TW201623284A

TW201623284A - ＴｒＫ阻礙化合物之酸附加鹽

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Publication number: TW201623284A
Application number: TW105109673A
Authority: TW
Inventors: 竹内淳; 板谷敏; 井倉誠泰; 東野勝人; 木嶋秀臣; 小野静香; 康廣徹也; 長浦健
Original assignee: 小野藥品工業股份有限公司
Priority date: 2014-08-18
Filing date: 2015-08-17
Publication date: 2016-07-01
Also published as: TWI560185B; CN106573913A; IL250603A0; EP3184519A1; JP5979329B1; TR201908736T4; EP3184519A4; CA2958423A1; BR122017020365A2; CN110655502A; SG11201701208WA; PH12017501720A1; MX2017002199A; ES2732026T3; JP2016155828A; CN106573913B; EP3184519B1; US20170240527A1; RU2708236C2; WO2016027754A1

Abstract

本發明係為了提供Trk關連疾病之預防及/或治療劑，而提供除了具有Trk選擇性阻礙活性、持續性抑制NGF血管透過性亢進、且未具有藥物交互作用之外，更對於遊離鹼之溶解性、吸收性優越之化合物。本發明化合物為具有Trk選擇性阻礙活性、持續性抑制NGF血管透過性亢進、未具有藥物交互作用，對於遊離鹼之溶解性、吸收性優越之化合物，作為Trk關連疾病之預防及/或治療藥有用。

Description

Trk阻礙化合物之酸附加鹽

本發明係有關具有Trk阻礙活性，可作為疼痛或癌等之預防及/或治療劑使用之1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲或1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲之酸附加鹽(以下，簡稱為本發明化合物)及其結晶及該等之醫藥組成物。

原肌球蛋白受體激酶(Tropomyosin-receptorkinase)(以下，簡稱為Trk)家族屬於受體型酪胺酸激酶，分類為神經成長因子(以下，簡稱為NGF)高親和性受體之TrkA、源自腦營養因子(BDNF)及神經營養素(以下，簡稱為NT)-4/5高親和性受體之TrkB及為NT-3高親和性受體之TrkC。任何一種Trk受體都於神經組織中高度表現，參予神經細胞分化或機能維持(參照非專利文獻1)。另一方面，已知若經由NGF將末梢神經之 TrkA活化，則會引發痛覺過敏(參照非專利文獻2)，根據使用抗NGF抗體之臨床及非臨床試驗結果或使用低分子Trk阻礙劑之非臨床試驗結果，有TrkA參予伴隨變形性關節炎、慢性腰痛症、風濕性關節炎、骨折、間質性膀胱炎及慢性胰臟炎等之侵害接受性疼痛、神經障礙性疼痛及合併雙方疼痛之癌症性疼痛等疼痛之報告(參照非專利文獻3至10)。另，有Trk受體於神經芽腫、甲狀腺癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、大腸癌及前列腺癌等癌細胞亦表現，而有可能參予癌細胞増殖、遊走及轉移之報告。尤其是有從甲狀腺癌、肺癌、乳癌及大腸癌等一部分癌病患發現TrkA或TrkC與MPRIP、CD74、TPM3、TPR、TFG或ETV6基因融合之融合基因。於該等具有融合基因之癌，Trk激酶經常係活性化，且具有Trk阻礙活性之化合物可抑制癌細胞増殖之報告。又，Trk受體於肥大細胞或嗜酸性球等炎症細胞、T細胞或B細胞等擔任免疫之細胞及角質細胞等中亦有表現，有可能參予潰瘍性大腸炎及克隆氏症(Crohn's disease)等炎症性疾病、氣喘、鼻炎及異位性皮膚炎等過敏性疾病及乾癬等疾病之報告(參照非專利文獻11至16)。因此，具有Trk阻礙活性之化合物可能可應用於治療侵害接受性疼痛、神經障礙性疼痛及合併雙方疼痛之疼痛、癌症、炎症性疾病、過敏性疾病及乾癬等。

藉由此，只要可創製阻礙Trk之藥劑，Trk阻礙劑即可期待可能成為至今所無之新型疼痛等之預防及/或治療劑。

另一方面，於專利文獻1中記載為藉由酪胺酸激酶調節，用於處置或預防人類或其他哺乳類疾病之方法，包含對需要之人類或其他哺乳類投予下述式(Ia)之化合物、其鹽、其異構體或其前驅藥之方法。

通式(Ia)為 (式中，Aa為選自下述(i)至(Ⅲ)等群組；(i)可經1至3個任意獨立選自Ra¹、ORa¹、鹵素原子等群組之取代基取代之苯基；(ii)可經1至3個任意獨立選自Ra¹、ORa¹、鹵素原子等群組之取代基取代之萘基；(iii)可經1至3個任意獨立選自Ra¹、ORa¹、鹵素原子等群組之取代基取代，且具有1至3個獨立選自氧原子、氮原子及硫原子所成群組之雜原子之5及6員單環雜芳基；Ba為選自下述(i)至(iii)等群組；(i)可經1至3個任意獨立選自-La-Ma、C₁-C₅直鏈或支鏈烷基、鹵素原子等群組之取代基取代之苯基；(ii)可經1至3個任意獨立選自-La-Ma、C₁-C₅直鏈或支鏈烷基、鹵素原子等群組之取代基取代之萘基；(iii)可經1至3個任意獨立選自-La-Ma、C₁-C₅直鎖或支鏈烷基、鹵素原子等群組之取代基取代，且具有1至3 個獨立選自由氧原子、氮原子及硫原子所成群組之雜原子之5及6員單環雜芳基；La為選自-(CH₂)_ma-O-(CH₂)_la-、-(CH₂)_ma-C(O)-(CH₂)_la-等群組，此處，變數ma及la為獨立選自0至4之整數；Ma為選自下述(i)至(iii)等群組；(i)可經1至3個任意獨立選自Ra¹、ORa¹、鹵素原子等群組之取代基取代之苯基；(ii)可經1至3個任意獨立選自Ra¹、ORa¹、鹵素原子等群組之取代基取代之萘基；(iii)可經1至3個任意獨立選自Ra¹、ORa¹、鹵素原子等群組之取代基取代，且具有1至3個獨立選自由氧原子、氮原子及硫原子所成群組之雜原子之5及6員單環雜芳基；此處，Ra¹為獨立選自由(a)氫原子、(b)C₁-C₆烷基、(c)苯基、(d)具有1至4個選自由氧原子、氮原子及硫原子所成群組之雜原子之5至6員單環雜芳基或8至10員二環雜芳基、(e)C₁-C₃烷基-苯基及(f)具有1至4個選自由氧原子、氮原子及硫原子所成群組之雜原子之烷基-雜芳基所成群組；Ra¹不為氫原子時，可任意經1至3個獨立選自由C₁-C₅直鏈、支鏈或環狀烷基、C₁-C₃烷氧基、羥基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₂-C₆二烷基胺基、鹵素原子、氰基及硝基所成群組之取代基取代；係摘錄一部分基之定義)。

雖然記載該專利文獻1之化合物於處置以阻礙KDR，藉由VEGF誘發信號轉導路徑仲介之人類或其他哺乳類之疾病，尤其是視網膜症或早產兒視網膜症之方法中使用，惟，未記載或暗示該專利中記載之化合物具有Trk阻礙活性，於該專利，亦未具體記載本發明之化合物。

又，於專利文獻2記載下述式(Ib)表示之Trk阻礙化合物或其鹽及含有該等作為有效成分之醫藥。

通式(Ib)為 (式中，環Cyb₁表示C3-10單環式碳環或二環式碳環、4-10員單環式雜環或二環式雜環，Rb₁表示鹵素原子或可經鹵素原子取代之C1-6烷基等，Rb₂表示(1)可經選自由(i)鹵素原子及(ii)羥基等所成群組之取代基取代之C1-6烷基等、(2)氫原子、(3)羥基、(4)羧基、(5)胺基或(6) 等，箭頭ab表示與環Cyb₁結合，Xb表示鍵結、氧原子、C=O或NH，環Cyb₂表示C3-10單環式碳環或二環式碳環、 4-10員單環式雜環或二環式雜環，Rb₆表示(1)可經選自由(i)鹵素原子及(ii)羥基等所成群組之取代基取代之C1-6烷基等、(2)鹵素原子或(3)C1-4烷氧基等，Ab₁及Ab₂各自獨立，表示=CRb₃-、=CH-或=N-，Ab₃、Ab₄、Ab₅及Ab₆各自獨立，表示=CRb₄-或=N-，Rb₃表示鹵素原子等，Rb₄表示鹵素原子等，Yb表示氧原子、可經氧化之硫原子、亞甲基或C=O，Zb表示等，Rb₅表示鹵素原子、羥基或可經羥基取代之C1-4烷基，Rb₇各自獨立，表示可經選自由鹵素原子及羥基等所成群組之取代基取代之C1-6烷基或氫原子等，箭頭bb及cb等表示與噻唑環結合，pb表示0-5之整數，qb表示0-7之整數，rb表示0-2之整數，wb表示1-5之整數，ub表示0-2之整數；惟，pb、qb、rb及ub各自表示2以上之整數時，Rb₁、Rb₆、Rb₃及Rb₅各自獨立，可相同亦可不同；係摘錄一部分基之定義)。

有該專利文獻2之化合物阻礙Trk，可成為疼痛等之預防及/或治療劑之記載。

本發明係有關1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲或1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲之酸附加鹽，該酸附加鹽具有Trk選擇性阻礙作用，持續抑制NGF血管透過性亢進，以及不具有藥物交互作用且對於該等之遊離鹼之溶解性、吸收性優越，則係任何先前技術文獻均未記載，亦未暗示者。

[先行技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2003/068228號說明書

[專利文獻2]國際公開第2013/161919號說明書

[非專利文獻]

非專利文獻1：Annual Review of Biochemistry、第72卷、609-642頁、2003年

非專利文獻2：Trends in Pharmacological Sciences、第27卷、85-91頁、2006年

非專利文獻3：New England Journal of Medicine、第363卷、1521-1531頁、2010年

非專利文獻4：Pain、第152卷、2248-2258頁、2011年

非專利文獻5：Journal of Urology、第185卷、1716-1721 頁、2011年

非專利文獻6：Pain、第116卷、8-16頁、2005年

非專利文獻7：Bone、第48卷、389-398頁、2011年

非專利文獻8：Molecular Pain、第6卷、87頁、2010年

非專利文獻9：Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics、第322卷、282-287頁、2007年

非專利文獻10：Gastroenterology、第141卷、370-377頁、2011年

非專利文獻11：Expert Opinion Therapeutic Patents、第19卷、305-319頁、2009年

非專利文獻12：Gut、第46卷、670-679頁、2000年

非專利文獻13：Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology、第10卷、8-13頁、2010年

非專利文獻14：Inflammation and Allergy Drug Targets、第9卷、173-180頁、2010年

非專利文獻15：Journal of Investigative Dermatology、第126卷、1719-1727頁、2006年

[非專利文獻16]自然‧醫學(Nature Medicine)、第19卷、1469-1472頁、2013年

本發明之課題係為了提供Trk關連疾病之預防及/或治療劑，開發除了具有Trk選擇性阻礙活性、持續性抑制NGF血管透過性亢進、未具有藥物交互作用之外，更對於遊離鹼之溶解性、吸收性優越之化合物，而期待具有該等特性之化合物。

本發明人等為了解決上述課題進行深入研究之結果，發現本發明化合物具有Trk選擇性阻礙活性、持續性抑制NGF血管透過性亢進，未具有藥物交互作用，對於遊離鹼之溶解性、吸收性優越之化合物，因而完成本發明。

