JPWO2016027754A1 - Ｔｒｋ阻害化合物の酸付加塩 - Google Patents

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Abstract

Ｔｒｋ関連疾患の予防および／または治療剤を提供するため、Ｔｒｋ選択的な阻害活性を有し、ＮＧＦ血管透過性亢進を持続的に抑制し、薬物相互作用を有さないことに加え、さらに遊離塩基に対して溶解性、吸収性に優れた化合物を提供すること。本発明化合物が、Ｔｒｋ選択的な阻害活性を有し、ＮＧＦ血管透過性亢進を持続的に抑制し、薬物相互作用を有さず、遊離塩基に対して溶解性、吸収性に優れた化合物であることから、Ｔｒｋ関連疾患の予防および／または治療薬として有用である。

Description

本発明は、Ｔｒｋ阻害活性を有し、疼痛や癌などの予防および／または治療剤として有用な、１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、または１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレアの酸付加塩（以下、本発明化合物と略記することがある。）およびその結晶、ならびにそれらの医薬組成物に関する。
Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ（以下、Ｔｒｋと略す。）ファミリーは、受容体型チロシンキナーゼに属し、神経成長因子（以下、ＮＧＦと略す。）の高親和性受容体であるＴｒｋＡ、脳由来栄養因子（ＢＤＮＦ）およびニューロトロフィン（以下、ＮＴと略す。）−４／５の高親和性受容体であるＴｒｋＢ、ならびにＮＴ−３の高親和性受容体であるＴｒｋＣに分類される。いずれのＴｒｋ受容体も、神経組織に高発現し、神経細胞の分化や機能維持に関与している（非特許文献１参照）。一方、ＮＧＦにより末梢神経のＴｒｋＡが活性化されると、痛覚過敏が惹起されることが知られており（非特許文献２参照）、抗ＮＧＦ抗体を用いた臨床および非臨床試験結果、または低分子Ｔｒｋ阻害剤を用いた非臨床試験の結果より、変形性関節症、慢性腰痛症、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、および慢性膵炎などに伴う侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、ならびにその両方の痛みを併せ持つ癌性疼痛などの痛みにＴｒｋＡの関与が報告されている（非特許文献３〜１０参照）。さらに、Ｔｒｋ受容体は神経芽腫、甲状腺癌、肺癌、乳癌、膵癌，大腸癌および前立腺癌などの癌細胞にも発現しており、癌細胞の増殖、遊走、および転移に関与する可能性も報告されている。とりわけ、甲状腺癌、肺癌、乳癌、および大腸癌などの一部癌患者から、ＴｒｋＡまたはＴｒｋＣと、ＭＰＲＩＰ、ＣＤ７４、ＴＰＭ３、ＴＰＲ、ＴＦＧ、またはＥＴＶ６遺伝子が融合した融合遺伝子が発見されている。これらの融合遺伝子を有する癌ではＴｒｋキナーゼが常時活性化されており、Ｔｒｋ阻害活性を有する化合物が癌細胞の増殖を抑制することが報告されている。また、Ｔｒｋ受容体は肥満細胞や好酸球などの炎症細胞、Ｔ細胞やＢ細胞などの免疫担当細胞、およびケラチノサイトなどにも発現しており、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性疾患、喘息、鼻炎、およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、ならびに乾癬などの疾患に関与する可能性も報告されている（非特許文献１１〜１６参照）。そのため、Ｔｒｋ阻害活性を有する化合物は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、およびその両方の痛みを併せ持つ疼痛、癌、炎症性疾患、アレルギー性疾患、ならびに乾癬などの治療に応用できる可能性がある。
これらのことから、Ｔｒｋを阻害する薬剤が創製できれば、Ｔｒｋ阻害剤は、これまでに無い新しいタイプの疼痛などの予防および／または治療剤になる可能性があると期待されている。
一方、特許文献１には、チロシンキナーゼによって調節されるヒトまたは他の哺乳類の病気を処置または予防するための方法であって、それを必要とするヒトまたは他の哺乳類へ、下記式（Ｉａ）の化合物、その塩、その異性体、またはそのプロドラッグを投与することを含む方法が記載されている。
一般式（Ｉａ）は、
（式中、Ａａは、次の（ｉ）ないし（ｉｉｉ）などの群から選ばれ；
（ｉ）任意にＲａ１、ＯＲａ１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉ）任意にＲａ１、ＯＲａ１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル；
（ｉｉｉ）任意にＲａ１、ＯＲａ１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている５および６員単環ヘテロアリール基；
Ｂａは、次の（ｉ）ないし（ｉｉｉ）などの群から選ばれ；
（ｉ）任意に−Ｌａ−Ｍａ、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉ）任意に−Ｌａ−Ｍａ、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル；
（ｉｉｉ）任意に−Ｌａ−Ｍａ、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている５および６員単環ヘテロアリール基；
Ｌａは、−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｌａ−、−（ＣＨ２）ｍａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｌａ−などの群から選ばれ、ここで変数ｍａおよびｌａは独立に０〜４から選ばれた整数であり；
Ｍａは、次の（ｉ）ないし（ｉｉｉ）などの群から選ばれ；
（ｉ）任意にＲａ１、ＯＲａ１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉ）任意にＲａ１、ＯＲａ１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル；
（ｉｉｉ）任意にＲａ１、ＯＲａ１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている５および６員単環ヘテロアリール基；
ここでＲａ１は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）フェニル、（ｄ）Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員の単環ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環ヘテロアリール、（ｅ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−フェニル、および（ｆ）Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１〜４のヘテロ原子を有するアルキル−ヘテロアリール、よりなる群から独立に選ばれ；Ｒａ１は、水素でない時、任意にＣ１−Ｃ５直鎖、分岐もしくは環状アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されている；基の定義を一部抜粋した。）である。
この特許文献１の化合物がＫＤＲを阻害することでＶＥＧＦ誘発信号形質導入経路によって仲介されるヒトまたは他の哺乳類の疾病、特に網膜症または未熟児網膜症を処置する方法に使用されることが記載されているが、該特許に記載されている化合物がＴｒｋ阻害活性を有することは記載も示唆もされていないし、本発明化合物についても該特許に具体的に記載されていない。
また、特許文献２には、下記式（Ｉｂ）で示されるＴｒｋ阻害化合物またはその塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬について記載されている。
一般式（Ｉｂ）は、
（式中、環Ｃｙｂ１は、Ｃ３−１０単環式炭素環もしくは二環式炭素環、または４−１０員単環式複素環もしくは二環式複素環を表し、Ｒｂ１は、ハロゲンまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基などを表し、Ｒｂ２は、（１）（ｉ）ハロゲンおよび（ｉｉ）水酸基などからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基など、（２）水素原子、（３）水酸基、（４）カルボキシル基、（５）アミノ基、または（６）
などを表し、矢印ａｂは、環Ｃｙｂ１と結合することを表し、Ｘｂは、結合手、酸素原子、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨを表し、環Ｃｙｂ２は、Ｃ３−１０単環式炭素環もしくは二環式炭素環、または４−１０員単環式複素環もしくは二環式複素環を表し、Ｒｂ６は、（１）（ｉ）ハロゲンおよび（ｉｉ）水酸基などからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基など、（２）ハロゲン、または（３）Ｃ１−４アルコキシ基などを表し、Ａｂ１およびＡｂ２は、それぞれ独立して、＝ＣＲｂ３−、＝ＣＨ−、または＝Ｎ−を表し、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、およびＡｂ６は、それぞれ独立して、＝ＣＲｂ４−または＝Ｎ−を表し、Ｒｂ３はハロゲンなどを表し、Ｒｂ４はハロゲンなどを表し、Ｙｂは、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、メチレン基、またはＣ＝Ｏを表し、Ｚｂは、
などを表し、Ｒｂ５は、ハロゲン、水酸基、または水酸基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、Ｒｂ７は、それぞれ独立して、ハロゲンおよび水酸基などからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または水素原子などを表し、矢印ｂｂおよびｃｂなどはチアゾール環と結合することを表し、ｐｂは０−５の整数を表し、ｑｂは０−７の整数を表し、ｒｂは０−２の整数を表し、ｗｂは１−５の整数を表し、ｕｂは０−２の整数を表す；
ただし、ｐｂ、ｑｂ、ｒｂ、およびｕｂがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒｂ１、Ｒｂ６、Ｒｂ３、およびＲｂ５はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよい；基の定義を一部抜粋した。）である。
この特許文献２の化合物がＴｒｋを阻害することで疼痛などの予防および／または治療剤になりうることが記載されている。
本発明は、１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、または１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレアの酸付加塩に関し、当該酸付加塩がＴｒｋ選択的な阻害作用を有し、ＮＧＦ血管透過性亢進を持続的に抑制し、薬物相互作用を有さないことに加え、さらにこれらの遊離塩基に対して溶解性、吸収性に優れることについて、いずれの先行技術文献にも記載も示唆もない。
国際公開第２００３／０６８２２８号パンフレット 国際公開第２０１３／１６１９１９号パンフレット
アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第７２巻、６０９−６４２頁、２００３年 トレンド・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第２７巻、８５−９１頁、２００６年 ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３６３巻、１５２１−１５３１頁、２０１０年 ペイン（Ｐａｉｎ）、第１５２巻、２２４８−２２５８頁、２０１１年 ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ）、第１８５巻、１７１６−１７２１頁、２０１１年 ペイン（Ｐａｉｎ）、第１１６巻、８−１６頁、２００５年 ボーン（Ｂｏｎｅ）、第４８巻、３８９−３９８頁、２０１１年 モレキューラー・ペイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ）、第６巻、８７、２０１０年 ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第３２２巻、２８２−２８７頁、２００７年 ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、第１４１巻、３７０−３７７頁、２０１１年 エキスパート・オピニオン・セラピューティック・パテント（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ）、第１９巻、３０５−３１９頁、２００９年 ガット（Ｇｕｔ）、第４６巻、６７０−６７９頁、２０００年 カレント・オピニオン・イン・アラジー・アンド・クリニカル・イミュノロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、第１０巻、８−１３頁、２０１０年 インフラメーション・アンド・アラジー・ドラッグ・ターゲット（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ）、第９巻、１７３−１８０頁、２０１０年 ジャーナル・オブ・インべスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、第１２６巻、１７１９−１７２７頁、２００６年 ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第１９巻、１４６９−１４７２頁、２０１３年
本発明の課題は、Ｔｒｋ関連疾患の予防および／または治療剤を提供するため、Ｔｒｋ選択的な阻害活性を有し、ＮＧＦ血管透過性亢進を持続的に抑制し、薬物相互作用を有さないことに加え、さらに遊離塩基に対して溶解性、吸収性に優れた化合物を開発することにある。このような特性を有する化合物が望まれていた。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、本発明化合物が、Ｔｒｋ選択的な阻害活性を有し、ＮＧＦ血管透過性亢進を持続的に抑制し、薬物相互作用を有さず、遊離塩基に対して溶解性、吸収性に優れる化合物であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕 式（Ａ）：
（式中、Ｘは、メタンスルホニル基、３−ピリジル基または１−ピラゾリル基であり、Ｘがメタンスルホニル基または１−ピラゾリル基の場合、Ｙは塩素原子であり、Ｘが３−ピリジル基の場合、Ｙはフッ素原子である。）
で示される化合物の酸付加塩、
〔２〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの酸付加塩である前記〔１〕記載の塩、
〔３〕 酸付加塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、または臭化水素酸塩である前記〔２〕記載の塩、
〔４〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩、
〔５〕 塩が結晶である前記〔４〕記載の塩、
〔６〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．３５、７．７４、９．９８、１１．０８、１１．４２、１２．６８、１３．２２、１４．８３、１５．４２、１５．９８、１６．８９、１７．３３、１７．８６、１８．２９、１９．００、１９．４６、２０．５６、２０．９２、２１．４７、２２．０４、２３．８２、および２４．４９度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔５〕記載の塩、
〔７〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．３５、７．７４、９．９８、１１．０８、１１．４２、１２．６８、１３．２２、１４．８３、１５．４２、１５．９８、１６．８９、１７．３３、１７．８６、１８．２９、１９．００、１９．４６、２０．５６、２０．９２、２１．４７、２２．０４、２３．８２、および２４．４９度から選択される２θにピークを有する前記〔５〕または〔６〕記載の塩、
〔８〕 図１に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔５〕乃至〔７〕のいずれか一項に記載の塩、
〔９〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩、
〔１０〕 塩が結晶である前記〔９〕記載の塩、
〔１１〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．７７、７．７８、１０．２６、１１．２０、１１．５０、１３．５４、１５．６５、１６．０２、１７．１３、１８．０１、１８．４１、１８．７０、１９．５２、２０．２５、２０．６４、２１．６５、２１．９５、２２．６６、２３．４９、および２４．５７度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔１０〕記載の塩、
〔１２〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．７７、７．７８、１０．２６、１１．２０、１１．５０、１３．５４、１５．６５、１６．０２、１７．１３、１８．０１、１８．４１、１８．７０、１９．５２、２０．２５、２０．６４、２１．６５、２１．９５、２２．６６、２３．４９、および２４．５７度から選択される２θにピークを有する前記〔１０〕または〔１１〕記載の塩、
〔１３〕 図２に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔１０〕乃至〔１２〕のいずれか一項に記載の塩、
〔１４〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア メタンスルホン酸塩、
〔１５〕 塩が結晶である前記〔１４〕記載の塩、
〔１６〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約４．６３、７．０４、９．３３、１４．１１、１８．７４、２０．４３、２１．３５、２３．３１、および２４．８０度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔１５〕記載の塩、
〔１７〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約４．６３、７．０４、９．３３、１４．１１、１８．７４、２０．４３、２１．３５、２３．３１、および２４．８０度から選択される２θにピークを有する前記〔１５〕または〔１６〕記載の塩、
〔１８〕 図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔１５〕乃至〔１７〕のいずれか一項に記載の塩、
〔１９〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 塩酸塩、
〔２０〕 塩が結晶である前記〔１９〕記載の塩、
〔２１〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約４．６０、５．９５、７．０６、７．７５、９．３８、１０．１９、１１．８２、１２．２１、１３．０１、１５．２７、１７．８１、１８．４９、１８．７９、１９．８９、２０．５２、２１．１２、２１．９６、２２．５１、２３．６７、および２４．５４度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔２０〕記載の塩、
