CN106573913B - 抑制Trk的化合物的酸加成盐 - Google Patents

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Abstract

为了提供Trk相关疾病的预防剂和/或治疗剂，本发明提供具有选择性Trk抑制活性、持续抑制NGF血管通透性增加并且不具有药物相互作用、而且相对游离碱具有优异的溶解性和吸收性的化合物。本发明的化合物具有选择性Trk抑制活性，持续抑制NGF血管通透性增加，不具有药物相互作用，相对游离碱具有优异的溶解性和吸收性，因此可用作Trk‑相关疾病的预防剂和/或治疗剂。

Description

抑制Trk的化合物的酸加成盐
技术领域
本发明涉及1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、或1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲的酸加成盐，其具有Trk-抑制活性且可用作疼痛、癌症等的预防剂和/或治疗剂(下文有时缩写为"本发明的化合物")，以及其晶体，及其药物组合物。
背景技术
原肌球蛋白受体激酶(以下简称为“Trk”)家族属于受体酪氨酸激酶，且包括作为神经生长因子(以下简称为NGF)的高亲和性受体的TrkA、作为脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子(下文缩写为NT)-4/5的高亲和性受体的TrkB、和作为NT-3的高亲和性受体的TrkC。所有的Trk受体在神经组织中高度表达，参与神经细胞的分化和功能的维持(参照非专利文献1)。同时，已知由NGF引起的周围神经中的TrkA的活化引起痛觉过敏(参照非专利文献2)，且基于使用抗NGF抗体的临床和非临床试验结果或使用低分子量Trk抑制剂的非临床试验结果，已经报道了在伴随骨关节炎、慢性腰痛、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、和慢性胰腺炎等的伤害性疼痛、神经性疼痛以及结合上述两种类型的疼痛的癌症疼痛中涉及TrkA(参照非专利文献3至10)。此外，Trk受体在癌细胞如神经母细胞瘤、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、大肠癌、前列腺癌等中表达，并且还报告了涉及癌细胞的增殖、迁移和转移的可能性。特别地，从甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、大肠癌等的一部分患者中发现由TrkA或TrkC与MPRIP、CD74、TPM3、TPR、TFG或ETV6基因融合而产生的融合基因。据报道，在具有这些融合基因的癌症中，Trk激酶总是被激活，具有Trk抑制活性的化合物抑制癌细胞的增殖。另外，Trk受体也在如肥大细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞，如T细胞、B细胞等免疫活性细胞，和角质形成细胞等中表达，且据报道，可能涉及如溃疡性大肠炎、克罗恩病等炎症性疾病，如哮喘、鼻炎、特应性皮炎等过敏性疾病，如牛皮癣等其他疾病(参照非专利文献11至16)。因此，具有Trk抑制活性的化合物可能可用于治疗伤害性疼痛、神经性疼痛和组合以下两种类型的疼痛：疼痛，癌症，炎性疾病，过敏性疾病，牛皮癣等。
鉴于上述情况，如果创制了能够抑制Trk的药物，则可预期Trk抑制剂可以提供新类型的用于疼痛等的预防剂和/或治疗剂。
另一方面，专利文献1公开了用于治疗或预防由酪氨酸激酶调节的人或其它哺乳动物的疾病的方法，包括向有此需要的人或其他哺乳动物施用下式(Ia)的化合物，其盐、其异构体，或其前药。
通式(Ia)如下:
在该式中,
Aa选自以下(i)至(iii)等:
(i)苯基，其任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：Ra1、ORa1、卤素，等；
(ii)萘基，其任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：Ra1、ORa1、卤素，等；和
(iii)具有1至3个独立选自O、N和S的杂原子的5-至6-元单环杂芳基，其任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：Ra1、ORa1、卤素，等；和
Ba选自以下(i)至(iii)等:
(i)苯基，其任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：-La-Ma、C1-C5直链或支链的烷基、卤素，等；
(ii)萘基，其任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：-La-Ma、C1-C5直链或支链的烷基、卤素，等；和
(iii)具有1至3个独立选自O、N和S的杂原子的5-至6-元单环杂芳基，其任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：-La-Ma、C1-C5直链或支链的烷基、卤素，等；
La选自-(CH2)ma-O-(CH2)la-、-(CH2)ma-C(O)-(CH2)la-，等，其中所述变量ma和la为独立选自0至4的整数；
Ma选自以下(i)至(iii)等:
(i)苯基，其任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：Ra1、ORa1、卤素，等；
(ii)萘基，其任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：Ra1、ORa1、卤素，等；和
(iii)具有1至3个独立选自O、N和S的杂原子的5-至6-元单环杂芳基，其任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：Ra1、ORa1、卤素，等；
其中Ra1独立地选自(a)氢，(b)C1-C6烷基，(c)苯基，(d)5-至6-元单环杂芳基或8-至10-元双环杂芳基，各自具有1至4个选自O、N和S的杂原子，(e)C1-C3烷基-苯基，和(f)具有1至4个选自O、N和S的杂原子的烷基-杂芳基；且当Ra1不为氢时，则Ra1任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：C1-C5直链、支链或环状的烷基、C1-C3烷氧基、羟基、氨基、C1-C3烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、卤素、氰基和硝基；且这些基团的定义部分被概述。
专利文件1公开了其化合物抑制KDR且用于治疗VEGF诱导信号转导途径所介导的人或其它哺乳动物疾病的方法，特别是视网膜病或青少年视网膜病。然而，其没有公开或暗示上述专利文件公开的化合物具有Trk-抑制活性，且上述专利文件也没有具体公开本发明的化合物。
此外，专利文件2公开了抑制Trk的下式(Ib)表示的化合物或其盐，和包含其作为活性成分的药物。
通式(Ib)如下:
在该式中,
该环Cyb1表示C3-C10单环碳环或双环碳环，或4-至10-元单环杂环或双环杂环；Rb1表示卤素或可取代有卤素的C1-C6烷基，等；Rb2表示(1)可取代有选自以下的取代基的C1-C6烷基：(i)卤素、(ii)羟基等，(2)氢原子，(3)羟基，(4)羧基，(5)氨基或者(6)
等等；箭头ab表示键合至环Cyb1；Xb表示键、氧原子、C＝O或NH；该环Cyb2表示C3-C10单环碳环或双环碳环，或4-至10-元单环杂环或双环杂环；Rb6表示(1)可取代有选自以下的取代基的C1-C6烷基：(i)卤素，(ii)羟基，等，(2)卤素，(3)C1-C4烷氧基，等；Ab1和Ab2各自独立地表示＝CRb3-、＝CH-或＝N-；Ab3、Ab4、Ab5和Ab6各自独立地表示＝CRb4-或＝N-；Rb3表示卤素等；Rb4表示卤素等；Yb表示氧原子、可被氧化的硫原子、亚甲基或C＝O；Zb表示
等等；Rb5表示卤素、羟基或可取代有羟基的C1-C4烷基；Rb7各自独立地表示氢原子或可取代有选自以下的取代基的C1-C6烷基等：卤素、羟基等；箭头bb和cb等表示键合至噻唑环；pb表示0至5的整数；qb表示0至7的整数；rb表示0至2的整数；wb表示1至5的整数；且ub表示0至2的整数；其中，当pb、qb、rb和ub各自表示2以上的整数时，则Rb1、Rb6，Rb3和Rb5可各自独立的彼此相同或不同；且这些基团的定义部分被概述。
专利文件2公开了这个化合物由于抑制Trk而可成为疼痛等的预防剂和/或治疗剂。
本发明涉及1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、或1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲的酸加成盐，且现有技术文献都没有公开或暗示上述酸加成盐具有选择性抑制Trk的作用且能持续抑制NGF血管通透性增加且不具有药物相互作用，此外，相对这些游离碱具有优异的溶解性和吸收性。
引用的文献
专利文件
专利文件1：WO 2003/068228
专利文件2：WO 2013/161919
非专利文件
非专利文件1：Annual Review of Biochemistry，Vol.72，pp.609-642，2003
非专利文件2：Trends in Pharmacological Sciences，Vol.27，pp.85-91，2006
非专利文件3：New England Journal of Medicine，Vol.363，pp.1521-1531，2010
非专利文件4：Pain，Vol.152，pp.2248-2258，2011
非专利文件5：Journal of Urology，Vol.185，pp.1716-1721，2011
非专利文件6：Pain，Vol.116，pp.8-16，2005
非专利文件7：Bone，Vol.48，pp.389-398，2011
非专利文件8：Molecular Pain，Vol.6，p.87，2010
非专利文件9：Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics，Vol.322，pp.282-287，2007
非专利文件10：Gastroenterology，Vol.141，pp.370-377，2011
非专利文件11：Expert Opinion Therapeutic Patents，Vol.19，pp.305-319，2009
非专利文件12：Gut，Vol.46，pp.670-679，2000
非专利文件13：Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology，Vol.10，pp.8-13，2010
非专利文件14：Inflammation and Allergy Drug Targets，Vol.9，pp.173-180，2010
非专利文件15：Journal of Investigative Dermatology，Vol.126，pp.1719-1727，2006
非专利文件16：Nature Medicine，Vol.19，pp.1469-1472，2013
发明内容
本发明要解决的问题
为了提供Trk相关疾病的预防剂和/或治疗剂，本发明的课题在于开发一种化合物，所述化合物具有选择性Trk抑制活性并持续抑制NGF血管通透性增加并且不具有药物相互作用，而且相对游离碱具有优异的溶解性和吸收性。已经需要具有这种性质的化合物。
解决问题的手段
为了解决上述问题，本发明人进行了广泛而深入的研究。结果发现，本发明化合物是具有选择性Trk抑制活性并持续抑制NGF血管通透性增加并且不具有药物相互作用的化合物，而且相对游离碱具有优异的溶解性和吸收性，从而完成了本发明。
具体地，本发明涉及以下:
[1]式(A)表示的化合物的酸加成盐:
其中X为甲烷磺酰基、3-吡啶基或1-吡唑基；当X为甲烷磺酰基或1-吡唑基时，则Y为氯原子；且当X为3-吡啶基时，则Y为氟原子。
[2]上述项[1]所述的盐，其为1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲的酸加成盐。
[3]上述项[2]所述的盐，其中所述酸加成盐为对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐。
[4]1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲对甲苯磺酸盐。
[5]上述项[4]所述的盐，其中所述盐为晶体。
[6]上述项[5]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约6.35、约7.74、约9.98、约11.08、约11.42、约12.68、约13.22、约14.83、约15.42、约15.98、约16.89、约17.33、约17.86、约18.29、约19.00、约19.46、约20.56、约20.92、约21.47、约22.04、约23.82和约24.49。
[7]上述项[5]或[6]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约6.35、约7.74、约9.98、约11.08、约11.42、约12.68、约13.22、约14.83、约15.42、约15.98、约16.89、约17.33、约17.86、约18.29、约19.00、约19.46、约20.56、约20.92、约21.47、约22.04、约23.82和约24.49。
[8]上述项[5]至[7]任一项所述的盐，其特征为具有图1所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[9]1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸盐。
[10]上述项[9]所述的盐，其中所述盐为晶体。
[11]上述项[10]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约6.77、约7.78、约10.26、约11.20、约11.50、约13.54、约15.65、约16.02、约17.13、约18.01、约18.41、约18.70、约19.52、约20.25、约20.64、约21.65、约21.95、约22.66、约23.49和约24.57。
[12]上述项[10]或[11]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约6.77、约7.78、约10.26、约11.20、约11.50、约13.54、约15.65、约16.02、约17.13、约18.01、约18.41、约18.70、约19.52、约20.25、约20.64、约21.65、约21.95、约22.66、约23.49和约24.57。
[13]上述项[10]至[12]任一项所述的盐，其特征为具有图2所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[14]1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲甲磺酸盐。
[15]上述项[14]所述的盐，其中所述盐为晶体。
[16]上述项[15]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约4.63、约7.04、约9.33、约14.11、约18.74、约20.43、约21.35、约23.31和约24.80。
[17]上述项[15]或[16]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约4.63、约7.04、约9.33、约14.11、约18.74、约20.43、约21.35、约23.31和约24.80。
[18]上述项[15]至[17]任一项所述的盐，其特征为具有图3所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[19]1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲盐酸盐。
[20]上述项[19]所述的盐，其中所述盐为晶体。
[21]上述项[20]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约4.60、约5.95、约7.06、约7.75、约9.38、约10.19、约11.82、约12.21、约13.01、约15.27、约17.81、约18.49、约18.79、约19.89、约20.52、约21.12、约21.96、约22.51、约23.67和约24.54。
[22]上述项[20]或[21]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约4.60、约5.95、约7.06、约7.75、约9.38、约10.19、约11.82、约12.21、约13.01、约15.27、约17.81、约18.49、约18.79、约19.89、约20.52、约21.12、约21.96、约22.51、约23.67和约24.54。
[23]上述项[20]至[22]任一项所述的盐，其特征为具有图4所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[24]上述项[1]所述的盐，其为1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲的酸加成盐。
[25]上述项[24]所述的盐，其中所述酸加成盐为对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐。
[26]1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二(对甲苯磺酸)盐。
[27]上述项[26]所述的盐，其中所述盐为晶体。
[28]上述项[27]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约6.11、约6.29、约7.76、约9.65、约10.18、约12.30、约12.57、约13.23、约13.59、约14.05、约14.85、约15.47、约16.94、约17.98、约18.52、约18.79、约19.32、约20.58、约21.25、约21.55、约22.11、约22.73、约23.20和约24.36。
