TW201609641A - 抗菌１ｈ－吲唑及１ｈ－吲哚衍生物 - Google Patents

抗菌１ｈ－吲唑及１ｈ－吲哚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TW201609641A
TW201609641A TW103144395A TW103144395A TW201609641A TW 201609641 A TW201609641 A TW 201609641A TW 103144395 A TW103144395 A TW 103144395A TW 103144395 A TW103144395 A TW 103144395A TW 201609641 A TW201609641 A TW 201609641A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hydroxy
methyl
butanamine
methylsulfonyl
compound
Prior art date
Application number
TW103144395A
Other languages
English (en)
Inventor
克利斯提安 赫許威倫
艾提安 歐夏拉
尚 路克 史派克林
尚 菲利浦 蘇伊費
Original Assignee
艾克泰聯製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 艾克泰聯製藥有限公司 filed Critical 艾克泰聯製藥有限公司
Publication of TW201609641A publication Critical patent/TW201609641A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於式I之抗菌化合物 □其中X為N或CH；R1為H或鹵素；R2為炔氧基或基團M；R3為H或鹵素；M為如下所表示之基團MA及MB中之一者 □其中A為一鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C；R1A為H或鹵素；R2A為H、烷氧基或鹵素；R3A為H、烷氧基、羥烷氧基、烷氧基烷氧基、硫基烷氧基、三氟甲氧基、胺基、羥烷基、2-羥基乙醯胺基、1-胺基環丙基、1-羥甲基-環丙-1-基、1-((膦醯氧基)甲基)環丙基、1-(((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基)環丙基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥烷基)氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環 丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、嗎啉-4-基烷氧基、嗎啉-4-基-烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B為羥烷基、二羥烷基、胺基烷基、1-羥甲基-環丙-1-基、1-胺基甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-(2-胺基乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-甘胺醯基氮雜環丁-3-基、1-(2-胺基-2-甲基丙醯基)氮雜環丁-3-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基、反-(順-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥甲基雙環[1,1,1]戊-1-基；及其鹽。

Description

抗菌1 H -吲唑及1 H -吲哚衍生物
本發明係關於抗菌1H-吲唑及經1H取代之吲哚衍生物，含有其之醫藥組合物及此類化合物用於製造供治療細菌感染用之藥劑的用途。此類化合物適用作抗微生物劑，其針對多種人類及獸醫學病原體有效，尤其革蘭氏陰性(Gram-negative)好氧及厭氧細菌。本發明化合物可視情況依序或同時與一或多種針對細菌感染有效的治療劑組合使用。
抗生素的密集使用對微生物施加選擇性進化壓力以產生基於基因的抵抗機制。現代醫學及社會經濟學行為藉由在例如人造關節中產生病原微生物之緩慢生長境況，且藉由在例如免疫功能不全患者中支持長期宿主儲集而使抗性發展之問題加重。
在醫院環境中，增加數目之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、腸內菌科(Enterobacteriaceae)(諸如肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae))、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)變得更具多藥物抗性且因此難以(若可能)治療。此在革蘭氏陰性生物體之情況下尤其為這樣，此種情形正變得令人憂慮，因為已有數十年未批准新穎藥劑且開發途徑似乎匱乏。
因此，對處理革蘭氏陰性抗性細菌，尤其第三代頭胞菌素抗性 及卡巴盤尼姆(carbapenem)抗性肺炎克雷伯氏桿菌及多藥物抗性綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌的新穎抗菌化合物存在重要醫學需求。一種解決對已建立類別之抗生素的交叉抗性問題的方式為抑制新的標靶。在這一點上，生物合成脂多醣(革蘭氏陰性細菌之外細胞膜的主要成分)之必需酶LpxC已受到一些關注且最近已公開數個與LpxC抑制劑相關的專利申請案。
舉例而言，WO 2011/045703描述式(A1)之抗菌化合物
其中R1為(C1-C3)烷基；R2為H或(C1-C3)烷基；X為CH2、O、NH、S或SO2；A為視情況經取代之苯基或6員雜芳基；L不存在或為S、SH、OH、-(CH2)p-O-(CH2)n-、-(CH2)p-O-(CH2)z-O-(CH2)n-、-S-(CH2)z-或-(CH2)z-S-；D不存在或為視情況經取代之含有碳環或雜環組分的基團，其視情況附接(C1-C3)烷基鏈；T不存在或為-(CH2)z-、-(CH2)z-O-或-O-(CH2)p-C(O)-(CH2)n-；G不存在或為視情況經取代之碳環基或雜環基；且n及p為各自在0至3範圍內之整數，且z為1至3範圍內之整數。
WO 2011/073845及WO 2012/120397描述具有與式(A1)類似之結構式的抗菌化合物，然而其中對應於式(A1)之基團A的基團分別表示吡啶-2-酮或氟吡啶-2-酮殘基。
WO 2012/137094描述式(A2)及式(A3)之抗菌化合物
其中R1為(C1-C3)烷基；R2為H或(C1-C3)烷基；R3為H、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、氰基、(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)鹵烷基、鹵素或羥基；L為一鍵、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p-或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；R4及R5獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基或甲醯基；n為0、1、2、3或4；p為0、1、2、3或4；R6為(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基-NR4-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基羰基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR4-、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基氧基、(C3-C8)環烷基硫基、(C5-C8)環烷基-NR4-、(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳氧基、(C5-C12)雜芳基硫基、(C5-C12)雜芳基-NR4-、(C3-C13)雜環基、(C3-C13)雜環氧基、(C3-C13)雜環硫基、(C3-C13)雜環-NR4-、羥基(C1-C10)烷基、巰基(C1-C6)烷基、(NR4R5)烷基或(NR4R5)羰基；且R7不存在或為(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)雜環基或(C3-C13)雜環基(C1-C6)烷基。
WO 2012/137099描述式(A4)之抗菌化合物
其中R1為(C1-C3)烷基；R2為H或(C1-C3)烷基；R3為H或(C1-C3)烷基；X為N或CR4；Y為N或CR4；R4為H或(C1-C3)烷基；L為一鍵、(C2-C6)伸烯基、(C1-C6)伸烷基、(C2-C6)伸炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；R5及R6獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷羰基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基或甲醯基；n為0、1、2、3或4；p為0、1、2、3或4；R7為(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)環烯基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷氧基、(C3-C8)環烷硫基、(C5-C8)環烷基-NR5-(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳氧基、(C5-C12)雜芳硫基、(C5-C12)雜芳基-NR5-、(C3-C13)雜環基、(C3-C13)雜環氧基、(C3-C13)雜環硫基、(C3-C13)雜環基-NR5-、羥基(C1-C10)烷基、巰基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且R8不存在或為(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)雜環基或(C3-C13)雜環基(C1-C6)烷基。
WO 2013/170165尤其描述式(A5)之抗菌化合物
其中A為經取代之烷基，其中至少一個取代基為羥基；或A為經取代之環烷基，其中至少一個取代基為羥基或羥烷基；G為包含至少 一個碳-碳雙鍵或參鍵及/或苯環之基團；D表示選自以下之基團：
Q為O或NR，其中R為H或未經取代之(C1-C3)烷基；R1及R2獨立地選自由H及經取代或未經取代之(C1-C3)烷基組成之群；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成未經取代之(C3-C4)環烷基或未經取代之4員至6員雜環基；且R3係選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之(C1-C3)烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之雜芳基烷基。
在前述未公開專利申請案中，吾等已報導抗菌通式(A6)之2H-吲唑衍生物
其中R1為H或鹵素；R2為(C3-C4)炔氧基或基團M；R3為H或鹵素；M為如下所表示之基團MA及MB中之一者
其中A為一鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C；R1A表示H或鹵素；R2A表示H、烷氧基或鹵素；R3A表示H、烷氧基、羥烷氧基、硫基烷氧基、三氟甲氧基、胺基、二烷胺基、羥烷基、1-羥甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥烷基)氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環丁-3-基、3-(二烷胺基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、嗎啉-4-基烷氧基、嗎啉-4-基烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥烷基、胺基烷基、反-2-羥甲基-環丙-1-基或4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基。
本發明提供新穎抗菌1H-吲唑及1H經取代之吲哚衍生物，亦即本文所描述之式I化合物。
本發明之各種實施例呈現在下文中：1)本發明係關於式I化合物，
其中X表示N或CH； R1表示H或鹵素；R2表示(C3-C4)炔氧基或基團M；R3表示H或鹵素；M為如下所表示之基團MA及MB中之一者
其中A表示一鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C；R1A表示H或鹵素；R2A表示H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、胺基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-胺基環丙基、1-羥甲基-環丙-1-基、1-((膦醯氧基)甲基)環丙基、1-(((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基)環丙基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；及R1B表示羥基(C1-C3)烷基、二羥基(C2-C4)烷基、胺基(C1-C3)烷基、(二甲胺基)甲基、1-羥甲基-環丙-1-基、反-2-(1,2-二羥乙基)環丙-1-基、1-甲基-2-羥甲基-環丙-1-基、2-(羥甲基)-2-甲基環丙基、1-胺基甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1-氟-2-(羥甲基)環丙基、2-氟-2-(羥甲基)環丙基、1-(羥甲基)環丁基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥甲基-氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、1-(2-羥基乙醯基)氮雜 環丁-3-基、1-(2-胺基乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-甘胺醯基氮雜環丁-3-基、1-(2-胺基-2-甲基丙醯基)氮雜環丁-3-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基、反-(順-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-羥甲基雙環[1,1,1]戊-1-基、3-羥甲基雙環[1,1,1]戊-1-基、哌啶-4-基、1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基、4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基、5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基、(1s,3r)-(1-羥基-3-(羥甲基)環丁基)甲基或3-羥基氧雜環丁-3-基甲基；及式I化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
以下段落提供本發明化合物之各種化學部分的定義，且除非另外明確陳述之定義提供較寬或較窄的定義，否則意欲在本說明書及申請專利範圍通篇中一致地適用：
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至四個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。術語「(Cx-Cy)烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。舉例而言，(C1-C3)烷基含有一至三個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基及乙基。最佳為甲基。
單獨或組合使用之術語「羥烷基」係指其中一個氫原子已由羥基置換之如先前所定義之烷基。術語「羥基(Cx-Cy)烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之羥烷基。舉例而言，羥基(C1-C4)烷基為含有一至四個碳原子之如先前所定義之羥烷基。羥烷基之代表性實例包括羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基及3-羥丙基。較佳為羥甲基及2-羥乙基。最佳為羥甲基。
單獨或組合使用之術語「二羥烷基」係指含有兩個至四個碳原子之烷基，其中兩個不同碳原子上之兩個氫原子已各自由羥基置換。術語「二羥基(Cx-Cy)烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之二羥烷基。較佳的二羥烷基為2,3-二羥基丙-1- 基。
單獨或組合使用之術語「胺基烷基」係指其中一個氫原子已由胺基置換之如先前所定義之烷基。術語「胺基(Cx-Cy)烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之胺基烷基。舉例而言，胺基(C1-C4)烷基為含有一至四個碳原子之如先前所定義之胺基烷基。胺基烷基之代表性實例包括胺基甲基、2-胺基乙基、2-胺基丙基、2-胺基丙-2-基及3-胺基丙基。較佳為胺基甲基、2-胺基乙基及2-胺基丙基。最佳為2-胺基丙-2-基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指含有一至四個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。術語「(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷氧基。舉例而言，(C1-C3)烷氧基含有一至三個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳為甲氧基及乙氧基。最佳為甲氧基。
單獨或組合使用之術語「羥烷氧基」係指含有一至四個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基，其中碳原子中之一者帶有羥基。術語「羥基(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之羥烷氧基。舉例而言，羥基(C1-C4)烷氧基含有一至四個碳原子。羥烷氧基之代表性實例包括2-羥乙氧基、2-羥丙氧基、3-羥丙氧基及4-羥丁氧基。較佳為2-羥乙氧基及3-羥丙氧基。最佳為2-羥乙氧基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基烷氧基」係指含有兩個至四個碳原子之烷氧基，其中一個氫原子已由含有一至四個碳原子之烷氧基置換。舉例而言，「(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基」係指含有兩個至三個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基，其中一個氫原子已由含有一至三個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基置換。較佳的(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基為2-甲氧基乙氧基。
單獨或組合使用之術語「硫基烷氧基」係指含有一至四個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基，其中氧原子已由硫原子置換。術語「(Cx-Cy)硫基烷氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之硫基烷氧基。舉例而言，(C1-C3)硫基烷氧基含有一至三個碳原子。硫基烷氧基之代表性實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基及異丙硫基。較佳為甲硫基及乙硫基。最佳為甲硫基。
單獨或組合使用之術語「炔氧基」係指含有兩個至五個碳原子之直鏈或分支鏈炔氧基。術語「(Cx-Cy)炔氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之炔氧基。舉例而言，(C3-C4)炔氧基含有三至四個碳原子。炔氧基之代表性實例包括丙-2-炔-1-基氧基、丁-2-炔-1-基氧基及丁-3-炔-1-基氧基。較佳為丁-2-炔-1-基氧基及丁-3-炔-1-基氧基。
術語「3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基」係指其中氧雜環丁烷環之位置3處的碳上之氫已由如先前所定義之羥基(C1-C3)烷基置換的氧雜環丁-3-基。3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基之實例為3-羥甲基-氧雜環丁-3-基及3-(2-羥乙基)-氧雜環丁-3-基。最佳的3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基為3-羥甲基-氧雜環丁-3-基。
術語「嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基」係指其中一個氫原子已由嗎啉-4-基置換之如先前所定義之(C1-C2)烷基。嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基之實例為嗎啉-4-基甲基及2-嗎啉-4-基-乙基。最佳的嗎啉基(C1-C2)烷基為嗎啉-4-基甲基。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，且較佳指氟或氯，且最佳指氟。
當用於本文中時，術語「喹諾酮抗性」係指一種細菌菌株，環丙沙星針對其(ciprofloxacin)之最低抑制濃度為至少16mg/l(該最低抑制濃度係藉由「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，認可標準，第7版，臨床及實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)文獻M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中所描述之標準方法量測)。
當用於本文中時，術語「多藥物抗性」係指一種細菌菌株，選自三種不同抗生素類別的至少三種抗生素化合物針對其具有超過其各別臨床斷點之最低抑制濃度(MIC)，其中該三種不同抗生素類別係選自青黴素、青黴素與β內醯胺酶抑制劑之組合、頭胞菌素、碳青黴烯、單醯胺菌素、氟-喹諾酮、胺基糖苷、膦酸、四環素及多黏菌素。臨床斷點係根據由臨床及實驗室標準協會(Wayne,PA,USA)公開之最新可用清單定義。因此，臨床斷點為MIC之位準，在該位準下，在既定時間，認為細菌對藉由對應的抗生素或抗生素組合進行之處理敏感或具有抗性。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持本發明化合物之所需生物活性且展現極小非所需毒理學效應之鹽。視本發明化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定，此類鹽包括無機酸或有機酸及/或鹼加成鹽。關於參考文獻，參見例如『Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.』,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編)，Wiley-VCH(2008)及『Pharmaceutical Salts and Co-cxystals』,Johan Wouters及Luc Quéré(編)，RSC Publishing(2012)。
在本文中，間雜有波浪線之一鍵展示所繪製之基團與分子之剩餘部分的連接點。舉例而言，如下繪製之基團為苯基
其中A表示一鍵，且R1A、R2A及R3A中之每一者表示H。
此外，如本文所使用之術語「室溫」係指約25℃之溫度。
除非關於溫度使用，否則位於數值「X」之前的術語「約」在本申請案中係指自X減10% X延伸至X加10% X的區間，且較佳指自X減5% X延伸至X加5% X的區間。在溫度之特定情況下，位於溫度「Y」之前的術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃的區間，且較佳指自Y減5℃延伸至Y加5℃的區間。
2)本發明尤其關於根據實施例1)之式I化合物，其亦為式IP化合物
其中X表示N或CH；R1表示H或鹵素；R2表示(C3-C4)炔氧基或基團M；R3表示H或鹵素；M為如下所表示之基團MA及MB中之一者
其中A表示一鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C； R1A表示H或鹵素；R2A表示H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、胺基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；及R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1-羥甲基-環丙-1-基或反-2-羥甲基-環丙-1-基；及式IP化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
3)本發明尤其係關於根據實施例1)之式I化合物，其亦為式ICE化合物
其中X表示N或CH；R1表示H或鹵素；R2表示(C3-C4)炔氧基或基團M；R3表示H或鹵素；M為如下所表示之基團MA及MB中之一者
其中A表示一鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C；R1A表示H或鹵素；R2A表示H或(C1-C3)烷氧基；R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、胺基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥甲基-環丙-1-基、1-((膦醯氧基)甲基)環丙基、1-(((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基)環丙基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或[1,2,3]三唑-2-基；及R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥基(C1-C3)烷基、二羥基(C2-C4)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1-羥甲基-環丙-1-基、1-胺基甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、反-(順-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥甲基雙環[1,1,1]戊-1-基；及式ICE之化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
4)本發明進一步關於根據實施例3)之式ICE化合物，其亦為式ICEP化合物
其中X表示N或CH；R1表示H或鹵素；R2表示(C3-C4)炔氧基或基團M；R3表示H或鹵素；M為如下所表示之基團MA及MB中之一者
其中A表示一鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C；R1A表示H或鹵素；R2A表示H或(C1-C3)烷氧基；R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、胺基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或[1,2,3]三唑-2-基；及R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1-羥甲基-環丙-1-基或反-2-羥甲基-環丙-1-基；及式ICEP化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
5)特定言之，根據實施例4)之式ICEP化合物將使得R2表示基團MA或MB
其中A表示一鍵或C≡C；R1A表示H或鹵素；R2A表示H；R3A表示(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基或[1,2,3]三唑-2-基；及R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1-羥甲基-環丙-1-基或反-2-羥甲基-環丙-1-基。
6)特定言之，根據實施例1)至5)中之一者之式I化合物將使得R1表示H或氟，R3表示H或氟，R1A(若存在)表示H或氟且R2A(若存在)表示H。
7)根據本發明之一個主要實施例，如實施例1)至6)中之一者所定義之式I化合物將使得R2表示基團MA。
8)實施例7)之一個子實施例係關於如實施例7)中所定義之式I化合物，其中A表示一鍵。
9)較佳地，根據實施例8)之式I化合物將使得R1A表示H或鹵素，R2A表示H且R3A表示(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基或[1,2,3]三唑-2-基。
10)更佳地，根據實施例8)之式I化合物將使得R1A表示H或氟，R2A表示H且R3A表示甲氧基、甲硫基或[1,2,3]三唑-2-基。
11)甚至更佳地，根據實施例8)之式I化合物將使得R1A表示氟，R2A表示H且R3A表示甲氧基。
12)實施例7)之另一次實施例係關於如實施例7)中所定義之式I化合物，其中A表示C≡C。
13)較佳地，根據實施例12)之式I化合物將使得R1A表示H或鹵素，R2A表示H且R3A表示羥基(C1-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥甲基-環丙-1-基、1-((膦醯氧基)甲基)環丙基、1-(((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基)環丙基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基或3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基(且尤其使得R1A表示H或鹵素，R2A表示H且R3A表示羥基(C1-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基或3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基)。
14)更佳地，根據實施例12)之式I化合物將使得R1A表示H或氟，R2A表示H且R3A表示羥基(C1-C4)烷基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基或3-羥基硫雜環丁-3-基。
15)甚至更佳地，根據實施例12)之式I化合物將使得R1A表示H或氟，R2A表示H且R3A表示羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基或3-羥基硫雜環丁-3-基。
16)根據本發明之另一主要實施例，如實施例1)至6)中之一者所定義之式I化合物將使得R2表示基團MB。
17)較佳地，根據實施例16)之式I化合物將使得R1B表示3-羥基氧 雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥基(C1-C3)烷基、2-胺基丙-2-基、1-羥甲基-環丙-1-基或反-2-羥甲基-環丙-1-基。
18)更佳地，根據實施例16)之式I化合物將使得R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、2-胺基丙-2-基、1-羥甲基-環丙-1-基或反-2-羥甲基-環丙-1-基。
19)甚至更佳地，根據實施例16)之式I化合物將使得R1B表示反-2-羥甲基-環丙-1-基。
20)根據本發明之另一主要實施例，如實施例1)或2)中所定義之式I化合物將使得R2表示(C3-C4)炔氧基。
21)較佳地，根據實施例20)之式I化合物將使得R2表示丁-2-炔-1-基氧基。
22)根據本發明之另一主要實施例，如實施例1)中所定義之式I化合物將使得R2表示基團MA，其中A表示CH2CH2。
23)根據本發明之又一主要實施例，如實施例1)中所定義之式I化合物將使得R2表示基團MA，其中A表示CH=CH。
24)較佳地，根據實施例23)之式I化合物將使得R1A表示H，R2A表示H且R3A表示H、羥基(C1-C4)烷基、反-2-羥甲基-環丙-1-基或3-羥基氧雜環丁-3-基。
25)特定言之，根據實施例23)之式I化合物將使得R1A表示H，R2A表示H且R3A表示H。
26)根據本發明之一個變體，根據實施例1)至6)中之一者之式I化合物將使得R1表示H且R3表示H。
27)根據本發明之另一變體，根據實施例1)至6)中之一者之式I化合物將使得R1表示氟且R3表示H。
28)根據本發明之又一變體，根據實施例1)至6)中之一者之式I化合物將使得R1表示H且R3表示氟。
29)根據本發明之一個主要變體，根據實施例1)至28)中之一者之式I化合物將使得X表示CH。
30)根據本發明之另一主要變體，根據實施例1)至28)中之一者之式I化合物將使得X表示N。
31)在一較佳實施例中，根據實施例1)之式I化合物將使得：X表示CH或N；R1表示H或鹵素；R2表示基團M；R3表示H或鹵素；及M為如下所表示之基團MA及MB中之一者
其中A表示一鍵或C≡C；R1A表示H或鹵素；R2A表示H；R3A表示(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥甲基-環丙-1-基、1-((膦醯氧基)甲基)環丙基、1-(((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基)環丙基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基或[1,2,3]三唑-2-基(且尤其(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷 基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基或[1,2,3]三唑-2-基)；及R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1-羥甲基-環丙-1-基或反-2-羥甲基-環丙-1-基。
32)在一更佳實施例中，根據實施例1)或2)之式I化合物將使得：X表示CH或N；R1表示H或氟；R2表示基團M；R3表示H或氟；及M為如下所表示之基團MA及MB中之一者
其中A表示C≡C；R1A表示H或氟；R2A表示H；R3A表示(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C3)烷基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基或3-羥基硫雜環丁-3-基；及R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、2-胺基丙-2-基、1-羥甲基-環丙-1-基或反-2-羥甲基-環丙-1-基。
33)在甚至更佳實施例中，根據實施例1)或2)之式I化合物將使得：X表示CH或N；R1表示H或氟； R2表示基團M；R3表示H或氟；及M為如下所表示之基團MA及MB中之一者
其中A表示C≡C；R1A表示H；R2A表示H；R3A表示羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基或3-羥基硫雜環丁-3-基；及R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、2-胺基丙-2-基、1-羥甲基-環丙-1-基或反-2-羥甲基-環丙-1-基。
34)根據實施例33)之一個變體，根據實施例33)之式I化合物將使得M為基團MA。
35)根據實施例33)之另一變體，根據實施例33)之式I化合物將使得M為基團MB。
36)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至35)中之一者所定義之式I化合物以及如實施例1)至35)中之一者所定義之經同位素標記(尤其2H(氘)標記)的式I化合物，該等化合物除一或多個原子已各自由具有相同原子數但與自然界中通常所見之原子質量不同的原子質量之原子置換外，與如實施例1)至35)中之一者所定義之式I化合物相同。因此經同位素標記，尤其經2H(氘)標記之式I化合物及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)在本發明之範疇內。較重的同位素2H(氘)之氫取代可 產生較大的代謝穩定性，使得例如活體內半衰期延長、劑量需求降低或安全概況改良。在本發明之一個變體中，式I化合物未經同位素標記或其僅用一或多個氘原子標記。經同位素標記之式I化合物可以類似於下文所描述之方法來製備，但使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體。
37)尤其較佳為如實施例1)或2)中所定義之以下式I化合物：-(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-(5-羥基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺； -(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基硫雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(6-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-((R)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-((S)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺； -(R)-4-(5-(5-胺基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(1-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基乙醯胺基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(4-氟-5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基硫雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((1-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-((S)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(4-氟-5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺； -(R)-4-(4-氟-5-((4-((R)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(4-氟-5-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(4-氟-5-((1-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-(羥甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(6-氟-5-((2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-((2-氟-4-(羥甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(6-氟-5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
38)亦較佳為如實施例1)中所定義之以下式I化合物-(R)-4-(6-氟-5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-磷酸二氫(R)-(1-(4-((1-(4-(羥胺基)-3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯； -二甲基甘胺酸(R)-(1-(4-((1-(4-(羥胺基)-3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯；-(R)-4-(5-((R)-6,7-二羥基庚-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-(((1s,3R,4S)-3,4-二羥基環戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((4-(1-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-4-(5-((3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-((1-(胺基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
39)更佳為如實施例1)或2)中所定義之以下式I化合物：-(R)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-(E)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙烯基-1H-吲唑-1-基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁醯胺4-甲苯磺酸鹽；-(R)-4-(5-((4-胺基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺； -(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)丁醯胺；-(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺甲酸鹽；-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁醯胺；-(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(6-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(4-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；及-(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；以及其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