〔２２〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約４．６０、５．９５、７．０６、７．７５、９．３８、１０．１９、１１．８２、１２．２１、１３．０１、１５．２７、１７．８１、１８．４９、１８．７９、１９．８９、２０．５２、２１．１２、２１．９６、２２．５１、２３．６７、および２４．５４度から選択される２θにピークを有する前記〔２０〕または〔２１〕記載の塩、
〔２３〕 図４に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔２０〕乃至〔２２〕のいずれか一項に記載の塩、
〔２４〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの酸付加塩である前記〔１〕記載の塩、
〔２５〕 酸付加塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、または臭化水素酸塩である前記〔２４〕記載の塩、
〔２６〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二（ｐ−トルエンスルホン酸）塩、
〔２７〕 塩が結晶である前記〔２６〕記載の塩、
〔２８〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．１１、６．２９、７．７６、９．６５、１０．１８、１２．３０、１２．５７、１３．２３、１３．５９、１４．０５、１４．８５、１５．４７、１６．９４、１７．９８、１８．５２、１８．７９、１９．３２、２０．５８、２１．２５、２１．５５、２２．１１、２２．７３、２３．２０、および２４．３６度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔２７〕記載の塩、
〔２９〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．１１、６．２９、７．７６、９．６５、１０．１８、１２．３０、１２．５７、１３．２３、１３．５９、１４．０５、１４．８５、１５．４７、１６．９４、１７．９８、１８．５２、１８．７９、１９．３２、２０．５８、２１．２５、２１．５５、２２．１１、２２．７３、２３．２０、および２４．３６度から選択される２θにピークを有する前記〔２７〕または〔２８〕記載の塩、
〔３０〕 図５に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔２７〕乃至〔２９〕のいずれか一項に記載の塩、
〔３１〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二ベンゼンスルホン酸塩、
〔３２〕 塩が結晶である前記〔３１〕記載の塩、
〔３３〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．９９、６．７１、７．７８、１０．０８、１０．４２、１１．９３、１２．５３、１２．９６、１３．４１、１４．１５、１５．１６、１５．５５、１６．０３、１６．９３、１７．５２、１７．９５、１８．６３、１８．９１、１９．５０、２０．１８、２０．７３、２１．４３、２２．４３、２２．８４、２３．６０、および２３．９７度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔３２〕記載の塩、
〔３４〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．９９、６．７１、７．７８、１０．０８、１０．４２、１１．９３、１２．５３、１２．９６、１３．４１、１４．１５、１５．１６、１５．５５、１６．０３、１６．９３、１７．５２、１７．９５、１８．６３、１８．９１、１９．５０、２０．１８、２０．７３、２１．４３、２２．４３、２２．８４、２３．６０、および２３．９７度から選択される２θにピークを有する前記〔３２〕または〔３３〕記載の塩、
〔３５〕 図６に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔３２〕乃至〔３４〕のいずれか一項に記載の塩、
〔３６〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二メタンスルホン酸塩、
〔３７〕 塩が結晶である前記〔３６〕記載の塩、
〔３８〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．３０、５．９３、８．９１、９．３４、９．６４、１０．５５、１１．７７、１２．５２、１２．９２、１３．７２、１４．２５、１５．４７、１５．９１、１６．８７、１７．８７、１８．７７、１９．３０、１９．６２、２０．７７、２１．２３、２１．６１、２２．４７、２３．３６、２３．７８、および２４．５１度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔３７〕記載の塩、
〔３９〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．３０、５．９３、８．９１、９．３４、９．６４、１０．５５、１１．７７、１２．５２、１２．９２、１３．７２、１４．２５、１５．４７、１５．９１、１６．８７、１７．８７、１８．７７、１９．３０、１９．６２、２０．７７、２１．２３、２１．６１、２２．４７、２３．３６、２３．７８、および２４．５１度から選択される２θにピークを有する前記〔３７〕または〔３８〕記載の塩、
〔４０〕 図７に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔３７〕乃至〔３９〕のいずれか一項に記載の塩、
〔４１〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二塩酸塩、
〔４２〕 塩が結晶である前記〔４１〕記載の塩、
〔４３〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．０３、６．８４、８．３０、９．８７、１２．５２、１３．７０、１３．９３、１４．９０、１５．８８、１８．３１、１９．８１、２０．９４、２２．４７、２２．８９、および２４．０８度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔４２〕記載の塩、
〔４４〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．０３、６．８４、８．３０、９．８７、１２．５２、１３．７０、１３．９３、１４．９０、１５．８８、１８．３１、１９．８１、２０．９４、２２．４７、２２．８９、および２４．０８度から選択される２θにピークを有する前記〔４２〕または〔４３〕記載の塩、
〔４５〕 図８に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔４２〕乃至〔４４〕のいずれか一項に記載の塩、
〔４６〕 １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレアの酸付加塩である前記〔１〕記載の塩、
〔４７〕 酸付加塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、または臭化水素酸塩である前記〔４６〕記載の塩、
〔４８〕 １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩、
〔４９〕 図９に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔４８〕記載の塩、
〔５０〕 １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア ベンゼンスルホン酸塩、
〔５１〕 図１０に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔５０〕記載の塩、
〔５２〕 １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア メタンスルホン酸塩、
〔５３〕 塩が結晶である前記〔５２〕記載の塩、
〔５４〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．４２、８．６４、８．９７、９．６４、１０．３９、１１．８５、１３．１３、１６．０２、１６．２７、１６．８９、１７．３９、１８．１９、１９．５３、２０．４９、２０．８３、２１．８９、２２．５９、および２３．９０度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔５３〕記載の塩、
〔５５〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．４２、８．６４、８．９７、９．６４、１０．３９、１１．８５、１３．１３、１６．０２、１６．２７、１６．８９、１７．３９、１８．１９、１９．５３、２０．４９、２０．８３、２１．８９、２２．５９、および２３．９０度から選択される２θにピークを有する前記〔５３〕または〔５４〕記載の塩、
〔５６〕 図１１に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔５３〕乃至〔５５〕のいずれか一項に記載の塩、
〔５７〕 １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア 塩酸塩、
〔５８〕 塩が結晶である前記〔５７〕記載の塩、
〔５９〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．６３、１０．３７、１０．７３、１１．２９、１２．３０、１２．７３、１３．６８、１４．０３、１４．５３、１６．０７、１６．６４、１７．９３、１８．６６、１８．９１、１９．８９、２０．７６、２１．３５、２２．５２、２２．８４、２４．３３、および２４．７４度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔５８〕記載の塩、
〔６０〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．６３、１０．３７、１０．７３、１１．２９、１２．３０、１２．７３、１３．６８、１４．０３、１４．５３、１６．０７、１６．６４、１７．９３、１８．６６、１８．９１、１９．８９、２０．７６、２１．３５、２２．５２、２２．８４、２４．３３、および２４．７４度から選択される２θにピークを有する前記〔５８〕または〔５９〕記載の塩、
〔６１〕 図１２に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔５８〕乃至〔６０〕のいずれか一項に記載の塩、
〔６２〕 前記〔１〕記載の塩を含有してなる医薬組成物、
〔６３〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの酸付加塩を含有してなる医薬組成物、
〔６４〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの酸付加塩を含有してなる医薬組成物、
〔６５〕 １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレアの酸付加塩を含有してなる医薬組成物、
〔６６〕 Ｔｒｋ阻害剤である前記〔６２〕乃至〔６５〕のいずれか一項に記載の組成物、
〔６７〕 Ｔｒｋ関連疾患の予防および／または治療剤である前記〔６２〕乃至〔６５〕のいずれか一項に記載の組成物、
〔６８〕 Ｔｒｋ関連疾患が、疼痛、掻痒症、下部尿路障害、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、シャーガス病、または癌である前記〔６７〕記載の組成物、
〔６９〕 疼痛が、変形性関節症に伴う疼痛、癌性疼痛、慢性腰痛症、骨粗鬆症に伴う腰痛、骨折痛、関節リウマチに伴う疼痛、神経障害性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症、膵炎に伴う疼痛、間質性膀胱炎に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う疼痛、過敏性腸症候群に伴う疼痛、片頭痛、術後痛、または歯髄炎に伴う疼痛である前記〔６８〕記載の組成物、
〔７０〕 癌が、乳癌、大腸癌、肺癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、唾液腺腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、中皮腫、食道癌、肺肉腫、髄芽腫、グリア芽腫、結腸癌、肝癌、眼網膜芽細胞腫、腎臓癌、膀胱癌、骨肉腫、胃癌、子宮癌、外陰癌、小腸癌、前立腺癌、胆管癌、尿管癌、副腎皮質癌、または頭頸部癌である前記〔６８〕記載の組成物、
〔７１〕 前記〔１〕、〔２〕、〔２４〕、または〔４６〕記載の化合物と、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬、筋弛緩薬、抗不整脈薬、ステロイド薬、およびビスホスホネート薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
〔７２〕 前記〔１〕、〔２〕、〔２４〕、または〔４６〕記載の化合物と、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
〔７３〕 前記〔１〕、〔２〕、〔２４〕、または〔４６〕記載の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とするＴｒｋ関連疾患の予防および／または治療方法、
〔７４〕 Ｔｒｋ関連疾患の予防および／または治療のための、前記〔１〕、〔２〕、〔２４〕、または〔４６〕記載の化合物、
〔７５〕 Ｔｒｋ関連疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記〔１〕、〔２〕、〔２４〕、または〔４６〕記載の化合物の使用、
〔７６〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．１６、５．５７、７．０１、９．６２、９．９７、１０．８３、１１．１５、１２．２０、１３．４７、１４．６３、１５．８１、１６．３０、１７．６３、１８．２６、１９．２８、１９．９３、２０．７２、２１．２５、２１．７３、２２．８８、２３．５１、２４．３０、および２４．７４度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔５〕記載の塩、
〔７７〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．１６、５．５７、７．０１、９．６２、９．９７、１０．８３、１１．１５、１２．２０、１３．４７、１４．６３、１５．８１、１６．３０、１７．６３、１８．２６、１９．２８、１９．９３、２０．７２、２１．２５、２１．７３、２２．８８、２３．５１、２４．３０、および２４．７４度から選択される２θにピークを有する前記〔５〕または〔７６〕記載の塩、
〔７８〕 図１３に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔５〕、〔７６〕または〔７７〕記載の塩、
〔７９〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．３０、７．７２、９．６３、１０．２７、１１．４４、１２．３９、１３．１１、１３．３６、１４．１０、１５．４０、１６．１４、１６．９４、１７．６９、１７．９０、１８．６５、１９．３３、１９．７３、２０．２３、２０．６８、２１．０９、２２．４４、２３．０２、および２４．５１度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔５〕記載の塩、
〔８０〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．３０、７．７２、９．６３、１０．２７、１１．４４、１２．３９、１３．１１、１３．３６、１４．１０、１５．４０、１６．１４、１６．９４、１７．６９、１７．９０、１８．６５、１９．３３、１９．７３、２０．２３、２０．６８、２１．０９、２２．４４、２３．０２、および２４．５１度から選択される２θにピークを有する前記〔５〕または〔７９〕記載の塩、
〔８１〕 図１４に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔５〕、〔７９〕または〔８０〕記載の塩、
〔８２〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．９６、７．８７、８．６９、９．４４、１０．０２、１０．５５、１２．５１、１３．５９、１５．０２、１５．６５、１６．４２、１６．６９、１７．００、１７．９８、１８．９１、２０．４４、２０．７４、２１．０４、２１．４４、２２．７９、２４．２２、および２４．３７度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔１０〕記載の塩、
〔８３〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．９６、７．８７、８．６９、９．４４、１０．０２、１０．５５、１２．５１、１３．５９、１５．０２、１５．６５、１６．４２、１６．６９、１７．００、１７．９８、１８．９１、２０．４４、２０．７４、２１．０４、２１．４４、２２．７９、２４．２２、および２４．３７度から選択される２θにピークを有する前記〔１０〕または〔８２〕記載の塩、
〔８４〕 図１５に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔１０〕、〔８２〕または〔８３〕記載の塩、
〔８５〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．７０、６．９７、７．３７、８．３６、８．８８、１１．０４、１３．４０、１３．８８、１４．８４、１５．４８、１６．５９、１７．４０、１８．２４、１９．１２、１９．７３、２０．３８、２０．８３、２１．３２、２２．３０、２２．８５、および２４．３３度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔１０〕記載の塩、
〔８６〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．７０、６．９７、７．３７、８．３６、８．８８、１１．０４、１３．４０、１３．８８、１４．８４、１５．４８、１６．５９、１７．４０、１８．２４、１９．１２、１９．７３、２０．３８、２０．８３、２１．３２、２２．３０、２２．８５、および２４．３３度から選択される２θにピークを有する前記〔１０〕または〔８５〕記載の塩、
〔８７〕 図１６に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔１０〕、〔８５〕または〔８６〕記載の塩、
〔８８〕 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 臭化水素酸塩、
〔８９〕 塩が結晶である前記〔８８〕記載の塩、
〔９０〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．２８、１２．５３、１４．１５、１５．５１、１７．３５、１８．８０、１９．４０、２１．４８、２２．６７、２３．４４、および２４．１５度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔８９〕記載の塩、
〔９１〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．２８、１２．５３、１４．１５、１５．５１、１７．３５、１８．８０、１９．４０、２１．４８、２２．６７、２３．４４、および２４．１５度から選択される２θにピークを有する前記〔８９〕または〔９０〕記載の塩、
〔９２〕 図１７に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔８９〕乃至〔９１〕のいずれか一項に記載の塩、
〔９３〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．３０、１２．４４、１３．００、１４．６８、１５．６１、１７．７９、１８．６２、２１．５４、および２３．８２度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する前記〔５〕記載の塩、
