부분 및/또는 상기 플런저 스토퍼의 상기 탄성중합체성 재료는 아이소프렌 고무 (IS), 부타디엔 고무 (BR), 부틸 고무, 할로겐화 부틸 고무, 및 스티렌-부타디엔 고무, 및 이들의 혼합물로부터 선택되거나, 또는 상기 출구 결합 부분 및/또는 상기 플런저 스토퍼 상의 상기 선택적인 코팅은 가교결합된 실리콘 코팅 또는 플루오로중합체 코팅이거나, 또는 상기 출구 결합 부분 및/또는 상기 플런저 스토퍼의 상기 탄성중합체성 재료는 아이소프렌 고무 (IS), 부타디엔 고무 (BR), 부틸 고무, 할로겐화 부틸 고무, 및 스티렌-부타디엔 고무, 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 상기 출구 결합 부분 및/또는 상기 플런저 스토퍼 상의 상기 선택적인 코팅은 가교결합된 실리콘 코팅 또는 플루오로중합체 코팅인, 사전충전된 플라스틱 용기.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 사전충전된 플라스틱 용기, 및 선택적으로, 상기 사전충전된 플라스틱 용기의 사용 설명서를 포함하는 키트.
- 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 사전충전된 플라스틱 용기.
- 근긴장이상(dystonia), 경직(spasticity), 근육긴장병증(paratonia), 이상운동증(diskinesia), 국소 경련(focal spasm), 사시, 통증, 상처 치유, 진전(tremor), 틱, 편두통, 타액과다증(sialorrhea) 및 다한증을 포함하는, 환자의 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배(hyperactive cholinergic innervation)에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 사전충전된 플라스틱 용기.
- 피부의 주름살 및 안면 비대칭을 치료하기 위한 것과 같은, 미용상의 응용에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 사전충전된 플라스틱 용기의 용도.
- 환자의 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 사전충전된 플라스틱 용기를 사용하는 주사에 의해 상기 환자의 근육 또는 외분비선에 유효량의 보툴리눔 독소를 국소 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 피부의 주름살 및 안면 비대칭의 치료와 같은 피부의 미용상 치료를 위한 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 사전충전된 플라스틱 용기를 사용하는 진피내(intradermal), 진피하(subdermal) 또는 피하(subcutaneous) 주사에 의해 환자에게 유효량의 보툴리눔 독소를 국소 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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