39)本發明進一步關於如實施例1)中所定義之式I化合物，其係選自由以下組成之群：實施例37)中所列舉之化合物、實施例38)中所列舉之化合物及實施例39)中所列舉之化合物。特定言之，其亦關於選自由以下組成之群的式I化合物之群組：實施例37)中所列舉之化合物、實施例38)中所列舉之化合物及實施例39)中所列舉之化合物，該等化合物之群組進一步對應於實施例2)至35)中之一者，以及此類化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。本發明另外關於選自由以下組成之群的任何個別式I化合物：實施例37)中所列舉之化合物、實施例38)中所列舉之化合物及實施例39)中所列舉之化合物，及此類個別化合物之鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)。
根據本發明，亦即根據以上實施例1)至39)中之一者之式I化合物 展現抗菌活性，尤其針對革蘭氏陰性生物體且因此適於治療哺乳動物，尤其人類中之細菌感染。該等化合物亦可用於獸醫學應用，諸如治療家畜及伴侶動物中之感染。其可進一步構成用於保存無機及有機材料之物質，尤其所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材。
其因此可用於治療或預防由醱酵性或非醱酵性革蘭氏陰性細菌引起之感染性病症，尤其由敏感性及多藥物抗性革蘭氏陰性細菌引起之病症。此類革蘭氏陰性細菌之實例包括不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)，諸如鮑氏不動桿菌或溶血不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、伴放線菌放線桿菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)；無色桿菌屬(Achromobacter spp.)，諸如木糖氧化無色桿菌(Achromobacter xylosoxidans)或糞球菌無色桿菌(Achromobacter faecalis)；氣單胞菌屬(Aeromonas spp.)，諸如嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophila)；擬桿菌屬(Bacteroides spp.)，諸如脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、噻塔擬桿菌(Bacteroides theataioatamicron)、狄氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)或普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)；亨氏巴東體(Bartonella hensenae)；博特氏桿菌屬(Bordetella spp.)，諸如百日咳博特氏桿菌(Bordetella pertussis)；疏螺旋體屬(Borrelia spp.)，諸如伯氏疏螺旋體(Borrelia Burgdorferi)；布魯桿菌屬(Brucella spp.)，諸如羊布魯氏桿菌(Brucella melitensis)；伯克霍爾德氏菌屬(Burkholderia spp.)，諸如洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia)、類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei)或鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia mallei)；曲狀桿菌屬(Campylobacter spp.)，諸如空腸曲狀桿菌(Campylobacter jejuni)、胎兒曲狀桿菌(Campylobacter fetus)或大腸曲狀桿菌(Campylobacter coli)；西地西菌屬(Cedecea)；衣原體屬 (Chlamydia spp.)，諸如肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)；檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)，諸如異型檸檬酸桿菌(Citrobacter diversus)(克氏(koseri))或弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)；伯納特氏立克氏次體(Coxiella burnetii)；愛德華氏菌屬(Edwardsiella spp.)，諸如遲緩愛德華菌(Edwarsiella tarda)；埃立克次體(Ehrlichia chafeensis)；侵蝕艾肯菌(Eikenella corrodens)；腸桿菌屬(Enterobacter spp.)，諸如陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、集聚腸桿菌(Enterobacter agglomerans)、大腸桿菌；土拉熱弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)；梭桿菌屬(Fusobacterium spp.)；嗜血桿菌屬(Haemophilus spp.)，諸如流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)(β內醯胺酶陽性及陰性)或杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)；幽門螺旋桿菌；金格桿菌(Kingella kingae)；克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)，諸如產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)(包括編碼超廣譜β內醯胺酶(以下稱作「ESBL」)、碳青黴烯酶(KPC)、頭孢噻肟酶-慕尼黑(cefotaximase-Munich)(CTX-M)、金屬β內醯胺酶及AmpC類型β內醯胺酶之彼等者，其賦予抗當前可獲得的頭胞菌素、頭黴素、碳青黴烯、β內醯胺及β內醯胺/β內醯胺酶抑制劑組合之抗性)、鼻硬結克雷伯氏菌(Klebsiella rhinoscleromatis)或臭鼻克雷伯氏菌(Klebsiella ozaenae)；嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)；溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolyticus)；卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)(β內醯胺酶陽性及陰性)；摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)；奈瑟氏菌屬(Neisseria spp.)，諸如淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)或腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)；巴斯德菌屬(Pasteurella spp.)，諸如多殺巴斯德菌(Pasteurella multocida)；志賀鄰單胞菌 (Plesiomonas shigelloides)；卟啉單胞菌屬(Porphyromonas spp.)，諸如不解糖卟啉單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)；普氏菌屬(Prevotella spp.)，諸如人體普氏菌(Prevotella corporis)、中間普氏菌(Prevotella intermedia)或牙髓普氏菌(Prevotella endodontalis)；變形桿菌屬(Proteus spp.)，諸如奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、彭氏變形桿菌(Proteus penneri)或產黏變形桿菌(Proteus myxofaciens)；不解糖卟啉單胞菌；志賀鄰單胞菌；普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)，諸如斯圖普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、雷極普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)或產鹼普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens)；假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)，諸如綠膿桿菌(包括頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢匹羅(cefpirome)及頭孢吡肟(cefepime)抗性綠膿桿菌；卡巴盤尼姆抗性綠膿桿菌或喹諾酮抗性綠膿桿菌)或螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)；普氏立克次氏體(Ricketsia prowazekii)；沙門氏菌屬(Salmonella spp.)，諸如傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)或副傷寒沙門氏菌(Salmonella paratyphi)；黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)；志賀桿菌屬(Shigella spp.)，諸如弗氏志賀菌(Shigella flexneri)、鮑氏志賀菌(Shigella boydii)、索氏志賀菌(Shigella sonnei)或痢疾志賀菌(Shigella dysenteriae)；念珠狀鏈桿菌(Streptobacillus moniliformis)；嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)；密螺旋體屬(Treponema spp.)；弧菌屬(Vibrio spp.)，諸如霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、創傷弧菌(Vibrio vulnificus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)；耶爾森菌屬(Yersinia spp.)，諸如小腸結腸炎耶爾森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶爾森菌(Yersinia pestis)或假結核耶爾森菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
因此根據本發明之式I化合物可能適用於治療由醱酵性或非醱酵 性革蘭氏陰性細菌引起之多種感染，尤其諸如以下之感染：病院肺炎(與由嗜肺性退伍軍人桿菌、流感嗜血桿菌或肺炎衣原體引起之感染有關)；尿路感染；全身感染(菌血症及敗血症)；皮膚及軟組織感染(包括燒傷患者)；手術感染；腹內感染；肺部感染(包括囊腫性纖維化患者中之肺部感染)；幽門螺旋桿菌(及相關胃部併發症之緩解，諸如消化性潰瘍疾病、胃癌發生等)；心內膜炎；糖尿病性腳部感染；骨髓炎；與由流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌引起之感染有關的中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與由溶血放線桿菌引起之感染相關的咽炎、風濕熱及絲球體腎炎；與由特氏衣原體(Chlamydia trachormatis)、杜克雷嗜血桿菌、梅毒螺旋體、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋球菌(Neisseria gonorrheae)引起之感染相關的性傳播疾病；與由柔氏螺旋體菌引起之感染相關的全身發熱性症候群；與由伯氏疏螺旋體引起之感染相關的萊姆病；與由沙眼衣原體、淋病奈瑟氏菌或流感嗜血桿菌(H.influenzae)引起之感染相關的結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與由空腸曲狀桿菌引起之感染相關的胃腸炎；與由百日咳博特氏桿菌引起之感染相關的持續性咳嗽及與由擬桿菌屬引起之感染相關的氣性壞疽。可根據本發明之方法治療或預防之其他細菌感染及與此類感染相關之病症在J.P.Sanford等人，「The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy」，第26版(Antimicrobial Therapy,Inc.,1996)中提及。
前面所列舉之感染及病原體僅解釋為實例且決不作為限制。
根據本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可因此用於製備藥劑，且有可能適用於預防或治療細菌感染，尤其預防或治療由革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染，尤其由多藥物抗性革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染。
根據本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可因此尤其用 於製備藥劑，且有可能適用於預防或治療由選自由以下組成之群的革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染：鮑氏不動桿菌、伯克霍爾德氏菌屬(例如洋蔥伯克霍爾德氏菌)、檸檬酸桿菌屬、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏桿菌、黏質沙雷氏菌、嗜麥芽窄食單胞菌及綠膿桿菌(尤其用於預防或治療由鮑氏不動桿菌細菌、大腸桿菌細菌、肺炎克雷伯氏桿菌細菌或綠膿桿菌細菌引起之細菌感染，且尤其用於預防或治療由喹諾酮抗性鮑氏不動桿菌細菌或喹諾酮抗性肺炎克雷伯氏桿菌細菌介導之細菌感染)。
根據本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可更尤其用於製備藥劑，且有可能適用於預防或治療由選自由以下組成之群的革蘭氏陰性細菌引起的細菌感染：檸檬酸桿菌屬、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏桿菌、黏質沙雷氏菌、嗜麥芽窄食單胞菌及綠膿桿菌細菌(尤其由選自由以下組成之群的革蘭氏陰性細菌引起的細菌感染：肺炎克雷伯氏桿菌及綠膿桿菌細菌，且尤其由綠膿桿菌細菌引起之細菌感染)。
根據本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可因此尤其用於製備藥劑，且有可能適用於預防或治療選自以下之細菌感染：尿路感染、全身感染(諸如菌血症及敗血症)、皮膚及軟組織感染(包括燒傷患者)、手術感染、腹內感染及肺部感染(包括囊腫性纖維化患者中之感染)。
根據本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可更尤其用於製備藥劑，且有可能適用於預防或治療選自以下之細菌感染：尿路感染、腹內感染及肺部感染(包括囊腫性纖維化患者中之感染)，且尤其用於預防或治療選自尿路感染及腹內感染之細菌感染。
此外，根據本發明之式I化合物呈現固有抗菌特性且可能具有提高革蘭氏陰性細菌之外細胞膜對其他抗菌劑之滲透性的能力。其與另 一種抗菌劑組合使用可提供一些其他優點，諸如歸因於較低使用劑量或較短治療時間，藥物副作用降低；較快地治癒感染從而縮短住院時間；增加所控制的病原體範圍及降低對抗生素之抗性發展的發生率。與根據本發明之式I化合物組合使用之抗菌劑將選自由以下組成之群：青黴素抗生素(諸如安比西林(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、青黴素G、阿莫西林(amoxicillin)或替卡西林(ticarcillin))、頭孢菌素抗生素(諸如頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢噻肟(cefotaxime))、卡巴盤尼姆抗生素(諸如亞胺培南(imipenem)或美羅培南(meropenem))、單醯胺菌素抗生素(諸如安曲南(aztreonam))、氟喹諾酮抗生素(諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin))、巨環內酯抗生素(諸如紅黴素(erythromycin)或阿奇黴素(azithromycin))、胺基醣苷抗生素(諸如阿米卡星(amikacin)、健大黴素(gentamycin)或托普黴素(tobramycin))、醣肽抗生素(諸如萬古黴素(vancomycin)或替考拉寧(teicoplanin))、四環素抗生素(諸如四環素、土黴素(oxytetracycline)、多西環素(doxycycline)、二甲胺四環素或泰格環黴素(tigecycline))及利奈唑胺(linezolid)、克林達黴素(clindamycin)、特拉萬星(telavancin)、達托黴素(daptomycin)、新生黴素(novobiocin)、立複黴素(rifampicin)及多黏菌素(polymyxin)。較佳地，與根據本發明之式I化合物組合使用之抗菌劑將選自由萬古黴素、泰格環黴素及立複黴素組成之群。
根據本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可另外用於製備藥劑，且有可能適用於預防或治療(且尤其治療)由如美國疾病控制中心(US Center for Disease Control)中所列舉之生物威脅革蘭氏陰性細菌病原體(此類生物威脅細菌病原體清單可見於網頁http：//www.selectagents.gov/Select%20Agents%20and%20Toxins%20 List.html)引起之感染，且尤其由選自由以下組成之群的革蘭氏陰性病原體引起之感染：鼠疫耶爾森菌、土拉熱弗朗西斯氏菌(兔熱病(tularemia))、類鼻疽伯克霍爾德氏菌及鼻疽伯克霍爾德氏菌。
因此，本發明之一個態樣係關於根據實施例1)至39)中之一者之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供預防或治療細菌感染(尤其先前所提及之由革蘭氏陰性細菌，尤其由多藥物抗性革蘭氏陰性細菌引起之感染中之一者)用之藥劑。本發明之另一態樣係關於根據實施例1)至39)中之一者之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療細菌感染(尤其用於預防或治療先前所提及之由革蘭氏陰性細菌，尤其由多藥物抗性革蘭氏陰性細菌引起之感染中之一者)。本發明之又一態樣係關於根據實施例1)至39)中之一者之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。本發明之又一態樣係關於醫藥組合物，其含有作為活性成分之根據實施例1)至39)中之一者之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種治療學上惰性之賦形劑。
除人類外，亦可使用式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)治療其他物種之細菌感染，該等物種如豬、反芻動物、馬、犬、貓及家禽。
本發明亦關於式I或ICE之化合物之藥理學上可接受之鹽及組合物及調配物。
適當且有利時，在本文中對式I或ICE之化合物之任何提及應理解為亦提及此類化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。
根據本發明之醫藥組合物含有作為活性劑之至少一種式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)及視情況選用之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他已知抗生素。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於經 腸或非經腸投與之醫藥組合物形式。
可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值的物質組合)與適合之無毒、惰性、治療學上相容的固體或液體載劑材料及(視需要)常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)來製造醫藥組合物。
本發明之另一態樣係關於預防或治療患者中之革蘭氏陰性細菌感染的方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之根據實施例1)至39)中之一者之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。因此，本發明提供預防或治療患者中由革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染的方法(尤其用於預防或治療由鮑氏不動桿菌細菌、大腸桿菌細菌、肺炎克雷伯氏桿菌細菌或綠膿桿菌細菌引起之細菌感染，且尤其用於預防或治療由喹諾酮抗性鮑氏不動桿菌喹諾酮抗性細菌或肺炎克雷伯氏桿菌喹諾酮抗性細菌引起之細菌感染)，其包含向該患者投與醫藥活性量之根據實施例1)至39)中之一者之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，根據本發明之式I化合物亦可用於清潔目的，例如自手術儀器、導管及人工植入物移除病原性微生物及細菌或使房間或區域無菌。出於此類目的，式I化合物可包含於溶液或噴霧調配物中。
因此，本發明係關於如實施例1)中所定義之式I化合物，或考慮其各別依賴性而由實施例2)至39)中之任一者之特徵進一步限制，及關於其醫藥學上可接受之鹽。其進一步關於此類化合物作為藥劑之用途，其尤其用於預防或治療細菌感染，尤其用於預防或治療由革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染(尤其用於預防或治療由鮑氏不動桿菌細菌、大腸桿菌細菌、肺炎克雷伯氏桿菌細菌或綠膿桿菌細菌引起之細 菌感染，且尤其用於預防或治療由喹諾酮抗性鮑氏不動桿菌喹諾酮抗性細菌或肺炎克雷伯氏桿菌喹諾酮抗性細菌引起之細菌感染)。因此，以下與根據實施例1)之式I化合物相關的實施例為可能的及預期的，且在此特定地以個別形式揭示。
1、2+1、3+1、4+3+1、5+4+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+3+1、6+5+4+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+3+1、7+5+4+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+3+1、7+6+5+4+3+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+4+3+1、8+7+5+4+3+1、8+7+6+1、8+7+6+2+1、8+7+6+3+1、8+7+6+4+3+1、8+7+6+5+4+3+1、9+8+7+1、9+8+7+2+1、9+8+7+3+1、9+8+7+4+3+1、9+8+7+5+4+3+1、9+8+7+6+1、9+8+7+6+2+1、9+8+7+6+3+1、9+8+7+6+4+3+1、9+8+7+6+5+4+3+1、10+8+7+1、10+8+7+2+1、10+8+7+3+1、10+8+7+4+3+1、10+8+7+5+4+3+1、10+8+7+6+1、10+8+7+6+2+1、10+8+7+6+3+1、10+8+7+6+4+3+1、10+8+7+6+5+4+3+1、11+8+7+1、11+8+7+2+1、11+8+7+3+1、11+8+7+4+3+1、11+8+7+5+4+3+1、11+8+7+6+1、11+8+7+6+2+1、11+8+7+6+3+1、11+8+7+6+4+3+1、11+8+7+6+5+4+3+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+7+4+3+1、12+7+5+4+3+1、12+7+6+1、12+7+6+2+1、12+7+6+3+1、12+7+6+4+3+1、12+7+6+5+4+3+1、13+12+7+1、13+12+7+2+1、13+12+7+3+1、13+12+7+4+3+1、13+12+7+5+4+3+1、13+12+7+6+1、13+12+7+6+2+1、13+12+7+6+3+1、13+12+7+6+4+3+1、13+12+7+6+5+4+3+1、14+12+7+1、14+12+7+2+1、14+12+7+3+1、14+12+7+4+3+1、14+12+7+5+4+3+1、14+12+7+6+1、14+12+7+6+2+1、14+12+7+6+3+1、14+12+7+6+4+3+1、14+12+7+6+5+4+3+1、15+12+7+1、15+12+7+2+1、15+12+7+3+1、15+12+7+4+3+1、15+12+7+5+4+3+1、15+12+7+6+1、15+12+7+6+2+1、15+12+7+6+3+1、15+12+7+6+4+3+1、 15+12+7+6+5+4+3+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+4+3+1、16+5+4+3+1、16+6+1、16+6+2+1、16+6+3+1、16+6+4+3+1、16+6+5+4+3+1、17+16+1、17+16+2+1、17+16+3+1、17+16+4+3+1、17+16+5+4+3+1、17+16+6+1、17+16+6+2+1、17+16+6+3+1、17+16+6+4+3+1、17+16+6+5+4+3+1、18+16+1、18+16+2+1、18+16+3+1、18+16+4+3+1、18+16+5+4+3+1、18+16+6+1、18+16+6+2+1、18+16+6+3+1、18+16+6+4+3+1、18+16+6+5+4+3+1、19+16+1、19+16+2+1、19+16+3+1、19+16+4+3+1、19+16+5+4+3+1、19+16+6+1、19+16+6+2+1、19+16+6+3+1、19+16+6+4+3+1、19+16+6+5+4+3+1、20+1、20+2+1、21+20+1、21+20+2+1、22+1、22+2+1、23+1、23+2+1、24+23+1、24+23+2+1、25+23+1、25+23+2+1、26+1、26+2+1、26+3+1、26+4+3+1、26+5+4+3+1、26+6+1、26+6+2+1、26+6+3+1、26+6+4+3+1、26+6+5+4+3+1、27+1、27+2+1、27+3+1、27+4+3+1、27+5+4+3+1、27+6+1、27+6+2+1、27+6+3+1、27+6+4+3+1、27+6+5+4+3+1、28+1、28+2+1、28+3+1、28+4+3+1、28+5+4+3+1、28+6+1、28+6+2+1、28+6+3+1、28+6+4+3+1、28+6+5+4+3+1、29+1、29+2+1、29+3+1、29+4+3+1、29+5+4+3+1、29+6+1、29+6+2+1、29+6+3+1、29+6+4+3+1、29+6+5+4+3+1、29+7+1、29+7+2+1、29+7+3+1、29+7+4+3+1、29+7+5+4+3+1、29+7+6+1、29+7+6+2+1、29+7+6+3+1、29+7+6+4+3+1、29+7+6+5+4+3+1、29+8+7+1、29+8+7+2+1、29+8+7+3+1、29+8+7+4+3+1、29+8+7+5+4+3+1、29+8+7+6+1、29+8+7+6+2+1、29+8+7+6+3+1、29+8+7+6+4+3+1、29+8+7+6+5+4+3+1、29+9+8+7+1、29+9+8+7+2+1、29+9+8+7+3+1、29+9+8+7+4+3+1、29+9+8+7+5+4+3+1、29+9+8+7+6+1、29+9+8+7+6+2+1、29+9+8+7+6+3+1、29+9+8+7+6+4+3+1、 29+9+8+7+6+5+4+3+1、29+10+8+7+1、29+10+8+7+2+1、29+10+8+7+3+1、29+10+8+7+4+3+1、29+10+8+7+5+4+3+1、29+10+8+7+6+1、29+10+8+7+6+2+1、29+10+8+7+6+3+1、29+10+8+7+6+4+3+1、29+10+8+7+6+5+4+3+1、29+11+8+7+1、29+11+8+7+2+1、29+11+8+7+3+1、29+11+8+7+4+3+1、29+11+8+7+5+4+3+1、29+11+8+7+6+1、29+11+8+7+6+2+1、29+11+8+7+6+3+1、29+11+8+7+6+4+3+1、29+11+8+7+6+5+4+3+1、29+12+7+1、29+12+7+2+1、29+12+7+3+1、29+12+7+4+3+1、29+12+7+5+4+3+1、29+12+7+6+1、29+12+7+6+2+1、29+12+7+6+3+1、29+12+7+6+4+3+1、29+12+7+6+5+4+3+1、29+13+12+7+1、29+13+12+7+2+1、29+13+12+7+3+1、29+13+12+7+4+3+1、29+13+12+7+5+4+3+1、29+13+12+7+6+1、29+13+12+7+6+2+1、29+13+12+7+6+3+1、29+13+12+7+6+4+3+1、29+13+12+7+6+5+4+3+1、29+14+12+7+1、29+14+12+7+2+1、29+14+12+7+3+1、29+14+12+7+4+3+1、29+14+12+7+5+4+3+1、29+14+12+7+6+1、29+14+12+7+6+2+1、29+14+12+7+6+3+1、29+14+12+7+6+4+3+1、29+14+12+7+6+5+4+3+1、29+15+12+7+1、29+15+12+7+2+1、29+15+12+7+3+1、29+15+12+7+4+3+1、29+15+12+7+5+4+3+1、29+15+12+7+6+1、29+15+12+7+6+2+1、29+15+12+7+6+3+1、29+15+12+7+6+4+3+1、29+15+12+7+6+5+4+3+1、29+16+1、29+16+2+1、29+16+3+1、29+16+4+3+1、29+16+5+4+3+1、29+16+6+1、29+16+6+2+1、29+16+6+3+1、29+16+6+4+3+1、29+16+6+5+4+3+1、29+17+16+1、29+17+16+2+1、29+17+16+3+1、29+17+16+4+3+1、29+17+16+5+4+3+1、29+17+16+6+1、29+17+16+6+2+1、29+17+16+6+3+1、29+17+16+6+4+3+1、29+17+16+6+5+4+3+1、29+18+16+1、29+18+16+2+1、29+18+16+3+1、29+18+16+4+3+1、 29+18+16+5+4+3+1、29+18+16+6+1、29+18+16+6+2+1、29+18+16+6+3+1、29+18+16+6+4+3+1、29+18+16+6+5+4+3+1、29+19+16+1、29+19+16+2+1、29+19+16+3+1、29+19+16+4+3+1、29+19+16+5+4+3+1、29+19+16+6+1、29+19+16+6+2+1、29+19+16+6+3+1、29+19+16+6+4+3+1、29+19+16+6+5+4+3+1、29+20+1、29+20+2+1、29+21+20+1、29+21+20+2+1、29+22+1、29+22+2+1、29+23+1、29+23+2+1、29+24+23+1、29+24+23+2+1、29+25+23+1、29+25+23+2+1、29+26+1、29+26+2+1、29+26+3+1、29+26+4+3+1、29+26+5+4+3+1、29+26+6+1、29+26+6+2+1、29+26+6+3+1、29+26+6+4+3+1、29+26+6+5+4+3+1、29+27+1、29+27+2+1、29+27+3+1、29+27+4+3+1、29+27+5+4+3+1、29+27+6+1、29+27+6+2+1、29+27+6+3+1、29+27+6+4+3+1、29+27+6+5+4+3+1、29+28+1、29+28+2+1、29+28+3+1、29+28+4+3+1、29+28+5+4+3+1、29+28+6+1、29+28+6+2+1、29+28+6+3+1、29+28+6+4+3+1、29+28+6+5+4+3+1、30+1、30+2+1、30+3+1、30+4+3+1、30+5+4+3+1、30+6+1、30+6+2+1、30+6+3+1、30+6+4+3+1、30+6+5+4+3+1、30+7+1、30+7+2+1、30+7+3+1、30+7+4+3+1、30+7+5+4+3+1、30+7+6+1、30+7+6+2+1、30+7+6+3+1、30+7+6+4+3+1、30+7+6+5+4+3+1、30+8+7+1、30+8+7+2+1、30+8+7+3+1、30+8+7+4+3+1、30+8+7+5+4+3+1、30+8+7+6+1、30+8+7+6+2+1、30+8+7+6+3+1、30+8+7+6+4+3+1、30+8+7+6+5+4+3+1、30+9+8+7+1、30+9+8+7+2+1、30+9+8+7+3+1、30+9+8+7+4+3+1、30+9+8+7+5+4+3+1、30+9+8+7+6+1、30+9+8+7+6+2+1、30+9+8+7+6+3+1、30+9+8+7+6+4+3+1、30+9+8+7+6+5+4+3+1、30+10+8+7+1、30+10+8+7+2+1、30+10+8+7+3+1、30+10+8+7+4+3+1、30+10+8+7+5+4+3+1、 30+10+8+7+6+1、30+10+8+7+6+2+1、30+10+8+7+6+3+1、30+10+8+7+6+4+3+1、30+10+8+7+6+5+4+3+1、30+11+8+7+1、30+11+8+7+2+1、30+11+8+7+3+1、30+11+8+7+4+3+1、30+11+8+7+5+4+3+1、30+11+8+7+6+1、30+11+8+7+6+2+1、30+11+8+7+6+3+1、30+11+8+7+6+4+3+1、30+11+8+7+6+5+4+3+1、30+12+7+1、30+12+7+2+1、30+12+7+3+1、30+12+7+4+3+1、30+12+7+5+4+3+1、30+12+7+6+1、30+12+7+6+2+1、30+12+7+6+3+1、30+12+7+6+4+3+1、30+12+7+6+5+4+3+1、30+13+12+7+1、30+13+12+7+2+1、30+13+12+7+3+1、30+13+12+7+4+3+1、30+13+12+7+5+4+3+1、30+13+12+7+6+1、30+13+12+7+6+2+1、30+13+12+7+6+3+1、30+13+12+7+6+4+3+1、30+13+12+7+6+5+4+3+1、30+14+12+7+1、30+14+12+7+2+1、30+14+12+7+3+1、30+14+12+7+4+3+1、30+14+12+7+5+4+3+1、30+14+12+7+6+1、30+14+12+7+6+2+1、30+14+12+7+6+3+1、30+14+12+7+6+4+3+1、30+14+12+7+6+5+4+3+1、30+15+12+7+1、30+15+12+7+2+1、30+15+12+7+3+1、30+15+12+7+4+3+1、30+15+12+7+5+4+3+1、30+15+12+7+6+1、30+15+12+7+6+2+1、30+15+12+7+6+3+1、30+15+12+7+6+4+3+1、30+15+12+7+6+5+4+3+1、30+16+1、30+16+2+1、30+16+3+1、30+16+4+3+1、30+16+5+4+3+1、30+16+6+1、30+16+6+2+1、30+16+6+3+1、30+16+6+4+3+1、30+16+6+5+4+3+1、30+17+16+1、30+17+16+2+1、30+17+16+3+1、30+17+16+4+3+1、30+17+16+5+4+3+1、30+17+16+6+1、30+17+16+6+2+1、30+17+16+6+3+1、30+17+16+6+4+3+1、30+17+16+6+5+4+3+1、30+18+16+1、30+18+16+2+1、30+18+16+3+1、30+18+16+4+3+1、30+18+16+5+4+3+1、30+18+16+6+1、30+18+16+6+2+1、30+18+16+6+3+1、 30+18+16+6+4+3+1、30+18+16+6+5+4+3+1、30+19+16+1、30+19+16+2+1、30+19+16+3+1、30+19+16+4+3+1、30+19+16+5+4+3+1、30+19+16+6+1、30+19+16+6+2+1、30+19+16+6+3+1、30+19+16+6+4+3+1、30+19+16+6+5+4+3+1、30+20+1、30+20+2+1、30+21+20+1、30+21+20+2+1、30+22+1、30+22+2+1、30+23+1、30+23+2+1、30+24+23+1、30+24+23+2+1、30+25+23+1、30+25+23+2+1、30+26+1、30+26+2+1、30+26+3+1、30+26+4+3+1、30+26+5+4+3+1、30+26+6+1、30+26+6+2+1、30+26+6+3+1、30+26+6+4+3+1、30+26+6+5+4+3+1、30+27+1、30+27+2+1、30+27+3+1、30+27+4+3+1、30+27+5+4+3+1、30+27+6+1、30+27+6+2+1、30+27+6+3+1、30+27+6+4+3+1、30+27+6+5+4+3+1、30+28+1、30+28+2+1、30+28+3+1、30+28+4+3+1、30+28+5+4+3+1、30+28+6+1、30+28+6+2+1、30+28+6+3+1、30+28+6+4+3+1、30+28+6+5+4+3+1、31+1、32+1、32+2+1、33+1、33+2+1、34+33+1、34+33+2+1、35+33+1、35+33+2+1、36+1、36+2+1、36+3+1、36+4+3+1、36+5+4+3+1、36+6+1、36+6+2+1、36+6+3+1、36+6+4+3+1、36+6+5+4+3+1、37+1、37+2+1、38+1、39+1、39+2+1、40+1、40+2+1、40+3+1、40+4+3+1、40+5+4+3+1、40+6+1、40+6+2+1、40+6+3+1、40+6+4+3+1、40+6+5+4+3+1、40+7+1、40+7+2+1、40+7+3+1、40+7+4+3+1、40+7+5+4+3+1、40+7+6+1、40+7+6+2+1、40+7+6+3+1、40+7+6+4+3+1、40+7+6+5+4+3+1、40+8+7+1、40+8+7+2+1、40+8+7+3+1、40+8+7+4+3+1、40+8+7+5+4+3+1、40+8+7+6+1、40+8+7+6+2+1、40+8+7+6+3+1、40+8+7+6+4+3+1、40+8+7+6+5+4+3+1、40+9+8+7+1、40+9+8+7+2+1、40+9+8+7+3+1、40+9+8+7+4+3+1、40+9+8+7+5+4+3+1、40+9+8+7+6+1、40+9+8+7+6+2+1、 40+9+8+7+6+3+1、40+9+8+7+6+4+3+1、40+9+8+7+6+5+4+3+1、40+10+8+7+1、40+10+8+7+2+1、40+10+8+7+3+1、40+10+8+7+4+3+1、40+10+8+7+5+4+3+1、40+10+8+7+6+1、40+10+8+7+6+2+1、40+10+8+7+6+3+1、40+10+8+7+6+4+3+1、40+10+8+7+6+5+4+3+1、40+11+8+7+1、40+11+8+7+2+1、40+11+8+7+3+1、40+11+8+7+4+3+1、40+11+8+7+5+4+3+1、40+11+8+7+6+1、40+11+8+7+6+2+1、40+11+8+7+6+3+1、40+11+8+7+6+4+3+1、40+11+8+7+6+5+4+3+1、40+12+7+1、40+12+7+2+1、40+12+7+3+1、40+12+7+4+3+1、40+12+7+5+4+3+1、40+12+7+6+1、40+12+7+6+2+1、40+12+7+6+3+1、40+12+7+6+4+3+1、40+12+7+6+5+4+3+1、40+13+12+7+1、40+13+12+7+2+1、40+13+12+7+3+1、40+13+12+7+4+3+1、40+13+12+7+5+4+3+1、40+13+12+7+6+1、40+13+12+7+6+2+1、40+13+12+7+6+3+1、40+13+12+7+6+4+3+1、40+13+12+7+6+5+4+3+1、40+14+12+7+1、40+14+12+7+2+1、40+14+12+7+3+1、40+14+12+7+4+3+1、40+14+12+7+5+4+3+1、40+14+12+7+6+1、40+14+12+7+6+2+1、40+14+12+7+6+3+1、40+14+12+7+6+4+3+1、40+14+12+7+6+5+4+3+1、40+15+12+7+1、40+15+12+7+2+1、40+15+12+7+3+1、40+15+12+7+4+3+1、40+15+12+7+5+4+3+1、40+15+12+7+6+1、40+15+12+7+6+2+1、40+15+12+7+6+3+1、40+15+12+7+6+4+3+1、40+15+12+7+6+5+4+3+1、40+16+1、40+16+2+1、40+16+3+1、40+16+4+3+1、40+16+5+4+3+1、40+16+6+1、40+16+6+2+1、40+16+6+3+1、40+16+6+4+3+1、40+16+6+5+4+3+1、40+17+16+1、40+17+16+2+1、40+17+16+3+1、40+17+16+4+3+1、40+17+16+5+4+3+1、40+17+16+6+1、40+17+16+6+2+1、40+17+16+6+3+1、40+17+16+6+4+3+1、40+17+16+6+5+4+3+1、40+18+16+1、40+18+16+2+1、 