〔９４〕 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．３０、１２．４４、１３．００、１４．６８、１５．６１、１７．７９、１８．６２、２１．５４、および２３．８２度から選択される２θにピークを有する前記〔５〕または〔９３〕記載の塩、または
〔９５〕 図１８に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを特徴とする前記〔５〕、〔９３〕または〔９４〕記載の塩などに関する。
本発明化合物は、Ｔｒｋ選択的な阻害活性を有することから、Ｔｒｋ関連疾患、例えば、疼痛、掻痒症、下部尿路障害、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、シャーガス病、または癌などの疾患の予防および／または治療薬として有用である。
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶（Ａ晶）の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図１中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩の結晶（Ａ晶）の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図２中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア メタンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図３中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図４中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）を表す。 １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二（ｐ−トルエンスルホン酸）塩の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図５中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二ベンゼンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図６中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二メタンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図７中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図８中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩の非晶質の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図９中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア ベンゼンスルホン酸塩の非晶質の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図１０中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア メタンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図１１中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア 塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図１２中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶（Ｂ晶）の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図１３中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶（Ｉ晶）の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図１４中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩の結晶（Ｂ晶）の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図１５中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩の結晶（Ｆ晶）の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図１６中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 臭化水素酸塩の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図１７中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。） １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶（Ｆ晶）の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを表す。（図１８中、縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）とは、下記の構造式：
で示される化合物である。
本発明において、１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（以下、化合物（ＩＩ）と略記することがある。）とは、下記の構造式：
で示される化合物である。
本発明において、１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア（以下、化合物（ＩＩＩ）と略記することがある。）とは、下記の構造式：
で示される化合物である。
本発明において、酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、脂肪族スルホン酸塩、芳香族スルホン酸塩、アルカノールスルホン酸塩、またはカンファースルホン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。脂肪族スルホン酸塩とは、例えば、メタンスルホン酸塩（ＭｓＯＨ塩）、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ブタンスルホン酸塩、ペンタンスルホン酸塩、ヘキサンスルホン酸塩、デカンスルホン酸塩、ドデカンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩などである。芳香族スルホン酸塩とは、例えば、ベンゼンスルホン酸塩（ＢｓＯＨ塩）、ｏ−トルエンスルホン酸塩（ｏ−ＴｓＯＨ塩）、ｍ−トルエンスルホン酸塩（ｍ−ＴｓＯＨ塩）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−ＴｓＯＨ塩）、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｏ−フェノールスルホン酸塩、ｍ−フェノールスルホン酸塩、ｐ−フェノールスルホン酸塩、ナフトールスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、ニトロベンゼンスルホン酸塩、スルホ安息香酸塩、スルホサリチル酸塩、ベンズアルデヒドスルホン酸塩などである。アルカノールスルホン酸塩とは、例えば、イセチオン酸塩(２―ヒドロキシエタン―１―スルホン酸塩)、２―ヒドロキシプロパン―１―スルホン酸塩、１―ヒドロキシプロパン―２―スルホン酸塩、３―ヒドロキシプロパン―１―スルホン酸塩、２―ヒドロキシブタン―１―スルホン酸塩、４―ヒドロキシブタン―１―スルホン酸塩、２―ヒドロキシペンタン―１―スルホン酸塩、２―ヒドロキシヘキサン―１―スルホン酸塩、２―ヒドロキシデカン―１―スルホン酸塩、２―ヒドロキシドデカン―１―スルホン酸塩などである。好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、および２−ナフタレンスルホン酸塩である。より好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
本発明において、本発明化合物は溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）のような溶媒和物が挙げられる。
また、本発明化合物を構成する各原子は、所望によって、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆなど）などで置換されていてもよい。
本発明において、本発明化合物は、その結晶形の種類によって限定されるものではなく、結晶であっても、また非晶質であってもよい。あるいは、結晶と非晶質の任意の割合の混合物であってもよい。より好ましくは結晶である。本発明化合物が如何なる結晶形であるかは、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法、示差走査熱量測定法、赤外線吸収スペクトル法，融点測定法などの結晶学的解析に用いられる公知の分析方法を単独で、あるいは組合わせて測定することで判断することができる。
本発明において、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、回転異性体およびその任意の割合の混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二（ｐ−トルエンスルホン酸）塩の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、少なくとも約６．１１、６．２９、７．７６、９．６５、１０．１８、１２．３０、１２．５７、１３．２３、１３．５９、１４．０５、１４．８５、１５．４７、１６．９４、１７．９８、１８．５２、１８．７９、１９．３２、２０．５８、２１．２５、２１．５５、２２．１１、２２．７３、２３．２０、および２４．３６度から選択される２θで少なくとも２つ以上（さらに３つ以上、よりさらに４つ以上、特に５つ以上）のピークを有することにより、好ましくは約９．６５、２２．１１、および２３．２０度２θにピークを有することにより、より好ましくは約６．１１、６．２９、７．７６、９．６５、１０．１８、１２．３０、１２．５７、１３．２３、１３．５９、１４．０５、１４．８５、１５．４７、１６．９４、１７．９８、１８．５２、１８．７９、１９．３２、２０．５８、２１．２５、２１．５５、２２．１１、２２．７３、２３．２０、および２４．３６度２θのピークを有することにより、さらに好ましくは後述の実施例１の表１に記載のデータを示すことにより、とりわけ好ましくは図５に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二ベンゼンスルホン酸塩の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、少なくとも約５．９９、６．７１、７．７８、１０．０８、１０．４２、１１．９３、１２．５３、１２．９６、１３．４１、１４．１５、１５．１６、１５．５５、１６．０３、１６．９３、１７．５２、１７．９５、１８．６３、１８．９１、１９．５０、２０．１８、２０．７３、２１．４３、２２．４３、２２．８４、２３．６０、および２３．９７度から選択される２θで少なくとも２つ以上（さらに３つ以上、よりさらに４つ以上、特に５つ以上）のピークを有することにより、好ましくは約２０．１８および２３．９７度２θにピークを有することにより、より好ましくは約５．９９、６．７１、７．７８、１０．０８、１０．４２、１１．９３、１２．５３、１２．９６、１３．４１、１４．１５、１５．１６、１５．５５、１６．０３、１６．９３、１７．５２、１７．９５、１８．６３、１８．９１、１９．５０、２０．１８、２０．７３、２１．４３、２２．４３、２２．８４、２３．６０、および２３．９７度２θのピークを有することにより、さらに好ましくは後述の実施例２の表２に記載のデータを示すことにより、とりわけ好ましくは図６に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二メタンスルホン酸塩の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、少なくとも約５．３０、５．９３、８．９１、９．３４、９．６４、１０．５５、１１．７７、１２．５２、１２．９２、１３．７２、１４．２５、１５．４７、１５．９１、１６．８７、１７．８７、１８．７７、１９．３０、１９．６２、２０．７７、２１．２３、２１．６１、２２．４７、２３．３６、２３．７８、および２４．５１度から選択される２θで少なくとも２つ以上（さらに３つ以上、よりさらに４つ以上、特に５つ以上）のピークを有することにより、好ましくは約１０．５５、１１．７７、および１５．９１度２θにピークを有することにより、より好ましくは約５．３０、５．９３、８．９１、９．３４、９．６４、１０．５５、１１．７７、１２．５２、１２．９２、１３．７２、１４．２５、１５．４７、１５．９１、１６．８７、１７．８７、１８．７７、１９．３０、１９．６２、２０．７７、２１．２３、２１．６１、２２．４７、２３．３６、２３．７８、および２４．５１度２θのピークを有することにより、さらに好ましくは後述の実施例３の表３に記載のデータを示すことにより、とりわけ好ましくは図７に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二塩酸塩の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、少なくとも約６．０３、６．８４、８．３０、９．８７、１２．５２、１３．７０、１３．９３、１４．９０、１５．８８、１８．３１、１９．８１、２０．９４、２２．４７、２２．８９、および２４．０８度から選択される２θで少なくとも２つ以上（さらに３つ以上、よりさらに４つ以上、特に５つ以上）のピークを有することにより、好ましくは約８．３０、１５．８８、および１９．８１度２θにピークを有することにより、より好ましくは約６．０３、６．８４、８．３０、９．８７、１２．５２、１３．７０、１３．９３、１４．９０、１５．８８、１８．３１、１９．８１、２０．９４、２２．４７、２２．８９、および２４．０８度２θのピークを有することにより、さらに好ましくは後述の実施例４の表４に記載のデータを示すことにより、とりわけ好ましくは図８に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、図９に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア ベンゼンスルホン酸塩は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、図１０に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア メタンスルホン酸塩の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、少なくとも約５．４２、８．６４、８．９７、９．６４、１０．３９、１１．８５、１３．１３、１６．０２、１６．２７、１６．８９、１７．３９、１８．１９、１９．５３、２０．４９、２０．８３、２１．８９、２２．５９、および２３．９０度から選択される２θで少なくとも２つ以上（さらに３つ以上、よりさらに４つ以上、特に５つ以上）のピークを有することにより、好ましくは約５．４２、８．６４、８．９７、９．６４、１０．３９、１１．８５、１３．１３、１６．０２、１６．２７、１６．８９、１７．３９、１８．１９、１９．５３、２０．４９、２０．８３、２１．８９、２２．５９、および２３．９０度２θのピークを有することにより、より好ましくは後述の実施例７の表５に記載のデータを示すことにより、さらに好ましくは図１１に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア 塩酸塩の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、少なくとも約５．６３、１０．３７、１０．７３、１１．２９、１２．３０、１２．７３、１３．６８、１４．０３、１４．５３、１６．０７、１６．６４、１７．９３、１８．６６、１８．９１、１９．８９、２０．７６、２１．３５、２２．５２、２２．８４、２４．３３、および２４．７４度から選択される２θで少なくとも２つ以上（さらに３つ以上、よりさらに４つ以上、特に５つ以上）のピークを有することにより、好ましくは約５．６３、１０．３７、１０．７３、１１．２９、１２．３０、１２．７３、１３．６８、１４．０３、１４．５３、１６．０７、１６．６４、１７．９３、１８．６６、１８．９１、１９．８９、２０．７６、２１．３５、２２．５２、２２．８４、２４．３３、および２４．７４度２θのピークを有することにより、より好ましくは後述の実施例８の表６に記載のデータを示すことにより、さらに好ましくは図１２に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、少なくとも約６．３５、７．７４、９．９８、１１．０８、１１．４２、１２．６８、１３．２２、１４．８３、１５．４２、１５．９８、１６．８９、１７．３３、１７．８６、１８．２９、１９．００、１９．４６、２０．５６、２０．９２、２１．４７、２２．０４、２３．８２、および２４．４９度から選択される２θで少なくとも２つ以上（さらに３つ以上、よりさらに４つ以上、特に５つ以上）のピークを有することにより、好ましくは約６．３５、７．７４、９．９８、１１．０８、１１．４２、１２．６８、１３．２２、１４．８３、１５．４２、１５．９８、１６．８９、１７．３３、１７．８６、１８．２９、１９．００、１９．４６、２０．５６、２０．９２、２１．４７、２２．０４、２３．８２、および２４．４９度２θのピークを有することにより、より好ましくは後述の実施例９の表７に記載のデータを示すことにより、さらに好ましくは図１に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、少なくとも約６．７７、７．７８、１０．２６、１１．２０、１１．５０、１３．５４、１５．６５、１６．０２、１７．１３、１８．０１、１８．４１、１８．７０、１９．５２、２０．２５、２０．６４、２１．６５、２１．９５、２２．６６、２３．４９、および２４．５７度から選択される２θで少なくとも２つ以上（さらに３つ以上、よりさらに４つ以上、特に５つ以上）のピークを有することにより、好ましくは約６．７７、７．７８、１０．２６、１１．２０、１１．５０、１３．５４、１５．６５、１６．０２、１７．１３、１８．０１、１８．４１、１８．７０、１９．５２、２０．２５、２０．６４、２１．６５、２１．９５、２２．６６、２３．４９、および２４．５７度２θのピークを有することにより、より好ましくは後述の実施例１０の表８に記載のデータを示すことにより、さらに好ましくは図２に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア メタンスルホン酸塩の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、少なくとも約４．６３、７．０４、９．３３、１４．１１、１８．７４、２０．４３、２１．３５、２３．３１、および２４．８０度から選択される２θで少なくとも２つ以上（さらに３つ以上、よりさらに４つ以上、特に５つ以上）のピークを有することにより、好ましくは約４．６３、７．０４、９．３３、１４．１１、１８．７４、２０．４３、２１．３５、２３．３１、および２４．８０度２θのピークを有することにより、より好ましくは後述の実施例１１の表９に記載のデータを示すことにより、さらに好ましくは図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 塩酸塩の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回析スペクトル法による分析において、少なくとも約４．６０、５．９５、７．０６、７．７５、９．３８、１０．１９、１１．８２、１２．２１、１３．０１、１５．２７、１７．８１、１８．４９、１８．７９、１９．８９、２０．５２、２１．１２、２１．９６、２２．５１、２３．６７、および２４．５４度から選択される２θで少なくとも２つ以上（さらに３つ以上、よりさらに４つ以上、特に５つ以上）のピークを有することにより、好ましくは約４．６０、５．９５、７．０６、７．７５、９．３８、１０．１９、１１．８２、１２．２１、１３．０１、１５．２７、１７．８１、１８．４９、１８．７９、１９．８９、２０．５２、２１．１２、２１．９６、２２．５１、２３．６７、および２４．５４度２θのピークを有することにより、より好ましくは後述の実施例１２の表１０に記載のデータを示すことにより、さらに好ましくは図４に示される粉末Ｘ線回析スペクトルチャートと実質的に同一のデータを示すことにより特徴づけられる。