[29]上述项[27]或[28]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约6.11、约6.29、约7.76、约9.65、约10.18、约12.30、约12.57、约13.23、约13.59、约14.05、约14.85、约15.47、约16.94、约17.98、约18.52、约18.79、约19.32、约20.58、约21.25、约21.55、约22.11、约22.73、约23.20和约24.36。
[30]上述项[27]至[29]任一项所述的盐，其特征为具有图5所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[31]1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二苯磺酸盐。
[32]上述项[31]所述的盐，其中所述盐为晶体。
[33]上述项[32]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约5.99、约6.71、约7.78、约10.08、约10.42、约11.93、约12.53、约12.96、约13.41、约14.15、约15.16、约15.55、约16.03、约16.93、约17.52、约17.95、约18.63、约18.91、约19.50、约20.18、约20.73、约21.43、约22.43、约22.84、约23.60和约23.97。
[34]上述项[32]或[33]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约5.99、约6.71、约7.78、约10.08、约10.42、约11.93、约12.53、约12.96、约13.41、约14.15、约15.16、约15.55、约16.03、约16.93、约17.52、约17.95、约18.63、约18.91、约19.50、约20.18、约20.73、约21.43、约22.43、约22.84、约23.60和约23.97。
[35]上述项[32]至[34]任一项所述的盐，其特征为具有图6所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[36]1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二甲磺酸盐。
[37]上述项[36]所述的盐，其中所述盐为晶体。
[38]上述项[37]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约5.30、约5.93、约8.91、约9.34、约9.64、约10.55、约11.77、约12.52、约12.92、约13.72、约14.25、约15.47、约15.91、约16.87、约17.87、约18.77、约19.30、约19.62、约20.77、约21.23、约21.61、约22.47、约23.36、约23.78和约24.51。
[39]上述项[37]或[38]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约5.30、约5.93、约8.91、约9.34、约9.64、约10.55、约11.77、约12.52、约12.92、约13.72、约14.25、约15.47、约15.91、约16.87、约17.87、约18.77、约19.30、约19.62、约20.77、约21.23、约21.61、约22.47、约23.36、约23.78和约24.51。
[40]上述项[37]至[39]任一项所述的盐，其特征为具有图7所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[41]1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二盐酸盐。
[42]上述项所[41]述的盐，其中所述盐为晶体。
[43]上述项[42]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约6.03、约6.84、约8.30、约9.87、约12.52、约13.70、约13.93、约14.90、约15.88、约18.31、约19.81、约20.94、约22.47、约22.89和约24.08。
[44]上述项[42]或[43]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约6.03、约6.84、约8.30、约9.87、约12.52、约13.70、约13.93、约14.90、约15.88、约18.31、约19.81、约20.94、约22.47、约22.89和约24.08。
[45]上述项[42]至[44]任一项所述的盐，其特征为具有图8所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[46]上述项[1]所述的盐，其为1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲的酸加成盐。
[47]上述项[46]所述的盐，其中所述酸加成盐为对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐。
[48]1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲对甲苯磺酸盐。
[49]上述项[48]所述的盐，其特征为具有图9所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[50]1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲苯磺酸盐。
[51]上述项[50]所述的盐，其特征为具有图10所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[52]1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲甲磺酸盐。
[53]上述项[52]所述的盐，其中所述盐为晶体。
[54]上述项[53]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约5.42、约8.64、约8.97、约9.64、约10.39、约11.85、约13.13、约16.02、约16.27、约16.89、约17.39、约18.19、约19.53、约20.49、约20.83、约21.89、约22.59和约23.90。
[55]上述项[53]或[54]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约5.42、约8.64、约8.97、约9.64、约10.39、约11.85、约13.13、约16.02、约16.27、约16.89、约17.39、约18.19、约19.53、约20.49、约20.83、约21.89、约22.59和约23.90。
[56]上述项[53]至[55]任一项所述的盐，其特征为具有图11所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[57]1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲盐酸盐。
[58]上述项[57]所述的盐，其中所述盐为晶体。
[59]上述项[58]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约5.63、约10.37、约10.73、约11.29、约12.30、约12.73、约13.68、约14.03、约14.53、约16.07、约16.64、约17.93、约18.66、约18.91、约19.89、约20.76、约21.35、约22.52、约22.84、约24.33和约24.74。
[60]上述项[58]或[59]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约5.63、约10.37、约10.73、约11.29、约12.30、约12.73、约13.68、约14.03、约14.53、约16.07、约16.64、约17.93、约18.66、约18.91、约19.89、约20.76、约21.35、约22.52、约22.84、约24.33和约24.74。
[61]上述项[58]至[60]中任一项所述的盐，其特征为具有图12所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[62]一种药物组合物，其包含上述项[1]所述的盐。
[63]一种药物组合物，其包含1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲的酸加成盐。
[64]一种药物组合物，其包含1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲的酸加成盐。
[65]一种药物组合物，其包含1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲的酸加成盐。
[66]上述项任一项[62]至[65]所述的组合物，其为Trk抑制剂。
[67]上述项任一项[62]至[65]所述的组合物，其为Trk-相关疾病的预防剂和/或治疗剂。
[68]上述项[67]所述的组合物，其中所述Trk-相关疾病为疼痛、瘙痒、下泌尿道功能障碍、哮喘、过敏性鼻炎、炎性肠病、查加斯病、或癌症。
[69]上述项[68]所述的组合物，其中所述疼痛为骨关节炎疼痛、癌症疼痛、慢性腰痛、骨质疏松引起的腰痛、骨折疼痛、类风湿性关节炎疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后疼痛、糖尿病性神经病疼痛、纤维肌痛、胰腺炎疼痛、间质性膀胱炎疼痛、子宫内膜异位疼痛、过敏性肠综合征疼痛、偏头痛、术后疼痛、或牙髓炎疼痛
[70]上述项[68]所述的组合物，其中所述癌症为乳腺癌、大肠癌、肺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、唾液腺肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、脑肿瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、食管癌、肺肉瘤、成神经管细胞瘤、成胶质细胞瘤、结肠癌、肝癌、成视网膜细胞瘤、肾癌、膀胱癌、骨肉瘤、胃癌、子宫癌、外阴癌、小肠癌、前列腺癌、胆管癌、输尿管癌、肾上腺皮质癌、或头颈部癌症。
[71]一种药物，其包含上述项[1]、[2]、[24]或[46]所述的化合物与选自以下的至少一种的组合：对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、阿片样物质、抗抑郁剂、抗癫痫剂、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂、肌肉松弛剂、抗心律失常药、类固醇和二膦酸盐。
[72]一种药物，其包含上述项[1]、[2]、[24]或[46]所述的化合物与选自以下的至少一种的组合：烷化剂、代谢拮抗剂、抗癌抗生素、抗癌植物制剂、激素药物、铂化合物、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
[73]预防和/或治疗Trk-相关疾病的方法，其特征为向患者给药有效量的上述项[1]、[2]、[24]或[46]所述的化合物。
[74]上述项[1]、[2]、[24]或[46]所述的化合物，其用于预防和/或治疗Trk-相关疾病。
[75]上述项[1]、[2]、[24]或[46]所述的化合物在制备Trk-相关疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
[76]上述项[5]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约5.16、约5.57、约7.01、约9.62、约9.97、约10.83、约11.15、约12.20、约13.47、约14.63、约15.81、约16.30、约17.63、约18.26、约19.28、约19.93、约20.72、约21.25、约21.73、约22.88、约23.51、约24.30和约24.74。
[77]上述项[5]或[76]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约5.16、约5.57、约7.01、约9.62、约9.97、约10.83、约11.15、约12.20、约13.47、约14.63、约15.81、约16.30、约17.63、约18.26、约19.28、约19.93、约20.72、约21.25、约21.73、约22.88、约23.51、约24.30和约24.74。
[78]上述项[5]、[76]或[77]所述的盐，其特征为具有图13所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[79]上述项[5]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约6.30、约7.72、约9.63、约10.27、约11.44、约12.39、约13.11、约13.36、约14.10、约15.40、约16.14、约16.94、约17.69、约17.90、约18.65、约19.33、约19.73、约20.23、约20.68、约21.09、约22.44、约23.02和约24.51。
[80]上述项[5]或[79]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约6.30、约7.72、约9.63、约10.27、约11.44、约12.39、约13.11、约13.36、约14.10、约15.40、约16.14、约16.94、约17.69、约17.90、约18.65、约19.33、约19.73、约20.23、约20.68、约21.09、约22.44、约23.02和约24.51。
[81]上述项[5]、[79]或[80]所述的盐，其特征为具有图14所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[82]上述项[10]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约6.96、约7.87、约8.69、约9.44、约10.02、约10.55、约12.51、约13.59、约15.02、约15.65、约16.42、约16.69、约17.00、约17.98、约18.91、约20.44、约20.74、约21.04、约21.44、约22.79、约24.22和约24.37。
[83]上述项[10]或[82]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约6.96、约7.87、约8.69、约9.44、约10.02、约10.55、约12.51、约13.59、约15.02、约15.65、约16.42、约16.69、约17.00、约17.98、约18.91、约20.44、约20.74、约21.04、约21.44、约22.79、约24.22和约24.37。
[84]上述项[10]、[82]或[83]所述的盐，其特征为具有图15所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[85]上述项[10]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约6.70、约6.97、约7.37、约8.36、约8.88、约11.04、约13.40、约13.88、约14.84、约15.48、约16.59、约17.40、约18.24、约19.12、约19.73、约20.38、约20.83、约21.32、约22.30、约22.85和约24.33。
[86]上述项[10]或[85]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约6.70、约6.97、约7.37、约8.36、约8.88、约11.04、约13.40、约13.88、约14.84、约15.48、约16.59、约17.40、约18.24、约19.12、约19.73、约20.38、约20.83、约21.32、约22.30、约22.85和约24.33。
[87]上述项[10]、[85]或[86]所述的盐，其特征为具有图16所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[88]1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲氢溴酸盐。
[89]上述项[88]所述的盐，其中所述盐为晶体。
[90]上述项[89]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约6.28、约12.53、约14.15、约15.51、约17.35、约18.80、约19.40、约21.48、约22.67、约23.44和约24.15。
[91]上述项[89]或[90]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约6.28、约12.53、约14.15、约15.51、约17.35、约18.80、约19.40、约21.48、约22.67、约23.44和约24.15。
[92]上述项[89]至[91]任一项所述的盐，其特征为具有图17所示的粉末X-射线衍射光谱图。
[93]上述项[5]所述的盐，在粉末X-射线衍射谱中具有至少两个或更多个位于选自以下2θ的峰：约6.30、约12.44、约13.00、约14.68、约15.61、约17.79、约18.62、约21.54和约23.82。
[94]上述项[5]或[93]所述的盐，其在粉末X-射线衍射谱中具有位于选自以下2θ处的峰：约6.30、约12.44、约13.00、约14.68、约15.61、约17.79、约18.62、约21.54和约23.82。
[95]上述项[5]、[93]或[94]所述的盐，其特征为具有图18所示的粉末X-射线衍射光谱图。
发明效果
本发明的化合物具有选择性的Trk-抑制活性，因此可用作Trk-相关疾病的预防剂和/或治疗剂，如疼痛、瘙痒、下泌尿道功能障碍、哮喘、过敏性鼻炎、炎性肠病、查加斯病、癌症等。
附图简述
