CN105829288A - 抗菌1h-吲唑及1h-吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于式I的抗菌化合物其中X为N或CH；R1为H或卤素；R2为炔氧基或基团M；R3为H或卤素；M为如下所表示的基团MA及MB中的一者其中A为键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；R1A为H或卤素；R2A为H、烷氧基或卤素；R3A为H、烷氧基、羟烷氧基、烷氧基烷氧基、硫基烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟烷基、2羟基乙酰氨基、1氨基环丙基、1羟甲基环丙1基、1((膦酰氧基)甲基)环丙基、1(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)环丙基、反2羟甲基环丙1基、1,2二羟乙基、3羟基氧杂环丁3基、3(羟烷基)氧杂环丁3基、3氨基氧杂环丁3基、3羟基硫杂环丁3基、吗啉4基烷氧基、吗啉4基烷基、噁唑2基或[1,2,3]三唑2基；且R1B为羟烷基、二羟烷基、氨基烷基、1羟甲基环丙1基、1氨基甲基环丙1基、反2羟甲基环丙1基、3羟基氧杂环丁3基、3羟基硫杂环丁3基、1(2羟基乙酰基)氮杂环丁3基、1(2氨基乙酰基)氮杂环丁3基、1甘氨酰基氮杂环丁3基、1(2氨基2甲基丙酰基)氮杂环丁3基、3(2氨基乙酰氨基)环戊基、反(顺3,4二羟基)环戊1基或3羟甲基双环[1,1,1]戊1基；及其盐。

Description

抗菌1H-吲唑及1H-吲哚衍生物
本发明是关于抗菌1H-吲唑及经1H取代的吲哚衍生物，含有它们的医药组合物及此类化合物用于制造供治疗细菌感染用的药剂的用途。此类化合物适用作抗微生物剂，其针对多种人类及兽医学病原体有效，尤其革兰氏阴性(Gram-negative)好氧及厌氧细菌。本发明化合物可视情况依序或同时与一或多种针对细菌感染有效的治疗剂组合使用。
抗生素的密集使用对微生物施加选择性进化压力以产生基于基因的抵抗机制。现代医学及社会经济学行为通过在例如人造关节中产生病原微生物的缓慢生长境况，且通过在例如免疫功能不全患者中支持长期宿主储蓄而使抗性发展的问题加重。
在医院环境中，增加数目的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、肠球菌属(Enterococcusspp.)、肠内菌科(Enterobacteriaceae)(诸如肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiellapneumoniae))、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)及绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)的菌株(主要感染源)变得更具多药物抗性且因此难以(若可能)治疗。此在革兰氏阴性生物体的情况下尤其为这样，此种情形正变得令人忧虑，因为已有数十年未批准新颖药剂且开发途径似乎匮乏。
因此，对处理革兰氏阴性抗性细菌，尤其第三代头胞菌素抗性及卡巴盘尼姆(carbapenem)抗性肺炎克雷伯氏杆菌及多药物抗性绿脓杆菌及鲍氏不动杆菌的新颖抗菌化合物存在重要医学需求。一种解决对已建立类别的抗生素的交叉抗性问题的方式为抑制新的标靶。在这一点上，生物合成脂多醣(革兰氏阴性细菌的外细胞膜的主要成分)的必需酶LpxC已受到一些关注且最近已公开数个与LpxC抑制剂相关的专利申请案。
举例而言，WO2011/045703描述式(A1)的抗菌化合物
其中R1为(C1-C3)烷基；R2为H或(C1-C3)烷基；X为CH2、O、NH、S或SO2；A为视情况经取代的苯基或6元杂芳基；L不存在或为S、SH、OH、-(CH2)p-O-(CH2)n-、-(CH2)p-O-(CH2)z-O-(CH2)n-、-S-(CH2)z-或-(CH2)z-S-；D不存在或为视情况经取代的含有碳环或杂环组分的基团，其视情况附接(C1-C3)烷基链；T不存在或为-(CH2)z-、-(CH2)z-O-或-O-(CH2)p-C(O)-(CH2)n-；G不存在或为视情况经取代的碳环基或杂环基；且n及p为各自在0至3范围内的整数，且z为1至3范围内的整数。
WO2011/073845及WO2012/120397描述具有与式(A1)类似的结构式的抗菌化合物，然而其中对应于式(A1)的基团A的基团分别表示吡啶-2-酮或氟吡啶-2-酮残基。
WO2012/137094描述式(A2)及式(A3)的抗菌化合物
其中R1为(C1-C3)烷基；R2为H或(C1-C3)烷基；R3为H、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、氰基、(C1-C3)卤烷氧基、(C1-C3)卤烷基、卤素或羟基；L为键、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p-或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；R4及R5独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；n为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；R6为(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基-NR4-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基羰基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR4-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基硫基、(C5-C8)环烷基-NR4-、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳氧基、(C5-C12)杂芳基硫基、(C5-C12)杂芳基-NR4-、(C3-C13)杂环基、(C3-C13)杂环氧基、(C3-C13)杂环硫基、(C3-C13)杂环-NR4-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR4R5)烷基或(NR4R5)羰基；且R7不存在或为(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环基或(C3-C13)杂环基(C1-C6)烷基。
WO2012/137099描述式(A4)的抗菌化合物
其中R1为(C1-C3)烷基；R2为H或(C1-C3)烷基；R3为H或(C1-C3)烷基；X为N或CR4；Y为N或CR4；R4为H或(C1-C3)烷基；L为键、(C2-C6)亚烯基、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；R5及R6独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；n为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；R7为(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷硫基、(C5-C8)环烷基-NR5-(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳氧基、(C5-C12)杂芳硫基、(C5-C12)杂芳基-NR5-、(C3-C13)杂环基、(C3-C13)杂环氧基、(C3-C13)杂环硫基、(C3-C13)杂环基-NR5-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且R8不存在或为(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环基或(C3-C13)杂环基(C1-C6)烷基。
WO2013/170165尤其描述式(A5)的抗菌化合物
其中A为经取代的烷基，其中至少一个取代基为羟基；或A为经取代的环烷基，其中至少一个取代基为羟基或羟烷基；G为包含至少一个碳-碳双键或三键及/或苯环的基团；D表示选自以下的基团：
Q为O或NR，其中R为H或未经取代的(C1-C3)烷基；R1及R2独立地选自由H及经取代或未经取代的(C1-C3)烷基组成的群；或R1及R2连同其所连接的碳原子一起形成未经取代的(C3-C4)环烷基或未经取代的4元至6元杂环基；且R3系选自由以下组成的群：氢、经取代或未经取代的(C1-C3)烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的杂芳基及经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在前述未公开专利申请案中，我们已报导抗菌通式(A6)的2H-吲唑衍生物
其中
R1为H或卤素；R2为(C3-C4)炔氧基或基团M；R3为H或卤素；M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A为键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；R1A表示H或卤素；R2A表示H、烷氧基或卤素；R3A表示H、烷氧基、羟烷氧基、硫基烷氧基、三氟甲氧基、氨基、二烷氨基、羟烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-(二烷氨基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基烷氧基、吗啉-4-基烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟烷基、氨基烷基、反-2-羟甲基-环丙-1-基或4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基。
本发明提供新颖抗菌1H-吲唑及1H经取代的吲哚衍生物，亦即本文所描述的式I化合物。
本发明的各种实施例呈现在下文中：
1)本发明是关于式I化合物，
其中
X表示N或CH；
R1表示H或卤素；
R2表示(C3-C4)炔氧基或基团M；
R3表示H或卤素；
M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；
R1A表示H或卤素；
R2A表示H、(C1-C3)烷氧基或卤素；
R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-((膦酰氧基)甲基)环丙基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)环丙基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；及
R1B表示羟基(C1-C3)烷基、二羟基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C3)烷基、(二甲氨基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、反-2-(1,2-二羟乙基)环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-(羟甲基)-2-甲基环丙基、1-氨基甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-(羟甲基)环丙基、2-氟-2-(羟甲基)环丙基、1-(羟甲基)环丁基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟甲基-氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基、1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁-3-基、1-甘氨酰基氮杂环丁-3-基、1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)氮杂环丁-3-基、3-(2-氨基乙酰氨基)环戊基、反-(顺-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊-1-基、哌啶-4-基、1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基、5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基、(1s,3r)-(1-羟基-3-(羟甲基)环丁基)甲基或3-羟基氧杂环丁-3-基甲基；
及式I化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
以下段落提供本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另外明确陈述的定义提供较宽或较窄的定义，否则意欲在本说明书及申请专利范围通篇中一致地适用：
单独或组合使用的术语“烷基”系指含有一至四个碳原子的直链或支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。举例而言，(C1-C3)烷基含有一至三个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基及乙基。最佳为甲基。
单独或组合使用的术语“羟烷基”是指其中一个氢原子已由羟基置换的如先前所定义的烷基。术语“羟基(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的羟烷基。举例而言，羟基(C1-C4)烷基为含有一至四个碳原子的如先前所定义的羟烷基。羟烷基的代表性实例包括羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基及3-羟丙基。较佳为羟甲基及2-羟乙基。最佳为羟甲基。
单独或组合使用的术语“二羟烷基”是指含有两个至四个碳原子的烷基，其中两个不同碳原子上的两个氢原子已各自由羟基置换。术语“二羟基(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的二羟烷基。较佳的二羟烷基为2,3-二羟基丙-1-基。
单独或组合使用的术语“氨基烷基”是指其中一个氢原子已由胺基置换的如先前所定义的烷基。术语“氨基(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的氨基烷基。举例而言，氨基(C1-C4)烷基为含有一至四个碳原子的如先前所定义的氨基烷基。氨基烷基的代表性实例包括氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、2-氨基丙-2-基及3-氨基丙基。较佳为氨基甲基、2-氨基乙基及2-氨基丙基。最佳为2-氨基丙-2-基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指含有一至四个碳原子的直链或支链烷氧基。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C3)烷氧基含有一至三个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。较佳为甲氧基及乙氧基。最佳为甲氧基。
单独或组合使用的术语“羟烷氧基”是指含有一至四个碳原子的直链或支链烷氧基，其中碳原子中的一者带有羟基。术语“羟基(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的羟烷氧基。举例而言，羟基(C1-C4)烷氧基含有一至四个碳原子。羟烷氧基的代表性实例包括2-羟乙氧基、2-羟丙氧基、3-羟丙氧基及4-羟丁氧基。较佳为2-羟乙氧基及3-羟丙氧基。最佳为2-羟乙氧基。
单独或组合使用的术语“烷氧基烷氧基”是指含有两个至四个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子已由含有一至四个碳原子的烷氧基置换。举例而言，“(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基”是指含有两个至三个碳原子的直链或支链烷氧基，其中一个氢原子已由含有一至三个碳原子的直链或支链烷氧基置换。较佳的(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基为2-甲氧基乙氧基。
单独或组合使用的术语“硫基烷氧基”是指含有一至四个碳原子的直链或支链烷氧基，其中氧原子已由硫原子置换。术语“(Cx-Cy)硫基烷氧基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的硫基烷氧基。举例而言，(C1-C3)硫基烷氧基含有一至三个碳原子。硫基烷氧基的代表性实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基及异丙硫基。较佳为甲硫基及乙硫基。最佳为甲硫基。
单独或组合使用的术语“炔氧基”是指含有两个至五个碳原子的直链或支链炔氧基。术语“(Cx-Cy)炔氧基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的炔氧基。举例而言，(C3-C4)炔氧基含有三至四个碳原子。炔氧基的代表性实例包括丙-2-炔-1-基氧基、丁-2-炔-1-基氧基及丁-3-炔-1-基氧基。较佳为丁-2-炔-1-基氧基及丁-3-炔-1-基氧基。
术语“3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基”是指其中氧杂环丁烷环的位置3处的碳上的氢已由如先前所定义的羟基(C1-C3)烷基置换的氧杂环丁-3-基。3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基的实例为3-羟甲基-氧杂环丁-3-基及3-(2-羟乙基)-氧杂环丁-3-基。最佳的3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基为3-羟甲基-氧杂环丁-3-基。
术语“吗啉-4-基-(C1-C2)烷基”是指其中一个氢原子已由吗啉-4-基置换的如先前所定义的(C1-C2)烷基。吗啉-4-基-(C1-C2)烷基的实例为吗啉-4-基甲基及2-吗啉-4-基-乙基。最佳的吗啉基(C1-C2)烷基为吗啉-4-基甲基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且较佳指氟或氯，且最佳指氟。
当用于本文中时，术语“喹诺酮抗性”是指一种细菌菌株，环丙沙星针对其(ciprofloxacin)的最低抑制浓度为至少16mg/l(该最低抑制浓度是通过“MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically”，认可标准，第7版，临床及实验室标准协会(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute)(CLSI)文献M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中所描述的标准方法量测)。
当用于本文中时，术语“多药物抗性”是指一种细菌菌株，选自三种不同抗生素类别的至少三种抗生素化合物针对其具有超过其各自的临床断点的最低抑制浓度(MIC)，其中该三种不同抗生素类别是选自青霉素、青霉素与β内酰胺酶抑制剂的组合、头胞菌素、碳青霉烯、单酰胺菌素、氟-喹诺酮、氨基糖苷、膦酸、四环素及多黏菌素。临床断点是根据由临床及实验室标准协会(Wayne,PA,USA)公开的最新可用清单定义。因此，临床断点为MIC的标准，在该标准下，在既定时间，认为细菌对通过对应的抗生素或抗生素组合进行的处理敏感或具有抗性。
术语“医药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理学效应的盐。视本发明化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定，此类盐包括无机酸或有机酸及/或碱加成盐。关于参考文献，参见例如‘HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.’,P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(编),Wiley-VCH(2008)及‘PharmaceuticalSaltsandCo-crystals’,JohanWouters及LucQuéré(编),RSCPublishing(2012)。
在本文中，被波浪线中断的键展示所绘制的基团与分子的剩余部分的连接点。举例而言，如下绘制的基团为苯基
其中A表示一键，且R1A、R2A及R3A中的每一者表示H。
此外，如本文所使用的术语“室温”是指约25℃的温度。
除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X减10％X延伸至X加10％X的区间，且较佳指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”在本申请案中是指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且较佳指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。
2)本发明尤其关于根据实施例1)的式I化合物，其亦为式IP化合物
其中
X表示N或CH；
R1表示H或卤素；
R2表示(C3-C4)炔氧基或基团M；
R3表示H或卤素；
M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示一键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；
R1A表示H或卤素；
R2A表示H、(C1-C3)烷氧基或卤素；
R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；及
R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基或反-2-羟甲基-环丙-1-基；
及式IP化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
3)本发明尤其是关于根据实施例1)的式I化合物，其亦为式ICE化合物
其中
X表示N或CH；
R1表示H或卤素；
R2表示(C3-C4)炔氧基或基团M；
R3表示H或卤素；
M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；
R1A表示H或卤素；
R2A表示H或(C1-C3)烷氧基；
R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-((膦酰氧基)甲基)环丙基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)环丙基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或[1,2,3]三唑-2-基；及
R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、二羟基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、反-(顺-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊-1-基；
及式ICE的化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
4)本发明进一步关于根据实施例3)的式ICE化合物，其亦为式ICEP化合物
其中
X表示N或CH；
R1表示H或卤素；
R2表示(C3-C4)炔氧基或基团M；
R3表示H或卤素；
M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；
R1A表示H或卤素；
R2A表示H或(C1-C3)烷氧基；
R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或[1,2,3]三唑-2-基；及
R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基或反-2-羟甲基-环丙-1-基；
及式ICEP化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
5)特定言之，根据实施例4)的式ICEP化合物将使得R2表示基团MA或MB
其中A表示一键或C≡C；
R1A表示H或卤素；
R2A表示H；
R3A表示(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基或[1,2,3]三唑-2-基；及
R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基或反-2-羟甲基-环丙-1-基。
6)特定言之，根据实施例1)至5)中的一者的式I化合物将使得R1表示H或氟，R3表示H或氟，R1A(若存在)表示H或氟且R2A(若存在)表示H。
7)根据本发明的一个主要实施例，如实施例1)至6)中的一者所定义的式I化合物将使得R2表示基团MA。
8)实施例7)的一个子实施例是关于如实施例7)中所定义的式I化合物，其中A表示一键。
9)较佳地，根据实施例8)的式I化合物将使得R1A表示H或卤素，R2A表示H且R3A表示(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基或[1,2,3]三唑-2-基。
10)更佳地，根据实施例8)的式I化合物将使得R1A表示H或氟，R2A表示H且R3A表示甲氧基、甲硫基或[1,2,3]三唑-2-基。
11)甚至更佳地，根据实施例8)的式I化合物将使得R1A表示氟，R2A表示H且R3A表示甲氧基。
12)实施例7)的另一次级实施例是关于如实施例7)中所定义的式I化合物，其中A表示C≡C。
13)较佳地，根据实施例12)的式I化合物将使得R1A表示H或卤素，R2A表示H且R3A表示羟基(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-((膦酰氧基)甲基)环丙基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)环丙基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基或3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基(且尤其使得R1A表示H或卤素，R2A表示H且R3A表示羟基(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基或3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基)。
14)更佳地，根据实施例12)的式I化合物将使得R1A表示H或氟，R2A表示H且R3A表示羟基(C1-C4)烷基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基或3-羟基硫杂环丁-3-基。
15)甚至更佳地，根据实施例12)的式I化合物将使得R1A表示H或氟，R2A表示H且R3A表示羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基或3-羟基硫杂环丁-3-基。
16)根据本发明的另一主要实施例，如实施例1)至6)中的一者所定义的式I化合物将使得R2表示基团MB。
17)较佳地，根据实施例16)的式I化合物将使得R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、2-氨基丙-2-基、1-羟甲基-环丙-1-基或反-2-羟甲基-环丙-1-基。
18)更佳地，根据实施例16)的式I化合物将使得R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、2-氨基丙-2-基、1-羟甲基-环丙-1-基或反-2-羟甲基-环丙-1-基。
19)甚至更佳地，根据实施例16)的式I化合物将使得R1B表示反-2-羟甲基-环丙-1-基。
20)根据本发明的另一主要实施例，如实施例1)或2)中所定义的式I化合物将使得R2表示(C3-C4)炔氧基。
21)较佳地，根据实施例20)的式I化合物将使得R2表示丁-2-炔-1-基氧基。
22)根据本发明的另一主要实施例，如实施例1)中所定义的式I化合物将使得R2表示基团MA，其中A表示CH2CH2。
23)根据本发明的又一主要实施例，如实施例1)中所定义的式I化合物将使得R2表示基团MA，其中A表示CH＝CH。
24)较佳地，根据实施例23)的式I化合物将使得R1A表示H，R2A表示H且R3A表示H、羟基(C1-C4)烷基、反-2-羟甲基-环丙-1-基或3-羟基氧杂环丁-3-基。
25)特定言之，根据实施例23)的式I化合物将使得R1A表示H，R2A表示H且R3A表示H。
26)根据本发明的一个变体，根据实施例1)至6)中的一者的式I化合物将使得R1表示H且R3表示H。
27)根据本发明的另一变体，根据实施例1)至6)中的一者的式I化合物将使得R1表示氟且R3表示H。
28)根据本发明的又一变体，根据实施例1)至6)中的一者的式I化合物将使得R1表示H且R3表示氟。
29)根据本发明的一个主要变体，根据实施例1)至28)中的一者的式I化合物将使得X表示CH。
30)根据本发明的另一主要变体，根据实施例1)至28)中的一者的式I化合物将使得X表示N。
31)在一较佳实施例中，根据实施例1)的式I化合物将使得：
X表示CH或N；
R1表示H或卤素；
R2表示基团M；
R3表示H或卤素；及
M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示一键或C≡C；
R1A表示H或卤素；
R2A表示H；
R3A表示(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-((膦酰氧基)甲基)环丙基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)环丙基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基或[1,2,3]三唑-2-基(且尤其(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基或[1,2,3]三唑-2-基)；及
R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基或反-2-羟甲基-环丙-1-基。
32)在一更佳实施例中，根据实施例1)或2)的式I化合物将使得：
X表示CH或N；
R1表示H或氟；
R2表示基团M；
R3表示H或氟；及
M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示C≡C；
R1A表示H或氟；
R2A表示H；
R3A表示(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C3)烷基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基或3-羟基硫杂环丁-3-基；及
R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、2-氨基丙-2-基、1-羟甲基-环丙-1-基或反-2-羟甲基-环丙-1-基。
33)在甚至更佳实施例中，根据实施例1)或2)的式I化合物将使得：
X表示CH或N；
R1表示H或氟；
R2表示基团M；
R3表示H或氟；及
M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示C≡C；
R1A表示H；
R2A表示H；
R3A表示羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基或3-羟基硫杂环丁-3-基；及
R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、2-氨基丙-2-基、1-羟甲基-环丙-1-基或反-2-羟甲基-环丙-1-基。
34)根据实施例33)的一个变体，根据实施例33)的式I化合物将使得M为基团MA。
35)根据实施例33)的另一变体，根据实施例33)的式I化合物将使得M为基团MB。
36)本发明的另一实施例是关于如实施例1)至35)中的一者所定义的式I化合物以及如实施例1)至35)中的一者所定义的经同位素标记(尤其2H(氘)标记)的式I化合物，该等化合物除一或多个原子已各自由具有相同原子数但与自然界中通常所见的原子质量不同的原子质量的原子置换外，与如实施例1)至35)中的一者所定义的式I化合物相同。因此经同位素标记，尤其经2H(氘)标记的式I化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)在本发明的范畴内。较重的同位素2H(氘)的氢取代可产生较大的代谢稳定性，使得例如活体内半衰期延长、剂量需求降低或安全概况改良。在本发明的一个变体中，式I化合物未经同位素标记或其仅用一或多个氘原子标记。经同位素标记的式I化合物可以类似于下文所描述的方法来制备，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体。