40+18+16+3+1、40+18+16+4+3+1、40+18+16+5+4+3+1、40+18+16+6+1、40+18+16+6+2+1、40+18+16+6+3+1、40+18+16+6+4+3+1、40+18+16+6+5+4+3+1、40+19+16+1、40+19+16+2+1、40+19+16+3+1、40+19+16+4+3+1、40+19+16+5+4+3+1、40+19+16+6+1、40+19+16+6+2+1、40+19+16+6+3+1、40+19+16+6+4+3+1、40+19+16+6+5+4+3+1、40+20+1、40+20+2+1、40+21+20+1、40+21+20+2+1、40+22+1、40+22+2+1、40+23+1、40+23+2+1、40+24+23+1、40+24+23+2+1、40+25+23+1、40+25+23+2+1、40+26+1、40+26+2+1、40+26+3+1、40+26+4+3+1、40+26+5+4+3+1、40+26+6+1、40+26+6+2+1、40+26+6+3+1、40+26+6+4+3+1、40+26+6+5+4+3+1、40+27+1、40+27+2+1、40+27+3+1、40+27+4+3+1、40+27+5+4+3+1、40+27+6+1、40+27+6+2+1、40+27+6+3+1、40+27+6+4+3+1、40+27+6+5+4+3+1、40+28+1、40+28+2+1、40+28+3+1、40+28+4+3+1、40+28+5+4+3+1、40+28+6+1、40+28+6+2+1、40+28+6+3+1、40+28+6+4+3+1、40+28+6+5+4+3+1、40+29+1、40+29+2+1、40+29+3+1、40+29+4+3+1、40+29+5+4+3+1、40+29+6+1、40+29+6+2+1、40+29+6+3+1、40+29+6+4+3+1、40+29+6+5+4+3+1、40+29+7+1、40+29+7+2+1、40+29+7+3+1、40+29+7+4+3+1、40+29+7+5+4+3+1、40+29+7+6+1、40+29+7+6+2+1、40+29+7+6+3+1、40+29+7+6+4+3+1、40+29+7+6+5+4+3+1、40+29+8+7+1、40+29+8+7+2+1、40+29+8+7+3+1、40+29+8+7+4+3+1、40+29+8+7+5+4+3+1、40+29+8+7+6+1、40+29+8+7+6+2+1、40+29+8+7+6+3+1、40+29+8+7+6+4+3+1、40+29+8+7+6+5+4+3+1、40+29+9+8+7+1、40+29+9+8+7+2+1、40+29+9+8+7+3+1、40+29+9+8+7+4+3+1、40+29+9+8+7+5+4+3+1、40+29+9+8+7+6+1、 40+29+9+8+7+6+2+1、40+29+9+8+7+6+3+1、40+29+9+8+7+6+4+3+1、40+29+9+8+7+6+5+4+3+1、40+29+10+8+7+1、40+29+10+8+7+2+1、40+29+10+8+7+3+1、40+29+10+8+7+4+3+1、40+29+10+8+7+5+4+3+1、40+29+10+8+7+6+1、40+29+10+8+7+6+2+1、40+29+10+8+7+6+3+1、40+29+10+8+7+6+4+3+1、40+29+10+8+7+6+5+4+3+1、40+29+11+8+7+1、40+29+11+8+7+2+1、40+29+11+8+7+3+1、40+29+11+8+7+4+3+1、40+29+11+8+7+5+4+3+1、40+29+11+8+7+6+1、40+29+11+8+7+6+2+1、40+29+11+8+7+6+3+1、40+29+11+8+7+6+4+3+1、40+29+11+8+7+6+5+4+3+1、40+29+12+7+1、40+29+12+7+2+1、40+29+12+7+3+1、40+29+12+7+4+3+1、40+29+12+7+5+4+3+1、40+29+12+7+6+1、40+29+12+7+6+2+1、40+29+12+7+6+3+1、40+29+12+7+6+4+3+1、40+29+12+7+6+5+4+3+1、40+29+13+12+7+1、40+29+13+12+7+2+1、40+29+13+12+7+3+1、40+29+13+12+7+4+3+1、40+29+13+12+7+5+4+3+1、40+29+13+12+7+6+1、40+29+13+12+7+6+2+1、40+29+13+12+7+6+3+1、40+29+13+12+7+6+4+3+1、40+29+13+12+7+6+5+4+3+1、40+29+14+12+7+1、40+29+14+12+7+2+1、40+29+14+12+7+3+1、40+29+14+12+7+4+3+1、40+29+14+12+7+5+4+3+1、40+29+14+12+7+6+1、40+29+14+12+7+6+2+1、40+29+14+12+7+6+3+1、40+29+14+12+7+6+4+3+1、40+29+14+12+7+6+5+4+3+1、40+29+15+12+7+1、40+29+15+12+7+2+1、40+29+15+12+7+3+1、40+29+15+12+7+4+3+1、40+29+15+12+7+5+4+3+1、40+29+15+12+7+6+1、40+29+15+12+7+6+2+1、40+29+15+12+7+6+3+1、40+29+15+12+7+6+4+3+1、40+29+15+12+7+6+5+4+3+1、40+29+16+1、40+29+16+2+1、40+29+16+3+1、40+29+16+4+3+1、40+29+16+5+4+3+1、40+29+16+6+1、40+29+16+6+2+1、40+29+16+6+3+1、40+29+16+6+4+3+1、40+29+16+6+5+4+3+1、40+29+17+16+1、40+29+17+16+2+1、 40+29+17+16+3+1、40+29+17+16+4+3+1、40+29+17+16+5+4+3+1、40+29+17+16+6+1、40+29+17+16+6+2+1、40+29+17+16+6+3+1、40+29+17+16+6+4+3+1、40+29+17+16+6+5+4+3+1、40+29+18+16+1、40+29+18+16+2+1、40+29+18+16+3+1、40+29+18+16+4+3+1、40+29+18+16+5+4+3+1、40+29+18+16+6+1、40+29+18+16+6+2+1、40+29+18+16+6+3+1、40+29+18+16+6+4+3+1、40+29+18+16+6+5+4+3+1、40+29+19+16+1、40+29+19+16+2+1、40+29+19+16+3+1、40+29+19+16+4+3+1、40+29+19+16+5+4+3+1、40+29+19+16+6+1、40+29+19+16+6+2+1、40+29+19+16+6+3+1、40+29+19+16+6+4+3+1、40+29+19+16+6+5+4+3+1、40+29+20+1、40+29+20+2+1、40+29+21+20+1、40+29+21+20+2+1、40+29+22+1、40+29+22+2+1、40+29+23+1、40+29+23+2+1、40+29+24+23+1、40+29+24+23+2+1、40+29+25+23+1、40+29+25+23+2+1、40+29+26+1、40+29+26+2+1、40+29+26+3+1、40+29+26+4+3+1、40+29+26+5+4+3+1、40+29+26+6+1、40+29+26+6+2+1、40+29+26+6+3+1、40+29+26+6+4+3+1、40+29+26+6+5+4+3+1、40+29+27+1、40+29+27+2+1、40+29+27+3+1、40+29+27+4+3+1、40+29+27+5+4+3+1、40+29+27+6+1、40+29+27+6+2+1、40+29+27+6+3+1、40+29+27+6+4+3+1、40+29+27+6+5+4+3+1、40+29+28+1、40+29+28+2+1、40+29+28+3+1、40+29+28+4+3+1、40+29+28+5+4+3+1、40+29+28+6+1、40+29+28+6+2+1、40+29+28+6+3+1、40+29+28+6+4+3+1、40+29+28+6+5+4+3+1、40+30+1、40+30+2+1、40+30+3+1、40+30+4+3+1、40+30+5+4+3+1、40+30+6+1、40+30+6+2+1、40+30+6+3+1、40+30+6+4+3+1、40+30+6+5+4+3+1、40+30+7+1、40+30+7+2+1、40+30+7+3+1、40+30+7+4+3+1、40+30+7+5+4+3+1、40+30+7+6+1、40+30+7+6+2+1、40+30+7+6+3+1、40+30+7+6+4+3+1、 40+30+7+6+5+4+3+1、40+30+8+7+1、40+30+8+7+2+1、40+30+8+7+3+1、40+30+8+7+4+3+1、40+30+8+7+5+4+3+1、40+30+8+7+6+1、40+30+8+7+6+2+1、40+30+8+7+6+3+1、40+30+8+7+6+4+3+1、40+30+8+7+6+5+4+3+1、40+30+9+8+7+1、40+30+9+8+7+2+1、40+30+9+8+7+3+1、40+30+9+8+7+4+3+1、40+30+9+8+7+5+4+3+1、40+30+9+8+7+6+1、40+30+9+8+7+6+2+1、40+30+9+8+7+6+3+1、40+30+9+8+7+6+4+3+1、40+30+9+8+7+6+5+4+3+1、40+30+10+8+7+1、40+30+10+8+7+2+1、40+30+10+8+7+3+1、40+30+10+8+7+4+3+1、40+30+10+8+7+5+4+3+1、40+30+10+8+7+6+1、40+30+10+8+7+6+2+1、40+30+10+8+7+6+3+1、40+30+10+8+7+6+4+3+1、40+30+10+8+7+6+5+4+3+1、40+30+11+8+7+1、40+30+11+8+7+2+1、40+30+11+8+7+3+1、40+30+11+8+7+4+3+1、40+30+11+8+7+5+4+3+1、40+30+11+8+7+6+1、40+30+11+8+7+6+2+1、40+30+11+8+7+6+3+1、40+30+11+8+7+6+4+3+1、40+30+11+8+7+6+5+4+3+1、40+30+12+7+1、40+30+12+7+2+1、40+30+12+7+3+1、40+30+12+7+4+3+1、40+30+12+7+5+4+3+1、40+30+12+7+6+1、40+30+12+7+6+2+1、40+30+12+7+6+3+1、40+30+12+7+6+4+3+1、40+30+12+7+6+5+4+3+1、40+30+13+12+7+1、40+30+13+12+7+2+1、40+30+13+12+7+3+1、40+30+13+12+7+4+3+1、40+30+13+12+7+5+4+3+1、40+30+13+12+7+6+1、40+30+13+12+7+6+2+1、40+30+13+12+7+6+3+1、40+30+13+12+7+6+4+3+1、40+30+13+12+7+6+5+4+3+1、40+30+14+12+7+1、40+30+14+12+7+2+1、40+30+14+12+7+3+1、40+30+14+12+7+4+3+1、40+30+14+12+7+5+4+3+1、40+30+14+12+7+6+1、40+30+14+12+7+6+2+1、40+30+14+12+7+6+3+1、40+30+14+12+7+6+4+3+1、40+30+14+12+7+6+5+4+3+1、40+30+15+12+7+1、40+30+15+12+7+2+1、40+30+15+12+7+3+1、40+30+15+12+7+4+3+1、40+30+15+12+7+5+4+3+1、40+30+15+12+7+6+1、40+30+15+12+7+6+2+1、 40+30+15+12+7+6+3+1、40+30+15+12+7+6+4+3+1、40+30+15+12+7+6+5+4+3+1、40+30+16+1、40+30+16+2+1、40+30+16+3+1、40+30+16+4+3+1、40+30+16+5+4+3+1、40+30+16+6+1、40+30+16+6+2+1、40+30+16+6+3+1、40+30+16+6+4+3+1、40+30+16+6+5+4+3+1、40+30+17+16+1、40+30+17+16+2+1、40+30+17+16+3+1、40+30+17+16+4+3+1、40+30+17+16+5+4+3+1、40+30+17+16+6+1、40+30+17+16+6+2+1、40+30+17+16+6+3+1、40+30+17+16+6+4+3+1、40+30+17+16+6+5+4+3+1、40+30+18+16+1、40+30+18+16+2+1、40+30+18+16+3+1、40+30+18+16+4+3+1、40+30+18+16+5+4+3+1、40+30+18+16+6+1、40+30+18+16+6+2+1、40+30+18+16+6+3+1、40+30+18+16+6+4+3+1、40+30+18+16+6+5+4+3+1、40+30+19+16+1、40+30+19+16+2+1、40+30+19+16+3+1、40+30+19+16+4+3+1、40+30+19+16+5+4+3+1、40+30+19+16+6+1、40+30+19+16+6+2+1、40+30+19+16+6+3+1、40+30+19+16+6+4+3+1、40+30+19+16+6+5+4+3+1、40+30+20+1、40+30+20+2+1、40+30+21+20+1、40+30+21+20+2+1、40+30+22+1、40+30+22+2+1、40+30+23+1、40+30+23+2+1、40+30+24+23+1、40+30+24+23+2+1、40+30+25+23+1、40+30+25+23+2+1、40+30+26+1、40+30+26+2+1、40+30+26+3+1、40+30+26+4+3+1、40+30+26+5+4+3+1、40+30+26+6+1、40+30+26+6+2+1、40+30+26+6+3+1、40+30+26+6+4+3+1、40+30+26+6+5+4+3+1、40+30+27+1、40+30+27+2+1、40+30+27+3+1、40+30+27+4+3+1、40+30+27+5+4+3+1、40+30+27+6+1、40+30+27+6+2+1、40+30+27+6+3+1、40+30+27+6+4+3+1、40+30+27+6+5+4+3+1、40+30+28+1、40+30+28+2+1、40+30+28+3+1、40+30+28+4+3+1、40+30+28+5+4+3+1、40+30+28+6+1、40+30+28+6+2+1、40+30+28+6+3+1、40+30+28+6+4+3+1、40+30+28+6+5+4+3+1、40+31+1、40+32+1、 40+32+2+1、40+33+1、40+33+2+1、40+34+33+1、40+34+33+2+1、40+35+33+1、40+35+33+2+1。
在以上清單中，數字係指根據上文所提供之實施例編號而定的實施例，而「+」指示與另一實施例之相關性。不同的個別化實施例藉由逗點來分離。換言之，例如「4+3+1」係指視實施例3)而定，視實施例1)而定之實施例4)，亦即，實施例「4+3+1」對應於由實施例3)及4)之特徵進一步限制之實施例1)。同樣，「13+12+7+1」係指視實施例12)及7)而在細節上作必要修改後，視實施例1)而定之實施例13)，亦即，實施例「13+12+7+1」對應於由實施例7)及12)之特徵進一步限制，由實施例13)之特徵進一步限制之實施例1)。
可使用下文所描述之程序根據本發明製造式I化合物。
製備式I化合物 縮寫：
本說明書及實例中使用以下縮寫：
一般反應技術： 一般反應技術1(移除氧肟酸保護基)：
如下移除氧肟酸酯衍生物(CONHOR)之保護基R：-當R為THP、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tBu、COOtBu或COtBu時：藉由在0℃與室溫之間在諸如DCM、二噁烷、Et2O或MeOH之有機溶劑中，用例如TFA或HCl進行酸處理，或藉由在室溫與80℃之間在EtOH中用對甲苯磺酸吡錠處理；-當R為三苯甲基時：藉由在諸如MeOH或DCM之有機溶劑中，用經稀釋之酸(諸如檸檬酸或HCl)處理；-當R為苄基時：藉由使用一般反應技術5進行氫化；-當R為TMSE時：藉由使用氟陰離子源，諸如0℃下於MeCN中之BF3.醚合物錯合物、在0℃與+40℃之間於THF中之TBAF或在0℃與+40℃之間於MeCN或水中之的HF，或使用酸性條件，諸如THF/MeOH中之AcOH或MeOH中之HCl；-當R為烯丙基時：藉由在K2CO3或諸如雙甲酮、嗎啉或氫化三丁基錫之清除劑存在下，在諸如MeOH之溶劑中用Pd(PPh3)4處理；-當R為COMe時：藉由在諸如MeOH之溶劑中用經稀釋之NaOH 或Na2CO3處理。
移除氧肟酸保護基之其他一般方法已描述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),23-147(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
一般反應技術2(醯胺偶合)：
在諸如DCM、MeCN或DMF之無水非質子性溶劑中，在-20℃與60℃之間，在諸如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸環酐、HATU或二-(N-丁二醯亞胺基)-碳酸酯之活化劑存在下，使羧酸與羥胺衍生物反應(參見G.Benz,Comprehensive Organic Synthesis,B.M.Trost,I.Fleming編；Pergamon Press：New York(1991)，第6卷，第381頁)。或者，羧酸可藉由在-20℃與60℃之間，與乙二醯氯或亞硫醯氯在無溶劑下反應或在如DCM之溶劑中反應，轉化成其相對應的醯基氯來活化。其他活化劑可見於Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional Group Preparations；第2版(1999),R.C.Larock,Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto；Section nitriles,carboxylic acids and derivatives，第1941-1949頁。
一般反應技術3(鈴木偶合(Suzuki coupling))：
在20與120℃之間，通常在水(20%至50%)存在下，於諸如甲苯、THF、二噁烷、DME或DMF之溶劑中，在鈀催化劑及諸如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa或tBuOK之鹼存在下，使芳族鹵化物(典型地為溴化物)與所需酸衍生物或其酸酯等效物(例如四甲基乙二醇酯))反應。典型鈀催化劑之實例為三芳基膦鈀錯合物(諸如Pd(PPh3)4)。此等催化劑亦可由諸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3之常見鈀來源及諸如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦基聯苯(例如S-Phos)或二茂鐵膦(例如Q-phos)之配位體於原位製備。或者，吾人可使 用市售的基於環鈀(例如SK-CC01-A)或N-雜環碳烯錯合物(例如PEPPSITM-IPr)之預催化劑。反應亦可藉由使用相對應的芳族三氟甲磺酸酯進行。反應之其他變化描述於Miyaura及Suzuki,Chem.Rev.(1995),95,2457-2483,Bellina等人，Synthesis(2004),2419-2440；Mauger及Mignani,Aldrichimica Acta(2006),39,17-24,Kantchev等人，Aldrichimica Acta(2006),39,97-111,Fu,Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564及其中所引用之參考文獻中。
一般反應技術4(炔烴-炔烴交叉偶合或炔烴-鹵炔烴交叉偶合)：
在20℃至100℃之間在諸如DMF之溶劑中，使用催化量之鈀鹽、諸如TEA之有機鹼及催化量之銅衍生物(通常為碘化亞銅)使炔烴衍生物與第二炔烴或鹵炔烴衍生物偶合(參見Sonogashira,K.in Metal-Catalyzed Reactions,Diederich,F.,Stang,P.J.編；Wiley-VCH,New York(1998))。或者，炔烴-鹵炔烴交叉偶合反應可在羥胺水溶液及諸如哌啶或吡咯啶之鹼存在下僅使用催化量之銅衍生物進行(參見Chodkiewicz及Cadiot,C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1955),241,1055-1057)。
一般反應技術5(雙鍵之氫化)：
在諸如Pd/C或PtO2之貴金屬催化劑上或在阮尼(Raney)Ni上氫化溶解於諸如MeOH、EA或THF之溶劑中之不飽和衍生物。在反應結束時，濾出催化劑且在減壓下蒸發濾液。或者，可使用Pd/C及作為氫源之甲酸銨藉由催化轉移氫化來進行還原。
一般反應技術6(酯轉化成酸)：
當酯側鏈為直鏈烷基時，通常藉由在0℃與80℃之間，在水-二噁烷或水-THF混合物中用諸如LiOH、KOH或NaOH之鹼金屬氫氧化物處理來進行水解。當酯側鏈為tBu時，相應酸之釋放亦可在純TFA或於諸如乙醚或THF之有機溶劑中之經稀釋之TFA或HCl中進行。當酯側 鏈為烯丙基時，反應在諸如THF之溶劑中，在0℃與50℃之間，在諸如嗎啉、雙甲酮或氫化三丁基錫之烯丙基陽離子清除劑存在下，在肆(三苯基膦)鈀(0)存在下進行。當酯側鏈為苄基時，反應在諸如MeOH、THF或EA之溶劑中，在諸如Pd/C之貴金屬催化劑存在下，在氫氣下進行。引入其他酸保護基之其他策略及移除該等保護基之一般方法已描述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),369-441(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
一般反應技術7(乙醇活化)：
在-30℃與+50℃之間在諸如TEA之鹼存在下，於諸如Pyr、THF或DCM之無水非質子溶劑中使乙醇與MsCl、TfCl、BsCl、NfCl、NsCl或TsCl反應。在三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯之情況下，亦可使用Tf2O或Ms2O。
一般反應技術8(形成碘、氯或溴衍生物)：
使用一般反應技術7獲得之磺酸酯可在40℃與120℃之間，與諸如存於MeCN或DMF中之NaI或NaBr之鹵化鈉反應，從而產生相對應的鹵化衍生物。或者，相對應的溴化物或氯化物亦可藉由相對應的乙醇衍生物分別與PBr3或PCl3反應來獲得。
一般製備方法： 製備式I化合物：
式I化合物可藉由以下給出之方法，藉由實施例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。雖然最優反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而改變，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
以下部分描述用於製備式I化合物之一般方法。若未另外指示，則通用基團X、R1、R2、R3、M、MA、MB、A、R1A、R2A、R3A及R1B 如針對式I所定義。下文中反覆使用之一般合成方法涉及且描述於以上標題為「一般反應技術」之部分中。在一些情況下，某些通用基團可能與以下程序及流程中所說明之集合不相容且因此將需要使用保護基。保護基之使用在此項技術中為熟知的(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
可藉由使用一般反應技術1脫除式II化合物之保護基獲得式I化合物
其中R1、R2及R3具有與式I中相同的含義且PG表示THP、TMSE、苄基、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tBu、乙醯基、COOtBu或COtBu。反應亦可用外消旋物質進行且(R)對映異構體可藉由對掌性HPLC分離獲得。
可視需要使用標準方法將由此獲得之式I化合物轉化成其鹽，且尤其轉化成其醫藥學上可接受之鹽。
此外，無論何時獲得對映異構體混合物形式之式I化合物時，均可使用熟習此項技術者已知之方法分離對映異構體，例如藉由形成且分離非對映異構鹽或藉由對掌性固定相HPLC，諸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5μm至10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱。對掌性HPLC之典型條件為在0.8mL/min至150mL/min之流動速率下，溶離劑A(EtOH， 在諸如TEA或二乙胺之胺存在或不存在下)及溶離劑B(己烷)之等位溶劑混合物。
製備式II化合物：
可藉由以下步驟獲得式II化合物：
a)使用一般反應技術2使式III化合物
其中X、R1、R2及R3具有與式I中相同的各別含義，與式IV化合物反應H2N-OPG IV
其中PG具有與式II中相同的含義(此反應亦可用式III之外消旋化合物進行，且可隨後藉由反應產物之對掌性HPLC分離來獲得(R)-對映異構體)；或b)使用一般反應技術3使式V之硼衍生物
其中R1A、R2A及R3A具有與式I中相同的各別含義，A表示一鍵或CH=CH且D1及D2表示H、甲基或乙基或D1及D2共同表示 CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2，與式VI化合物反應
其中R1及R3具有與式I中相同的各別含義，Xa表示諸如溴或碘之鹵素且PG具有與式II中相同的含義(此反應亦可用式VI之外消旋化合物進行且可隨後藉由反應產物之對掌性HPLC分離來獲得(R)-對映異構體)；或c)使用一般反應技術4使式VII化合物
其中R1A、R2A及R3A具有與式I中相同的各別含義，與如以上部分b)中所定義之式VI化合物反應，其中Xa表示碘(此反應亦可用式VI之外消旋化合物進行且可隨後藉由反應產物之對掌性HPLC分離來獲得(R)-對映異構體)；或d)使用一般反應技術4使式VIII化合物 VIII
其中R1A、R2A及R3A具有與式I中相同的各別含義且Xb表示碘或溴(且較佳為碘)，與式VIa化合物反應
其中X、R1及R3具有與式I中相同的各別含義，Xa表示乙炔基且PG具有與式II中相同的含義(此反應亦可用式VIa之外消旋化合物進行且可隨後藉由反應產物之對掌性HPLC分離獲得(R)-對映異構體)；或e)使用一般反應技術4使式IX化合物
其中R1B具有與式I中相同的含義且Xc表示碘或溴(且較佳為碘)，與如以上部分d)中所定義之式VIa化合物反應(此反應亦可用式VIa之外消旋化合物進行且可隨後藉由反應產物之對掌性HPLC分離來獲得(R)-對映異構體)；或f)使用一般反應技術5使式X化合物氫化 X
其中X、R1、R3、R1A、R2A及R3A具有與式I中相同的各別含義且PG具有與式II中相同的含義(此反應亦可用式X之外消旋化合物進行且可隨後藉由反應產物之對掌性HPLC分離來獲得(R)-對映異構體)。
製備式III、IV、V、VI、VIa、VII、VIII、IX及X之合成中間物：
式III化合物：
可如以下流程1中所概述製備式III化合物。
在流程1中，X、R1、R2及R3具有與式I中相同的各別含義，Xa表示諸如碘或溴之鹵素且R表示(C1-C5)烷基、烯丙基或苄基。反應亦可用外消旋物質進行，且當合適時，可在任何步驟藉由對掌性HPLC分 離獲得(R)-對映異構體。
式I-1之衍生物可使用一般反應技術3(Xa表示溴或碘)與式V之酸或酯衍生物反應(流程1)或使用一般反應技術4(Xa表示碘)與式VII之炔烴衍生物反應，得到式I-2之衍生物。或者，後者亦可藉由在諸如氫化鈉之鹼存在下於諸如DMF之非質子性溶劑中，在0℃與60℃之間的範圍內之溫度下使式I-3之衍生物與式I-4之溴衍生物反應獲得。可使用一般反應技術6將式I-2化合物轉化成式III之羧酸衍生物。
式IV化合物：
式IV化合物為市售的(PG=THP、tBu、COOtBu或烯丙基)或可根據WO 2010/060785(PG=(2-甲基丙氧基)乙基)或Marmer及Maerker,J.Org.Chem.(1972),37,3520-3523(PG=COtBu)製備。
式V化合物：
式V化合物(其中A為一鍵且D1及D2各表示H或(C1-C2)烷基)為市售的或可根據Sleveland等人，Organic Process Research & Development(2012),16,1121-1130，以硼酸三((C1-C2)烷基)酯及相對應的市售溴衍生物為起始物質(視情況繼而進行酸性水解)製備。式V化合物(其中A表示一鍵且D1及D2共同表示CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2)為市售的或可根據WO 2012/093809，以雙(頻哪醇根基)二硼烷或5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼(均為市售的)與相對應的市售式VIII之溴衍生物為起始物質製備。式V化合物(其中A為CH=CH且D1及D2各表示H)為市售的或可根據Perner等人，Biorg.Med.Chem.Lett.(2005),15,2803-2807，藉由在適當的炔烴衍生物上兒茶酚硼烷之反應繼而酸性水解來製備。
式VI及VIa之化合物：
可如以下流程2中所概述來製備式VI及VIa之化合物。
在流程2中，X、R1及R3具有與式I中相同的各別含義，R表示(C1-C5)烷基、烯丙基或苄基，Xa表示鹵素(諸如碘或溴)或乙炔基且PG具有與式II中相同的含義。反應亦可用外消旋物質進行，且當合適時，可在任何步驟藉由對掌性HPLC分離獲得(R)-對映異構體。
可使用一般反應技術6使式II-1之衍生物轉化成式II-2之羧酸衍生物(流程2)，且使用一般反應技術2與式IV化合物進一步反應，由此得到式VI(Xa=鹵素)或VIa(Xa=乙炔基)之化合物。
式VII化合物：
式VII化合物為市售的或可如以下流程3中所概述製備。
在流程3中，R1A、R2A及R3A具有與式I中相同的各別含義且Xb表示鹵素，諸如溴或碘。
式VIII之衍生物(其中Xb表示溴)可藉由在CuI及反-N,N'-二甲基環己烷二胺存在下與NaI反應轉化成相對應的衍生物(其中Xb表示碘)(流程3)。所得式VIII化合物(其中Xb表示碘)可在CuI及PdCl2(PPh3)2存在下與三甲基矽烷基乙炔(III-1)反應，繼而在諸如MeOH之適當的醇溶劑中用諸如K2CO3之無機鹼處理，或在THF中用TBAF處理，得到式VII之衍生物。
式VIII化合物：
式VIII化合物(其中Xb表示溴)可為市售的或可藉由熟習此項技術者已知之標準方法製備。式VIII化合物(其中Xb表示碘)可藉由在室溫與100℃之間的範圍內之溫度下或在150℃下之微波烘箱中，在諸如二噁烷之溶劑中，在銅(I)鹽及配位體(諸如反N,N'-二甲基環己-1,2-二胺)存在下與NaI反應自相對應的溴衍生物獲得。
式IX化合物：
式IX化合物(其中Xc表示碘)可藉由在諸如KOH之無機鹼存在下，用碘使相對應的化合物(其中Xc為H)碘化來製備。
式X化合物：
可藉由類似於標題為「製備式II化合物」部分之子部分b)中所描 述之方法製備式X化合物。
其他合成中間物及起始物質：
可如以下流程4中所概述製備式I-1化合物，其中Xa表示溴。
在流程4中，X、R1及R3具有與式I中相同的含義，R表示(C1-C5)烷基、烯丙基或苄基且Y表示I、OH或OSO2R'，其中R'表示Me、CF3或甲苯基。
式IV-1化合物可在NaH存在下與1,3-二氧戊環-2-酮(IV-2)反應得到(倘若X為N，則在分離異構2-(2H-吲唑-2-基)乙醇衍生物之後)式IV-3化合物。可分別使用一般反應技術7及8將式IV-5化合物依序轉化成 式IV-4及IV-5之衍生物。式IV-5化合物可在NaH存在下與式IV-6之2-(甲磺醯基)乙酸(C1-C3)烷基酯衍生物反應，繼而在NaH存在下經MeI烷基化，或在NaH存在下直接與式IV-7之2-(甲磺醯基)丙酸酯衍生物反應，得到式I-1化合物，其中Xa表示溴。(R)-構型之式I-1化合物亦可藉由引導式IV-1化合物與式IV-8之對掌性溴化物之烷基化而獲得。
式I-1化合物(其中Xa表示溴)可藉由在CuI及反-N,N'-二甲基環己烷二胺存在下與NaI之反應轉化成式I-1化合物(其中Xa表示碘)。
可自式I-1化合物(其中Xa表示溴)藉由在CuI及-N,N'-二甲基環己烷二胺存在下與NaI之反應來製備式II-1化合物(其中Xa表示乙炔基)。可使所得式I-1化合物(其中Xa表示碘)在CuI及PdCl2(PPh3)2存在下與三甲基矽烷基乙炔反應，繼而在諸如MeOH之適當的醇溶劑中用諸如K2CO3之無機鹼處理，或在THF中用TBAF處理。
式III-1、IV-2、IV-6及IV-7之化合物及式IV-1化合物(其中X為CH)為市售的或可藉由熟習此項技術者已知之標準方法製備。
式IV-1化合物(其中X為N)為市售的或可如以下流程5中所概述製備。
在流程5中，R1及R3具有與式I中相同的含義。
可使式V-1化合物與NBS反應(流程5)，得到式V-2之衍生物。後者可如WO 2012/037410中所描述在AcOH存在下與NaNO2反應，得到式IV-1之吲唑衍生物，其中X為N。
可如WO 2012/137099中所描述製備式IV-8之對掌性化合物。
式V-1化合物為市售的或可藉由熟習此項技術者已知之標準方法製備。
本發明之特定實施例描述於以下實例中，該等實例用於更詳細地說明本發明而不以任何方式限制其範疇。
實例
所有溫度均以℃陳述。除非另外指示，否則反應在室溫下進行。
用0.2mm板進行分析型TLC表徵，板：Merck，矽膠60 F254。用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物進行溶離。用UV或用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、NaOH 5%(3mL)及H2O(300mL)之溶液，隨後加熱來進行偵測。
使用Brunschwig 60A矽膠(0.032mm至0.63mm)或使用ISCO CombiFlash系統及預填充SiO2濾筒進行CC，用Hept-EA或DCM-MeOH混合物在適合的梯度下進行溶離。當化合物含有酸性官能基時，將1% AcOH添加至溶離劑中。當化合物含有鹼性官能基時，將25% NH4OH水溶液添加至溶離劑中。
化合物係藉由1H-NMR(300MHz,Varian Oxford；400MHz,Bruker Avance 400或500MHz,Bruker Avance 500低溫探針)表徵。化學位移δ以相對於所用溶劑之ppm提供；多峰性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hep=七重峰，m=多重峰，br.=寬峰；偶合常數J以Hz提供。或者化合物藉由LC-MS(具有安捷倫1100二元泵及DAD及ELSD之Sciex API 2000或具有安捷倫1200二元泵、DAD及ELSD之安捷倫四極桿MS 6140)；藉由TLC(來自Merck，矽膠60 F254之TLC板)；或藉由熔點表徵。
分析型LC-MS資料已使用以下各別條件獲得： ○管柱：Zorbax SB-Aq，30.5μm，4.6×50mm；○注射體積：1μL；○管柱烘箱溫度：40℃；○偵測：UV 210nm，ELSD及MS；○MS電離模式：ESI+；○溶離劑：A：H2O+0.04% TFA；及B：MeCN；○流動速率：40.5mL/min；○梯度：5% B至95% B(0.0min至1.0min)，95% B(1.0min至1.45min)。
對於各測試化合物相對應的[M+H+]峰所給出的小數之位數視實際所用LC-MS裝置之精確性而定。
製備型HPLC純化係使用以下各別條件在配備有Gilson 215自動取樣器、Gilson 333/334泵、Dionex MSQ Plus偵測器系統及Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV偵測器之Gilson HPLC系統上進行：
●方法1：
○管柱：Waters Atlantis T3 OBD，10μm，30×75mm； ○流動速率：75mL/min； ○溶離劑：A：H2O+0.1% HCOOH；B：MeCN+0.1% HCOOH； ○梯度：90% A至5% A(0.0min至4.0min)，5% A(4.0min至6.0min)。
●方法2：
○管柱：Waters XBridge C18，10μm，30×75mm； ○流動速率：75mL/min； ○溶離劑：A：H2O+0.1% HCOOH；B：MeCN+0.1% HCOOH； ○梯度：70% A至5% A(0.0min至3.5min)，5% A(3.5min至6.0 min)。
此外，隨後使用該等條件進行半製備型對掌性HPLC。
半製備型對掌性HPLC方法A：
使用相對應的實驗方案中在括號之間指示的溶離劑混合物、流動速率及偵測條件，在Daicel ChiralPak AS-H管柱(20×250mm，5μM)上進行半製備型對掌性HPLC。藉由使用相對應的實驗方案中在括號之間指示的相同溶離劑混合物與流動速率，在Daicel ChiralPak AS-H管柱(4.6×250mm，5μM)上對分析型樣品進行溶離來獲得滯留時間。
半製備型對掌性HPLC方法B：
使用相對應的實驗方案中在括號之間指示的溶離劑混合物、流動速率及偵測條件，在Daicel ChiralPak AY-H管柱(20×250mm，5μM)上進行半製備型對掌性HPLC。藉由使用相對應的實驗方案中在括號之間指示的相同溶離劑混合物與流動速率，在Daicel ChiralPak AY-H管柱(4.6×250mm，5μM)上對分析型樣品進行溶離來獲得滯留時間。
半製備型對掌性HPLC方法C：
使用相對應的實驗方案中在括號之間指示的溶離劑混合物、流動速率及偵測條件，在Daicel ChiralCel OJ-H管柱(20×250mm，5μM)上進行半製備型對掌性HPLC。藉由使用相對應的實驗方案中在括號之間指示的相同溶離劑混合物與流動速率，在Daicel ChiralCel OJ-H管柱(4.6×250mm；5μM)上對分析型樣品進行溶離來獲得滯留時間。
製備： 製備A：(RS)-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
A.i. 2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙醇：
將5-溴-1H-吲唑(10g；市售)於DMF(330mL)中之溶液冷卻至0℃且用NaH(於60%礦物油中；2.41g)分批處理。使反應混合物達到室溫，進一步在室溫下攪拌1h，用碳酸伸乙酯(17.9g)處理且在80℃下加熱3h。將反應混合物在減壓下濃縮，用10% NaHSO4(150mL)水溶液稀釋且用EA(2×50mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮且經CC(Hept-EA)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(10.71g)，其混雜有碳酸伸乙酯。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.02(s,1H)；7.96(d,J=1.5Hz,1H)；7.63(dd,J=1.8,8.9Hz,1H)；7.46(dd,J=1.8,8.9Hz,1H)；4.82(t,J=5.4Hz,1H)；4.41(t,J=5.5Hz,2H)；3.77(q,J=5.4Hz,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C9H9N2OBr而言為243.0[M+H+]；tR=0.68min。
A.ii. 甲磺酸3-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酯：
將中間物A.i(10.71g)於DCM(240mL)及TEA(15mL)中之溶液冷卻至0℃且用MsCl(5.5mL)處理。將反應混合物在0℃下攪拌30min，使其達到室溫且用Na2CO3飽和水溶液(100mL)處理。使有機層經NaHCO3飽和水溶液洗滌、經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色原油狀之標題化合物(21.6g)。
MS(ESI,m/z)：就C10H11N2O3BrS而言為320.9[M+H+]；tR=0.78min。
A.iii. 5-溴-1-(3-碘乙基)-1H-吲唑：
將NaI(13.7g)添加至中間物A.ii(21.6g)於2-丁酮(202mL)中之溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌2h。用水(45mL)及EA(75mL)稀釋反應混合物。用EA(4×30mL)萃取水層。經合併之有機層用Na2SO3飽和溶液(75mL)及鹽水(45mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由CC(EA-Hept)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合 物(10.87g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.1(s,1H)；7.99(d,J=1.9Hz,1H)；7.73(dd,J=1.9,9.1Hz,1H)；7.50(dd,J=1.9,9.1Hz,1H)；4.77(t,J=6.4Hz,2H)；3.64(t,J=6.4Hz,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C9H9N2BrI而言為350.84[M+H+]；tR=0.90min。
A.iv. (RS)-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
在0℃下，將甲磺醯基乙酸乙酯(5mL；36.8mmol)緩慢添加至NaH(0.86g；21.5mmol)於DMF(30mL)中之懸浮液中。使反應物升溫至室溫且攪拌30min。逐滴添加中間物A.iii(5g；14.2mmol)於DMF(75mL)中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加20% NaHSO4水溶液(25mL)且用EA(3×40mL)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水(25mL)洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(8.21g)(仍混雜有過量的甲磺醯基乙酸乙酯)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.05(d,J=0.9Hz,1H)；7.99(dd,J=0.9,1.9Hz,1H)；7.63(d,J=9.1Hz,1H)；7.52(dd,J=1.9,9.1Hz,1H)；4.53(t,J=6.7Hz,2H)；4.23(dd,J=5.3,8.6Hz,1H)；3.88-4.06(m,2H)；3.09(s,3H)；2.55-2.63(m,2H)；1.09(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C14H17N2O4BrS而言為391.03[M+H+]；tR=0.84min。
A.v. (RS)-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
變體I：
在室溫下將Cs2CO3(8.65g；26.5mmol)添加至中間物A.iv(8.21g；21.1mmol)於DMF(118mL)中之溶液中且攪拌混合物15min。添加CH3I(5.5mL；88.2mmol)且攪拌混合物隔夜。隨後添加更多的 Cs2CO3(3.56g)及CH3I(2mL)且將反應混合物攪拌隔夜。添加水(40mL)及EA(80mL)。分離兩層。用EA(4×50mL)萃取水層。經合併之有機層用鹽水(40mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發。藉由CC(Hept-EA)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.93g，58%產率)。