图1显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲对甲苯磺酸盐的晶体(晶体A)的粉末X-射线衍射光谱图(在图1中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图2显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸盐的晶体(晶体A)的粉末X-射线衍射光谱图(在图2中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图3显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲甲磺酸盐的晶体的粉末X-射线衍射光谱图(在图3中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图4显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲盐酸盐的晶体的粉末X-射线衍射光谱图(在图4中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图5显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二(对甲苯磺酸)盐的晶体的粉末X-射线衍射光谱图(在图5中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图6显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二苯磺酸盐的晶体的粉末X-射线衍射光谱图(在图6中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图7显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二甲磺酸盐的晶体的粉末X-射线衍射光谱图(在图7中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图8显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二盐酸盐的晶体的粉末X-射线衍射光谱图(在图8中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图9显示1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲对甲苯磺酸盐的无定形物质的粉末X-射线衍射光谱图(在图9中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图10显示1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲苯磺酸盐的无定形物质的粉末X-射线衍射光谱图(在图10中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图11显示1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲甲磺酸盐的晶体的粉末X-射线衍射光谱图(在图11中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图12显示1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲盐酸盐的晶体的粉末X-射线衍射光谱图(在图12中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图13显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲对甲苯磺酸盐的晶体(晶体B)的粉末X-射线衍射光谱图(在图13中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图14显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲对甲苯磺酸盐的晶体(晶体I)的粉末X-射线衍射光谱图(在图14中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图15显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸盐的晶体(晶体B)的粉末X-射线衍射光谱图(在图15中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图16显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸盐的晶体(晶体F)的粉末X-射线衍射光谱图(在图16中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图17显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲氢溴酸盐的晶体的粉末X-射线衍射光谱图(在图17中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
图18显示1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲对甲苯磺酸盐的晶体(晶体F)的粉末X-射线衍射光谱图(在图18中，纵坐标表示强度(计数)，且横坐标表示2θ(度))。
本发明实施方案
本发明在下文详述。
在本发明中，该1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(下文有时缩写为"化合物(I)")为以下结构式表示的化合物:
在本发明中，该1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(下文有时缩写为"化合物(II)")为以下结构式表示的化合物:
在本发明中，1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲(下文有时缩写为"化合物(III)")为以下结构式表示的化合物:
在本发明中，酸加成盐的实例可包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；和有机酸盐、如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐、草酸盐、马来酸盐、脂族磺酸盐、芳族磺酸盐、链烷醇磺酸盐、或樟脑磺酸盐等。脂族磺酸盐的实例可包括甲磺酸盐(MsOH盐)、乙烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、丁烷磺酸盐、戊烷磺酸盐、己烷磺酸盐、癸烷磺酸盐、十二烷磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐，等。芳族磺酸盐的实例可包括苯磺酸盐(BsOH盐)、邻-甲苯磺酸盐(o-TsOH盐)、间-甲苯磺酸盐(m-TsOH盐)、对甲苯磺酸盐(p-TsOH盐)、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、邻-苯酚磺酸盐、间-苯酚磺酸盐、对-苯酚磺酸盐、萘酚磺酸盐、二甲苯磺酸盐、硝基苯磺酸盐、磺基苯甲酸盐、磺基水杨酸盐、苯甲醛磺酸盐，等。链烷醇磺酸盐的实例可包括羟乙基磺酸盐(2-羟基乙烷-1-磺酸盐)、2-羟基丙烷-1-磺酸盐、1-羟基丙烷-2-磺酸盐、3-羟基丙烷-1-磺酸盐、2-羟基丁烷-1-磺酸盐、4-羟基丁烷-1-磺酸盐、2-羟基戊烷-1-磺酸盐、2-羟基己烷-1-磺酸盐、2-羟基癸烷-1-磺酸盐、2-羟基十二烷-1-磺酸盐，等。优选为盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、草酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乙烷磺酸盐、羟乙磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和2-萘磺酸盐。更优选为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、和对甲苯磺酸盐。
在本发明中，本发明的化合物可转化为溶剂合物。优选该溶剂合物为无毒和水溶性的。合适的溶剂合物的实例可包括与基于水-或醇的溶剂(例如，乙醇等)的溶剂合物。
此外，构成本发明的化合物的原子可分别取代有其同位素(例如，2H、3H、13C、14C、15N、16N、17O、18O、18F，等)，如果需要的话。
在本发明中，本发明化合物不受其晶形的种类的限制，并且可以是晶体或无定形材料。或者，化合物也可以是任意比例的晶体和无定形材料的混合物。更优选为晶体。本发明化合物采用的晶型可以通过单独或组合结晶学分析所采用的已知分析方法来确定，例如粉末X射线衍射光谱法、差示扫描量热法、红外吸收光谱法、熔点测定法等。
除非另有说明，所有异构体均包括在本发明内。例如，旋转异构体及其任何比例的混合物均包括在本发明中。此外，由互变异构引起的异构体也包括在本发明中。
1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二(对甲苯磺酸)盐的晶体的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有至少两个或更多(进一步三个或更多，进一步四个或更多，且尤其是五个或更多)峰位于选自以下的2θ处：约6.11、约6.29、约7.76、约9.65、约10.18、约12.30、约12.57、约13.23、约13.59、约14.05、约14.85、约15.47、约16.94、约17.98、约18.52、约18.79、约19.32、约20.58、约21.25、约21.55、约22.11、约22.73、约23.20和约24.36，优选具有位于以下2θ的峰：约9.65、约22.11和约23.20，更优选具有位于以下2θ的峰：约6.11、约6.29、约7.76、约9.65、约10.18、约12.30、约12.57、约13.23、约13.59、约14.05、约14.85、约15.47、约16.94、约17.98、约18.52、约18.79、约19.32、约20.58、约21.25、约21.55、约22.11、约22.73、约23.20和约24.36，还更优选具有随后描述的关于实施例1的表1中所述的数据，且尤其优选具有与图5所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二苯磺酸盐的晶体的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有至少两个或更多(进一步三个或更多，进一步四个或更多，且尤其是五个或更多)峰位于选自以下的2θ处：约5.99、约6.71、约7.78、约10.08、约10.42、约11.93、约12.53、约12.96、约13.41、约14.15、约15.16、约15.55、约16.03、约16.93、约17.52、约17.95、约18.63、约18.91、约19.50、约20.18、约20.73、约21.43、约22.43、约22.84、约23.60和约23.97，优选具有位于以下2θ的峰：约20.18和约23.97，更优选具有位于以下2θ的峰：约5.99、约6.71、约7.78、约10.08、约10.42、约11.93、约12.53、约12.96、约13.41、约14.15、约15.16、约15.55、约16.03、约16.93、约17.52、约17.95、约18.63、约18.91、约19.50、约20.18、约20.73、约21.43、约22.43、约22.84、约23.60和约23.97，还更优选具有随后描述的关于实施例2的表2中所述的数据，且尤其优选具有与图6所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二甲磺酸盐的晶体的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有至少两个或更多(进一步三个或更多，进一步四个或更多，且尤其是五个或更多)峰位于选自以下的2θ处：约5.30、约5.93、约8.91、约9.34、约9.64、约10.55、约11.77、约12.52、约12.92、约13.72、约14.25、约15.47、约15.91、约16.87、约17.87、约18.77、约19.30、约19.62、约20.77、约21.23、约21.61、约22.47、约23.36、约23.78和约24.51，优选具有位于以下2θ的峰：约10.55、约11.77和约15.91，更优选具有位于以下2θ的峰：约5.30、约5.93、约8.91、约9.34、约9.64、约10.55、约11.77、约12.52、约12.92、约13.72、约14.25、约15.47、约15.91、约16.87、约17.87、约18.77、约19.30、约19.62、约20.77、约21.23、约21.61、约22.47、约23.36、约23.78和约24.51，还更优选具有随后描述的关于实施例3的表3中所述的数据，且尤其优选具有与图7所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二盐酸盐的晶体的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有至少两个或更多(进一步三个或更多，进一步四个或更多，且尤其是五个或更多)峰位于选自以下的2θ处：约6.03、约6.84、约8.30、约9.87、约12.52、约13.70、约13.93、约14.90、约15.88、约18.31、约19.81、约20.94、约22.47、约22.89和约24.08，优选具有位于以下2θ的峰：约8.30、约15.88和约19.81，更优选具有位于以下2θ的峰：约6.03、约6.84、约8.30、约9.87、约12.52、约13.70、约13.93、约14.90、约15.88、约18.31、约19.81、约20.94、约22.47、约22.89和约24.08，还更优选具有随后描述的关于实施例4的表4中所述的数据，且尤其优选具有与图8所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲对甲苯磺酸盐的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有与图9所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲苯磺酸盐的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有与图10所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲甲磺酸盐的晶体的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有至少两个或更多(进一步三个或更多，进一步四个或更多，且尤其是五个或更多)峰位于选自以下的2θ处：约5.42、约8.64、约8.97、约9.64、约10.39、约11.85、约13.13、约16.02、约16.27、约16.89、约17.39、约18.19、约19.53、约20.49、约20.83、约21.89、约22.59和约23.90，优选具有位于以下2θ的峰：约5.42、约8.64、约8.97、约9.64、约10.39、约11.85、约13.13、约16.02、约16.27、约16.89、约17.39、约18.19、约19.53、约20.49、约20.83、约21.89、约22.59和约23.90，还更优选具有随后描述的关于实施例7的表5中所述的数据，且尤其更优选具有与图11所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲盐酸盐的晶体的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有至少两个或更多(进一步三个或更多，进一步四个或更多，且尤其是五个或更多)峰位于选自以下的2θ处：约5.63、约10.37、约10.73、约11.29、约12.30、约12.73、约13.68、约14.03、约14.53、约16.07、约16.64、约17.93、约18.66、约18.91、约19.89、约20.76、约21.35、约22.52、约22.84、约24.33和约24.74，优选具有位于以下2θ的峰：约5.63、约10.37、约10.73、约11.29、约12.30、约12.73、约13.68、约14.03、约14.53、约16.07、约16.64、约17.93、约18.66、约18.91、约19.89、约20.76、约21.35、约22.52、约22.84、约24.33和约24.74，更优选具有随后描述的关于实施例8的表6中所述的数据，且尤其优选具有与图12所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲对甲苯磺酸盐的晶体的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有至少两个或更多(进一步三个或更多，进一步四个或更多，且尤其是五个或更多)峰位于选自以下的2θ处：约6.35、约7.74、约9.98、约11.08、约11.42、约12.68、约13.22、约14.83、约15.42、约15.98、约16.89、约17.33、约17.86、约18.29、约19.00、约19.46、约20.56、约20.92、约21.47、约22.04、约23.82和约24.49，优选具有位于以下2θ的峰：约6.35、约7.74、约9.98、约11.08、约11.42、约12.68、约13.22、约14.83、约15.42、约15.98、约16.89、约17.33、约17.86、约18.29、约19.00、约19.46、约20.56、约20.92、约21.47、约22.04、约23.82和约24.49，更优选具有随后描述的关于实施例9的表7中所述的数据，且还更优选具有与图1所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲苯磺酸盐的晶体的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有至少两个或更多(进一步三个或更多，进一步四个或更多，且尤其是五个或更多)峰位于选自以下的2θ处：约6.77、约7.78、约10.26、约11.20、约11.50、约13.54、约15.65、约16.02、约17.13、约18.01、约18.41、约18.70、约19.52、约20.25、约20.64、约21.65、约21.95、约22.66、约23.49和约24.57，优选具有位于以下2θ的峰：约6.77、约7.78、约10.26、约11.20、约11.50、约13.54、约15.65、约16.02、约17.13、约18.01、约18.41、约18.70、约19.52、约20.25、约20.64、约21.65、约21.95、约22.66、约23.49和约24.57，更优选具有随后描述的关于实施例10的表8中所述的数据，且还更优选具有与图2所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲甲磺酸盐的晶体的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有至少两个或更多(进一步三个或更多，进一步四个或更多，且尤其是五个或更多)峰位于选自以下的2θ处：约4.63、约7.04、约9.33、约14.11、约18.74、约20.43、约21.35、约23.31和约24.80、约优选具有位于以下2θ的峰：约4.63、约7.04、约9.33、约14.11、约18.74、约20.43、约21.35、约23.31和约24.80，更优选具有随后描述的关于实施例11的表9中所述的数据，且还更优选具有与图3所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲盐酸盐的晶体的特征在于，例如，在粉末X-射线衍射光谱方法的分析中，具有至少两个或更多(进一步三个或更多，进一步四个或更多，且尤其是五个或更多)峰位于选自以下的2θ处：约4.60、约5.95、约7.06、约7.75、约9.38、约10.19、约11.82、约12.21、约13.01、约15.27、约17.81、约18.49、约18.79、约19.89、约20.52、约21.12、约21.96、约22.51、约23.67和约24.54、约优选具有位于以下2θ的峰：约4.60、约5.95、约7.06、约7.75、约9.38、约10.19、约11.82、约12.21、约13.01、约15.27、约17.81、约18.49、约18.79、约19.89、约20.52、约21.12、约21.96、约22.51、约23.67和约24.54，更优选具有随后描述的关于实施例12的表10中所述的数据，且还更优选具有与图4所示的粉末X-射线衍射光谱图中的数据基本上相同的数据。