37)尤其较佳为如实施例1)或2)中所定义的以下式I化合物：
-(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-(5-羟基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((3-羟基硫杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-((R)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-((S)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟乙氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(4-氟-5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((3-羟基硫杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-((S)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(4-氟-5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(4-氟-5-((4-((R)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(4-氟-5-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(4-氟-5-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-5-((2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-((2-氟-4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
以及其盐(尤其医药学上可接受的盐)。
38)亦较佳为如实施例1)中所定义的以下式I化合物
-(R)-4-(6-氟-5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-磷酸二氢(R)-(1-(4-((1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯；
-二甲基甘氨酸(R)-(1-(4-((1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯；
-(R)-4-(5-((R)-6,7-二羟基庚-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(((1s,3R,4S)-3,4-二羟基环戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-4-(5-((3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-((1-(氨基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
以及其盐(尤其医药学上可接受的盐)。
39)更佳为如实施例1)或2)中所定义的以下式I化合物：
-(R)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-(E)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙烯基-1H-吲唑-1-基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-((4-(吗啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁酰胺4-甲苯磺酸盐；
-(R)-4-(5-((4-氨基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺甲酸盐；
-(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(4-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；及
-(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
以及其盐(尤其医药学上可接受的盐)。
39)本发明进一步关于如实施例1)中所定义的式I化合物，其是选自由以下组成的群：实施例37)中所列举的化合物、实施例38)中所列举的化合物及实施例39)中所列举的化合物。特定言之，其亦关于选自由以下组成的群的式I化合物的群组：实施例37)中所列举的化合物、实施例38)中所列举的化合物及实施例39)中所列举的化合物，该等化合物的群组进一步对应于实施例2)至35)中的一者，以及此类化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。本发明另外关于选自由以下组成的群的任何个别式I化合物：实施例37)中所列举的化合物、实施例38)中所列举的化合物及实施例39)中所列举的化合物，及此类个别化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
根据本发明，亦即根据以上实施例1)至39)中的一者的式I化合物展现抗菌活性，尤其针对革兰氏阴性生物体且因此适于治疗哺乳动物，尤其人类中的细菌感染。该等化合物亦可用于兽医学应用，诸如治疗家畜及伴侣动物中的感染。其可进一步构成用于保存无机及有机材料的物质，尤其所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸及木材。
其因此可用于治疗或预防由发酵性或非发酵性革兰氏阴性细菌引起的感染性病症，尤其由敏感性及多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的病症。此类革兰氏阴性细菌的实例包括不动杆菌属(Acinetobacterspp.)，诸如鲍氏不动杆菌或溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、伴放线菌放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)；无色杆菌属(Achromobacterspp.)，诸如木糖氧化无色杆菌(Achromobacterxylosoxidans)或粪球菌无色杆菌(Achromobacterfaecalis)；气单胞菌属(Aeromonasspp.)，诸如嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophila)；拟杆菌属(Bacteroidesspp.)，诸如脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidestheataioatamicron)、吉氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、卵形拟杆菌(Bacteroidesovatus)或普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)；亨氏巴东体(Bartonellahensenae)；博特氏杆菌属(Bordetellaspp.)，诸如百日咳博特氏杆菌(Bordetellapertussis)；疏螺旋体属(Borreliaspp.)，诸如伯氏疏螺旋体(BorreliaBurgdorferi)；布鲁杆菌属(Brucellaspp.)，诸如羊布鲁氏杆菌(Brucellamelitensis)；伯克霍尔德氏菌属(Burkholderiaspp.)，诸如洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiapseudomallei)或鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiamallei)；曲状杆菌属(Campylobacterspp.)，诸如空肠曲状杆菌(Campylobacterjejuni)、胎儿曲状杆菌(Campylobacterfetus)或大肠曲状杆菌(Campylobactercoli)；西地西菌属(Cedecea)；衣原体属(Chlamydiaspp.)，诸如肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)；柠檬酸杆菌属(Citrobacterspp.)，诸如异型柠檬酸杆菌(Citrobacterdiversus)(克氏(koseri))或弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)；伯纳特氏立克氏次体(Coxiellaburnetii)；爱德华氏菌属(Edwardsiellaspp.)，诸如迟缓爱德华菌(Edwarsiellatarda)；埃立克次体(Ehrlichiachafeensis)；侵蚀艾肯菌(Eikenellacorrodens)；肠杆菌属(Enterobacterspp.)，诸如阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、集聚肠杆菌(Enterobacteragglomerans)、大肠杆菌；土拉热弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)；梭杆菌属(Fusobacteriumspp.)；嗜血杆菌属(Haemophilusspp.)，诸如流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)(β内酰胺酶阳性及阴性)或杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)；幽门螺旋杆菌；金格杆菌(Kingellakingae)；克雷伯氏菌属(Klebsiellaspp.)，诸如产酸克雷伯氏菌(Klebsiellaoxytoca)、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiellapneumoniae)(包括编码超广谱β内酰胺酶(以下称作“ESBL”)、碳青霉烯酶(KPC)、头孢噻肟酶-慕尼黑(cefotaximase-Munich)(CTX-M)、金属β内酰胺酶及AmpC类型β内酰胺酶的彼等者，其赋予抗当前可获得的头胞菌素、头霉素、碳青霉烯、β内酰胺及β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂组合的抗性)、鼻硬结克雷伯氏菌(Klebsiellarhinoscleromatis)或臭鼻克雷伯氏菌(Klebsiellaozaenae)；嗜肺性退伍军人杆菌(Legionellapneumophila)；溶血性曼氏杆菌(Mannheimiahaemolyticus)；卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)(β内酰胺酶阳性及阴性)；摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)；奈瑟氏菌属(Neisseriaspp.)，诸如淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)或脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)；巴斯德菌属(Pasteurellaspp.)，诸如多杀巴斯德菌(Pasteurellamultocida)；志贺邻单胞菌(Plesiomonasshigelloides)；卟啉单胞菌属(Porphyromonasspp.)，诸如不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)；普氏菌属(Prevotellaspp.)，诸如人体普氏菌(Prevotellacorporis)、中间普氏菌(Prevotellaintermedia)或牙髓普氏菌(Prevotellaendodontalis)；变形杆菌属(Proteusspp.)，诸如奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、彭氏变形杆菌(Proteuspenneri)或产黏变形杆菌(Proteusmyxofaciens)；不解糖卟啉单胞菌；志贺邻单胞菌；普罗威登斯菌属(Providenciaspp.)，诸如斯图普罗威登斯菌(Providenciastuartii)、雷极普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)或产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)；假单胞菌属(Pseudomonasspp.)，诸如绿脓杆菌(包括头孢他啶(ceftazidime)、头孢匹罗(cefpirome)及头孢吡肟(cefepime)抗性绿脓杆菌；卡巴盘尼姆抗性绿脓杆菌或喹诺酮抗性绿脓杆菌)或荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)；普氏立克次氏体(Ricketsiaprowazekii)；沙门氏菌属(Salmonellaspp.)，诸如伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)或副伤寒沙门氏菌(Salmonellaparatyphi)；黏质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)；志贺杆菌属(Shigellaspp.)，诸如弗氏志贺菌(Shigellaflexneri)、鲍氏志贺菌(Shigellaboydii)、索氏志贺菌(Shigellasonnei)或痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)；念珠状链杆菌(Streptobacillusmoniliformis)；嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)；密螺旋体属(Treponemaspp.)；弧菌属(Vibriospp.)，诸如霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibriovulnificus)、溶藻弧菌(Vibrioalginolyticus)；耶尔森菌属(Yersiniaspp.)，诸如小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersiniapestis)或假结核耶尔森菌(Yersiniapseudotuberculosis)。
因此根据本发明的式I化合物可能适用于治疗由发酵性或非发酵性革兰氏阴性细菌引起的多种感染，尤其诸如以下的感染：病院肺炎(与由嗜肺性退伍军人杆菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体引起的感染有关)；尿路感染；全身感染(菌血症及败血症)；皮肤及软组织感染(包括烧伤患者)；手术感染；腹内感染；肺部感染(包括囊肿性纤维化患者中的肺部感染)；幽门螺旋杆菌(及相关胃部并发症的缓解，诸如消化性溃疡疾病、胃癌发生等)；心内膜炎；糖尿病性脚部感染；骨髓炎；与由流感嗜血杆菌或卡他莫拉菌引起的感染有关的中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与由溶血放线杆菌引起的感染相关的咽炎、风湿热及丝球体肾炎；与由特氏衣原体(Chlamydiatrachormatis)、杜克雷嗜血杆菌、梅毒螺旋体、解脲支原体(Ureaplasmaurealyticum)或奈瑟氏淋球菌(Neisseriagonorrheae)引起的感染相关的性传播疾病；与由柔氏螺旋体菌引起的感染相关的全身发热性综合征；与由伯氏疏螺旋体引起的感染相关的莱姆病；与由沙眼衣原体、淋病奈瑟氏菌或流感嗜血杆菌(H.influenzae)引起的感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与由空肠曲状杆菌引起的感染相关的胃肠炎；与由百日咳博特氏杆菌引起的感染相关的持续性咳嗽及与由拟杆菌属引起的感染相关的气性坏疽。可根据本发明的方法治疗或预防的其他细菌感染及与此类感染相关的病症在J.P.Sanford等人,“TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy”,第26版(AntimicrobialTherapy,Inc.,1996)中提及。
前面所列举的感染及病原体仅解释为实例且决不作为限制。
根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可因此用于制备药剂，且有可能适用于预防或治疗细菌感染，尤其预防或治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染，尤其由多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的细菌感染。
根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可因此尤其用于制备药剂，且有可能适用于预防或治疗由选自由以下组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染：鲍氏不动杆菌、伯克霍尔德氏菌属(例如洋葱伯克霍尔德氏菌)、柠檬酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌及绿脓杆菌(尤其用于预防或治疗由鲍氏不动杆菌细菌、大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯氏杆菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且尤其用于预防或治疗由喹诺酮抗性鲍氏不动杆菌细菌或喹诺酮抗性肺炎克雷伯氏杆菌细菌介导的细菌感染)。
根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可更尤其用于制备药剂，且有可能适用于预防或治疗由选自由以下组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染：柠檬酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌及绿脓杆菌细菌(尤其由选自由以下组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染：肺炎克雷伯氏杆菌及绿脓杆菌细菌，且尤其由绿脓杆菌细菌引起的细菌感染)。
根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可因此尤其用于制备药剂，且有可能适用于预防或治疗选自以下的细菌感染：尿路感染、全身感染(诸如菌血症及败血症)、皮肤及软组织感染(包括烧伤患者)、手术感染、腹内感染及肺部感染(包括囊肿性纤维化患者中的感染)。
根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可更尤其用于制备药剂，且有可能适用于预防或治疗选自以下的细菌感染：尿路感染、腹内感染及肺部感染(包括囊肿性纤维化患者中的感染)，且尤其用于预防或治疗选自尿路感染及腹内感染的细菌感染。
此外，根据本发明的式I化合物呈现固有抗菌特性且可能具有提高革兰氏阴性细菌的外细胞膜对其他抗菌剂的渗透性的能力。其与另一种抗菌剂组合使用可提供一些其他优点，诸如归因于较低使用剂量或较短治疗时间，药物副作用降低；较快地治愈感染从而缩短住院时间；增加所控制的病原体范围及降低对抗生素的抗性发展的发生率。与根据本发明的式I化合物组合使用的抗菌剂将选自由以下组成的群：青霉素抗生素(诸如安比西林(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、青霉素G、阿莫西林(amoxicillin)或替卡西林(ticarcillin))、头孢菌素抗生素(诸如头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻肟(cefotaxime))、卡巴盘尼姆抗生素(诸如亚胺培南(imipenem)或美罗培南(meropenem))、单酰胺菌素抗生素(诸如安曲南(aztreonam))、氟喹诺酮抗生素(诸如环丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin))、巨环内酯抗生素(诸如红霉素(erythromycin)或阿奇霉素(azithromycin))、氨基醣苷抗生素(诸如阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamycin)或托普霉素(tobramycin))、醣肽抗生素(诸如万古霉素(vancomycin)或替考拉宁(teicoplanin))、四环素抗生素(诸如四环素、土霉素(oxytetracycline)、多西环素(doxycycline)、二甲氨四环素或泰格环霉素(tigecycline))及利奈唑胺(linezolid)、克林达霉素(clindamycin)、特拉万星(telavancin)、达托霉素(daptomycin)、新生霉素(novobiocin)、立复霉素(rifampicin)及多黏菌素(polymyxin)。较佳地，与根据本发明的式I化合物组合使用的抗菌剂将选自由万古霉素、泰格环霉素及立复霉素组成的群。
根据本发明的式I化合物或其医药学上可接受的盐可另外用于制备药剂，且有可能适用于预防或治疗(且尤其治疗)由如美国疾病控制中心(USCenterforDiseaseControl)中所列举的生物威胁革兰氏阴性细菌病原体(此类生物威胁细菌病原体清单可见于网页http://www.selectagents.gov/Select％20Agents％20and％20Toxins％20List.html)引起的感染，且尤其由选自由以下组成的群的革兰氏阴性病原体引起的感染：鼠疫耶尔森菌、土拉热弗朗西斯氏菌(兔热病(tularemia))、类鼻疽伯克霍尔德氏菌及鼻疽伯克霍尔德氏菌。
因此，本发明的一个方面是关于根据实施例1)至39)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造供预防或治疗细菌感染(尤其先前所提及的由革兰氏阴性细菌，尤其由多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的感染中的一者)用的药剂。本发明的另一方面是关于根据实施例1)至39)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染(尤其用于预防或治疗先前所提及的由革兰氏阴性细菌，尤其由多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的感染中的一者)。本发明的又一方面是关于根据实施例1)至39)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其用作药剂。本发明的又一方面是关于医药组合物，其含有作为活性成分的根据实施例1)至39)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐及至少一种治疗学上惰性的赋形剂。
除人类外，亦可使用式I化合物(或其医药学上可接受的盐)治疗其他物种的细菌感染，该等物种如猪、反刍动物、马、犬、猫及家禽。
本发明亦关于式I或ICE的化合物的药理学上可接受的盐及组合物及制剂。
适当且有利时，在本文中对式I或ICE的化合物的任何提及应理解为亦提及此类化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。
根据本发明的医药组合物含有作为活性剂的至少一种式I化合物(或其医药学上可接受的盐)及视情况选用的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有其他已知抗生素。
式I化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于经肠或非经肠给药的医药组合物形式。
可以任何本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版(2005),第5部分,“PharmaceuticalManufacturing”[由LippincottWilliams&Wilkins出版])，通过将所描述的式I化合物或其医药学上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)与适合的无毒、惰性、治疗学上兼容的固体或液体载剂材料及(视需要)常用医药佐剂一起制成盖伦给药剂型(galenicaladministrationform)来制造医药组合物。
本发明的另一方面是关于预防或治疗患者中的革兰氏阴性细菌感染的方法，其包含向该患者施用医药活性量的根据实施例1)至39)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐。因此，本发明提供预防或治疗患者中由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的方法(尤其用于预防或治疗由鲍氏不动杆菌细菌、大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯氏杆菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且尤其用于预防或治疗由喹诺酮抗性鲍氏不动杆菌喹诺酮抗性细菌或肺炎克雷伯氏杆菌喹诺酮抗性细菌引起的细菌感染)，其包含向该患者施用医药活性量的根据实施例1)至39)中的一者的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
此外，根据本发明的式I化合物亦可用于清洁目的，例如自手术仪器、导管及人工植入物移除病原性微生物及细菌或使房间或区域无菌。出于此类目的，式I化合物可包含于溶液或喷雾制剂中。
因此，本发明是关于如实施例1)中所定义的式I化合物，或考虑其相应的依赖性而由实施例2)至39)中的任一者的特征进一步限制，及关于其医药学上可接受的盐。其进一步关于此类化合物作为药剂的用途，其尤其用于预防或治疗细菌感染，尤其用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染(尤其用于预防或治疗由鲍氏不动杆菌细菌、大肠杆菌细菌、肺炎克雷伯氏杆菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且尤其用于预防或治疗由喹诺酮抗性鲍氏不动杆菌喹诺酮抗性细菌或肺炎克雷伯氏杆菌喹诺酮抗性细菌引起的细菌感染)。因此，以下与根据实施例1)的式I化合物相关的实施例为可能的及预期的，且在此特定地以单个的形式披露。
1、2+1、3+1、4+3+1、5+4+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+3+1、6+5+4+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+3+1、7+5+4+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+3+1、7+6+5+4+3+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+4+3+1、8+7+5+4+3+1、8+7+6+1、8+7+6+2+1、8+7+6+3+1、8+7+6+4+3+1、8+7+6+5+4+3+1、9+8+7+1、9+8+7+2+1、9+8+7+3+1、9+8+7+4+3+1、9+8+7+5+4+3+1、9+8+7+6+1、9+8+7+6+2+1、9+8+7+6+3+1、9+8+7+6+4+3+1、9+8+7+6+5+4+3+1、10+8+7+1、10+8+7+2+1、10+8+7+3+1、10+8+7+4+3+1、10+8+7+5+4+3+1、10+8+7+6+1、10+8+7+6+2+1、10+8+7+6+3+1、10+8+7+6+4+3+1、10+8+7+6+5+4+3+1、11+8+7+1、11+8+7+2+1、11+8+7+3+1、11+8+7+4+3+1、11+8+7+5+4+3+1、11+8+7+6+1、11+8+7+6+2+1、11+8+7+6+3+1、11+8+7+6+4+3+1、11+8+7+6+5+4+3+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+7+4+3+1、12+7+5+4+3+1、12+7+6+1、12+7+6+2+1、12+7+6+3+1、12+7+6+4+3+1、12+7+6+5+4+3+1、13+12+7+1、13+12+7+2+1、13+12+7+3+1、13+12+7+4+3+1、13+12+7+5+4+3+1、13+12+7+6+1、13+12+7+6+2+1、13+12+7+6+3+1、13+12+7+6+4+3+1、13+12+7+6+5+4+3+1、14+12+7+1、14+12+7+2+1、14+12+7+3+1、14+12+7+4+3+1、14+12+7+5+4+3+1、14+12+7+6+1、14+12+7+6+2+1、14+12+7+6+3+1、14+12+7+6+4+3+1、14+12+7+6+5+4+3+1、15+12+7+1、15+12+7+2+1、15+12+7+3+1、15+12+7+4+3+1、15+12+7+5+4+3+1、15+12+7+6+1、15+12+7+6+2+1、15+12+7+6+3+1、15+12+7+6+4+3+1、15+12+7+6+5+4+3+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+4+3+1、16+5+4+3+1、16+6+1、16+6+2+1、16+6+3+1、16+6+4+3+1、16+6+5+4+3+1、17+16+1、17+16+2+1、17+16+3+1、17+16+4+3+1、17+16+5+4+3+1、17+16+6+1、17+16+6+2+1、17+16+6+3+1、17+16+6+4+3+1、17+16+6+5+4+3+1、18+16+1、18+16+2+1、18+16+3+1、18+16+4+3+1、18+16+5+4+3+1、18+16+6+1、18+16+6+2+1、18+16+6+3+1、18+16+6+4+3+1、18+16+6+5+4+3+1、19+16+1、19+16+2+1、19+16+3+1、19+16+4+3+1、19+16+5+4+3+1、19+16+6+1、19+16+6+2+1、19+16+6+3+1、19+16+6+4+3+1、19+16+6+5+4+3+1、20+1、20+2+1、21+20+1、21+20+2+1、22+1、22+2+1、23+1、23+2+1、24+23+1、24+23+2+1、25+23+1、25+23+2+1、26+1、26+2+1、26+3+1、26+4+3+1、26+5+4+3+1、26+6+1、26+6+2+1、26+6+3+1、26+6+4+3+1、26+6+5+4+3+1、27+1、27+2+1、27+3+1、27+4+3+1、27+5+4+3+1、27+6+1、27+6+2+1、27+6+3+1、27+6+4+3+1、27+6+5+4+3+1、28+1、28+2+1、28+3+1、28+4+3+1、28+5+4+3+1、28+6+1、28+6+2+1、28+6+3+1、28+6+4+3+1、28+6+5+4+3+1、29+1、29+2+1、29+3+1、29+4+3+1、29+5+4+3+1、29+6+1、29+6+2+1、29+6+3+1、29+6+4+3+1、29+6+5+4+3+1、29+7+1、29+7+2+1、29+7+3+1、29+7+4+3+1、29+7+5+4+3+1、29+7+6+1、29+7+6+2+1、29+7+6+3+1、29+7+6+4+3+1、29+7+6+5+4+3+1、29+8+7+1、29+8+7+2+1、29+8+7+3+1、29+8+7+4+3+1、29+8+7+5+4+3+1、29+8+7+6+1、29+8+7+6+2+1、29+8+7+6+3+1、29+8+7+6+4+3+1、29+8+7+6+5+4+3+1、29+9+8+7+1、29+9+8+7+2+1、29+9+8+7+3+1、29+9+8+