變體II：
將Cs2CO3(9.25g；28.4mmol)添加至中間物A.iii(5g；14.3mmol)及2-(甲磺醯基)丙酸乙酯(2.8g；15.6mmol)於DMF(30mL)中之溶液中。將反應物在80℃下攪拌3h。添加水(100mL)且用EA(100mL)稀釋兩層。用EA(100mL)萃取水層。經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(4.60g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.03(d,J=0.9Hz,1H)；7.99(dd,J=0.9,1.8Hz,1H)；7.65(td,J=0.5,8.9Hz,1H)；7.52(dd,J=1.8,8.9Hz,1H)；4.41-4.64(m,2H)；3.77-3.98(m,2H)；3.06(s,3H)；2.69-2.83(m,1H)；2.23-2.32(m,1H)；1.05(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H19N2O4BrS而言為402.96[M+H+]；tR=0.86min。
A.vi. (RS)-4-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
將LiOH.H2O(1.73g；23mmol)添加至中間物A.v(4.21g；7.23mmol)於THF-MeOH-H2O混合物(2-2-1；105mL)中之冷凍溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物乾燥至恆重。使所得固體溶解於DMF(70mL)中且依次添加HOBT.H2O(4.24g，31.4mmol)、TEA(4.6mL；33mmol)、NH2-OTHP(3.80g，31.8mmol)及EDC.HCl(6.24g，32.2mmol)。隨後將懸浮液在60℃下攪拌2 h。添加更多的NH2-OTHP(1.27g；10.6mmol)且將反應混合物在60℃下加熱隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥。添加水(50mL)及EA(70mL)。有機層用水(15mL)、飽和NaHCO3(15mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由CC(DCM-MeOH)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(3.48g；71%產率)。
MS(ESI,m/z)：就C18H24N3O5BrS而言為474.1[M+H+]；tR=0.83min。
製備B：(RS)-4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
將反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(0.02mL；0.124mmol)、NaI(0.376g；2.48mmol)且隨後CuI(0.013g；0.069mmol)添加至中間物A.v(0.5g；1.24mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中。隨後將反應混合物在180℃下於微波中加熱3×20min。進一步添加反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(0.02mL；0.124mmol)、NaI(0.376g；2.48mmol)及CuI(0.013g，0.069mmol)。隨後將反應混合物在180℃下於微波中加熱20min。將混合物稀釋於(15mL)及EA(20mL)水中。用EA(2×15mL)萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由CC使用Hept-EA梯度純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題產物(0.366g；66%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.17(s,1H)；8.00(s,1H)；7.65(d,J=8.5Hz,1H)；8.01(d,J=9.1Hz,1H)；4.36-4.67(m,2H)；3.78-4.00(m,2H)；3.07(s,3H)；2.68-2.85(m,1H)；2.21-2.33(m,1H)；1.59(s,3H)；1.06(t,J=7.03Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H19N2O4IS而言為492.04[M+H+]；tR=0.81min。
製備C：2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 ：
雙(頻哪醇根基)二硼(1.15g；4.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.248g；0.3mmol)與KOAc(1.27g；13mmol)之混合物用氮氣沖洗15min且用4-溴-3-氟硫代苯甲醚(1g；4.3mmol；市售)於二噁烷(17mL)中之溶液處理。將反應混合物加熱至回流3h。冷卻之後，過濾反應混合物且將濾液濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.84g；73%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.61(dd,J=6.5,7.9Hz,1H)；6.98(dd,J=1.7,7.9Hz,1H)；6.87(dd,J=1.7,10.2Hz,1H)；2.47(s,3H)；1.34(s,12H)。
MS(ESI,m/z)：就C13H18O2BFS而言為269.2[M+H+]；tR=0.96min。
製備D：外消旋-4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以5-溴-1H-吲哚(5g；25.5mmol)為起始物質，且類似於製備A步驟A.i至步驟A.iii及步驟A.v至步驟A.vi進行(第1烷基化：98%產率；甲磺酸酯形成：100%產率；碘化物形成：66%產率；第2烷基化：56%產率；皂化及與THPO-NH2偶合：90%產率)，獲得呈白色泡沫狀之標題產物(1.66g)。
MS(ESI,m/z)：就C19H25N2O5BrS而言為473.11[M+H+]；tR=0.89min。
製備E：(2R)-4-(5-乙炔基-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
E.i.(RS)-4-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
以5-溴-6-氟-1H-吲哚(5.1g；23.8mmol；市售)為起始物質，且類似於製備A步驟A.i至步驟A.v(第1烷基化：98%產率；甲磺酸酯形 成：100%產率；碘化物形成：90%產率；第2烷基化：63%產率；MeI烷基化：74%產率)進行，獲得呈淡黃色固體狀之標題產物(2.44g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.86(d,J=7.0Hz,1H)；7.55(d,J=10.3Hz,1H)；7.44(d,J=3.2Hz,1H)；6.45(d,J=2.6Hz,1H)；4.40-4.29(m,1H)；4.24-4.12(m,1H)；4.09-3.90(m,2H)；3.10(s,3H)；2.74-2.58(m,1H)；2.28-2.18(m,1H)；1.61(s,3H)；1.13(t,J=7.0Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C16H19NO4BrFS而言為421.97[M+H+]；tR=0.93min。
E.ii. (R)-4-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
藉由半製備型對掌性HPLC方法A(Hept-EtOH 7-3；流動速率：16mL/min，223nm處之UV偵測)分離外消旋中間物E.i(2.4g)，各別的滯留時間(流動速率：0.8mL/min)為9.4min及11.3min。標題對映異構體為第二溶離對映異構體，其呈棕色油狀獲得(1.1g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.86(d,J=7.0Hz,1H)；7.55(d,J=10.3Hz,1H)；7.44(d,J=3.2Hz,1H)；6.45(d,J=2.6Hz,1H)；4.40-4.29(m,1H)；4.24-4.12(m,1H)；4.09-3.90(m,2H)；3.10(s,3H)；2.74-2.58(m,1H)；2.28-2.18(m,1H)；1.61(s,3H)；1.13(t,J=7.0Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C16H19NO4BrFS而言為421.97[M+H+]；tR=0.93min。
E.iii. 外消旋-(2R)-4-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以中間物E.ii(1.1g，2.59mmol)為起始物質，且類似於製備A步驟A.v進行，獲得呈淡黃色泡沫狀之標題產物(1.19g；90%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非對映異構體混合物)：7.86(d,J=7.0Hz,1H)；7.55(m,1H)；7.45(d,J=3.2Hz,1H)；6.47(d,J=3.2Hz, 1H)；5.04(m,0.5H)；5.00(m,0.5H)；4.37-4.23(m,1H)；4.22-3.95(m,2H)；3.60-3.46(m,1H)；3.03(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.69-2.56(m,1H)；2.22-2.08(m,1H)；1.71(m,3H)；1.57(s,3H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C19H24N2O5BrFS而言為492.92[M+H+]；tR=0.91min。
E.iv. (2R)-4-(5-乙炔基-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
將中間物E.iii(0.475g，0.967mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0.0421g，0.0824mmol)、CsF(0.293g，1.93mmol)、二噁烷(5mL)及乙炔基三-正丁基錫(0.42mL，1.45mmol)引入密封小瓶中。將反應混合物在80℃下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫且濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，得到呈橙色泡沫狀之標題化合物(0.093g，22%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非對映異構體混合物)：11.42(m,1H)；7.73(d,J=6.7Hz,1H)；7.45(d,J=3.2Hz,1H)；7.42(d,J=3.5Hz,1H)；6.49(d,J=2.9Hz,1H)；5.03(m,1H)；4.36-4.24(m,1H)；4.21(s,1H)；4.13-3.98(m,2H)；3.59-3.47(m,1H)；3.03(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.75-2.56(m,1H)；2.24-2.07(m,1H)；1.71(m,3H)；1.57(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H25N2O5FS而言為436.99[M+H+]；tR=0.87min。
製備F：乙酸((1S*,2S*)-2-(溴乙炔基)環丙基)甲酯：
F.i.a. 乙酸((1S*,2S*)-2-(2,2-二溴乙烯基)環丙基)甲酯及F.i.b.外消旋-[(1S*,2S*)-2-(2,2-二溴-乙烯基)-環丙基]-甲醇：
將PPh3(45.8g，175mmol)於DCM(100mL)中之溶液歷經45min逐滴添加至在-20℃下冷卻之CBr4(30.0g，88.9mmol)於DCM(60mL) 中之溶液中。將混合物在此溫度下持續攪拌30min且隨後冷卻至-78℃。歷經45min逐滴添加乙酸((1S*,2S*)-2-甲醯基環丙基)甲酯(6.18g，43.5mmol，如WO 2012/154204中所描述製備)於DCM(80mL)中之溶液，使內部溫度保持在-70℃以下。將混合物在此溫度下攪拌30min且經1h升溫至室溫。在真空中移除溶劑且藉由CC(EA-Hept)純化殘餘物，得到呈澄清油狀之標題乙酸酯(4.84g，37%產率)，且隨後得到呈澄清油狀之標題醇(2.2g，20%產率)。
就中間物F.i.a而言：
1H NMR(CDCl3)δ：5.84(d,J=9.0Hz,1H)；3.97(m,2H)；2.07(s,3H)；1.61(m,1H)；1.33(m,1H)；0.78-0.92(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C8H10O2Br2而言為295.0[M+H+]；tR=0.87min。
就中間物F.i.b而言：
1H NMR(CDCl3)δ：5.86(d,J=9.0Hz,1H)；3.47-3.61(m,2H)；1.61-1.53(m,1H)；1.43(m,1H)；1.22-1.34(m,1H)；0.74-0.89(m,2H)。
F.ii. 乙酸((1S*,2S*)-2-(溴乙炔基)環丙基)甲酯：
將TBAF三水合物(2.98g；9.35mmol)添加至中間物F.i.a(0.5g；1.68mmol)於THF(9.5mL)中之溶液中。將反應混合物在60℃下加熱4h。將反應混合物冷卻至室溫且用乙醚(50mL)稀釋。有機相用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌、經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。藉由CC(EA-Hept)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.24g，68%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.97(dd,J=6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J=7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。
製備G：外消旋-第三丁基-((1R*,2R*)-2-碘乙炔基-環丙基甲氧基)-二甲基-矽烷：
G.i. 外消旋-第三丁基-[(1S*，2S*)-2-(2,2-二溴-乙烯基)-環丙基甲氧基]-二甲基-矽烷：
將咪唑(0.823g，12.1mmol)及TBDMS-Cl(1.4g，9.3mmol)添加至中間物F.i.b(1.52g，5.96mmol)於THF(14mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1h。添加水(50mL)及EA(40mL)且傾析兩層。有機層用EA(2×30mL)萃取；用NaHCO3飽和水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌；經MgSO4乾燥；過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由CC(Hept-EA梯度)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.56g，71%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：5.83(d,J=9.2Hz,1H)；3.58(d,J=5.5Hz,3H)；1.55(m,1H)；1.19(m,1H)；0.87(s,9H)；0.87(重疊m,1H)；0.69(m,1H)；0.04(s,6H)。
G.ii. 外消旋-第三丁基-((1R*,2R*)-2-碘乙炔基-環丙基甲氧基)-二甲基-矽烷：
歷經25min將BuLi(1.97M於己烷中；4.29mL；8.45mmol)逐滴添加至在-74℃下冷卻之中間物G.i(1.56g，4.22mmol)於THF(20mL)中之溶液中，使內部溫度保持在-70℃以下。在攪拌1h之後，將溶液升溫至0℃且歷經47min逐滴添加THF(14.2mL)中呈溶解狀態之碘(1.76g，6.97mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18h。用Na2S2O3飽和溶液(50mL)淬滅反應混合物。分離兩相。用DCM(2×150mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之所需化合物(1.61g，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.58(d,J=4.7Hz,2H)；1.24-1.44(m,2H)；0.86(s,9H)；0.86(重疊m,1H)；0.78(重疊m,1H)；0.04(s,6H)。
製備H：外消旋-(2RS)-4-(4-氟-5-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以4-氟-5-碘-1H-吲哚(6.51g，24.9mmol)為起始物質，且類似於製備A步驟A.i至步驟A.vi進行(第1烷基化：44%產率；甲磺酸酯形成：85%產率；碘化物形成：64%產率；第2烷基化：82%產率；MeI烷基化：89%產率；皂化及與THPO-NH2偶合：93%產率)，獲得呈淡黃色油狀之標題產物(2.08g)。
MS(ESI,m/z)：就C19H24N2O5FIS而言為538.89[M+H+]；tR=0.91min。
製備I：外消旋-(2R)-4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
I.i. (R)-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
將5-溴-1H-吲唑(5.45g；27.7mmol)於DMF(19mL)中之溶液緩慢添加至NaH(60%於礦物油中，1.22g，30.4mmol)於DMF(16mL)中之冷凍懸浮液中，使內部溫度保持在6℃以下。將反應混合物在0℃下攪拌1h；隨後添加DMF(9mL)中之呈溶解狀態之(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯(9.93g；34.6mmol；如WO 2012/137099中所描述製備)，使內部溫度保持在3℃以下。將混合物升溫至室溫且攪拌3h。反應混合物用NaHSO4水溶液(15%，15mL)、水(250mL)及EA(100mL)稀釋。分離兩相且用EA(2×100mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥且過濾並濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA梯度)純化殘餘物，得到呈淡黃色膠狀之標題化合物(7.33g，66%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.03(d,J=0.5Hz,1H)；7.99(m,1H)；7.65(m,1H)；7.52(dd,J=1.8,8.9Hz,1H)；4.54-4.65(m,1H)；4.52-4.40(m,1H)；3.77-4.04(m,2H)；3.06(s,3H)；2.69-2.82(m,1H)；2.03-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.05(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H19N2O4BrS而言為405.00[M+H+]；tR=0.86min。
I.ii. (R)-4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
以中間物I.i(7.18g；17.8mmol)為起始物質，且類似於製備B進行，在藉由CC(Hept-EA)純化之後獲得呈淡黃色油狀之標題碘化物(6.02g，75%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.16(d,J=0.9Hz,1H)；8.00(s,1H)；7.64(dd,J=1.5,8.8Hz,1H)；7.52(dd,J=8.9Hz,1H)；4.52-4.63(m,1H)；4.39-4.51(m,1H)；3.77-4.04(m,2H)；3.06(s,3H)；2.69-2.81(m,1H)；2.22-2.32(m,1H)；1.58(s,3H)；1.05(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H19N2O4IS而言為450.8[M+H+]；tR=0.88min。
I.iii. 外消旋-(2R)-4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以中間物I.ii(6.02g；13.4mmol)為起始物質，且類似於製備A步驟A.vi(皂化及與THPO-NH2偶合：90%產率)進行，獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(6.69g)。
MS(ESI,m/z)：就C18H24N3O5IS而言為450.8[M+H+]；tR=0.88min。
製備J：外消旋-(2R)-4-(5-乙炔基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
J.i. (2R)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-4-(5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁醯胺：
將CuI(0.443g，2.33mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.829g，1.18mmol)引入雙頸圓形燒瓶中。添加製備I化合物(6.03g，11.6mmol)於THF(86mL)中之溶液、三甲基矽烷基乙炔(1.81mL，12.7mmol)及TEA (4.04mL，28.9mmol)。反應在室溫下進行2h。在真空中濃縮之後，藉由CC(Hept-EA梯度)純化殘餘物，得到呈棕色泡沫狀之標題化合物(4.53g，80%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.4(s,0.5H)；11.3(s,0.5H)；8.08(s,1H)；7.91(s,1H)；7.62(d,J=8.6Hz,1H)；7.43(d,J=8.7Hz,1H)；4.92-4.98(m,1H)；4.40-4.56(m,1H)；4.24-4.39(m,1H)；3.02(s,1.5H)；3.00(s,1.5H)；2.63-2.80(m,1H)；2.14-2.31(m,1H)；1.62-1.73(m,4H)；1.47-1.57(m,7H)；0.21(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H33N3O5SSi而言為492.0[M+H+]；tR=0.95min。
J.ii. 外消旋-(2R)-4-(5-乙炔基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
藉由K2CO3(2.29g，16.6mmol)處理中間物J.i(4.53g，9.21mmol)於MeOH(34mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌40min。將產物稀釋於DCM(40mL)中。添加水(20mL)。分離兩層。用DCM-MeOH(9-1；6×20mL)萃取水層3次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且濃縮。藉由CC(DCM-MeOH)純化殘餘物，得到呈淡棕色泡沫狀之標題產物(3.52g；91%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.3-11.4(m,1H)；8.09(s,1H)；7.92(s,1H)；7.63(d,J=8.8Hz,1H)；7.45(d,J=8.8Hz,1H)；4.90-4.97(m,1H)；4.40-4.56(m,1H)；4.26-4.39(m,1H)；3.02(s,1.5H)；3.00(s,1.5Hz)；2.62-2.80(m,1H)；2.13-2.29(m,1H)；1.62-1.72(m,4H)；1.42-1.57(m,8H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H25N3O5S而言為419.9[M+H+]；tR=0.80min。
製備K：3-(碘乙炔基)氧雜環丁-3-醇：
將碘(3.549g；14mmol)添加至3-乙炔基氧雜環丁-3-醇(1.097g；11.2mmol；市售)於MeOH(50mL)及1M KOH水溶液(28mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加水(150mL)及DCM(500mL)。用EA(500mL)萃取水層。有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物(2.21g，88%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：4.60(d,J=6.5Hz,2H)；4.45(d,J=6.5Hz,2H)。
製備L：外消旋-(2R)-4-(5-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以5-碘-1H-吲哚(0.65g，2.67mmol)為起始物質，且類似於製備I步驟I.i(67%產率)及製備A步驟A.vi(42%產率)進行，獲得呈無色油狀之標題化合物(0.2g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.4(m,1H)；7.93(m,2H)；7.40(m,2H)；6.42(d,J=2.9Hz,1H)；5.04(m,1H)；4.36-4.13(m,2H)；4.12-3.98(m,1H)；3.58-3.46(m,1H)；3.02(m,3H)；2.63-2.56(m,1H)；2.22-2.04(m,1H)；1.72(m,3H)；1.56(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C19H25N2O5IS而言為521.0[M+H+]；tR=0.91min。
製備M：外消旋-(2R)-4-(5-乙炔基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以製備L之化合物(0.964g，1.85mmol)為起始物質，且類似於製備J步驟J.i及步驟J.ii(薗頭(Sonogashira)偶合：100%；TMS裂解：43%產率)進行，在藉由CC(Hept-EA)純化之後獲得呈橙色油狀之標題產物(0.33g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.43(m,1H)；7.71(m,1H)；7.46(m,2H)；7.24(m,1H)；6.47(d,J=2.9Hz,1H)；5.03(m,1H)；4.38-4.24(m,1H)； 4.13-4.04(m,2H)；3.91(s,1H)；3.59-3.47(m,1H)；3.02(m,3H)；2.72-2.57(m,1H)；2.20-2.07(m,1H)；1.72(m,3H)；1.57(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H26N2O5S而言為419.1[M+H+]；tR=0.85min。
製備N：3-(碘乙炔基)硫雜環丁-3-醇：
N.i. 3-((三甲基矽烷基)乙炔基)硫雜環丁-3-醇：
歷經20min將BuLi(1.97M；8.5mL；16.7mmol)逐滴添加至在-78℃下冷卻之TMS-乙炔(2.1mL；14.8mmol)於THF(33mL)中之溶液中，使內部溫度保持在-68℃以下。將反應混合物在相同溫度下攪拌5min，隨後升溫至-20℃且再次在-76℃下冷卻。隨後歷經10min(內部溫度在-69℃以下)逐滴添加3-硫雜環丁酮(1.02g；11.3mmol，市售)於THF(4.2mL)中之溶液且將反應混合物攪拌80min，然後升溫至室溫。藉由添加鹽水(30mL)淬滅反應混合物且用EA(2×40mL)萃取兩次。經合併之有機層經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發，得到棕色固體(1.91g，91%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.50(s,4H),2.67(br.s,1H),0.19(s,9H)。
N.ii. 3-乙炔基硫雜環丁-3-醇：
將TBAF(1M於THF中；13mL)添加至在0℃下冷卻之中間物N.i(1.91g，10.3mmol)於THF(114mL)中之溶液中。將反應混合物在相同溫度下攪拌20min。在真空中移除溶劑。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.07g，91%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.44-3.58(m,4H)；2.71(br.s,1H)；2.64(s,1H)。
N.iii. 3-(碘乙炔基)硫雜環丁-3-醇：
以中間物N.ii(1.07g；9.38mmol)為起始物質，且類似於製備K進行，獲得呈棕色固體狀之標題化合物(1.83g；81%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.43-3.57(m,4H),2.71(br.s,1H)。
製備O：(R)-4-(5-乙炔基-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
以中間物E.i(0.506g，1.2mmol)為起始物質，且類似於製備E步驟E.iv進行，獲得呈棕色膠狀之標題化合物(0.32g；73%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.73(d,J=6.7Hz,1H)；7.47-7.40(m,2H)；6.47(d,J=3.2Hz,1H)；4.40-4.29(m,1H)；4.21(重疊，s,1H)；4.24-4.11(m,1H)；4.09-3.92(m,2H)；3.11(s,3H)；2.74-2.58(m,1H)；2.30-2.17(m,1H)；1.61(s,3H)；1.13(t,J=7.0Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C18H20NO4FS而言為366.0[M+H+]；tR=0.90min。
製備P：乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)環丙基)甲酯及乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)環丙基)甲酯：
P.i. 乙酸((1S*,2S*)-2-(2,2-二溴乙烯基)環丙基)甲酯：
將PPh3(45.8g，175mmol)於DCM(100mL)中之溶液歷經45min逐滴添加至在-20℃下冷卻之CBr4(30.0g；88.9mmol)於DCM(60mL)中之溶液中。將混合物在此溫度下持續攪拌30min且隨後冷卻至-78℃。歷經45min逐滴添加乙酸((1S*,2S*)-2-甲醯基環丙基)甲酯(6.18g，43.5mmol，如WO 2012/154204中所描述製備)於DCM(80mL)中之溶液，使內部溫度保持在-70℃以下。將混合物在此溫度下攪拌30min且經1h升溫至室溫。在真空中移除溶劑且藉由CC(EA-Hept)純化殘餘物，得到呈澄清油狀之標題乙酸酯(4.84g，37%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：5.84(d,J=9.0Hz,1H)；3.97(m,2H)；2.07(s,3H)；1.61(m,1H)；1.33(m,1H)；0.78-0.92(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C8H10O2Br2而言為295.0[M+H+]；tR=0.87min。
P.ii. 乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)環丙基)甲酯及乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)環丙基)甲酯：
將TBAF三水合物(23.2g；72.8mmol)添加至中間物P.i(3.94；13.2mmol)於THF(75mL)中之溶液中。將反應混合物在60℃下加熱4h。將反應混合物冷卻至室溫且用乙醚(150mL)稀釋。有機相用水(60mL)及鹽水(60mL)洗滌、經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。藉由CC(EA-Hept)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.76g，61%產率)。藉由半製備型對掌性HPLC方法B(Hept-EtOH 9-1；流動速率：20mL/min，在223nm處之UV偵測)分離外消旋產物，各別滯留時間(流動速率：0.8mL/min)為5.9min及8.7min。獲得呈澄清油狀之標題對映異構體(各0.64g)。
第一溶離對映異構體，(1S,2S)構型：
1H NMR(CDCl3)δ：3.97(dd,J=6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J=7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。
[α]D=+96°(c=1.03；MeOH)。
第二溶離對映異構體，(1R,2R)構型：
1H NMR(CDCl3)δ：3.97(dd,J=6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J=7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。
[α]D=-94°(c=1.01；MeOH)。
已經由第二溶離對映異構體轉化成相應(S)及(R)α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙醯基酯且隨後如Tsuda等人，Chem.Pharm.Bull.(2003),51,448-451中所描述分析其NMR譜圖來測定此等化合物之各別絕對構型。
製備Q：((1R,2R)-2-(4-碘苯基)環丙基)甲醇及((1S,2S)-2-(4-碘苯基)環 丙基)甲醇：
藉由半製備型對掌性HPLC方法A(Hept-EtOH3-1；流動速率：16mL/min，210nm處之UV偵測)分離外消旋-(反-2-(4-碘苯基)環丙基)甲醇(0.956g；如WO 2005/103032中所描述製備)，各別滯留時間(流動速率：0.8mL/min)為5.7min及7.1min。獲得呈白色粉末狀之標題對映異構體(各0.45g)。
第一溶離對映異構體，(1R,2R)構型：
1H NMR(CDCl3)δ：7.54(d,J=8.0Hz,2H)；6.86(d,J=8.0Hz,2H)；4.56(br.s,1H)；3.43(m,1H)；3.32(m,1H)；1.73(m,1H)；1.23(m,1H)；0.75-0.90(m,2H)。
[α]D=-61°(c=1.04；MeOH)。
第二溶離對映異構體，(1S,2S)構型：
1H NMR(CDCl3)δ：7.54(d,J=8.0Hz,2H)；6.86(d,J=8.0Hz,2H)；4.56(br.s,1H)；3.43(m,1H)；3.32(m,1H)；1.73(m,1H)；1.23(m,1H)；0.75-0.90(m,2H)。
[α]D=+62°(c=1.04；MeOH)。
已經由第二溶離對映異構體轉化成相應(S)及(R)α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙醯基酯且隨後如Tsuda等人，Chem.Pharm.Bull.(2003),51,448-451中所描述分析其NMR譜圖來測定此等化合物之各別絕對構型。
製備R：4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-胺：
以2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.5g；6mmol)為起始物質，且類似於製備K進行，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.98g；78%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.01(s,2 H)；1.24(s,6 H)。
MS(ESI,m/z)：就C5H8NI而言為210.01[M+H+]；tR=0.33min。
製備S：(1-(4-乙炔基苯基)環丙基)甲醇：
以(1-(4-溴苯基)環丙基)甲醇(1g；4.4mmol；市售)為起始物質，且類似於製備E步驟E.iv進行，獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物(0.62g；82%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.36-7.39(m,2H)；7.27-7.31(m,2H)；4.71(t,J=5.6Hz,1H)；4.11(s,1H)；3.53(d,J=5.6Hz,2H)；0.84-0.88(m,2H)；0.74-0.77(m,2H)。
製備T：(2R)-4-(5-乙炔基-4-氟-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
T.i. (R)-4-(5-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
將5-溴-4-氟-1H-吲唑(3g；14mmol)於DMF(11mL)中之溶液緩慢添加至NaH(於礦物油中60%分散液；0.736g；18.4mmol)於DMF(11mL)中之冷凍懸浮液中，使內部溫度保持在6℃以下。將反應混合物在0℃下攪拌1h；隨後添加DMF(5.4mL)中之呈溶解狀態之(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯(4.63g，16.1mmol)，使內部溫度保持在3℃以下。將混合物升溫至室溫且攪拌3h。反應混合物用NaHSO4水溶液(15%，15mL)、水(50mL)及EA(50mL)稀釋。分離兩相且用EA(2×50mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥且過濾並濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA梯度)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之1-吲唑區位異構體(2.09g，36%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.22(s,1H)；7.63(dd,J=6.4,8.9Hz,1H)；7.49-7.56(m,1H)；4.57-4.70(m,1H)；4.42-4.56(m,1H)；3.80-4.05(m,2H)；3.07(s,3H)；2.67-2.91(m,1H)；2.23-2.35(m,1H)；1.60(s,3H)；1.07(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H18N2O4BrFS而言為422.81[M+H+]；tR=0.89min。
T.ii. (2R)-4-(4-氟-5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以中間物T.i(4.0g，9.66mmol)為起始物質，且依次類似於製備B及製備A步驟A.vi進行，獲得呈黃色膠狀之標題化合物(2.4g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(異構體混合物)：11.46(br.s,0.5H)；11.41(br.s,0.5H)；8.19-8.21(m,1H)；7.70-7.75(m,1H)；7.36-7.41(m,1H)；4.94-4.97(m,0.5H)；4.90-4.92(m,0.5H)；4.50-4.58(m,1H)；4.31-4.43(m,1H)；4-4.07(m,1H)；3.48-3.55(m,1H)；3.04(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.47-2.54(重疊m,1H)；2.19-2.27(m,1H)；1.65-1.71(m,3H)；1.54(s,1.5H)；1.53(s,1.5H)；1.51-1.58(重疊m,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C18H23N3O5FIS而言為540.83[M+H+]；tR=0.86min。
T.iii. (2R)-4-(5-乙炔基-4-氟-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以中間物T.ii(2.4g，4.44mmol)為起始物質，且類似於製備J進行，獲得呈黃色膠狀之標題化合物(0.84g；58%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立體異構體混合物)：11.47(s,0.5H)；11.41(s,0.5H)；8.27-8.29(m,1H)；7.48-7.54(m,2H)；4.90-4.99(m,1H)；4.51-4.59(m,1H)；4.42(s,1H)；4.31-4.43(重疊m,1H)；3.99-4.17(m,1H)；3.49-3.55(m,1H)；3.04(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.70-2.81(m,1H)；2.20-2.27(m,1H)；1.65-1.72(m,3H)；1.55(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.50-1.58(重疊m,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H24N3O5FS而言為438.0[M+H+]；tR=0.82min。