亦即，本發明係有關[1]式(A)表示之化合物之酸附加鹽： (式中，X為甲磺醯基、3-吡啶基或1-吡唑基，X為甲磺醯基或1-吡唑基時Y為氯原子，X為3-吡啶基時Y為氟原子)、[2]如上述[1]所述之鹽，其為1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲之酸附加鹽、[3]如上述[2]所述之鹽，其中，該酸附加鹽為對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽、 [4]1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽、[5]如上述[4]所述之鹽，其中，該鹽為結晶、[6]如上述[5]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.35、7.74、9.98、11.08、11.42、12.68、13.22、14.83、15.42、15.98、16.89、17.33、17.86、18.29、19.00、19.46、20.56、20.92、21.47、22.04、23.82及24.49度之2 θ中至少具有2個以上波峰、[7]如上述[5]或[6]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.35、7.74、9.98、11.08、11.42、12.68、13.22、14.83、15.42、15.98、16.89、17.33、17.86、18.29、19.00、19.46、20.56、20.92、21.47、22.04、23.82及24.49度之2 θ具有波峰、[8]如上述[5]至[7]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第1圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[9]1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸鹽、[10]如上述[9]所述之鹽，其中，該鹽為結晶、[11]如上述[10]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.77、7.78、10.26、11.20、11.50、13.54、15.65、16.02、17.13、18.01、18.41、18.70、19.52、20.25、20.64、21.65、21.95、22.66、23.49及24.57度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[12]如上述[10]或[11]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.77、7.78、10.26、11.20、11.50、13.54、15.65、16.02、17.13、18.01、18.41、18.70、19.52、20.25、20.64、21.65、21.95、22.66、23.49及24.57度之2 θ具有波峰、[13]如上述[10]至[12]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第2圖表示之粉末X線衍射光譜圖[14]1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲甲磺酸鹽、[15]如上述[14]所述之鹽，其中，該鹽為結晶、[16]如上述[15]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約4.63、7.04、9.33、14.11、18.74、20.43、21.35、23.31及24.80度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[17]如上述[15]或[16]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約4.63、7.04、9.33、14.11、18.74、20.43、21.35、23.31及24.80度之2 θ具有波峰、[18]如上述[15]至[17]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第3圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[19]1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲鹽酸鹽、[20]如上述[19]所述之鹽，其中，該鹽為結晶、[21]如上述[20]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約4.60、5.95、7.06、7.75、9.38、10.19、11.82、12.21、13.01、15.27、17.81、18.49、18.79、19.89、20.52、21.12、21.96、22.51、23.67及24.54度之2 θ中至少具有2 個以上之波峰、[22]如上述[20]或[21]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約4.60、5.95、7.06、7.75、9.38、10.19、11.82、12.21、13.01、15.27、17.81、18.49、18.79、19.89、20.52、21.12、21.96、22.51、23.67及24.54度之2 θ具有波峰、[23]如上述[20]至[22]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第4圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[24]如上述[1]所述之鹽，其為1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲之酸附加鹽、[25]如上述[24]所述之鹽，其中，該酸附加鹽為對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽、[26]1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二(對-甲苯磺酸)鹽、[27]如上述[26]所述之鹽，其中，該鹽為結晶、[28]如上述[27]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.11、6.29、7.76、9.65、10.18、12.30、12.57、13.23、13.59、14.05、14.85、15.47、16.94、17.98、18.52、18.79、19.32、20.58、21.25、21.55、22.11、22.73、23.20及24.36度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[29]如上述[27]或[28]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.11、6.29、7.76、9.65、10.18、12.30、 12.57、13.23、13.59、14.05、14.85、15.47、16.94、17.98、18.52、18.79、19.32、20.58、21.25、21.55、22.11、22.73、23.20及24.36度之2 θ具有波峰、[30]如上述[27]至[29]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第5圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[31]1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二(苯磺酸)鹽、[32]如上述[31]所述之鹽，其中，該鹽為結晶、[33]如上述[32]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約5.99、6.71、7.78、10.08、10.42、11.93、12.53、12.96、13.41、14.15、15.16、15.55、16.03、16.93、17.52、17.95、18.63、18.91、19.50、20.18、20.73、21.43、22.43、22.84、23.60及23.97度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[34]如上述[32]或[33]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約5.99、6.71、7.78、10.08、10.42、11.93、12.53、12.96、13.41、14.15、15.16、15.55、16.03、16.93、17.52、17.95、18.63、18.91、19.50、20.18、20.73、21.43、22.43、22.84、23.60及23.97度之2 θ具有波峰、[35]如上述[32]至[34]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第6圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[36]1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二甲磺酸鹽、[37]如上述[36]所述之鹽，其中，該鹽為結晶、[38]如上述[37]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約5.30、5.93、8.91、9.34、9.64、10.55、11.77、12.52、12.92、13.72、14.25、15.47、15.91、16.87、17.87、18.77、19.30、19.62、20.77、21.23、21.61、22.47、23.36、23.78及24.51度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[39]如上述[37]或[38]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約5.30、5.93、8.91、9.34、9.64、10.55、11.77、12.52、12.92、13.72、14.25、15.47、15.91、16.87、17.87、18.77、19.30、19.62、20.77、21.23、21.61、22.47、23.36、23.78及24.51度之2 θ具有波峰、[40]如上述[37]至[39]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第7圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[41]1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二鹽酸鹽、[42]如上述[41]所述之鹽，其中，該鹽為結晶、[43]如上述[42]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.03、6.84、8.30、9.87、12.52、13.70、13.93、14.90、15.88、18.31、19.81、20.94、22.47、22.89及24.08度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[44]如上述[42]或[43]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.03、6.84、8.30、9.87、12.52、13.70、13.93、14.90、15.88、18.31、19.81、20.94、22.47、22.89及24.08度之2 θ具有波峰、[45]如上述[42]至[44]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第8圖表示之粉末X線衍射光譜圖、 [46]如上述[1]所述之鹽，其為1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲之酸附加鹽、[47]如上述[46]所述之鹽，其中，該酸附加鹽為對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽、[48]1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲對-甲苯磺酸鹽、[49]如上述[48]之鹽，其中，該鹽具有第9圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[50]1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲苯磺酸鹽、[51]如上述[50]所述之鹽，其中，該鹽具有第10圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[52]1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲甲磺酸鹽、[53]如上述[52]所述之鹽，其為結晶、[54]如上述[53]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約5.42、8.64、8.97、9.64、10.39、11.85、13.13、16.02、16.27、16.89、17.39、18.19、19.53、20.49、20.83、21.89、22.59及23.90度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[55]如上述[53]或[54]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約5.42、8.64、8.97、9.64、10.39、11.85、13.13、16.02、16.27、16.89、17.39、18.19、19.53、20.49、20.83、21.89、22.59及23.90度之2 θ具有波峰、 [56]如上述[53]至[55]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第11圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[57]1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲鹽酸鹽、[58]如上述[57]所述之鹽，其中，該鹽為結晶、[59]如上述[58]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約5.63、10.37、10.73、11.29、12.30、12.73、13.68、14.03、14.53、16.07、16.64、17.93、18.66、18.91、19.89、20.76、21.35、22.52、22.84、24.33及24.74度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[60]如上述[58]或[59]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約5.63、10.37、10.73、11.29、12.30、12.73、13.68、14.03、14.53、16.07、16.64、17.93、18.66、18.91、19.89、20.76、21.35、22.52、22.84、24.33及24.74度之2 θ具有波峰、[61]如上述[58]至[60]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第12圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[62]一種醫藥組成物，係含有上述[1]所述之鹽、[63]一種醫藥組成物，係含有1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲之酸附加鹽、[64]一種醫藥組成物，係含有1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲之酸附加鹽、 [65]一種醫藥組成物，係含有1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲之酸附加鹽、[66]如上述[62]至[65]中任一項所述之組成物，其為Trk阻礙劑、[67]如上述[62]至[65]中任一項所述之組成物，其為Trk關連疾病之預防及/或治療劑、[68]如上述[67]所述之組成物，其中，該Trk關連疾病為疼痛、搔癢症、下部尿道障礙、氣喘、過敏性鼻炎、炎症性腸疾病、查加斯氏症(Chagas’ Disease)或癌、[69]如上述[68]所述之組成物，其中，該疼痛為變形性關節症伴隨之疼痛、癌性疼痛、慢性腰痛症、骨質疏鬆症伴隨之腰痛、骨折痛、風濕性關節炎伴隨之疼痛、神經障礙性疼痛、帶狀疱疹後疼痛、糖尿病性神經障礙伴隨之疼痛、纖維肌痛症、胰臟炎伴隨之疼痛、間質性膀胱炎伴隨之疼痛、子宮內膜症伴隨之疼痛、過敏性腸症候群伴隨之疼痛、偏頭痛、術後痛或歯髓炎伴隨之疼痛、[70]如上述[68]所述之組成物，其中，該癌為乳癌、大腸癌、肺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、唾液腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、淋巴腫、腦腫瘤、神經芽細胞腫、卵巢癌、胰臟癌、間皮瘤、食道癌、肺肉腫、髓芽腫、膠芽腫、結腸癌、肝癌、眼視網膜芽細胞腫、腎臟癌、膀胱癌、骨肉腫、胃癌、子宮癌、外陰癌、小腸癌、前列腺癌、膽管癌、尿道癌、副腎皮質癌或頭頸部癌、 [71]一種醫藥，為由上述[1]、[2]、[24]或[46]所述之化合物與選自乙醯胺基酚(acetaminophen)、非類固醇性抗炎症藥、類鴉片藥、抗憂鬱藥、抗癲癇藥、N-甲基-D-天冬胺酸拮抗藥、肌肉鬆弛藥、抗不整脈藥、類固醇藥及雙膦酸鹽藥之至少1種組合而成、[72]一種醫藥，係上述[1]、[2]、[24]或[46]所述之化合物與選自烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑、激酶抑制劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體之至少一種組合而成、[73]一種Trk關連疾病之預防及/或治療方法，為於病患投予有效量之上述[1]、[2]、[24]或[46]所述之化合物、[74]如上述[1]、[2]、[24]或[46]所述之化合物，其係用於預防及/或治療Trk關連疾病、[75]如上述[1]、[2]、[24]或[46]所述之化合物，其係用於製造Trk關連疾病之預防及/或治療劑、[76]如上述[5]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約5.16、5.57、7.01、9.62、9.97、10.83、11.15、12.20、13.47、14.63、15.81、16.30、17.63、18.26、19.28、19.93、20.72、21.25、21.73、22.88、23.51、24.30及24.74度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[77]如上述[5]或[76]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約5.16、5.57、7.01、9.62、9.97、10.83、 11.15、12.20、13.47、14.63、15.81、16.30、17.63、18.26、19.28、19.93、20.72、21.25、21.73、22.88、23.51、24.30及24.74度之2 θ具有波峰、[78]如上述[5]、[76]或[77]所述之鹽，其中，該鹽具有第13圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[79]如上述[5]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.30、7.72、9.63、10.27、11.44、12.39、13.11、13.36、14.10、15.40、16.14、16.94、17.69、17.90、18.65、19.33、19.73、20.23、20.68、21.09、22.44、23.02及24.51度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[80]如上述[5]或[79]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.30、7.72、9.63、10.27、11.44、12.39、13.11、13.36、14.10、15.40、16.14、16.94、17.69、17.90、18.65、19.33、19.73、20.23、20.68、21.09、22.44、23.02及24.51度之2 θ具有波峰、[81]如上述[5]、[79]或[80]所述之鹽，其中，該鹽具有第14圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[82]如上述[10]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.96、7.87、8.69、9.44、10.02、10.55、12.51、13.59、15.02、15.65、16.42、16.69、17.00、17.98、18.91、20.44、20.74、21.04、21.44、22.79、24.22及24.37度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[83]如上述[10]或[82]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.96、7.87、8.69、9.44、10.02、10.55、 12.51、13.59、15.02、15.65、16.42、16.69、17.00、17.98、18.91、20.44、20.74、21.04、21.44、22.79、24.22及24.37度之2 θ具有波峰、[84]如上述[10]、[82]或[83]所述之鹽，其中，該鹽具有第15圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[85]如上述[10]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.70、6.97、7.37、8.36、8.88、11.04、13.40、13.88、14.84、15.48、16.59、17.40、18.24、19.12、19.73、20.38、20.83、21.32、22.30、22.85及24.33度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[86]如上述[10]或[85]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.70、6.97、7.37、8.36、8.88、11.04、13.40、13.88、14.84、15.48、16.59、17.40、18.24、19.12、19.73、20.38、20.83、21.32、22.30、22.85及24.33度之2 θ具有波峰、[87]如上述[10]、[85]或[86]所述之鹽，其中，該鹽具有第16圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[88]1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲氫溴酸鹽、[89]如上述[88]所述之鹽，其中，該鹽為結晶、[90]如上述[89]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.28、12.53、14.15、15.51、17.35、18.80、19.40、21.48、22.67、23.44及24.15度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、 [91]如上述[89]或[90]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.28、12.53、14.15、15.51、17.35、18.80、19.40、21.48、22.67、23.44及24.15度之2 θ具有波峰、[92]如上述[89]至[91]中任一項所述之鹽，其中，該鹽具有第17圖表示之粉末X線衍射光譜圖、[93]如上述[5]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.30、12.44、13.00、14.68、15.61、17.79、18.62、21.54及23.82度之2 θ中至少具有2個以上之波峰、[94]如上述[5]或[93]所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.30、12.44、13.00、14.68、15.61、17.79、18.62、21.54及23.82度之2 θ具有波峰或[95]如上述[5]、[93]或[94]所述之鹽，其中，該鹽具有第18圖表示之粉末X線衍射光譜圖。

本發明化合物由於具有Trk選擇性阻礙活性，可作為Trk關連疾病，例如疼痛、搔癢症、下部尿道障礙、氣喘、過敏性鼻炎、炎症性腸疾病、查加斯氏症或癌等疾病之預防及/或治療藥使用。

第1圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽之結晶(A晶)之粉末X線衍射光譜圖。(第1圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第2圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸鹽之結晶(A晶)之粉末X線衍射光譜圖。(第2圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第3圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲甲磺酸鹽之結晶之粉末X線衍射光譜圖。(第3圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第4圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲鹽酸鹽之結晶之粉末X線衍射光譜圖。(第4圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第5圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二(對-甲苯磺酸)鹽之結晶之粉末X線衍射光譜圖。(圖5中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第6圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二(苯磺酸)鹽之結晶之粉末X線衍射光譜圖。(第6圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第7圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二甲磺酸鹽之結晶之粉末X線衍射光譜圖。(第7圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第8圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二鹽酸鹽之結晶之粉末X線衍射光譜圖。(第8圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第9圖係表示1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲對-甲苯磺酸鹽之非晶質之粉末X線衍射光譜圖。(第9圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第10圖係表示1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲苯磺酸鹽之非晶質之粉末X線衍射光譜圖。(第10圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第11圖係表示1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲甲磺酸鹽之結晶之粉末X線衍射光譜圖。(第11圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第12圖係表示1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲鹽酸鹽之結晶之粉末X線衍射光譜圖。(第12圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第13圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽之結晶(B晶)之粉末X線衍射光譜圖。(第13 圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第14圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽之結晶(I晶)之粉末X線衍射光譜圖。(第14圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第15圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸鹽之結晶(B晶)之粉末X線衍射光譜圖。(第15圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第16圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸鹽之結晶(F晶)之粉末X線衍射光譜圖。(第16圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第17圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲氫溴酸鹽之結晶之粉末X線衍射光譜圖。(第17圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