尽管本发明化合物的晶型由本说明书中公开的物理化学性质规定，但是从性能的观点来看，各数据可以稍有不同，并且不应该严格地理解晶型。
对于通过例如粉末X射线衍射光谱法获得的数据而言，例如相对强度，从其性质的观点考虑，可以因晶体生长方向、晶粒尺寸、测量条件等而改变。因此，在确定晶形的同一性时，衍射角(2θ)或总衍射图是重要的。另外，在确定晶型的同一性时，可以根据需要从粉末X射线衍射光谱图中读取半宽度，并且可以与衍射角(2θ)、总衍射图、相对强度组合使用。
通常，粉末X射线衍射光谱中的衍射角(2θ)的测量误差例如由于测量仪器的种类、待测量的化合物的采样状态等而产生。
因此，通过粉末X射线衍射光谱法获得的数据的总衍射图与本说明书中公开的本发明化合物的晶型的总衍射图相似的所有化合物都包括在本发明中。
虽然本领域技术人员可以容易地理解，在本说明书中，如下所述的附图中描述的粉末X射线衍射光谱图是衍射角2θ(度)在横坐标表示(2-θ-标度)、衍射强度在纵坐标上表示(Lin(计数))的粉末X射线衍射光谱图。
在本说明书中，粉末X-射线衍射谱使用Cu-Kα射线测量。
[毒性]
本发明化合物具有低毒性，因此可作为药物安全使用(例如，其不具有药物相互作用等)。
[应用于药物]
本发明化合物具有Trk抑制活性，因此可用作Trk相关疾病的预防剂和/或治疗剂，例如疼痛、瘙痒、下泌尿道功能障碍、哮喘、过敏性鼻炎、炎性肠病、查加斯病、癌症等。
更具体地，疼痛的实例可包括骨关节炎疼痛、癌症疼痛、慢性腰痛、骨质疏松引起的腰痛、骨折疼痛、类风湿性关节炎疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后疼痛、糖尿病性神经病疼痛、纤维肌痛、胰腺炎疼痛、间质性膀胱炎疼痛、子宫内膜异位疼痛、过敏性肠综合征疼痛、偏头痛、术后疼痛、牙髓炎疼痛、等。瘙痒的实例可包括全身皮肤瘙痒、局部皮肤瘙痒、老年性皮肤瘙痒、妊娠瘙痒、肛门瘙痒、外阴瘙痒等。下泌尿道功能障碍的实例可包括间质性膀胱炎、排尿困难、膀胱颈梗阻、膀胱颈挛缩、尿道综合征、逼尿肌括约肌综合征、不稳定膀胱、慢性前列腺炎、慢性膀胱炎、心源性膀胱炎、药物诱导的排尿困难、Hinman综合征、Fowler综合征，等。炎性肠病的实例可包括溃疡性大肠炎、Crohn疾病等。癌症的实例可包括乳腺癌、卵巢癌、大肠癌(例如，结肠癌、等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、等)、前列腺癌、头颈部癌症(例如，口腔鳞状上皮细胞癌、头与颈鳞状上皮细胞癌、咽癌、喉癌、舌癌症、甲状腺癌、听神经瘤、等)、皮肤癌(例如，黑素瘤(恶性黑素瘤)、等)、淋巴瘤(例如，B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、等)、脑肿瘤、神经神经胶质瘤、垂体腺瘤、葡萄膜恶性黑素瘤、脑膜瘤、胸腺瘤、间皮瘤、食管癌、胃癌、肝癌(例如，肝细胞癌、等)、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌(例如，肾细胞癌、肾盂输尿管癌症、等)、膀胱癌、阴茎癌、睾丸癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、恶性骨肿瘤、软组织肉瘤、软骨肉瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、唾液腺肿瘤、神经内分泌肿瘤、成神经细胞瘤、肺肉瘤、成神经管细胞瘤、成胶质细胞瘤、成视网膜细胞瘤、骨肉瘤、小肠癌、肾上腺皮质癌，等。
本发明的化合物特别用作疼痛或癌症的预防剂和/或治疗剂。
本发明化合物可以作为与其它药物的组合药物给药，以便：
(1)补充和/或增强化合物的预防和/或治疗效果；
(2)改善化合物的动力学和吸收并减少其剂量；和/或
(3)减轻化合物的副作用。
本发明化合物和其它药物的组合药物可以以含有两种组分的一种制剂的形式施用，或者可以分别制成制剂施用。分别制成制剂施用的情况包括同时施用和顺序施用。此外，在顺序给药中，可以首先给予本发明化合物，然后给予其它药物，或者可以首先给予其它药物，然后给予本发明化合物。各给药方式可以彼此相同或不同。
组合药物显示预防和/或治疗效果的药物没有特别限制，只要是补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的药物即可。
用于补充和/或增强本发明化合物对疼痛的预防和/或治疗作用的其它药物的实例可以包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、阿片样物质、抗抑郁药、抗癫痫药、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂，肌肉松弛剂、抗心律失常药、类固醇，二膦酸盐等。
非甾体抗炎药物的实例可包括：双水杨酸酯(sasapyrine)、水杨酸钠、阿司匹林、阿司匹林制剂，例如含有阿司匹林-二铝酸盐等的那些、二氟尼柳、吲哚美辛、舒洛芬、氟芬那酸、二甲基异丙基薁、丁苯羟酸、联苯乙酸、双氯芬酸、托美丁钠、Clinoril、芬布芬、萘丁美酮、丙谷美辛、吲哚美辛法呢酯、阿西美辛、马来酸丙谷美辛、氨芬酸钠、莫苯唑酸、依托度酸、布洛芬、皮考布洛芬、萘普生、氟比洛芬、氟比洛芬酯、酮洛芬、非诺洛芬钙、噻洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、洛索洛芬钠、阿明洛芬、扎托洛芬、甲芬那酸、甲芬那酸铝、托芬那酸、夫洛非宁、酮基保泰松、羟布宗、吡罗昔康、替诺昔康、安吡昔康、Napageln软膏、依匹唑、盐酸噻拉米特、盐酸替诺立定、依莫法宗、安乃近、Migrenin、散利痛、Sedes G、Amipylo-N、Sorbon、比林(ピリン)类感冒药、对乙酰氨基酚、非那西汀、甲磺酸二甲替嗪、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、含西美曲特的制剂、非比林(非ピリン)类感冒药等。
阿片样物质的实例可包括可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、氢可酮、曲马多、丁丙诺啡、他喷他多、喷他佐辛、布托啡诺，等。
抗抑郁剂的实例可以包括三环抗抑郁药(例如盐酸阿米替林、盐酸丙咪嗪、盐酸氯米帕明、盐酸度硫平、盐酸去甲替林、盐酸洛非帕明、马来酸曲米帕明和阿莫沙平)、四环抗抑郁药(例如盐酸马普替林、盐酸米安色林和马来酸司普替林)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如，盐酸沙夫肼)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(例如，盐酸米那普仑和盐酸文拉法辛)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(例如，马来酸氟伏沙明、帕罗西汀盐酸盐、氟西汀盐酸盐和西酞普兰盐酸盐)、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如，曲唑酮盐酸盐)，等。
抗癫痫剂的实例可包括苯巴比妥、Puridomin、苯妥英、乙琥胺、唑尼沙胺、硝西泮、氯硝西泮、卡马西平、丙戊酸钠、乙酰唑胺、舒噻美，等。
N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂的实例可包括氯胺酮盐酸盐、金刚烷胺盐酸盐、美金刚胺、右美沙芬、美沙酮，等。
肌肉松弛剂的实例可包括琥珀酰胆碱、琥珀胆碱、维库溴铵、潘库溴铵、丹曲林钠，等。
抗心律失常药的实例可包括普鲁卡因胺、丙吡胺、西苯唑啉、吡美诺、利多卡因、美西律、阿普林定、吡西卡尼、氟卡尼、普罗帕酮、普萘洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、苄普地尔，等。
类固醇的实例可包括，作为外部药物，丙酸氯倍他索、二乙酸二氟拉松、醋酸氟轻松、糠酸莫米松、二丙酸倍他米松、丁酸丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、二氟泼尼酯、布地奈德、戊酸二氟米松、安西奈德、哈西缩松、地塞米松、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、乙酸地塞米松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丙酸地泼罗酮、戊酸乙酸泼尼松龙、醋酸氟轻松、丙酸倍氯米松、曲安奈德、特戊酸氟地塞米松、二丙酸阿氯米松、丁酸氯倍他松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松、氟氢缩松，等。
作为内服或注射用的药物，可包括乙酸可的松、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、乙酸氟氢可的松、泼尼松龙、乙酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、丁基乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、乙酸卤泼尼松、甲泼尼龙、乙酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、曲安西龙、乙酸曲安西龙、曲安奈德、地塞米松、乙酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、棕榈酸地塞米松、乙酸帕拉米松、倍他米松，等。
作为吸入剂，可包括丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟尼缩松、曲安西龙、ST-126P、环索奈德、棕榈酸地塞米松、糠酸莫米松、磺酸普拉睾酮、地夫可特、磺庚甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠，等。
二膦酸盐的实例可包括依替膦酸盐，帕米膦酸盐(pamidronate)，阿仑膦酸盐，利塞膦酸盐，唑来膦酸盐(zoledronate)，米诺膦酸盐(minodronate)，等。
用于补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗癌症的效果的其它药物的实例可包括烷化剂、代谢拮抗剂、抗癌抗生素、抗癌植物制剂、激素药物、铂化合物、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、免疫检查点抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、等)、免疫调节剂、其它抗癌药，等。
烷化剂的实例可包括环磷酰胺、异环磷酰胺、达卡巴嗪、尼莫司汀盐酸盐、雷莫司汀、苯达莫司汀、塞替派、卡波醌，等。
代谢拮抗剂的实例可包括甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、替加氟、替加氟尿嘧啶、替加氟-吉莫斯特(gimestat)-奥替拉西钾(otastat potassium)、去氧氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨盐酸盐、氟达拉滨、奈拉滨、卡莫氟、盐酸丙卡巴肼，等。
抗癌抗生素的实例可包括丝裂霉素C、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、表柔比星、色霉素A3、博来霉素、硫酸培洛霉素、therarubicin，等。
抗癌植物制剂的实例可包括盐酸伊立替康、依托泊苷、硫酸长春新碱、硫酸长春碱、硫酸长春地辛、二酒石酸长春瑞滨、多西紫杉醇水合物、甲磺酸艾日布林、紫杉醇、等。
激素药物的实例可包括雌莫司汀磷酸酯钠、氟他胺、比卡鲁胺、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮丙瑞林、柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、美雄烷、醋酸甲羟孕酮、环硫雄醇、磷雌酚、盐酸法倔唑水合物、阿比特龙、氟维司群、氨鲁米特，等。
铂化合物的实例可包括卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂，等。
拓扑异构酶抑制剂的实例可包括拓扑替康、索布佐生，等。
激酶抑制剂的实例可包括，作为EGFR抑制剂，埃罗替尼、吉非替尼、和阿法替尼；作为HER2抑制剂，拉帕替尼；作为BCR-ABL抑制剂，伊马替尼；作为ALK抑制剂，克唑替尼；作为多激酶抑制剂，瑞戈非尼和达沙替尼；等。
抗CD20抗体的实例可包括美罗华、替伊莫单抗(イブリツモマブ、ibritumomab)、替伊莫单抗(イブリツモマブウキセタン、ibritumomab tiuxetan)、ocrelizumab，等。
抗HER2抗体的实例可包括曲妥单抗、曲妥单抗emtansine、帕妥珠单抗，等。
抗EGFR抗体的实例可包括西妥昔单抗、帕尼单抗，等。
抗VEGF抗体的实例可包括贝伐单抗等。
蛋白酶体抑制剂的实例可包括硼替佐米等。
HDAC抑制剂的实例可包括伏立诺他等。
抗CTLA-4抗体的实例可包括易普利单抗等。
抗PD-1抗体的实例可包括纳武单抗、派姆单抗，等。
抗PD-L1抗体的实例可包括atezolizumab、avelumab，等。
免疫调节剂的实例可包括沙利度胺、来那度胺、泊马度胺，等。
本发明化合物和其它药物的质量比没有特别限制。
可以给予两种或更多种其他药物的任意组合。
此外，用于补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的其它药物可以不仅包括迄今为止已经发现的药物，而且包括基于上述机制将来发现的药物。
本发明化合物或本发明化合物与用于上述目的的其它药物的组合药物通常与药学上可接受的载体一起配制成合适的药物组合物，然后通过口服或肠胃外给药方式进行全身给药或局部给药。
剂量可以根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方式、治疗时间等而变化，并且可以是每天一次至数次口服给药，每个成人每剂1mg至1,000mg的范围内，或每天一次至多次肠胃外给药，在每剂0.1mg至100mg范围内，或每位成人每天静脉内连续给药1小时至24小时。
当然，如上所述，剂量可以根据各种条件而变化，因此，足够的剂量可以低于上述量，或者可能需要高于上述量的量。
本发明化合物或本发明化合物与其它药物的组合药物可以作为口服用的内服固体剂型，内用液体药物，或用于肠胃外给药的注射剂、外用剂、栓剂、滴眼剂、吸入剂等进行给药。
用于口服的内服固体剂型的实例可以包括片剂，丸剂，胶囊剂，粉末剂，颗粒剂等。胶囊剂的实例可以包括硬胶囊和软胶囊。另外，片剂的实例可以包括舌下片剂，口腔贴剂，口腔崩解片剂等。
对于内服用固体剂型而言，可将一种或多种活性物质本身进行配制，或者可以在与赋形剂(例如乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素，淀粉等)、粘合剂(例如羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硅酸铝酸镁等)、崩解剂(例如纤维素乙醇酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁等)、稳定剂、增溶剂(例如，谷氨酸，天冬氨酸等)等混合后，根据常规方法制剂进行配制。此外，固体剂型可以任选地用包衣剂(例如蔗糖，明胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)包衣，并且可以包衣两层或更多层。固体剂型还可以包括可吸收物质的胶囊，例如明胶。
内服液体药物的实例包括药学上可接受的水、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂等。在这样的液体药物中，将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化在通常使用的稀释剂(例如，纯水，乙醇，其混合溶液等)中。液体药物可以进一步包含润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂等。