製備U：((1-溴乙炔基)環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷：
將tBuOK溶液(1M於THF中)(16.6mL，16.6mmol)添加至溴化 (二溴甲基)三苯基鏻(8.527g，16.6mmol)與THF(40mL)之混合物中。將所得深棕色溶液在室溫下攪拌3min，隨後冷卻至0℃。逐滴添加1-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷甲醛(2.2g；6.62mmol；如WO 2010/135536中所描述製備)於THF(23mL)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌40min。將反應混合物冷卻至-78℃且快速添加tBuOK(1M於THF中，29.1mL，29.1mmol)且在-78℃下攪拌30min。用鹽水(150mL)淬滅反應混合物。分離水層且用Et2O(3×150mL)萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.052g，75%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.60-7.66(m,4H)；7.42-7.48(m,6H)；3.57(s,2H)；1.02(s,9H)；0.84-0.88(m,2H)；0.72-0.76(m,2H)。
製備V：(3-(4-碘苯基)氧雜環丁-3-基)甲醇：
以(3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-基)甲醇(0.24g；0.98mmol；市售)為起始物質，且類似於製備B進行，在藉由CC(Hept-EA)純化之後獲得呈灰白色固體狀之標題碘化物(0.27g，94%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.69(d,J=7.1Hz,2H)；6.96(d,J=7.1Hz,2H)；5.10(t,J=5.6Hz,1H)；4.60-4.73(m,4H)；3.69(d,J=5.3Hz,2H)。
製備W：(2R)-4-(5-乙炔基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
W.i. (R)-4-(5-溴-6-氟-2H-吲唑-2-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
以5-溴-6-氟-1H-吲唑(1.12g；5.21mmol，如WO 2006/044860中所描述製備)及(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯(1.25g，6.22mmol)為起始物質，且如製備T步驟T.i.(烷基化)中所描述進行，在藉 由CC(Hept-EA梯度)純化之後獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(1.25g，57%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.17(d,J=5.6Hz,1H)；8.08(s,1H)；7.83(d,J=9.4Hz,1H)；4.55-4.62(m,1H)；4.42-4.51(m,1H)；3.89-3.95(m,1H)；3.78-3.85(m,1H)；3.09(s,3H)；2.77-2.83(m,1H)；2.25-2.32(m,1H)；1.61(s,3H)；1.12(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H18N2O4BrFS而言為422.8[M+H+]；tR=0.87min。
W.ii. (2R)-4-(6-氟-5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2基)氧基)丁醯胺：
以中間物W.i(1.25g，2.98mmol)為起始物質，且依次類似於製備B及製備A步驟A.vi進行，獲得呈黃色膠狀之標題化合物(0.46g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(異構體混合物)：11.48(s,0.5H)；11.40(s,0.5H)；8.28-8.31(m,1H)；8.07(s,0.5H)；8.06(s,0.5H)；7.62-7.67(m,1H)；4.95-4.99(m,0.5H)；4.91-4.93(m,0.5H)；4.43-4.51(m,1H)；4.24-4.35(m,1H)；4.11-4.19(m,0.5H)；4.00-4.09(m,0.5H)；3.49-3.57(m,1H)；3.04(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.67-2.79(m,1H)；2.18-2.26(m,1H)；1.65-1.73(m,3H)；1.54(s,1.5H)；1.52(s,1.5H)；1.50-1.59(重疊m,3H).
MS(ESI,m/z)：就C18H23N3O5FIS而言為539.83[M+H+]；tR=0.85min。
W.iii. (2R)-4-(5-乙炔基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以中間物W.ii(0.46g，0.86mmol)為起始物質，且類似於製備J進行，獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(0.22g；58%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)(立體異構體混合物)δ：11.49(s,0.5H)； 11.41(s,0.5H)；8.12-8.14(m,1H)；8.02-8.05(m,1H)；7.60-7.65(m,1H)；4.93-4.99(m,1H)；4.43-4.52(m,1H)；4.37(s,1H)；4.25-4.39(重疊m,1H)；4.12-4.18(m,0.5H)；4.00-4.08(m,0.5H)；3.49-3.57(m,1H)；3.04(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.67-2.79(m,1H)；2.19-2.26(m,1H)；1.65-1.73(m,3H)；1.50-1.59(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H24N3O5FS而言為438.0[M+H+]；tR=0.81min。
製備X：3-(4-碘苯基)氧雜環丁-3-醇：
在-78℃下，用BuLi(1.68M於己烷中；2.23mL；1.33mmol)處理1,4-二碘苯(0.800g；2.43mmol)於THF(8mL)中之溶液。在此溫度下攪拌30min之後，用3-氧雜環丁烷酮(0.24g；3.34mmol)於THF(3mL)中之懸浮液處理該溶液。使反應混合物達到室溫且進一步攪拌隔夜。反應混合物用10% NaHSO4水溶液(4mL)處理且用水及EA稀釋。用EA萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題醇(0.2g，55%產率)。
1H NMR(300MHz,d 6 -DMSO)δ：7.73(d,J=8.5Hz,2H)；7.39(d,J=8.5Hz,2H)；6.39(s,1H)；4.73(d,J=6.8Hz,2H)；4.60(d,J=6.8Hz,2H)。
製備Y：(RS)-4-(5-乙炔基-4-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-(((RS)-四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以製備H之化合物(1.68g；3.11mmol)為起始物質，且類似於製備J步驟J.i及步驟J.ii進行(薗頭偶合產率為96%且矽烷基移除產率為52%)，在藉由CC(Hept-EA)純化之後獲得呈黃色膠狀之標題化合物(0.67g)。
MS(ESI,m/z)：就C21H25N2O5FS而言為437.02[M+H+]；tR=0.87 min。
製備Z：3-(4-乙炔基苯基)氧雜環丁-3-醇：
以製備X之化合物為起始物質，且類似於製備J步驟J.i及步驟J.ii進行(薗頭偶合產率為97%，脫除保護基產率為99%)，在藉由CC(Hept-EA)純化之後獲得呈淡米色固體狀之標題化合物(0.605g)。
1H NMR(300MHz,d 6 -DMSO)δ：7.62(d,J=8.5Hz,2H)；7.50(d,J=8.5Hz,2H)；6.43(s,1H)；4.77(d,J=6.7Hz,2H)；4.65(d,J=6.7Hz,2H)；4.16(s,1H)。
製備AA：((1-(4-乙炔基苯基)環丙基)甲基)磷酸二-第三丁酯：
在0℃下將四唑(0.45M於MeCN中；0.12mL；1.38mmol)及二異丙胺基磷酸二-第三丁酯(0.36mL；1.14mmol；市售)添加至製備S之化合物(0.051g；0.3mmol)於THF(1.8mL)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌隔夜。在0℃下添加四唑(0.45M於MeCN中；0.12mL；1.38mmol)及二異丙胺基磷酸二-第三丁酯(0.36mL；1.14mmol)。反應在室溫下進行2天。添加更多的四唑(0.45M於MeCN中；0.04mL；0.46mmol)及二異丙胺基磷酸二-第三丁酯(0.12mL；0.38mmol)且將反應混合物在40℃下攪拌另外3天，然後冷卻至0℃。隨後歷經30min緩慢添加H2O2(35%；3.2mL)。將反應混合物在0℃下攪拌30min。添加水(5mL)。用EA(2×15mL)萃取水層。經合併之有機層用鹽水(10ml)洗滌、經MgSO4乾燥且過濾。將濾液濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.067g；62%產率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.39-7.43(m,2H)；7.29-7.32(m,2H)；4.02(d,J=5.5Hz,2H)；3.04(s,1H)；1.40(s,18H)；0.98-1.01(m,2H)；0.91-0.94(m,2H)。
製備AB：二甲基甘胺酸(1-(4-乙炔基苯基)環丙基)甲酯：
將N,N-二甲基甘胺酸(0.13g；1.18mmol)、EDC(0.31g；1.6 mmol)及DMAP(0.19g；1.53mmol)添加至製備S之化合物(0.20g；1.18mmol)於DCM(13mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌27h。將NaHCO3水溶液(5%；5mL)添加至反應混合物中且用DCM(2×20mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由CC(DCM-MeOH)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.23g，76%產率)。
1H NMR(500MHz,d 6 -DMSO)δ：7.37-7.41(m,2H)；7.26-7.30(m,2H)；4.21(s,2H)；4.13(s,1H)；3.10(s,2H)；2.17(s,6H)；0.97-1.01(m,2H)；0.90-0.94(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C16H19NO2而言為258.07[M+H+]；tR=0.63min。
製備AC：(R)-5-溴戊-4-炔-1,2-二醇：
將NBS(0.23g；1.28mmol)繼而AgNO3(0.015g；0.085mmol)添加至(R)-丁-3-炔-1,2-二醇(0.106g；1.06mmol；如WO 2013/170030中所描述製備)於丙酮(4mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加庚烷(5mL)及水(6mL)。分離各相且用EA(3×10mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.119g，63%產率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：3.86-3.92(m,1H)；3.72-3.77(m,1H)；3.56-3.62(m,1H)；2.46-2.48(m,2H)；2.34-2.39(m,1 H)；1.90-1.97(m,1 H)。
製備AD：(3aR,5S,6aS)-5-(溴乙炔基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯：
用tBuOK溶液(1M於THF中，28mL)逐滴處理在-78℃下冷卻之(3aR,5S,6aS)-5-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊[d][1,3]二氧 雜環戊烯(2.06g；6.32mmol；如WO 2013/170030中所描述製備)於無水THF(15mL)中之溶液，使其保持在-67℃以下。將反應混合物在-78℃下攪拌30min，隨後用鹽水(20mL)稀釋且使其達到室溫。添加Et2O(25mL)。分離水層且用Et2O(15mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(10ml)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.37g；88%產率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：4.60-4.63(m,2H)；2.85-2.93(m,1H)；2.12-2.17(m,2H)；1.51-1.60(重疊m,2H)；1.41(s,3H)；1.26(s,3H)。
製備AE：(1-(4-碘苯基)環丙基)甲醇：
以(1-(4-溴苯基)環丙基)甲醇(0.45g；1.98mmol；市售)為起始物質，且類似於製備B進行，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.51g；95%產率)。
1H NMR(500MHz,d 6 -DMSO)δ：7.59-7.62(m,2H)；7.08-7.12(m,2H)；4.69(t,J=5.7Hz,1H)；3.49(d,J=5.7Hz,2H)；0.81-0.84(m,2H)；0.69-0.72(m,2H)。
製備AF：((3-(溴乙炔基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷：
AF.i. 雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇：
歷經45min將LiAlH4(2.4M於THF中；5.29mL；12.7mmol)逐滴添加至在0℃下冷卻之雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸二甲酯(1.74g；9.45mmol；市售)於THF(12mL)中之溶液中，使其保持在15℃以下。將懸浮液在室溫下攪拌3h。將粗混合物冷卻至0℃且藉由水(0.48mL)、15% NaOH水溶液(0.48mL)及水(1.44mL)謹慎地淬滅。將混合物在室溫下攪拌35min隨後添加THF(17mL)及MgSO4。將混合物在室溫下攪拌10min。過濾混合物且濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘 物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.2g；99%產率)。
1H NMR(500MHz,d 6 -DMSO)δ：4.40(t,J=5.5Hz,2H)；3.35(d,J=5.6Hz,4H)；1.46(s,6H)。
AF.ii. (3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醇：
在室溫下，將中間物AF.i(0.66g；5.16mmol)於THF(3.3mL)中之溶液緩慢添加至NaH(60%於礦物油中；0.23g；5.67mmol)於THF(4.5mL)中之懸浮液中，使其保持在27℃以下。在攪拌1h之後，歷經15min逐滴添加TBDPS-Cl(1.36mL；5.16mmol)於THF(2.8mL)中之溶液。將溶液攪拌4h，隨後稀釋於Et2O(20mL)中。有機相用鹽水(2×20mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.49g；26%產率)。
1H NMR(500MHz,d 6 -DMSO)δ：7.56-7.64(m,4H)；7.39-7.50(m,6H)；4.43(t,J=5.6Hz,1H)；3.64(s,2H)；3.36(d,J=5.5Hz,2H)；1.49(s,6H)；1.01(s,9H)。
AF.iii. 3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛：
歷經15min將DIPEA(1.59mL；9.31mmol)添加至冷卻至-10℃之中間物AF.ii(1.09g；2.98mmol)於DCM(6.9mL)中之溶液中。隨後歷經10min逐滴添加Pyr.SO3錯合物(45%；1.44g；4.07mmol)於DMSO(4.03mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1.5h且在室溫下攪拌1h。將反應混合物分配於水(35mL)與DCM(20mL)之間。用DCM(15mL)萃取水層。經合併之有機層經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物與甲苯(2×10mL)共同蒸發且隨後藉由CC(Hept-EA)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.94g；87%產率)。
1H NMR(500MHz,d 6 -DMSO)δ：9.53(s,1H)；7.57-7.62(m,4H)； 7.41-7.49(m,6H)；3.68(s,2H)；1.86(s,6H)；1.01(s,9H)。
AF.iv. ((3-(溴乙炔基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷：
以中間物AF.iii(0.45g；0.86mmol)為起始物質，且依次類似於製備F步驟F.i(89%產率)及製備AD(97%產率)進行，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.37g)。
1H NMR(500MHz,d 6 -DMSO)δ：7.55-7.60(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；3.60(s,2H)；1.91(s,6H)；1.00(s,9H)。
製備AG：((1-(溴乙炔基)環丙基)甲基)胺基甲酸第三丁酯：
以((1-甲醯基環丙基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.5g；2.51mmol；市售)為起始物質，且類似於製備U進行，在藉由CC(Hept-EA)純化之後獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.61g；88%產率)。
1H NMR(500MHz,d 6 -DMSO)δ：6.73(s,1H)；2.96-3.03(m,2H)；1.39(s,9H)；0.64-0.79(m,4H)。
參考實例： 參考實例1：(RS)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
RE1.i. 5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚：
將5-羥基吲哚(2.0g；14.8mmol；市售)、K2CO3(2.5g；18.2mmol)、丙酮(12mL)與1-溴-丁-2-炔(1.3mL，14.8mmol)之混合物加熱至回流隔夜。過濾反應混合物且用丙酮洗滌固體。將濾液蒸發至乾燥。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗殘餘物，得到標題化合物(1.9g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.8(br.s,1H)；7.20-7.28(m,2H)；7.06(d,J=2.3Hz,1H)；6.72(dd,J=2.3,8.7Hz,1H)；6.31(s,1H)；4.66(s,2H)；1.80(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C12H11NO而言為186.2[M+H+]；tR=0.81 min。
RE1.ii. 2-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)乙醇：
用NaH(60%於油分散液中，0.189g，4.72mmol)處理冷卻至0℃之中間物RE1.i(0.8g；4.3mmol)於DMF(29mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30min。添加碳酸伸乙酯(1.53g，17.4mmol)且將反應混合物在80℃下加熱1h。在冷卻至室溫之後，添加水(45mL)且用EA(4×25mL)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由CC(EA-Hept)純化粗殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(仍混雜有一些殘留的碳酸伸乙酯)(1.13g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.34(d,J=8.9Hz,1H)；7.28(d,J=3.0Hz,1H)；7.06(d,J=2.4Hz,1H)；6.76(dd,J=2.4,8.9Hz,1H)；6.30(d,J=0.4,3.0Hz,1H)；4.82(t,J=5.3Hz,1H)；4.67(q,J=2.3Hz,2H)；4.14(t,J=5.7Hz,2H)；3.66(q,J=5.5Hz,2H)；1.80(t,J=2.3Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C14H15NO2而言為230.2[M+H+]；tR=0.76min。
RE1.iii. 甲磺酸2-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酯：
將Et3N(1.5mL，10.8mmol)及MsCl(0.48mL，6.2mmol)添加至中間物RE1.ii(1.13g；4.94mmol)於DCM(27mL)中之冷凍溶液中。將反應物在0℃下攪拌1h，隨後在室溫下攪拌30min。將反應混合物傾倒在飽和NaHCO3(35mL)上。分離兩層且有機層經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由CC(EA-Hept)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.01g)。
MS(ESI,m/z)：就C15H17NO4S而言為308.1[M+H+]；tR=0.85min。
RE1.iv. 5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1-(2-碘乙基)-1H-吲哚：
將NaI(0.9g，6.06mmol)添加至中間物RE1.iii(1.01g；3.31mmol)於2-丁酮(15mL)中之溶液中。將混合物加熱至90℃持續1.5h。將反應混合物分配於EA(35mL)與水(25mL)之間。用EA(2×25mL)萃取水層。經合併之有機層用飽和NaHSO3(50mL)及鹽水(50mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之標題產物(0.96g)。
MS(ESI,m/z)：就C14H14NOI而言為340.0[M+H+]；tR=0.76min。
RE1.v. 4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯：
將Cs2CO3(0.9g，2.67mmol)添加至中間物RE1.iv(0.408g；1.2mmol)及2-(甲磺醯基)丙酸乙酯(0.268g，1.49mmol於DMF(2.6mL)中之溶液中。將反應物在80℃下攪拌1h。在減壓下移除溶劑。添加水(25mL)，隨後用EA(35mL)稀釋兩層。用EA(3×20mL)萃取水層。經合併之有機層用鹽水(40mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。藉由CC(EA-Hept)純化粗產物，得到呈白色膠狀之標題化合物(0.31g)。
MS(ESI,m/z)：就C20H25NO5S而言為392.0[M+H+]；tR=0.91min。
RE1.vi. 4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸：
將LiOH.H2O(0.129g，1.72mmol)添加至中間物RE1.v(0.311g；0.794mmol)於THF(7.5mL)、MeOH(1.8mL)及水(2.2mL)中之冷凍溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除揮發物。藉由添加20% NaHSO4水溶液使pH為2。用EA(4×20mL)萃取水層。經合併之 有機層經MgSO4乾燥且濃縮，得到棕色油(0.349g)。
MS(ESI,m/z)：就C18H21NO5S而言為364.0[M+H+]；tR=0.80min。
RE1.vii. (RS)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
將TEA(0.23mL，1.65mmol)、HOBT(0.219g，1.62mmol)、O-四氫-2H-哌喃-2-基-羥胺(0.161g，1.38mmol)及EDC(0.229g，1.19mmol)添加至中間物RE1.vi(0.289g；0.794mmol)於DMF(2.6mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥且將殘餘物分配於水(20mL)與EA(30mL)之間。有機層用20% NaHSO4(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥，得到呈棕色膠狀之標題化合物(0.323g)。
MS(ESI,m/z)：就C23H30N2O6S而言為463.1[M+H+]；tR=0.87min。
RE1.viii. (RS)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
將PPTS(0.092g，0.366mmol)添加至中間物RE1.vii(0.323g，0.698mmol)於乙醇(6mL)中之懸浮液中。將混合物在80℃下加熱90min。在冷卻至室溫之後，添加水(13mL)。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC(方法2)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之標題化合物(0.077g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.37(d,J=9.0Hz,1H)；7.31(d,J=3.0Hz,1H)；7.08(d,J=2.3Hz,1H)；6.81(dd,J=2.3,9.0Hz,1H)；6.33(d,J=3.0Hz,1H)；4.67(d,J=2.3Hz,2H)；4.17-4.29(m,1H)；3.89-4.01(m,1H)；3.00(s,3H)；2.56-2.68(m,1H)；2.00-2.12(m,1H)；1.80(t,J=2.3Hz,3H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C18H22N2O5S而言為463.1[M+H+]；tR=0.74 min。
參考實例2：(RS)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
RE2.i. (2RS)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
將(2-氟-3-甲氧苯基)酸(0.094g；0.607mmol)、水(1mL)、Na2CO3(0.178g；1.68mmol；4.23當量)及Pd(PPh3)4(0.024g；0.0203mmol；5mol%)添加至製備A之化合物(0.188g；0.396mmol)於DME(2mL)中之溶液中。將混合物在90℃下攪拌2h。添加水(10ml)及EA(20mL)。分離兩層且用EA(3×20mL)萃取水層3次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗產物，得到呈無色油狀之所需產物(0.16g；78%產率)。
MS(ESI,m/z)：就C25H30N3O6FS而言為520.2[M+H+]；tR=0.89min。
RE2.ii. (RS)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以中間物RE2.i(0.161g；0.3mmol)為起始物質，且類似於參考實例1步驟RE1.viii進行，在製備型HPLC(方法2)之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.01g；7%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.9(s,1H)；9.22(s,1H)；8.11(s,1H)；7.75-7.88(m,2H)；7.03-7.30(m,4H)；4.44-4.63(m,1H)；4.26-4.37(m,1H)；3.87(s,3H)；3.00(s,3H)；2.68-2.81(m,1H)；2.15-2.26(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C18H22N2O5S而言為435.9[M+H+]；tR=0.76min。
參考實例3：(RS)-(E)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙烯基-1H- 吲唑-1-基)丁醯胺：
RE3.i. (2RS)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-1-基)-正((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以製備A之化合物(0.308g；0.65mmol)及(E)-2-苯基乙烯基酸(0.105g；0.71mmol；市售)為起始物質，且類似於參考實例2步驟RE2.i(78%產率)進行，在藉由CC(EA-Hept)純化之後獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(0.252g)。
MS(ESI,m/z)：就C26H31N3O5S而言為498.2[M+H+]；tR=0.92min。
RE3.ii. (RS)-(E)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙烯基-1H-吲唑-1-基)丁醯胺：
以中間物RE3.i(0.252g，0.5mmol)為起始物質，且類似於參考實例1步驟RE1.viii進行，在製備型HPLC(方法2)之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.01g；52%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.07(s,1H)；7.88(s,1H)；7.73-7.80(m,1H)；7.55-7.65(m,3H)；7.30-7.40(m,3H)；7.17-7.27(m,2H)；4.43-4.57(m,1H)；4.21-4.36(m,1H)；3.01(s,3H)；2.66-2.80(m,1H)；2.13-2.27(m,1H)；1.52(s,1H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H21N3O4S而言為414.19[M+H+]；tR=0.80min。
參考實例4：(RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)丁醯胺：
RE4.i. (2RS)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
在氫氣氛圍下，將中間物RE3.i(0.295g，0.593mmol)及10% Pd/C(0.16g)於EtOH(2mL)、THF(3mL)及DMF(2滴)中之溶液在室溫 下攪拌2h。過濾出催化劑且用EA(2×6mL)充分洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈無色油狀之標題產物(0.267g)。
MS(ESI,m/z)：就C26H33N3O5S而言為500.1[M+H+]；tR=0.93min。
RE4.ii. (RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)丁醯胺：
以中間物RE4.i.(0.267g；0.53mmol)為起始物質，且類似於參考實例1步驟RE1.viii進行，在製備型HPLC(方法2)之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.035g；16%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.9(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；7.95(s,1H)；7.52(s,1H)；7.08-7.33(m,7H)；4.37-4.52(m,1H)；4.17-4.31(m,1H)；3.00(s,3H)；2.83-3.03(m,4H)；2.62-2.75(m,1H)；2.10-2.26(m,1H)；1.50(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C26H35N3O5S而言為416.18[M+H+]；tR=0.80min。
參考實例5：(RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁醯胺4-甲苯磺酸鹽：
RE5.i. (RS)2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁酸乙酯：
將CuI(0.032g，0.167mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.061g；0.087mmol)、製備B之化合物(0.3g；0.666mmol)及4-(4-乙炔基苯甲基)嗎啉(0.161g；0.799mmol；如WO 2008/154642中所描述製備)引入雙頸圓形燒瓶中。在30min期間用氮氣沖洗氛圍；隨後添加脫氣THF(4mL)及脫氣TEA(0.325mL，2.33mmol)。在氮氣氛圍下，將懸浮液在50℃下攪拌4h。添加水(15mL)及EA(30mL)。用EA(20mL)萃取水層一次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且過濾。在濃縮 至乾燥之後，過濾殘餘物(EA)，得到被污染的標題化合物(0.565g；>100%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.10(s,1H)；7.99(s,1H)；7.71(d,J=8.5Hz,1H)；7.47-7.58(m,4H)；7.34(d,J=8.2Hz,1H)；4.41-4.70(m,2H)；3.80-4.05(重疊m,2H)；3.52-3.60(m,4H)；3.08(s,3H)；2.69-2.87(m,1H)；2.30-2.38(m,4H)；2.22-2.38(重疊m,1H)；1.61(s,3H)；1.06(t,J=7.3Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C28H33N3O5S而言為524.28[M+H+]；tR=0.70min。
RE5.ii. (RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁醯胺4-甲苯磺酸鹽：
以中間物RE5.i(0.565g)為起始物質，且類似於參考實例1步驟RE1.vi至步驟RE1.viii(皂化、THP-ONH2偶合及脫除保護基：15%總產率)進行，在製備型HPLC(方法2)之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.110g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(s,1H)；9.77(br.s,1H)；9.24(s,1H)；8.14(s,1H)；8.03(s,1H)；7.54-7.73(m,6H)；7.46(d,J=8.0Hz,2H)；7.10(d,J=8.0Hz,2H)；4.47-4.60(m,1H)；4.25-4.43(m,3H)；3.89-4.02(m,2H)；3.80-4.05(重疊m,2H)；3.52-3.60(m,4H)；3.03(s,3H)；2.68-2.81(m,1H)；2.27(s,3H)；2.22-2.38(重疊m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C26H35N3O5S而言為511.25[M+H+]；tR=0.48min。
參考實例6：(RS)-4-(5-((4-胺基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
RE6.i. (R)-4-(5-((4-胺基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙氧基)丁醯胺：
以製備B之化合物(0.153g；0.34mmol)及4-乙炔基苯胺(0.047g；0.4mmol；市售)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(100%產率)及參考實例1步驟RE1.vi至步驟RE1.vii(皂化及TMS-(CH2)2-ONH2偶合：58%總產率)進行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化之後獲得呈棕色油狀之標題化合物(0.114g)。
MS(ESI,m/z)：就C26H34N4O4SSi而言為527.25[M+H+]；tR=0.90min。
RE6.ii. (RS)-4-(5-((4-胺基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
將醚合三氟化硼(0.248mL，1.96mmol)添加至中間物RE6.i(0.115g，0.218mmol)於MeCN(4mL)中之冷凍溶液中。將混合物在0℃下攪拌30min。在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC(方法2)純化殘餘物，得到呈黃色發泡體狀之標題產物(0.021g；23%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.37(br.s,2H)；8.06(s,1H)；7.87(d,J=1.5Hz,1H)；7.62(d,J=8.7Hz,1H)；7.45(dd,J=1.5,8.7Hz,1H)；7.18(d,J=8.6Hz,1H)；6.54(br.s,2H)；4.43-4.55(m,1H)；4.23-4.34(m,1H)；3.03(s,3H)；2.66-2.76(m,1H)；2.13-2.24(重疊m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N4O4S而言為427.03[M+H+]；tR=0.55min。
參考實例7：(RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)丁醯胺：
以製備A之化合物(0.189g，0.40mmol)及(4-(三氟甲氧基)苯基)酸(0.091g；0.44mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例2步驟RE2.i(100%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(50%產率)進行，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.095g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.02(s,1H)；9.25(s,1H)；8.13(s,1H)；8.04(s,1H)；7.81(d,J=8.8Hz,2H)；7.73(s,2H)；7.44(d,J=8.1Hz,2H)；4.47-4.58(m,1H)；4.26-4.38(m,1H)；3.01(s,3H)；2.68-2.80(m,1H)；2.14-2.27(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H20N3O5F3S而言為472.1[M+H+]；tR=0.80min。
參考實例8：(RS)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺甲酸鹽：
以製備D之化合物(0.407g；0.861mmol)及2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2H-1,2,3-三唑(0.26g；0.95mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例2步驟RE2.i(33%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(3%產率)進行，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.004g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(s,1H)；9.28(s,1H)；8.03-8.14(m,4H)；7.82-7.92(m,3H)；7.52-7.62(m,2H)；7.40-7.46(m,2H)；6.53(br.s,1H)；4.24-4.42(m,1H)；3.97-4.12(m,1H)；3.02(s,3H)；2.63-2.75(m,1H)；2.07-2.16(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N6O4S而言為454.2[M+H+]；tR=0.82min。
參考實例9：(RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁醯胺：