第18圖係表示1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽之結晶(F晶)之粉末X線衍射光譜圖。(第18圖中，縱軸表示強度(counts)，横軸表示2 θ(度))。

以下，詳細說明本發明。

於本發明中，1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基) 苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(以下，亦簡稱為化合物(I))

為下述構造式表示之化合物：

於本發明中，1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(以下，亦簡稱為化合物(Ⅱ))

為下述構造式表示之化合物：

於本發明中，1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲(以下，亦簡稱為化合物(Ⅲ))

為下述構造式表示之化合物：

於本發明中，酸附加鹽可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽或如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、三氟乙酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、脂肪族磺酸鹽、芳族磺酸鹽、烷醇磺酸鹽或樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。脂肪族磺酸鹽為例如甲磺酸鹽(MsOH鹽)、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、丁磺酸鹽、戊磺酸鹽、己磺酸鹽、癸磺酸鹽、十二烷磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽等。芳族磺酸鹽為例如苯磺酸鹽(BsOH鹽)、鄰-甲苯磺酸鹽(O-TsOH鹽)、間-甲苯磺酸鹽(m-TsOH鹽)、對-甲苯磺酸鹽(p-TsOH鹽)、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、鄰-苯酚磺酸鹽(o-phenol sulfonate)、間-苯酚磺酸鹽、對-苯酚磺酸鹽、萘酚磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、硝基苯磺酸鹽、磺基苯甲酸鹽、磺基水楊酸鹽、苯甲醛磺酸鹽等。烷醇磺酸鹽為例如羥乙磺酸鹽(2-羥基乙烷-1-磺酸鹽)、2-羥基丙烷-1-磺酸鹽、1-羥基丙烷-2-磺酸鹽、3-羥基丙烷-1-磺酸鹽、2-羥基丁烷-1-磺酸鹽、4-羥基丁烷-1-磺酸鹽、2-羥基戊烷-1-磺酸鹽、2-羥基己烷-1-磺酸鹽、2-羥基癸烷-1-磺酸鹽、2-羥基十二烷-1-磺酸鹽等。較好為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及2-萘磺酸鹽。更好為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽及對-甲苯磺酸鹽。

於本發明中，本發明化合物亦可轉換為溶劑化物。溶劑化物較好為非毒性且為水溶性者。適當之溶劑化物可舉例如如水或醇系溶劑(例如乙醇等)之溶劑化物。

另，構成本發明化合物之各原子可依所期望，經其同位元素(例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁶N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F等)等取代。

於本發明中，本發明化合物並未根據其結晶形之種類加以限制者，可為結晶，亦可為非晶質。或亦可為結晶與非晶質任意比例之混合物。更好為結晶。本發明化合物為何種結晶形可由將例如粉末X線衍射光譜法、差示掃描熱量測定法、紅外線吸收光譜法，融点測定法等結晶學解析中使用之公知分析方法單獨或組合進行測定來判斷。

於本發明中，若無特別指示，包含所有之異構體。例如旋轉異構體及其任意比例之混合物均包含於本發明中。又，於本發明，亦包含互變異構之異構體。

1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二(對-甲苯磺酸)鹽之結晶係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中，至少於選自約6.11、6.29、7.76、9.65、10.18、12.30、 12.57、13.23、13.59、14.05、14.85、15.47、16.94、17.98、18.52、18.79、19.32、20.58、21.25、21.55、22.11、22.73、23.20及24.36度之2 θ中至少具有2個以上(較好3個以上，更好4個以上，最好5個以上)之波峰，較好於約9.65、22.11及23.20度之2 θ具有波峰，更好於約6.11、6.29、7.76、9.65、10.18、12.30、12.57、13.23、13.59、14.05、14.85、15.47、16.94、17.98、18.52、18.79、19.32、20.58、21.25、21.55、22.11、22.73、23.20及24.36度之2 θ具有波峰，更好呈示後述實施例1之表1中記載之數值，尤其是與第5圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二苯磺酸鹽之結晶係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中，至少於選自約5.99、6.71、7.78、10.08、10.42、11.93、12.53、12.96、13.41、14.15、15.16、15.55、16.03、16.93、17.52、17.95、18.63、18.91、19.50、20.18、20.73、21.43、22.43、22.84、23.60及23.97度之2 θ中至少具有2個以上(較好3個以上，更好4個以上，最好5個以上)之波峰，較好於約20.18及23.97度之2 θ具有波峰，更好於約5.99、6.71、7.78、10.08、10.42、11.93、12.53、12.96、13.41、14.15、15.16、15.55、16.03、16.93、17.52、17.95、18.63、18.91、19.50、20.18、20.73、21.43、22.43、22.84、23.60及23.97度之2 θ具有波峰，更好呈示後述實施例2之表2 中記載之數值，尤其是與第6圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二甲磺酸鹽之結晶係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中，至少於選自約5.30、5.93、8.91、9.34、9.64、10.55、11.77、12.52、12.92、13.72、14.25、15.47、15.91、16.87、17.87、18.77、19.30、19.62、20.77、21.23、21.61、22.47、23.36、23.78及24.51度之2 θ中至少具有2個以上(較好3個以上，更好4個以上，最好5個以上)之波峰，較好於約10.55、11.77及15.91度之2 θ具有波峰，更好於約5.30、5.93、8.91、9.34、9.64、10.55、11.77、12.52、12.92、13.72、14.25、15.47、15.91、16.87、17.87、18.77、19.30、19.62、20.77、21.23、21.61、22.47、23.36、23.78及24.51度之2 θ具有波峰，更好呈示後述實施例3之表3中記載之數值，尤其是與第7圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二鹽酸鹽之結晶係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中，至少於選自約6.03、6.84、8.30、9.87、12.52、13.70、13.93、14.90、15.88、18.31、19.81、20.94、22.47、22.89及24.08度之2 θ中至少具有2個以上(較好3個以上，更好4個以上，最好5個以上)之波峰，較好於約8.30、15.88及19.81 度之2 θ具有波峰，更好於約6.03、6.84、8.30、9.87、12.52、13.70、13.93、14.90、15.88、18.31、19.81、20.94、22.47、22.89及24.08度之2 θ具有波峰，更好呈示後述實施例4之表4中記載之數值，尤其是與第8圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲對-甲苯磺酸鹽係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中與第9圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲苯磺酸鹽係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中與第10圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲甲磺酸鹽之結晶係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中，至少於選自約5.42、8.64、8.97、9.64、10.39、11.85、13.13、16.02、16.27、16.89、17.39、18.19、19.53、20.49、20.83、21.89、22.59及23.90度之2 θ中至少具有2個以上(較好3個以上，更好4個以上，最好5個以上)之波峰，較好於約5.42、8.64、8.97、9.64、10.39、11.85、13.13、16.02、16.27、16.89、17.39、18.19、19.53、20.49、 20.83、21.89、22.59及23.90度之2 θ具有波峰，更好呈示後述實施例7之表5中記載之數值，尤其是與第11圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲鹽酸鹽之結晶係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中，至少於選自約5.63、10.37、10.73、11.29、12.30、12.73、13.68、14.03、14.53、16.07、16.64、17.93、18.66、18.91、19.89、20.76、21.35、22.52、22.84、24.33及24.74度之2 θ中至少具有2個以上(較好3個以上，更好4個以上，最好5個以上)之波峰，較好於約5.63、10.37、10.73、11.29、12.30、12.73、13.68、14.03、14.53、16.07、16.64、17.93、18.66、18.91、19.89、20.76、21.35、22.52、22.84、24.33及24.74度之2 θ具有波峰，更好呈示後述實施例8之表6中記載之數值，尤其是與第12圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽之結晶係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中，至少於選自約6.35、7.74、9.98、11.08、11.42、12.68、13.22、14.83、15.42、15.98、16.89、17.33、17.86、18.29、19.00、19.46、20.56、20.92、21.47、22.04、23.82及24.49度之2 θ中至少具有2個以上(較好3個以上，更好4個以上，最好5個以上)之波峰，較好於約6.35、7.74、9.98、 11.08、11.42、12.68、13.22、14.83、15.42、15.98、16.89、17.33、17.86、18.29、19.00、19.46、20.56、20.92、21.47、22.04、23.82及24.49度之2 θ具有波峰，更好呈示後述實施例9之表7中記載之數值，尤其是與第1圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸鹽之結晶係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中，至少於選自約6.77、7.78、10.26、11.20、11.50、13.54、15.65、16.02、17.13、18.01、18.41、18.70、19.52、20.25、20.64、21.65、21.95、22.66、23.49及24.57度之2 θ中至少具有2個以上(較好3個以上，更好4個以上，最好5個以上)之波峰，較好於約6.77、7.78、10.26、11.20、11.50、13.54、15.65、16.02、17.13、18.01、18.41、18.70、19.52、20.25、20.64、21.65、21.95、22.66、23.49及24.57度之2 θ具有波峰，更好呈示後述實施例10之表8中記載之數值，尤其是與第2圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲甲磺酸鹽之結晶係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中，至少於選自約4.63、7.04、9.33、14.11、18.74、20.43、21.35、23.31及24.80度之2 θ中至少具有2個以上(較好3個以上，更好4個以上，最好5個以上)之波峰，較好於約4.63、 7.04、9.33、14.11、18.74、20.43、21.35、23.31及24.80度之2 θ具有波峰，更好呈示後述實施例11之表9中記載之數值，尤其是與第3圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲鹽酸鹽之結晶係具有例如，在藉由粉末X線衍射光譜法之分析中，至少於選自約4.60、5.95、7.06、7.75、9.38、10.19、11.82、12.21、13.01、15.27、17.81、18.49、18.79、19.89、20.52、21.12、21.96、22.51、23.67及24.54度之2 θ中至少具有2個以上(較好3個以上，更好4個以上，最好5個以上)之波峰，較好於約4.60、5.95、7.06、7.75、9.38、10.19、11.82、12.21、13.01、15.27、17.81、18.49、18.79、19.89、20.52、21.12、21.96、22.51、23.67及24.54度之2 θ具有波峰，更好呈示後述實施例12之表10中記載之數值，尤其是與第4圖表示之粉末X線衍射光譜圖實質上呈示同一數值之特徵。

本發明化合物之結晶形雖為根據本說明書中揭示之物理化學性質而特定，惟，亦有各個數值在其性質上多少有些改變者，不能嚴密的解釋。

例如藉由粉末X線衍射光譜法獲得之數值，例如相對強度會因其性質上、結晶成長方向、粒子大小、測定條件等而改變，因此於結晶形同一性之認定中，衍射角(2 θ)或全體之衍射圖形甚為重要的。又，於結晶形同一性之認定中，必要時可從粉末X線衍射光譜圖讀取半寬度，與衍射角(2 θ)或全體之衍射圖形、相對強度組合使用。

通常，粉末X線衍射光譜中衍射角(2 θ)之測定誤差是因例如測定機器之種類及測定之化合物採樣狀態等而產生。

因此，藉由粉末X線衍射光譜法獲得之數值全體之衍射圖形與本說明書揭示之本發明化合物之結晶形類似者均包含於本發明中。

又，雖然於業者可容易理解，惟，於本說明書中，後述圖表中記載之粉末X線衍射光譜圖，横軸(2-Theta-Scale)表示衍射角(2 θ)(度)、縱軸(Lin(Counts))表示衍射強度。

本說明書中、粉末X線衍射光譜為使用Cu-K α線測定者。

[毒性]

由於本發明化合物之毒性低，作為醫藥品可安全(例如無藥物交互作用等)地使用。

[醫藥品之適用]

本發明化合物由於顯示Trk阻礙活性，可作為Trk關連疾病，例如疼痛、搔癢症、下部尿道障害、氣喘、過敏性鼻炎、炎症性腸疾病、查加斯氏症或癌等之預防及/或治療劑使用。

更具體而言，疼痛可列舉例如變形性關節炎伴隨之疼痛、癌性疼痛、慢性腰痛症、骨質粗鬆症伴隨之腰痛、骨折痛、風濕性關節炎伴隨之疼痛、神經障礙性疼痛、帶狀疱疹後疼痛、糖尿病性神經障礙伴隨之疼痛、纖維肌痛症、胰臟炎伴隨之疼痛、間質性膀胱炎伴隨之疼痛、子宮內膜症伴隨之疼痛、過敏性腸症候群伴隨之疼痛、偏頭痛、術後痛、齒髓炎伴隨之疼痛等。搔癢症可列舉全身性皮膚搔癢症、局部性皮膚搔癢症、老人性皮膚搔癢症、妊娠搔癢症、肛門搔癢症、外陰部搔癢症等。下部尿道障礙可列舉例如間質性膀胱炎、排尿困難症、膀胱頸部硬化症、膀胱頸部閉塞症、尿道症候群、排尿肌括約肌協調不全、不安定膀胱、慢性前列腺炎、慢性膀胱炎、心因性排尿障礙、藥劑性排尿障礙、欣曼(Hinman)症候群、外括約肌緊張亢進(Fowler syndrome)等。炎症性腸疾病可列舉例如潰瘍性大腸炎、克隆氏病等。癌可列舉例如乳癌、卵巢癌、大腸癌(例如結腸癌等)、肺癌(例如非小細胞肺癌等)、前列腺癌、頭頸部癌(例如口腔扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、甲狀腺癌、聽神經鞘腫等)、皮膚癌(例如黑色素瘤(惡性黒色腫)等)、淋巴腫(例如B細胞淋巴腫、T細胞淋巴腫等)、腦腫瘤、神經膠質腫、下垂體腺腫、葡萄膜惡性黒色腫、髓膜腫、胸腺腫、間皮腫、食道癌、胃癌、肝癌(例如肝細胞癌等)、膽管癌、膽囊癌、胰臟癌、腎臟癌(例如腎細胞癌、腎盂.尿道癌等)、膀胱癌、陰莖癌、精巢癌、子宮癌、子宮癌、外陰癌、惡性骨腫瘤、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髓異形成症候群、多發性骨髓腫、唾液腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、神經芽細胞腫、肺肉腫、髓芽腫、膠芽腫、眼視網膜芽細胞腫、骨肉腫、小腸癌及副腎皮質癌等。