7+4+3+1、29+9+8+7+5+4+3+1、29+9+8+7+6+1、29+9+8+7+6+2+1、29+9+8+7+6+3+1、29+9+8+7+6+4+3+1、29+9+8+7+6+5+4+3+1、29+10+8+7+1、29+10+8+7+2+1、29+10+8+7+3+1、29+10+8+7+4+3+1、29+10+8+7+5+4+3+1、29+10+8+7+6+1、29+10+8+7+6+2+1、29+10+8+7+6+3+1、29+10+8+7+6+4+3+1、29+10+8+7+6+5+4+3+1、29+11+8+7+1、29+11+8+7+2+1、29+11+8+7+3+1、29+11+8+7+4+3+1、29+11+8+7+5+4+3+1、29+11+8+7+6+1、29+11+8+7+6+2+1、29+11+8+7+6+3+1、29+11+8+7+6+4+3+1、29+11+8+7+6+5+4+3+1、29+12+7+1、29+12+7+2+1、29+12+7+3+1、29+12+7+4+3+1、29+12+7+5+4+3+1、29+12+7+6+1、29+12+7+6+2+1、29+12+7+6+3+1、29+12+7+6+4+3+1、29+12+7+6+5+4+3+1、29+13+12+7+1、29+13+12+7+2+1、29+13+12+7+3+1、29+13+12+7+4+3+1、29+13+12+7+5+4+3+1、29+13+12+7+6+1、29+13+12+7+6+2+1、29+13+12+7+6+3+1、29+13+12+7+6+4+3+1、29+13+12+7+6+5+4+3+1、29+14+12+7+1、29+14+12+7+2+1、29+14+12+7+3+1、29+14+12+7+4+3+1、29+14+12+7+5+4+3+1、29+14+12+7+6+1、29+14+12+7+6+2+1、29+14+12+7+6+3+1、29+14+12+7+6+4+3+1、29+14+12+7+6+5+4+3+1、29+15+12+7+1、29+15+12+7+2+1、29+15+12+7+3+1、29+15+12+7+4+3+1、29+15+12+7+5+4+3+1、29+15+12+7+6+1、29+15+12+7+6+2+1、29+15+12+7+6+3+1、29+15+12+7+6+4+3+1、29+15+12+7+6+5+4+3+1、29+16+1、29+16+2+1、29+16+3+1、29+16+4+3+1、29+16+5+4+3+1、29+16+6+1、29+16+6+2+1、29+16+6+3+1、29+16+6+4+3+1、29+16+6+5+4+3+1、29+17+16+1、29+17+16+2+1、29+17+16+3+1、29+17+16+4+3+1、29+17+16+5+4+3+1、29+17+16+6+1、29+17+16+6+2+1、29+17+16+6+3+1、29+17+16+6+4+3+1、29+17+16+6+5+4+3+1、29+18+16+1、29+18+16+2+1、29+18+16+3+1、29+18+16+4+3+1、29+18+16+5+4+3+1、29+18+16+6+1、29+18+16+6+2+1、29+18+16+6+3+1、29+18+16+6+4+3+1、29+18+16+6+5+4+3+1、29+19+16+1、29+19+16+2+1、29+19+16+3+1、29+19+16+4+3+1、29+19+16+5+4+3+1、29+19+16+6+1、29+19+16+6+2+1、29+19+16+6+3+1、29+19+16+6+4+3+1、29+19+16+6+5+4+3+1、29+20+1、29+20+2+1、29+21+20+1、29+21+20+2+1、29+22+1、29+22+2+1、29+23+1、29+23+2+1、29+24+23+1、29+24+23+2+1、29+25+23+1、29+25+23+2+1、29+26+1、29+26+2+1、29+26+3+1、29+26+4+3+1、29+26+5+4+3+1、29+26+6+1、29+26+6+2+1、29+26+6+3+1、29+26+6+4+3+1、29+26+6+5+4+3+1、29+27+1、29+27+2+1、29+27+3+1、29+27+4+3+1、29+27+5+4+3+1、29+27+6+1、29+27+6+2+1、29+27+6+3+1、29+27+6+4+3+1、29+27+6+5+4+3+1、29+28+1、29+28+2+1、29+28+3+1、29+28+4+3+1、29+28+5+4+3+1、29+28+6+1、29+28+6+2+1、29+28+6+3+1、29+28+6+4+3+1、29+28+6+5+4+3+1、30+1、30+2+1、30+3+1、30+4+3+1、30+5+4+3+1、30+6+1、30+6+2+1、30+6+3+1、30+6+4+3+1、30+6+5+4+3+1、30+7+1、30+7+2+1、30+7+3+1、30+7+4+3+1、30+7+5+4+3+1、30+7+6+1、30+7+6+2+1、30+7+6+3+1、30+7+6+4+3+1、30+7+6+5+4+3+1、30+8+7+1、30+8+7+2+1、30+8+7+3+1、30+8+7+4+3+1、30+8+7+5+4+3+1、30+8+7+6+1、30+8+7+6+2+1、30+8+7+6+3+1、30+8+7+6+4+3+1、30+8+7+6+5+4+3+1、30+9+8+7+1、30+9+8+7+2+1、30+9+8+7+3+1、30+9+8+7+4+3+1、30+9+8+7+5+4+3+1、30+9+8+7+6+1、30+9+8+7+6+2+1、30+9+8+7+6+3+1、30+9+8+7+6+4+3+1、30+9+8+7+6+5+4+3+1、30+10+8+7+1、30+10+8+7+2+1、30+10+8+7+3+1、30+10+8+7+4+3+1、30+10+8+7+5+4+3+1、30+10+8+7+6+1、30+10+8+7+6+2+1、30+10+8+7+6+3+1、30+10+8+7+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1、40+29+9+8+7+5+4+3+1、40+29+9+8+7+6+1、40+29+9+8+7+6+2+1、40+29+9+8+7+6+3+1、40+29+9+8+7+6+4+3+1、40+29+9+8+7+6+5+4+3+1、40+29+10+8+7+1、40+29+10+8+7+2+1、40+29+10+8+7+3+1、40+29+10+8+7+4+3+1、40+29+10+8+7+5+4+3+1、40+29+10+8+7+6+1、40+29+10+8+7+6+2+1、40+29+10+8+7+6+3+1、40+29+10+8+7+6+4+3+1、40+29+10+8+7+6+5+4+3+1、40+29+11+8+7+1、40+29+11+8+7+2+1、40+29+11+8+7+3+1、40+29+11+8+7+4+3+1、40+29+11+8+7+5+4+3+1、40+29+11+8+7+6+1、40+29+11+8+7+6+2+1、40+29+11+8+7+6+3+1、40+29+11+8+7+6+4+3+1、40+29+11+8+7+6+5+4+3+1、40+29+12+7+1、40+29+12+7+2+1、40+29+12+7+3+1、40+29+12+7+4+3+1、40+29+12+7+5+4+3+1、40+29+12+7+6+1、40+29+12+7+6+2+1、40+29+12+7+6+3+1、40+29+12+7+6+4+3+1、40+29+12+7+6+5+4+3+1、40+29+13+12+7+1、40+29+13+12+7+2+1、40+29+13+12+7+3+1、40+29+13+12+7+4+3+1、40+29+13+12+7+5+4+3+1、40+29+13+12+7+6+1、40+29+13+12+7+6+2+1、40+29+13+12+7+6+3+1、40+29+13+12+7+6+4+3+1、40+29+13+12+7+6+5+4+3+1、40+29+14+12+7+1、40+29+14+12+7+2+1、40+29+14+12+7+3+1、40+29+14+12+7+4+3+1、40+29+14+12+7+5+4+3+1、40+29+14+12+7+6+1、40+29+14+12+7+6+2+1、40+29+14+12+7+6+3+1、40+29+14+12+7+6+4+3+1、40+29+14+12+7+6+5+4+3+1、40+29+15+12+7+1、40+29+15+12+7+2+1、40+29+15+12+7+3+1、40+29+15+12+7+4+3+1、40+29+15+12+7+5+4+3+1、40+29+15+12+7+6+1、40+29+15+12+7+6+2+1、40+29+15+12+7+6+3+1、40+29+15+12+7+6+4+3+1、40+29+15+12+7+6+5+4+3+1、40+29+16+1、40+29+16+2+1、40+29+16+3+1、40+29+16+4+3+1、40+29+16+5+4+3+1、40+29+16+6+1、40+29+16+6+2+1、40+29+16+6+3+1、40+29+16+6+4+3+1、40+29+16+6+5+4+3+1、40+29+17+16+1、40+29+17+16+2+1、40+29+17+16+3+1、40+29+17+16+4+3+1、40+29+17+16+5+4+3+1、40+29+17+16+6+1、40+29+17+16+6+2+1、40+29+17+16+6+3+1、40+29+17+16+6+4+3+1、40+29+17+16+6+5+4+3+1、40+29+18+16+1、40+29+18+16+2+1、40+29+18+16+3+1、40+29+18+16+4+3+1、40+29+18+16+5+4+3+1、40+29+18+16+6+1、40+29+18+16+6+2+1、40+29+18+16+6+3+1、40+29+18+16+6+4+3+1、40+29+18+16+6+5+4+3+1、40+29+19+16+1、40+29+19+16+2+1、40+29+19+16+3+1、40+29+19+16+4+3+1、40+29+19+16+5+4+3+1、40+29+19+16+6+1、40+29+19+16+6+2+1、40+29+19+16+6+3+1、40+29+19+16+6+4+3+1、40+29+19+16+6+5+4+3+1、40+29+20+1、40+29+20+2+1、40+29+21+20+1、40+29+21+20+2+1、40+29+22+1、40+29+22+2+1、40+29+23+1、40+29+23+2+1、40+29+24+23+1、40+29+24+23+2+1、40+29+25+23+1、40+29+25+23+2+1、40+29+26+1、40+29+26+2+1、40+29+26+3+1、40+29+26+4+3+1、40+29+26+5+4+3+1、40+29+26+6+1、40+29+26+6+2+1、40+29+26+6+3+1、40+29+26+6+4+3+1、40+29+26+6+5+4+3+1、40+29+27+1、40+29+27+2+1、40+29+27+3+1、40+29+27+4+3+1、40+29+27+5+4+3+1、40+29+27+6+1、40+29+27+6+2+1、40+29+27+6+3+1、40+29+27+6+4+3+1、40+29+27+6+5+4+3+1、40+29+28+1、40+29+28+2+1、40+29+28+3+1、40+29+28+4+3+1、40+29+28+5+4+3+1、40+29+28+6+1、40+29+28+6+2+1、40+29+28+6+3+1、40+29+28+6+4+3+1、40+29+28+6+5+4+3+1、40+30+1、40+30+2+1、40+30+3+1、40+30+4+3+1、40+30+5+4+3+1、40+30+6+1、40+30+6+2+1、40+30+6+3+1、40+30+6+4+3+1、40+30+6+5+4+3+1、40+30+7+1、40+30+7+2+1、40+30+7+3+1、40+30+7+4+3+1、40+30+7+5+4+3+1、40+30+7+6+1、40+30+7+6+2+1、40+30+7+6+3+1、40+30+7+6+4+3+1、40+30+7+6+5+4+3+1、40+30+8+7+1、40+30+8+7+2+1、40+30+8+7+3+1、40+30+8+7+4+3+1、40+30+8+7+5+4+3+1、40+30+8+7+6+1、40+30+8+7+6+2+1、40+30+8+7+6+3+1、40+30+8+7+6+4+3+1、40+30+8+7+6+5+4+3+1、40+30+9+8+7+1、40+30+9+8+7+2+1、40+30+9+8+7+3+1、40+30+9+8+7+4+3+1、40+30+9+8+7+5+4+3+1、40+30+9+8+7+6+1、40+30+9+8+7+6+2+1、40+30+9+8+7+6+3+1、40+30+9+8+7+6+4+3+1、40+30+9+8+7+6+5+4+3+1、40+30+10+8+7+1、40+30+10+8+7+2+1、40+30+10+8+7+3+1、40+30+10+8+7+4+3+1、40+30+10+8+7+5+4+3+1、40+30+10+8+7+6+1、40+30+10+8+7+6+2+1、40+30+10+8+7+6+3+1、40+30+10+8+7+6+4+3+1、40+30+10+8+7+6+5+4+3+1、40+30+11+8+7+1、40+30+11+8+7+2+1、40+30+11+8+7+3+1、40+30+11+8+7+4+3+1、40+30+11+8+7+5+4+3+1、40+30+11+8+7+6+1、40+30+11+8+7+6+2+1、40+30+11+8+7+6+3+1、40+30+11+8+7+6+4+3+1、40+30+11+8+7+6+5+4+3+1、40+30+12+7+1、40+30+12+7+2+1、40+30+12+7+3+1、40+30+12+7+4+3+1、40+30+12+7+5+4+3+1、40+30+12+7+6+1、40+30+12+7+6+2+1、40+30+12+7+6+3+1、40+30+12+7+6+4+3+1、40+30+12+7+6+5+4+3+1、40+30+13+12+7+1、40+30+13+12+7+2+1、40+30+13+12+7+3+1、40+30+13+12+7+4+3+1、40+30+13+12+7+5+4+3+1、40+30+13+12+7+6+1、40+30+13+12+7+6+2+1、40+30+13+12+7+6+3+1、40+30+13+12+7+6+4+3+1、40+30+13+12+7+6+5+4+3+1、40+30+14+12+7+1、40+30+14+12+7+2+1、40+30+14+12+7+3+1、40+30+14+12+7+4+3+1、40+30+14+12+7+5+4+3+1、40+30+14+12+7+6+1、40+30+14+12+7+6+2+1、40+30+14+12+7+6+3+1、40+30+14+12+7+6+4+3+1、40+30+14+12+7+6+5+4+3+1、40+30+15+12+7+1、40+30+15+12+7+2+1、40+30+15+12+7+3+1、40+30+15+12+7+4+3+1、40+30+15+12+7+5+4+3+1、40+30+15+12+7+6+1、40+30+15+12+7+6+2+1、40+30+15+12+7+6+3+1、40+30+15+12+7+6+4+3+1、40+30+15+12+7+6+5+4+3+1、40+30+16+1、40+30+16+2+1、40+30+16+3+1、40+30+16+4+3+1、40+30+16+5+4+3+1、40+30+16+6+1、40+30+16+6+2+1、40+30+16+6+3+1、40+30+16+6+4+3+1、40+30+16+6+5+4+3+1、40+30+17+16+1、40+30+17+16+2+1、40+30+17+16+3+1、40+30+17+16+4+3+1、40+30+17+16+5+4+3+1、40+30+17+16+6+1、40+30+17+16+6+2+1、40+30+17+16+6+3+1、40+30+17+16+6+4+3+1、40+30+17+16+6+5+4+3+1、40+30+18+16+1、40+30+18+16+2+1、40+30+18+16+3+1、40+30+18+16+4+3+1、40+30+18+16+5+4+3+1、40+30+18+16+6+1、40+30+18+16+6+2+1、40+30+18+16+6+3+1、40+30+18+16+6+4+3+1、40+30+18+16+6+5+4+3+1、40+30+19+16+1、40+30+19+16+2+1、40+30+19+16+3+1、40+30+19+16+4+3+1、40+30+19+16+5+4+3+1、40+30+19+16+6+1、40+30+19+16+6+2+1、40+30+19+16+6+3+1、40+30+19+16+6+4+3+1、40+30+19+16+6+5+4+3+1、40+30+20+1、40+30+20+2+1、40+30+21+20+1、40+30+21+20+2+1、40+30+22+1、40+30+22+2+1、40+30+23+1、40+30+23+2+1、40+30+24+23+1、40+30+24+23+2+1、40+30+25+23+1、40+30+25+23+2+1、40+30+26+1、40+30+26+2+1、40+30+26+3+1、40+30+26+4+3+1、40+30+26+5+4+3+1、40+30+26+6+1、40+30+26+6+2+1、40+30+26+6+3+1、40+30+26+6+4+3+1、40+30+26+6+5+4+3+1、40+30+27+1、40+30+27+2+1、40+30+27+3+1、40+30+27+4+3+1、40+30+27+5+4+3+1、40+30+27+6+1、40+30+27+6+2+1、40+30+27+6+3+1、40+30+27+6+4+3+1、40+30+27+6+5+4+3+1、40+30+28+1、40+30+28+2+1、40+30+28+3+1、40+30+28+4+3+1、40+30+28+5+4+3+1、40+30+28+6+1、40+30+28+6+2+1、40+30+28+6+3+1、40+30+28+6+4+3+1、40+30+28+6+5+4+3+1、40+31+1、40+32+1、40+32+2+1、40+33+1、40+33+2+1、40+34+33+1、40+34+33+2+1、40+35+33+1、40+35+33+2+1。
在以上列表中，数字是指根据上文所提供的实施例编号而定的实施例，而“+”指示与另一实施例的相关性。不同的个别化实施例通过逗点来分离。换言之，例如“4+3+1”是指视实施例3)而定，视实施例1)而定的实施例4)，亦即，实施例“4+3+1”对应于由实施例3)及4)的特征进一步限制的实施例1)。同样，“13+12+7+1”是指视实施例12)及7)而在细节上作必要修改后，视实施例1)而定的实施例13)，亦即，实施例“13+12+7+1”对应于由实施例7)及12)的特征进一步限制，由实施例13)的特征进一步限制的实施例1)。
可使用下文所描述的程序根据本发明制造式I化合物。
制备式I化合物
缩写：
本说明书及实例中使用以下缩写：
Ac乙酰基
AcOH乙酸
aq.水溶液
Bs4-溴苯磺酰基(溴苯磺酸酯)
BuLi正丁基锂
CC硅胶管柱层析
Cipro环丙沙星
Cy环己基
DAD二极管阵列检测
dba二亚苄基丙酮
DCC二环己基碳化二亚胺
DCM二氯甲烷
DEA二乙胺
DIPEA二异丙基乙胺
DME1,2-二甲氧乙烷
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
dppf1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EA乙酸乙酯
EDCN-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐
e.e.对映异构体过量
ELSD蒸发光散射检测器
ESI电喷雾电离
eq.当量
Et乙基
EtOH乙醇
HATU六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四
甲
Hept庚烷
Hex己烷
HOBT羟基苯并三唑
HPLC高压液相层析
IT内部温度
LC液相层析
Me甲基
MeCN乙腈
MeOH甲醇
MS质谱
Ms甲磺酰基(methylsulfonyl/mesyl)
nBu正丁基
NBSN-溴丁二酰亚胺
Nf九氟丁烷磺酰基
NMR核磁共振
Ns4-硝基苯磺酰基(硝基苯磺酸酯)
org.有机
Pd/C钯/碳
％w/w重量百分比
PEPPSITM-IPr[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
Ph苯基
PPTS对甲苯磺酸吡啶盐
prep-HPLC制备型高压液相层析
Pyr吡啶
quant.定量
Q-phos1,2,3,4,5-稠五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁
rt室温
sat.饱和
SK-CC01-A氯化2'-(二甲氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰片基膦络合物
S-Phos2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
TBAF氟化四正丁铵
TBDMS叔丁基二甲基硅烷基
tBu叔丁基
TEA三乙胺
Tf三氟甲基磺酰基(三氟甲磺酰基)
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
THP四氢吡喃基
TLC薄层层析
TMS三甲基硅烷基
TMSE2-(三甲基硅烷基)乙基
tR滞留时间
Ts对甲苯磺酰基
一般反应技术：
一般反应技术1(移除氧肟酸保护基)：
如下移除氧肟酸酯衍生物(CONHOR)的保护基R：
-当R为THP、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tBu、COOtBu或COtBu时：通过在0℃与室温之间在诸如DCM、二噁烷、Et2O或MeOH的有机溶剂中，用例如TFA或HCl进行酸处理，或通过在室温与80℃之间在EtOH中用对甲苯磺酸吡锭处理；
-当R为三苯甲基时：通过在诸如MeOH或DCM的有机溶剂中，用经稀释的酸(诸如柠檬酸或HCl)处理；
-当R为苄基时：通过使用一般反应技术5进行氢化；
-当R为TMSE时：通过使用氟阴离子源，诸如0℃下于MeCN中的BF3.醚合物络合物、在0℃与+40℃之间于THF中的TBAF或在0℃与+40℃之间于MeCN或水中的HF，或使用酸性条件，诸如THF/MeOH中的AcOH或MeOH中的HCl；
-当R为烯丙基时：通过在K2CO3或诸如双甲酮、吗啉或氢化三丁基锡的清除剂存在下，在诸如MeOH的溶剂中用Pd(PPh3)4处理；
-当R为COMe时：通过在诸如MeOH的溶剂中用经稀释的NaOH或Na2CO3处理。
移除氧肟酸保护基的其他一般方法已描述于T.W.Greene及P.G.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版(1999),23-147(出版商：JohnWileyandSons,Inc.,NewYork,N.Y.)中。
一般反应技术2(酰胺偶合)：
在诸如DCM、MeCN或DMF的无水非质子性溶剂中，在-20℃与60℃之间，在诸如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸环酐、HATU或二-(N-丁二酰亚胺基)-碳酸酯的活化剂存在下，使羧酸与羟胺衍生物反应(参见G.Benz,ComprehensiveOrganicSynthesis,B.M.Trost,I.Fleming编；PergamonPress：NewYork(1991),第6卷,第381页)。或者，羧酸可通过在-20℃与60℃之间，与乙二酰氯或亚硫酰氯在无溶剂下反应或在如DCM的溶剂中反应，转化成其相对应的酰基氯来活化。其他活化剂可见于ComprehensiveOrganicTransformations.AguidetoFunctionalGroupPreparations；第2版(1999),R.C.Larock,Wiley-VC；NewYork,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto；Sectionnitriles,carboxylicacidsandderivatives,第1941-1949页。
一般反应技术3(铃木偶合(Suzukicoupling))：
在20与120℃之间，通常在水(20％至50％)存在下，于诸如甲苯、THF、二噁烷、DME或DMF的溶剂中，在钯催化剂及诸如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa或tBuOK的碱存在下，使芳族卤化物(典型地为溴化物)与所需酸衍生物或其酸酯等效物(例如四甲基乙二醇酯))反应。典型钯催化剂的实例为三芳基膦钯络合物(诸如Pd(PPh3)4)。此等催化剂亦可由诸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3的常见钯来源及诸如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦基联苯(例如S-Phos)或二茂铁膦(例如Q-phos)的配位体于原位制备。或者，吾人可使用市售的基于环钯(例如SK-CC01-A)或N-杂环碳烯络合物(例如PEPPSITM-IPr)的预催化剂。反应亦可通过使用相对应的芳族三氟甲磺酸酯进行。反应的其他变化描述于Miyaura及Suzuki,Chem.Rev.(1995),95,2457-2483,Bellina等人,Synthesis(2004),2419-2440；Mauger及Mignani,AldrichimicaActa(2006),39,17-24,Kantchev等人,AldrichimicaActa(2006),39,97-111,Fu,Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564及其中所引用的参考文献中。
一般反应技术4(炔烃-炔烃交叉偶合或炔烃-卤炔烃交叉偶合)：
在20℃至100℃之间在诸如DMF的溶剂中，使用催化量的钯盐、诸如TEA的有机碱及催化量的铜衍生物(通常为碘化亚铜)使炔烃衍生物与第二炔烃或卤炔烃衍生物偶合(参见Sonogashira,K.inMetal-CatalyzedReactions,Diederich,F.,Stang,P.J.编；Wiley-VCH,NewYork(1998))。或者，炔烃-卤炔烃交叉偶合反应可在羟胺水溶液及诸如哌啶或吡咯啶的碱存在下仅使用催化量的铜衍生物进行(参见Chodkiewicz及Cadiot,C.R.Hebd.SeancesAcad.Sci.(1955),241,1055-1057)。
一般反应技术5(双键的氢化)：
在诸如Pd/C或PtO2的贵金属催化剂上或在阮尼(Raney)Ni上氢化溶解于诸如MeOH、EA或THF的溶剂中的不饱和衍生物。在反应结束时，滤出催化剂且在减压下蒸发滤液。或者，可使用Pd/C及作为氢源的甲酸铵通过催化转移氢化来进行还原。
一般反应技术6(酯转化成酸)：
当酯侧链为直链烷基时，通常通过在0℃与80℃之间，在水-二噁烷或水-THF混合物中用诸如LiOH、KOH或NaOH的碱金属氢氧化物处理来进行水解。当酯侧链为tBu时，相应酸的释放亦可在纯TFA或于诸如乙醚或THF的有机溶剂中的经稀释的TFA或HCl中进行。当酯侧链为烯丙基时，反应在诸如THF的溶剂中，在0℃与50℃之间，在诸如吗啉、双甲酮或氢化三丁基锡的烯丙基阳离子清除剂存在下，在肆(三苯基膦)钯(0)存在下进行。当酯侧链为苄基时，反应在诸如MeOH、THF或EA的溶剂中，在诸如Pd/C的贵金属催化剂存在下，在氢气下进行。引入其他酸保护基的其他策略及移除该等保护基的一般方法已描述于T.W.Greene及P.G.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版(1999),369-441(出版商：JohnWileyandSons,Inc.,NewYork,N.Y.)中。
一般反应技术7(乙醇活化)：
在-30℃与+50℃之间在诸如TEA的碱存在下，于诸如Pyr、THF或DCM的无水非质子溶剂中使乙醇与MsCl、TfCl、BsCl、NfCl、NsCl或TsCl反应。在三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯的情况下，亦可使用Tf2O或Ms2O。
一般反应技术8(形成碘、氯或溴衍生物)：
使用一般反应技术7获得的磺酸酯可在40℃与120℃之间，与诸如存于MeCN或DMF中的NaI或NaBr的卤化钠反应，从而产生相对应的卤化衍生物。或者，相对应的溴化物或氯化物亦可通过相对应的乙醇衍生物分别与PBr3或PCl3反应来获得。
一般制备方法：
制备式I化合物：
式I化合物可通过以下给出的方法，通过实施例中所给出的方法或通过类似方法来制造。虽然最优反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
以下部分描述用于制备式I化合物的一般方法。若未另外指示，则通用基团X、R1、R2、R3、M、MA、MB、A、R1A、R2A、R3A及R1B如针对式I所定义。下文中反复使用的一般合成方法涉及且描述于以上标题为“一般反应技术”的部分中。在一些情况下，某些通用基团可能与以下程序及流程中所说明的集合不兼容且因此将需要使用保护基。保护基的使用在此项技术中为熟知的(参见例如“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
可通过使用一般反应技术1脱除式II化合物的保护基获得式I化合物
其中R1、R2及R3具有与式I中相同的含义且PG表示THP、TMSE、苄基、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tBu、乙酰基、COOtBu或COtBu。反应亦可用外消旋物质进行且(R)对映异构体可通过手性HPLC分离获得。
可视需要使用标准方法将由此获得的式I化合物转化成其盐，且尤其转化成其医药学上可接受的盐。
此外，无论何时获得对映异构体混合物形式的式I化合物时，均可使用本领域技术人员已知的方法分离对映异构体，例如通过形成且分离非对映异构盐或通过手性固定相HPLC，诸如RegisWhelk-O1(R,R)(10μm)管柱、DaicelChiralCelOD-H(5μm至10μm)管柱或DaicelChiralPakIA(10μm)或AD-H(5μm)管柱。手性HPLC的典型条件为在0.8mL/min至150mL/min的流动速率下，洗脱剂A(EtOH，在诸如TEA或二乙胺的胺存在或不存在下)及洗脱剂B(己烷)的等度溶剂混合物(anisocraticmixture)。
制备式II化合物：
可通过以下步骤获得式II化合物：
a)使用一般反应技术2使式III化合物
其中X、R1、R2及R3具有与式I中相同的各自的含义，与式IV化合物反应
H2N-OPG
IV
其中PG具有与式II中相同的含义(此反应亦可用式III的外消旋化合物进行，且可随后通过反应产物的手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体)；或
b)使用一般反应技术3使式V的硼衍生物
其中R1A、R2A及R3A具有与式I中相同的各自的含义，A表示键或CH＝CH且D1及D2表示H、甲基或乙基或D1及D2共同表示CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2，与式VI化合物反应
其中R1及R3具有与式I中相同的各自的含义，Xa表示诸如溴或碘的卤素且PG具有与式II中相同的含义(此反应亦可用式VI的外消旋化合物进行且可随后通过反应产物的手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体)；或
c)使用一般反应技术4使式VII化合物
其中R1A、R2A及R3A具有与式I中相同的各自的含义，与如以上部分b)中所定义的式VI化合物反应，其中Xa表示碘(此反应亦可用式VI的外消旋化合物进行且可随后通过反应产物的手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体)；或
d)使用一般反应技术4使式VIII化合物
其中R1A、R2A及R3A具有与式I中相同的各自的含义且Xb表示碘或溴(且较佳为碘)，与式VIa化合物反应