以製備D之化合物(0.19g；0.40mmol)及(4-(三氟甲氧基)苯基)酸(0.119g；0.59mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例2步驟RE2.i(74%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(34%產率)進行，獲得呈米色泡沫狀之標題化合物(0.047g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(s,1H)；9.27(s,1H)；7.74-7.85(m, 3H)；7.54-7.59(m,1H)；7.37-7.49(m,4H)；6.51(d,J=2.8Hz,1H)；4.26-4.40(m,1H)；3.96-4.10(m,1H)；3.01(s,3H)；2.61-2.71(m,1H)；2.06-2.20(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H21N2O5F3S而言為471.1[M+H+]；tR=0.88min。
參考實例10：(RS)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備D之化合物(0.176g；0.37mmol)及製備C之化合物(0.12g；0.44mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例2步驟RE2.i(68%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(45%產率)進行，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.052g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(s,1H)；9.27(s,1H)；7.68(s,1H)；7.55(d,J=8.6Hz,1H)；7.40-7.49(m,2H)；7.31(d,J=8.6Hz,1H)；7.13-7.22(m,2H)；6.50(d,J=2.8Hz,1H)；4.26-4.39(m,1H)；3.97-4.09(m,1H)；3.01(s,3H)；2.61-2.71(m,1H)；2.52(s,3H)；2.06-2.20(m,1H)；1.58(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N2O4FS2而言為471.1[M+H+]；tR=0.86min。
參考實例11：(RS)-4-(6-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以中間物E.i(0.318g；0.757mmol)及(2-氟-4-甲氧苯基)酸(0.12g；0.44mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例2步驟RE2.i(97%產率)、製備A步驟A.vi(53%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(45%產率)進行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化之後獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物(0.148g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.07(br.s,1H)；9.30(br.s,1H)；7.52(d, J=7.3Hz,1H)；7.46-7.40(m,2H)；7.35(t,J=8.5Hz,1H)；6.96-6.83(m,2H)；6.50(d,J=3.1Hz,1H)；4.38-4.21(m,1H)；4.07-3.88(m,1H)；3.82(s,3H)；3.03(s,3H)；2.75-2.56(m,1H)；2.22-2.04(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N2O5F2S而言為453.01[M+H+]；tR=0.83min。
參考實例12：(RS)-4-(4-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備H之化合物(0.104g，0.192mmol)及(2-氟-4-甲氧苯基)酸(0.041g；0.24mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例2步驟RE2.i及參考實例1步驟RE1.viii進行，在自水沈澱之後獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.020g；鈴木偶合：42%產率；使用PPTS之脫除保護基：56%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.06(br.s,1H)；9.29(br.s,1H)；7.48(d,J=3.2Hz,1H)；7.43-7.32(m,2H)；7.13(t,J=7.3Hz,1H)；6.97-6.86(m,2H)；6.56(d,J=2.9Hz,1H)；4.44-4.30(m,1H)；4.10-3.98(m,1H)；3.82(s,3H)；3.03(s,3H)；2.76-2.60(m,1H)；2.23-2.11(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N2O5F2S而言為452.99[M+H+]；tR=0.83min。
參考實例13：(RS)-4-(4-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
RE13.i. 3-(4-碘苯基)氧雜環丁-3-醇：
在-78℃下，用BuLi(1.68M於己烷中；2.23mL)處理1,4-二碘苯(0.800g，2.43mmol)於THF(8mL)中之溶液。在此溫度下攪拌30min之後，用3-氧雜環丁烷酮(0.24g，3.34mmol)於THF(3mL)中之懸浮 液處理該溶液。使反應混合物達到室溫且進一步攪拌隔夜。反應混合物用10% NaHSO4水溶液(4mL)處理且用水及EA稀釋。用EA萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題醇(0.2g；55%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.73(d,J=8.5Hz,2H)；7.39(d,J=8.5Hz,2H)；6.39(s,1H)；4.73(d,J=6.8Hz,2H)；4.60(d,J=6.8Hz,2H)。
RE13.ii. 3-(4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)氧雜環丁-3-醇：
將中間物RE13.i(1g；3.63mmol)、CuI(0.14g；0.73mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.26g；0.37mmol)、THF(26mL)、三甲基矽烷基乙炔(0.57mL；3.99mmol)及TEA(1.27mL，9.07mmol)依次引入燒瓶中。將懸浮液在50℃下攪拌1.5h。在冷卻且濃縮至乾燥之後，藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，得到標題化合物(0.9g，100%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.61(d,J=8.3Hz,2H)；7.48(d,J=8.3Hz,2H)；6.43(s,1H)；4.77(d,J=6.7Hz,2H)；4.64(d,J=6.7Hz,2H)；0.23(s,9H)。
RE13.iii. 3-(4-乙炔基苯基)氧雜環丁-3-醇：
將中間物RE13.ii(0.9g，3.65mmol)溶解於MeOH(15mL)中，用K2CO3(0.9g)處理且在室溫下進一步攪拌90min。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。用DCM萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之最終炔烴(0.55g；86%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.56-7.61(m,2H)；7.45-7.51(m,2H)；6.40(s,1H)；4.75(d,J=6.8Hz,2H)；4.63(d,J=6.8Hz,2H)；4.13(s,1H)。
RE13.iv. (RS)-4-(4-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備H之化合物(0.276g，0.63mmol)及中間物RE13.iii(0.203g；0.73mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例2步驟RE2.i(51%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(26%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物(0.042g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.73-7.51(m,5H)；7.44-7.28(m,2H)；6.60(m,1H)；6.45(m,1H)；4.79(d,J=6.1Hz,2H)；4.68(d,J=6.1Hz,2H)；4.45-4.28(m,1H)；4.13-3.96(m,1H)；3.03(s,3H)；2.76-2.59(m,1H)；2.23-2.08(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H25N2O6FS而言為501.01[M+H+]；tR=0.75min。
本發明化合物之實例： 實例1：(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備I之化合物(0.106g，0.2mmol)及製備C之化合物(0.07g；0.26mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例2步驟RE2.i(100%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(31%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.029g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.12(s,1H)；7.88(s,1H)；7.65-7.72(m,1H)；7.43-7.58(m,2H)；7.12-7.25(m,2H)；4.42-4.59(m,1H)；4.25-4.39(m,1H)；3.01(s,3H)；2.67-2.80(m,1H)；2.51(重疊s,3H)；2.14-2.28(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H22N3O4FS2而言為452.1[M+H+]；tR=0.83min。
實例2：(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2- (甲磺醯基)丁醯胺：
2.i. (RS)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備D之化合物(0.204g，0.43mmol)及(2-氟-4-甲氧苯基)酸(0.151g；0.89mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例2步驟RE2.i(87%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(67%產率)進行，獲得呈米色固體狀之標題化合物(0.095g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(br.s,1H)；9.27(br.s,1H)；7.64(br.s,1H)；7.53(d,J=8.6Hz,1H)；7.38-7.46(m,2H)；7.27(d,J=8.6Hz,1H)；6.82-6.92(m,2H)；6.48(d,J=3.1Hz,1H)；4.25-4.38(m,1H)；3.96-4.08(m,1H)；3.16(s,3H)；3.14(s,3H)；2.61-2.73(m,1H)；2.07-2.20(m,1H)；1.58(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N2O5FS而言為435.1[M+H+]；tR=0.82min。
2.ii. (R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
藉由半製備型對掌性HPLC方法C(MeCN-MeOH-EtOH-TFA 8-1-1-0.002；流動速率：24mL/min；210nm處之UV偵測)分離中間物2.i(0.05g)，分析型樣品之各別滯留時間(流動速率：1.2mL/min)為6.3min及10.4min。獲得呈米色固體狀之標題(R)-對映異構體(0.014g)，鑑別為第二溶離化合物。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N2O5FS而言為435.1[M+H+]；tR=0.82min。
實例3：(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
3.i. 5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲唑：
以5-溴-1H-吲唑(9.1g，46.2mmol；市售)及(2-氟-4-甲氧苯基)酸(8.24g；48.5mmol)為起始物質，且類似於參考實例2步驟RE2.i進行，在藉由CC(Hept-EA)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(7.74g；69%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：13.12(br.s,1H)；8.13(s,1H)；7.86(s,1H)；7.57-7.63(m,1H)；7.41-7.52(m,2H)；6.84-6.98(m,2H)；3.82(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C14H11N2OF而言為243.2[M+H+]；tR=0.84min。
3.ii. (R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以中間物3.i(4.07g，15.1mmol)為起始物質，且類似於製備I步驟I.1(烷基化：69%產率)、製備A步驟A.vi(皂化及THPO-NH2偶合：33%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(使用PPTS脫除保護基：88%產率)進行，在自水沈澱之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(3.04g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(br.s,1H)；9.24(br.s,1H)；8.11(d,J=0.4Hz,1H)；7.84(s,1H)；7.68(m,1H)；7.42-7.54(m,2H)；6.84-6.97(m,2H)；4.45-4.59(m,1H)；4.24-4.37(m,1H)；3.01(s,3H)；2.67-2.79(m,1H)；2.15-2.27(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N2O5FS而言為436.1[M+H+]；tR=0.77min。
實例4：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.143g，0.34mmol)及4-碘苯甲醇(0.091g，0.39mmol；市售)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(86%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(49%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法2)純化之後獲得呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(0.062g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.01(s,1H)；9.24(s,1H)；8.11(s,1H)；7.99(s,1H)；7.68(d,J=8.6Hz,1H)；7.46-7.57(m,3H)；7.31-7.38(m,2H)；5.24(t,J=5.9Hz,1H)；4.46-4.58(m,3H)；4.23-4.36(m,1H)；3.02(s,1H)；2.66-2.81(m,1H)；2.13-2.28(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C22H23N3O5S而言為441.97[M+H+]；tR=0.70min。
實例5：(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.136g；0.32mmol)及製備K之化合物(0.083g；0.37mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(93%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(39%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈淡棕色泡沫狀之標題化合物(0.051g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.13(s,1H)；8.08(s,1H)；7.68(d,J=8.5Hz,1H)；7.54(d,J=8.5Hz,1H)；6.72(s,1H)；4.70(d,J=6.7Hz,2H)；4.45-4.58(m,3H)；4.23-4.36(m,1H)；3.98-4.12(m,1H)；3.00(s,3H)；2.64-2.80(m,1H)；2.13-2.28(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H21N3O6S而言為431.93[M+H+]；tR=0.64min。
實例6：(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備I之化合物(0.109g；0.21mmol)及2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2H-1,2,3-三唑(0.044g；0.31mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例2步驟RE2.i(100%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(9%產率)進行，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.019g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(s,1H)；9.25(s,1H)；8.06-8.16(m,6H)；7.91(d,J=8.6Hz,2H)；7.79(m,1H)；7.74(m,1H)；7.85-7.89(m,2H)；7.67-7.71(m,1H)；7.58-7.63(m,1H)；4.48-4.60(m,1H)；4.26-4.38(m,1H)；3.01(s,3H)；2.68-2.80(m,1H)；2.16-2.28(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N6O4S而言為455.2[M+H+]；tR=0.73min。
實例7：(R)-N-羥基-4-(5-(5-羥基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.159g；0.38mmol)及4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.091g；0.43mmol；如Reddy等人於Tetrahedron Lett.(2010),51,2170-2173中所報導製備)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(100%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(13%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.024g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.9(s,1H)；9.22(s,1H)；8.12(s,1H)；8.03(s,1H)；7.66(d,J=8.8Hz,1H)；7.52(d,J=8.8Hz,1H)；4.44-4.58(m,1H)；4.22-4.38(m,1H)；3.00(s,3H)；2.63-2.76(m,1H)；2.11-2.26(m,1H)；1.51(s,3H)；1.41(s,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H23N3O5S而言為417.9[M+H+]；tR=0.70min。
實例8：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備I之化合物(0.16g；0.38mmol)及2-(4-乙炔基苯基)丙-2-醇(0.114g；0.435mmol；如WO 2006/099972中所描述製備)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(100%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(40%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法1)純化之後獲得 呈黃色固體狀之標題化合物(0.073g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(s,1H)；9.23(s,1H)；8.11(s,1H)；7.98(s,1H)；7.67(d,J=9.1Hz,1H)；7.41-7.57(重疊m,5H)；4.43-4.57(m,1H)；4.22-4.36(m,1H)；3.01(s,3H)；2.66-2.79(m,1H)；2.12-2.27(m,1H)；1.52(s,3H)；1.41(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C24H27N3O5S而言為469.9[M+H+]；tR=0.74min。
實例9：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備L之化合物(0.2g；0.4mmol)及(4-乙炔基苯基)甲醇(0.064g，0.48mmol；市售)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(93%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(35%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈米色固體狀之標題化合物(0.058g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(m,1H)；9.27(m,1H)；7.76(m,1H)；7.57-7.39(m,4H)；7.57-7.39(m,3H)；6.47(m,1H)；5.23(t,J=5.8Hz,1H)；4.50(d,2H)；4.37-4.25(m,1H)；4.07-3.95(m,1H)；3.01(m,3H)；2.72-2.60(m,1H)；2.19-2.06(m,1H)；1.57(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H24N2O5S而言為441.2[M+H+]；tR=0.74min。
實例10：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備L之化合物(0.189g；0.365mmol)及中間物RE13.iii(0.078g；0.4mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(100%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(53%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.104g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.05(m,1H)；9.29(m,1H)；7.80(m,1H)； 7.64(m,2H)；7.56(m,3H)；7.48(m,1H)；7.34(d,J=8.3Hz,1H)；6.50(d,J=3.1Hz,1H)；6.46(s,1H)；4.79(d,J=6.4Hz,2H)；4.68(d,J=6.4Hz,2H)；4.39-4.28(m,1H)；4.07-3.97(m,1H)；3.03(s,3H)；2.74-2.62(m,1H)；2.18-2.08(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H26N2O6S而言為483.1[M+H+]；tR=0.73min。
實例11：(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備M之化合物(0.141g，0.36mmol)及製備K之化合物(0.087g；0.39mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(45%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(46%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈淡棕色泡沫狀之標題化合物(0.030g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.05(br.s,1H)；9.28(br.s,1H)；7.84(s,1H)；7.58-7.47(m,2H)；7.35(d,J=8.8Hz,1H)；6.74(s,1H)；6.50(d,J=2.3Hz,1H)；4.72(d,J=6.3Hz,2H)；4.56(d,J=6.3Hz,2H)；4.39-4.28(m,1H)；4.07-3.95(m,1H)；3.02(s,3H)；2.71-2.60(m,1H)；2.17-2.06(m,1H)；1.57(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N2O6S而言為431.1[M+H+]；tR=0.70min。
實例12：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.151g；0.36mmol)及中間物RE13.i(0.113g；0.41mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(90%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(53%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.058g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.12(s,1H)；8.01(s,1H)；7.51-7.73(m, 6H)；6.42(s,1H)；4.77(d,J=6.4Hz,2H)；4.66(d,J=6.4Hz,2H)；4.43-4.58(m,1H)；4.20-4.39(m,1H)；3.02(s,3H)；2.67-2.84(m,1H)；2.14-2.27(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H26N2O6S而言為483.9[M+H+]；tR=0.69min。
實例13：(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基硫雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.154g；0.36mmol)及製備N之化合物(0.113g；0.41mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(94%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(38%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.058g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.9(s,1H)；9.21(s,1H)；8.13(s,1H)；8.08(s,1H)；7.68(d,J=8.8Hz,1H)；7.56(d,J=8.8Hz,1H)；6.78(s,1H)；4.43-4.59(m,1H)；4.21-4.36(m,1H)；3.48(d,J=10.0Hz,2H)；3.36(d,J=10.0Hz,2H)；3.00(s,3H)；2.64-2.78(m,1H)；2.06-2.27(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H21N3O5S2而言為447.9[M+H+]；tR=0.72min。
實例14：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.154g；0.36mmol)及2-(4-碘苯基)乙醇(0.103g；0.41mmol；市售)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(85%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(48%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.068g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(s,1H)；9.23(s,1H)；8.10(s,1H)；7.98(s,1H)；7.67(d,J=8.6Hz,1H)；7.53(d,J=8.6Hz,1H)；7.44(d, J=7.9Hz,2H)；7.25(d,J=7.9Hz,2H)；4.41-4.59(m,1H)；4.22-4.35(m,1H)；3.60(t,J=6.8Hz,2H)；3.01(s,3H)；2.64-2.80(重疊m,3H)；2.10-2.27(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O5S而言為456.0[M+H+]；tR=0.71min。
實例15：(R)-4-(6-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
15.i. (RS)-4-(6-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備O之化合物(0.306g，0.84mmol)及中間物RE13.i(0.264g；0.95mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(88%產率)及實例1步驟RE1.vi至步驟RE1.viii(皂化、THP-ONH2偶合、脫除保護基：41%總產率)進行，在製備型HPLC(方法2)之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.151g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.05(br.s,1 H)；9.27(br.s,1 H)；7.80(d,J=7.0Hz,1H)；7.64(d,J=8.2Hz,2H)；7.56(d,J=8.2Hz,2H)；7.50-7.43(m,2H)；6.49(m,1H)；6.42(m,1H)；4.77(d,J=6.7Hz,2H)；4.67(d,J=6.7Hz,2H)；4.37-4.18(m,1H)；4.03-3.86(m,1H).3.01(s,3H)；2.75-2.55(m,1H)；2.18-2.00(m,1H)；1.57(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H25N2O6FS而言為501.1[M+H+]；tR=0.75min。
15.ii. (R)-4-(6-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
藉由半製備型對掌性HPLC方法A(Hept-EtOH-TFA-DEA 1-1-0.01-0.05；流動速率：20mL/min；276nm處之UV偵測)分離中間物15.i(0.150g)，各別滯留時間(流動速率：1.0mL/min)為10.1min及12.9 min。收集呈米色固體狀之標題(R)-對映異構體(0.052g；41%產率),鑑別為第二溶離化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.05(br.s,1 H)；9.27(br.s,1 H)；7.80(d,J=7.0Hz,1H)；7.64(d,J=8.2Hz,2H)；7.56(d,J=8.2Hz,2H)；7.50-7.43(m,2H)；6.49(m,1H)；6.42(m,1H)；4.77(d,J=6.7Hz,2H)；4.67(d,J=6.7Hz,2H)；4.37-4.18(m,1H)；4.03-3.86(m,1H).3.01(s,3H)；2.75-2.55(m,1H)；2.18-2.00(m,1H)；1.57(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H25N2O6FS而言為501.1[M+H+]；tR=0.75min。
實例16：(R)-N-羥基-4-(5-((4-((R)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺鹽酸鹽：
以製備J之化合物(0.157g；0.374mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.106g；0.427mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(88%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(32%產率)進行，獲得藉由自水過濾回收呈米色固體狀之標題化合物(0.050g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(s,1H)；9.23(s,1H)；8.11(s,1H)；7.98(s,1H)；7.67(d,J=8.8Hz,1H)；7.45-7.56(m,3H)；7.32-7.40(m,2H)；4.67-4.77(m,1H)；4.44-4.58(m,1H)；4.21-4.35(m,1H)；3.01(s,3H)；2.66-2.85(m,1H)；2.11-2.31(m,1H)；1.53(s,1H)；1.31(d,J=6.7Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O5S而言為455.9[M+H+]；tR=0.70min。
實例17：(R)-N-羥基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
17.i. 乙酸((1S,2S)-2-((1-((3R)-3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)胺基)丁基)-1H-吲哚-5-基)丁-1,3-二炔-1- 基)環丙基)甲酯：
以製備M之化合物(0.141g；0.36mmol)及製備P之(1S,2S)構型化合物(0.088g；0.39mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i進行，在藉由CC(Hept-EA)純化之後獲得呈淡棕色油狀之標題化合物(0.076g；43%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.45(m,1H)；7.86-7.76(m,1H)；7.66-7.46(m,2H)；7.38-7.26(m,1H)；6.50(m,1H)；5.00(m,1H)；4.36-4.23(m,1H)；4.09-3.91(m,3H)；3.86-3.79(m,1H)；3.63-3.43(m,1H)；3.03(s,1.5H)；3.01(s,1.5H)；2.75-2.60(m,1H)；2.22-2.06(m,1H)；2.04-1.98(m,3H)；1.72(m,3H)；1.58(m,6H)；1.23(m,1H)；1.17(t,J=7.3Hz,1H)；1.11-0.90(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C29H34N2O7S而言為555.1[M+H+]；tR=0.70min。
17.ii. (2R)-4-(5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
將K2CO3(0.0381g；0.276mmol)添加至中間物17.i(0.0765g；0.138mmol)於MeOH(0.7mL)中之溶液中。將懸浮液在室溫下攪拌30min。用DCM(6mL)稀釋反應混合物且用水(10ml)洗滌。用DCM-MeOH(9-1，3×10mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發，得到標題化合物(0.063g；89%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.44(m,1H)；7.85-7.76(m,1H)；7.65-7.45(m,2H)；7.37-7.28(m,1H)；6.53-6.47(m,1H)；5.03(m,1H)；4.68(t,J=5.9Hz,1H)；4.41-4.25(m,1H)；4.15-3.99(m,2H)；3.58-3.35(m,2H)；3.30-3.22(重疊m,1H)；3.02(m,3H)；2.69-2.50(m,1H)；2.20-2.08(m,1H)；1.71(m,3H)；1.56(m,6H)；1.45-1.35(m,1H)；1.27-1.20(m, 1H)；0.88(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C27H32N2O6S而言為512.96[M+H+]；tR=0.87min。
17.iii. (R)-N-羥基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以中間物17.ii(0.063g，0.12mmol)為起始物質，且類似於參考實例1步驟RE1.viii(34%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈米色固體狀之標題化合物(0.018g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：9.27(br.s,1H)；7.76(s,1H)；7.52-7.45(m,2H)；7.28(d,J=8.5Hz,1H)；6.48(d,J=2.7Hz,1H)；4.67(t,J=5.6Hz,1H)；4.38-4.24(m,1H)；4.08-3.94(m,1H)；3.46-3.34(m,1H)；3.30-3.20(m，重疊，1H)；3.01(s,3H)；2.74-2.58(m,1H)；2.19-2.04(m,1H)；1.57(s,3H)；1.46-1.35(m,2H)；0.95-0.79(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C22H24N2O5S而言為429.0[M+H+]；tR=0.74min。
實例18：(R)-N-羥基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備M之化合物(0.136g；0.32mmol)及製備P之(1R,2R)構型化合物(0.095g；0.43mmol)為起始物質，且類似於實例17步驟17.i至步驟17.iii(薗頭偶合：37%產率；乙酸酯裂解：89%產率；脫除保護基：55%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈淡棕色油狀之標題化合物(0.027g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：9.27(br.s,1H)；7.76(s,1H)；7.52-7.45(m,2H)；7.28(d,J=8.5Hz,1H)；6.48(d,J=2.7Hz,1H)；4.67(t,J=5.6Hz,1H)；4.38-4.24(m,1H)；4.08-3.94(m,1H)；3.46-3.34(m,1H)；3.30-3.20(m，重疊，1H)；3.01(s,3H)；2.74-2.58(m,1H)；2.19-2.04(m,1H)； 1.57(s,3H)；1.46-1.35(m,2H)；0.95-0.79(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C22H24N2O5S而言為429.0[M+H+]；tR=0.74min。
實例19：(R)-N-羥基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.114g；0.27mmol)及製備Q之(1S,2S)構型化合物(0.085g；0.31mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(76%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(29%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.029g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.06(s,1H)；9.30(s,1H)；8.14(s,1H)；8.00(s,1H)；7.69(m,1H)；7.55(m,1H)；7.43(d,J=8.1Hz,2H)；7.12(d,J=8.2Hz,2H)；4.66(t,J=5.6Hz,1H)；4.50-4.59(m,1H)；4.26-4.35(m,1H)；3.45-3.52(m,1H)；3.35(重疊m,1H)；3.04(s,3H)；2.71-2.81(m,1H)；2.18-2.27(m,1H)；1.80-1.87(m,1H)；1.55(s,3H)；1.28-1.36(m,1H)；0.86-0.97(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H27N3O5S而言為481.9[M+H+]；tR=0.75min。