本發明化合物作為疼痛或癌之預防及/或治療劑特別有用。

本發明化合物為了1)補齊及/或增強該化合物的預防及/或治療效果2)改善該化合物的動態/吸收、減低投予量及/或3)減輕該化合物的副作用，可與其他藥劑組合，作成併用劑投予。

本發明化合物與其他藥劑的併用劑可以在1個製劑中調配兩成分之調配劑形態投予，亦可各自作成製劑而投予的形態。各自作成製劑投予時包含同時投予及時間差投予。以時間差投予可先投予本發明化合物，再投予其他藥劑，亦可先投予其他藥劑再投予本發明化合物。各個的投予方法可相同亦可不同。

經由上述併用劑發揮預防及/或治療效果的藥劑並無特別限制，只要是使本發明化合物之預防及/或治療效果補齊及/或增強的藥劑即可。

作為補齊及/或增強本發明化合物對於疼痛之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉例如乙醯胺基酚、非類固醇性抗炎症藥、類鴉片藥、抗憂鬱藥、抗癲癇藥、N-甲基-D-天冬胺酸拮抗藥、肌肉鬆弛藥、抗不整脈藥、類固醇藥及雙膦酸鹽藥等。

非類固醇系抗炎症藥可列舉例如雙水楊酸酯 (sasapyrin)、水楊酸鈉、阿斯匹林(aspirin)、阿斯匹林‧二鋁酸酯調配等阿斯匹林製劑、二氟苯水楊酸(diflunisal)、吲哚美辛(indomethacin)、三氟乙硫酯(suprofen)、烏芬那酯(ufenamate)、二甲基異丙基薁、丁苯羥酸(bufexamac)、聯苯乙酸(felbinac)、待克菲那(diclofenac)、托美汀鈉(tolmetin sodium)、奇諾力(clinoril)、芬布芬(fenbufen)、萘布美酮(nabumetone)、丙谷美辛(proglumetacin)、吲哚美辛法呢酯(indomethacin farnesyl)、阿西美辛(acemetacin)、丙谷美辛馬來酸、胺芬酸鈉(amfenac sodium)、莫苯唑酸(mofezolac)、依托度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、布洛芬吡啶甲醇(ibuprofen piconol)、那普洛仙(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil)、酮洛芬(ketoprofen)、菲諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、噻洛芬(tiaprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、普拉諾洛芬(pranoprofen)、洛索洛芬鈉(loxoprofens sodium)、阿明諾洛芬(alminoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲芬那酸鋁(mefenamic acid aluminum)、托芬那酸(tolfenamic acid)、夫洛非寧(floctafenine)、酮基保泰松(ketophenylbutazone)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、匹洛昔康(piroxicam)、特諾昔康(tenoxicam)、安匹洛昔康(ampiroxicam)、那吧格魯(napageln)軟膏、依匹唑(epirizole)、鹽酸噻拉米特(tiaramide hydrochloride)、鹽酸替諾立定(tinoridine hydrochloride)、依莫法宗(emorfazone)、蘇爾匹林(sulpyrin)、米格来寧(migrenin)、散利痛(saridon)、協德斯G(sedes G)、阿米匹羅-N(amipylo-N)、索魯朋(sorbon)、匹林系感冒藥、乙醯胺基酚(acetaminophen)、非那西丁(phenacetin)、甲磺二甲替嗪(dimetotiazine mesilate)、美洛昔康(meloxicam)、塞來可昔布(celecoxib)、羅菲可昔布(rofecoxib)、伐迪可昔布(valdecoxib)、西美曲特(simetride)調配劑及非匹林系感冒藥等。

類鴉片藥可列舉例如可待因(codeine)、吩坦尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(1evorphanol)、哌替啶(mepethidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、丙氧芬(propoxyphene)、氫可酮(hydrocodone)、特拉碼竇(tramadol)、丁基原啡因(buprenorphine)、他噴他竇(tapentadol)、潘他唑新(pentazocine)、布托啡諾(butorphanol)等。

抗憂鬱藥可列舉例如三環系抗憂鬱藥(例如鹽酸阿米替林(amitriptyline HCl)、鹽酸米帕明(imipramine HCl)、鹽酸氯米帕明(clomipramine HCl)、鹽酸度硫平(dosulepin HCl)、鹽酸去甲替林(nortriptyline HCl)、鹽酸洛非帕明(lofepramine HCl)、馬來酸曲米帕明(trimipramine maleate)、阿莫沙平(amoxapine))、四環系抗憂鬱藥(例如鹽酸馬普替林(maprotiline HCl)、鹽酸米安色林(mianserin HCl)、馬來酸司普替林(setiptiline maleate)、單胺氧化酶(MAO)抑制劑(鹽酸沙夫嗪(safrazine HCl)、血清素(serotonin) 及正腎上腺素(noradrenaline)再回收抑制劑(SNRI)(例如鹽酸米那普侖(milnacipran HCl)、鹽酸文拉法辛(venlafaxine HCl)等)、選擇性血清素再回收抑制劑(SSRI)(例如馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、鹽酸帕羅西汀(paroxetine HCl)、鹽酸氟西汀(fluoxetine HCl)、鹽酸西他羅普蘭(citalopram HCl)及血清素再回收抑制劑(例如鹽酸曲唑酮(trazodone HCl)等。

抗癲癇藥可列舉例如苯巴比妥(phenobarbital)、普利德敏、苯妥英(phenytoin)、乙琥胺(ethosuximide)、唑尼沙胺(zonisamide)、硝基安定(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、卡巴吖呯(carbamazepine)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)及磺斯安(Sulthiame)等。

N-甲基-D-天冬胺酸拮抗藥可列舉例如鹽酸愷他命(ketamine HCl)、鹽酸金剛烷胺(amantadine HCl)、鹽酸美金剛(memantine HCl)、右旋美沙酚(dextromethorphan)及美沙冬(methadone)等。

肌肉鬆弛藥可列舉例如琥珀醯膽鹼(succinylcholine)、丁二醯膽鹼(suxamethonium)、維庫溴銨(vecuronium bromide)、潘庫溴銨(pancuronium bromide)及丹曲林鈉(dantrolene Sodium)等。

抗不整脈藥可列舉例如普魯卡因胺(procainamide)、雙異丙吡胺(disopyramide)、西苯唑啉(cibenzoline)、吡哌醇(pirmenol)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、安搏律定(aprindine)、吡西卡尼(pilsicainide)、氟卡尼(flecainide)、普羅帕酮(propafenone)、普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、胺碘酮(amiodarone)、索他洛爾(sotalol)、維拉帕米(verapamil)、迪太贊(diltiazem)及苄普地爾(bepridil)等。

類固醇藥作為外用藥可列舉例如氯倍他松丙酸酯(clobetasol propionate)、雙氟拉松乙酸酯(diflorasone acetate)、氟欣諾能(fluocinonide)、氟輕松乙酸酯(mometasone furoate)、倍他米松丙酸酯(betamethasone dipropionate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、倍他米松戊酸酯(betamethasone valerate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、布地奈德(budesonide)、二氟可托龍戊酸酯(diflucortolone valerate)、安席奈德(amcinonide)、哈西奈德(halcinonide)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松丙酸酯(dexamethasone propionate)、地塞米松戊酸酯(dexamethasone valerate)、地塞米松乙酸酯(dexamethasone acetate)、氫化可的松乙酸酯(hydrocortisone acetate)、氫化可的松丁酸酯(hydrocortisone butyrate)、氫化可的松丁酸丙酸酯(hydrocortisone butyrate propionate)、德普羅酮丙酸酯(deprodone propionate)、氫化潑尼松戊酸乙酸酯(prednisolone valerate acetate)、丙酮化氟席奈德(fluocinolone acetonide)、貝可米松丙酸酯(beclomethasone propionate)、去炎松縮丙酮(triamcinolone acetonide)、氟米松二甲基乙酸酯(flumethasone pivalate)、丙烯米松丙酸酯(alclomethasone propionate)、氯貝松丁酸酯(clobethasone butyrate)、氫化潑尼松(prednisolone)、倍氯米松丙酸酯(peclomethasone propionate)及氟羥可泰(fludroxycortide)等。

作為內服藥或注射藥可列舉可的松乙酸酯(cortisone acetate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫化可的松磷酸鈉(hydrocortisone sodium phosphate)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、氟化可的松乙酸酯(fludrocortisone acetate)、氫化潑尼松(prednisolone)、氫化潑尼松乙酸酯(prednisolone acetate)、氫化潑尼松琥珀酸鈉(prednisolone sodium succinate)、氫化潑尼松丁基乙酸酯(prednisolone butyl acetate)、氫化潑尼松磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、鹵尼松乙酸酯(halopredone acetate)、甲基氫化潑尼松(methylprednisolone)、甲基氫化潑尼松乙酸酯(methylprednisolone acetate)、甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉(methylprednisolone sodium succinate)、去炎松(triamcinolone)、去炎松乙酸酯(triamcinolone acetate)、去炎松縮丙酮(triamcinolone acetonide)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松乙酸酯(dexamethasone acetate)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、地塞米松棕櫚酸酯(dexamethasone palmitate)、對米甲松乙酸酯(paramethasone acetate)及倍他米松(betamethasone)等。

作為吸入藥可列舉貝可米松丙酸酯(beclomethasone propionate)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、去炎松(triamcinolone)、ST-126P、環索奈德(ciclesonide)、地塞米松棕櫚酸酯(dexamethasone palmitate)、目米松呋喃碳酸酯(momethasone flurane carbonate)、磺酸普拉睪酮(prasterone sulfonate)、地夫可特(deflazacort)、甲基氫化潑尼松丁酸酯(methylprednisolone slebutanate)及甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉等。

雙膦酸鹽藥可列舉例如依替膦酸(etidronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronate)、利塞膦酸(risedronate)、唑來膦酸(zoledronate)及米諾膦酸(minodronate)等。

作為補齊及/或增強本發明化合物對於癌之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉例如烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、拓撲異構酶阻礙劑、激酶阻礙劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白酶體(proteaxome)阻礙劑、HDAC阻礙劑、免疫檢查站(immune checkpoints)阻礙劑(例如抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體等)、免疫調整藥及其他抗癌劑等。

烷基化劑可列舉例如環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、鹽酸尼莫司汀(nimustine HCl)、雷莫司汀(ranimustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、三胺硫磷(thiotepa)及卡巴醌(carboquone)等。

代謝拮抗劑可列舉例如胺甲葉酸(methotrexate)、培美曲唑(pemetrexed)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、替加氟(tegafur)、替加氟‧尿嘧啶、替加氟(tegafur)‧吉美司特(gimestat)‧奧替拉西鉀(potassium otastat)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡培他賓(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、鹽酸吉他賓(gemcitabine HCl)、氟達拉賓(fludarabine)、奈拉賓(nelarabine)、卡莫氟(carmofur)及鹽酸丙卡巴肼(procarbazine HCl)等。

抗癌性抗生物質可列舉例如絲裂黴素C(mitomycin C)、鹽酸小紅莓(doxorubicin HCl)、鹽酸阿克拉黴素(aclarubicin HCl)、吡柔比星(pirarubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、東洋黴素(chromomycin)A3、博萊黴素(bleomycin)、硫酸培洛黴素(peplomycin)及吡喃阿霉素(therarubicin)等。

抗癌性植物性製劑可列舉例如鹽酸依立替康(irinotecan HCl)、伊妥普賽(etoposide)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)、酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate)、多烯杉醇(docetaxel)水合物、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylat)及紫杉醇(paclitaxel)等。

荷爾蒙劑可列舉例如雌莫司汀(estramustine)磷酸鈉、氟他胺(flutamide)、白卡羅他邁(bicalutamide)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)、檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、美雄烷(mepitiostane)、乙酸甲孕酮(medroxyprogesterone acetate)、環硫雄醇(epitiostanol)、磷雌酚(fosfestrol)、鹽酸法倔唑水合物(fadrozole hydrochloride hydrate)、阿比特龍(abiraterone)、氟維司群(fulvestrant)及胺基導眠能(aminoglutethimide)等。

鉑化合物可列舉例如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奈達鉑(nedaplatin)及草酸鉑(oxaliplatin)等。

拓撲異構酶阻礙劑之例可列舉例如托泊替康(topotecan)及索布佐生(sobuzoxane)等。

激酶阻礙劑可列舉例如為EGFR阻礙劑之埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)，為HER2阻礙劑之拉帕替尼(lapatinib)，為BCR-ABL阻礙劑之依馬替尼(imatinib)，為ALK阻礙劑之克唑替尼(crizotinib)，為多激酶阻礙劑之瑞格非尼(r egorafenib)及達沙替尼(dasatinib)等。

抗CD20抗體可列舉例如利妥昔單抗(rituximab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、替伊莫單抗替昔坦(ibritumomab tiuxetan)及歐克利單抗(ocrelizumab)等。

抗HER2抗體可列舉例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗．伊坦新(trastuzumab emtansine)及帕妥珠單抗(pertuzumab)等。