本発明化合物の結晶形は、本明細書中に開示する物理化学的性質によって特定されるものであるが、各々のデータはその性質上多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトル法により得られたデータ、例えば、相対強度は、その性質上、結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件などによって変わりうるものであるから、結晶形の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的な回折パターンが重要である。また、結晶形の同一性の認定においては、必要に応じて、粉末Ｘ線回折スペクトルチャートから半値幅を読み取り、回折角（２θ）や全体的な回折パターン、相対強度と組合わせて用いてもよい。
一般に、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）の測定誤差は、例えば、測定機器の種類および測定する化合物のサンプリング状態などによって生じる。
したがって、粉末Ｘ線回折スペクトル法により得られるデータの全体的な回折パターンが、本明細書で開示する本発明化合物の結晶形のそれに類似するものは、全て本発明に含まれる。
なお、当業者には容易に理解できることであるが、本明細書中、後述の図面に記載する粉末Ｘ線回折スペクトルチャートは回折角（２θ）（度）を横軸（２−Ｔｈｅｔａ−Ｓｃａｌｅ）に、回折強度を縦軸（Ｌｉｎ（Ｃｏｕｎｔｓ））に示したものである。
本明細書中、粉末Ｘ線回折スペクトルは、Ｃｕ−Ｋα線を用いて測定したものである。
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全（例えば、薬物相互作用を有さないことなど）に使用することができる。
［医薬品への適用］
本発明化合物は、Ｔｒｋ阻害活性を示すため、Ｔｒｋ関連疾患、例えば、疼痛、掻痒症、下部尿路障害、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、シャーガス病、または癌などの予防および／または治療剤として有用である。
より具体的には、疼痛として、例えば、変形性関節症に伴う疼痛、癌性疼痛、慢性腰痛症、骨粗鬆症に伴う腰痛、骨折痛、関節リウマチに伴う疼痛、神経障害性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症、膵炎に伴う疼痛、間質性膀胱炎に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う疼痛、過敏性腸症候群に伴う疼痛、片頭痛、術後痛、歯髄炎に伴う疼痛などが挙げられる。掻痒症として、全身性皮膚掻痒症、限局性皮膚掻痒症、老人性皮膚掻痒症、妊娠掻痒症、肛門掻痒症、外陰掻痒症などが挙げられる。下部尿路障害としては、例えば、間質性膀胱炎、排尿困難症、膀胱頸部硬化症、膀胱頸部閉塞症、尿道症候群、排尿筋括約筋協調不全、不安定膀胱、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、心因性排尿障害、薬剤性排尿障害、Ｈｉｎｍａｎ症候群、ファウラー症候群などが挙げられる。炎症性腸疾患として、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病などが挙げられる。癌として、例えば、乳癌、卵巣癌、大腸癌（例えば、結腸癌など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌など）、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、口腔扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、甲状腺癌、聴神経鞘腫など）、皮膚癌（例えば、メラノーマ（悪性黒色腫）など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道癌、胃癌、肝癌（例えば、肝細胞癌など）、胆管癌、胆のう癌、膵臓癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂・尿管癌など）、膀胱癌、陰茎癌、精巣癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、唾液腺腫瘍、神経内分泌腫瘍、神経芽細胞腫、肺肉腫、髄芽腫、グリア芽腫、眼網膜芽細胞腫、骨肉腫、小腸癌、および副腎皮質癌などが挙げられる。
本発明化合物は、特に、疼痛や癌の予防および／または治療剤として有用である。
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する薬剤は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する薬剤であればよい。
本発明化合物の疼痛に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬、筋弛緩薬、抗不整脈薬、ステロイド薬、およびビスホスホネート薬などが挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合などのアスピリン製剤、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナブメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、シメトリド配合剤、および非ピリン系感冒薬などが挙げられる。
オピオイド薬としては、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ヒドロコドン、トラマドール、ブプレノルフィン、タペンタドール、ペンタゾシン、ブトルファノールなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ薬（例えば、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、マレイン酸トリミプラミン、アモキサピン）、四環系抗うつ薬（例えば、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬（塩酸サフラジン）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（例えば、塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシン）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルオキセチン、塩酸シタロプラム）、およびセロトニン再取り込み阻害薬（例えば、塩酸トラゾドン）などが挙げられる。
抗てんかん薬としては、例えば、フェノバールビタール、プリドミン、フェニトイン、エトサクシミド、ゾニサミド、ニトラゼパム、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、アセタゾラミド、およびスルチアムなどが挙げられる。
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬としては、例えば、塩酸ケタミン、塩酸アマンタジン、塩酸メマンチン、デキストロメトルファン、およびメサドンなどが挙げられる。
筋弛緩薬としては、例えば、スクシニルコリン、スキサメトニウム、臭化ベクロニウム、臭化パンクロニウム、およびダントロレンナトリウムなどが挙げられる。
抗不整脈薬としては、例えば、プロカインアミド、ジソピラミド、シベンゾリン、ピルメノール、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、アミオダロン、ソタロール、ベラパミル、ジルチアゼム、およびベプリジルなどが挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸べクロメタゾン、およびフルドロキシコルチドなどが挙げられる。
内服薬または注射薬としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、およびベタメタゾンなどが挙げられる。
吸入薬としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、およびメチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。
ビスホスホネート薬としては、例えば、エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、およびミノドロネートなどが挙げられる。
本発明化合物の癌に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体など）、免疫調整薬、およびその他の抗癌剤などが挙げられる。
アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、およびカルボコンなどが挙げられる。
代謝拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、フルダラビン、ネララビン、カルモフール、および塩酸プロカルバジンなどが挙げられる。
抗癌性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、エピルビシン、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、およびテラルビシンなどが挙げられる。
抗癌性植物性製剤としては、例えば、塩酸イリノテカン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩、およびパクリタキセルなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、メピチオスタン、酢酸メドロキシプロゲステロン、エピチオスタノール、ホスフェストロール、塩酸ファドロゾール水和物、アビラテロン、フルベストラント、およびアミノグルテチミドなどが挙げられる。
白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンなどが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、例えば、トポテカンおよびソブゾキサンなどが挙げられる。
キナーゼ阻害剤としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ＨＥＲ２阻害剤であるラパチニブ、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブ、ＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ、マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、およびダサチニブなどが挙げられる。
抗ＣＤ２０抗体としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブウキセタン、およびオクレリズマブなどが挙げられる。
抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、およびペルツズマブなどが挙げられる。
抗ＥＧＦＲ抗体としては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。
抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ベバシズマブなどが挙げられる。
プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブなどが挙げられる。
ＨＤＡＣ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットなどが挙げられる。
抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、例えば、イピリムマブなどが挙げられる。
抗ＰＤ−１抗体としては、例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブなどが挙げられる。
抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、アテゾリズマブおよびアベルマブなどが挙げられる。
免疫調整薬としては、例えば、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドなどが挙げられる。
本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、薬学的に許容される担体とともに適当な医薬組成物として製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤などとして用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプンなど）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウムなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸など）などと混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなど）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などを含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液など）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤などを含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤などが含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類などおよびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）など）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などを含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリーなどが含まれる。
本発明において、「製品」は、（１）本発明化合物を含有してなる医薬組成物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる配合剤の形態の医薬組成物と、（２）前記の組成物を含む容器に加え、（３）前記の組成物が、必要に応じて適当な併用剤（好ましくは、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬、筋弛緩薬、抗不整脈薬、ステロイド薬、および／またはビスホスホネート薬、もしくはアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および／または免疫調整薬など）と組み合わせ、Ｔｒｋ関連疾患の予防および／または治療のために使用することができる旨を示す、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル（米国におけるラベルまたはラベリングに相当するものも含む）などの少なくともひとつを含む。
ここで、添付文書とは、日本においては薬事法でいう「添付文書」（能書と呼ばれることもある）、欧州連合（ＥＵ）においては指令でいう「製品情報概要（Summary of Product Characteristics : SPC or SmPC）」、米国においては連邦規則でいう「米国添付文書（US Package Insert : USPI）」、あるいはその他の国においてはこれらの文書に相当する、医薬品の適正使用に必要な事項を記載して医薬品に添付する公的文書のことを意味するものである。
これらの文書に記載する事項については、例えば、日本の添付文書であれば、薬事法第５２条、第５４条、および第６８条の４など（必要に応じて、平成９年４月２５日付薬発第６０６号、６０７号、および／または関連する通知などを参照のこと）に、欧州連合の製品情報概要であればDirective 2001/83/EC Article 11など（必要に応じて、A guideline on SmPC、および／または関連するガイドラインなどを参照のこと）に、米国の米国添付文書であれば21 CFR 201.100など（必要に応じて、21 CFR 201.57、および／または関連する連邦規則などを参照のこと）に詳しく規定されているが、通常、適応症、用法、用量、投与方法、警告、および／または禁忌などについての情報が含まれる。
なお、米国においては、上記米国添付文書の他に、ラベル（Label）もしくはラベリング（Labeling or Labelling）として、米国添付文書に記載された内容の一部もしくは全部を記載することが21 CFR 201 Subpart Bに定められている。ここで、ラベルとは、容器に直接表示されているものを意味し、ラベリングとは、ラベルに加えて包装上の印刷や製品に付随する印刷物などをも包含する概念を意味する。
本発明において、「容器」とは、本発明化合物を含有してなる医薬組成物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる配合剤の形態の医薬組成物を直接内包するものを意味し、「直接の容器（immediate container）」、「直接の被包（immediate wrapper）」、または「内袋（inner seals）」などと称されることもある。容器には、例えば、缶、びん、箱、アンプル、バイアル、チューブ、点眼剤用ユニットドース容器、紙、布、ビニール、ポリ袋、ＳＰシート、ＰＴＰシート、プラスチックコンテナなどが含まれる。
医薬組成物を内包する容器は、上記のとおり、指示書、説明書、添付文書、または製品ラベル（米国におけるラベルまたはラベリングに相当するものも含む）などの少なくともひとつを組み合わせた状態で、通常、外部の容器（outer container）または外部の被包（outer wrapper）により包装され、市場に流通しうる。
また、本発明は、本発明化合物を含有してなる医薬組成物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる配合剤の形態の医薬組成物の広告方法であって、対象とする視聴者に、Ｔｒｋ関連疾患の予防および／または治療のための前記組成物の使用を促すことを含む方法をも開示する。