其中X、R1及R3具有与式I中相同的各自的含义，Xa表示乙炔基且PG具有与式II中相同的含义(此反应亦可用式VIa的外消旋化合物进行且可随后通过反应产物的手性HPLC分离获得(R)-对映异构体)；或
e)使用一般反应技术4使式IX化合物
其中R1B具有与式I中相同的含义且Xc表示碘或溴(且较佳为碘)，与如以上部分d)中所定义的式VIa化合物反应(此反应亦可用式VIa的外消旋化合物进行且可随后通过反应产物的手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体)；或
f)使用一般反应技术5使式X化合物氢化
其中X、R1、R3、R1A、R2A及R3A具有与式I中相同的各自的含义且PG具有与式II中相同的含义(此反应亦可用式X的外消旋化合物进行且可随后通过反应产物的手性HPLC分离来获得(R)-对映异构体)。
制备式III、IV、V、VI、VIa、VII、VIII、IX及X的合成中间物：
式III化合物：
可如以下流程1中所概述制备式III化合物。
流程1
在流程1中，X、R1、R2及R3具有与式I中相同的各自的含义，Xa表示诸如碘或溴之类的卤素且R表示(C1-C5)烷基、烯丙基或苄基。反应亦可用外消旋物质进行，且当合适时，可在任何步骤通过手性HPLC分离获得(R)-对映异构体。
式I-1的衍生物可使用一般反应技术3(Xa表示溴或碘)与式V的酸或酯衍生物反应(流程1)或使用一般反应技术4(Xa表示碘)与式VII的炔烃衍生物反应，得到式I-2的衍生物。或者，后者亦可通过在诸如氢化钠之类的碱存在下于诸如DMF之类的非质子性溶剂中，在0℃与60℃之间的范围内的温度下使式I-3的衍生物与式I-4的溴衍生物反应获得。可使用一般反应技术6将式I-2化合物转化成式III的羧酸衍生物。
式IV化合物：
式IV化合物为市售的(PG＝THP、tBu、COOtBu或烯丙基)或可根据WO2010/060785(PG＝(2-甲基丙氧基)乙基)或Marmer及Maerker,J.Org.Chem.(1972),37,3520-3523(PG＝COtBu)制备。
式V化合物：
式V化合物(其中A为键且D1及D2各表示H或(C1-C2)烷基)为市售的或可根据Sleveland等人,OrganicProcessResearch&Development(2012),16,1121-1130，以硼酸三((C1-C2)烷基)酯及相对应的市售溴衍生物为起始物质(视情况继而进行酸性水解)制备。式V化合物(其中A表示键且D1及D2共同表示CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2)为市售的或可根据WO2012/093809，以双(频哪醇合)二硼烷(bis(pinacolato)diborane)或5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼(均为市售的)与相对应的市售式VIII的溴衍生物为起始物质制备。式V化合物(其中A为CH＝CH且D1及D2各表示H)为市售的或可根据Perner等人,Biorg.Med.Chem.Lett.(2005),15,2803-2807，通过在适当的炔烃衍生物上儿茶酚硼烷的反应继而酸性水解来制备。
式VI及VIa的化合物：
可如以下流程2中所概述来制备式VI及VIa的化合物。
流程2
在流程2中，X、R1及R3具有与式I中相同的各自的含义，R表示(C1-C5)烷基、烯丙基或苄基，Xa表示卤素(诸如碘或溴)或乙炔基且PG具有与式II中相同的含义。反应亦可用外消旋物质进行，且当合适时，可在任何步骤通过手性HPLC分离获得(R)-对映异构体。
可使用一般反应技术6使式II-1的衍生物转化成式II-2的羧酸衍生物(流程2)，且使用一般反应技术2与式IV化合物进一步反应，由此得到式VI(Xa＝卤素)或VIa(Xa＝乙炔基)的化合物。
式VII化合物：
式VII化合物为市售的或可如以下流程3中所概述制备。
流程3
在流程3中，R1A、R2A及R3A具有与式I中相同的各自的含义且Xb表示卤素，诸如溴或碘。
式VIII的衍生物(其中Xb表示溴)可通过在CuI及反-N,N'-二甲基环己烷二胺存在下与NaI反应转化成相对应的衍生物(其中Xb表示碘)(流程3)。所得式VIII化合物(其中Xb表示碘)可在CuI及PdCl2(PPh3)2存在下与三甲基硅烷基乙炔(III-1)反应，继而在诸如MeOH的适当的醇溶剂中用诸如K2CO3的无机碱处理，或在THF中用TBAF处理，得到式VII的衍生物。
式VIII化合物：
式VIII化合物(其中Xb表示溴)可为市售的或可通过本领域技术人员已知的标准方法制备。式VIII化合物(其中Xb表示碘)可通过在室温与100℃之间的范围内的温度下或在150℃下的微波烘箱中，在诸如二噁烷的溶剂中，在铜(I)盐及配位体(诸如反N,N'-二甲基环己-1,2-二胺)存在下与NaI反应自相对应的溴衍生物获得。
式IX化合物：
式IX化合物(其中Xc表示碘)可通过在诸如KOH的无机碱存在下，用碘使相对应的化合物(其中Xc为H)碘化来制备。
式X化合物：
可通过类似于标题为“制备式II化合物”部分的子部分b)中所描述的方法制备式X化合物。
其他合成中间物及起始物质：
可如以下流程4中所概述制备式I-1化合物，其中Xa表示溴。
流程4
在流程4中，X、R1及R3具有与式I中相同的含义，R表示(C1-C5)烷基、烯丙基或苄基且Y表示I、OH或OSO2R'，其中R'表示Me、CF3或甲苯基。
式IV-1化合物可在NaH存在下与1,3-二氧戊环-2-酮(IV-2)反应得到(倘若X为N，则在分离异构2-(2H-吲唑-2-基)乙醇衍生物之后)式IV-3化合物。可分别使用一般反应技术7及8将式IV-5化合物依序转化成式IV-4及IV-5的衍生物。式IV-5化合物可在NaH存在下与式IV-6的2-(甲磺酰基)乙酸(C1-C3)烷基酯衍生物反应，继而在NaH存在下经MeI烷基化，或在NaH存在下直接与式IV-7的2-(甲磺酰基)丙酸酯衍生物反应，得到式I-1化合物，其中Xa表示溴。(R)-构型的式I-1化合物亦可通过引导式IV-1化合物与式IV-8的手性溴化物的烷基化而获得。
式I-1化合物(其中Xa表示溴)可通过在CuI及反-N,N'-二甲基环己烷二胺存在下与NaI的反应转化成式I-1化合物(其中Xa表示碘)。
可自式I-1化合物(其中Xa表示溴)通过在CuI及-N,N'-二甲基环己烷二胺存在下与NaI的反应来制备式II-1化合物(其中Xa表示乙炔基)。可使所得式I-1化合物(其中Xa表示碘)在CuI及PdCl2(PPh3)2存在下与三甲基硅烷基乙炔反应，继而在诸如MeOH的适当的醇溶剂中用诸如K2CO3的无机碱处理，或在THF中用TBAF处理。
式III-1、IV-2、IV-6及IV-7的化合物及式IV-1化合物(其中X为CH)为市售的或可通过本领域技术人员已知的标准方法制备。
式IV-1化合物(其中X为N)为市售的或可如以下流程5中所概述制备。
流程5
在流程5中，R1及R3具有与式I中相同的含义。
可使式V-1化合物与NBS反应(流程5)，得到式V-2的衍生物。后者可如WO2012/037410中所描述在AcOH存在下与NaNO2反应，得到式IV-1的吲唑衍生物，其中X为N。
可如WO2012/137099中所描述制备式IV-8的手性化合物。
式V-1化合物为市售的或可通过本领域技术人员已知的标准方法制备。
本发明的特定实施例描述于以下实例中，该等实例用于更详细地说明本发明而不以任何方式限制其范畴。
实例
所有温度均以℃陈述。除非另外指示，否则反应在室温下进行。
用0.2mm板进行分析型TLC表征，板：Merck，硅胶60F254。用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物进行洗脱。用UV或用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、NaOH5％(3mL)及H2O(300mL)的溶液，随后加热来进行检测。
使用Brunschwig60A硅胶(0.032mm至0.63mm)或使用ISCOCombiFlash系统及预填充SiO2滤筒进行CC，用Hept-EA或DCM-MeOH混合物在适合的梯度下进行洗脱。当化合物含有酸性官能基时，将1％AcOH添加至洗脱剂中。当化合物含有碱性官能基时，将25％NH4OH水溶液添加至洗脱剂中。
化合物是通过1H-NMR(300MHz,VarianOxford；400MHz,BrukerAvance400或500MHz,BrukerAvance500低温探针)表征。化学位移δ以相对于所用溶剂的ppm提供；多峰性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰；偶合常数J以Hz提供。或者化合物通过LC-MS(具有安捷伦1100二元泵及DAD及ELSD的SciexAPI2000或具有安捷伦1200二元泵、DAD及ELSD的安捷伦四极杆MS6140)；通过TLC(来自Merck，硅胶60F254的TLC板)；或通过熔点表征。
分析型LC-MS数据已使用以下各自的条件获得：
○管柱：ZorbaxSB-Aq，30.5μm，4.6×50mm；
○注射体积：1μL；
○管柱烘箱温度：40℃；
○检测：UV210nm，ELSD及MS；
○MS电离模式：ESI+；
○洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；及B：MeCN；
○流动速率：40.5mL/min；
○梯度：5％B至95％B(0.0min至1.0min)，95％B(1.0min至1.45min)。
对于各测试化合物相对应的[M+H+]峰所给出的小数的位数视实际所用LC-MS装置的精确性而定。
制备型HPLC纯化是使用以下各自的条件在配备有Gilson215自动取样器、Gilson333/334泵、DionexMSQPlus检测器系统及DionexUVD340U(或DionexDAD-3000)UV检测器的GilsonHPLC系统上进行：
●方法1：
○管柱：WatersAtlantisT3OBD，10μm，30×75mm；
○流动速率：75mL/min；
○洗脱剂：A：H2O+0.1％HCOOH；B：MeCN+0.1％HCOOH；
○梯度：90％A至5％A(0.0min至4.0min)，5％A(4.0min至6.0min)。
●方法2：
○管柱：WatersXBridgeC18，10μm，30×75mm；
○流动速率：75mL/min；
○洗脱剂：A：H2O+0.1％HCOOH；B：MeCN+0.1％HCOOH；
○梯度：70％A至5％A(0.0min至3.5min)，5％A(3.5min至6.0min)。
此外，随后使用该等条件进行半制备型手性HPLC。
半制备型手性HPLC方法A：
使用相对应的实验方案中在括号之间指示的洗脱剂混合物、流动速率及检测条件，在DaicelChiralPakAS-H管柱(20×250mm，5μM)上进行半制备型手性HPLC。通过使用相对应的实验方案中在括号之间指示的相同洗脱剂混合物与流动速率，在DaicelChiralPakAS-H管柱(4.6×250mm，5μM)上对分析型样品进行洗脱来获得滞留时间。
半制备型手性HPLC方法B：
使用相对应的实验方案中在括号之间指示的洗脱剂混合物、流动速率及检测条件，在DaicelChiralPakAY-H管柱(20×250mm，5μM)上进行半制备型手性HPLC。通过使用相对应的实验方案中在括号之间指示的相同洗脱剂混合物与流动速率，在DaicelChiralPakAY-H管柱(4.6×250mm，5μM)上对分析型样品进行洗脱来获得滞留时间。
半制备型手性HPLC方法C：
使用相对应的实验方案中在括号之间指示的洗脱剂混合物、流动速率及检测条件，在DaicelChiralCelOJ-H管柱(20×250mm，5μM)上进行半制备型手性HPLC。通过使用相对应的实验方案中在括号之间指示的相同洗脱剂混合物与流动速率，在DaicelChiralCelOJ-H管柱(4.6×250mm；5μM)上对分析型样品进行洗脱来获得滞留时间。
制备：
制备A:(RS)-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
A.i.2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙醇：
将5-溴-1H-吲唑(10g；市售)于DMF(330mL)中的溶液冷却至0℃且用NaH(于60％矿物油中；2.41g)分批处理。使反应混合物达到室温，进一步在室温下搅拌1h，用碳酸亚乙酯(17.9g)处理且在80℃下加热3h。将反应混合物在减压下浓缩，用10％NaHSO4(150mL)水溶液稀释且用EA(2×50mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、在减压下浓缩且经CC(Hept-EA)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(10.71g)，其混杂有碳酸亚乙酯。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.02(s,1H)；7.96(d,J＝1.5Hz,1H)；7.63(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H)；7.46(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H)；4.82(t,J＝5.4Hz,1H)；4.41(t,J＝5.5Hz,2H)；3.77(q,J＝5.4Hz,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C9H9N2OBr而言为243.0[M+H+]；tR＝0.68min。
A.ii.甲磺酸3-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酯：
将中间物A.i(10.71g)于DCM(240mL)及TEA(15mL)中的溶液冷却至0℃且用MsCl(5.5mL)处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min，使其达到室温且用Na2CO3饱和水溶液(100mL)处理。使有机层经NaHCO3饱和水溶液洗涤、经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈黄色原油状的标题化合物(21.6g)。
MS(ESI,m/z)：就C10H11N2O3BrS而言为320.9[M+H+]；tR＝0.78min。
A.iii.5-溴-1-(3-碘乙基)-1H-吲唑：
将NaI(13.7g)添加至中间物A.ii(21.6g)于2-丁酮(202mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌2h。用水(45mL)及EA(75mL)稀释反应混合物。用EA(4×30mL)萃取水层。经合并的有机层用Na2SO3饱和溶液(75mL)及盐水(45mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且浓缩至干燥。通过CC(EA-Hept)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.87g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.1(s,1H)；7.99(d,J＝1.9Hz,1H)；7.73(dd,J＝1.9,9.1Hz,1H)；7.50(dd,J＝1.9,9.1Hz,1H)；4.77(t,J＝6.4Hz,2H)；3.64(t,J＝6.4Hz,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C9H9N2BrI而言为350.84[M+H+]；tR＝0.90min。
A.iv.(RS)-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
在0℃下，将甲磺酰基乙酸乙酯(5mL；36.8mmol)缓慢添加至NaH(0.86g；21.5mmol)于DMF(30mL)中的悬浮液中。使反应物升温至室温且搅拌30min。逐滴添加中间物A.iii(5g；14.2mmol)于DMF(75mL)中的溶液且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加20％NaHSO4水溶液(25mL)且用EA(3×40mL)萃取混合物。经合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥且浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(8.21g)(仍混杂有过量的甲磺酰基乙酸乙酯)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.05(d,J＝0.9Hz,1H)；7.99(dd,J＝0.9,1.9Hz,1H)；7.63(d,J＝9.1Hz,1H)；7.52(dd,J＝1.9,9.1Hz,1H)；4.53(t,J＝6.7Hz,2H)；4.23(dd,J＝5.3,8.6Hz,1H)；3.88-4.06(m,2H)；3.09(s,3H)；2.55-2.63(m,2H)；1.09(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C14H17N2O4BrS而言为391.03[M+H+]；tR＝0.84min。
A.v.(RS)-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
变体I：
在室温下将Cs2CO3(8.65g；26.5mmol)添加至中间物A.iv(8.21g；21.1mmol)于DMF(118mL)中的溶液中且搅拌混合物15min。添加CH3I(5.5mL；88.2mmol)且搅拌混合物过夜。随后添加更多的Cs2CO3(3.56g)及CH3I(2mL)且将反应混合物搅拌过夜。添加水(40mL)及EA(80mL)。分离两层。用EA(4×50mL)萃取水层。经合并的有机层用盐水(40mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤且在减压下蒸发。通过CC(Hept-EA)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.93g，58％产率)。
变体II：
将Cs2CO3(9.25g；28.4mmol)添加至中间物A.iii(5g；14.3mmol)及2-(甲磺酰基)丙酸乙酯(2.8g；15.6mmol)于DMF(30mL)中的溶液中。将反应物在80℃下搅拌3h。添加水(100mL)且用EA(100mL)稀释两层。用EA(100mL)萃取水层。经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(4.60g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.03(d,J＝0.9Hz,1H)；7.99(dd,J＝0.9,1.8Hz,1H)；7.65(td,J＝0.5,8.9Hz,1H)；7.52(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H)；4.41-4.64(m,2H)；3.77-3.98(m,2H)；3.06(s,3H)；2.69-2.83(m,1H)；2.23-2.32(m,1H)；1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H19N2O4BrS而言为402.96[M+H+]；tR＝0.86min。
A.vi.(RS)-4-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
将LiOH.H2O(1.73g；23mmol)添加至中间物A.v(4.21g；7.23mmol)于THF-MeOH-H2O混合物(2-2-1；105mL)中的冷冻溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂且将残余物干燥至恒重。使所得固体溶解于DMF(70mL)中且依次添加HOBT.H2O(4.24g，31.4mmol)、TEA(4.6mL；33mmol)、NH2-OTHP(3.80g，31.8mmol)及EDC.HCl(6.24g，32.2mmol)。随后将悬浮液在60℃下搅拌2h。添加更多的NH2-OTHP(1.27g；10.6mmol)且将反应混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物浓缩至干燥。添加水(50mL)及EA(70mL)。有机层用水(15mL)、饱和NaHCO3(15mL)及盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤且浓缩至干燥。通过CC(DCM-MeOH)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.48g；71％产率)。
MS(ESI,m/z)：就C18H24N3O5BrS而言为474.1[M+H+]；tR＝0.83min。
制备B：(RS)-4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
将反-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺(0.02mL；0.124mmol)、NaI(0.376g；2.48mmol)且随后CuI(0.013g；0.069mmol)添加至中间物A.v(0.5g；1.24mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中。随后将反应混合物在180℃下于微波中加热3×20min。进一步添加反-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺(0.02mL；0.124mmol)、NaI(0.376g；2.48mmol)及CuI(0.013g，0.069mmol)。随后将反应混合物在180℃下于微波中加热20min。将混合物稀释于(15mL)及EA(20mL)水中。用EA(2×15mL)萃取水层两次。经合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且浓缩至干燥。通过CC使用Hept-EA梯度纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题产物(0.366g；66％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ：8.17(s,1H)；8.00(s,1H)；7.65(d,J＝8.5Hz,1H)；8.01(d,J＝9.1Hz,1H)；4.36-4.67(m,2H)；3.78-4.00(m,2H)；3.07(s,3H)；2.68-2.85(m,1H)；2.21-2.33(m,1H)；1.59(s,3H)；1.06(t,J＝7.03Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H19N2O4IS而言为492.04[M+H+]；tR＝0.81min。
制备C：2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)：
双(频哪醇合)二硼(1.15g；4.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.248g；0.3mmol)与KOAc(1.27g；13mmol)的混合物用氮气冲洗15min且用4-溴-3-氟硫代苯甲醚(1g；4.3mmol；市售)于二噁烷(17mL)中的溶液处理。将反应混合物加热至回流3h。冷却之后，过滤反应混合物且将滤液浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.84g；73％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.61(dd,J＝6.5,7.9Hz,1H)；6.98(dd,J＝1.7,7.9Hz,1H)；6.87(dd,J＝1.7,10.2Hz,1H)；2.47(s,3H)；1.34(s,12H)。
MS(ESI,m/z)：就C13H18O2BFS而言为269.2[M+H+]；tR＝0.96min。
制备D：外消旋-4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以5-溴-1H-吲哚(5g；25.5mmol)为起始物质，且类似于制备A步骤A.i至步骤A.iii及步骤A.v至步骤A.vi进行(第1烷基化：98％产率；甲磺酸酯形成：100％产率；碘化物形成：66％产率；第2烷基化：56％产率；皂化及与THPO-NH2偶合：90％产率)，获得呈白色泡沫状的标题产物(1.66g)。
MS(ESI,m/z)：就C19H25N2O5BrS而言为473.11[M+H+]；tR＝0.89min。
制备E：(2R)-4-(5-乙炔基-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
E.i.(RS)-4-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
以5-溴-6-氟-1H-吲哚(5.1g；23.8mmol；市售)为起始物质，且类似于制备A步骤A.i至步骤A.v(第1烷基化：98％产率；甲磺酸酯形成：100％产率；碘化物形成：90％产率；第2烷基化：63％产率；MeI烷基化：74％产率)进行，获得呈淡黄色固体状的标题产物(2.44g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.86(d,J＝7.0Hz,1H)；7.55(d,J＝10.3Hz,1H)；7.44(d,J＝3.2Hz,1H)；6.45(d,J＝2.6Hz,1H)；4.40-4.29(m,1H)；4.24-4.12(m,1H)；4.09-3.90(m,2H)；3.10(s,3H)；2.74-2.58(m,1H)；2.28-2.18(m,1H)；1.61(s,3H)；1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C16H19NO4BrFS而言为421.97[M+H+]；tR＝0.93min。
E.ii.(R)-4-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
通过半制备型手性HPLC方法A(Hept-EtOH7-3；流动速率：16mL/min，223nm处的UV检测)分离外消旋中间物E.i(2.4g)，各自的的滞留时间(流动速率：0.8mL/min)为9.4min及11.3min。标题对映异构体为第二洗脱对映异构体，其呈棕色油状获得(1.1g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.86(d,J＝7.0Hz,1H)；7.55(d,J＝10.3Hz,1H)；7.44(d,J＝3.2Hz,1H)；6.45(d,J＝2.6Hz,1H)；4.40-4.29(m,1H)；4.24-4.12(m,1H)；4.09-3.90(m,2H)；3.10(s,3H)；2.74-2.58(m,1H)；2.28-2.18(m,1H)；1.61(s,3H)；1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C16H19NO4BrFS而言为421.97[M+H+]；tR＝0.93min。
E.iii.外消旋-(2R)-4-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以中间物E.ii(1.1g，2.59mmol)为起始物质，且类似于制备A步骤A.v进行，获得呈淡黄色泡沫状的标题产物(1.19g；90％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ(非对映异构体混合物)：7.86(d,J＝7.0Hz,1H)；7.55(m,1H)；7.45(d,J＝3.2Hz,1H)；6.47(d,J＝3.2Hz,1H)；5.04(m,0.5H)；5.00(m,0.5H)；4.37-4.23(m,1H)；4.22-3.95(m,2H)；3.60-3.46(m,1H)；3.03(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.69-2.56(m,1H)；2.22-2.08(m,1H)；1.71(m,3H)；1.57(s,3H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C19H24N2O5BrFS而言为492.92[M+H+]；tR＝0.91min。
E.iv.(2R)-4-(5-乙炔基-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
将中间物E.iii(0.475g，0.967mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0.0421g，0.0824mmol)、CsF(0.293g，1.93mmol)、二噁烷(5mL)及乙炔基三-正丁基锡(0.42mL，1.45mmol)引入密封小瓶中。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温且浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到呈橙色泡沫状的标题化合物(0.093g，22％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ(非对映异构体混合物)：11.42(m,1H)；7.73(d,J＝6.7Hz,1H)；7.45(d,J＝3.2Hz,1H)；7.42(d,J＝3.5Hz,1H)；6.49(d,J＝2.9Hz,1H)；5.03(m,1H)；4.36-4.24(m,1H)；4.21(s,1H)；4.13-3.98(m,2H)；3.59-3.47(m,1H)；3.03(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.75-2.56(m,1H)；2.24-2.07(m,1H)；1.71(m,3H)；1.57(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H25N2O5FS而言为436.99[M+H+]；tR＝0.87min。
制备F：乙酸((1S*,2S*)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：
F.i.a.乙酸((1S*,2S*)-2-(2,2-二溴乙烯基)环丙基)甲酯及F.i.b.外消旋-[(1S*,2S*)-2-(2,2-二溴-乙烯基)-环丙基]-甲醇：
将PPh3(45.8g，175mmol)于DCM(100mL)中的溶液历经45min逐滴添加至在-20℃下冷却的CBr4(30.0g，88.9mmol)于DCM(60mL)中的溶液中。将混合物在此温度下持续搅拌30min且随后冷却至-78℃。历经45min逐滴添加乙酸((1S*,2S*)-2-甲酰基环丙基)甲酯(6.18g，43.5mmol，如WO2012/154204中所描述制备)于DCM(80mL)中的溶液，使内部温度保持在-70℃以下。将混合物在此温度下搅拌30min且经1h升温至室温。在真空中移除溶剂且通过CC(EA-Hept)纯化残余物，得到呈澄清油状的标题乙酸酯(4.84g，37％产率)，且随后得到呈澄清油状的标题醇(2.2g，20％产率)。
就中间物F.i.a而言：
1HNMR(CDCl3)δ:5.84(d,J＝9.0Hz,1H)；3.97(m,2H)；2.07(s,3H)；1.61(m,1H)；1.33(m,1H)；0.78-0.92(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C8H10O2Br2而言为295.0[M+H+]；tR＝0.87min。
就中间物F.i.b而言：
1HNMR(CDCl3)δ:5.86(d,J＝9.0Hz,1H)；3.47-3.61(m,2H)；1.61-1.53(m,1H)；1.43(m,1H)；1.22-1.34(m,1H)；0.74-0.89(m,2H)。
F.ii.乙酸((1S*,2S*)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：
将TBAF三水合物(2.98g；9.35mmol)添加至中间物F.i.a(0.5g；1.68mmol)于THF(9.5mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温且用乙醚(50mL)稀释。有机相用水(20mL)及盐水(20mL)洗涤、经MgSO4干燥且浓缩至干燥。通过CC(EA-Hept)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.24g，68％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ:3.97(dd,J＝6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J＝7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。