抗EGFR抗體可列舉例如西妥昔單抗 (cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab)等。

抗VEGF抗體可列舉例如貝伐單抗(bevacizumab)等。

蛋白酶體阻礙劑可列舉例如硼替佐米(bortezomib)等。

HDAC阻礙劑可列舉例如伏立諾他(vorinostat)等。

抗CTLA-4抗體可列舉例如易普利單抗(ipilimumab)等。

抗PD-1抗體可列舉例如尼佛單抗(nivolumab)及派姆單抗(pembrolizumab)等。

抗PD-L1抗體可列舉例如阿特索單抗(atezolizumab)及阿貝單抗(avelumab)等。

免疫調整藥可列舉例如沙利度胺(thalidomide)、雷那利度胺(lenalidomide)及泊馬利度胺(pomalidomide)等。

本發明化合物與其他藥劑之質量比並無特別限制。

亦可將任意2種以上之其他藥劑組合投予。

又，補齊及/或增強本發明化合物的預防及/或治療效果之其他藥劑以上述作用機轉為基礎，不僅是至今所發現者，亦包含今後發現者。

以上述之目的使用本發明化合物或本發明化合物與其他藥劑之併用劑，除了與藥學上容許之載體一同作成醫藥組成物而製劑化，以全身性或局部性，經口或非經口之形態投予。

投予量依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，通常，成人每人每次在1mg至1000mg之範圍，以一日一次至數次經口投予，或成人每人每次在0.1mg至100mg之範圍，以一日一次至數次非經口投予，或一日在1小時至24小時之範圍靜脈內持續投予。

如上所述，由於投予量依種種條件而改變，有比上述投予量少之量即足夠的情況，亦有需要投予超過範圍量的情況。

投予本發明化合物或本發明化合物與其他藥劑的併用劑時，可作成經口投予之內服用固形劑、內服用液劑及非經口投予之注射劑、外用劑、栓劑、點眼劑、吸入劑等使用。

經口投予之內服用固形劑包含錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑包含硬膠囊及軟膠囊。又，錠劑包含舌下錠、口腔內貼付錠、口腔內速崩解錠等。

於該等內服用固形劑中，一種或一種以上之活性物質可為原狀，亦可與賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)、結合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、矽酸鋁酸鎂等)、崩解劑(纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解輔助劑(麩胺酸、天冬胺酸等)等混合，根據常法製劑化使用。又，必要時可以包覆劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等)包覆，亦可包覆2層以上。另，亦包含如明膠類可被吸收物質之膠囊。

經口投予用的內服用液劑包含藥劑上容許的水劑、懸濁劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。於該等液劑中，一種或一種以上之活性物質係溶解、懸濁或乳化於通常使用之稀釋劑(精製水、乙醇或該等之混合液等)。另，該液劑亦可含有濕潤劑、懸濁化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。

非經口投予用之外用劑劑型包含例如軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、濕布劑、貼布劑、塗抹劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、烟霧劑、點眼劑及點鼻劑等。該等係含有一種或一種以上之活性物質，根據公知之方法或通常使用之處方調劑。

噴霧劑、吸入劑及噴劑除了通常使用之稀釋劑以外，亦可含有如亞硫酸氫鈉之安定劑及賦予等張性之緩衝劑，例如如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸類之等張劑。噴劑之製造方法詳細記載於例如美國專利第2,868,691號及美國專利第3,095,355號中。

作為非經口投予之注射劑包含溶液、懸濁液、乳濁液及用時溶解或懸濁於溶劑之固體注射劑。注射劑為將一種或一種以上之活性物質溶解、懸濁或乳化於溶劑中使用。溶劑使用例如注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、如丙二醇、聚乙二醇、乙醇之醇類等及該等之組合。另，該注射劑亦可含有安定劑、溶解輔助劑(麩胺酸、天冬胺酸、聚山梨酸酯80(註冊商標)等)、懸濁化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑等。該等於最後步驟進行滅菌或經由無菌操作法製造。又，可製造無菌之固體劑，例如凍結乾燥品，而在其使用前無菌化或溶解於無菌注射用蒸餾水或其他溶劑使用。

作為非經口投予之其他組成物包含含有一種或一種以上之活性物質，經由常法處方，用於直腸投予之栓劑及陰道內投予之子宮帽托等。

於本發明中，「製品」至少包含一種(1)含有本發明化合物之醫藥組成物或含有本發明化合物與其他藥劑之併用劑之調配劑形態之醫藥組成物、(2)含有上述組成物之容器、以及(3)上述之組成物必要時與適當之併用劑(較好為乙醯胺基酚、非類固醇性抗炎症藥、鴉片類藥、抗憂鬱藥、抗癲癇藥、N-甲基-D-天冬胺酸拮抗藥、肌肉鬆弛藥、抗不整脈藥、類固醇藥及/或雙膦酸鹽藥或烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、拓撲異構酶阻礙劑、激酶阻礙劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白酶體阻礙劑、HDAC阻礙劑、免疫檢查站阻礙劑及/或免疫調整藥等)組合，可用於預防及/或治療Trk關連疾病之指示書、說明書、附加文件或製品標籤(包含於美國之標籤或相當於貼標籤者)等。

此處，附加文件係指於日本藥事法之「附加文件」(亦稱為說明書)、於歐洲聯盟(EU)稱為指令之「製品情報概要(Summary of Product Characteristics：SPC or SmPC)」、於美國稱為聯邦規則之「美國附加文件(US Package Insert：USPI)」或於其他國家相當於該等文件，記載醫藥品正當使用必需事項，附加於醫藥品之文件。

對於該等文件中記載之事項，例如只要是日本之附加文件，於藥事法第52條、第54條及第68條之4等(必要時參照平成9年4月25日付藥發第606号、607号及/或相關通知等)、只要是歐洲聯盟之製品情報概要，於Directive 2001/83/EC Article 11等(必要時參照A guideline on SmPC及/或相關之指南等)、只要是美國之美國附加文件，於21 CFR 201.100等(必要時參照21 CFR 201.57及/或相關之聯邦規則等)中有詳細之規定，通常，包含適應症、用法、用量、投予方法、警告及/或禁忌等之情報。

又，於美國，除了上述之美國附加文件之外，作為標籤(Label)或貼標籤(Labeling or Labelling)，於21 CFR 201 Subpart B中規定有記載於美國附加文件中記載之內容之一部分或全部。此處，標籤係指直接表示於容器上者，貼標籤係指除了標籤之外還包含在包裝上之印刷或隨著製品附隨之印刷物等之概念。

於本發明，「容器」係指將含有本發明化合物之醫藥組成物或含有本發明化合物與其他藥劑之併用劑之調配劑形態之醫藥組成物直接內包，亦稱為「直接容器(immediate container)」、「直接包膜(immediate wrapper)」或「內側密封(inner seals)」等。容器包含例如罐、瓶、箱、安瓿、安瓶、管、點眼劑用單劑量容器、紙、布、乙烯樹脂袋、塑膠袋、SP片、PTP片、塑膠容器等。

將醫藥組成物內包之容器如上所述，為將指示書、說明書、附加文件或製品標籤(包含相當於美國之標籤或貼標籤)等之至少一種加以組合之狀態，通常藉由外部之容器(outer container)或外部之包膜(outer wrapper)包裝，於市場流通。

又，本發明亦揭示包含對含有本發明化合物之醫藥組成物或含有本發明化合物與其他藥劑之併用劑之調配劑形態之醫藥組成物之廣告方法，促使作為對象之視聽者使用上述組成物來預防及/或治療Trk關連疾病之方法。

於上述方法中將敍述在預防及/或治療Trk關連疾病時使用含有本發明化合物之醫藥組成物或含有本發明化合物與其他藥劑之併用劑之調配劑形態之醫藥組成物之有用性，尤其在健康方面之優點之情報公開流通(public distribution)。相關情報之流通除了藉由言語通訊之外，亦藉由適當之廣告媒體進行。此處，廣告媒體可任意使用新聞、雜誌、電視、收音機、錄影帶、小冊子、傳單、海報、社交網站工作系統、電子郵件、電子看板、數位電子看板、網站廣告(網站首頁/網站、網頁廣告等)、屋外廣告(廣告板、霓虹燈、大型映象裝置等)、交通廣告(電車‧巴士‧計程車等之掛牆式海報、窗上廣告、額面廣告、車站貼廣告等)、影片/幻燈片廣告(電影院之銀幕廣告等)、POP廣告(店頭廣告、店內廣告等)、直接廣告(直接郵寄(DM)、夾報傳單、傳單廣告等)、特殊廣告(日曆或原子筆等之新奇廣告等)、其他之廣告(空中文字、板凳廣告等)等。只要是該業者，可容易地製造該等廣告媒體。

除非特別定義，本說明書中使用之所有技術、科學用語及簡稱係指具有與在本發明領域之業者通常可理解者相同之意義。

又，於本說明書中，明白指示引用之所有專利文獻及非專利文獻或參考文獻之內容可作為本說明書之一部分於此引用。

[實施例]

以下，根據實施例對本發明作詳細的敍述，惟，本發明不只限於該等例。

經由層析分離之地方及TLC中括弧內的溶劑表示使用之溶出溶劑或展開溶劑，比率表示體積比。

NMR處所示之括弧內之溶劑表示測定時使用之溶劑。

[1]LC-MS/ELSD：以{管柱：Waters ACQUITY C₁₈(粒徑：1.7 x 10^-6m；管柱長：30 x 2.1mm I.D.)；流速：1.0mL/分鐘；管柱溫度：40℃；移動相(A)：0.1%甲酸水溶液；移動相(B)：0.1%甲酸-乙腈溶液；梯度(記載移動相(A)：移動相(B)之比率)：[0分]95：5；[0.1分]95：5；[1.2分]5：95；[1.4分]5：95； [1.41分]95：5；[1.5分]95：5；檢測器：UV(PDA)、ELSD、MS}進行。

[2]粉末X線衍射光譜：〈測定條件〉裝置：BRUKER axs製BRUKER D8 DISCOVER withGADDS、標靶：銅、電壓：40kV、電流：40mA、曝光時間：3分鐘。

[化合物(I)、化合物(Ⅱ)及化合物(Ⅲ)之酸附加鹽之一般合成方法]

使用化合物(I)、化合物(Ⅱ)及化合物(Ⅲ)及種種酸，以下述之方法製造酸附加鹽。在溶解於各種溶劑之化合物(I)、化合物(Ⅱ)及化合物(Ⅲ)之溶液中，於化合物(I)及化合物(Ⅲ)之情況為等莫耳當量之酸或於化合物(Ⅱ)之情況為加入2莫耳當量之酸混合之。濾取析出之結晶，乾燥之。未析出結晶時減壓蒸餾除去溶劑使乾燥。對於由此操作獲得之結晶或非晶質測定粉末X線衍射光譜、TLC、LC-MS及NMR等物性數值。又，對於物性數值於下述之實施例中詳細記載。

本說明書中使用之化合物名稱通常使用以IUPAC之規則為基準命名之電腦程式、ACD/Name(註冊商標)或Chemdraw Ultra(版本12.0、Cambridge Soft公司製造) 或是以IUPAC命名法為基準命名。

參考例1：(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯

在2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯胺(574mg)之乙酸乙酯(5.7mL)溶液中加入碳酸氫鈉(404mg)及氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(398μL)，攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(959mg)。

性狀：白色固體；TLC：Rf 0.62(己烷：乙酸乙酯=1：1)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 4.82(s,2H),7.44-7.52(m,1H),7.64(d,1H),7.73(d,1H),7.75-7.88(m,2H),8.55-8.65(m,2H),9.83(br s,1H)。

參考例2：5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶

在4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯酚(900mg)之四氫呋喃(以下，簡稱為THF)(8.2mL)溶液中加入三乙胺(0.63mL)及2-氯-5-硝基嘧啶(684mg)。反應混合物於0℃攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。獲得之有機層以硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.53g)。

性狀：黄色固體；TLC：Rf 0.45(己烷：乙酸乙酯=4：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.35(s,12H),7.20(d,2H),7.93(d,2H),9.31(s,2H)。

參考例3：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基)嘧啶-5-胺

在參考例2製造之化合物(1.52g)之乙醇(16.7mL)及乙酸乙酯(8.4mL)混合溶液中加入氫氧化鈀(20%溼，139mg)。在氫氣大氣下，於35℃將反應混合物攪拌 4小時。在反應混合物中加入甲醇(8mL)及活性碳(29mg)，於室溫攪拌5分鐘。反應混合物以矽藻土(商品名)過濾後將濾液濃縮。在獲得之殘渣中加入第三丁基甲醚/己烷(1：1)混合溶劑，濾取析出之固體，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.14g)。

性狀：白色固體；TLC：Rf 0.29(己烷：乙酸乙酯=1：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.33(s,12H),3.51(br s,2H),7.14(d,2H),7.85(d,2H),8.06(s,2H)。

參考例4：2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-胺

在氬氣大氣下，在參考例3製造之化合物(1.1g)及2-胺基-3-溴-5-氟吡啶(738mg)之1,4-二烷(20mL)溶劑中加入磷酸鉀水溶液(2mol/L、24mL)、四(三苯基膦)鈀(0)(203mg)。將反應混合物於100℃攪拌一晚。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。獲得之殘渣以異丙醇洗淨，濾取之，獲得具有以下物性值之標題化合物(737mg)。

性狀：黄褐色固體；TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 5.28(s,2H),5.53(s,2H),7.15(d,2H),7.35(dd,1 H),7.48(d,2H),7.93(d,1H),7.99(s,2H)。