前記方法においては、Ｔｒｋ関連疾患の予防および／または治療に際し、本発明化合物を含有してなる医薬組成物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる配合剤の形態の医薬組成物を用いることの有用性、特に健康面での利点を記述する情報が公衆に配給（public distribution）される。かかる情報の配給は、言語によるコミュニケーションの他、適当な広告媒体を介して行われる。ここで、広告媒体としては、新聞、雑誌、テレビ、ラジオ、ビデオ、パンフレット、リーフレット、ポスター、ソーシャルネットワーキングシステム、電子メール、電子看板、デジタルサイネージ、インターネット広告（ホームページ／ウェブサイト、バナー広告など）、屋外広告（ポスターボード、ネオンサイン、大型ビジョンなど）、交通広告（電車・バス・タクシーなどの中吊り広告、窓上広告、額面広告、駅貼広告など）、映画・スライド広告（映画館のスクリーン広告など）、ＰＯＰ広告（店頭広告、店内広告など）、直接広告（ダイレクトメール、新聞折込広告、チラシ広告など）、特殊広告（カレンダーやボールペンなどのノベルティ広告など）、その他の広告（スカイライティング、ベンチ広告など）など、任意のものを用いてもよい。当業者であれば、これら広告媒体を製造することは容易である。
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
［１］ ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：
｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ Ｃ１８（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％ギ酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
で行った。
［２］ 粉末Ｘ線回析スペクトル：
〈測定条件〉
装置 ：ＢＲＵＫＥＲ ａｘｓ製ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ ＤＩＳＣＯＶＥＲ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ、
ターゲット：Ｃｕ、
電圧 ：４０ｋＶ、
電流 ：４０ｍＡ、
露光時間 ：３ｍｉｎ。
［化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、および化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩の一般合成方法］
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、および化合物（ＩＩＩ）と種々の酸を用いて、以下の方法で酸付加塩を製造した。各種の溶媒に溶解させた化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、および化合物（ＩＩＩ）の溶液中に、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩＩ）の場合は等モル当量の酸、または化合物（ＩＩ）の場合は２モル当量の酸を加え混合した。析出した結晶をろ取して、乾燥させた。結晶が析出しなかった場合は、溶媒を減圧留去して、乾燥させた。このようにして得られた結晶または非晶質について、粉末Ｘ線回析スペクトル、ＴＬＣ、ＬＣ-ＭＳ、およびＮＭＲなどの物性データを測定した。なお、物性データについては、下記の実施例にて詳細に記す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
参考例１：２，２，２−トリクロロエチル（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート
２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（５７４ｍｇ）の酢酸エチル（５．７ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（４０４ｍｇ）およびクロロぎ酸２，２，２−トリクロロエチル（３９８μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（９５９ｍｇ）を得た。
性状：白色固体；
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 4.82 (s, 2 H), 7.44-7.52 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.75-7.88 (m, 2 H), 8.55-8.65 (m, 2 H), 9.83 (br s, 1 H)。
参考例２：５−ニトロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリミジン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（９００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記）（８．２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）および２−クロロ−５−ニトロピリミジン（６８４ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１．５３ｇ）を得た。
性状：黄色固体；
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.35 (s, 12H), 7.20 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 9.31 (s, 2H)。
参考例３：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−アミン
参考例２で製造した化合物（１．５２ｇ）のエタノール（１６．７ｍＬ）および酢酸エチル（８．４ｍＬ）混合溶液に、水酸化パラジウム（２０％ｗｅｔ、１３９ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、３５℃で４時間撹拌した。反応混合物にメタノール（８ｍＬ）および活性炭（２９ｍｇ）を加えて室温で５分間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン（１：１）混合溶媒を加えて析出した固体をろ取することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．１４ｇ）を得た。
性状：白色固体；
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.33 (s, 12H), 3.51 (br s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.06 (s, 2H)。
参考例４：２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−アミン
アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（１．１ｇ）および２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（７３８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶媒に、りん酸カリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２４ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０３ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルアルコールで洗浄し、ろ取することにより，以下の物性値を有する標題化合物（７３７ｍｇ）を得た。
性状：黄褐色固体；
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 5.28 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.15 (d, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.93 (d, 1H), 7.99 (s, 2 H)。
実施例１：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二（ｐ−トルエンスルホン酸）塩
参考例４で製造した化合物（５００ｍｇ）および参考例１で製造した化合物（７６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡと略記）（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製することにより、１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（４４４ｍｇ；化合物（ＩＩ））を得た。この化合物（ＩＩ）（１００ｍｇ）にアセトン５ｍＬおよび水０．５ｍＬを加え、５０℃で撹拌した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（６８ｍｇ；ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）を加えた。反応混合物を５０℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物の加温を止めて、反応混合物を一晩撹拌した。その際、４０℃で結晶が析出し始めた。室温で結晶をろ取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（１００ｍｇ）を得た。
性状：結晶性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 2.27 (s, 6H), 3.50-5.50 (br, 4H), 7.10 (dd, 4H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.88-8.00 (m, 2H), 8.16 (t, 1H), 8.30-8.39 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.84 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.20 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図５に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表１で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例２：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二ベンゼンスルホン酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートの代わりに、ベンゼンスルホン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。すなわち、化合物（ＩＩ）（１００ｍｇ）にアセトン２ｍＬを加えて溶解させた。この溶液にアセトン０．５ｍＬ中のベンゼンスルホン酸５６ｍｇを加えた。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸イソプロピルを加えて８５℃撹拌した。得られた固体をろ取して乾燥することにより本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 3.50-6.00 (br, 4H), 7.27-7.41 (m, 8H), 7.51-7.68 (m, 8H), 7.95-8.05 (m, 2H), 8.20 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.88 (dd, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.21 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図６に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表２で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例３：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二メタンスルホン酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートの代わりに、メタンスルホン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。すなわち、化合物（ＩＩ）（１００ｍｇ）にエタノール１０ｍＬを加えて、５０〜７０℃で溶解させた。この溶液にメタンスルホン酸０．０２４ｍＬを加えて撹拌した。反応混合物を１時間撹拌した後、得られた結晶をろ取して乾燥することにより本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 2.34 (s, 6H), 3.50-5.50 (br, 4H), 7.33 (d, 2H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.29-8.37 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.85 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.26 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図７に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表３で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例４：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二塩酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートの代わりに、塩酸を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。すなわち、化合物（ＩＩ）のＤＭＳＯ溶液を１Ｎ塩酸に加えて撹拌した。析出した結晶をろ取して乾燥することにより本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 4.00-5.50 (br, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.90-8.01 (m, 2 H), 8.21 (t, 1H), 8.32-8.39 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.93-9.00 (m, 1H), 9.84 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図８に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表４で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例５：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩
２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、対応する２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ番号：８８３８８１−７８−５）を用いて、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジンの代わりに、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。なお、得られた本発明化合物の性状は非晶質であった。
性状：非晶質性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 2.29 (s, 3H), 3.35-4.20 (br, 3H), 6.67-6.71 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57-8.61 (m, 1H), 8.72 (s, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)。
本発明化合物（非晶質性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図９に示す。
実施例６：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア ベンゼンスルホン酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートの代わりに、ベンゼンスルホン酸を用いて、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。なお、得られた本発明化合物の性状は非晶質であった。
性状：非晶質性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 3.20-3.90 (br, 3H), 6.65-6.74 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.50-7.64 (m, 5H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.57-8.64 (m, 1H), 8.72 (s, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)。
本発明化合物（非晶質性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１０に示す。
実施例７：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア メタンスルホン酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートの代わりに、メタンスルホン酸を用いて、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。すなわち、化合物（ＩＩＩ）（１００ｍｇ）に酢酸エチル１．０ｍＬを加えて、５０〜７０℃で溶解させた。この溶液にメタンスルホン酸（０．０１１ｍＬ）含有酢酸エチル溶液を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで氷浴で１５分間撹拌した。得られた結晶をろ取して乾燥することにより本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 2.31 (s, 3H), 3.35-3.85 (br, 3H), 6.69 (dd, 1 H), 7.32 (d, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.72 (s, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１１に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表５で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例８：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア 塩酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートの代わりに、塩酸を用いて、実施例５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。すなわち、化合物（ＩＩＩ）（９０ｍｇ）に酢酸エチル１．８ｍＬおよびエタノール１．８ｍＬを加えて溶解させた。この溶液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を０．０７９ｍＬ加えた。反応混合物を室温で撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて撹拌し、得られた結晶をろ取して、乾燥することにより本発明化合物（９７ｍｇ）を得た。