制备G：外消旋-叔丁基-((1R*,2R*)-2-碘乙炔基-环丙基甲氧基)-二甲基-硅烷：
G.i.外消旋-叔丁基-[(1S*，2S*)-2-(2,2-二溴-乙烯基)-环丙基甲氧基]-二甲基-硅烷：
将咪唑(0.823g，12.1mmol)及TBDMS-Cl(1.4g，9.3mmol)添加至中间物F.i.b(1.52g，5.96mmol)于THF(14mL)中的混合物中。在室温下搅拌混合物1h。添加水(50mL)及EA(40mL)且倾析两层。有机层用EA(2×30mL)萃取；用NaHCO3饱和水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤；经MgSO4干燥；过滤且浓缩至干燥，得到粗产物。通过CC(Hept-EA梯度)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(1.56g，71％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ:5.83(d,J＝9.2Hz,1H)；3.58(d,J＝5.5Hz,3H)；1.55(m,1H)；1.19(m,1H)；0.87(s,9H)；0.87(重叠m,1H)；0.69(m,1H)；0.04(s,6H)。
G.ii.外消旋-叔丁基-((1R*,2R*)-2-碘乙炔基-环丙基甲氧基)-二甲基-硅烷：
历经25min将BuLi(1.97M于己烷中；4.29mL；8.45mmol)逐滴添加至在-74℃下冷却的中间物G.i(1.56g，4.22mmol)于THF(20mL)中的溶液中，使内部温度保持在-70℃以下。在搅拌1h之后，将溶液升温至0℃且历经47min逐滴添加THF(14.2mL)中呈溶解状态的碘(1.76g，6.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。用Na2S2O3饱和溶液(50mL)淬灭反应混合物。分离两相。用DCM(2×150mL)萃取水层。经合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩至干燥，得到呈黄色油状的所需化合物(1.61g，定量)。
1HNMR(CDCl3)δ:3.58(d,J＝4.7Hz,2H)；1.24-1.44(m,2H)；0.86(s,9H)；0.86(重叠m,1H)；0.78(重叠m,1H)；0.04(s,6H)。
制备H：外消旋-(2RS)-4-(4-氟-5-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以4-氟-5-碘-1H-吲哚(6.51g，24.9mmol)为起始物质，且类似于制备A步骤A.i至步骤A.vi进行(第1烷基化：44％产率；甲磺酸酯形成：85％产率；碘化物形成：64％产率；第2烷基化：82％产率；MeI烷基化：89％产率；皂化及与THPO-NH2偶合：93％产率)，获得呈淡黄色油状的标题产物(2.08g)。
MS(ESI,m/z)：就C19H24N2O5FIS而言为538.89[M+H+]；tR＝0.91min。
制备I：外消旋-(2R)-4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
I.i.(R)-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
将5-溴-1H-吲唑(5.45g；27.7mmol)于DMF(19mL)中的溶液缓慢添加至NaH(60％于矿物油中，1.22g，30.4mmol)于DMF(16mL)中的冷冻悬浮液中，使内部温度保持在6℃以下。将反应混合物在0℃下搅拌1h；随后添加DMF(9mL)中的呈溶解状态的(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯(9.93g；34.6mmol；如WO2012/137099中所描述制备)，使内部温度保持在3℃以下。将混合物升温至室温且搅拌3h。反应混合物用NaHSO4水溶液(15％，15mL)、水(250mL)及EA(100mL)稀释。分离两相且用EA(2×100mL)萃取水层。经合并的有机层经MgSO4干燥且过滤并浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA梯度)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(7.33g，66％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.03(d,J＝0.5Hz,1H)；7.99(m,1H)；7.65(m,1H)；7.52(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H)；4.54-4.65(m,1H)；4.52-4.40(m,1H)；3.77-4.04(m,2H)；3.06(s,3H)；2.69-2.82(m,1H)；2.03-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H19N2O4BrS而言为405.00[M+H+]；tR＝0.86min。
I.ii.(R)-4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
以中间物I.i(7.18g；17.8mmol)为起始物质，且类似于制备B进行，在通过CC(Hept-EA)纯化之后获得呈淡黄色油状的标题碘化物(6.02g，75％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.16(d,J＝0.9Hz,1H)；8.00(s,1H)；7.64(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H)；7.52(dd,J＝8.9Hz,1H)；4.52-4.63(m,1H)；4.39-4.51(m,1H)；3.77-4.04(m,2H)；3.06(s,3H)；2.69-2.81(m,1H)；2.22-2.32(m,1H)；1.58(s,3H)；1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H19N2O4IS而言为450.8[M+H+]；tR＝0.88min。
I.iii.外消旋-(2R)-4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以中间物I.ii(6.02g；13.4mmol)为起始物质，且类似于制备A步骤A.vi(皂化及与THPO-NH2偶合：90％产率)进行，获得呈白色泡沫状的标题化合物(6.69g)。
MS(ESI,m/z)：就C18H24N3O5IS而言为450.8[M+H+]；tR＝0.88min。
制备J：外消旋-(2R)-4-(5-乙炔基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
J.i.(2R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-(5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁酰胺：
将CuI(0.443g，2.33mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.829g，1.18mmol)引入双颈圆形烧瓶中。添加制备I化合物(6.03g，11.6mmol)于THF(86mL)中的溶液、三甲基硅烷基乙炔(1.81mL，12.7mmol)及TEA(4.04mL，28.9mmol)。反应在室温下进行2h。在真空中浓缩之后，通过CC(Hept-EA梯度)纯化残余物，得到呈棕色泡沫状的标题化合物(4.53g，80％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.4(s,0.5H)；11.3(s,0.5H)；8.08(s,1H)；7.91(s,1H)；7.62(d,J＝8.6Hz,1H)；7.43(d,J＝8.7Hz,1H)；4.92-4.98(m,1H)；4.40-4.56(m,1H)；4.24-4.39(m,1H)；3.02(s,1.5H)；3.00(s,1.5H)；2.63-2.80(m,1H)；2.14-2.31(m,1H)；1.62-1.73(m,4H)；1.47-1.57(m,7H)；0.21(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H33N3O5SSi而言为492.0[M+H+]；tR＝0.95min。
J.ii.外消旋-(2R)-4-(5-乙炔基-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
通过K2CO3(2.29g，16.6mmol)处理中间物J.i(4.53g，9.21mmol)于MeOH(34mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌40min。将产物稀释于DCM(40mL)中。添加水(20mL)。分离两层。用DCM-MeOH(9-1；6×20mL)萃取水层3次。经合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且浓缩。通过CC(DCM-MeOH)纯化残余物，得到呈淡棕色泡沫状的标题产物(3.52g；91％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.3-11.4(m,1H)；8.09(s,1H)；7.92(s,1H)；7.63(d,J＝8.8Hz,1H)；7.45(d,J＝8.8Hz,1H)；4.90-4.97(m,1H)；4.40-4.56(m,1H)；4.26-4.39(m,1H)；3.02(s,1.5H)；3.00(s,1.5Hz)；2.62-2.80(m,1H)；2.13-2.29(m,1H)；1.62-1.72(m,4H)；1.42-1.57(m,8H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H25N3O5S而言为419.9[M+H+]；tR＝0.80min。
制备K：3-(碘乙炔基)氧杂环丁-3-醇：
将碘(3.549g；14mmol)添加至3-乙炔基氧杂环丁-3-醇(1.097g；11.2mmol；市售)于MeOH(50mL)及1MKOH水溶液(28mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加水(150mL)及DCM(500mL)。用EA(500mL)萃取水层。有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且浓缩，得到呈淡黄色固体状的所需化合物(2.21g，88％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:4.60(d,J＝6.5Hz,2H)；4.45(d,J＝6.5Hz,2H)。
制备L：外消旋-(2R)-4-(5-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以5-碘-1H-吲哚(0.65g，2.67mmol)为起始物质，且类似于制备I步骤I.i(67％产率)及制备A步骤A.vi(42％产率)进行，获得呈无色油状的标题化合物(0.2g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.4(m,1H)；7.93(m,2H)；7.40(m,2H)；6.42(d,J＝2.9Hz,1H)；5.04(m,1H)；4.36-4.13(m,2H)；4.12-3.98(m,1H)；3.58-3.46(m,1H)；3.02(m,3H)；2.63-2.56(m,1H)；2.22-2.04(m,1H)；1.72(m,3H)；1.56(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C19H25N2O5IS而言为521.0[M+H+]；tR＝0.91min。
制备M：外消旋-(2R)-4-(5-乙炔基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以制备L的化合物(0.964g，1.85mmol)为起始物质，且类似于制备J步骤J.i及步骤J.ii(薗头(Sonogashira)偶合：100％；TMS裂解：43％产率)进行，在通过CC(Hept-EA)纯化之后获得呈橙色油状的标题产物(0.33g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.43(m,1H)；7.71(m,1H)；7.46(m,2H)；7.24(m,1H)；6.47(d,J＝2.9Hz,1H)；5.03(m,1H)；4.38-4.24(m,1H)；4.13-4.04(m,2H)；3.91(s,1H)；3.59-3.47(m,1H)；3.02(m,3H)；2.72-2.57(m,1H)；2.20-2.07(m,1H)；1.72(m,3H)；1.57(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H26N2O5S而言为419.1[M+H+]；tR＝0.85min。
制备N：3-(碘乙炔基)硫杂环丁-3-醇：
N.i.3-((三甲基硅烷基)乙炔基)硫杂环丁-3-醇：
历经20min将BuLi(1.97M；8.5mL；16.7mmol)逐滴添加至在-78℃下冷却的TMS-乙炔(2.1mL；14.8mmol)于THF(33mL)中的溶液中，使内部温度保持在-68℃以下。将反应混合物在相同温度下搅拌5min，随后升温至-20℃且再次在-76℃下冷却。随后历经10min(内部温度在-69℃以下)逐滴添加3-硫杂环丁酮(1.02g；11.3mmol，市售)于THF(4.2mL)中的溶液且将反应混合物搅拌80min，然后升温至室温。通过添加盐水(30mL)淬灭反应混合物且用EA(2×40mL)萃取两次。经合并的有机层经MgSO4干燥、过滤且在减压下蒸发，得到棕色固体(1.91g，91％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ:3.50(s,4H),2.67(br.s,1H),0.19(s,9H)。
N.ii.3-乙炔基硫杂环丁-3-醇：
将TBAF(1M于THF中；13mL)添加至在0℃下冷却的中间物N.i(1.91g，10.3mmol)于THF(114mL)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌20min。在真空中移除溶剂。通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.07g，91％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ:3.44-3.58(m,4H)；2.71(br.s,1H)；2.64(s,1H)。
N.iii.3-(碘乙炔基)硫杂环丁-3-醇：
以中间物N.ii(1.07g；9.38mmol)为起始物质，且类似于制备K进行，获得呈棕色固体状的标题化合物(1.83g；81％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ:3.43-3.57(m,4H),2.71(br.s,1H)。
制备O：(R)-4-(5-乙炔基-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
以中间物E.i(0.506g，1.2mmol)为起始物质，且类似于制备E步骤E.iv进行，获得呈棕色胶状的标题化合物(0.32g；73％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.73(d,J＝6.7Hz,1H)；7.47-7.40(m,2H)；6.47(d,J＝3.2Hz,1H)；4.40-4.29(m,1H)；4.21(重叠,s,1H)；4.24-4.11(m,1H)；4.09-3.92(m,2H)；3.11(s,3H)；2.74-2.58(m,1H)；2.30-2.17(m,1H)；1.61(s,3H)；1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C18H20NO4FS而言为366.0[M+H+]；tR＝0.90min。
制备P：乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯及乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：
P.i.乙酸((1S*,2S*)-2-(2,2-二溴乙烯基)环丙基)甲酯：
将PPh3(45.8g，175mmol)于DCM(100mL)中的溶液历经45min逐滴添加至在-20℃下冷却的CBr4(30.0g；88.9mmol)于DCM(60mL)中的溶液中。将混合物在此温度下持续搅拌30min且随后冷却至-78℃。历经45min逐滴添加乙酸((1S*,2S*)-2-甲酰基环丙基)甲酯(6.18g，43.5mmol，如WO2012/154204中所描述制备)于DCM(80mL)中的溶液，使内部温度保持在-70℃以下。将混合物在此温度下搅拌30min且经1h升温至室温。在真空中移除溶剂且通过CC(EA-Hept)纯化残余物，得到呈澄清油状的标题乙酸酯(4.84g，37％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ:5.84(d,J＝9.0Hz,1H)；3.97(m,2H)；2.07(s,3H)；1.61(m,1H)；1.33(m,1H)；0.78-0.92(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C8H10O2Br2而言为295.0[M+H+]；tR＝0.87min。
P.ii.乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯及乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：
将TBAF三水合物(23.2g；72.8mmol)添加至中间物P.i(3.94；13.2mmol)于THF(75mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温且用乙醚(150mL)稀释。有机相用水(60mL)及盐水(60mL)洗涤、经MgSO4干燥且浓缩至干燥。通过CC(EA-Hept)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.76g，61％产率)。通过半制备型手性HPLC方法B(Hept-EtOH9-1；流动速率：20mL/min，在223nm处的UV检测)分离外消旋产物，各自的滞留时间(流动速率：0.8mL/min)为5.9min及8.7min。获得呈澄清油状的标题对映异构体(各0.64g)。
第一洗脱对映异构体，(1S,2S)构型：
1HNMR(CDCl3)δ:3.97(dd,J＝6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J＝7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。
[α]D＝+96°(c＝1.03；MeOH)。
第二洗脱对映异构体，(1R,2R)构型：
1HNMR(CDCl3)δ:3.97(dd,J＝6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J＝7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。
[α]D＝-94°(c＝1.01；MeOH)。
已经由第二洗脱对映异构体转化成相应(S)及(R)α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰基酯且随后如Tsuda等人,Chem.Pharm.Bull.(2003),51,448-451中所描述分析其NMR谱图来测定此等化合物的各自的绝对构型。
制备Q：((1R,2R)-2-(4-碘苯基)环丙基)甲醇及((1S,2S)-2-(4-碘苯基)环丙基)甲醇：
通过半制备型手性HPLC方法A(Hept-EtOH3-1；流动速率：16mL/min，210nm处的UV检测)分离外消旋-(反-2-(4-碘苯基)环丙基)甲醇(0.956g；如WO2005/103032中所描述制备)，各自的滞留时间(流动速率：0.8mL/min)为5.7min及7.1min。获得呈白色粉末状的标题对映异构体(各0.45g)。
第一洗脱对映异构体，(1R,2R)构型：
1HNMR(CDCl3)δ:7.54(d,J＝8.0Hz,2H)；6.86(d,J＝8.0Hz,2H)；4.56(br.s,1H)；3.43(m,1H)；3.32(m,1H)；1.73(m,1H)；1.23(m,1H)；0.75-0.90(m,2H)。
[α]D＝-61°(c＝1.04；MeOH)。
第二洗脱对映异构体，(1S,2S)构型：
1HNMR(CDCl3)δ:7.54(d,J＝8.0Hz,2H)；6.86(d,J＝8.0Hz,2H)；4.56(br.s,1H)；3.43(m,1H)；3.32(m,1H)；1.73(m,1H)；1.23(m,1H)；0.75-0.90(m,2H)。
[α]D＝+62°(c＝1.04；MeOH)。
已经由第二洗脱对映异构体转化成相应(S)及(R)α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰基酯且随后如Tsuda等人,Chem.Pharm.Bull.(2003),51,448-451中所描述分析其NMR谱图来测定此等化合物的各自的绝对构型。
制备R：4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-胺：
以2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.5g；6mmol)为起始物质，且类似于制备K进行，获得呈黄色固体状的标题化合物(0.98g；78％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:2.01(s,2H)；1.24(s,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C5H8NI而言为210.01[M+H+]；tR＝0.33min。
制备S：(1-(4-乙炔基苯基)环丙基)甲醇：
以(1-(4-溴苯基)环丙基)甲醇(1g；4.4mmol；市售)为起始物质，且类似于制备E步骤E.iv进行，获得呈淡棕色固体状的标题化合物(0.62g；82％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.36-7.39(m,2H)；7.27-7.31(m,2H)；4.71(t,J＝5.6Hz,1H)；4.11(s,1H)；3.53(d,J＝5.6Hz,2H)；0.84-0.88(m,2H)；0.74-0.77(m,2H)。
制备T：(2R)-4-(5-乙炔基-4-氟-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
T.i.(R)-4-(5-溴-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
将5-溴-4-氟-1H-吲唑(3g；14mmol)于DMF(11mL)中的溶液缓慢添加至NaH(于矿物油中60％分散液；0.736g；18.4mmol)于DMF(11mL)中的冷冻悬浮液中，使内部温度保持在6℃以下。将反应混合物在0℃下搅拌1h；随后添加DMF(5.4mL)中的呈溶解状态的(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯(4.63g，16.1mmol)，使内部温度保持在3℃以下。将混合物升温至室温且搅拌3h。反应混合物用NaHSO4水溶液(15％，15mL)、水(50mL)及EA(50mL)稀释。分离两相且用EA(2×50mL)萃取水层。经合并的有机层经MgSO4干燥且过滤并浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA梯度)纯化残余物，得到呈黄色胶状的1-吲唑区位异构体(2.09g，36％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.22(s,1H)；7.63(dd,J＝6.4,8.9Hz,1H)；7.49-7.56(m,1H)；4.57-4.70(m,1H)；4.42-4.56(m,1H)；3.80-4.05(m,2H)；3.07(s,3H)；2.67-2.91(m,1H)；2.23-2.35(m,1H)；1.60(s,3H)；1.07(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H18N2O4BrFS而言为422.81[M+H+]；tR＝0.89min。
T.ii.(2R)-4-(4-氟-5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以中间物T.i(4.0g，9.66mmol)为起始物质，且依次类似于制备B及制备A步骤A.vi进行，获得呈黄色胶状的标题化合物(2.4g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ(异构体混合物)：11.46(br.s,0.5H)；11.41(br.s,0.5H)；8.19-8.21(m,1H)；7.70-7.75(m,1H)；7.36-7.41(m,1H)；4.94-4.97(m,0.5H)；4.90-4.92(m,0.5H)；4.50-4.58(m,1H)；4.31-4.43(m,1H)；4-4.07(m,1H)；3.48-3.55(m,1H)；3.04(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.47-2.54(重叠m,1H)；2.19-2.27(m,1H)；1.65-1.71(m,3H)；1.54(s,1.5H)；1.53(s,1.5H)；1.51-1.58(重叠m,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C18H23N3O5FIS而言为540.83[M+H+]；tR＝0.86min。
T.iii.(2R)-4-(5-乙炔基-4-氟-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以中间物T.ii(2.4g，4.44mmol)为起始物质，且类似于制备J进行，获得呈黄色胶状的标题化合物(0.84g；58％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ(立体异构体混合物)：11.47(s,0.5H)；11.41(s,0.5H)；8.27-8.29(m,1H)；7.48-7.54(m,2H)；4.90-4.99(m,1H)；4.51-4.59(m,1H)；4.42(s,1H)；4.31-4.43(重叠m,1H)；3.99-4.17(m,1H)；3.49-3.55(m,1H)；3.04(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.70-2.81(m,1H)；2.20-2.27(m,1H)；1.65-1.72(m,3H)；1.55(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.50-1.58(重叠m,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H24N3O5FS而言为438.0[M+H+]；tR＝0.82min。
制备U：((1-溴乙炔基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
将tBuOK溶液(1M于THF中)(16.6mL，16.6mmol)添加至溴化(二溴甲基)三苯基鏻(8.527g，16.6mmol)与THF(40mL)的混合物中。将所得深棕色溶液在室温下搅拌3min，随后冷却至0℃。逐滴添加1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙烷甲醛(2.2g；6.62mmol；如WO2010/135536中所描述制备)于THF(23mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌40min。将反应混合物冷却至-78℃且快速添加tBuOK(1M于THF中，29.1mL，29.1mmol)且在-78℃下搅拌30min。用盐水(150mL)淬灭反应混合物。分离水层且用Et2O(3×150mL)萃取。经合并的有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.052g，75％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.60-7.66(m,4H)；7.42-7.48(m,6H)；3.57(s,2H)；1.02(s,9H)；0.84-0.88(m,2H)；0.72-0.76(m,2H)。
制备V：(3-(4-碘苯基)氧杂环丁-3-基)甲醇：
以(3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)甲醇(0.24g；0.98mmol；市售)为起始物质，且类似于制备B进行，在通过CC(Hept-EA)纯化之后获得呈灰白色固体状的标题碘化物(0.27g，94％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.69(d,J＝7.1Hz,2H)；6.96(d,J＝7.1Hz,2H)；5.10(t,J＝5.6Hz,1H)；4.60-4.73(m,4H)；3.69(d,J＝5.3Hz,2H)。
制备W：(2R)-4-(5-乙炔基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
W.i.(R)-4-(5-溴-6-氟-2H-吲唑-2-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
以5-溴-6-氟-1H-吲唑(1.12g；5.21mmol，如WO2006/044860中所描述制备)及(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯(1.25g，6.22mmol)为起始物质，且如制备T步骤T.i.(烷基化)中所描述进行，在通过CC(Hept-EA梯度)纯化之后获得呈淡黄色油状的标题化合物(1.25g，57％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.17(d,J＝5.6Hz,1H)；8.08(s,1H)；7.83(d,J＝9.4Hz,1H)；4.55-4.62(m,1H)；4.42-4.51(m,1H)；3.89-3.95(m,1H)；3.78-3.85(m,1H)；3.09(s,3H)；2.77-2.83(m,1H)；2.25-2.32(m,1H)；1.61(s,3H)；1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C15H18N2O4BrFS而言为422.8[M+H+]；tR＝0.87min。
W.ii.(2R)-4-(6-氟-5-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以中间物W.i(1.25g，2.98mmol)为起始物质，且依次类似于制备B及制备A步骤A.vi进行，获得呈黄色胶状的标题化合物(0.46g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ(异构体混合物)：11.48(s,0.5H)；11.40(s,0.5H)；8.28-8.31(m,1H)；8.07(s,0.5H)；8.06(s,0.5H)；7.62-7.67(m,1H)；4.95-4.99(m,0.5H)；4.91-4.93(m,0.5H)；4.43-4.51(m,1H)；4.24-4.35(m,1H)；4.11-4.19(m,0.5H)；4.00-4.09(m,0.5H)；3.49-3.57(m,1H)；3.04(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.67-2.79(m,1H)；2.18-2.26(m,1H)；1.65-1.73(m,3H)；1.54(s,1.5H)；1.52(s,1.5H)；1.50-1.59(重叠m,3H).