實施例1：1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二(對-甲苯磺酸)鹽

在參考例4製造之化合物(500mg)及參考例1製造之化合物(765mg)之N,N-二甲基乙醯胺(以下，簡稱為DMA)(5mL)溶液中加入三乙胺(0.067mL)。在氬氣大氣下，於70℃將反應混合物攪拌1.5小時。在反應混合物中加入水，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。獲得之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後在減壓下濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=19：1)精製，獲得1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(444mg；化合物(Ⅱ))。在該化合物(Ⅱ)(100mg)中加入丙酮5mL及水0.5mL，於50℃攪拌。在該溶液中加入對-甲苯磺酸單水合物(68mg；p-TsOH．H₂O)。將反應混合物於50℃攪拌10分鐘後停止反應混合物之加溫，將反應混合物攪拌一晚。此時，於40℃結晶開始析出。於室溫濾取結晶，乾燥，獲得具有以下物性值之本發明化合物(100mg)。

性狀：結晶性白色固體；LC-MS：562(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.27(s,6H),3.50-5.50(br,4H),7.10(dd,4H),7.29-7.36(m,2H),7.41-7.49(m,4H),7.50-7.57(m,2H),7.58(s,2H),7.88-8.00(m,2H),8.16(t,1H),8.30-8.39(m,2H),8.47(s,1H),8.65(s,2H),8.84(dd,1H),8.93(d,1H),9.20(s,1H)。

第5圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表1表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表1]

實施例2：1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二苯磺酸鹽

使用苯磺酸替代對-甲苯磺酸單水合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。亦即，在化合物(Ⅱ)(100mg)中加入丙酮2mL使溶解。在該溶液中加入於丙酮0.5mL中之苯磺酸56mg。反應混合物在減壓下濃縮。在獲得之殘渣中加入乙酸異丙酯，於85℃攪拌之。濾取獲得之固體乾燥之，獲得本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體；LC-MS：562(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.50-6.00(br,4H),7.27-7.41(m,8H),7.51-7.68(m,8H),7.95-8.05(m,2H),8.20(t,1H),8.34(s,1H),8.40-8.47(m,1H),8.52(s,1H),8.66(s,2H),8.88(dd,1H),8.99(d,1H),9.21(s,1H)。

第6圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表2表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表2]

實施例3：1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二甲磺酸鹽

使用甲磺酸替代對-甲苯磺酸單水合物，進行與實施例 1相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。亦即，在化合物(Ⅱ)(100mg)中加入乙醇10mL，於50至70℃使溶解。在該溶液中加入甲磺酸0.024mL，攪拌之。將反應混合物攪拌1小時後濾取獲得之結晶乾燥之，獲得本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體；LC-MS：562(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.34(s,6H),3.50-5.50(br,4H),7.33(d,2H),7.52-7.62(m,4H),7.88-7.97(m,2H),8.14-8.19(m,1H),8.29-8.37(m,2H),8.50(s,1H),8.67(s,2H),8.85(dd,1H),8.92(d,1H),9.26(s,1H)。

第7圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表3表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表3]

實施例4：1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二鹽酸鹽

使用鹽酸替代對-甲苯磺酸單水合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。亦即，將化合物(Ⅱ)之DMSO溶液加入1N鹽酸中，攪拌之。濾取析出之結晶乾燥之，獲得本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體；LC-MS：562(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 4.00-5.50(br,4H),7.34(d,2H),7.52-7.62(m,4H),7.90-8.01(m,2H),8.21(t,1H),8.32-8.39(m,1H),8.42(s,1H),8.67(s,2H),8.76(s,1H),8.87(dd,1H),8.93-9.00(m,1H),9.84(s,1H)。

第8圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表4表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表4]

實施例5：1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲對-甲苯磺酸鹽

使用對應之2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(CAS編號：883881-78-5)替代2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯胺，使用2-胺基-3-溴-5-氯吡啶替代2-胺基-3-溴-5-氟吡啶，進行與參考例1→參考例2→參考例3→參考例4→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。又，獲得之本發明化合物之性狀為非晶質。

性狀：非晶質性白色固體；LC-MS：567(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.29(s,3H),3.35-4.20(br,3H),6.67-6.71(m,1H),7.11(d,2H),7.32(d,2H),7.47(d,2H),7.51-7.57(m,3H),7.69-7.73(m,1H),7.74-7.80(m,1H),7.97(d,1H),8.09(d,1H),8.43(d,1H),8.57-8.61(m,1H),8.72(s,2H),9.74(s,1H),10.00(s,1H)。

第9圖表示本發明化合物(非晶質性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

實施例6：1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲苯磺酸鹽

使用苯磺酸替代對-甲苯磺酸單水合物，進行與實施例5相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。又，獲得之本發明化合物之性狀為非晶質。

性狀：非晶質性白色固體；LC-MS：567(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.20-3.90(br,3H),6.65-6.74(m,1H),7.26-7.39(m,5H),7.50-7.64(m,5H),7.72-7.83(m,2H),7.95-8.01(m,1H),8.10(d,1H),8.40-8.47(m,1H),8.57-8.64(m,1H),8.72(s,2H),9.74(s,1H),10.00(s,1H)。

第10圖表示本發明化合物(非晶質性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

實施例7：1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲甲磺酸鹽

使用甲磺酸替代對-甲苯磺酸單水合物，進行與實施例5相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。亦即，在化合物(Ⅲ)(100mg)中加入乙酸乙酯1.0mL，於50至70℃使溶解。在該溶液中加入含有甲磺酸(0.011mL)之乙酸乙酯溶液。將反應混合物於室溫攪拌15分鐘，接著，於冰浴中攪拌15分鐘。濾取獲得之結晶，乾燥之，獲得本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體；LC-MS：567(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.31(s,3H),3.35-3.85(br,3H),6.69(dd,1H),7.32(d,2H),7.50-7.58(m,3H),7.72(d,1H),7.77(d,1H),7.97(d,1H),8.09(d,1H),8.43(dd,1H),8.59(d,1H),8.72(s,2H),9.74(s,1H),10.00(s,1H)。

第11圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表5表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表5]

實施例8：1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲鹽酸鹽

使用鹽酸替代對-甲苯磺酸單水合物，進行與實施例5相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。亦即，在化合物(Ⅲ)(90mg)中加入乙酸乙酯1.8mL及乙醇1.8mL使溶解。在該溶液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液0.079mL。反應混合物於室溫攪拌，在減壓下濃縮之。在獲得之殘渣中加入乙酸乙酯，攪拌之，濾取獲得之結晶，乾燥之，獲得本發明化合物(97mg)。

性狀：結晶性白色固體；LC-MS：567(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.70-5.20(br,3H),6.69(t,1H),7.30-7.35(m,2H),7.52-7.57(m,3H),7.75-7.80(m,2H),7.97(d,1H),8.16(d,1H),8.43(d,1H),8.59(d,1H),8.73(d,2H),9.75(s,1H),10.06(s,1H)。

第12圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表6表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表6]

實施例9：1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽(A晶)

使用對應之2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯胺(CAS編號：402-19-7)替代2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯胺，使用2-胺基-3-溴-5-氯吡啶替代2-胺基-3-溴-5-氟吡啶，進行與參考例1→參考例2→參考例3→參考例4→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。又，使用乙醇替代丙酮作為實施例1之再結晶溶劑。

性狀：結晶性白色固體(A晶)；LC-MS：579(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.29(s,3H),3.39(s,3H),3.70-4.60(br,3H),7.11(d,2H),7.34(d,2H),7.47(d,2H),7.55(d,2H),7.62-7.72(m,1H),7.79(d,1H),8.08(d,1H),8.13(d,1H),8.61-8.68(m,1H),8.77(s,2H),8.99(s,1H),10.32(s,1H)。

第1圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表7表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表7]

實施例10：1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸鹽(A晶)

使用苯磺酸替代對-甲苯磺酸單水合物，進行與實施例9相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。又，使用乙腈替代丙酮作為於實施例9採用之實施例1之再結晶溶劑。

性狀：結晶性白色固體(A晶)；LC-MS：579(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.39(s,3H),3.45-4.10(br,3H),7.27-7.37(m,5H),7.52-7.62(m,4H),7.63-7.69(m,1H),7.73(d,1H),8.06-8.13(m,2H),8.61-8.66(m,1H),8.77(s,2H),8.99(s,1H),10.33(s,1H)。

第2圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表8表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表8]

實施例11：1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲甲磺酸鹽

使用甲磺酸替代對-甲苯磺酸單水合物，進行與實施例9相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。亦即，在化合物(I)120mg中加入乙腈8.4mL，於50至70℃使溶解。在該溶液中加入1mol/L甲磺酸-乙腈溶液0.22mL。將反應混合物於室溫攪拌2小時後於冰浴下攪拌1小時。濾取獲得之結晶，乾燥之，獲得本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體；LC-MS：579(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.32(s,3H),3.39(s,3H),3.45-3.95(br,3H),7.33(d,2H),7.55(d,2H),7.66(d,1H),7.72-7.77(m,1H),8.06-8.12(m,2H),8.62-8.67(m,1H),8.77(s,2H),8.99(s,1H),10.33(s,1H)。

第3圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表9表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表9]

實施例12：1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲鹽酸鹽

使用鹽酸替代對-甲苯磺酸單水合物，進行與實施例9相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體；LC-MS：579(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.40(s,3H),3.45-3.95(br,3H),7.30-7.35(m,2H),7.52-7.57(m,2H),7.66(dd,1H),7.70(d,1H),8.07-8.11(m,2H),8.62-8.65(m,1H),8.77(s,2H),8.99(s,1H),10.36(s,1H)。

第4圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表10表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

實施例13：1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽(B晶)

在實施例9製造之化合物(10mg)中加入乙腈0.7mL，於60至80℃使溶解。將該溶液於室溫攪拌一晚，將獲得之結晶乾燥，獲得具有以下物性值之本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體(B晶)；LC-MS：579(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.29(s,3H),3.39(s,3H),3.70-4.60(br,3H),7.11(d,2H),7.34(d,2H),7.47(d,2H),7.55(d,2H),7.62-7.72(m,1H),7.79(d,1H),8.08(d,1H),8.13(d,1H),8.61-8.68(m,1H),8.77(s,2H),8.99(s,1H),10.32(s,1H)。

第13圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表11表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表11]

實施例14：1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽(I晶)

在實施例9製造之化合物(10mg)中加入30%含水乙醇110μL，於50至75℃使溶解。將該溶液於室溫攪拌一晚，將獲得之結晶乾燥，獲得具有以下物性值之本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體(I晶)；LC-MS：579(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.29(s,3H),3.39(s,3H),3.70-4.60(br,3H),7.11(d,2H),7.34(d,2H),7.47(d,2H),7.55(d,2H),7.62-7.72(m,1H),7.79(d,1H),8.08(d,1H), 8.13(d,1H),8.61-8.68(m,1H),8.77(s,2H),8.99(s,1H),10.32(s,1H)。

第14圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表12表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

實施例15：1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸鹽(B晶)

在實施例10製造之化合物(10mg)中加入30%含水乙醇40μL，於50至75℃使溶解。將該溶液於室溫攪拌一晚。將獲得之結晶乾燥，獲得具有以下物性值之本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體(B晶)；LC-MS：579(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.39(s,3H),3.45-4.10(br,3H),7.27-7.37(m,5H),7.52-7.62(m,4H),7.63-7.69(m,1H),7.73(d,1H),8.06-8.13(m,2H),8.61-8.66(m,1H),8.77(s,2H),8.99(s,1H),10.33(s,1H)。

第15圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表13表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表13]

實施例16：1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸鹽(F晶)

在實施例10製造之化合物(10mg)中加入丙酮200μL及乙酸50μL，於40至60℃使溶解。將該溶液於室溫攪拌一晚，將獲得之結晶乾燥，獲得具有以下物性值之本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體(F晶)； LC-MS：579(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.39(s,3H),3.45-4.10(br,3H),7.27-7.37(m,5H),7.52-7.62(m,4H),7.63-7.69(m,1H),7.73(d,1H),8.06-8.13(m,2H),8.61-8.66(m,1H),8.77(s,2H),8.99(s,1H),10.33(s,1H)。

第16圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表14表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

實施例17：1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲氫溴酸鹽

使用氫溴酸替代對-甲苯磺酸單水合物，進行與實施例9相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體；LC-MS：579(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.40(s,3H),4.41-5.34(br,3H),7.33(d,2H),7.55(d,2H),7.66(dd,1H),7.74(d,1H),8.05-8.14(m,2H),8.61-8.66(m,1H),8.77(s,2H),8.99(s,1H),10.32(s,1H)。

第17圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表15表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

[表15]

實施例18：1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽(F晶)

在實施例9製造之化合物(10mg)中加入50%含水二烷60μL，於60至80℃使溶解。將該溶液於室溫攪拌一晚，濾取獲得之固體，乾燥之，獲得具有以下物性值之本發明化合物。

性狀：結晶性白色固體(F晶)；LC-MS：579(M+H)⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.29(s,3H),3.39(s,3H),3.70-4.60(br,3H),7.11(d,2H),7.34(d,2H),7.47(d,2H),7.55(d,2H),7.62-7.72(m,1H),7.79(d,1H),8.08(d,1H),8.13(d,1H),8.61-8.68(m,1H),8.77(s,2H),8.99(s,1H),10.32(s,1H)。