實例20：(R)-N-羥基-4-(5-((4-((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.114g；0.27mmol)及製備Q之(1R,2R)構型化合物(0.085g；0.31mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(90%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(5%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.006g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.06(s,1H)；9.30(s,1H)；8.14(s,1H)； 8.00(s,1H)；7.70(m,1H)；7.56(dd,J=1.0,8.7Hz,1H)；7.43(d,J=8.2Hz,2H)；7.12(d,J=8.3Hz,2H)；4.50-4.59(m,1H)；4.26-4.35(m,1H)；3.45-3.52(m,1H)；3.35(重疊m,1H)；3.04(s,3H)；2.71-2.81(m,1H)；2.18-2.27(m,1H)；1.80-1.87(m,1H)；1.55(s,3H)；1.28-1.36(m,1H)；0.86-0.97(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H27N3O5S而言為481.9[M+H+]；tR=0.75min。
實例21：(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.137g；0.32mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)-1,2-乙二醇(0.1g；0.37mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(76%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(44%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.051g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.06(s,1H)；9.30(s,1H)；8.15(s,1H)；8.02(s,1H)；7.70(d,J=8.7Hz,1H)；7.57(d,J=8.6Hz,1H)；7.51(m,2H)；7.40(d,J=7.7Hz,2H)；5.35(m,1H)；4.50-4.61(m,2H)；4.32(m,1H)；3.43-3.47(m,2H)；3.05(s,3H)；2.77(m,1H)；2.23(m,1H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O6S而言為471.9[M+H+]；tR=0.62min。
實例22：(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.137g；0.32mmol)及(S)-1-(4-碘苯基)-1,2-乙二醇(0.1g；0.37mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(64%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(60%產率)進行，在藉 由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.060g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.06(s,1H)；9.30(s,1H)；8.15(s,1H)；8.02(s,1H)；7.70(d,J=8.7Hz,1H)；7.57(d,J=8.6Hz,1H)；7.51(m,2H)；7.40(d,J=7.7Hz,2H)；5.35(m,1H)；4.50-4.61(m,2H)；4.32(m,1H)；3.43-3.47(m,2H)；3.05(s,3H)；2.77(m,1H)；2.23(m,1H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O6S而言為471.9[M+H+]；tR=0.62min。
實例23：(R)-N-羥基-4-(5-((4-((S)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.157g；0.374mmol)及(S)-1-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.106g；0.427mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(88%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(40%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.069g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.90(br s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.14(s,1H)；8.02(s,1H)；7.71(d,J=8.6Hz,1H)；7.57(d,J=8.6Hz,1H)；7.52(d,J=7.4Hz,2H)；7.40(d,J=7.5Hz,2H)；5.26(m,1H)；4.75(m,1H)；4.55(m,1H)；4.33(m,1H)；3.05(s,3H)；2.76(m,1H)；2.23(m,1H)；1.55(s,3H)；1.34(d,J=6.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O5S而言為455.9[M+H+]；tR=0.72min。
實例24：(R)-4-(5-(5-胺基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.145g；0.34mmol)及製備R之化合物(0.082 g；0.39mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(67%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(3%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.003g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.90(br.s,1H)；9.28(br.s,1H)；8.14(s,1H)；8.03(s,1H)；7.68(d,J=8.6Hz,1H)；7.53(d,J=8.6Hz,1H)；7.28(br.s,1H)；6.68(br.s,1H)；4.53(m,1H)；4.30(m,1H)；3.03(s,3H)；2.73(m,1H)；2.20(m,1H)；1.54(s,3H)；1.34(s,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H24N4O4S而言為418.1[M+H+]；tR=0.55min。
實例25：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(1-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備L之化合物(0.189g；0.365mmol)及製備S之化合物(0.092g；0.47mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(100%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(53%產率)進行，在過濾及用水洗滌之後獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.096g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.08(br.s,1H)；9.30(br.s,1H)；7.78(s,1H)；7.54(d,J=8.1Hz,1H)；7.48(d,J=2.9Hz,1H)；7.44(d,J=8.1Hz,2H)；7.33(d,J=8.1Hz,3H)；6.50(d,J=2.9Hz,1H)；4.73(t,J=5.5Hz,1H)；4.29-4.38(m,1H)；3.99-4.07(m,1H)；3.56(d,J=5.5Hz,2H)；3.04(s,3H)；2.63-2.72(m,1H)；2.11-2.19(m,1H)；1.59(s,3H)；0.86-0.90(m,2H)；0.76-0.80(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C26H28N2O5S而言為483.1[M+H+]；tR=0.81min。
實例26：(R)-N-羥基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.120g；0.28mmol)及製備P之(1S,2S)構型化 合物(0.071g；0.32mmol)為起始物質，且類似於實例17步驟17.i至步驟17.iii(薗頭偶合：67%產率；乙酸酯裂解：68%產率；脫除保護基：12%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈淡棕色油狀之標題化合物(0.007g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(s,1H)；9.26(s,1H)；8.13(s,1H)；8.02(s,1H)；7.67(d,J=8.7Hz,1H)；7.51(d,J=8.7Hz,1H)；4.71(t,J=5.6Hz,1H)；4.48-4.58(m,1H)；4.25-4.35(m,1H)；3.39-3.46(m,1H)；3.22-3.30(m,1H)；3.03(s,3H)；2.68-2.78(m,1H)；2.15-2.25(m,1H)；1.53(s,3H)；1.39-1.47(m,2H)；0.82-0.96(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N3O5S而言為429.9[M+H+]；tR=0.70min。
實例27：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.133g；0.31mmol)及2-(4-碘苯氧基)乙醇(0.096g；0.36mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(69%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(82%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.085g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.06(s,1H)；9.27(s,1H)；8.13(s,1H)；7.99(s,1H)；7.69(d,J=8.7Hz,1H)；7.55(d,J=10.1Hz,1H)；7.50(d,J=8.8Hz,2H)；7.00(d,J=8.8Hz,2H)；4.90(t,J=5.6Hz,1H)；4.50-4.58(m,1H)；4.23-4.36(m,1H)；4.03(t,J=4.9Hz,2H)；3.71-3.75(m,2H)；3.04(s,3H)；2.71-2.81(m,1H)；2.17-2.28(m,1H)；1.55(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O6S而言為471.9[M+H+]；tR=0.70min。
實例28：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基乙醯胺基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑 -1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.130g；0.31mmol)及2-羥基-N-(4-碘苯基)乙醯胺(0.096g；0.36mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(42%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(82%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.085g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(s,1H)；9.88(s,1H)；9.29(s,1H)；8.14(s,1H)；8.00(s,1H)；7.79(d,J=8.7Hz,2H)；7.70(d,J=8.8Hz,1H)；7.56(d,J=8.8Hz,1H)；7.51(d,J=8.7Hz,2H)；5.70(t,J=6.1Hz,1H)；4.50-4.58(m,1H)；4.27-4.35(m,1H)；4.02(d,J=6.0Hz,2H)；3.04(s,3H)；2.72-2.81(m,1H)；2.18-2.26(m,1H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H24N4O6S而言為484.8[M+H+]；tR=0.66min。
實例29：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備L之化合物(0.180g，0.43mmol)及2-(4-乙炔基苯基)丙-2-醇(0.147g；0.43mmol；市售)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(45%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(47%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.043g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.08(s,1H)；9.29(s,1H)；7.79(s,1H)；7.45-7.56(m,6H)；7.33(dd,J=1.0,8.4Hz,1H)；6.50(d,J=3.0Hz,1H)；5.10(s,1H)；4.30-4.38(m,1H)；4.00-4.08(m,1H)；3.04(s,3H)；2.65-2.72(m,1H)；2.10-2.19(m,1H)；1.59(s,3H)；1.44(s,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H28N2O5S而言為469.0[M+H+]；tR=0.79min。
實例30：(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備T之化合物(0.288g；0.533mmol)及中間物RE13.i(0.105g；0.6mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(51%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(33%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.046g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.04(s,1H)；9.27(s,1H)；8.31(s,1H)；7.66-7.69(m,2H)；7.56-7.63(m,4H)；6.49(s,1H)；4.79(d,J=6.5Hz,2H)；4.68(d,J=6.5Hz,2H)；4.54-4.61(m,1H)；4.29-4.37(m,1H)；3.04(s,3H)；2.74-2.81(m,1H)；2.19-2.26(m,1H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C24H24N3O6FS而言為501.9[M+H+]；tR=0.71min。
實例31：(R)-4-(4-氟-5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
在室溫下將CuCl(0.004g，0.042mmol)添加至nBuNH2(30%於水中，0.46mL)之溶液中。添加NH2OH.HCl(0.039g；0.57mmol)。添加製備T之化合物(0.201g；0.46mmol)且立即冷凍該溶液。一次性添加製備P之(1S,2S)構型化合物(0.087g，0.40mmol)。反應在室溫下進行1.75h。用水(7mL)稀釋反應混合物且用EA(4×10mL)萃取四次。經合併之有機層經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發，得到粗混合物。藉由類似於實例17步驟17.ii至步驟17.iii(乙酸酯裂解及脫除保護基)進行來將後者轉化為標題化合物。在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後，獲得淡黃色泡沫(0.019g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.05(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.29(s,1H)；7.51-7.55(m,2H)；4.71(t,J=5.4Hz,1H)；4.51-4.59(m,1H)；4.27-4.35(m,1 H)；3.39-3.46(m,1H)；3.23-3.28(m,1H)；3.02(s,3H)； 2.70-2.78(m,1H)；2.15-2.23(m,1H)；1.54(s,3H)；1.41-1.48(m,2H)；0.92-0.97(m,1H)；0.85-0.90(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N3O5FS而言為447.95[M+H+]；tR=0.72min。
實例32：(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基硫雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備M之化合物(0.18g；0.43mmol)及製備N之化合物(0.135g；0.55mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(48%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(28%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.025g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.07(s,1H)；9.30(s,1H)；7.86(s,1H)；7.55(d,J=8.6Hz,1H)；7.52(d,J=3.0Hz,1H)；7.37(d,J=8.6Hz,1H)；6.81(s,1H)；6.52(d,J=3.0Hz,1H)；4.30-4.40(m,1H)；3.99-4.08(m,1H)；3.51(d,J=9.6Hz,2H)；3.38(d,J=9.6Hz,2H)；3.03(s,3H)；2.62-2.70(m,1H)；2.07-2.16(m,1H)；1.58(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H28N2O5S而言為468.98[M+H+]；tR=0.79min。
實例33：(R)-N-羥基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備M之化合物(0.105g；0.25mmol)及製備Q之(1R,2R)構型化合物(0.090g；0.32mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(87%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(3%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.004g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.09(s,1H)；9.33(s,1H)；7.78(s,1H)；7.53(d,J=8.2Hz,1H)；7.48(s,1H)；7.41(d,J=7.4Hz,2H)；7.33(d, J=8.2Hz,1H)；7.11(d,J=7.4Hz,2H)；6.50(s,1H)；4.65(br.s,1H)；4.29-4.39(m,1H)；3.98-4.08(m,1H)；3.45-3.54(m,1H)；3.18(d,J=3.6Hz,1H)；3.04(s,3H)；2.63-2.72(m,1H)；2.10-2.20(m,1H)；1.83(br.s,1H)；1.60(s,3H)；1.32(br.s,1H)；0.86-0.98(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C26H28N2O5S而言為480.9[M+H+]；tR=0.79min。
實例34：(R)-N-羥基-4-(5-((1-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
34.i (2R)-4-(5-((1-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.150g；0.35mmol)及製備U之化合物(0.170g；0.40mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i進行，在藉由CC(DCM-MeOH梯度)純化之後獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(0.11g；41%產率)。
MS(ESI,m/z)：就C42H49N3O6SSi而言為751.9[M+H+]；tR=1.14min。
34.ii. (R)-N-羥基-4-(5-((1-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
將(±)-樟腦-10-磺酸(0.034g；0.147mmol)添加至中間物34.i(0.111g；0.147mmol)於EtOH(4mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於THF(2mL)中。添加TBAF溶液(1M於THF中；0.9mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC(方法1)純化粗混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.014g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.04(s,1H)；9.27(s,1H)；8.14(d,J=0.8 Hz,1H)；8.03(dd,J=0.8,1.4Hz,1H)；7.67(d,J=8.8Hz,1H)；7.52(dd,J=1.5,8.7Hz,1H)；5.03(t,J=6.1Hz,1H)；4.49-4.57(m,1H)；4.26-4.35(m,1H)；3.40(d,J=6.1Hz,2H)；3.03(s,3H)；2.69-2.79(m,1H)；2.15-2.24(m,1H)；1.54(s,3H)；0.91-0.97(m,2H)；0.84-0.90(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N3O5S而言為430.0[M+H+]；tR=0.70min。
實例35：(R)-N-羥基-4-(5-((4-((S)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備M之化合物(0.120g；0.287mmol)及(S)-1-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.071g；0.287mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(27%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(33%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.011g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.07(s,1H)；9.30(s,1H)；7.86(s,1H)；7.55(d,J=8.6Hz,1H)；7.52(d,J=3.0Hz,1H)；7.37(d,J=8.6Hz,1H)；6.81(s,1H)；6.52(d,J=3.0Hz,1H)；4.30-4.40(m,1H)；3.99-4.08(m,1H)；3.51(d,J=9.6Hz,2H)；3.38(d,J=9.6Hz,2H)；3.03(s,3H)；2.62-2.70(m,1H)；2.07-2.16(m,1H)；1.58(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C24H26N2O5S而言為455.0[M+H+]；tR=0.76min。
實例36：(R)-4-(4-氟-5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備T之化合物(0.154g；0.352mmol)及2-(4-碘苯基)乙醇(0.093g；0.375mmol；市售)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(94%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(8%產率)進行，在藉由製 備型HPLC(方法1)純化之後獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.013g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.05(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.30(s,1H)；7.54-7.60(m,2H)；7.45-7.52(m,2H)；7.26-7.33(m,2H)；4.68(br.s,1H)；4.52-4.61(m,1H)；4.28-4.37(m,1H)；3.58-3.66(m,2H)；3.04(s,3H)；2.17-2.82(重疊m,4H)；1.55(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H24N3O5FS而言為474.0[M+H+]；tR=0.74min。
實例37：(R)-4-(4-氟-5-((4-((R)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備T之化合物(0.154g；0.352mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.106g；0.427mmol；市售)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(65%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(44%產率)進行，在藉由CC(DCM-MeOH梯度)純化之後獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物(0.048g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.04(s,1H)；9.27(s,1H)；8.30(s,1H)；7.55-7.60(m,2H)；7.51-7.54(m,2H)；7.39-7.42(m,2H)；5.27(d,J=4.3Hz,1H)；4.72-4.79(m,1H)；4.53-4.61(m,1H)；4.29-4.37(m,1H)；3.04(s,3H)；2.73-2.81(m,1H)；2.17-2.26(m,1H)；1.56(s,3H)；1.33(d,J=6.5Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H24N3O5FS而言為474.0[M+H+]；tR=0.74min。
實例38：(R)-4-(4-氟-5-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備T之化合物(0.118g；0.27mmol)及製備K之化合物(0.093g；0.375mmol)為起始物質，且類似於實例31(23%產率)及參考實例1 步驟RE1.viii(28%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.013g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.07(br.s,1H)；9.28(br.s,1H)；8.33(s,1H)；7.54-7.63(m,2H)；6.81(s,1H)；4.74(d,J=6.6Hz,2H)；4.53-4.61(重疊m,1H)；4.56(d,J=6.6Hz,2H)；4.29-4.36(m,1H)；3.02(s,3H)；2.70-2.79(m,1H)；2.16-2.25(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H20N3O6FS而言為450.9[M+H+]；tR=0.67min。
實例39：(R)-4-(4-氟-5-((1-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備T之化合物(0.073g；0.167mmol)及製備U之化合物(0.079g；0.19mmol)為起始物質，且類似於實例31(23%產率)及實例34步驟34.ii(24%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法1)純化之後獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.012g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.03(br.s,1H)；9.25(br.s,1H)；8.30(s,1H)；7.51-7.56(m,2H)；5.05(t,J=6.1Hz,1H)；4.51-4.59(m,1H)；4.27-4.35(m,1H)；3.40(d,J=6.1Hz,2H)；3.02(s,3H)；2.70-2.78(m,1H)；2.15-2.23(m,1H)；1.54(s,3H)；0.94-0.97(m,2H)；0.87-0.91(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N3O5FS而言為448.0[M+H+]；tR=0.72min。
實例40：(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-(羥甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備T之化合物(0.11g，0.25mmol)及製備V之化合物(0.074g；0.254mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(76%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(16%產率)進行，在藉由製備型HPLC (方法1)純化之後獲得呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(0.016g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.05(br.s,1H)；9.27(br.s,1H)；8.30(s,1H)；7.53-7.61(m,4H)；7.22(d,J=8.1Hz,2H)；5.15-5.19(m,1H)；4.70-4.74(m,4H)；4.53-4.61(m,1H)；4.29-4.37(m,1H)；3.73(d,J=4.5Hz,2H)；3.04(s,3H)；2.74-2.81(m,1H)；2.19-2.26(m,1H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H26N3O6FS而言為517.0[M+H+]；tR=0.71min。
實例41：(R)-4-(6-氟-5-(((1R*,2R*)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
41.i. (2R)-4-(5-(((1R*，2R*)-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
以製備E之化合物(0.093g，0.2mmol)及製備G之化合物(0.088g，0.44mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i進行，在藉由CC(Hept-EA)純化之後獲得呈棕色膠狀之標題化合物(0.061g；44%產率)。
MS(ESI,m/z)：就C33H45N2O6FSSi而言為645.01[M+H+]；tR=1.13min。
41.ii. (2R)-4-(6-氟-5-(((1R*,2R*)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺：
將存於THF(0.2mL；0.2mmol)中之1M TBAF添加至中間物41.i(0.061g；0.101mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌1h。在減壓下移除溶劑且藉由CC(DCM/MeOH)純化殘餘物，得到呈橙棕色固體狀之標題化合物(0.04g，74%產率)。
MS(ESI,m/z)：就C27H31N2O6FS而言為531.01[M+H+]；tR=0.88min。
41.iii. (R)-4-(6-氟-5-(((1R*,2R*)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以中間物41.ii(0.04g；0.074mmol)為起始物質，且類似於參考實例1步驟RE1.viiii進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物(0.01g；32%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：9.26(br.s,1H)；7.79(d,J=7.1Hz,1H)；7.51-7.43(m,2H)；6.48(d,J=3.2Hz,1H)；4.68(t,J=5.6Hz,1H)；4.34-4.19(m,1H)；4.01-3.88(m,1H)；3.51-3.37(重疊，m,1H)；3.30-3.20(重疊，m,1H)；3.01(s,3H)；2.71-2.50(重疊，m,1H)；2.21-2.01(m,1H)；1.56(s,3H)；1.43(m,2H)；0.91(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C22H23N2O5FS而言為446.99[M+H+]；tR=0.76min。
實例42：(R)-N-羥基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.120g；0.28mmol)及製備P之(1R,2R)構型化合物(0.071g；0.32mmol)為起始物質，且類似於實例31(95%產率)及實例17步驟17.ii及17.iii(乙酸酯裂解：95%產率；脫除保護基：56%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈棕色固體狀之標題化合物(0.064g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.0(s,1H)；9.26(s,1H)；8.13(s,1H)；8.02(s,1H)；7.67(d,J=8.7Hz,1H)；7.51(d,J=8.7Hz,1H)；4.71(t,J=5.6Hz,1H)；4.48-4.58(m,1H)；4.25-4.35(m,1H)；3.39-3.46(m,1H)；3.22-3.30(m,1H)；3.03(s,3H)；2.68-2.78(m,1H)；2.15-2.25(m,1H)；1.53(s,3H)；1.39-1.47(m,2H)；0.82-0.96(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N3O5S而言為430.0[M+H+]；tR=0.58min。
實例43：(R)-4-(5-((2-氟-4-(羥甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備M之化合物(0.120g；0.287mmol)及(3-氟-4-碘苯基)甲醇(0.073g；0.287mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(31%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(42%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.017g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.08(br.s,1H)；9.32(br.s,1H)；7.81(d,J=0.9Hz,1H)；7.54-7.60(m,2H)；7.50(d,J=3.1Hz,1H)；7.34(dd,J=1.3,8.5Hz,1H)；7.25(d,J=10.7Hz,1H)；7.20(d,J=8.0Hz,1H)；6.52(d,J=3.1Hz,1H)；5.41(t,J=5.8Hz,1H)；4.55(d,J=5.8Hz,2H)；4.31-4.39(m,1H)；4.00-4.08(m,1H)；3.04(s,3H)；2.65-2.74(m,1H)；2.11-2.19(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H23N2O5FS而言為459.0[M+H+]；tR=0.76min。
實例44：(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備M之化合物(0.120g；0.287mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)乙烷-1,2-二醇(0.076g；0.287mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(27%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(44%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.016g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.07(m,1H)；9.32(m,1H)；7.79(s,1H)；7.54(d,J=8.5Hz,1H)；7.48(m,3H)；7.38(d,J=8.1Hz,2H)；7.33(d, J=8.6Hz,1H)；6.51(d,J=2.9Hz,1H)；5.33(d,J=4.2Hz,1H)；4.76(t,J=5.6Hz,1H)；4.56(m,1H)；4.34(m,1H)；4.03(m,1H)；3.44(d,J=3.6Hz,3H)；3.04(s,3H)；2.69(m,1H)；2.15(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C24H26N2O6S而言為470.1[M+H+]；tR=0.67min。
實例45：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備M之化合物(0.120g；0.287mmol)及2-(4-碘苯基)乙醇(0.071g；0.287mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(72%產率)及參考實例1步驟RE1.viii(42%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈灰色固體狀之標題化合物(0.04g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.06(br.s,1H)；9.31(br.s,1H)；7.78(d,J=0.7Hz,1H)；7.53(d,J=8.5Hz,1H)；7.48(d,J=3.1Hz,1H)；7.45(d,J=8.0Hz,2H)；7.33(dd,J=1.3,8.5Hz,1H)；7.27(d,J=8.0Hz,2H)；6.50(d,J=3.1Hz,1H)；4.68(t,J=5.2Hz,1H)；4.30-4.38(m,1H)；4.00-4.07(m,1H)；3.60-3.65(m,2H)；3.04(s,3H)；2.76(t,J=6.9Hz,2H)；2.65-2.72(m,2H)；2.10-2.20(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C24H26N2O5S而言為455.0[M+H+]；tR=0.76min。
實例46：(R)-4-(6-氟-5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備W之化合物(0.110g；0.25mmol)及製備P之(1S,2S)構型化合物(0.061g；0.28mmol)為起始物質，且依次類似於實例31及實例17步驟17.ii及17.iii進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈米色泡沫狀之標題化合物(0.024g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.03(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.14(s,1H)；8.09(d,J=6.7Hz,1H)；7.66(d,J=10.0Hz,1H)；4.68-4.73(m,1H)；4.44-4.52(m,1H)；4.20-4.27(m,1H)；3.40-3.45(m,1H)；3.23-3.36(重疊m,1H)；3.02(s,3H)；2.68-2.76(m,1H)；2.14-2.22(m,1H)；1.53(s,3H)；1.42-1.49(m,2H)；0.92-0.97(m,1H)；0.85-0.90(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N3O5FS而言為449.0[M+H+]；tR=0.71min。