MS(ESI,m/z)：就C18H23N3O5FIS而言为539.83[M+H+]；tR＝0.85min。
W.iii.(2R)-4-(5-乙炔基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以中间物W.ii(0.46g，0.86mmol)为起始物质，且类似于制备J进行，获得呈白色泡沫状的标题化合物(0.22g；58％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ：11.49(s,0.5H)；11.41(s,0.5H)；8.12-8.14(m,1H)；8.02-8.05(m,1H)；7.60-7.65(m,1H)；4.93-4.99(m,1H)；4.43-4.52(m,1H)；4.37(s,1H)；4.25-4.39(重叠m,1H)；4.12-4.18(m,0.5H)；4.00-4.08(m,0.5H)；3.49-3.57(m,1H)；3.04(s,1.5H)；3.02(s,1.5H)；2.67-2.79(m,1H)；2.19-2.26(m,1H)；1.65-1.73(m,3H)；1.50-1.59(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H24N3O5FS而言为438.0[M+H+]；tR＝0.81min。
制备X：3-(4-碘苯基)氧杂环丁-3-醇：
在-78℃下，用BuLi(1.68M于己烷中；2.23mL；1.33mmol)处理1,4-二碘苯(0.800g；2.43mmol)于THF(8mL)中的溶液。在此温度下搅拌30min之后，用3-氧杂环丁烷酮(0.24g；3.34mmol)于THF(3mL)中的悬浮液处理该溶液。使反应混合物达到室温且进一步搅拌过夜。反应混合物用10％NaHSO4水溶液(4mL)处理且用水及EA稀释。用EA萃取水层。经合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且在减压下浓缩。通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题醇(0.2g，55％产率)。
1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ:7.73(d,J＝8.5Hz,2H)；7.39(d,J＝8.5Hz,2H)；6.39(s,1H)；4.73(d,J＝6.8Hz,2H)；4.60(d,J＝6.8Hz,2H)。
制备Y：(RS)-4-(5-乙炔基-4-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-(((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以制备H的化合物(1.68g；3.11mmol)为起始物质，且类似于制备J步骤J.i及步骤J.ii进行(薗头偶合产率为96％且硅烷基移除产率为52％)，在通过CC(Hept-EA)纯化之后获得呈黄色胶状的标题化合物(0.67g)。
MS(ESI,m/z)：就C21H25N2O5FS而言为437.02[M+H+]；tR＝0.87min。
制备Z：3-(4-乙炔基苯基)氧杂环丁-3-醇：
以制备X的化合物为起始物质，且类似于制备J步骤J.i及步骤J.ii进行(薗头偶合产率为97％，脱除保护基产率为99％)，在通过CC(Hept-EA)纯化之后获得呈淡米色固体状的标题化合物(0.605g)。
1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ:7.62(d,J＝8.5Hz,2H)；7.50(d,J＝8.5Hz,2H)；6.43(s,1H)；4.77(d,J＝6.7Hz,2H)；4.65(d,J＝6.7Hz,2H)；4.16(s,1H)。
制备AA：((1-(4-乙炔基苯基)环丙基)甲基)磷酸二-叔丁酯：
在0℃下将四唑(0.45M于MeCN中；0.12mL；1.38mmol)及二异丙胺基磷酸二-叔丁酯(di-tert-butyldiisopropylphosphoramidite)(0.36mL；1.14mmol；市售)添加至制备S的化合物(0.051g；0.3mmol)于THF(1.8mL)中的溶液中。将反应物在0℃下搅拌过夜。在0℃下添加四唑(0.45M于MeCN中；0.12mL；1.38mmol)及二异丙胺基磷酸二-叔丁酯(0.36mL；1.14mmol)。反应在室温下进行2天。添加更多的四唑(0.45M于MeCN中；0.04mL；0.46mmol)及二异丙胺基磷酸二-叔丁酯(0.12mL；0.38mmol)且将反应混合物在40℃下搅拌另外3天，然后冷却至0℃。随后历经30min缓慢添加H2O2(35％；3.2mL)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。添加水(5mL)。用EA(2×15mL)萃取水层。经合并的有机层用盐水(10ml)洗涤、经MgSO4干燥且过滤。将滤液浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.067g；62％产率)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.39-7.43(m,2H)；7.29-7.32(m,2H)；4.02(d,J＝5.5Hz,2H)；3.04(s,1H)；1.40(s,18H)；0.98-1.01(m,2H)；0.91-0.94(m,2H)。
制备AB：二甲基甘氨酸(1-(4-乙炔基苯基)环丙基)甲酯：
将N,N-二甲基甘氨酸(0.13g；1.18mmol)、EDC(0.31g；1.6mmol)及DMAP(0.19g；1.53mmol)添加至制备S的化合物(0.20g；1.18mmol)于DCM(13mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌27h。将NaHCO3水溶液(5％；5mL)添加至反应混合物中且用DCM(2×20mL)萃取水层。经合并的有机层经MgSO4干燥、过滤且浓缩至干燥。通过CC(DCM-MeOH)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.23g，76％产率)。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO)δ:7.37-7.41(m,2H)；7.26-7.30(m,2H)；4.21(s,2H)；4.13(s,1H)；3.10(s,2H)；2.17(s,6H)；0.97-1.01(m,2H)；0.90-0.94(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C16H19NO2而言为258.07[M+H+]；tR＝0.63min。
制备AC：(R)-5-溴戊-4-炔-1,2-二醇：
将NBS(0.23g；1.28mmol)继而AgNO3(0.015g；0.085mmol)添加至(R)-丁-3-炔-1,2-二醇(0.106g；1.06mmol；如WO2013/170030中所描述制备)于丙酮(4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加庚烷(5mL)及水(6mL)。分离各相且用EA(3×10mL)萃取水层。经合并的有机层经MgSO4干燥、过滤且在减压下蒸发。通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.119g，63％产率)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:3.86-3.92(m,1H)；3.72-3.77(m,1H)；3.56-3.62(m,1H)；2.46-2.48(m,2H)；2.34-2.39(m,1H)；1.90-1.97(m,1H)。
制备AD：(3aR,5S,6aS)-5-(溴乙炔基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯：
用tBuOK溶液(1M于THF中，28mL)逐滴处理在-78℃下冷却的(3aR,5S,6aS)-5-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯(2.06g；6.32mmol；如WO2013/170030中所描述制备)于无水THF(15mL)中的溶液，使其保持在-67℃以下。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，随后用盐水(20mL)稀释且使其达到室温。添加Et2O(25mL)。分离水层且用Et2O(15mL)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml)洗涤、经MgSO4干燥、过滤且浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.37g；88％产率)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:4.60-4.63(m,2H)；2.85-2.93(m,1H)；2.12-2.17(m,2H)；1.51-1.60(重叠m,2H)；1.41(s,3H)；1.26(s,3H)。
制备AE：(1-(4-碘苯基)环丙基)甲醇：
以(1-(4-溴苯基)环丙基)甲醇(0.45g；1.98mmol；市售)为起始物质，且类似于制备B进行，获得呈白色固体状的标题化合物(0.51g；95％产率)。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO)δ:7.59-7.62(m,2H)；7.08-7.12(m,2H)；4.69(t,J＝5.7Hz,1H)；3.49(d,J＝5.7Hz,2H)；0.81-0.84(m,2H)；0.69-0.72(m,2H)。
制备AF：((3-(溴乙炔基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
AF.i.双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇：
历经45min将LiAlH4(2.4M于THF中；5.29mL；12.7mmol)逐滴添加至在0℃下冷却的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸二甲酯(1.74g；9.45mmol；市售)于THF(12mL)中的溶液中，使其保持在15℃以下。将悬浮液在室温下搅拌3h。将粗混合物冷却至0℃且通过水(0.48mL)、15％NaOH水溶液(0.48mL)及水(1.44mL)谨慎地淬灭。将混合物在室温下搅拌35min随后添加THF(17mL)及MgSO4。将混合物在室温下搅拌10min。过滤混合物且浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.2g；99％产率)。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO)δ:4.40(t,J＝5.5Hz,2H)；3.35(d,J＝5.6Hz,4H)；1.46(s,6H)。
AF.ii.(3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇：
在室温下，将中间物AF.i(0.66g；5.16mmol)于THF(3.3mL)中的溶液缓慢添加至NaH(60％于矿物油中；0.23g；5.67mmol)于THF(4.5mL)中的悬浮液中，使其保持在27℃以下。在搅拌1h之后，历经15min逐滴添加TBDPS-Cl(1.36mL；5.16mmol)于THF(2.8mL)中的溶液。将溶液搅拌4h，随后稀释于Et2O(20mL)中。有机相用盐水(2×20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.49g；26％产率)。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO)δ:7.56-7.64(m,4H)；7.39-7.50(m,6H)；4.43(t,J＝5.6Hz,1H)；3.64(s,2H)；3.36(d,J＝5.5Hz,2H)；1.49(s,6H)；1.01(s,9H)。
AF.iii.3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛：
历经15min将DIPEA(1.59mL；9.31mmol)添加至冷却至-10℃的中间物AF.ii(1.09g；2.98mmol)于DCM(6.9mL)中的溶液中。随后历经10min逐滴添加Pyr.SO3络合物(45％；1.44g；4.07mmol)于DMSO(4.03mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h且在室温下搅拌1h。将反应混合物分配于水(35mL)与DCM(20mL)之间。用DCM(15mL)萃取水层。经合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤且浓缩至干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)共同蒸发且随后通过CC(Hept-EA)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(0.94g；87％产率)。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO)δ:9.53(s,1H)；7.57-7.62(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；3.68(s,2H)；1.86(s,6H)；1.01(s,9H)。
AF.iv.((3-(溴乙炔基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
以中间物AF.iii(0.45g；0.86mmol)为起始物质，且依次类似于制备F步骤F.i(89％产率)及制备AD(97％产率)进行，获得呈黄色油状的标题化合物(0.37g)。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO)δ:7.55-7.60(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；3.60(s,2H)；1.91(s,6H)；1.00(s,9H)。
制备AG：((1-(溴乙炔基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：
以((1-甲酰基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g；2.51mmol；市售)为起始物质，且类似于制备U进行，在通过CC(Hept-EA)纯化之后获得呈黄色油状的标题化合物(0.61g；88％产率)。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO)δ:6.73(s,1H)；2.96-3.03(m,2H)；1.39(s,9H)；0.64-0.79(m,4H)。
参考实例：
参考实例1：(RS)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
RE1.i.5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚：
将5-羟基吲哚(2.0g；14.8mmol；市售)、K2CO3(2.5g；18.2mmol)、丙酮(12mL)与1-溴-丁-2-炔(1.3mL，14.8mmol)的混合物加热至回流过夜。过滤反应混合物且用丙酮洗涤固体。将滤液蒸发至干燥。通过CC(DCM-MeOH)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.9g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:10.8(br.s,1H)；7.20-7.28(m,2H)；7.06(d,J＝2.3Hz,1H)；6.72(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H)；6.31(s,1H)；4.66(s,2H)；1.80(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C12H11NO而言为186.2[M+H+]；tR＝0.81min。
RE1.ii.2-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)乙醇：
用NaH(60％于油分散液中，0.189g，4.72mmol)处理冷却至0℃的中间物RE1.i(0.8g；4.3mmol)于DMF(29mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min。添加碳酸亚乙酯(1.53g，17.4mmol)且将反应混合物在80℃下加热1h。在冷却至室温之后，添加水(45mL)且用EA(4×25mL)萃取混合物。经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤且浓缩至干燥。通过CC(EA-Hept)纯化粗残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(仍混杂有一些残留的碳酸亚乙酯)(1.13g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.34(d,J＝8.9Hz,1H)；7.28(d,J＝3.0Hz,1H)；7.06(d,J＝2.4Hz,1H)；6.76(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H)；6.30(d,J＝0.4,3.0Hz,1H)；4.82(t,J＝5.3Hz,1H)；4.67(q,J＝2.3Hz,2H)；4.14(t,J＝5.7Hz,2H)；3.66(q,J＝5.5Hz,2H)；1.80(t,J＝2.3Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C14H15NO2而言为230.2[M+H+]；tR＝0.76min。
RE1.iii.甲磺酸2-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酯：
将Et3N(1.5mL，10.8mmol)及MsCl(0.48mL，6.2mmol)添加至中间物RE1.ii(1.13g；4.94mmol)于DCM(27mL)中的冷冻溶液中。将反应物在0℃下搅拌1h，随后在室温下搅拌30min。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3(35mL)上。分离两层且有机层经MgSO4干燥、过滤且浓缩至干燥。通过CC(EA-Hept)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.01g)。
MS(ESI,m/z)：就C15H17NO4S而言为308.1[M+H+]；tR＝0.85min。
RE1.iv.5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1-(2-碘乙基)-1H-吲哚：
将NaI(0.9g，6.06mmol)添加至中间物RE1.iii(1.01g；3.31mmol)于2-丁酮(15mL)中的溶液中。将混合物加热至90℃持续1.5h。将反应混合物分配于EA(35mL)与水(25mL)之间。用EA(2×25mL)萃取水层。经合并的有机层用饱和NaHSO3(50mL)及盐水(50mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且浓缩至干燥，得到呈黄色油状的标题产物(0.96g)。
MS(ESI,m/z)：就C14H14NOI而言为340.0[M+H+]；tR＝0.76min。
RE1.v.4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸乙酯：
将Cs2CO3(0.9g，2.67mmol)添加至中间物RE1.iv(0.408g；1.2mmol)及2-(甲磺酰基)丙酸乙酯(0.268g，1.49mmol于DMF(2.6mL)中的溶液中。将反应物在80℃下搅拌1h。在减压下移除溶剂。添加水(25mL)，随后用EA(35mL)稀释两层。用EA(3×20mL)萃取水层。经合并的有机层用盐水(40mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤且浓缩至干燥。通过CC(EA-Hept)纯化粗产物，得到呈白色胶状的标题化合物(0.31g)。
MS(ESI,m/z)：就C20H25NO5S而言为392.0[M+H+]；tR＝0.91min。
RE1.vi.4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酸：
将LiOH.H2O(0.129g，1.72mmol)添加至中间物RE1.v(0.311g；0.794mmol)于THF(7.5mL)、MeOH(1.8mL)及水(2.2mL)中的冷冻溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中移除挥发物。通过添加20％NaHSO4水溶液使pH为2。用EA(4×20mL)萃取水层。经合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩，得到棕色油(0.349g)。
MS(ESI,m/z)：就C18H21NO5S而言为364.0[M+H+]；tR＝0.80min。
RE1.vii.(RS)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
将TEA(0.23mL，1.65mmol)、HOBT(0.219g，1.62mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.161g，1.38mmol)及EDC(0.229g，1.19mmol)添加至中间物RE1.vi(0.289g；0.794mmol)于DMF(2.6mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥且将残余物分配于水(20mL)与EA(30mL)之间。有机层用20％NaHSO4(20mL)、饱和NaHCO3(20mL)及盐水(20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥、过滤且浓缩至干燥，得到呈棕色胶状的标题化合物(0.323g)。
MS(ESI,m/z)：就C23H30N2O6S而言为463.1[M+H+]；tR＝0.87min。
RE1.viii.(RS)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
将PPTS(0.092g，0.366mmol)添加至中间物RE1.vii(0.323g，0.698mmol)于乙醇(6mL)中的悬浮液中。将混合物在80℃下加热90min。在冷却至室温之后，添加水(13mL)。蒸发溶剂且通过制备型HPLC(方法2)纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(0.077g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.37(d,J＝9.0Hz,1H)；7.31(d,J＝3.0Hz,1H)；7.08(d,J＝2.3Hz,1H)；6.81(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H)；6.33(d,J＝3.0Hz,1H)；4.67(d,J＝2.3Hz,2H)；4.17-4.29(m,1H)；3.89-4.01(m,1H)；3.00(s,3H)；2.56-2.68(m,1H)；2.00-2.12(m,1H)；1.80(t,J＝2.3Hz,3H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C18H22N2O5S而言为463.1[M+H+]；tR＝0.74min。
参考实例2：(RS)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
RE2.i.(2RS)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
将(2-氟-3-甲氧苯基)酸(0.094g；0.607mmol)、水(1mL)、Na2CO3(0.178g；1.68mmol；4.23当量)及Pd(PPh3)4(0.024g；0.0203mmol；5mol％)添加至制备A的化合物(0.188g；0.396mmol)于DME(2mL)中的溶液中。将混合物在90℃下搅拌2h。添加水(10ml)及EA(20mL)。分离两层且用EA(3×20mL)萃取水层3次。经合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥且浓缩至干燥。通过CC(DCM-MeOH)纯化粗产物，得到呈无色油状的所需产物(0.16g；78％产率)。
MS(ESI,m/z)：就C25H30N3O6FS而言为520.2[M+H+]；tR＝0.89min。
RE2.ii.(RS)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以中间物RE2.i(0.161g；0.3mmol)为起始物质，且类似于参考实例1步骤RE1.viii进行，在制备型HPLC(方法2)之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.01g；7％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:10.9(s,1H)；9.22(s,1H)；8.11(s,1H)；7.75-7.88(m,2H)；7.03-7.30(m,4H)；4.44-4.63(m,1H)；4.26-4.37(m,1H)；3.87(s,3H)；3.00(s,3H)；2.68-2.81(m,1H)；2.15-2.26(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C18H22N2O5S而言为435.9[M+H+]；tR＝0.76min。
参考实例3：(RS)-(E)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙烯基-1H-吲唑-1-基)丁酰胺：
RE3.i.(2RS)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-1-基)-正((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以制备A的化合物(0.308g；0.65mmol)及(E)-2-苯基乙烯基酸(0.105g；0.71mmol；市售)为起始物质，且类似于参考实例2步骤RE2.i(78％产率)进行，在通过CC(EA-Hept)纯化之后获得呈淡黄色油状的标题化合物(0.252g)。
MS(ESI,m/z)：就C26H31N3O5S而言为498.2[M+H+]；tR＝0.92min。
RE3.ii.(RS)-(E)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙烯基-1H-吲唑-1-基)丁酰胺：
以中间物RE3.i(0.252g，0.5mmol)为起始物质，且类似于参考实例1步骤RE1.viii进行，在制备型HPLC(方法2)之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.01g；52％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.07(s,1H)；7.88(s,1H)；7.73-7.80(m,1H)；7.55-7.65(m,3H)；7.30-7.40(m,3H)；7.17-7.27(m,2H)；4.43-4.57(m,1H)；4.21-4.36(m,1H)；3.01(s,3H)；2.66-2.80(m,1H)；2.13-2.27(m,1H)；1.52(s,1H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H21N3O4S而言为414.19[M+H+]；tR＝0.80min。
参考实例4：(RS)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)丁酰胺：
RE4.i.(2RS)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
在氢气氛围下，将中间物RE3.i(0.295g，0.593mmol)及10％Pd/C(0.16g)于EtOH(2mL)、THF(3mL)及DMF(2滴)中的溶液在室温下搅拌2h。过滤出催化剂且用EA(2×6mL)充分洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的标题产物(0.267g)。
MS(ESI,m/z)：就C26H33N3O5S而言为500.1[M+H+]；tR＝0.93min。
RE4.ii.(RS)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)丁酰胺：
以中间物RE4.i.(0.267g；0.53mmol)为起始物质，且类似于参考实例1步骤RE1.viii进行，在制备型HPLC(方法2)之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.035g；16％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:10.9(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；7.95(s,1H)；7.52(s,1H)；7.08-7.33(m,7H)；4.37-4.52(m,1H)；4.17-4.31(m,1H)；3.00(s,3H)；2.83-3.03(m,4H)；2.62-2.75(m,1H)；2.10-2.26(m,1H)；1.50(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C26H35N3O5S而言为416.18[M+H+]；tR＝0.80min。
参考实例5：(RS)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-((4-(吗啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁酰胺4-甲苯磺酸盐：
RE5.i.(RS)2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-((4-(吗啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁酸乙酯：
将CuI(0.032g，0.167mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.061g；0.087mmol)、制备B的化合物(0.3g；0.666mmol)及4-(4-乙炔基苯甲基)吗啉(0.161g；0.799mmol；如WO2008/154642中所描述制备)引入双颈圆形烧瓶中。在30min期间用氮气冲洗氛围；随后添加脱气THF(4mL)及脱气TEA(0.325mL，2.33mmol)。在氮气氛围下，将悬浮液在50℃下搅拌4h。添加水(15mL)及EA(30mL)。用EA(20mL)萃取水层一次。经合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥且过滤。在浓缩至干燥之后，过滤残余物(EA)，得到被污染的标题化合物(0.565g；>100％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.10(s,1H)；7.99(s,1H)；7.71(d,J＝8.5Hz,1H)；7.47-7.58(m,4H)；7.34(d,J＝8.2Hz,1H)；4.41-4.70(m,2H)；3.80-4.05(重叠m,2H)；3.52-3.60(m,4H)；3.08(s,3H)；2.69-2.87(m,1H)；2.30-2.38(m,4H)；2.22-2.38(重叠m,1H)；1.61(s,3H)；1.06(t,J＝7.3Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C28H33N3O5S而言为524.28[M+H+]；tR＝0.70min。
RE5.ii.(RS)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-((4-(吗啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁酰胺4-甲苯磺酸盐：
以中间物RE5.i(0.565g)为起始物质，且类似于参考实例1步骤RE1.vi至步骤RE1.viii(皂化、THP-ONH2偶合及脱除保护基：15％总产率)进行，在制备型HPLC(方法2)之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.110g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(s,1H)；9.77(br.s,1H)；9.24(s,1H)；8.14(s,1H)；8.03(s,1H)；7.54-7.73(m,6H)；7.46(d,J＝8.0Hz,2H)；7.10(d,J＝8.0Hz,2H)；4.47-4.60(m,1H)；4.25-4.43(m,3H)；3.89-4.02(m,2H)；3.80-4.05(重叠m,2H)；3.52-3.60(m,4H)；3.03(s,3H)；2.68-2.81(m,1H)；2.27(s,3H)；2.22-2.38(重叠m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C26H35N3O5S而言为511.25[M+H+]；tR＝0.48min。
参考实例6：(RS)-4-(5-((4-氨基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
RE6.i.(R)-4-(5-((4-氨基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)丁酰胺：
以制备B的化合物(0.153g；0.34mmol)及4-乙炔基苯胺(0.047g；0.4mmol；市售)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(100％产率)及参考实例1步骤RE1.vi至步骤RE1.vii(皂化及TMS-(CH2)2-ONH2偶合：58％总产率)进行，在通过CC(DCM-MeOH)纯化之后获得呈棕色油状的标题化合物(0.114g)。
MS(ESI,m/z)：就C26H34N4O4SSi而言为527.25[M+H+]；tR＝0.90min。
RE6.ii.(RS)-4-(5-((4-氨基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
将醚合三氟化硼(0.248mL，1.96mmol)添加至中间物RE6.i(0.115g，0.218mmol)于MeCN(4mL)中的冷冻溶液中。将混合物在0℃下搅拌30min。在减压下蒸发溶剂。通过制备型HPLC(方法2)纯化残余物，得到呈黄色发泡体状的标题产物(0.021g；23％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.37(br.s,2H)；8.06(s,1H)；7.87(d,J＝1.5Hz,1H)；7.62(d,J＝8.7Hz,1H)；7.45(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H)；7.18(d,J＝8.6Hz,1H)；6.54(br.s,2H)；4.43-4.55(m,1H)；4.23-4.34(m,1H)；3.03(s,3H)；2.66-2.76(m,1H)；2.13-2.24(重叠m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N4O4S而言为427.03[M+H+]；tR＝0.55min。
参考实例7：(RS)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)丁酰胺：
以制备A的化合物(0.189g，0.40mmol)及(4-(三氟甲氧基)苯基)酸(0.091g；0.44mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例2步骤RE2.i(100％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(50％产率)进行，获得呈白色固体状的标题化合物(0.095g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.02(s,1H)；9.25(s,1H)；8.13(s,1H)；8.04(s,1H)；7.81(d,J＝8.8Hz,2H)；7.73(s,2H)；7.44(d,J＝8.1Hz,2H)；4.47-4.58(m,1H)；4.26-4.38(m,1H)；3.01(s,3H)；2.68-2.80(m,1H)；2.14-2.27(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H20N3O5F3S而言为472.1[M+H+]；tR＝0.80min。
参考实例8：(RS)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺甲酸盐：
以制备D的化合物(0.407g；0.861mmol)及2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2H-1,2,3-三唑(0.26g；0.95mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例2步骤RE2.i(33％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(3％产率)进行，获得呈白色固体状的标题化合物(0.004g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(s,1H)；9.28(s,1H)；8.03-8.14(m,4H)；7.82-7.92(m,3H)；7.52-7.62(m,2H)；7.40-7.46(m,2H)；6.53(br.s,1H)；4.24-4.42(m,1H)；3.97-4.12(m,1H)；3.02(s,3H)；2.63-2.75(m,1H)；2.07-2.16(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N6O4S而言为454.2[M+H+]；tR＝0.82min。
参考实例9：(RS)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁酰胺：
以制备D的化合物(0.19g；0.40mmol)及(4-(三氟甲氧基)苯基)酸(0.119g；0.59mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例2步骤RE2.i(74％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(34％产率)进行，获得呈米色泡沫状的标题化合物(0.047g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(s,1H)；9.27(s,1H)；7.74-7.85(m,3H)；7.54-7.59(m,1H)；7.37-7.49(m,4H)；6.51(d,J＝2.8Hz,1H)；4.26-4.40(m,1H)；3.96-4.10(m,1H)；3.01(s,3H)；2.61-2.71(m,1H)；2.06-2.20(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H21N2O5F3S而言为471.1[M+H+]；tR＝0.88min。
参考实例10：(RS)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备D的化合物(0.176g；0.37mmol)及制备C的化合物(0.12g；0.44mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例2步骤RE2.i(68％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(45％产率)进行，获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.052g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(s,1H)；9.27(s,1H)；7.68(s,1H)；7.55(d,J＝8.6Hz,1H)；7.40-7.49(m,2H)；7.31(d,J＝8.6Hz,1H)；7.13-7.22(m,2H)；6.50(d,J＝2.8Hz,1H)；4.26-4.39(m,1H)；3.97-4.09(m,1H)；3.01(s,3H)；2.61-2.71(m,1H)；2.52(s,3H)；2.06-2.20(m,1H)；1.58(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N2O4FS2而言为471.1[M+H+]；tR＝0.86min。