第18圖表示本發明化合物(結晶性白色固體)之粉末X線衍射光譜。

(1)粉末X線衍射光譜

該結晶在使用Cu-K α線獲得之粉末X線衍射光譜中具有以下表16表示之衍射角(2 θ)及相對強度數值之特徵。

化合物特性實驗例：

化合物特性實驗1：關於溶解性之試驗

於試驗管中秤量本發明化合物5mg，於試驗管中加入攪拌器及於37℃加溫之人工腸液(FaSSIF；參照文獻1：藥學研究(pharmaceutical Research)、第20卷、1674-1680頁、2003年，參照文獻2：生物學及藥學公告(Biological&Pharmaceutical．Bullet)、第34卷、401-407頁、2011年)5mL，將試驗管密栓。將試驗管設置於溶解度試驗裝置(Gilson,Quad-Z 215)，於37℃以700rpm攪拌。於0.25、0.5、1、3、6及24小時後採取一部分試驗管中之液。將採取液以過濾器過濾，將濾液以乙腈稀釋兩倍，稀釋液以3000rpm離心分離5分鐘。將離心分離後之上清液作為試料溶液，藉由高速液體層析法算出溶解度。

<高速液體層析法測定條件> 1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(化合物(I))及其酸附加鹽之情況 (1)

裝置：Agilent HPLC 1100 series

管柱：Waters Xbridge C18(4.6內徑×50mm、3.5μm)

管柱溫度：40℃

移動相成分：20mM磷酸二氫鉀(pH3.0)/乙腈(0分：55/45,8分：20/80)

UV：308nm

流速：1.0mL/分鐘

試樣架溫度：20℃

試樣注入量：40μL

測定時間：8分鐘

保持時間：3.3分鐘

(2)

裝置：HITACHI HPLC LaChrom ELITE

管柱：Waters Xbridge C18(4.6mm內徑×50mm、3.5μm)

管柱溫度：40℃

移動相成分：20mM磷酸二氫鉀(pH3.0)/乙腈(0分：55/45，8分：20/80)

UV：308nm

流速：1.0mL/分鐘

試樣架溫度：20℃

試樣注入量：10μL

測定時間：8分鐘

保持時間：4.3分鐘

其結果，例如0.25小時後該化合物(I)之溶解度及其酸附加鹽之溶解度表示於以下。例如作為對-甲苯磺酸鹽之溶解度為96μg/mL(相當於為遊離鹼之化合物(I)74μg/mL之溶解度)，作為甲磺酸鹽之溶解度為55μg/mL(相當於為遊離鹼之化合物(I)47μg/mL之溶解度)。另一方面，該化合物(I)之溶解度為7μg/mL。

1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(化合物(Ⅱ))及其酸附加鹽之情況 (1)

裝置：HITACHI HPLC La Chrom ELITE

管柱：Waters Xbridge Shield RP-18(4.6mm內徑×50mm、3.5μm)

管柱溫度：40℃

移動相成分：20mM磷酸二氫鉀(pH3.0)/乙腈(0分：75/25,10分：20/80,10.1分：75/25,15分：75/25)

UV：312nm

流速：1.0mL/分鐘

試樣架溫度：25℃

試樣注入量：5μL

測定時間：10分鐘

保持時間：5.9分鐘

(2)

裝置：Agilent HPLC 1100 series

管柱：Waters Xbridge Shield RP-18(4.6mm內徑×50mm、3.5μm)

管柱溫度：40℃

移動相成分：20mM磷酸二氫鉀(pH3.0)/乙腈(0分：75/25，10分：20/80，10.1分：75/25，15分：75/25)

UV：312nm

流速：1.0mL/分鐘

試樣架溫度：20℃

試樣注入量：5μL

測定時間：10分鐘

保持時間：5.6分鐘

其結果，例如0.25小時後該化合物(Ⅱ)之溶解度及其酸附加鹽之溶解度表示於以下。例如作為二(對- 甲苯磺酸)鹽之溶解度為99μg/mL(相當於為遊離鹼之化合物(Ⅱ)61μg/mL之溶解度)，作為二苯磺酸鹽之溶解度為81μg/mL(相當於為遊離鹼之化合物(Ⅱ)52μg/mL之溶解度)。另一方面，該該化合物(Ⅱ)之溶解度為4μg/mL。

1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲(化合物(Ⅲ))及其酸附加鹽之情況

裝置：Agilent HPLC 1100 series

管柱：Waters Xbridge Shield RP-18(4.6mm內徑×50mm、3.5μm)

管柱溫度：25℃

移動相成分：20mM磷酸二氫鉀(pH3.0)/乙腈(0分：52/48，10分：20/80，10.1分：52/48，15分：52/48)

UV：304nm

流速：1.0mL/分鐘

試樣架溫度：25℃

試樣注入量：20μL

測定時間：10分鐘

保持時間：4.5分鐘

其結果，例如0.25小時後該化合物(Ⅲ)之溶解度及其酸附加鹽之溶解度表示於以下。例如作為對-甲苯磺酸鹽之溶解度為55μg/mL(相當於為遊離鹼之化合物 (Ⅲ)42μg/mL之溶解度)，作為甲磺酸鹽之溶解度為53μg/mL(相當於為遊離鹼之化合物(Ⅲ)45μg/mL之溶解度)。另一方面，該化合物(Ⅲ)之溶解度為26μg/mL。

化合物特性實驗2：關於藥物動態之實驗

調製本發明化合物及該等之遊離鹼(化合物(I)、化合物(Ⅱ)及化合物(Ⅲ))之懸濁液。懸濁液以0.5%甲基纖維素水溶液調製成0.2mg/mL。又，本發明化合物調製成以對應之遊離鹼換算為0.2mg/mL。使用導管將各懸濁液強制性投予從預定日之前日起絶食之猴子(食蟹猴/雄)之胃內。投予懸濁液(藥液)後於0.25、0.5、1、2、4、6、8及24小時後從橈側皮靜脈，使用加肝素(heparin)之注射筒採取血液1mL。將採取之血液以12000rpm離心分離3分鐘，分取血漿。

[分析試料之調製/分析]

在血漿10μL中添加含有內標準物質(相當於本發明化合物遊離鹼之重氫化體)之乙腈/乙醇(7/3,v/v)200μL，攪拌之。於室溫，以15000rpm離心分離2分鐘。將上清液以超純水稀釋2倍，以LC/MS/MS進行分析。

藉由LC/MS/MS之分析以下述之條件進行。

[LC/MS/MS條件]

測定裝置：API-4000(Applied Biosystems公司製造)

分析管柱：CAPCELL PAK CRIS 18(2.0mm I.D.×50mm、 5μm)

流速：0.4mL/分鐘

移動相成分：10mM乙酸銨/乙腈(0分：55/45，0.50分：55/45，1.01分：10/90，2.00分：10/90，2.01分：55/45，3.99分：55/45)

掃描型：MRM(多重反應監測；Multiple Reaction Monitoring)極性(Polarity)：正(positive)

其結果，本發明化合物對於對應之遊離鹼之藥物動態優越。

化合物特性實驗3：關於藥物交互作用之實驗

將超純水319.92μL、4/3mol/L之磷酸緩衝液(pH7.4)30μL、500mmol/L之EDTA.2Na(乙二胺四乙酸二氫二鈉)0.08μL及20mg/mL之人類肝粒線體2μL混合，調製反應混合液。將反應混合液於37℃之水浴保溫5分鐘後添加1mmol/L之被驗物質調製液4μL，攪拌之。另，將反應混合液於37℃保溫5分鐘後添加20mmol/L之NDAPH(還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)40μL，攪拌之。反應混合液於37℃保溫30分鐘後添加15mmol/L之睪酮(testosterone)調製液4μL，攪拌之。將反應混合液於37℃保溫5分鐘後採取反應混合液100μL，添加於含有內標準物質(羥睪酮，d₇-6 β-羥睪酮)之乙腈中，攪拌之，將反應停止。將以該方法獲得之試料作為被驗物質添加試料。另一方面，在上述之方法，以只添加為被驗物質之調製介質之乙腈/二甲亞碸(9/1,v/v)之條件獲得之試料為對照試料替代被驗物質。將各個試料全量各自使用過濾盤(MultiScreen(註冊商標)Solvinert Filter Plates，0.45μm Low-Binding Hydrophilic PTFE)，以1500rpm離心分離5分鐘。將經離心之試料各自以過濾器過濾，濾液以超純水稀釋為2倍，供給分析。藉由LC/MS/MS之分析以下述之條件進行。

[LC/MS/MS條件]

測定裝置：API-4000(Applied Biosystems公司製造)；分析管柱：Shim-pack XR-ODSII、2.2μm、150mm×2mmI.D.

管柱溫度：40℃

移動相：0.1%甲酸/乙腈(50/50)

流速：0.3mL/分鐘

掃描型：MRM(多重反應監控；Multi Reaction Monitoring)

極性：正(positive)

[數值解析方法]

使用添加被驗物質試料中之睾酮代謝物(6 β-羥睪酮)波峰面積比(睾酮代謝物之波峰面積/內標準物質之波峰面積)及對照試料中舉酮代謝物(6 β-羥睪酮)波峰面積比(睾酮代謝物之波峰面積/內標準物質之波峰面積)，根據下述之數式1算出阻礙率(%)。

【數1】抑制率=添加被驗物質試料中之睾酮代謝物波峰面積比 /對照試料中睾酮代謝物波峰面積比x 100(%)

其結果，本發明化合物之濃度即使為10μM，其阻礙率亦為約21至34%，明瞭本發明化合物之藥物相互作用極弱。對於此，於專利文獻2中記載之實施例85-226之阻礙率為58%(10μM)，其50%阻礙濃度(IC₅₀)在10μM以下，為藥物相互作用高之化合物。

藥理實驗例：

藥理實驗例1：測定使用人類TrkA表現細胞之TrkA激酶阻礙活性

對於在細胞系TrkA激酶之阻礙活性使用表現人類TrkA及NFAT-bla之CHO-K1細胞(CellSenser^TM TrkA-NFAT-bla CHO-K1細胞，Invitrogen公司製造)實施。

於分析前一天將CellSenser^TM TrkA-NFAT-bla CHO-K1細胞懸濁於分析培養基(0.5%透析處理完成之牛胎兒血清(Invitrogen公司製造)、0.1mM非必需胺基酸(Invitrogen公司製造)、1mM丙酮酸鈉(Invitrogen公司製造)及抗生物質(100U/mL盤尼西林(penicillin)及100μg/mL鏈黴素(streptomycin)(Invitrogen公司製造))之加轉染試劑無血清介質(Opti-MEM1 Reduced Serum Medium)(Invitrogen公司製造))中，以2.4×10⁴細胞/40μL/洞之密度播種於96洞透明底盤(Corning公司製造，產品編號：3882)。又，於一部分洞只添加40μL/洞之分析培養基(無細胞)。於分析當天於96洞盤(Costar公司製造，產品編號：3363)中分注10mM之本發明化合物(DMSO溶液)後以DMSO階段稀釋，調製3倍公比之稀釋系列。將該稀釋系列以分析培養基稀釋100倍，調製10倍濃度之本發明化合物溶液(DMSO濃度1%)。於播種細胞之盤中添加本發明化合物5μL/洞，於5%CO₂、95%空氣、37℃之CO₂恆溫箱內保溫30分鐘。對照組及空白組添加含有1%DMSO之分析培養基5μL/洞替代本發明化合物溶液後於盤中添加含有NGF(小鼠2.5s、天然型、Invitrogen公司製造)之分析培養基5μL/洞(NGF之最終濃度：50ng/mL)，於5%CO₂、95%空氣、37℃之CO₂恆溫箱內保溫5小時。空白群以添加分析培養基5μL/洞替代NGF。於盤中添加報導分析檢測用試藥10μL/洞後在遮光下，於室溫保溫120分鐘。又，報導分析檢測用試藥以LiveBLAzer^TM-FRET B/G Loading Kit(Invitrogen公司製造)調製。使用Analyst GT((Molecular Devices日本(股)公司製造)，於各洞掃射405nm之激發光，測定於460nm及530nm之螢光強度。使用下述之數式2算出各洞之時間分解螢光共振能轉移(TR-FRET)比。

【數2】TR-FRET比=(A_460x-A_460F)/(A_530X-A_530F)

A_460X：本發明化合物、對照組或空白組於460nm之螢光強度

A_460F：無細胞於460nm之螢光強度

A_530X：本發明化合物、對照組或空白組於530nm之螢光強度

A_530F：無細胞於530nm之螢光強度

使用下述之數式3算出本發明化合物之TR-FRET阻礙率(%)。

【數3】阻礙率(%)={1-(A_X-A_B)/(A_C-A_B)}×100

A_X：添加本發明化合物時之TR-FRET比

Ab：空白組之TR-FRET比

A_C：對照組之TR-FRET比

以本發明化合物各濃度之阻礙率為基礎，從阻礙曲線算出本發明化合物之IC₅₀值。

其結果明瞭本發明化合物之TrkA阻礙活性(IC₅₀值)<1nM，非常強的阻礙TrkA。

藥理實驗例2：對於KDR之酵素阻礙活性試驗

將本發明化合物溶解於二甲亞碸，調製3μM之試驗濃度100倍濃度之溶液。將該溶液另以分析緩衝液(20mM HEPES，0.01%Tritonx-100，2mM DTT，pH7.5)稀釋25倍，作為本發明化合物之溶液。陽性對照物質亦進行相同之操作，調製陽性對照物質溶液。