用于胃肠外给药的外用药的剂型的实例可以包括软膏、凝胶、霜剂、敷剂、贴剂和压合胶粘剂、搽剂、雾化剂、吸入剂、喷雾剂、气雾剂、滴眼剂、滴鼻剂等。剂型包含一种或多种活性物质，并且可以根据已知的方法或通常使用的处方来制备。
除了通常使用的稀释剂之外，雾化剂、吸入剂或喷雾剂可以含有如亚硫酸氢钠这样的稳定剂和能够赋予等渗性的缓冲剂，例如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸这样的等渗剂。生产喷雾剂的方法在例如美国专利2,868,691和3,095,355中具体描述。
胃肠外给药的注射剂可以包括溶液、悬浮液、乳液或在使用时溶解或悬浮在溶剂中的固体形式的注射剂。注射剂可以通过将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化在溶剂中来使用。作为溶剂，可以使用例如注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、醇(如乙醇)或其组合。注射剂可以进一步含有稳定剂，增溶剂(例如谷氨酸、天冬氨酸、聚山梨酯80(注册商标)等)、悬浮剂、乳化剂、舒缓剂、缓冲剂、防腐剂等。注射剂可以通过在最后步骤中灭菌或通过无菌操作来产生。另外，可以制备无菌固体制剂，例如冻干产品，并在使用前溶解于灭菌或无菌的注射用蒸馏水或其它溶剂中来使用。
用于肠胃外给药的其它组合物的实例可以包括用于直肠给药的栓剂和用于阴道给药的子宫托等，其含有一种或多种活性物质，并且根据常规方法配制。
在本发明中，“制品”包括(1)包含本发明化合物的药物组合物或包含本发明化合物与除本发明化合物以外的并用药物的组合药物形式的药物组合物，(2)含有上述组合物的容器，以及(3)指导、说明书、附属文件或产品标签(包括对应于美国的标记或标签的那些)中的至少一个，所有这些表示所述组合物可以用于预防和/或治疗Trk相关疾病，任选地与合适的并用药物(优选对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、阿片样物质、抗抑郁药、抗癫痫药、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂、肌肉松弛剂、抗心律失常药、类固醇和/或双膦酸盐；或烷化剂、代谢拮抗剂、抗癌抗生素、抗癌性植物制剂、激素药物、铂化合物、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、免疫检查点抑制剂和/或免疫调节剂等)组合。
本文所指的附属文件是指附属于药物的官方文件，其为药物的适当使用提供必要的信息，并对应于根据日本的Pharmaceutical Affairs Act的"Tenpu Bunsho"(也称为"Nou-gaki")，根据Directive in EU的"Summary of Product Characteristics(SPC或SmPC)"，根据美国Federal Regulations的"US Package Insert(USPI)"以及其他地方的等效文件。
这些文件中提供的信息由以下特别规定：日本药物事务法(PharmaceuticalAffairs Act)中针对"Tenpu Bunsho"的第52、54和68(4)条等(如有必要，参见Pharmaceutical Affairs Bureau的Notification Nos.606和607，1997年4月25日，和/或相关通知，等)，EU针对产品特征概述的Directive2001/83/EC第11条等(如果必要的话，参见A guideline on SmPC和/或相关指南)，和针对美国US Package Insert的21CFR201.100等(如果必要的话，参见21CFR 201.57和/或相关联邦法规)，且通常包括适应症、给药剂量、给药方法、警告和/或禁忌症等信息。
在美国，21CFR 201子部分B要求，除上述美国附属文件外，标记(Label)或标签(Labeling或labelling)应包含美国附属文件上提供的一部分或全部内容。本文中的标记是指直接提供在容器上的标记，且标签是指包括标记、在包装上的印刷以及附在制品上的印刷品的概念。
在本发明中，术语“容器”是指直接容纳包含本发明化合物的药物组合物或以包括本发明化合物与除本发明化合物以外的并用药物的组合药物的形式的药物组合物的物体，也可被称为“直接容器(immediate container)”、“直接包层(immediate wrapper)”、“内部密封件(inner seals)”等。容器的实例可以包括罐、瓶、盒、安瓿、小瓶、管、用于滴眼剂的单位剂量容器、纸、布、塑料、塑料袋、SP片、PTP片、塑料容器等。
内含药物组合物的容器与如上所述的指示、说明书、附属文件或产品标签(包括对应于美国公开的标签或标记的产品标签)中的至少一个组合，并且可以通常包装在外容器(outer container)或外包装(outer wrapper)中并分发到市场。
另外，本发明还公开了包含本发明化合物的药物组合物或包含本发明化合物与并用药物的组合药物形式的药物组合物的广告方法，所述方法包括鼓励目标观察者使用用于预防和/或治疗Trk相关疾病的上述组合物。
上述方法包括公开散布(public distribution)如下信息：在预防和/或治疗Trk相关疾病中使用包含本发明化合物的药物组合物或包含本发明化合物与并用药物的组合药物形式的药物组合物的有用性，特别是健康方面的益处。除了口头传达之外，这种信息通过适当的广告媒体分发。广告媒介可以是以下任一种：报纸、杂志、电视、广播、视频、小册子、传单、海报、社交网络系统、电子邮件、电子招牌、数字标牌、互联网广告(主页/网站、横幅广告等)、户外广告(海报板、霓虹灯、大屏幕显示器等)、运输广告(悬挂在火车、公共汽车、出租车等中的广告、窗户上方和列车门、公共汽车、出租车等、车站的广告)、电影院幻灯片广告(在电影院的屏幕上的广告)、POP广告(商店前面和商店中的广告)、直接广告(直接邮件、报纸插页、传单)、特殊广告(新奇广告、例如日历、笔等)、其他广告(空中广告、在长凳上的广告等)等。本领域技术人员可以容易地制造这些广告媒体。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语和缩写具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
本说明书中明确引用的所有专利文献和非专利文献或参考文献的内容可以完全并入本文作为本说明书的一部分。
实施例
以下通过实施例详细描述本发明，但不应当认为本发明受这些实施例的限制。
在色谱分离和TLC的部分中所述的括号中的溶剂表示所用的洗脱溶剂或展开溶剂，并且比例表示体积比。
在NMR部分中描述的括号中的溶剂表示用于测量的溶剂。
[1]LC-MS/ELSD:
该测量在以下条件进行:
{柱：Waters ACQUITY C18(颗粒直径：1.7×10-6m；柱长度：30×2.1mm I.D.)；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；流动相(A)：0.1％甲酸水溶液；流动相(B)：0.1％甲酸-乙腈溶液；梯度(描述了流动相(A)与流动相(B)的比例)：[0min]95/5；[0.1min]95/5；[1.2min]5/95；[1.4min]5/95；[1.41min]95/5；[1.5min]95/5；检测器：UV(PDA)，ELSD，MS}
[2]粉末X-射线衍射谱:
<测量条件>
装置:具有GADDS的BRUKER D8DISCOVER，BRUKER axa制造
靶:Cu
电压:40kV
电流:40mA
暴露时间:3min
[化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)的酸加成盐的一般合成方法]
使用化合物(I)，化合物(II)和化合物(III)和各种酸，通过以下方法制备酸加成盐。在溶解在各种溶剂而得到的化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)的溶液中，在化合物(I)和化合物(III)的情况下，向其中加入等摩尔当量的酸，或者在化合物(II)的情况下，向其中加入2摩尔当量的酸并与其混合。通过过滤收集析出的晶体，然后干燥。在晶体不析出的情况下，在减压下蒸馏除去溶剂，并将残余物干燥。通过粉末X射线衍射光谱、TLC、LC-MS、NMR等测量由此获得的晶体或无定形材料的物理性质数据。物理性质数据在以下实施例中详细描述。
本说明书中使用的化合物通常使用根据IUPAC进行命名的计算机程序ACD/Name(注册商标)或Chemdraw Ultra(12.0版，Cambridge Soft制造)或根据IUPAC命名系统进行命名。
参比例1
氨基甲酸2,2,2-三氯乙基(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)酯
向2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯胺(574mg)的乙酸乙酯(5.7mL)溶液中添加碳酸氢钠(404mg)和2,2,2-三氯氯甲酸乙酯(398μL)，然后搅拌30分钟。将水添加至反应混合物，且所得物质用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，且然后在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，从而得到标题化合物(959mg)，其具有以下物理性质值。
性质：白色固体
TLC:Rf 0.62(己烷/乙酸乙酯＝1/1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.82(s，2H)，7.44-7.52(m，1H)，7.64(d，1H)，7.73(d，1H)，7.75-7.88(m，2H)，8.55-8.65(m，2H)，9.83(brs，1H)
参比例2
5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)嘧啶
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(900mg)的四氢呋喃(下文缩写为"THF")(8.2mL)溶液中，添加三乙胺(0.63mL)和2-氯-5-硝基嘧啶(684mg)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，且所得反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和氯化钠水溶液洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，从而得到标题化合物(1.53g)，其具有以下物理性质值。
性质：黄色固体
TLC:Rf 0.45(己烷/乙酸乙酯＝4/1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.35(s，12H)，7.20(d，2H)，7.93(d，2H)，9.31(s，2H)
参比例3
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-5-胺
向参比例2制备的化合物(1.52g)的乙醇(16.7mL)和乙酸乙酯(8.4mL)的混合溶液中添加氢氧化钯(20％wet，139mg)。反应混合物在氢气氛在35℃搅拌4小时。向所得反应混合物添加甲醇(8mL)和活性炭(29mg)，然后在室温搅拌5分钟。反应混合物通过Celite(商品名)过滤，且将滤液浓缩。向所得残余物添加叔丁基甲基醚/己烷(1/1)混合溶剂，且通过过滤收集析出的固体，从而得到标题化合物(1.14g)，其具有以下物理性质值。
性质：白色固体
TLC:Rf 0.29(己烷/乙酸乙酯＝1/1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33(s，12H)，3.51(brs，2H)，7.14(d，2H)，7.85(d，2H)，8.06(s，2H)
参比例4
2-(4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-胺
在氩气氛向参比例3制备的化合物(1.1g)和2-氨基-3-溴-5-氟吡啶(738mg)的1,4-二烷(20mL)溶液中，添加磷酸钾水溶液(2mol/L，24mL)和四(三苯基膦)钯(0)(203mg)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将水添加至反应混合物，且所得物质用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，且然后在减压下浓缩。所得残余物用异丙醇洗涤且通过过滤收集，从而得到标题化合物(737mg)，其具有以下物理性质值。
性质：淡黄棕色固体
TLC:Rf 0.41(乙酸乙酯)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ5.28(s，2H)，5.53(s，2H)，7.15(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.93(d，1H)，7.99(s，2H)
实施例1
1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)苯基]脲二(对甲苯磺酸)盐
向参比例4制备的化合物(500mg)和参比例1制备的化合物(765mg)的N,N-二甲基乙酰胺(下文缩写为"DMA")(5mL)溶液中，添加三乙胺(0.067mL)。反应混合物在氩气氛在70℃搅拌1.5小时。将水添加至反应混合物，且反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/乙醇＝19/1)，从而得到1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(444mg，化合物(II))。向该化合物(II)(100mg)添加5mL丙酮和0.5mL水，然后在50℃搅拌。向该溶液添加对甲苯磺酸一水合物(68mg；p-TsOH·H2O)。将反应混合物在50℃搅拌10分钟。然后，停止加热反应混合物，且所得反应混合物搅拌过夜。此时，晶体在40℃开始沉淀。在室温通过过滤收集晶体，然后干燥，从而得到本发明的化合物(100mg)，其具有以下物理性质值。
性质：结晶白色固体
LC-MS：562(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.27(s，6H)，3.50-5.50(br，4H)，7.10(dd，4H)，7.29-7.36(m，2H)，7.41-7.49(m，4H)，7.50-7.57(m，2H)，7.58(s，2H)，7.88-8.00(m，2H)，8.16(t，1H)，8.30-8.39(m，2H)，8.47(s，1H)，8.65(s，2H)，8.84(dd，1H)，8.93(d，1H)，9.20(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图5。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表1。
表1
衍射角(2θ) 相对强度
6.109 18.5
6.294 18.1
7.762 27.2
9.645 81.7
10.181 24.4
12.300 25.7
12.565 42.7
13.227 35.4
13.585 29.7
14.052 19.3
14.849 67.3
15.467 21.3
16.944 29.5
17.983 54.8
18.522 45.2
18.788 46.1
19.320 50.2
20.581 30.0
21.250 35.0
21.551 58.5
22.110 100
22.727 23.8
23.196 37.9
24.360 47.9
实施例2
1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)苯基]脲二苯磺酸盐
除了使用苯磺酸代替对甲苯磺酸一水合物以外，按照与实施例1相同的操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。即，向化合物(II)(100mg)加入2mL丙酮并使其溶解。向该溶液添加0.5mL丙酮中的56mg苯磺酸。反应混合物在减压下浓缩。向所得残余物添加乙酸异丙酯，然后在85℃搅拌。通过过滤收集所得固体，然后干燥，从而得到本发明的化合物。
性质：结晶白色固体
LC-MS：562(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.50-6.00(br，4H)，7.27-7.41(m，8H)，7.51-7.68(m，8H)，7.95-8.05(m，2H)，8.20(t，1H)，8.34(s，1H)，8.40-8.47(m，1H)，8.52(s，1H)，8.66(s，2H)，8.88(dd，1H)，8.99(d，1H)，9.21(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图6。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表2。
表2
实施例3
1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)苯基]脲二甲磺酸盐
除了使用甲磺酸代替对甲苯磺酸一水合物以外，按照与实施例1相同的操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。即，向化合物(II)(100mg)添加10mL乙醇，且使其在50至70℃溶解。向该溶液添加0.024mL甲磺酸，然后搅拌。将反应混合物搅拌1小时，然后通过过滤收集所得晶体并干燥，从而得到本发明的化合物。
性质：结晶白色固体
LC-MS：562(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.34(s，6H)，3.50-5.50(br，4H)，7.33(d，2H)，7.52-7.62(m，4H)，7.88-7.97(m，2H)，8.14-8.19(m，1H)，8.29-8.37(m，2H)，8.50(s，1H)，8.67(s，2H)，8.85(dd，1H)，8.92(d，1H)，9.26(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图7。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表3.