性状：結晶性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 3.70-5.20 (br, 3H), 6.69 (t, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.73 (d, 2H), 9.75 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１２に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表６で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例９：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ａ晶）
２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、対応する２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ番号：４０２−１９−７）を用いて、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジンの代わりに、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。なお、実施例１の再結晶溶媒としてアセトンの代わりにエタノールを用いた。
性状：結晶性の白色固体（Ａ晶）；
ＬＣ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 2.29 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.70-4.60 (br, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.61-8.68 (m, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表７で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例１０：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩（Ａ晶）
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートの代わりに、ベンゼンスルホン酸を用いて、実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。なお、実施例９で採用する実施例１の再結晶溶媒としてアセトンの代わりにアセトニトリルを用いた。
性状：結晶性の白色固体（Ａ晶）；
ＬＣ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 3.39 (s, 3H), 3.45-4.10 (br, 3H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.61-8.66 (m, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図２に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表８で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例１１：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア メタンスルホン酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートの代わりに、メタンスルホン酸を用いて、実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。すなわち、化合物（Ｉ）１２０ｍｇにアセトニトリル８．４ｍＬを加えて、５０〜７０℃で溶解させた。この溶液に１ｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸−アセトニトリル溶液０．２２ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、氷浴下で１時間撹拌した。得られた結晶をろ取して乾燥することにより本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 2.32 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.45-3.95 (br, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.62-8.67 (m, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図３に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表９で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例１２：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 塩酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートの代わりに、塩酸を用いて、実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 3.40 (s, 3H), 3.45-3.95 (br, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.62-8.65 (m, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図４に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表１０で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例１３：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｂ晶）
実施例９で製造した化合物（１０ｍｇ）にアセトニトリル０．７ｍＬを加えて、６０〜８０℃で溶解させた。この溶液を室温で一晩撹拌して得られた結晶を乾燥することにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体（Ｂ晶）；
ＬＣ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 2.29 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.70-4.60 (br, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.61-8.68 (m, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１３に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表１１で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例１４：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｉ晶）
実施例９で製造した化合物（１０ｍｇ）に３０％含水エタノール１１０μＬを加えて、５０〜７５℃で溶解させた。この溶液を室温で一晩撹拌して得られた結晶を乾燥することにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体（Ｉ晶）；
ＬＣ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 2.29 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.70-4.60 (br, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.61-8.68 (m, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１４に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表１２で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例１５：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩（Ｂ晶）
実施例１０で製造した化合物（１０ｍｇ）に３０％含水エタノール４０μＬを加えて、５０〜７５℃で溶解させた。この溶液を室温で一晩撹拌して得られた結晶を乾燥することにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体（Ｂ晶）；
ＬＣ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 3.39 (s, 3H), 3.45-4.10 (br, 3H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.61-8.66 (m, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１５に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表１３で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例１６：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩（Ｆ晶）
実施例１０で製造した化合物（１０ｍｇ）にアセトン２００μＬおよび酢酸５０μＬを加えて、４０〜６０℃で溶解させた。この溶液を室温で一晩撹拌して得られた結晶を乾燥することにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体（Ｆ晶）；
ＬＣ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 3.39 (s, 3H), 3.45-4.10 (br, 3H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.61-8.66 (m, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１６に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表１４で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例１７：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 臭化水素酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートの代わりに、臭化水素酸を用いて、実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体；
ＬＣ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 3.40 (s, 3H), 4.41-5.34 (br, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.61-8.66 (m, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１７に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表１５示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
実施例１８：１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｆ晶）
実施例９で製造した化合物（１０ｍｇ）に５０％含水ジオキサン６０μＬを加えて、６０〜８０℃で溶解させた。この溶液を室温で一晩撹拌して得られた固体をろ取して、乾燥することにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：結晶性の白色固体（Ｆ晶）；
ＬＣ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 2.29 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.70-4.60 (br, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.61-8.68 (m, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。
本発明化合物（結晶性の白色固体）の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１８に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
該結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表１６で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
化合物特性実験例：
化合物特性実験１：溶解性に関する試験
本発明化合物を試験管に約５ｍｇ秤量し、撹拌子と３７℃に加温した人工腸液（ＦａＳＳＩＦ；参照文献１：ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２０巻、１６７４−１６８０頁、２００３年，参照文献２：バイオロジカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、第３４巻、４０１−４０７頁、２０１１年）５ｍＬを試験管に加えて、試験管を密栓した。試験管を溶解度試験装置（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｑｕａｄ−Ｚ ２１５）に設置して、３７℃、７００ｒｐｍで撹拌した。０．２５、０．５、１、３、６、および２４時間後に一部試験管中の液を採取した。採取液をフィルターでろ過し、ろ液をアセトニトリルにて２倍希釈した。その希釈液を３０００ｒｐｍ、５分間、遠心分離した。遠心分離後の上清を試料溶液として高速液体クロマトグラフィー法により溶解度を算出した。
＜高速液体クロマトグラフィー測定条件＞
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（化合物（Ｉ））およびその酸付加塩の場合
（１）
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １１００ｓｅｒｉｅｓ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｍｍ内径×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相成分：２０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（０分：５５／４５，８分：２０／８０）
ＵＶ：３０８ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルラック温度：２０℃
サンプル注入量：４０μＬ
測定時間：８分
保持時間：３．３分
（２）
装置：ＨＩＴＡＣＨＩ ＨＰＬＣ ＬａＣｈｒｏｍ ＥＬＩＴＥ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｍｍ内径×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相成分：２０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（０分：５５／４５，８分：２０／８０）
ＵＶ：３０８ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルラック温度：２０℃
サンプル注入量：１０μＬ
測定時間：８分
保持時間：４．３分
その結果、例えば、０．２５時間後の当該化合物（Ｉ）の溶解度およびその酸付加塩の溶解度を以下に示す。例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩としての溶解度は９６μｇ／ｍＬ（遊離塩基である化合物（Ｉ）当たり７４μｇ／ｍＬの溶解度に相当する）であり、メタンスルホン酸塩としての溶解度は５５μｇ／ｍＬ（遊離塩基である化合物（Ｉ）当たり４７μｇ／ｍＬの溶解度に相当する）であった。一方で、当該化合物（Ｉ）の溶解度は７μｇ／ｍＬであった。
１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（化合物（ＩＩ））およびその酸付加塩の場合
（１）
装置：ＨＩＴＡＣＨＩ ＨＰＬＣ Ｌａ Ｃｈｒｏｍ ＥＬＩＴＥ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ−１８（４．６ｍｍ内径×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相成分：２０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（０分：７５／２５，１０分：２０／８０，１０．１分：７５／２５，１５分：７５／２５）
ＵＶ：３１２ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルラック温度：２５℃
サンプル注入量：５μＬ
測定時間：１０分
保持時間：５．９分
（２）
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １１００ｓｅｒｉｅｓ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ−１８（４．６ｍｍ内径×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相成分：２０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（０分：７５／２５，１０分：２０／８０，１０．１分：７５／２５，１５分：７５／２５）
ＵＶ：３１２ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルラック温度：２０℃
サンプル注入量：５μＬ
測定時間：１０分
保持時間：５．６分
その結果、例えば、０．２５時間後の当該化合物（ＩＩ）の溶解度およびその酸付加塩の溶解度を以下に示す。例えば、二（ｐ−トルエンスルホン酸）塩としての溶解度は９９μｇ／ｍＬ（遊離塩基である化合物（ＩＩ）当たり６１μｇ／ｍＬの溶解度に相当する）であり、二ベンゼンスルホン酸塩としての溶解度は８１μｇ／ｍＬ（遊離塩基である化合物（ＩＩ）当たり５２μｇ／ｍＬの溶解度に相当する）であった。一方で、当該化合物（ＩＩ）の溶解度は４μｇ／ｍＬであった。
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア（化合物（ＩＩＩ））およびその酸付加塩の場合
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １１００ｓｅｒｉｅｓ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ−１８（４．６ｍｍ内径×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：２５℃