將以分析緩衝液調製之5μL之4倍濃度本發明化合物溶液、5μL之4倍濃度基質/ATP/金屬溶液(鎂)及10μL之2倍濃度激酶溶液在聚丙烯製造之384洞盤之洞內混合，於室溫進行反應1小時。添加60μL之終止緩衝液(Termination Buffer)(快速偵察篩選(QuickScout Screening)Assist MSA；Carna Biosciences)將反應停止。將反應溶液中之基質肽與磷酸化肽分離、定量。激酶反應以從基質肽波峰之高度(S)與磷酸化肽波峰之高度(P)算出之生成物比(P/(P+S))進行評估。以下之表17表示在KDR酵素阻礙活性試驗中使用之基質、基質濃度、ATP濃度及陽性對照物質。

將含有所有反應組成之對照洞之平均信號作為0%阻礙，將背景洞(未添加酵素)之平均信號作為100%阻礙，從本發明化合物試驗洞之平均信號計算阻礙率。其結果，於3μM濃度之本發明化合物對於KDR之阻礙率為0至18%。

從該結果明瞭本發明化合物對於KDR之阻礙非常弱，對於TrkA有強力之選擇性阻礙。

藥理實驗例3：對於大鼠NGF引發血管透過性亢進之抑制作用

評估本發明化合物於體內對於TrkA之阻礙活性。於剃掉背部毛的雄性CD(SD)IGS大鼠(7至9週齡、日本Charles River公司製造)經口投予溶解於介質之本發明化合物(投予容積：5mL/kg)。於對照群及正常群經口投予介質(投予容積：5mL/kg)。投予12小時或14小時後在氟烷麻醉下，於背部3個地方皮內投予使用含有0.1%BSA(Sigma-Aldrich公司製造)之生理食鹽液調製之3μg/mL之NGF(小鼠2.5s、天然型、Invitrogen公司製造)溶液(投予容積；50μL/site)。於正常群，於背部3個地方皮內投予含有0.1%BSA之生理食鹽液(投予容量；50μL/site)。皮內投予後馬上於尾靜脈內投予以生理食鹽液溶解之1%伊凡斯藍(Evans blue)(東京化成(股)公司製造)(投予容量：3mL/kg)。投予10分後切斷腹部大動脈，放血致死。切取皮內投予部位(3個地方)之背部皮膚，將該皮膚試樣一個個移至48洞盤(旭硝子公司製造)之各洞中。於盤中每個洞加入甲醯胺0.8mL/洞，蓋上蓋子後於60℃保溫一晚。將200μL之甲醯胺萃取液移至96洞盤，使用吸光微量盤分析儀(Microplate reader)(SpectraMAX190，Molecular Devices日本(股)公司製造)測定甲醯胺中萃取出之伊凡斯藍之吸光度(波長：620nm)。同時測定溶解於甲醯胺之伊凡斯藍之標準品(0、0.78、1.56、3.13、6.25、12.5、25及50 μg/mL)之吸光度(波長：620nm)作成校正曲線。從該校正曲線與各試樣之吸光度算出各試樣之伊凡斯藍濃度。算出從同一個體採取之3個地方之皮膚試樣之伊凡斯藍濃度之平均值，作為該個體之值。使用以下之數式4算出本發明化合物之大鼠NGF引發血管透過性亢進抑制率。

【數4】抑制率(%)={1-(A_X-A_N)/(A_C-A_N)}×100

A_X：本發明化合物之伊凡氏藍濃度(同一個體3試樣之平均值)

A_N：正常群之伊凡氏藍濃度(同一個體3試樣之平均值)

A_C：對照群之伊凡氏藍濃度(同一個體3試樣之平均值)

其結果明瞭本發明化合物(以對應之遊離鹼(化合物(I)、化合物(Ⅱ)及化合物(Ⅲ))換算之1mg/kg投予)即使經過長時間亦可強力抑制大鼠NGF引發血管透過性之亢進。例如化合物(I)之鹽酸鹽為約100%抑制率(14小時前投予)、化合物(Ⅱ)之二(對-甲苯磺酸)鹽為約78%抑制率(12小時前投予)及化合物(Ⅲ)之甲磺酸鹽為約97%抑制率(14小時前投予)。對於此，專利文獻2中記載之實施例85-90及實施例85-146之大鼠NGF引發血管透過性亢進抑制率各自為54%(1mg/kg；12小時前投予)及26%(1mg/kg；14小時前投予)。

藥理實驗例4：對於單碘乙酸鈉引發模型大鼠之鎮痛作用

使用單碘乙酸鈉(以下，簡稱為MIA)(日本Sigma-Aldrich公司製造)引發模型大鼠，評估本發明化合物之鎮痛作用。

(1)製作MIA引發模型大鼠

在異氟烷麻醉下剃除大鼠右後腳膝周邊之毛，使用附有29G注射針之注射筒(BD Rhoads、日本Becton．Dickinson公司製造)，在右後腳關節腔內投予120mg/mL之MIA溶液25μL。於正常對照群投予生理食鹽液25μL。

(2)群構成及群分組

進行正常對照群、發症對照群、本發明化合物投予群、曲馬多(Tramal)投予群或嗎啡投予群之群構成。除了正常對照群以外，測定以上述(1)之方法製作之MIA引發14日後之圖形大鼠右後腳之負荷重量比率(測定方法於後述)，以各群右後腳負荷重量比率無偏差下進行分組。

(3)投予本發明化合物、曲馬多或嗎啡

將本發明化合物以Wellsolve(Celeste公司製造)溶解，調製成0.1、0.3或1mg/mL(為各自對應之遊離鹼(化合物(I)、化合物(Ⅱ)及化合物(Ⅲ))之換算濃度)溶液。將調製之0.1、0.3或1mg/mL溶液以蒸餾水稀釋5倍，調製成0.02、 0.06或0.2mg/mL溶液(Wellsolve之最終濃度：20%)。將為陽性對照藥之曲馬多以生理食鹽液溶解，調製成2mg/mL溶液。或將為陽性對照藥之嗎啡以生理食鹽液溶解，調製成0.6mg/mL溶液。於本發明化合物投予群，從MIA引發14日至23日後為止將本發明化合物溶液(0.1、0.3或1mg/kg(為各自對應之遊離鹼(化合物(I)、化合物(Ⅱ)及化合物(Ⅲ))之換算濃度)1日2回反覆經口投予10日。另，於測定MIA引發24日後右後腳負荷重量比率之3小時前經口投予本發明化合物溶液，於1小時前皮下投予生理食鹽液。於曲馬多投予群或嗎啡投予群，從MIA引發14日至23日後為止，1日2次，反覆經口投予20%Wellsolve 10日。另，於測定MIA引發24日後右後腳負荷重量比率之3小時前經口投予20%Wellsolve，於1小時前皮下投予曲馬多溶液(10mg/kg)或嗎啡溶液(3mg/kg)。於正常對照群及發症對照群，至MIA引發14日至23日後為止，1日2次，反覆經口投予20%Wellsolve 10日。另，於測定MIA引發24日後右後腳負荷重量比率之3小時前經口投予20%Wellsolve，於1小時前皮下投予生理食鹽液。

(4)右後腳負荷重量比率之測定

使用Linton Incapacitance Tester(MJS Technology Inc.,UK)測定左右後腳之負荷重量。亦即，將大鼠移至Linton Incapacitance Tester上之專用籠子，左右之後腳以正確姿勢分別站在2對之重量測定感測器上。確認大鼠之姿勢無左右及前後偏差後測定左及右後腳各個之負荷重量3秒鐘。將每個個體反覆操作負荷重量測定3次。為了獲得安定之測定值，在MIA引發當日至引發14日為止之間，於5日以上將大鼠放在專用籠子內馴服20分鐘以上。另，於負荷重量測定前亦馴化約10分鐘，測定負荷重量。測定於MIA引發14日後群分組前及於24日後之正常對照群、發症對照群、本發明化合物投予群(投予3小時後)、曲馬多投予群(投予1小時後)及嗎啡投予群(投予1小時後)之左右後腳負荷重量。左右後腳負荷重量之平均值從下述之數式5算出於兩後腳負荷重量中右後腳之負荷重量比率。測定在盲檢下實施。MIA引發24日後各群之右後腳負荷重量比率從下述之數式6算出本發明化合物之改善率，評估本發明化合物之鎮痛作用。

【數5】右後腳負荷重量比率B(%)={A_R/(A_R+A_L)×100}

A_R：右後腳之負荷重量(同一個體測定3次之值之平均值)

A_L：左後腳之負荷重量(同一個體測定3次之值之平均值)

【數6】本發明化合物之改善率(%)={1-(B_T-B_C)/(B_N-B_C)}×100

B_C：正常對照群之平均值

B_N：發症對照群之平均值

B_T：本發明化合物投予群之平均值

其結果，本發明化合物之改善率具有與作為鎮痛藥廣泛使用之曲馬多(改善率：43%)及嗎啡(改善率：54%)同等以上之改善率。例如化合物(I)之鹽酸鹽為約54%(陽性對照藥：嗎啡)、化合物(Ⅱ)之二(對-甲苯磺酸)鹽為約53%(陽性對照藥：嗎啡)及化合物(Ⅲ)之甲磺酸鹽為約61%(陽性對照藥：曲馬多)。因此，明瞭本發明化合物之鎮痛作用具有與曲馬多及嗎啡同等以上之鎮痛作用。

藥理實驗例5：對於人類大腸癌細胞株KM12之抗腫瘤效果

使用為人類大腸癌細胞株之KM12(ATCC公司製造，產品編號：RBC0805)，評估本發明化合物之抗腫瘤效果。KM12為播種於含有10vol%經鈍化之牛胎兒血清(Fetal Bovine Serum；FBS)及1vol%盤尼西林-鏈黴素液(Life technologies公司製造)之DMEM(Life technologies公司製造、產品編號：11965)，繼代培養。於本發明化合物處置前日使用0.25%胰蛋白酶/乙二胺四乙酸將KM12浮遊，將KM12從盤回收到離心管中。於室溫以180g，3分鐘將KM12 離心分離後將其細胞沈渣懸濁於10mL之DMEM培養基。採取一部分之KM12懸濁液，計測其細胞數後以5×10⁴細胞/mL之細胞密度將KM12懸濁於DMEM培養基，調製其細胞懸濁液。將KM12懸濁液以100μL/洞播種於96洞組織培養用盤(旭玻璃)，在37℃、5%CO₂及95%空氣條件下靜置16小時。於本發明化合物處置當日將10mmol/L之本發明化合物(DMSO溶液)以DMSO階段稀釋，調製0.03、0.1、0.3、1、3、10、30及100μmol/L之本發明化合物溶液。另，將該等DMSO溶液以培養基稀釋100倍，調製含有0.3、1、3、10、30、100、300及1000nmol/L本發明化合物之培養基。將KM12靜置培養16小時後之96洞組織培養用盤內之培養基藉由輕輕倒出除去後，於各洞，將DMEM培養基及上述調製之含有本發明化合物之培養基各自以90及10μL/洞添加(本發明化合物最終濃度各自成為0.03、0.1、0.3、1、3、10、30及100nmol/L)後在37℃、5%CO₂及95%空氣條件下靜置培養72小時。靜置培養完成後使用CellTiter-Glo發光法細胞活力分析試劑盒(Luminescent Cell Viability Assay kit)(Promega公司製造，G7571)以吸光微量盤分析儀測定各洞之發光信號(相對發光單位，RLU)。算出介質群(本發明化合物濃度為零(0)之DMSO溶液處置群)3洞份之RLU之平均值，以下述之數式7算出於各洞中KM12之増殖率。

【數7】 KM12增殖率(%)=(各洞之RLU)÷(介質群之RLU之平均值)×100

接著，對於本發明化合物處置群，以下述之數式8，從於各洞中KM12之増殖率算出各洞中KM12増殖之抑制率。

【數8】KM12增殖抑制率(%)=100-KM12增殖率(%)

從該結果明瞭本發明化合物強力抑制KM12之増殖。

[製劑例]

製劑例1

將以下之各成分藉由常法混合後打錠，獲得一錠中含有10mg活性成分之錠劑1萬錠。

‧1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲鹽酸鹽……100g

‧羧甲基纖維素鈣(崩壊劑)……20g

‧硬脂酸鎂(潤滑劑)……10g

‧微結晶纖維……870g

製劑例2

將以下之各成分藉由常法混合後以除塵過濾器過濾，以每5mL填充於安瓿中，以高壓滅菌器加熱滅菌，獲得1安瓿中含有20mg活性成分之安瓿1萬支。

‧1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲鹽酸鹽……200g

‧甘露醇…20g

‧蒸餾水…50L

[產業上利用之可能性]

本發明化合物具有Trk阻礙活性，於預防及/或治療Trk關連疾病，例如疼痛、搔癢症、下部尿道障礙、氣喘、過敏性鼻炎、炎症性腸疾病、查加斯氏症或癌等疾病有效。

由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims

一種1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲對-甲苯磺酸鹽。
如申請專利範圍第1項所述之鹽，其中，該鹽為結晶者。
如申請專利範圍第2項所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.35、7.74、9.98、11.08、11.42、12.68、13.22、14.83、15.42、15.98、16.89、17.33、17.86、18.29、19.00、19.46、20.56、20.92、21.47、22.04、23.82及24.49度之2 θ中至少具有2個以上波峰。
如申請專利範圍第2或3項所述之鹽，其中，該鹽在粉末X線衍射光譜，於選自約6.35、7.74、9.98、11.08、11.42、12.68、13.22、14.83、15.42、15.98、16.89、17.33、17.86、18.29、19.00、19.46、20.56、20.92、21.47、22.04、23.82及24.49度之2 θ具有波峰。
如申請專利範圍第2或3項所述之鹽，其中，該鹽具有下圖表示之粉末X線衍射光譜圖：
如申請專利範圍第4項所述之鹽，其中，該鹽具有下圖表示之粉末X線衍射光譜圖：