表3
衍射角(2θ) 相对强度
5.304 100
5.932 24.1
8.913 33.5
9.344 23.8
9.638 22.2
10.546 75.2
11.774 27.5
12.515 20.7
12.919 37.3
13.721 20.2
14.253 19.7
15.469 31.6
15.910 48.9
16.873 26.8
17.866 49.0
18.768 28.2
19.300 40.2
19.620 68.7
20.770 49.0
21.226 73.2
21.608 54.7
22.472 64.1
23.355 48.0
23.781 33.2
24.505 54.0
实施例4
1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)苯基]脲二盐酸盐
除了使用盐酸代替对甲苯磺酸一水合物以外，按照与实施例1相同的操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。即，将化合物(II)的DMSO溶液添加至1N盐酸，然后搅拌。通过过滤收集析出的晶体，然后干燥，从而得到本发明的化合物。
性质：结晶白色固体
LC-MS：562(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.00-5.50(br，4H)，7.34(d，2H)，7.52-7.62(m，4H)，7.90-8.01(m，2H)，8.21(t，1H)，8.32-8.39(m，1H)，8.42(s，1H)，8.67(s，2H)，8.76(s，1H)，8.87(dd，1H)，8.93-9.00(m，1H)，9.84(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图8。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表4。
表4
实施例5
1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基) 苯氧基)嘧啶-5-基)脲对甲苯磺酸盐
除了使用相应的2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(CAS No.：883881-78-5)代替2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯胺且使用2-氨基-3-溴-5-氯吡啶代替2-氨基-3-溴-5-氟吡啶以外，按照参比例1→参比例2→参比例3→参比例4→实施例1中所述的相同操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。所得本发明的化合物的性质为无定形。
性质：无定形白色固体
LC-MS：567(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.29(s，3H)，3.35-4.20(br，3H)，6.67-6.71(m，1H)，7.11(d，2H)，7.32(d，2H)，7.47(d，2H)，7.51-7.57(m，3H)，7.69-7.73(m，1H)，7.74-7.80(m，1H)，7.97(d，1H)，8.09(d，1H)，8.43(d，1H)，8.57-8.61(m，1H)，8.72(s，2H)，9.74(s，1H)，10.00(s，1H)
本发明的化合物(无定形白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图9。
实施例6
1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基) 苯氧基)嘧啶-5-基)脲苯磺酸盐
除了使用苯磺酸代替对甲苯磺酸一水合物以外，按与实施例5相同的操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。所得本发明的化合物的性质为无定形。
性质：无定形白色固体
LC-MS：567(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.20-3.90(br，3H)，6.65-6.74(m，1H)，7.26-7.39(m，5H)，7.50-7.64(m，5H)，7.72-7.83(m，2H)，7.95-8.01(m，1H)，8.10(d，1H)，8.40-8.47(m，1H)，8.57-8.64(m，1H)，8.72(s，2H)，9.74(s，1H)，10.00(s，1H)
本发明的化合物(无定形白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图10。
实施例7
1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基) 苯氧基)嘧啶-5-基)脲甲磺酸盐
除了使用甲磺酸代替对甲苯磺酸一水合物以外，按与实施例5相同的操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。即，向化合物(III)(100mg)加入1.0mL乙酸乙酯，并使其在50至70℃溶解。向该溶液添加包含甲磺酸(0.011mL)的乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温搅拌15分钟，随后在冰浴上搅拌15分钟。通过过滤收集所得晶体，然后干燥，从而得到本发明的化合物。
性质：结晶白色固体
LC-MS：567(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.31(s，3H)，3.35-3.85(br，3H)，6.69(dd，1H)，7.32(d，2H)，7.50-7.58(m，3H)，7.72(d，1H)，7.77(d，1H)，7.97(d，1H)，8.09(d，1H)，8.43(dd，1H)，8.59(d，1H)，8.72(s，2H)，9.74(s，1H)，10.00(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图11。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表5。
表5
实施例8
1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基) 苯氧基)嘧啶-5-基)脲盐酸盐
除了使用盐酸代替对甲苯磺酸一水合物以外，按与实施例5相同的操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。即，向化合物(III)(90mg)添加1.8mL乙酸乙酯和1.8mL乙醇并使其溶解。向该溶液添加0.079mL 4N盐酸-乙酸乙酯溶液。反应混合物在室温搅拌，然后在减压下浓缩。向所得残余物添加乙酸乙酯，然后搅拌。通过过滤收集所得晶体，然后干燥，从而得到本发明的化合物(97mg)。
性质：结晶白色固体
LC-MS：567(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.70-5.20(br，3H)，6.69(t，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.52-7.57(m，3H)，7.75-7.80(m，2H)，7.97(d，1H)，8.16(d，1H)，8.43(d，1H)，8.59(d，1H)，8.73(d，2H)，9.75(s，1H)，10.06(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图12。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表6。
表6
实施例9
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5- (三氟甲基)苯基]脲对甲苯磺酸盐(晶体A)
除了使用相应的2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯胺(CAS No.：402-19-7)代替2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯胺并使用2-氨基-3-溴-5-氯吡啶代替2-氨基-3-溴-5-氟吡啶以外，按照与参比例1→参比例2→参比例3→参比例4→实施例1所述的相同操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。使用乙醇代替丙酮作为实施例1的重结晶溶剂。
性质：结晶白色固体(晶体A)
LC-MS：579(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.29(s，3H)，3.39(s，3H)，3.70-4.60(br，3H)，7.11(d，2H)，7.34(d，2H)，7.47(d，2H)，7.55(d，2H)，7.62-7.72(m，1H)，7.79(d，1H)，8.08(d，1H)，8.13(d，1H)，8.61-8.68(m，1H)，8.77(s，2H)，8.99(s，1H)，10.32(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图1。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表7。
表7
衍射角(2θ) 相对强度
6.349 100
7.739 28.5
9.976 29.0
11.081 21.9
11.417 25.1
12.681 72.7
13.223 26.8
14.832 53.4
15.417 58.1
15.981 23.3
16.886 37.3
17.327 29.1
17.862 35.9
18.293 66.6
19.003 68.4
19.464 76.4
20.556 23.4
20.922 37.6
21.470 44.1
22.040 34.1
23.824 25.9
24.486 40.1
实施例10
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5- (三氟甲基)苯基]脲苯磺酸盐(晶体A)
除了使用苯磺酸代替对甲苯磺酸一水合物以外，按照与实施例9相同的操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。作为在实施例9中采用的实施例1的重结晶溶剂，使用乙腈代替丙酮。
性质：结晶白色固体(晶体A)
LC-MS：579(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.39(s，3H)，3.45-4.10(br，3H)，7.27-7.37(m，5H)，7.52-7.62(m，4H)，7.63-7.69(m，1H)，7.73(d，1H)，8.06-8.13(m，2H)，8.61-8.66(m，1H)，8.77(s，2H)，8.99(s，1H)，10.33(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图2.
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表8。
表8
实施例11
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5- (三氟甲基)苯基]脲甲磺酸盐
按照与实施例9相同的操作，除了使用甲磺酸代替对甲苯磺酸一水合物，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。即，向120mg化合物(I)添加8.4mL乙腈，并使其在50至70℃溶解。向该溶液添加0.22mL 1mol/L甲磺酸-乙腈溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时且然后在冰浴上搅拌1小时。通过过滤收集所得晶体，然后干燥，从而得到本发明的化合物。
性质：结晶白色固体
LC-MS：579(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.32(s，3H)，3.39(s，3H)，3.45-3.95(br，3H)，7.33(d，2H)，7.55(d，2H)，7.66(d，1H)，7.72-7.77(m，1H)，8.06-8.12(m，2H)，8.62-8.67(m，1H)，8.77(s，2H)，8.99(s，1H)，10.33(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图3.
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表9。
表9
衍射角(2θ) 相对强度
4.626 32.8
7.039 43.9
9.333 37.1
14.113 49.0
18.742 100
20.433 83.9
21.352 59.9
23.308 65.7
24.803 41.1
实施例12
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5- (三氟甲基)苯基]脲盐酸盐
除了使用盐酸代替对甲苯磺酸一水合物以外，按照与实施例9相同的操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。
性质：结晶白色固体
LC-MS：579(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.40(s，3H)，3.45-3.95(br，3H)，7.30-7.35(m，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.66(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.07-8.11(m，2H)，8.62-8.65(m，1H)，8.77(s，2H)，8.99(s，1H)，10.36(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图4。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表10。
表10
衍射角(2θ) 相对强度
4.599 48.4
5.952 33.1
7.057 67.1
7.750 33.5
9.381 27.9
10.187 33.7
11.824 58.7
12.213 51.2
13.013 28.3
15.273 43.3
17.808 100
18.494 49.8
18.787 72.7
19.887 34.0
20.520 60.8
21.117 59.5
21.956 37.1
22.514 51.9
23.669 37.7
24.537 41.1
实施例13
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5- (三氟甲基)苯基]脲对甲苯磺酸盐(晶体B)
向实施例9中制备的化合物(10mg)添加0.7mL乙腈，并使其在60至80℃溶解。该溶液在室温搅拌过夜，并干燥所得晶体，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。
性质：结晶白色固体(晶体B)
LC-MS：579(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.29(s，3H)，3.39(s，3H)，3.70-4.60(br，3H)，7.11(d，2H)，7.34(d，2H)，7.47(d，2H)，7.55(d，2H)，7.62-7.72(m，1H)，7.79(d，1H)，8.08(d，1H)，8.13(d，1H)，8.61-8.68(m，1H)，8.77(s，2H)，8.99(s，1H)，10.32(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图13。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表11。
表11
衍射角(2θ) 相对强度
5.16 28.2
5.57 20.7
7.01 100
9.62 22.4
9.97 23.1
10.83 18.4
11.15 15.4
12.20 21.0
13.47 19.6
14.63 25.2
15.81 24.5
16.30 24.8
17.63 24.0
18.26 18.7
19.28 40.1
19.93 39.4
20.72 53.5
21.25 27.1
21.73 22.9
22.88 22.8
23.51 18.7
24.30 16.4
24.74 21.4
实施例14
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5- (三氟甲基)苯基]脲对甲苯磺酸盐(晶体I)
向实施例9中制备的化合物(10mg)添加110μL 30％水合乙醇，并使其在50至75℃溶解。该溶液在室温搅拌过夜，并干燥所得晶体，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。
性质：结晶白色固体(晶体I)
LC-MS：579(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.29(s，3H)，3.39(s，3H)，3.70-4.60(br，3H)，7.11(d，2H)，7.34(d，2H)，7.47(d，2H)，7.55(d，2H)，7.62-7.72(m，1H)，7.79(d，1H)，8.08(d，1H)，8.13(d，1H)，8.61-8.68(m，1H)，8.77(s，2H)，8.99(s，1H)，10.32(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图14.
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表12。
表12
实施例15
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5- (三氟甲基)苯基]脲苯磺酸盐(晶体B)
向实施例10制备的化合物(10mg)添加40μL 30％水合乙醇，并使其在50至75℃溶解。该溶液在室温搅拌过夜，并干燥所得晶体，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。
性质：结晶白色固体(晶体B)
LC-MS：579(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.39(s，3H)，3.45-4.10(br，3H)，7.27-7.37(m，5H)，7.52-7.62(m，4H)，7.63-7.69(m，1H)，7.73(d，1H)，8.06-8.13(m，2H)，8.61-8.66(m，1H)，8.77(s，2H)，8.99(s，1H)，10.33(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图15。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表13。
表13
实施例16
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5- (三氟甲基)苯基]脲苯磺酸盐(晶体F)
向实施例10制备的化合物(10mg)添加200μL丙酮和50μL乙酸，并使其在40-60℃溶解。该溶液在室温搅拌过夜，并干燥所得晶体，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。
性质：结晶白色固体(晶体F)
LC-MS：579(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.39(s，3H)，3.45-4.10(br，3H)，7.27-7.37(m，5H)，7.52-7.62(m，4H)，7.63-7.69(m，1H)，7.73(d，1H)，8.06-8.13(m，2H)，8.61-8.66(m，1H)，8.77(s，2H)，8.99(s，1H)，10.33(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图16。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表14。
表14
实施例17
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5- (三氟甲基)苯基]脲氢溴酸盐
除了使用氢溴酸代替对甲苯磺酸一水合物以外，按照与实施例9相同的操作，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。
性质：结晶白色固体
LC-MS：579(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.40(s，3H)，4.41-5.34(br，3H)，7.33(d，2H)，7.55(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.05-8.14(m，2H)，8.61-8.66(m，1H)，8.77(s，2H)，8.99(s，1H)，10.32(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图17。
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表15。
表15
衍射角(2θ) 相对强度
6.28 47.5
12.53 35.0
14.15 43.5
15.51 41.1
17.35 26.1
18.80 100
19.40 90.5
21.48 76.3
22.67 51.9
23.44 39.7
24.15 55.0
实施例18
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5- (三氟甲基)苯基]脲对甲苯磺酸盐(晶体F)
向实施例9制备的化合物(10mg)添加60μL 50％水合二烷，并使其在60至80℃溶解。该溶液在室温搅拌过夜，并通过过滤收集所得固体，然后干燥，从而得到具有以下物理性质值的本发明的化合物。
性质：结晶白色固体(晶体F)
LC-MS：579(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.29(s，3H)，3.39(s，3H)，3.70-4.60(br，3H)，7.11(d，2H)，7.34(d，2H)，7.47(d，2H)，7.55(d，2H)，7.62-7.72(m，1H)，7.79(d，1H)，8.08(d，1H)，8.13(d，1H)，8.61-8.68(m，1H)，8.77(s，2H)，8.99(s，1H)，10.32(s，1H)
本发明的化合物(结晶白色固体)的粉末X-射线衍射谱示于图18.