参考实例11：(RS)-4-(6-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以中间物E.i(0.318g；0.757mmol)及(2-氟-4-甲氧苯基)酸(0.12g；0.44mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例2步骤RE2.i(97％产率)、制备A步骤A.vi(53％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(45％产率)进行，在通过CC(DCM-MeOH)纯化之后获得呈灰白色泡沫状的标题化合物(0.148g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.07(br.s,1H)；9.30(br.s,1H)；7.52(d,J＝7.3Hz,1H)；7.46-7.40(m,2H)；7.35(t,J＝8.5Hz,1H)；6.96-6.83(m,2H)；6.50(d,J＝3.1Hz,1H)；4.38-4.21(m,1H)；4.07-3.88(m,1H)；3.82(s,3H)；3.03(s,3H)；2.75-2.56(m,1H)；2.22-2.04(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N2O5F2S而言为453.01[M+H+]；tR＝0.83min。
参考实例12：(RS)-4-(4-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备H的化合物(0.104g，0.192mmol)及(2-氟-4-甲氧苯基)酸(0.041g；0.24mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例2步骤RE2.i及参考实例1步骤RE1.viii进行，在自水沉淀之后获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.020g；铃木偶合：42％产率；使用PPTS的脱除保护基：56％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.06(br.s,1H)；9.29(br.s,1H)；7.48(d,J＝3.2Hz,1H)；7.43-7.32(m,2H)；7.13(t,J＝7.3Hz,1H)；6.97-6.86(m,2H)；6.56(d,J＝2.9Hz,1H)；4.44-4.30(m,1H)；4.10-3.98(m,1H)；3.82(s,3H)；3.03(s,3H)；2.76-2.60(m,1H)；2.23-2.11(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N2O5F2S而言为452.99[M+H+]；tR＝0.83min。
参考实例13：(RS)-4-(4-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
RE13.i.3-(4-碘苯基)氧杂环丁-3-醇：
在-78℃下，用BuLi(1.68M于己烷中；2.23mL)处理1,4-二碘苯(0.800g，2.43mmol)于THF(8mL)中的溶液。在此温度下搅拌30min之后，用3-氧杂环丁烷酮(0.24g，3.34mmol)于THF(3mL)中的悬浮液处理该溶液。使反应混合物达到室温且进一步搅拌过夜。反应混合物用10％NaHSO4水溶液(4mL)处理且用水及EA稀释。用EA萃取水层。经合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且在减压下浓缩。通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到呈无色固体状的标题醇(0.2g；55％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.73(d,J＝8.5Hz,2H)；7.39(d,J＝8.5Hz,2H)；6.39(s,1H)；4.73(d,J＝6.8Hz,2H)；4.60(d,J＝6.8Hz,2H)。
RE13.ii.3-(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)氧杂环丁-3-醇：
将中间物RE13.i(1g；3.63mmol)、CuI(0.14g；0.73mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.26g；0.37mmol)、THF(26mL)、三甲基硅烷基乙炔(0.57mL；3.99mmol)及TEA(1.27mL，9.07mmol)依次引入烧瓶中。将悬浮液在50℃下搅拌1.5h。在冷却且浓缩至干燥之后，通过CC(Hept-EA)纯化残余物，得到标题化合物(0.9g，100％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.61(d,J＝8.3Hz,2H)；7.48(d,J＝8.3Hz,2H)；6.43(s,1H)；4.77(d,J＝6.7Hz,2H)；4.64(d,J＝6.7Hz,2H)；0.23(s,9H)。
RE13.iii.3-(4-乙炔基苯基)氧杂环丁-3-醇：
将中间物RE13.ii(0.9g，3.65mmol)溶解于MeOH(15mL)中，用K2CO3(0.9g)处理且在室温下进一步搅拌90min。用DCM稀释反应混合物且用水洗涤。用DCM萃取水层。经合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的最终炔烃(0.55g；86％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.56-7.61(m,2H)；7.45-7.51(m,2H)；6.40(s,1H)；4.75(d,J＝6.8Hz,2H)；4.63(d,J＝6.8Hz,2H)；4.13(s,1H)。
RE13.iv.(RS)-4-(4-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备H的化合物(0.276g，0.63mmol)及中间物RE13.iii(0.203g；0.73mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例2步骤RE2.i(51％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(26％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈淡棕色固体状的标题化合物(0.042g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:7.73-7.51(m,5H)；7.44-7.28(m,2H)；6.60(m,1H)；6.45(m,1H)；4.79(d,J＝6.1Hz,2H)；4.68(d,J＝6.1Hz,2H)；4.45-4.28(m,1H)；4.13-3.96(m,1H)；3.03(s,3H)；2.76-2.59(m,1H)；2.23-2.08(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H25N2O6FS而言为501.01[M+H+]；tR＝0.75min。
本发明化合物的实例：
实例1：(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备I的化合物(0.106g，0.2mmol)及制备C的化合物(0.07g；0.26mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例2步骤RE2.i(100％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(31％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.029g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.12(s,1H)；7.88(s,1H)；7.65-7.72(m,1H)；7.43-7.58(m,2H)；7.12-7.25(m,2H)；4.42-4.59(m,1H)；4.25-4.39(m,1H)；3.01(s,3H)；2.67-2.80(m,1H)；2.51(重叠s,3H)；2.14-2.28(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H22N3O4FS2而言为452.1[M+H+]；tR＝0.83min。
实例2：(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
2.i.(RS)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备D的化合物(0.204g，0.43mmol)及(2-氟-4-甲氧苯基)酸(0.151g；0.89mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例2步骤RE2.i(87％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(67％产率)进行，获得呈米色固体状的标题化合物(0.095g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(br.s,1H)；9.27(br.s,1H)；7.64(br.s,1H)；7.53(d,J＝8.6Hz,1H)；7.38-7.46(m,2H)；7.27(d,J＝8.6Hz,1H)；6.82-6.92(m,2H)；6.48(d,J＝3.1Hz,1H)；4.25-4.38(m,1H)；3.96-4.08(m,1H)；3.16(s,3H)；3.14(s,3H)；2.61-2.73(m,1H)；2.07-2.20(m,1H)；1.58(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N2O5FS而言为435.1[M+H+]；tR＝0.82min。
2.ii.(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
通过半制备型手性HPLC方法C(MeCN-MeOH-EtOH-TFA8-1-1-0.002；流动速率：24mL/min；210nm处的UV检测)分离中间物2.i(0.05g)，分析型样品的各自的滞留时间(流动速率：1.2mL/min)为6.3min及10.4min。获得呈米色固体状的标题(R)-对映异构体(0.014g)，鉴别为第二洗脱化合物。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N2O5FS而言为435.1[M+H+]；tR＝0.82min。
实例3：(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
3.i.5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲唑：
以5-溴-1H-吲唑(9.1g，46.2mmol；市售)及(2-氟-4-甲氧苯基)酸(8.24g；48.5mmol)为起始物质，且类似于参考实例2步骤RE2.i进行，在通过CC(Hept-EA)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(7.74g；69％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:13.12(br.s,1H)；8.13(s,1H)；7.86(s,1H)；7.57-7.63(m,1H)；7.41-7.52(m,2H)；6.84-6.98(m,2H)；3.82(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C14H11N2OF而言为243.2[M+H+]；tR＝0.84min。
3.ii.(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以中间物3.i(4.07g，15.1mmol)为起始物质，且类似于制备I步骤I.1(烷基化：69％产率)、制备A步骤A.vi(皂化及THPO-NH2偶合：33％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(使用PPTS脱除保护基：88％产率)进行，在自水沉淀之后获得呈白色固体状的标题化合物(3.04g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(br.s,1H)；9.24(br.s,1H)；8.11(d,J＝0.4Hz,1H)；7.84(s,1H)；7.68(m,1H)；7.42-7.54(m,2H)；6.84-6.97(m,2H)；4.45-4.59(m,1H)；4.24-4.37(m,1H)；3.01(s,3H)；2.67-2.79(m,1H)；2.15-2.27(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N2O5FS而言为436.1[M+H+]；tR＝0.77min。
实例4：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.143g，0.34mmol)及4-碘苯甲醇(0.091g，0.39mmol；市售)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(86％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(49％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈淡黄色泡沫状的标题化合物(0.062g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.01(s,1H)；9.24(s,1H)；8.11(s,1H)；7.99(s,1H)；7.68(d,J＝8.6Hz,1H)；7.46-7.57(m,3H)；7.31-7.38(m,2H)；5.24(t,J＝5.9Hz,1H)；4.46-4.58(m,3H)；4.23-4.36(m,1H)；3.02(s,1H)；2.66-2.81(m,1H)；2.13-2.28(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C22H23N3O5S而言为441.97[M+H+]；tR＝0.70min。
实例5：(R)-N-羟基-4-(5-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.136g；0.32mmol)及制备K的化合物(0.083g；0.37mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(93％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(39％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈淡棕色泡沫状的标题化合物(0.051g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.13(s,1H)；8.08(s,1H)；7.68(d,J＝8.5Hz,1H)；7.54(d,J＝8.5Hz,1H)；6.72(s,1H)；4.70(d,J＝6.7Hz,2H)；4.45-4.58(m,3H)；4.23-4.36(m,1H)；3.98-4.12(m,1H)；3.00(s,3H)；2.64-2.80(m,1H)；2.13-2.28(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H21N3O6S而言为431.93[M+H+]；tR＝0.64min。
实例6：(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备I的化合物(0.109g；0.21mmol)及2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2H-1,2,3-三唑(0.044g；0.31mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例2步骤RE2.i(100％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(9％产率)进行，获得呈白色固体状的标题化合物(0.019g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(s,1H)；9.25(s,1H)；8.06-8.16(m,6H)；7.91(d,J＝8.6Hz,2H)；7.79(m,1H)；7.74(m,1H)；7.85-7.89(m,2H)；7.67-7.71(m,1H)；7.58-7.63(m,1H)；4.48-4.60(m,1H)；4.26-4.38(m,1H)；3.01(s,3H)；2.68-2.80(m,1H)；2.16-2.28(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N6O4S而言为455.2[M+H+]；tR＝0.73min。
实例7：(R)-N-羟基-4-(5-(5-羟基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.159g；0.38mmol)及4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.091g；0.43mmol；如Reddy等人于TetrahedronLett.(2010),51,2170-2173中所报导制备)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(100％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(13％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈黄色固体状的标题化合物(0.024g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:10.9(s,1H)；9.22(s,1H)；8.12(s,1H)；8.03(s,1H)；7.66(d,J＝8.8Hz,1H)；7.52(d,J＝8.8Hz,1H)；4.44-4.58(m,1H)；4.22-4.38(m,1H)；3.00(s,3H)；2.63-2.76(m,1H)；2.11-2.26(m,1H)；1.51(s,3H)；1.41(s,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H23N3O5S而言为417.9[M+H+]；tR＝0.70min。
实例8：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备I的化合物(0.16g；0.38mmol)及2-(4-乙炔基苯基)丙-2-醇(0.114g；0.435mmol；如WO2006/099972中所描述制备)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(100％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(40％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法1)纯化之后获得呈黄色固体状的标题化合物(0.073g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(s,1H)；9.23(s,1H)；8.11(s,1H)；7.98(s,1H)；7.67(d,J＝9.1Hz,1H)；7.41-7.57(重叠m,5H)；4.43-4.57(m,1H)；4.22-4.36(m,1H)；3.01(s,3H)；2.66-2.79(m,1H)；2.12-2.27(m,1H)；1.52(s,3H)；1.41(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C24H27N3O5S而言为469.9[M+H+]；tR＝0.74min。
实例9：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备L的化合物(0.2g；0.4mmol)及(4-乙炔基苯基)甲醇(0.064g，0.48mmol；市售)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(93％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(35％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈米色固体状的标题化合物(0.058g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(m,1H)；9.27(m,1H)；7.76(m,1H)；7.57-7.39(m,4H)；7.57-7.39(m,3H)；6.47(m,1H)；5.23(t,J＝5.8Hz,1H)；4.50(d,2H)；4.37-4.25(m,1H)；4.07-3.95(m,1H)；3.01(m,3H)；2.72-2.60(m,1H)；2.19-2.06(m,1H)；1.57(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H24N2O5S而言为441.2[M+H+]；tR＝0.74min。
实例10：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备L的化合物(0.189g；0.365mmol)及中间物RE13.iii(0.078g；0.4mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(100％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(53％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.104g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.05(m,1H)；9.29(m,1H)；7.80(m,1H)；7.64(m,2H)；7.56(m,3H)；7.48(m,1H)；7.34(d,J＝8.3Hz,1H)；6.50(d,J＝3.1Hz,1H)；6.46(s,1H)；4.79(d,J＝6.4Hz,2H)；4.68(d,J＝6.4Hz,2H)；4.39-4.28(m,1H)；4.07-3.97(m,1H)；3.03(s,3H)；2.74-2.62(m,1H)；2.18-2.08(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H26N2O6S而言为483.1[M+H+]；tR＝0.73min。
实例11：(R)-N-羟基-4-(5-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备M的化合物(0.141g，0.36mmol)及制备K的化合物(0.087g；0.39mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(45％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(46％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈淡棕色泡沫状的标题化合物(0.030g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.05(br.s,1H)；9.28(br.s,1H)；7.84(s,1H)；7.58-7.47(m,2H)；7.35(d,J＝8.8Hz,1H)；6.74(s,1H)；6.50(d,J＝2.3Hz,1H)；4.72(d,J＝6.3Hz,2H)；4.56(d,J＝6.3Hz,2H)；4.39-4.28(m,1H)；4.07-3.95(m,1H)；3.02(s,3H)；2.71-2.60(m,1H)；2.17-2.06(m,1H)；1.57(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N2O6S而言为431.1[M+H+]；tR＝0.70min。
实例12：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.151g；0.36mmol)及中间物RE13.i(0.113g；0.41mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(90％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(53％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.058g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.12(s,1H)；8.01(s,1H)；7.51-7.73(m,6H)；6.42(s,1H)；4.77(d,J＝6.4Hz,2H)；4.66(d,J＝6.4Hz,2H)；4.43-4.58(m,1H)；4.20-4.39(m,1H)；3.02(s,3H)；2.67-2.84(m,1H)；2.14-2.27(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H26N2O6S而言为483.9[M+H+]；tR＝0.69min。
实例13：(R)-N-羟基-4-(5-((3-羟基硫杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.154g；0.36mmol)及制备N的化合物(0.113g；0.41mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(94％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(38％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.058g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:10.9(s,1H)；9.21(s,1H)；8.13(s,1H)；8.08(s,1H)；7.68(d,J＝8.8Hz,1H)；7.56(d,J＝8.8Hz,1H)；6.78(s,1H)；4.43-4.59(m,1H)；4.21-4.36(m,1H)；3.48(d,J＝10.0Hz,2H)；3.36(d,J＝10.0Hz,2H)；3.00(s,3H)；2.64-2.78(m,1H)；2.06-2.27(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H21N3O5S2而言为447.9[M+H+]；tR＝0.72min。
实例14：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.154g；0.36mmol)及2-(4-碘苯基)乙醇(0.103g；0.41mmol；市售)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(85％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(48％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈黄色固体状的标题化合物(0.068g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(s,1H)；9.23(s,1H)；8.10(s,1H)；7.98(s,1H)；7.67(d,J＝8.6Hz,1H)；7.53(d,J＝8.6Hz,1H)；7.44(d,J＝7.9Hz,2H)；7.25(d,J＝7.9Hz,2H)；4.41-4.59(m,1H)；4.22-4.35(m,1H)；3.60(t,J＝6.8Hz,2H)；3.01(s,3H)；2.64-2.80(重叠m,3H)；2.10-2.27(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O5S而言为456.0[M+H+]；tR＝0.71min。
实例15：(R)-4-(6-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
15.i.(RS)-4-(6-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备O的化合物(0.306g，0.84mmol)及中间物RE13.i(0.264g；0.95mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(88％产率)及实例1步骤RE1.vi至步骤RE1.viii(皂化、THP-ONH2偶合、脱除保护基：41％总产率)进行，在制备型HPLC(方法2)之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.151g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.05(br.s,1H)；9.27(br.s,1H)；7.80(d,J＝7.0Hz,1H)；7.64(d,J＝8.2Hz,2H)；7.56(d,J＝8.2Hz,2H)；7.50-7.43(m,2H)；6.49(m,1H)；6.42(m,1H)；4.77(d,J＝6.7Hz,2H)；4.67(d,J＝6.7Hz,2H)；4.37-4.18(m,1H)；4.03-3.86(m,1H).3.01(s,3H)；2.75-2.55(m,1H)；2.18-2.00(m,1H)；1.57(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H25N2O6FS而言为501.1[M+H+]；tR＝0.75min。
15.ii.(R)-4-(6-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
通过半制备型手性HPLC方法A(Hept-EtOH-TFA-DEA1-1-0.01-0.05；流动速率：20mL/min；276nm处的UV检测)分离中间物15.i(0.150g)，各自的滞留时间(流动速率：1.0mL/min)为10.1min及12.9min。收集呈米色固体状的标题(R)-对映异构体(0.052g；41％产率)，鉴别为第二洗脱化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.05(br.s,1H)；9.27(br.s,1H)；7.80(d,J＝7.0Hz,1H)；7.64(d,J＝8.2Hz,2H)；7.56(d,J＝8.2Hz,2H)；7.50-7.43(m,2H)；6.49(m,1H)；6.42(m,1H)；4.77(d,J＝6.7Hz,2H)；4.67(d,J＝6.7Hz,2H)；4.37-4.18(m,1H)；4.03-3.86(m,1H).3.01(s,3H)；2.75-2.55(m,1H)；2.18-2.00(m,1H)；1.57(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H25N2O6FS而言为501.1[M+H+]；tR＝0.75min。
实例16：(R)-N-羟基-4-(5-((4-((R)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺盐酸盐：
以制备J的化合物(0.157g；0.374mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.106g；0.427mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(88％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(32％产率)进行，获得通过自水过滤回收呈米色固体状的标题化合物(0.050g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(s,1H)；9.23(s,1H)；8.11(s,1H)；7.98(s,1H)；7.67(d,J＝8.8Hz,1H)；7.45-7.56(m,3H)；7.32-7.40(m,2H)；4.67-4.77(m,1H)；4.44-4.58(m,1H)；4.21-4.35(m,1H)；3.01(s,3H)；2.66-2.85(m,1H)；2.11-2.31(m,1H)；1.53(s,1H)；1.31(d,J＝6.7Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O5S而言为455.9[M+H+]；tR＝0.70min。
实例17：(R)-N-羟基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
17.i.乙酸((1S,2S)-2-((1-((3R)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)胺基)丁基)-1H-吲哚-5-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯：
以制备M的化合物(0.141g；0.36mmol)及制备P的(1S,2S)构型化合物(0.088g；0.39mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i进行，在通过CC(Hept-EA)纯化之后获得呈淡棕色油状的标题化合物(0.076g；43％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.45(m,1H)；7.86-7.76(m,1H)；7.66-7.46(m,2H)；7.38-7.26(m,1H)；6.50(m,1H)；5.00(m,1H)；4.36-4.23(m,1H)；4.09-3.91(m,3H)；3.86-3.79(m,1H)；3.63-3.43(m,1H)；3.03(s,1.5H)；3.01(s,1.5H)；2.75-2.60(m,1H)；2.22-2.06(m,1H)；2.04-1.98(m,3H)；1.72(m,3H)；1.58(m,6H)；1.23(m,1H)；1.17(t,J＝7.3Hz,1H)；1.11-0.90(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C29H34N2O7S而言为555.1[M+H+]；tR＝0.70min。
17.ii.(2R)-4-(5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
将K2CO3(0.0381g；0.276mmol)添加至中间物17.i(0.0765g；0.138mmol)于MeOH(0.7mL)中的溶液中。将悬浮液在室温下搅拌30min。用DCM(6mL)稀释反应混合物且用水(10ml)洗涤。用DCM-MeOH(9-1，3×10mL)萃取水层。经合并的有机层经MgSO4干燥、过滤且在减压下蒸发，得到标题化合物(0.063g；89％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.44(m,1H)；7.85-7.76(m,1H)；7.65-7.45(m,2H)；7.37-7.28(m,1H)；6.53-6.47(m,1H)；5.03(m,1H)；4.68(t,J＝5.9Hz,1H)；4.41-4.25(m,1H)；4.15-3.99(m,2H)；3.58-3.35(m,2H)；3.30-3.22(重叠m,1H)；3.02(m,3H)；2.69-2.50(m,1H)；2.20-2.08(m,1H)；1.71(m,3H)；1.56(m,6H)；1.45-1.35(m,1H)；1.27-1.20(m,1H)；0.88(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C27H32N2O6S而言为512.96[M+H+]；tR＝0.87min。
17.iii.(R)-N-羟基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以中间物17.ii(0.063g，0.12mmol)为起始物质，且类似于参考实例1步骤RE1.viii(34％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈米色固体状的标题化合物(0.018g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:9.27(br.s,1H)；7.76(s,1H)；7.52-7.45(m,2H)；7.28(d,J＝8.5Hz,1H)；6.48(d,J＝2.7Hz,1H)；4.67(t,J＝5.6Hz,1H)；4.38-4.24(m,1H)；4.08-3.94(m,1H)；3.46-3.34(m,1H)；3.30-3.20(m,重叠,1H)；3.01(s,3H)；2.74-2.58(m,1H)；2.19-2.04(m,1H)；1.57(s,3H)；1.46-1.35(m,2H)；0.95-0.79(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C22H24N2O5S而言为429.0[M+H+]；tR＝0.74min。
实例18：(R)-N-羟基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备M的化合物(0.136g；0.32mmol)及制备P的(1R,2R)构型化合物(0.095g；0.43mmol)为起始物质，且类似于实例17步骤17.i至步骤17.iii(薗头偶合：37％产率；乙酸酯裂解：89％产率；脱除保护基：55％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈淡棕色油状的标题化合物(0.027g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:9.27(br.s,1H)；7.76(s,1H)；7.52-7.45(m,2H)；7.28(d,J＝8.5Hz,1H)；6.48(d,J＝2.7Hz,1H)；4.67(t,J＝5.6Hz,1H)；4.38-4.24(m,1H)；4.08-3.94(m,1H)；3.46-3.34(m,1H)；3.30-3.20(m,重叠,1H)；3.01(s,3H)；2.74-2.58(m,1H)；2.19-2.04(m,1H)；1.57(s,3H)；1.46-1.35(m,2H)；0.95-0.79(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C22H24N2O5S而言为429.0[M+H+]；tR＝0.74min。
实例19：(R)-N-羟基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.114g；0.27mmol)及制备Q的(1S,2S)构型化合物(0.085g；0.31mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(76％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(29％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.029g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.06(s,1H)；9.30(s,1H)；8.14(s,1H)；8.00(s,1H)；7.69(m,1H)；7.55(m,1H)；7.43(d,J＝8.1Hz,2H)；7.12(d,J＝8.2Hz,2H)；4.66(t,J＝5.6Hz,1H)；4.50-4.59(m,1H)；4.26-4.35(m,1H)；3.45-3.52(m,1H)；3.35(重叠m,1H)；3.04(s,3H)；2.71-2.81(m,1H)；2.18-2.27(m,1H)；1.80-1.87(m,1H)；1.55(s,3H)；1.28-1.36(m,1H)；0.86-0.97(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H27N3O5S而言为481.9[M+H+]；tR＝0.75min。