移動相成分：２０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（０分：５２／４８，１０分：２０／８０，１０．１分：５２／４８，１５分：５２／４８）
ＵＶ：３０４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルラック温度：２５℃
サンプル注入量：２０μＬ
測定時間：１０分
保持時間：４．５分
その結果、例えば、０．２５時間後の当該化合物（ＩＩＩ）の溶解度およびその酸付加塩の溶解度を以下に示す。例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩としての溶解度は５５μｇ／ｍＬ（遊離塩基である化合物（ＩＩＩ）当たり４２μｇ／ｍＬの溶解度に相当する）であり、メタンスルホン酸塩としての溶解度は５３μｇ／ｍＬ（遊離塩基である化合物（ＩＩＩ）当たり４５μｇ／ｍＬの溶解度に相当する）であった。一方で、当該化合物（ＩＩＩ）の溶解度は２６μｇ／ｍＬであった。
化合物特性実験２：薬物動態に関する実験
本発明化合物およびそれらの遊離塩基（化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、および化合物（ＩＩＩ））の懸濁液を調製した。懸濁液は０．５％メチルセルロース水溶液で０．２ｍｇ／ｍＬに調製した。なお、本発明化合物は対応する遊離塩基換算で０．２ｍｇ／ｍＬになるよう調製した。各懸濁液を、予め前日から絶食しておいたサル（カニクイザル／雄）に、ゾンデを用いて強制的に胃内へ投与した。懸濁液（薬液）投与後、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間後に橈側皮静脈（とうそくひじょうみゃく）よりヘパリン加シリンジを用いて、血液１ｍＬを採取した。採取した血液を１２０００ｒｐｍで３分間遠心分離して血漿を分取した。
［分析試料の調製・分析］
血漿１０μＬに内標準物質（本発明化合物に相当する遊離塩基の重水素化体）含有アセトニトリル／エタノール（７／３，ｖ／ｖ）２００μＬを添加して撹拌した。室温で１５０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。上清を超純水で２倍希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析は、以下の条件で行った。
［ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件］
測定装置：ＡＰＩ−４０００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
分析カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＣＲ１８（２．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×５０ｍｍ、５μｍ）
流速：０．４ｍＬ／分
移動相成分：１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル（０分：５５／４５，０．５０分：５５／４５，１．０１分：１０／９０，２．００分：１０／９０，２．０１分：５５／４５，３．９９分：５５／４５）
スキャンタイプ：ＭＲＭ（多重反応モニタリング；Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）
Ｐｏｌａｒｉｔｙ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
その結果、本発明化合物は対応する遊離塩基に対して薬物動態が優れていた。
化合物特性実験３：薬物相互作用に関する実験
超純水３１９．９２μＬ、４／３ｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）３０μＬ、５００ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ・２Ｎａ（エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム）０．０８μＬ、および２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム２μＬを混合して、反応混合液を調製した。反応混合液を３７℃の水浴で５分間プレインキュベーションした後、１ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質調製液を４μＬ添加して撹拌した。さらに反応混合液を３７℃で５分間プレインキュベーションした後、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）を４０μＬ添加して撹拌した。反応混合液を３７℃で３０分間インキュベーション後、１５ｍｍｏｌ／Ｌのテストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）調製液を４μＬ添加して撹拌した。反応混合液を３７℃で５分間インキュベーション後、反応混合液１００μＬを採取して、内標準物質（ｄ７−６β−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）含有アセトニトリルに添加して撹拌し、反応を停止した。この方法にて得られた試料が被験物質添加試料である。一方で、上記の方法にて、被験物質の代わりに被験物質の調製媒体であるアセトニトリル／ジメチルスルホキシド（９／１，ｖ／ｖ）のみを添加した条件で得られた試料が対照試料である。それぞれの試料全量を別々にフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標） Ｓｏｌｖｉｎｅｒｔ Ｆｉｌｔｅｒ Ｐｌａｔｅｓ、０．４５μｍ Ｌｏｗ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ＰＴＦＥ）を用いて、１５００ｒｐｍ、５分間で遠心した。遠心した試料をそれぞれフィルターでろ過し、ろ液を超純水で２倍希釈して分析に供した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析は、以下の条件で行った。
［ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件］
測定装置：ＡＰＩ−４０００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）；
分析カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳＩＩ、２．２μｍ、１５０ｍｍ×２ｍｍＩ．Ｄ．
カラム温度：４０℃
移動相：０．１％ギ酸／アセトニトリル（５０／５０）
流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ
スキャンタイプ：ＭＲＭ（多重反応モニタリング；Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）
Ｐｏｌａｒｉｔｙ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
［データ解析方法］
被験物質添加試料中のテストステロン代謝物（６β−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）ピーク面積比（テストステロン代謝物のピーク面積／内標準物質のピーク面積）および対照試料中のテストステロン代謝物（６β−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）ピーク面積比（テストステロン代謝物のピーク面積／内標準物質のピーク面積）を用いて、下記の数式１により阻害率（％）を算出した。
その結果、本発明化合物の濃度が１０μＭであっても、その阻害率はおよそ２１〜３４％であり、本発明化合物の薬物相互作用が極めて弱いものであることが分かった。それに対して、特許文献２に記載の実施例８５−２２６の阻害率は５８％（１０μＭ）であり、その５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は１０μＭ以下となり、薬物相互作用が高い化合物であった。
薬理実験例：
薬理実験例１：ヒトＴｒｋＡ発現細胞を用いたＴｒｋＡキナーゼ阻害活性の測定
細胞系でのＴｒｋＡキナーゼに対する阻害活性は、ヒトＴｒｋＡ、及びＮＦＡＴ−ｂｌａを発現させたＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＣｅｌｌＳｅｎｓｅｒＴＭ ＴｒｋＡ−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＣＨＯ−Ｋ１細胞、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて実施した。
アッセイの前日、ＣｅｌｌＳｅｎｓｅｒＴＭ ＴｒｋＡ−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＣＨＯ−Ｋ１細胞をアッセイ培地（０．５％透析処理済みウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、０．１ｍＭ ｎｏｎｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｕｖａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、及び抗生物質（１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、及び１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））を含むＯｐｔｉ−ＭＥＭ１ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））に懸濁し、２．４×１０４細胞／４０μＬ／ウェルの密度で、９６ウェルクリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、品番：３８８２）に播種した。また、一部のウェルにはアッセイ培地のみを４０μＬ／ウェル添加した（セルフリー）。アッセイ当日、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ社、品番：３３６３）に１０ｍＭの本発明化合物（ＤＭＳＯ溶液）を分注後、ＤＭＳＯで段階希釈し、３倍公比の希釈系列を調製した。その希釈系列をアッセイ培地で１００倍希釈し、１０倍濃度の本発明化合物溶液（ＤＭＳＯ濃度１％）を調製した。細胞を播種したプレートに本発明化合物を５μＬ／ウェル添加し、５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で３０分間インキュベーションした。対照及びブランクは、本発明化合物溶液の代わりに１％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地を５μＬ／ウェル添加した。その後、プレートにＮＧＦ（マウス２．５ｓ、天然型、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むアッセイ培地を５μＬ／ウェル添加（ＮＧＦの終濃度：５０ｎｇ／ｍｌ）し、５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で５時間インキュベーションした。ブランク群には、ＮＧＦの代わりにアッセイ培地を５μＬ／ウェル添加した。プレートにレポーターアッセイ検出用試薬を１０μＬ／ウェル添加した後、遮光下、室温で１２０分間、インキュベーションした。なお、レポーターアッセイ検出用試薬はＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒＴＭ−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ Ｌｏａｄｉｎｇ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）で調製した。Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ（モレキュラーデバイスジャパン株式会社）を用いて、４０５ｎｍの励起光を各ウェルに掃射し、４６０ｎｍおよび５３０ｎｍの蛍光強度を測定した。各ウェルの時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）比は下記の数式２を用いて算出した。
Ａ４６０Ｘ：本発明化合物、対照あるいはブランクの４６０ｎｍの蛍光強度
Ａ４６０Ｆ：セルフリーの４６０ｎｍの蛍光強度
Ａ５３０Ｘ：本発明化合物、対照あるいはブランクの５３０ｎｍの蛍光強度
Ａ５３０Ｆ：セルフリーの５３０ｎｍの蛍光強度
本発明化合物のＴＲ−ＦＲＥＴ阻害率（％）は、下記の数式３を用いて算出した。
ＡＸ：本発明化合物添加時のＴＲ−ＦＲＥＴ比
ＡＢ：ブランクのＴＲ−ＦＲＥＴ比
ＡＣ：対照のＴＲ−ＦＲＥＴ比
本発明化合物のＩＣ５０値は、本発明化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
その結果、本発明化合物のＴｒｋＡ阻害活性（ＩＣ５０値）は＜１ｎＭであり、非常に強くＴｒｋＡを阻害することが分かった。
薬理実験例２：ＫＤＲに対する酵素阻害活性試験
本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、３μＭの試験濃度の１００倍濃度の溶液を調製した。その溶液をさらにアッセイバッファー（２０ｍＭＨＥＰＥＳ， ０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００， ２ｍＭＤＴＴ， ｐＨ７．５）にて２５倍希釈して本発明化合物の溶液とした。陽性対照物質もこれと同様にして陽性対照物質溶液を調製した。
アッセイバッファーにて調製した５μＬの４倍濃度本発明化合物の溶液、５μＬの４倍濃度基質／ＡＴＰ／金属溶液（Ｍｇ）および１０μＬの２倍濃度キナーゼ溶液をポリプロピレン製３８４ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１時間反応させた。６０μＬのＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓｉｓｔ ＭＳＡ； Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドを分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。以下の表１７にＫＤＲ酵素阻害活性試験に使用した基質、基質濃度、ＡＴＰ濃度、および陽性対照物質を示した。
全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを０％阻害、バックグランドウェル（酵素非添加）の平均シグナルを１００％阻害とし、本発明化合物の試験ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。その結果、３μＭの濃度における本発明化合物のＫＤＲに対する阻害率は０〜１８％であった。
この結果から、本発明化合物は、ＫＤＲに対する阻害は非常に弱く、ＴｒｋＡ選択的に強く阻害することが分かった。
薬理実験例３：ラットＮＧＦ惹起血管透過性亢進に対する抑制作用
本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおけるＴｒｋＡに対する阻害活性を評価した。背部を毛剃りした雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（７〜９週齢、日本チャールス・リバー社）に媒体に溶解させた本発明化合物を経口投与した（投与容量：５ｍＬ／ｋｇ）。対照群および正常群には媒体を経口投与した（投与容量：５ｍＬ／ｋｇ）。投与１２時間または１４時間後、ハロタン麻酔下において、０．１％ＢＳＡ（シグマ−アルドリッチ社）含有生理食塩液を用いて調製した３μｇ／ｍＬのＮＧＦ（マウス２．５ｓ、天然型、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）溶液を、背部の３カ所に皮内投与（投与容量；５０μＬ／ｓｉｔｅ）した。正常群には０．１％ＢＳＡ含有生理食塩液を、背部の３カ所に皮内投与（投与容量；５０μＬ／ｓｉｔｅ）した。皮内投与直後に生理食塩液で溶解させた１％エバンスブルー（東京化成株式会社）を尾静脈内投与した（投与容量：３ｍＬ／ｋｇ）。投与１０分後、腹部大動脈を切断し、放血致死させた。背部皮膚の皮内投与部位（３カ所）を切り取り、その皮膚サンプルを４８ウェルプレート（旭硝子社）の各ウェルに１サンプルずつ移した。プレートにホルムアミドを０．８ｍＬ／ウェルずつ加え、蓋をした後、６０℃で一晩、インキュベーションした。２００μＬのホルムアミドの抽出液を９６ウェルプレートに移し、ホルムアミド中に抽出されたエバンスブルーの吸光度（波長：６２０ｎｍ）を吸光マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ１９０、モレキュラーデバイスジャパン株式会社）を用いて測定した。同時に、ホルムアミドに溶解させたエバンスブルーの標品（０、０．７８、１．５６、３．１３、６．２５、１２．５、２５、および５０μｇ／ｍＬ）の吸光度（波長：６２０ｎｍ）を測定し、検量線を作成した。その検量線と各サンプルの吸光度から、各サンプルのエバンスブルー濃度を算出した。同一個体から採取した３カ所の皮膚サンプルのエバンスブルー濃度の平均値を算出し、その個体の値とした。本発明化合物のラットＮＧＦ惹起血管透過性亢進抑制率は下記の数式４を用いて算出した。
ＡＸ：本発明化合物のエバンスブルー濃度（同一個体の３サンプルの平均値）
ＡＮ：正常群のエバンスブルー濃度（同一個体の３サンプルの平均値）
ＡＣ：対照群のエバンスブルー濃度（同一個体の３サンプルの平均値）
その結果、本発明化合物（対応する遊離塩基（化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、および化合物（ＩＩＩ））換算で１ｍｇ／ｋｇを投与）は、長時間経ても強くラットＮＧＦ惹起血管透過性の亢進を抑制することが分かった。例えば、化合物（Ｉ）の塩酸塩がおよそ１００％抑制率（１４時間前投与）、化合物（ＩＩ）の二（ｐ−トルエンスルホン酸）塩がおよそ７８％抑制率（１２時間前投与）、および化合物（ＩＩＩ）のメタンスルホン酸塩がおよそ９７％抑制率（１４時間前投与）であった。それに対して、特許文献２に記載の実施例８５−９０および実施例８５−１４６のラットＮＧＦ惹起血管透過性亢進抑制率は、それぞれ５４％（１ｍｇ／ｋｇ；１２時間前投与）および２６％（１ｍｇ／ｋｇ；１４時間前投与）であった。
薬理実験例４：モノヨード酢酸ナトリウム惹起モデルラットに対する鎮痛作用
モノヨード酢酸ナトリウム（以下、ＭＩＡと略す。）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｊａｐａｎ）惹起モデルラットを用いて、本発明化合物の鎮痛作用を評価した。
（１）ＭＩＡ惹起モデルラットの作製
イソフルラン麻酔下にラット右後肢膝周辺を毛剃りし、２９Ｇ注射針付きの注射筒（ＢＤロードーズ、日本ベクトン・ディッキンソン社）を用いて右後肢関節腔内に１２０ｍｇ／ｍＬのＭＩＡ溶液を２５μＬ投与した。正常対照群には生理食塩液を２５μＬ投与した。
（２）群構成および群分け
正常対照群、発症対照群、本発明化合物投与群、およびトラマドール投与群またはモルヒネ投与群の群構成で行った。正常対照群以外は上記（１）の方法にて作製されたＭＩＡ惹起１４日後のモデルラットの右後肢負荷重量比率（測定方法は後述）を測定して、右後肢負荷重量比率が各群で偏りがないように群分けした。
（３）本発明化合物、トラマドール、またはモルヒネの投与