(1)粉末X-射线衍射谱
上述晶体的特征为，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X-射线衍射谱中，衍射角(2θ)和相对强度的数据示于以下表16。
表16
衍射角(2θ) 相对强度
6.30 100.0
12.44 74.0
13.00 29.6
14.68 37.5
15.61 67.2
17.79 84.4
18.62 86.6
21.54 44.8
23.82 37.3
化合物特征的实验例:
化合物特征实验1：关于溶解性的测试
在试管中称取约5mg本发明化合物，且在试管中添加搅拌子和5mL人工肠液(FaSSIF；Reference 1:Pharmaceutical Research,Vol.20,pp.1674-1680,2003,和Reference 2:Biological&Pharmaceutical Bulletin,Vol.34,pp.401-407,2011)，然后密封试管。将试管置于溶解度测试装置(Gilson，Quad-Z 215)中，并在37℃和700rpm下进行搅拌。分别在0.25、0.5、1、3、6和24小时后收集试管中的一部分液体。用过滤器过滤收集的液体，用乙腈将滤液稀释至2倍。将稀释液以3,000rpm离心5分钟。将离心后的上清液用作样品溶液，并通过高效液相色谱法计算溶解度。
<高效液相色谱法测量条件>
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(化合物(I))及其酸加成盐的情况:
(1)
装置：Agilent HPLC 1100Series
柱：Waters Xbridge C18(4.6mm内径×50mm，3.5μm)
柱温：40℃
流动相成分：20mM磷酸二氢钾(pH 3.0)/乙腈(0min：55/45，8min：20/80)
UV：308nm
流速：1.0mL/min
上样温度：20℃
样品注射量：40μL
测量时间：8min
保留时间：3.3min
(2)
装置：HITACHI HPLC La Chrom ELITE
柱：Waters Xbridge C18(4.6mm内径×50mm，3.5μm)
柱温：40℃
流动相成分：20mM磷酸二氢钾(pH 3.0)/乙腈(0min：55/45，8min：20/80)
UV：308nm
流速：1.0mL/min
上样温度：20℃
样品注射量：10μL
测量时间：8min
保留时间：4.3min
因此，例如，在0.25小时后上述化合物(I)的溶解度和其酸加成盐的溶解度如下所示。例如，作为对甲苯磺酸盐的溶解度为96微克/毫升(相当于每个作为游离碱的化合物(I)的溶解度为74微克/毫升)，并且作为甲磺酸盐的溶解度为55微克/毫升(对应于对作为游离碱的化合物(I)的溶解度为47微克/毫升)。另一方面，上述化合物(I)的溶解度为7μg/mL。
1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(化合物(II))及其酸加成盐的情况:
(1)
装置：HITACHI HPLC La Chrom ELITE
柱：Waters Xbridge Shield RP-18(4.6mm内径×50mm，3.5μm)
柱温：40℃
流动相成分：20mM磷酸二氢钾(pH 3.0)/乙腈(0min：75/25，10min：20/80，10.1min：75/25，15min：75/25)
UV：312nm
流速：1.0mL/min
上样温度：25℃
样品注射量：5μL
测量时间：10min
保留时间：5.9min
(2)
装置：Agilent HPLC 1100Series
柱：Waters Xbridge Shield RP-18(4.6mm内径×50mm，3.5μm)
柱温：40℃
流动相成分：20mM磷酸二氢钾(pH 3.0)/乙腈(0min：75/25，10min：20/80，10.1min：75/25，15min：75/25)
UV：312nm
流速：1.0mL/min
上样温度：20℃
样品注射量：5μL
测量时间：10min
保留时间：5.6min
因此，例如，在0.25小时后上述化合物(II)的溶解度和其酸加成盐的溶解度如下所示。例如，作为二(对甲苯磺酸)盐的溶解度为99μg/mL(相当于作为游离碱的化合物(II)的溶解度为61μg/mL)，作为二苯磺酸盐的溶解度为81μm(对应于作为游离碱的化合物(II)的溶解度为52μg/mL)。另一方面，上述化合物(II)的溶解度为4μg/mL。
1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲(化合物(III))及其酸加成盐的情况:
装置：Agilent HPLC 1100Series
柱：Waters Xbridge Shield RP-18(4.6mm内径×50mm，3.5μm)
柱温：25℃
流动相成分：20mM磷酸二氢钾(pH 3.0)/乙腈(0min：52/48，10min：20/80，10.1min：52/48，15min：52/48)
UV：304nm
流速：1.0mL/min
上样温度：25℃
样品注射量：20μL
测量时间：10min
保留时间：4.5min
因此，例如，在0.25小时后上述化合物(III)的溶解度和其酸加成盐的溶解度如下所示。例如，作为对甲苯磺酸盐的溶解度为55μg/mL(相当于作为游离碱的化合物(III)的溶解度为42μg/mL)，作为甲磺酸盐的溶解度为53μm(对应于作为游离碱的化合物(III)的溶解度为45μg/mL)。另一方面，上述化合物(III)的溶解度为26μg/mL。
化合物特征实验2：关于药代动力学的实验
制备本发明化合物及其游离碱(化合物(I)、化合物(II)和化合物(III))的悬浮液。用0.5％甲基纤维素水溶液制备含量为0.2mg/mL的悬浮液。将本化合物制备成以换算成相应的游离碱计为0.2mg/mL的含量。将各悬浮液通过探针通过管饲法施用到从给药前一天预先禁食的猴(雄性食蟹猕猴)的胃中。在给予悬浮液(药物溶液)后分别经过0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时后，用加有肝素的注射器从头静脉采集1mL血液。将收集的血液以12,000rpm离心3分钟，从而分离血浆。
[分析试样的制备和分析]
向10μL血浆中加入200μl含有内标物质(对应于本发明化合物的游离碱的氘代体)的乙腈/乙醇(7/3，v/v)并搅拌。将混合物在室温下以15,000rpm离心2分钟。将上清液用超纯水稀释至2倍，然后通过LC/MC/MS分析。
LC/MS/MS的分析在以下条件进行。
[LC/MS/MS条件]
分析仪器：API-4000(Applied Biosystems制造)
分析柱：CAPCELL PAK CR18(2.0mm I.D.×50mm，5μm)
流速：0.4mL/min
流动相成分：10mM乙酸铵/乙腈(0min：55/45，0.50min：55/45，1.01min：10/90，2.00min：10/90，2.01min：55/45，3.99min：55/45)
扫描类型：MRM(多反应监测)
极性：正
结果，本发明化合物分别相对于相应的游离碱具有优异的药代动力学。
化合物特征实验3：关于药物相互作用的实验
将319.92μL超纯水、30μL 4/3mol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.4)、0.08μL500mmol/L的EDTA·2Na(乙二胺四乙酸二氢二钠)和2μL 20mg/mL人肝微粒体混合以制备反应混合液。将反应混合液在37℃的水浴上孵育5分钟，然后加入4μL的1mmol/L试验物质制剂液，随后搅拌。此外，将反应混合物在37℃温育5分钟，然后加入40μL 20mmol/L NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐)，随后搅拌。将反应混合物在37℃温育30分钟，然后加入4μL15mmol/L睾酮(testosterone)制剂液，然后搅拌。将反应混合物在37℃温育5分钟，然后收集100μL反应混合物，并加入到含有内标物质(d7-6β-羟基睾酮)的乙腈中，搅拌内容物，从而终止反应。通过该方法获得的样品是添加了被测物质的样品。另一方面，在上述方法中，在仅添加作为被检物质的制备介质的乙腈/二甲基亚砜(9/1，v/v)代替被检测物质的条件下，得到的样品为对照样品。使用过滤板(MultiScreen(注册商标)Solvinert FilterPlates，0.45μm低结合亲水性PTFE)将全部量的各个样品在1,500rpm下分别离心5分钟。将离心的样品各自用过滤器过滤，并将滤液用超纯水稀释至2倍，然后提供用于分析。在以下条件下进行LC/MS/MS分析。
[LC/MS/MS条件]
分析仪器：API-4000(Applied Biosystems制造)
分析柱：Shim-pack XR-ODSII，2.2μm，150mm×2mm I.D.
柱温：40℃
流动相：0.1％甲酸/乙腈(50/50)
流速：0.3mL/min
扫描类型：MRM(多反应监测)
极性：正
[数据分析方法]
使用添加测试物质的样品中睾酮代谢物(6β-羟基睾酮)的峰面积比{(睾酮代谢物的峰面积)/(内标物质的峰面积)}与对照样品中睾酮代谢物(6β-羟基睾酮)的峰面积比例{(睾酮代谢物的峰面积)/(内标物质的峰面积)}，根据下式1计算抑制率(％)。
[式1]
抑制率＝{(添加测试物质的样品中睾酮代谢物的峰面积比)/(对照样品中睾酮代谢物的峰面积比)}×100(％)
结果，即使当本发明化合物的浓度为10μM时，其抑制率为约21至34％，因此可知本发明化合物的药物相互作用极弱。另一方面，专利文献2中记载的实施例85-226的抑制率为58％(10μM)，其50％抑制浓度(IC50)为10μM以下，因此该化合物的药物相互作用较高。
药理学实验实施例:
药理学实验实施例1：使用人TrkA-表达细胞测量TrkA激酶抑制活性
使用表达人TrkA和NFAT-bla的CHO-K1细胞(CellSenserTM TrkA-NFAT-bla CHO-K1细胞，Invitrogen)测量细胞体系中的TrkA激酶抑制活性。
在测定前一天，将CellSenserTM TrkA-NFAT-bla CHO-K1细胞悬浮于含有0.5％透析处理后的胎牛血清(Invitrogen)、0.1mM非必需氨基酸(Invitrogen)、1mM丙酮酸钠(Invitrogen)和抗生素(100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(Invitrogen))的测定培养基(Opti-MEM1Reduced Serum Medium(Invitrogen))中，并在96孔透明底板(Corning，目录号：3882)中以2.4×104个细胞/40μL/孔的密度铺板。此外，在一些孔中仅加入40μL/孔的测定培养基(无细胞)。在测定当天，将10mM本发明化合物(DMSO溶液)分布在96孔板(Costar，目录号：3363)中，并用DMSO分步稀释，从而制备公比为3的系列稀释液。用测定培养基将该系列稀释液稀释至100倍，由此制备10倍浓度的本发明化合物的溶液(DMSO浓度：1％)。向接种细胞的板中以5μL/孔加入本发明的化合物，将板在具有5％CO2和95％空气的CO2培养箱中在37℃温育30分钟。对于对照和空白，以5μL/孔加入含有1％DMSO的测定培养基代替本发明化合物的溶液。随后，将含有NGF(Mouse 2.5s，Natural，Invitrogen)的测定培养基以5μL/孔(NGF的终浓度：50ng/ml)加入到平板中，并将平板在具有5％CO2和95％空气的CO2培养箱中在37℃下培养5小时。对于空白组，以5μL/孔加入测定培养基代替NGF。将报告实验检测试剂以10μL/孔加入到板中，然后在黑暗中在室温下孵育120分钟。报告实验检测试剂由LiveBLAzerTM-FRET B/G Loading Kit(Invitrogen)制备。使用Analyst GT(MolecularDevices Japan，K.K.)，各孔用405nm的激发光照射，测定460nm和530nm的荧光强度。根据以下等式2计算每个孔的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)比。
[式2]
TR-FRET比例＝(A460X-A460F)/(A530X-A530F)
A460X：本发明的化合物、对照或空白在460nm的荧光强度
A460F：无细胞在460nm的荧光强度
A530X：本发明的化合物、对照或空白在530nm的荧光强度
A530F：无细胞在530nm的荧光强度
本发明的化合物的TR-FRET抑制率(％)根据以下式3计算。
[式3]
抑制率(％)＝{1-(AX-AB)/(AC-AB)}×100
AX：添加本发明的化合物时的TR-FRET比例
AB：空白组的TR-FRET比例
AC：对照的TR-FRET比例
从基于本发明的化合物在各浓度下的抑制率的抑制曲线计算本发明化合物的IC50值。
结果表明，本发明化合物的TrkA抑制活性(IC50值)小于1nM，非常强烈地抑制TrkA。
药理学实验实施例2：对KDR的酶抑制活性测试