實例47：(R)-4-(6-氟-5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備W之化合物(0.097g；0.222mmol)及2-(4-碘苯基)乙醇(0.058g；0.233mmol；市售)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(51%產率)及參考實例1步驟RE1.iii(10%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法1)純化之後獲得呈米色固體狀之標題化合物(0.006g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.07(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.15(s,1H)；8.09(d,J=6.8Hz,1H)；7.69(d,J=10.0Hz,1H)；7.48(d,J=8.1Hz,2H)；7.29(d,J=8.1Hz,2H)；4.68(t,J=5.1Hz,1H)；4.47-4.54(m,1H)；4.22-4.29(m,1H)；3.60-3.65(m,2H)；3.04(s,3H)；2.76(t,J=6.8Hz,2H)；2.71-2.78(重疊m,1H)；2.16-2.25(m,1H)；1.55(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H24N3O5FS而言為473.95[M+H+]；tR=0.73min。
實例48：磷酸二氫(R)-(1-(4-((1-(4-(羥胺基)-3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯：
48.i. (R)-((1-(4-((1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基-4-((((RS)-四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)胺基)丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲基)磷酸二-第三丁酯：
以製備I之化合物(0.225g；0.432mmol)及製備AA之化合物(0.173g；0.475mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i(32%產率)進行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化之後獲得呈黃色膠狀之標題化合物(0.104g)。
MS(ESI,m/z)：就C38H52N3O9PS而言為[M+H+]；tR=1.01min。
48.ii.磷酸二氫(R)-(1-(4-((1-(4-(羥胺基)-3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯：
用TFA(1.56mL；20.2mmol)處理中間物48.i(0.1g；0.077mmol)於DCM(3.4mL)中之溶液且在室溫下攪拌15min。將混合物濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(方法1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.003g；4%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.01-11.10(br.s,1H)；9.18-9.40(br.s,1H)；8.13(d,J=0.6Hz,1H)；8.01(d,J=0.9Hz,1H)；7.69(d,J=8.7Hz,1H)；7.56(dd,J=1.4,8.7Hz,1H),7.45-7.48(m,2H)；7.32-7.35(m,2H)；4.50-4.57(m,1H)；4.27-4.34(m,1H)；3.88-3.94(m,2H)；3.04(s,3H)；2.72-2.79(m,1H)；2.19-2.25(m,1H)；1.54(s,3H)；0.98-1.01(m,2H)；0.88-0.92(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H28N3O8PS而言為561.93[M+H+]；tR=0.65min。
實例49：二甲基甘胺酸(R)-(1-(4-((1-(4-(羥胺基)-3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯甲酸鹽
49.i.二甲基甘胺酸(R)-(1-(4-((1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基-4-((((RS)-四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)胺基)丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯：
以製備I之化合物(0.223g；0.428mmol)及製備AB之化合物(0.11g；0.428mmol)為起始物質，且類似於參考實例5步驟RE5.i進行，在 藉由CC(DCM-MeOH)純化之後獲得呈棕色油狀之標題化合物(0.123g；44%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立體異構體混合物)：11.49(s,0.5H)；11.43(s,0.5H)；8.14(dd,J=0.7,3.4Hz,1H)；8.01(d,J=0.8Hz,1H)；7.67-7.72(m,1H)；7.54-7.58(m,1H)；7.46-7.50(m,2H)；7.31-7.34(m,2H)；4.97-4.99(m,1H)；4.50-4.59(m,1H)；4.32-4.42(m,1H)；4.24(s,2H)；4.14-4.20(m,0.5H)；4.02-4.11(m,0.5H)；3.51-3.58(m,1H)；3.14(s,2H)；3.05(s,1.5H)；3.04(s,1.5H)；2.70-2.81(m,1H)；2.22-2.30(m,1H)；2.19(s,6H)；1.67-1.74(m,3H)；1.50-1.59(m,6H)；1.00-1.03(m,2H),0.94-0.97(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C34H42N4O7S而言為651.97[M+H+]；tR=0.76min。
49.ii.二甲基甘胺酸(R)-(1-(4-((1-(4-(羥胺基)-3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯甲酸鹽：
將TFA(0.7mL；9mmol)添加至中間物49.i(0.12g；0.19mmol)於(0.4mL)水中之混合物中。將反應物在室溫下攪拌30min且藉由製備型HPLC(方法1)直接純化，得到黃色固體(0.014g；12%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.05(s,1H)；9.28(s,1H)；8.14(m,2H)；8.01(s,1H)；7.70(d,J=8.8Hz,1H)；7.55(dd,J=1.4,8.8Hz,1H)；7.49(d,J=8.4Hz,2H)；7.35(d,J=8.4Hz,2H)；4.50-4.58(m,1H)；4.28-4.39(重疊m,1H)；4.36(s,2H)；3.99(s,2H)；3.04(s,3H)；2.60-2.81(重疊m,1H)；2.68(s,6H)；2.16-2.27(m,1H)；1.55(s,3H)；1.04-1.08(m,2H)；0.97-1.01(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C30H36N4O8S而言為567[M+H+]；tR=0.67min。
實例50：(R)-4-(5-((R)-6,7-二羥基庚-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N- 羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.092g；0.22mmol)及製備AC之化合物(0.119g；0.665mmol)為起始物質，且依次類似於實例31步驟31.i(25%產率)及參考實例1步驟RE1.iii(18%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈棕色固體狀之標題化合物(0.004g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.13(s,1H)；8.04(s,1H)；7.69(d,J=8.8Hz,1H)；7.53(d,J=8.8Hz,1H)；5.05(br.s,1H)；4.71(br.s,1H)；4.49-4.57(m,1H)；4.28-4.36(m,1H)；3.60-3.67(m,1H)；3.23-3.43(重疊m,2H)；3.03(s,3H)；2.68-2.75(m,1H)；2.43-2.65(重疊m,2H)；2.14-2.23(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H23N3O6S而言為434.94[M+H+]；tR=0.59min。
實例51：(R)-4-(5-(((1s,3R,4S)-3,4-二羥基環戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.099g；0.237mmol)及製備AD之化合物(0.07g；0.287mmol)為起始物質，且依次類似於實例31步驟31.i(72%產率)及實例49步驟49.ii(12%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法1)純化之後獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.009g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.04(br.s,1H)；9.30(br.s,1H)；8.13(s,1H)；8.02(s,1H)；7.67(d,J=8.8Hz,1H)；7.51(dd,J=1.1,8.8Hz,1H)；4.49-4.60(m,3H)；4.26-4.34(m,1H)；3.96(s,2H)；3.12-3.21(m,1H)；3.02(s,3H)；2.69-2.78(m,1H)；2.16-2.24(m,1H)；1.89-1.99(m,2H)；1.75-1.83(m,2H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C22H25N3O6S而言為459.96[M+H+]；tR=0.64min。
實例52：(R)-N-羥基-4-(5-((4-(1-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲 唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.15g；0.358mmol)及製備AE之化合物(0.112g；0.41mmol)為起始物質，且依次類似於參考實例5步驟RE5.i(90%產率)及參考實例1步驟RE1.iii(36%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.056g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.06(s,1H)；9.29(s,1H)；8.14(s,1H)；8.01(s,1H)；7.70(d,J=8.7Hz,1H)；7.56(d,J=10.1Hz,1H)；7.47(d,J=8.4Hz,2H)；7.34(d,J=8.4Hz,2H)；4.74(t,J=5.6Hz,1H)；4.50-4.59(m,1H)；4.27-4.37(m,1H)；3.57(d,J=5.5Hz,2H)；3.05(s,3H)；2.72-2.82(m,1H)；2.18-2.28(m,1H)；1.55(s,3H)；0.86-0.92(m,2H)；0.76-0.82(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H27N3O5S而言為482.02[M+H+]；tR=0.76min。
實例53：(R)-N-羥基-4-(5-((3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.061g；0.145mmol)及製備AF之化合物(0.067g；0.145mmol)為起始物質，且依次類似於實例31步驟31.i(95%產率)及實例49步驟49.ii(22%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈棕色泡沫狀之標題化合物(0.014g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.13(s,1H)；8.04(s,1H)；7.71(d,J=8.7Hz,1H)；7.51(d,J=8.7Hz,1H)；4.57-4.65(m,1H)；4.46-4.56(m,1H)；4.31-4.44(m,1H)；3.14-3.21(m,2H)；3.03(s,3H)；2.58-2.75(m,1H)；2.07-2.20(m,1H)；1.99(s,6H)；1.48(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O5S而言為456.0[M+H+]；tR=0.74min。
實例54：(R)-4-(5-((1-(胺基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1- 基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺：
以製備J之化合物(0.14g；0.334mmol)及製備AG之化合物(0.137g；0.5mmol)為起始物質，且依次類似於實例31步驟31.i(64%產率)及實例49步驟49.ii(7%產率)進行，在藉由製備型HPLC(方法2)純化之後獲得呈米色固體狀之標題化合物(0.006g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.14(s,1H)；8.03(s,1H)；7.68(d,J=8.7Hz,1H)；7.52(d,J=8.7Hz,1H)；4.48-4.62(m,1H)；4.26-4.37(m,1H)；3.03(s,3H)；2.67-2.79(m,1H)；2.61-2.67(m,2H)；2.14-2.26(m,1H)；1.54(s,3H)；0.84-0.98(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H24N4O4S而言為456.0[M+H+]；tR=0.57min。
此外，參考實例1至參考實例13之外消旋混合物可使用例如對掌性HPLC分離成其對映異構體。因此將獲得以下其他本發明化合物或鹽：-(R)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-(E)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙烯基-1H-吲唑-1-基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)丁醯胺；-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁醯胺4-甲苯磺酸鹽；-(R)-4-(5-((4-胺基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺； -(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)丁醯胺；-(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺甲酸鹽；-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁醯胺；-(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(6-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；-(R)-4-(4-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；及-(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺。
本發明化合物之藥理學特性 活體外分析 細菌生長最低抑制濃度： 實驗方法：
最低抑制濃度(MIC；mg/l)係在陽離子調節之Mueller-Hinton培養液中藉由微稀釋法且按照「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，認可標準，第7版，臨床及實驗室標準化協會(CLSI)文獻M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中所提供之說明測定。
結果：
針對數種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試所有實例化合物。典型的抗菌測試結果提供於以下表1中(MIC，以mg/L計)。肺炎克雷 伯氏桿菌A-651及鮑氏不動桿菌T6474為多重抗性菌株(尤其喹諾酮抗性)，同時大腸桿菌ATCC25922及綠膿桿菌ATCC27853為喹諾酮敏感性菌株。
實例48及實例49之化合物在不存在鹼性磷酸酶或酯酶之情況下、在鹼性磷酸酶存在下及在酯酶存在下針對野生型大腸桿菌A-1261進行測試。相對應的抗菌測試結果提供於以下表2中(MIC，以mg/L計)。

Claims (15)

  1. 一種式I化合物， 其中X表示N或CH；R1表示H或鹵素；R2表示(C3-C4)炔氧基或基團M；R3表示H或鹵素；M為如下所表示之基團MA及MB中之一者 其中A表示一鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C；R1A表示H或鹵素；R2A表示H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、胺基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-胺基環丙基、1-羥甲基-環丙-1-基、1-((膦醯氧基)甲基)環丙基、1-(((二甲基甘胺醯基)氧基) 甲基)環丙基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；及R1B表示羥基(C1-C3)烷基、二羥基(C1-C4)烷基、胺基(C1-C3)烷基、(二甲胺基)甲基、1-羥甲基-環丙-1-基、反-2-(1,2-二羥乙基)環丙-1-基、1-甲基-2-羥甲基-環丙-1-基、2-(羥甲基)-2-甲基環丙基、1-胺甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1-氟-2-(羥甲基)環丙基、2-氟-2-(羥甲基)環丙基、1-(羥甲基)環丁基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥甲基-氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-(2-胺基乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-甘胺醯基氮雜環丁-3-基、1-(2-胺基-2-甲基丙醯基)氮雜環丁-3-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基、反-(順-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-羥甲基雙環[1,1,1]戊-1-基、3-羥甲基雙環[1,1,1]戊-1-基、哌啶-4-基、1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基、4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基、5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基、(1s,3r)-(1-羥基-3-(羥甲基)環丁基)甲基或3-羥基氧雜環丁-3-基甲基；或此化合物之鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其亦為式IP化合物 其中 X表示N或CH；R1表示H或鹵素；R2表示(C3-C4)炔氧基或該基團M；R3表示H或鹵素；M為如下所表示之基團MA及MB中之一者 其中A表示一鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C；R1A表示H或鹵素；R2A表示H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、胺基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；及R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1-羥甲基-環丙-1-基或反-2-羥甲基-環丙-1-基；或此化合物之鹽。
  3. 如請求項1之式I化合物，其為式ICE化合物 其中X表示N或CH；R1表示H或鹵素；R2表示(C3-C4)炔氧基或該基團M；R3表示H或鹵素；M為如下所表示之基團MA及MB中之一者 其中A表示一鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C；R1A表示H或鹵素；R2A表示H或(C1-C3)烷氧基；R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、胺基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥甲基-環丙-1-基、1-((膦醯氧基)甲基)環丙基、1-(((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基)環丙基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或[1,2,3]三唑- 2-基；及R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁-3-基、羥基(C1-C3)烷基、二羥基(C2-C4)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1-羥甲基-環丙-1-基、1-胺基甲基-環丙-1-基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、反-(順-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥甲基雙環[1,1,1]戊-1-基；或此化合物之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中R1表示H或氟，R3表示H或氟，R1A表示H或氟且R2A表示H；或此化合物之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中R2表示基團MA；或此化合物之鹽。
  6. 如請求項5之式I化合物，其中A表示一鍵；或此化合物之鹽。
  7. 如請求項5之式I化合物，其中A表示C≡C；或此化合物之鹽。
  8. 如請求項7之式I化合物，其中R1A表示H或氟，R2A表示H且R3A表示羥基(C1-C4)烷基、反-2-羥甲基-環丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基或3-羥基硫雜環丁-3-基；或此化合物之鹽。
  9. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中R2表示基團MB；或此化合物之鹽。
  10. 如請求項9之式I化合物，其中R1B表示3-羥基氧雜環丁-3-基、2-胺基丙-2-基、1-羥甲基-環丙-1-基或反-2-羥甲基-環丙-1-基；或此化合物之鹽。
  11. 如請求項1之式I化合物，其係選自以下各者：(R)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2- (甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-(E)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙烯基-1H-吲唑-1-基)丁醯胺；(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)丁醯胺；(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁醯胺4-甲苯磺酸鹽；(R)-4-(5-((4-胺基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)丁醯胺；(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺甲酸鹽；(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁醯胺；(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(6-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(4-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基- 2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-(5-羥基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基硫雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2- 甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(6-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-((R)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-((S)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-(5-胺基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(1-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)- 2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基乙醯胺基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(4-氟-5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((3-羥基硫雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((1-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-((S)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(4-氟-5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(4-氟-5-((4-((R)-1-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(4-氟-5-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(4-氟-5-((1-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-(羥甲基)氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H- 吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(6-氟-5-((2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-((2-氟-4-(羥甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(6-氟-5-(((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(6-氟-5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；磷酸二氫(R)-(1-(4-((1-(4-(羥胺基)-3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯；二甲基甘胺酸(R)-(1-(4-((1-(4-(羥胺基)-3-甲基-3-(甲磺醯基)-4-側氧基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯；(R)-4-(5-((R)-6,7-二羥基庚-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-(((1s,3R,4S)-3,4-二羥基環戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((4-(1-(羥甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-N-羥基-4-(5-((3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1- 基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；(R)-4-(5-((1-(胺基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺；或此化合物之鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其作為藥劑。
  13. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之如請求項1至11中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種治療學上惰性之賦形劑。
  14. 如請求項1至11中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療細菌感染。
  15. 如請求項14之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療革蘭氏陰性細菌感染(Gram-negative bacterial infection)。
TW103144395A 2013-12-19 2014-12-18 抗菌１ｈ－吲唑及１ｈ－吲哚衍生物 TW201609641A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13198338 2013-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201609641A true TW201609641A (zh) 2016-03-16

Family

ID=49880464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103144395A TW201609641A (zh) 2013-12-19 2014-12-18 抗菌１ｈ－吲唑及１ｈ－吲哚衍生物

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9624206B2 (zh)
EP (1) EP3083567B1 (zh)
JP (1) JP6407288B2 (zh)
KR (1) KR20160098503A (zh)
CN (1) CN105829288B (zh)
AR (1) AR100032A1 (zh)
AU (1) AU2014368619B2 (zh)
BR (1) BR112016014115A8 (zh)
CA (1) CA2933604A1 (zh)
CL (1) CL2016001524A1 (zh)
EA (1) EA030730B1 (zh)
ES (1) ES2666130T3 (zh)
IL (1) IL246201A0 (zh)
MA (1) MA39189A1 (zh)
MX (1) MX360983B (zh)
PH (1) PH12016501102A1 (zh)
PL (1) PL3083567T3 (zh)
SG (1) SG11201605014YA (zh)
TR (1) TR201807881T4 (zh)
TW (1) TW201609641A (zh)
WO (1) WO2015091741A1 (zh)
ZA (1) ZA201604968B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
EP3143007B1 (en) 2014-05-16 2018-07-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives
TW201625569A (zh) 2014-11-19 2016-07-16 艾克泰聯製藥有限公司 抗菌性苯并噻唑衍生物
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
AU2016314963A1 (en) * 2015-08-28 2018-04-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial annulated pyrrolidin-2-one derivatives
AR105848A1 (es) * 2015-08-31 2017-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados heterocíclicos antibacterianos
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
MX2018014170A (es) * 2016-05-17 2019-03-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados 6-(buta-1,3-diin-1-il)benzo[d]tiazol.
TW201906819A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 日商大正製藥股份有限公司 新穎之咪唑衍生物
WO2019086452A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial heteroaromatic compounds
CN113666860B (zh) * 2020-05-14 2024-03-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种7-乙基色醇的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2407849T3 (es) 2002-03-13 2013-06-14 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol alquilados N3 como inhibidores de MEK
DE102004017930A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP4931823B2 (ja) 2004-10-18 2012-05-16 アムジエン・インコーポレーテツド チアジアゾール化合物及び使用方法
PL1863818T3 (pl) 2005-03-23 2010-08-31 Hoffmann La Roche Pochodne acetylenylo-pirazolo-pirymidyny jako antagoniści MGLUR2
ES2602615T3 (es) 2007-06-12 2017-02-21 Achaogen, Inc. Agentes antibacterianos
WO2010135536A2 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Ardea Biosciences, Inc. Methods of modulating uric acid levels
CA2774250C (en) * 2009-10-13 2013-12-17 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
CA2782453C (en) 2009-12-16 2015-11-24 Matthew Frank Brown N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2014501716A (ja) 2010-11-10 2014-01-23 アカオジェン インコーポレイテッド ヒドロキサム酸誘導体および細菌感染の処置におけるその使用
EP2661438A4 (en) 2011-01-03 2014-06-11 Hanmi Pharm Ind Co Ltd NEW BICYCLIC COMPOUND FOR THE MODULATION OF G PROTEIN-COUPLED RECEPTORS
SG192766A1 (en) * 2011-03-07 2013-09-30 Pfizer Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
EP2694481B1 (en) 2011-04-08 2015-12-30 Pfizer Inc Imidazole, pyrazole, and triazole derivatives useful as antibacterial agents
SG193367A1 (en) 2011-04-08 2013-10-30 Pfizer Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents
EP2847162A1 (en) 2012-05-09 2015-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
WO2013170165A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
EP3143007B1 (en) 2014-05-16 2018-07-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TR201807881T4 (tr) 2018-06-21
CN105829288B (zh) 2019-01-15
EA201600475A1 (ru) 2016-11-30
MX360983B (es) 2018-11-22
BR112016014115A8 (pt) 2017-12-26
BR112016014115A2 (zh) 2017-08-08
ES2666130T3 (es) 2018-05-03
IL246201A0 (en) 2016-08-02
JP2017500336A (ja) 2017-01-05
PL3083567T3 (pl) 2018-08-31
KR20160098503A (ko) 2016-08-18
US20170029411A1 (en) 2017-02-02
AU2014368619B2 (en) 2018-11-22
MX2016007991A (es) 2016-10-07
EP3083567A1 (en) 2016-10-26
US9624206B2 (en) 2017-04-18
MA39189A1 (fr) 2017-06-30
EP3083567B1 (en) 2018-03-07
CA2933604A1 (en) 2015-06-25
PH12016501102A1 (en) 2016-07-11
WO2015091741A1 (en) 2015-06-25
CL2016001524A1 (es) 2017-01-27
AR100032A1 (es) 2016-09-07
AU2014368619A1 (en) 2016-07-28
EA030730B1 (ru) 2018-09-28
JP6407288B2 (ja) 2018-10-17
SG11201605014YA (en) 2016-07-28
ZA201604968B (en) 2018-11-28
CN105829288A (zh) 2016-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201609641A (zh) 抗菌１ｈ－吲唑及１ｈ－吲哚衍生物
TWI646084B (zh) 抗菌2h-吲唑衍生物
ES2709382T3 (es) Derivados de 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona y su uso como agentes antibacterianos
TW201625559A (zh) 抗菌之喹唑啉－４（３ｈ）－酮衍生物
CN108026100B (zh) 经取代的1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮抗菌剂
JP2018526391A (ja) 置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン抗菌性化合物
TW201625569A (zh) 抗菌性苯并噻唑衍生物
TW201718484A (zh) 抗菌環化吡咯啶-2-酮衍生物
JP2018527349A (ja) 抗菌性ヘテロ環誘導体
TW201741308A (zh) 6-(丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑衍生物