本発明化合物をＷｅｌｌｓｏｌｖｅ（セレステ社）で溶解して、０．１、０．３、または１ｍｇ／ｍＬ（それぞれ対応する遊離塩基（化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、および化合物（ＩＩＩ））の換算濃度である）溶液に調製した。調製した０．１、０．３、または１ｍｇ／ｍＬ溶液を蒸留水で５倍希釈し、０．０２、０．０６、または０．２ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した（Ｗｅｌｌｓｏｌｖｅの終濃度：２０％）。陽性対照薬であるトラマドールを生理食塩液で溶解して、２ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。または陽性対照薬であるモルヒネを生理食塩液で溶解して、０．６ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。本発明化合物投与群にはＭＩＡ惹起１４日〜２３日後まで本発明化合物溶液（０．１、０．３、または１ｍｇ／ｋｇ（それぞれ対応する遊離塩基（化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、および化合物（ＩＩＩ））の換算濃度である））を１日２回、１０日間反復経口投与した。さらに、ＭＩＡ惹起２４日後の右後肢負荷重量比率測定の３時間前に本発明化合物溶液を経口投与し、１時間前に生理食塩液を皮下投与した。トラマドール投与群またはモルヒネ投与群にはＭＩＡ惹起１４日〜２３日後まで２０％Ｗｅｌｌｓｏｌｖｅを１日２回、１０日間反復経口投与した。さらに、ＭＩＡ惹起２４日後の右後肢負荷重量比率測定の３時間前に２０％Ｗｅｌｌｓｏｌｖｅを経口投与し、１時間前にトラマドール溶液（１０ｍｇ／ｋｇ）またはモルヒネ溶液（３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。また、正常対照群および発症対照群にはＭＩＡ惹起１４日〜２３日後まで２０％Ｗｅｌｌｓｏｌｖｅを１日２回、１０日間反復経口投与した。さらに、ＭＩＡ惹起２４日後の右後肢負荷重量比率測定の３時間前に２０％Ｗｅｌｌｓｏｌｖｅを経口投与し、１時間前に生理食塩液を皮下投与した。
（４）右後肢負荷重量比率の測定
Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔｅｒ（ＭＪＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩＮＣ．，ＵＫ）を用いて左右後肢の負荷重量を測定した。すなわち、ラットをＬｉｎｔｏｎ Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔｅｒ上の専用ケージに移し、左右の後肢が２対の重量測定センサーに別々に乗るように姿勢を正した。ラットの姿勢が左右および前後で偏りがないのを確認後、左および右後肢それぞれの負荷重量を３秒間測定した。負荷重量の測定を１個体当たり３回繰り返した。安定した測定値を得るために、ＭＩＡ惹起当日から惹起１４日後までの間に５日間以上ラットを専用ケージ内に入れて２０分以上馴化させた。さらに、負荷重量測定直前にも約１０分間馴化させて、負荷重量を測定した。ＭＩＡ惹起１４日後における群分け前、ならびに２４日後における正常対照群、発症対照群、本発明化合物投与群（投与３時間後）、トラマドール投与群（投与１時間後）、およびモルヒネ投与群（投与１時間後）における左右後肢負荷重量を測定した。左右後肢負荷重量の平均値を基に下記の数式５から両後肢の負荷重量における右後肢の負荷重量比率を算出した。測定を盲検下で実施した。ＭＩＡ惹起２４日後の各群の右後肢負荷重量比率を基に下記の数式６から本発明化合物の改善率を算出して、本発明化合物の鎮痛作用を評価した。
ＡＲ：右後肢の負荷重量（同一個体を３回測定した値の平均値）
ＡＬ：左後肢の負荷重量（同一個体を３回測定した値の平均値）
ＢＣ：正常対照群の平均値
ＢＮ：発症対照群の平均値
ＢＴ：本発明化合物投与群の平均値
その結果、本発明化合物の改善率は、鎮痛薬として汎用されているトラマドール（改善率：４３％）およびモルヒネ（改善率：５４％）と同等以上の改善率であった。例えば、化合物（Ｉ）の塩酸塩がおよそ５４％（陽性対照薬：モルヒネ）、化合物（ＩＩ）の二（ｐ−トルエンスルホン酸）塩がおよそ５３％（陽性対照薬：モルヒネ）、および化合物（ＩＩＩ）のメタンスルホン酸塩がおよそ６１％（陽性対照薬：トラマドール）であった。したがって、本発明化合物の鎮痛作用はトラマドールおよびモルヒネと同等以上の鎮痛作用を有することが分かった。
薬理実験例５：ヒト大腸癌細胞株ＫＭ１２に対する抗腫瘍効果
ヒト大腸癌細胞株であるＫＭ１２（ＡＴＣＣ社、品番：ＲＢＣ０８０５）を用いて、本発明化合物の抗腫瘍効果を評価した。ＫＭ１２は、１０ｖｏｌ％の非働化済ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）および１ｖｏｌ％のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｌｉｑｕｉｄ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を含むＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、品番：１１９６５）に播種され、継代培養された。本発明化合物処置の前日に、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡを用いてＫＭ１２を浮遊させ、ディッシュより遠心チューブにＫＭ１２を回収した。室温にて１８０ｇで３分間ＫＭ１２を遠心分離した後、その細胞沈渣を１０ｍＬのＤＭＥＭ培地にて懸濁した。ＫＭ１２懸濁液の一部を採取して、その細胞数を計測した後、５×１０４細胞／ｍＬの細胞密度でＫＭ１２をＤＭＥＭ培地にて懸濁し、その細胞懸濁液を調製した。９６ウェル組織培養用プレート（旭ガラス）に、ＫＭ１２懸濁液を１００μＬ／ｗｅｌｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ２、および９５％Ａｉｒ条件下で１６時間静置した。本発明化合物処置の当日に、１０ｍｍｏｌ／Ｌの本発明化合物（ＤＭＳＯ溶液）をＤＭＳＯで段階希釈して、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、および１００μｍｏｌ／Ｌの本発明化合物溶液を調製した。さらに、これらのＤＭＳＯ溶液を培地で１００倍希釈することにより、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、および１０００ｎｍｏｌ／Ｌの本発明化合物含有培地を調製した。ＫＭ１２を１６時間静置培養した９６ウェル組織培養用プレート内の培地をデカントにより除去した後に、各ウェルにＤＭＥＭ培地および上記で調製した本発明化合物含有培地をそれぞれ、９０および１０μＬ／ｗｅｌｌずつ添加した（本発明化合物終濃度はそれぞれ、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、および１００ｎｍｏｌ／Ｌとなった）。その後、３７℃、５％ＣＯ２、および９５％Ａｉｒ条件下で７２時間静置培養した。静置培養完了後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｇ７５７１）を用いて、各ウェルの発光シグナル（相対発光単位、ＲＬＵ）をマイクロプレートリーダーで測定した。媒体群（本発明化合物濃度がゼロ（０）のＤＭＳＯ溶液を処置した群）の３ウェル分のＲＬＵの平均値を算出し、下記の数式７で各ウェルにおけるＫＭ１２増殖率を算出した。
次に、本発明化合物処置群について、各ウェルにおけるＫＭ１２増殖率から下記の数式８で各ウェルにおけるＫＭ１２増殖抑制率を算出した。
その結果、本発明化合物は強くＫＭ１２の増殖を抑制することが分かった。
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後、打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 塩酸塩 …… １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース …… ８７０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 塩酸塩 …… ２００ｇ
・マンニトール …… ２０ｇ
・蒸留水 …… ５０Ｌ
本発明化合物は、Ｔｒｋ阻害活性を有し、Ｔｒｋが関与する疾患、例えば、疼痛、掻痒症、下部尿路障害、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、シャーガス病、または癌などの疾患の予防および／または治療に有効である。

Claims (50)

  1. 式（Ａ）：
    （式中、Ｘは、メタンスルホニル基、３−ピリジル基または１−ピラゾリル基であり、Ｘがメタンスルホニル基または１−ピラゾリル基の場合、Ｙは塩素原子であり、Ｘが３−ピリジル基の場合、Ｙはフッ素原子である。）
    で示される化合物の酸付加塩。
  2. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの酸付加塩である請求項１記載の塩。
  3. 酸付加塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、または臭化水素酸塩である請求項２記載の塩。
  4. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩。
  5. 塩が結晶である請求項４記載の塩。
  6. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．３５、７．７４、９．９８、１１．０８、１１．４２、１２．６８、１３．２２、１４．８３、１５．４２、１５．９８、１６．８９、１７．３３、１７．８６、１８．２９、１９．００、１９．４６、２０．５６、２０．９２、２１．４７、２２．０４、２３．８２、および２４．４９度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する請求項５記載の塩。
  7. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア ベンゼンスルホン酸塩。
  8. 塩が結晶である請求項７記載の塩。
  9. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．７７、７．７８、１０．２６、１１．２０、１１．５０、１３．５４、１５．６５、１６．０２、１７．１３、１８．０１、１８．４１、１８．７０、１９．５２、２０．２５、２０．６４、２１．６５、２１．９５、２２．６６、２３．４９、および２４．５７度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する請求項８記載の塩。
  10. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア メタンスルホン酸塩。
  11. 塩が結晶である請求項１０記載の塩。
  12. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約４．６３、７．０４、９．３３、１４．１１、１８．７４、２０．４３、２１．３５、２３．３１、および２４．８０度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する請求項１１記載の塩。
  13. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 塩酸塩。
  14. 塩が結晶である請求項１３記載の塩。
  15. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約４．６０、５．９５、７．０６、７．７５、９．３８、１０．１９、１１．８２、１２．２１、１３．０１、１５．２７、１７．８１、１８．４９、１８．７９、１９．８９、２０．５２、２１．１２、２１．９６、２２．５１、２３．６７、および２４．５４度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する請求項１４記載の塩。
  16. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの酸付加塩である請求項１記載の塩。
  17. 酸付加塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、または臭化水素酸塩である請求項１６記載の塩。
  18. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二（ｐ−トルエンスルホン酸）塩。
  19. 塩が結晶である請求項１８記載の塩。
  20. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．１１、６．２９、７．７６、９．６５、１０．１８、１２．３０、１２．５７、１３．２３、１３．５９、１４．０５、１４．８５、１５．４７、１６．９４、１７．９８、１８．５２、１８．７９、１９．３２、２０．５８、２１．２５、２１．５５、２２．１１、２２．７３、２３．２０、および２４．３６度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する請求項１９記載の塩。
  21. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二ベンゼンスルホン酸塩。
  22. 塩が結晶である請求項２１記載の塩。
  23. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．９９、６．７１、７．７８、１０．０８、１０．４２、１１．９３、１２．５３、１２．９６、１３．４１、１４．１５、１５．１６、１５．５５、１６．０３、１６．９３、１７．５２、１７．９５、１８．６３、１８．９１、１９．５０、２０．１８、２０．７３、２１．４３、２２．４３、２２．８４、２３．６０、および２３．９７度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する請求項２２記載の塩。
  24. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二メタンスルホン酸塩。
  25. 塩が結晶である請求項２４記載の塩。
  26. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．３０、５．９３、８．９１、９．３４、９．６４、１０．５５、１１．７７、１２．５２、１２．９２、１３．７２、１４．２５、１５．４７、１５．９１、１６．８７、１７．８７、１８．７７、１９．３０、１９．６２、２０．７７、２１．２３、２１．６１、２２．４７、２３．３６、２３．７８、および２４．５１度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する請求項２５記載の塩。
  27. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア 二塩酸塩。
  28. 塩が結晶である請求項２７記載の塩。
  29. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約６．０３、６．８４、８．３０、９．８７、１２．５２、１３．７０、１３．９３、１４．９０、１５．８８、１８．３１、１９．８１、２０．９４、２２．４７、２２．８９、および２４．０８度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する請求項２８記載の塩。
  30. １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレアの酸付加塩である請求項１記載の塩。
  31. 酸付加塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、または臭化水素酸塩である請求項３０記載の塩。
  32. １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩。
  33. １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア ベンゼンスルホン酸塩。
  34. １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア メタンスルホン酸塩。
  35. 塩が結晶である請求項３４記載の塩。
  36. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．４２、８．６４、８．９７、９．６４、１０．３９、１１．８５、１３．１３、１６．０２、１６．２７、１６．８９、１７．３９、１８．１９、１９．５３、２０．４９、２０．８３、２１．８９、２２．５９、および２３．９０度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する請求項３５記載の塩。
  37. １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア 塩酸塩。
  38. 塩が結晶である請求項３７記載の塩。
  39. 粉末Ｘ線回析スペクトルにおいて、約５．６３、１０．３７、１０．７３、１１．２９、１２．３０、１２．７３、１３．６８、１４．０３、１４．５３、１６．０７、１６．６４、１７．９３、１８．６６、１８．９１、１９．８９、２０．７６、２１．３５、２２．５２、２２．８４、２４．３３、および２４．７４度から選択される２θで少なくとも２つ以上のピークを有する請求項３８記載の塩。
  40. 請求項１記載の塩を含有してなる医薬組成物。
  41. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの酸付加塩を含有してなる医薬組成物。
  42. １−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの酸付加塩を含有してなる医薬組成物。
  43. １−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレアの酸付加塩を含有してなる医薬組成物。
  44. Ｔｒｋ阻害剤である請求項４０乃至４３のいずれか一項に記載の組成物。
  45. Ｔｒｋ関連疾患の予防および／または治療剤である請求項４０乃至４３のいずれか一項に記載の組成物。
  46. Ｔｒｋ関連疾患が、疼痛、掻痒症、下部尿路障害、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、シャーガス病、または癌である請求項４５記載の組成物。
  47. 疼痛が、変形性関節症に伴う疼痛、癌性疼痛、慢性腰痛症、骨粗鬆症に伴う腰痛、骨折痛、関節リウマチに伴う疼痛、神経障害性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症、膵炎に伴う疼痛、間質性膀胱炎に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う疼痛、過敏性腸症候群に伴う疼痛、片頭痛、術後痛、または歯髄炎に伴う疼痛である請求項４６記載の組成物。
  48. 癌が、乳癌、大腸癌、肺癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、唾液腺腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、中皮腫、食道癌、肺肉腫、髄芽腫、グリア芽腫、結腸癌、肝癌、眼網膜芽細胞腫、腎臓癌、膀胱癌、骨肉腫、胃癌、子宮癌、外陰癌、小腸癌、前立腺癌、胆管癌、尿管癌、副腎皮質癌、または頭頸部癌である請求項４６記載の組成物。
  49. 請求項１、２、１６、または３０記載の化合物と、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬、筋弛緩薬、抗不整脈薬、ステロイド薬、およびビスホスホネート薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
  50. 請求項１、２、１６、または３０記載の化合物と、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
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