将本发明化合物溶于二甲基亚砜中，从而制备100倍浓度的试验浓度的溶液3μM。用测定缓冲液(20mM HEPES，0.01％Triton X-100,2mM DTT，pH7.5)将该溶液进一步稀释至25倍，由此制备本发明化合物的溶液。以类似的方式，用阳性对照物制备阳性对照物质溶液。
将用测定缓冲液调节的本发明化合物的4倍浓度溶液(5μL)、5μL底物/ATP/金属(Mg)的4倍浓度溶液和10μL 2倍浓度的激酶溶液在聚丙烯制成的384孔板的孔中混合，并使其在室温下反应1小时。通过加入60μL终止缓冲液(QuickScout Screening Assist MSA；Carna Biosciences)终止反应。分离并定量反应溶液中的底物肽和磷酸化肽。通过从底物肽的峰的高度(S)和磷酸化肽的峰的高度(P)计算的产物比(P/(P+S))评价激酶反应。下述表17表示在KDR酶抑制活性试验中使用的底物、底物浓度、ATP浓度和阳性对照物质。
表17
将各自含有所有反应组分的对照孔的平均信号作为0％抑制，并将背景孔(不添加酶)的平均信号定义为100％抑制，根据本发明化合物的测试孔的平均信号计算抑制率。结果，浓度为3μM的本发明化合物对KDR的抑制率为0至18％。
从该结果可知，本发明化合物在抑制KDR方面非常弱，选择性地强烈抑制TrkA。
药理学实验实施例3：对大鼠NGF-诱导的血管通透性增加的抑制作用
对于本发明化合物在体内对TrkA的抑制活性进行了评估。向在背部剃毛的雄性CD(SD)IGS大鼠(7至9周龄，Charles River Laboratories Japan，Inc.)口服给药溶解于介质中的本发明化合物(给药容量：5mL/kg)。向对照组和正常组口服给药介质(给药容量：5mL/kg)。给药12或14小时后，在氟烷麻醉下，在动物背部的3个部位皮内给药3μg/mL的使用含0.1％BSA(Sigma-Aldrich)的生理盐水制备的NGF(小鼠2.5s，Natural，Invitrogen)溶液(施用体积；50μL/位点)。对于正常组，在背部3个部位皮内给药0.1％含BSA的生理盐水(给药体积；50μL/部位)。皮内给药后立即从尾部静脉内给药溶解在生理盐水中的1％伊文思蓝(Tokyo Chemical Industriy Co.，Ltd.)(给药体积：3mL/kg)。给药10分钟后，切断腹主动脉而将动物出血处死。切除背部皮内给药部位(3处)，将该皮肤样品分别转移到48孔板(Asahi Glass Co.，Ltd.)的各孔中。将甲酰胺(0.8mL/孔)加入板中，将板密封并在60℃温育过夜。将甲酰胺提取液(200μL)转移到96孔板中，使用吸光度微板读取器(SpectraMAX190，Molecular Devices Japan，K.K.)测量在甲酰胺中提取的伊文思蓝的吸光度(波长：620nm)。同时测量溶解在甲酰胺中的伊文思蓝的标准样品(0、0.78、1.56、3.13、6.25、12.5、25和50μg/mL)的吸光度(波长：620nm)，从而制备校准曲线。基于校准曲线和各个样品的吸光度，计算每个样品中的伊文思蓝的浓度。对从同一动物收集的三个皮肤样品的伊文思蓝浓度进行平均以获得该动物的值。根据以下等式4计算本发明化合物对大鼠NGF诱导的血管通透性增加的抑制率。
[式4]
抑制率(％)＝{1-(AX-AN)/(AC-AN)}×100
AX：本发明化合物的伊文思蓝浓度(同一动物的3个样品的平均值)
AN：正常组的伊文思蓝浓度(同一动物的3个样品的平均值)
AC：对照组的伊文思蓝浓度(同一动物的3个样品的平均值)
结果表明，本发明化合物(以换算为对应的游离碱(化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)计给药1mg/kg)即使经过长时间，也强烈抑制大鼠NGF-诱导的血管通透性增加。例如，化合物(I)的盐酸盐的抑制率约为100％(14小时前给药)；化合物(II)的二(对甲苯磺酸)盐的抑制率约为78％(12小时前给药)；化合物(III)的甲磺酸盐的抑制率约为97％(14小时前给药)，另一方面，专利文件2所述的实施例85-90和实施例85-146分别具有54％(1mg/kg；给药前12小时)和26％(1mg/kg；给药前14小时)的大鼠NGF诱导的血管通透性增加的抑制率。
药理学实验实施例4：对一碘乙酸钠诱导的大鼠模型的镇痛作用
使用用一碘乙酸钠(以下简称为“MIA”)(Sigma-Aldrich Japan)诱导的模型大鼠，评价本发明化合物的镇痛作用。
(1)MIA-诱导的大鼠模型的制备
在异氟烷麻醉下，对大鼠右后肢的膝盖周围剃毛，使用具有29G针头的注射器(BDLo-Dose，Beckton Dickinson Japan)向右后肢膝关节给药25μL的120mg/mL MIA溶液。对正常对照组给予25μL生理盐水。
(2)组别构成和分组
所包括的组是正常对照组、疾病对照组、本发明化合物给药组和曲马多给药组或吗啡给药组。除了正常对照组之外，将大鼠分组，使得根据上述(1)所述的方法制备的MIA诱导后14天的模型大鼠的右后肢重量负荷比(测量方法将在后面描述)在所有组之间是等效的。
(3)给药本发明化合物、曲马多或吗啡
将本化合物溶解于Wellsolve(Celeste Corporation)中，制备0.1、0.3或1mg/mL的溶液(浓度分别换算成相应的游离碱(化合物(I)、化合物(II)或化合物(III)))。将所制备的0.1、0.3或1mg/mL溶液用蒸馏水稀释至5倍，从而制备0.02、0.06或0.2mg/mL溶液(Wellsolve的最终浓度：20％)。将作为阳性对照药物的曲马多溶于生理盐水中以制备2mg/mL溶液。或者，将作为阳性对照药物的吗啡溶解在生理盐水中以制备0.6mg/mL溶液。在用MIA诱导后第14天至第23天，将本发明化合物的溶液(0.1、0.3或1mg/kg(浓度分别换算成相应的游离碱(化合物(I)、化合物(II)或化合物(III))))重复口服给药至本发明化合物组，每天两次，共10天。在用MIA诱导后第24天，在测量右后肢重量负荷比之前3小时进一步口服本发明化合物溶液，并在测量前1小时皮下施用生理盐水。曲马多给药组或吗啡给药组在用MIA诱导后第14天至第23天，在10天内每天两次重复口服20％Wellsolve。在用MIA诱导后第24天，在测量右后肢重量负荷比之前3小时进一步口服20％Wellsolve，并在测量前1小时皮下给药曲马多溶液(10mg/kg)或吗啡溶液(3mg/kg)。此外，正常对照组和疾病对照组在用MIA诱导后从第14天至第23天，在10天内每天两次重复口服20％Wellsolve。在用MIA诱导后第24天，在测量右后肢重量负荷比之前3小时进一步口服20％Wellsolve，并在测量前1小时皮下施用生理盐水。
(4)右后肢重量负荷比的测量
使用Linton Incapacitance Tester(MJS Technology INC.，UK)测量右和左后肢的重量负荷。即，将大鼠转移到Linton Incapacitance Tester上的专用笼中，并且对其姿势进行调整，使得左右后肢分别在两对重量传感器的每一个上。在确认大鼠的姿势在左右和前后平衡之后，分别测量左右后肢的重量负荷3秒。每只大鼠重复3次重量负荷的测量。为了获得稳定的测量值，在用MIA诱导的当天起至诱导后的第14天之间的5天或更多天内，在专用笼中将大鼠驯化每天20分钟或更长时间。此外，在即将测量重量负荷之前，也在笼中对大鼠进行约10分钟的驯化。对于MIA诱导后第14天分组前、以及诱导后第24天的正常对照组、疾病对照组、本发明化合物给药组(给药后3小时)、曲马多给药组(给药后1小时)和吗啡给药组(给药后1小时)测量了左右后肢的重量负荷。基于左右后肢重量负荷的平均值，根据以下等式5计算右后肢重量负荷相对于两个后肢的重量负荷的比例。以盲法进行测量。根据下面的式6，基于每组在用MIA诱导后第24天的右后肢重量负荷比计算本发明化合物的改善率，从而评价本发明化合物的镇痛作用。
[式5]
右后肢重量负荷比例B(％)＝{AR/(AR+AL)×100}
AR：右后肢的重量负荷(每只大鼠的三次测量的平均值)
AL：左后肢的重量负荷(每只大鼠的三次测量的平均值)
[式6]
本发明化合物的改善率(％)＝{1-(BT-BC)/(BN-BC)}×100
BC：正常对照组的平均值
BN：疾病对照组的平均值
BT：本发明化合物给药组的平均值。
结果，本发明化合物具有等于或高于作为通常用作止痛剂的曲马多(改善率：43％)和吗啡(改善率：54％)的改善率。例如，化合物(I)的盐酸盐具有约54％的改善率(阳性对照药物：吗啡)；化合物(II)的二(对甲苯磺酸)盐具有约53％的改善率(阳性对照药物：吗啡)；且化合物(III)的甲磺酸盐具有约61％的改善率(阳性对照药物：曲马多)。因此可知，本发明化合物具有等于或高于曲马多和吗啡的镇痛作用。
药理学实验实施例5：对人大肠癌细胞系KM12的抗肿瘤作用
使用作为人大肠癌细胞系的KM12(ATCC，Inc.，目录号RBC0805)，评价本发明化合物的抗肿瘤效果。KM12接种在含有10体积％灭活的胎牛血清(FBS)和1体积％青霉素-链霉素液体(Life Technologies Corporation)的DMEM(Life Technologies Corporation，目录号11965)中，并进行传代培养。在用本发明化合物处理的前一天，使用0.25％胰蛋白酶-EDTA将KM12漂浮，并将KM12从皿中回收到离心管中。将KM12在室温下以180g离心3分钟，然后将细胞沉淀物悬浮在10mL的DMEM培养基中。收集KM12悬浮液的一部分，计数其细胞数，然后将KM12以5×104个细胞/mL的细胞密度悬浮于DMEM培养基中，从而制备细胞悬浮液。在96孔组织培养板(Asahi Glass Co.，Ltd。)中，接种100μL/孔的KM12悬浮液，将板在37℃、5％CO2和95％空气的条件下静置16小时。在用本发明化合物处理的当天，用DMSO分步稀释10mmol/L的本发明化合物(DMSO溶液)，由此制备浓度分别为0.03、0.1、0.3、1、3、10、30和100μmol/L的本发明化合物的溶液。此外，将这些DMSO溶液用培养基稀释至100倍，由此制备分别含有浓度为0.3、1、3、10、30、100、300和1,000nmol/L的本发明化合物的培养基。通过倾析除去将KM12静置培养16小时后的96孔组织培养板内的培养基。然后，向每个孔中分别加入DMEM培养基和上述制备的含有本发明化合物的培养基，其量分别为90和10μL/孔(本发明化合物的最终浓度分别变为0.03、0.1、0.3、1、3、10、30和100nmol/L)。然后，将板在37℃、5％CO2和95％空气的条件下静置培养72小时。在完成静置培养后，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒(Promega，G7571)，通过微量板读数器测量每个孔的发光信号(相对发光单位，RLU)。计算介质组(处理本化合物的浓度为零(0)的DMSO溶液的组)的三个孔的RLU的平均值，并根据下式7计算各孔中的KM12增殖率。
[式7]
KM12增殖率(％)＝(各孔的RLU)÷(介质组RLU的平均值)×100
接着，对于用本发明化合物处理的组，根据以下等式8计算各孔中的KM12增殖抑制率。
[式8]
KM12增殖抑制率(％)＝100-(KM12增殖率(％))
该结果表明，本发明的化合物强烈抑制KM12的增殖。
[制剂例]
制剂例1
根据常规方法混合以下各组分，压制成片剂，从而获得每片含有10mg活性成分的片剂10,000片。
制剂例2
根据常规方法混合以下各组分，通过除尘过滤器过滤，每个安瓿中填充5ml，并在高压釜中热灭菌，从而获得每安瓿含有20mg活性成分的10,000安瓿。
1-{2-[4-(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基)}-3-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]脲盐酸盐: 200g
甘露醇: 20g
蒸馏水: 50L
工业应用
本发明化合物显示出Trk抑制活性，并因此用作Trk相关疾病如疼痛、瘙痒、下泌尿道功能障碍、哮喘、过敏性鼻炎、炎性肠病、查加斯病、癌症等的预防剂和/或治疗剂。

Claims (4)

1.1-{2-[4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲二(对甲苯磺酸)盐。
2.根据权利要求1的盐，其中所述盐为晶体，在粉末X-射线衍射谱中具有以下2θ的峰：约9.65、约14.85、约17.98、约21.55和约22.11。
3.根据权利要求1的盐，其中所述盐为晶体，在粉末X-射线衍射谱中具有以下2θ的峰：约6.11、约6.29、约7.76、约9.65、约10.18、约12.30、约12.57、约13.23、约13.59、约14.05、约14.85、约15.47、约16.94、约17.98、约18.52、约18.79、约19.32、约20.58、约21.25、约21.55、约22.11、约22.73、约23.20和约24.36。
4.根据权利要求2-3中任一项的盐，其特征在于如图5所示的粉末X-射线衍射谱图。
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