实例20：(R)-N-羟基-4-(5-((4-((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.114g；0.27mmol)及制备Q的(1R,2R)构型化合物(0.085g；0.31mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(90％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(5％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.006g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.06(s,1H)；9.30(s,1H)；8.14(s,1H)；8.00(s,1H)；7.70(m,1H)；7.56(dd,J＝1.0,8.7Hz,1H)；7.43(d,J＝8.2Hz,2H)；7.12(d,J＝8.3Hz,2H)；4.50-4.59(m,1H)；4.26-4.35(m,1H)；3.45-3.52(m,1H)；3.35(重叠m,1H)；3.04(s,3H)；2.71-2.81(m,1H)；2.18-2.27(m,1H)；1.80-1.87(m,1H)；1.55(s,3H)；1.28-1.36(m,1H)；0.86-0.97(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H27N3O5S而言为481.9[M+H+]；tR＝0.75min。
实例21：(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.137g；0.32mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)-1,2-乙二醇(0.1g；0.37mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(76％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(44％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.051g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.06(s,1H)；9.30(s,1H)；8.15(s,1H)；8.02(s,1H)；7.70(d,J＝8.7Hz,1H)；7.57(d,J＝8.6Hz,1H)；7.51(m,2H)；7.40(d,J＝7.7Hz,2H)；5.35(m,1H)；4.50-4.61(m,2H)；4.32(m,1H)；3.43-3.47(m,2H)；3.05(s,3H)；2.77(m,1H)；2.23(m,1H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O6S而言为471.9[M+H+]；tR＝0.62min。
实例22：(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.137g；0.32mmol)及(S)-1-(4-碘苯基)-1,2-乙二醇(0.1g；0.37mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(64％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(60％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.060g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.06(s,1H)；9.30(s,1H)；8.15(s,1H)；8.02(s,1H)；7.70(d,J＝8.7Hz,1H)；7.57(d,J＝8.6Hz,1H)；7.51(m,2H)；7.40(d,J＝7.7Hz,2H)；5.35(m,1H)；4.50-4.61(m,2H)；4.32(m,1H)；3.43-3.47(m,2H)；3.05(s,3H)；2.77(m,1H)；2.23(m,1H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O6S而言为471.9[M+H+]；tR＝0.62min。
实例23：(R)-N-羟基-4-(5-((4-((S)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.157g；0.374mmol)及(S)-1-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.106g；0.427mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(88％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(40％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈黄色固体状的标题化合物(0.069g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:10.90(brs,1H)；9.26(br.s,1H)；8.14(s,1H)；8.02(s,1H)；7.71(d,J＝8.6Hz,1H)；7.57(d,J＝8.6Hz,1H)；7.52(d,J＝7.4Hz,2H)；7.40(d,J＝7.5Hz,2H)；5.26(m,1H)；4.75(m,1H)；4.55(m,1H)；4.33(m,1H)；3.05(s,3H)；2.76(m,1H)；2.23(m,1H)；1.55(s,3H)；1.34(d,J＝6.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O5S而言为455.9[M+H+]；tR＝0.72min。
实例24：(R)-4-(5-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.145g；0.34mmol)及制备R的化合物(0.082g；0.39mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(67％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(3％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.003g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:10.90(br.s,1H)；9.28(br.s,1H)；8.14(s,1H)；8.03(s,1H)；7.68(d,J＝8.6Hz,1H)；7.53(d,J＝8.6Hz,1H)；7.28(br.s,1H)；6.68(br.s,1H)；4.53(m,1H)；4.30(m,1H)；3.03(s,3H)；2.73(m,1H)；2.20(m,1H)；1.54(s,3H)；1.34(s,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H24N4O4S而言为418.1[M+H+]；tR＝0.55min。
实例25：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备L的化合物(0.189g；0.365mmol)及制备S的化合物(0.092g；0.47mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(100％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(53％产率)进行，在过滤及用水洗涤之后获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.096g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.08(br.s,1H)；9.30(br.s,1H)；7.78(s,1H)；7.54(d,J＝8.1Hz,1H)；7.48(d,J＝2.9Hz,1H)；7.44(d,J＝8.1Hz,2H)；7.33(d,J＝8.1Hz,3H)；6.50(d,J＝2.9Hz,1H)；4.73(t,J＝5.5Hz,1H)；4.29-4.38(m,1H)；3.99-4.07(m,1H)；3.56(d,J＝5.5Hz,2H)；3.04(s,3H)；2.63-2.72(m,1H)；2.11-2.19(m,1H)；1.59(s,3H)；0.86-0.90(m,2H)；0.76-0.80(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C26H28N2O5S而言为483.1[M+H+]；tR＝0.81min。
实例26：(R)-N-羟基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.120g；0.28mmol)及制备P的(1S,2S)构型化合物(0.071g；0.32mmol)为起始物质，且类似于实例17步骤17.i至步骤17.iii(薗头偶合(Sonogashiracoupling)：67％产率；乙酸酯裂解：68％产率；脱除保护基：12％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈淡棕色油状的标题化合物(0.007g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(s,1H)；9.26(s,1H)；8.13(s,1H)；8.02(s,1H)；7.67(d,J＝8.7Hz,1H)；7.51(d,J＝8.7Hz,1H)；4.71(t,J＝5.6Hz,1H)；4.48-4.58(m,1H)；4.25-4.35(m,1H)；3.39-3.46(m,1H)；3.22-3.30(m,1H)；3.03(s,3H)；2.68-2.78(m,1H)；2.15-2.25(m,1H)；1.53(s,3H)；1.39-1.47(m,2H)；0.82-0.96(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N3O5S而言为429.9[M+H+]；tR＝0.70min。
实例27：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟乙氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.133g；0.31mmol)及2-(4-碘苯氧基)乙醇(0.096g；0.36mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(69％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(82％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.085g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.06(s,1H)；9.27(s,1H)；8.13(s,1H)；7.99(s,1H)；7.69(d,J＝8.7Hz,1H)；7.55(d,J＝10.1Hz,1H)；7.50(d,J＝8.8Hz,2H)；7.00(d,J＝8.8Hz,2H)；4.90(t,J＝5.6Hz,1H)；4.50-4.58(m,1H)；4.23-4.36(m,1H)；4.03(t,J＝4.9Hz,2H)；3.71-3.75(m,2H)；3.04(s,3H)；2.71-2.81(m,1H)；2.17-2.28(m,1H)；1.55(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O6S而言为471.9[M+H+]；tR＝0.70min。
实例28：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.130g；0.31mmol)及2-羟基-N-(4-碘苯基)乙酰胺(0.096g；0.36mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(42％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(82％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.085g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.00(s,1H)；9.88(s,1H)；9.29(s,1H)；8.14(s,1H)；8.00(s,1H)；7.79(d,J＝8.7Hz,2H)；7.70(d,J＝8.8Hz,1H)；7.56(d,J＝8.8Hz,1H)；7.51(d,J＝8.7Hz,2H)；5.70(t,J＝6.1Hz,1H)；4.50-4.58(m,1H)；4.27-4.35(m,1H)；4.02(d,J＝6.0Hz,2H)；3.04(s,3H)；2.72-2.81(m,1H)；2.18-2.26(m,1H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H24N4O6S而言为484.8[M+H+]；tR＝0.66min。
实例29：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备L的化合物(0.180g，0.43mmol)及2-(4-乙炔基苯基)丙-2-醇(0.147g；0.43mmol；市售)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(45％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(47％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.043g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.08(s,1H)；9.29(s,1H)；7.79(s,1H)；7.45-7.56(m,6H)；7.33(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H)；6.50(d,J＝3.0Hz,1H)；5.10(s,1H)；4.30-4.38(m,1H)；4.00-4.08(m,1H)；3.04(s,3H)；2.65-2.72(m,1H)；2.10-2.19(m,1H)；1.59(s,3H)；1.44(s,6H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H28N2O5S而言为469.0[M+H+]；tR＝0.79min。
实例30：(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备T的化合物(0.288g；0.533mmol)及中间物RE13.i(0.105g；0.6mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(51％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(33％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.046g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.04(s,1H)；9.27(s,1H)；8.31(s,1H)；7.66-7.69(m,2H)；7.56-7.63(m,4H)；6.49(s,1H)；4.79(d,J＝6.5Hz,2H)；4.68(d,J＝6.5Hz,2H)；4.54-4.61(m,1H)；4.29-4.37(m,1H)；3.04(s,3H)；2.74-2.81(m,1H)；2.19-2.26(m,1H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C24H24N3O6FS而言为501.9[M+H+]；tR＝0.71min。
实例31：(R)-4-(4-氟-5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
在室温下将CuCl(0.004g，0.042mmol)添加至nBuNH2(30％于水中，0.46mL)的溶液中。添加NH2OH.HCl(0.039g；0.57mmol)。添加制备T的化合物(0.201g；0.46mmol)且立即冷冻该溶液。一次性添加制备P的(1S,2S)构型化合物(0.087g，0.40mmol)。反应在室温下进行1.75h。用水(7mL)稀释反应混合物且用EA(4×10mL)萃取四次。经合并的有机层经MgSO4干燥、过滤且在减压下蒸发，得到粗混合物。通过类似于实例17步骤17.ii至步骤17.iii(乙酸酯裂解及脱除保护基)进行来将后者转化为标题化合物。在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后，获得淡黄色泡沫(0.019g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.05(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.29(s,1H)；7.51-7.55(m,2H)；4.71(t,J＝5.4Hz,1H)；4.51-4.59(m,1H)；4.27-4.35(m,1H)；3.39-3.46(m,1H)；3.23-3.28(m,1H)；3.02(s,3H)；2.70-2.78(m,1H)；2.15-2.23(m,1H)；1.54(s,3H)；1.41-1.48(m,2H)；0.92-0.97(m,1H)；0.85-0.90(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N3O5FS而言为447.95[M+H+]；tR＝0.72min。
实例32：(R)-N-羟基-4-(5-((3-羟基硫杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备M的化合物(0.18g；0.43mmol)及制备N的化合物(0.135g；0.55mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(48％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(28％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.025g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.07(s,1H)；9.30(s,1H)；7.86(s,1H)；7.55(d,J＝8.6Hz,1H)；7.52(d,J＝3.0Hz,1H)；7.37(d,J＝8.6Hz,1H)；6.81(s,1H)；6.52(d,J＝3.0Hz,1H)；4.30-4.40(m,1H)；3.99-4.08(m,1H)；3.51(d,J＝9.6Hz,2H)；3.38(d,J＝9.6Hz,2H)；3.03(s,3H)；2.62-2.70(m,1H)；2.07-2.16(m,1H)；1.58(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H28N2O5S而言为468.98[M+H+]；tR＝0.79min。
实例33：(R)-N-羟基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备M的化合物(0.105g；0.25mmol)及制备Q的(1R,2R)构型化合物(0.090g；0.32mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(87％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(3％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.004g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.09(s,1H)；9.33(s,1H)；7.78(s,1H)；7.53(d,J＝8.2Hz,1H)；7.48(s,1H)；7.41(d,J＝7.4Hz,2H)；7.33(d,J＝8.2Hz,1H)；7.11(d,J＝7.4Hz,2H)；6.50(s,1H)；4.65(br.s,1H)；4.29-4.39(m,1H)；3.98-4.08(m,1H)；3.45-3.54(m,1H)；3.18(d,J＝3.6Hz,1H)；3.04(s,3H)；2.63-2.72(m,1H)；2.10-2.20(m,1H)；1.83(br.s,1H)；1.60(s,3H)；1.32(br.s,1H)；0.86-0.98(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C26H28N2O5S而言为480.9[M+H+]；tR＝0.79min。
实例34：(R)-N-羟基-4-(5-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
34.i.(2R)-4-(5-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.150g；0.35mmol)及制备U的化合物(0.170g；0.40mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i进行，在通过CC(DCM-MeOH梯度)纯化之后获得呈淡黄色油状的标题化合物(0.11g；41％产率)。
MS(ESI,m/z)：就C42H49N3O6SSi而言为751.9[M+H+]；tR＝1.14min。
34.ii.(R)-N-羟基-4-(5-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
将(±)-樟脑-10-磺酸(0.034g；0.147mmol)添加至中间物34.i(0.111g；0.147mmol)于EtOH(4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩至干燥且使残余物溶解于THF(2mL)中。添加TBAF溶液(1M于THF中；0.9mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(方法1)纯化粗混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.014g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.04(s,1H)；9.27(s,1H)；8.14(d,J＝0.8Hz,1H)；8.03(dd,J＝0.8,1.4Hz,1H)；7.67(d,J＝8.8Hz,1H)；7.52(dd,J＝1.5,8.7Hz,1H)；5.03(t,J＝6.1Hz,1H)；4.49-4.57(m,1H)；4.26-4.35(m,1H)；3.40(d,J＝6.1Hz,2H)；3.03(s,3H)；2.69-2.79(m,1H)；2.15-2.24(m,1H)；1.54(s,3H)；0.91-0.97(m,2H)；0.84-0.90(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N3O5S而言为430.0[M+H+]；tR＝0.70min。
实例35：(R)-N-羟基-4-(5-((4-((S)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备M的化合物(0.120g；0.287mmol)及(S)-1-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.071g；0.287mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(27％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(33％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈白色固体状的标题化合物(0.011g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.07(s,1H)；9.30(s,1H)；7.86(s,1H)；7.55(d,J＝8.6Hz,1H)；7.52(d,J＝3.0Hz,1H)；7.37(d,J＝8.6Hz,1H)；6.81(s,1H)；6.52(d,J＝3.0Hz,1H)；4.30-4.40(m,1H)；3.99-4.08(m,1H)；3.51(d,J＝9.6Hz,2H)；3.38(d,J＝9.6Hz,2H)；3.03(s,3H)；2.62-2.70(m,1H)；2.07-2.16(m,1H)；1.58(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C24H26N2O5S而言为455.0[M+H+]；tR＝0.76min。
实例36：(R)-4-(4-氟-5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备T的化合物(0.154g；0.352mmol)及2-(4-碘苯基)乙醇(0.093g；0.375mmol；市售)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(94％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(8％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法1)纯化之后获得呈淡黄色固体状的标题化合物(0.013g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.05(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.30(s,1H)；7.54-7.60(m,2H)；7.45-7.52(m,2H)；7.26-7.33(m,2H)；4.68(br.s,1H)；4.52-4.61(m,1H)；4.28-4.37(m,1H)；3.58-3.66(m,2H)；3.04(s,3H)；2.17-2.82(重叠m,4H)；1.55(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H24N3O5FS而言为474.0[M+H+]；tR＝0.74min。
实例37：(R)-4-(4-氟-5-((4-((R)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备T的化合物(0.154g；0.352mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.106g；0.427mmol；市售)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(65％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(44％产率)进行，在通过CC(DCM-MeOH梯度)纯化之后获得呈灰白色泡沫状的标题化合物(0.048g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.04(s,1H)；9.27(s,1H)；8.30(s,1H)；7.55-7.60(m,2H)；7.51-7.54(m,2H)；7.39-7.42(m,2H)；5.27(d,J＝4.3Hz,1H)；4.72-4.79(m,1H)；4.53-4.61(m,1H)；4.29-4.37(m,1H)；3.04(s,3H)；2.73-2.81(m,1H)；2.17-2.26(m,1H)；1.56(s,3H)；1.33(d,J＝6.5Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H24N3O5FS而言为474.0[M+H+]；tR＝0.74min。
实例38：(R)-4-(4-氟-5-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备T的化合物(0.118g；0.27mmol)及制备K的化合物(0.093g；0.375mmol)为起始物质，且类似于实例31(23％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(28％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.013g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.07(br.s,1H)；9.28(br.s,1H)；8.33(s,1H)；7.54-7.63(m,2H)；6.81(s,1H)；4.74(d,J＝6.6Hz,2H)；4.53-4.61(重叠m,1H)；4.56(d,J＝6.6Hz,2H)；4.29-4.36(m,1H)；3.02(s,3H)；2.70-2.79(m,1H)；2.16-2.25(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H20N3O6FS而言为450.9[M+H+]；tR＝0.67min。
实例39：(R)-4-(4-氟-5-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备T的化合物(0.073g；0.167mmol)及制备U的化合物(0.079g；0.19mmol)为起始物质，且类似于实例31(23％产率)及实例34步骤34.ii(24％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法1)纯化之后获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.012g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.03(br.s,1H)；9.25(br.s,1H)；8.30(s,1H)；7.51-7.56(m,2H)；5.05(t,J＝6.1Hz,1H)；4.51-4.59(m,1H)；4.27-4.35(m,1H)；3.40(d,J＝6.1Hz,2H)；3.02(s,3H)；2.70-2.78(m,1H)；2.15-2.23(m,1H)；1.54(s,3H)；0.94-0.97(m,2H)；0.87-0.91(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N3O5FS而言为448.0[M+H+]；tR＝0.72min。
实例40：(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备T的化合物(0.11g，0.25mmol)及制备V的化合物(0.074g；0.254mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(76％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(16％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法1)纯化之后获得呈淡黄色泡沫状的标题化合物(0.016g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.05(br.s,1H)；9.27(br.s,1H)；8.30(s,1H)；7.53-7.61(m,4H)；7.22(d,J＝8.1Hz,2H)；5.15-5.19(m,1H)；4.70-4.74(m,4H)；4.53-4.61(m,1H)；4.29-4.37(m,1H)；3.73(d,J＝4.5Hz,2H)；3.04(s,3H)；2.74-2.81(m,1H)；2.19-2.26(m,1H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H26N3O6FS而言为517.0[M+H+]；tR＝0.71min。
实例41：(R)-4-(6-氟-5-(((1R*,2R*)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
41.i.(2R)-4-(5-(((1R*，2R*)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
以制备E的化合物(0.093g，0.2mmol)及制备G的化合物(0.088g，0.44mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i进行，在通过CC(Hept-EA)纯化之后获得呈棕色胶状的标题化合物(0.061g；44％产率)。
MS(ESI,m/z)：就C33H45N2O6FSSi而言为645.01[M+H+]；tR＝1.13min。
41.ii.(2R)-4-(6-氟-5-(((1R*,2R*)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
将存于THF(0.2mL；0.2mmol)中的1MTBAF添加至中间物41.i(0.061g；0.101mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌1h。在减压下移除溶剂且通过CC(DCM/MeOH)纯化残余物，得到呈橙棕色固体状的标题化合物(0.04g，74％产率)。
MS(ESI,m/z)：就C27H31N2O6FS而言为531.01[M+H+]；tR＝0.88min。
41.iii.(R)-4-(6-氟-5-(((1R*,2R*)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以中间物41.ii(0.04g；0.074mmol)为起始物质，且类似于参考实例1步骤RE1.viiii进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈灰白色泡沫状的标题化合物(0.01g；32％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:9.26(br.s,1H)；7.79(d,J＝7.1Hz,1H)；7.51-7.43(m,2H)；6.48(d,J＝3.2Hz,1H)；4.68(t,J＝5.6Hz,1H)；4.34-4.19(m,1H)；4.01-3.88(m,1H)；3.51-3.37(重叠,m,1H)；3.30-3.20(重叠,m,1H)；3.01(s,3H)；2.71-2.50(重叠,m,1H)；2.21-2.01(m,1H)；1.56(s,3H)；1.43(m,2H)；0.91(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C22H23N2O5FS而言为446.99[M+H+]；tR＝0.76min。
实例42：(R)-N-羟基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.120g；0.28mmol)及制备P的(1R,2R)构型化合物(0.071g；0.32mmol)为起始物质，且类似于实例31(95％产率)及实例17步骤17.ii及17.iii(乙酸酯裂解：95％产率；脱除保护基：56％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈棕色固体状的标题化合物(0.064g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.0(s,1H)；9.26(s,1H)；8.13(s,1H)；8.02(s,1H)；7.67(d,J＝8.7Hz,1H)；7.51(d,J＝8.7Hz,1H)；4.71(t,J＝5.6Hz,1H)；4.48-4.58(m,1H)；4.25-4.35(m,1H)；3.39-3.46(m,1H)；3.22-3.30(m,1H)；3.03(s,3H)；2.68-2.78(m,1H)；2.15-2.25(m,1H)；1.53(s,3H)；1.39-1.47(m,2H)；0.82-0.96(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H23N3O5S而言为430.0[M+H+]；tR＝0.58min。
实例43：(R)-4-(5-((2-氟-4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备M的化合物(0.120g；0.287mmol)及(3-氟-4-碘苯基)甲醇(0.073g；0.287mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(31％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(42％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈黄色固体状的标题化合物(0.017g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.08(br.s,1H)；9.32(br.s,1H)；7.81(d,J＝0.9Hz,1H)；7.54-7.60(m,2H)；7.50(d,J＝3.1Hz,1H)；7.34(dd,J＝1.3,8.5Hz,1H)；7.25(d,J＝10.7Hz,1H)；7.20(d,J＝8.0Hz,1H)；6.52(d,J＝3.1Hz,1H)；5.41(t,J＝5.8Hz,1H)；4.55(d,J＝5.8Hz,2H)；4.31-4.39(m,1H)；4.00-4.08(m,1H)；3.04(s,3H)；2.65-2.74(m,1H)；2.11-2.19(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H23N2O5FS而言为459.0[M+H+]；tR＝0.76min。
实例44：(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备M的化合物(0.120g；0.287mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)乙烷-1,2-二醇(0.076g；0.287mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(27％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(44％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈黄色固体状的标题化合物(0.016g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.07(m,1H)；9.32(m,1H)；7.79(s,1H)；7.54(d,J＝8.5Hz,1H)；7.48(m,3H)；7.38(d,J＝8.1Hz,2H)；7.33(d,J＝8.6Hz,1H)；6.51(d,J＝2.9Hz,1H)；5.33(d,J＝4.2Hz,1H)；4.76(t,J＝5.6Hz,1H)；4.56(m,1H)；4.34(m,1H)；4.03(m,1H)；3.44(d,J＝3.6Hz,3H)；3.04(s,3H)；2.69(m,1H)；2.15(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C24H26N2O6S而言为470.1[M+H+]；tR＝0.67min。
实例45：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备M的化合物(0.120g；0.287mmol)及2-(4-碘苯基)乙醇(0.071g；0.287mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(72％产率)及参考实例1步骤RE1.viii(42％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈灰色固体状的标题化合物(0.04g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.06(br.s,1H)；9.31(br.s,1H)；7.78(d,J＝0.7Hz,1H)；7.53(d,J＝8.5Hz,1H)；7.48(d,J＝3.1Hz,1H)；7.45(d,J＝8.0Hz,2H)；7.33(dd,J＝1.3,8.5Hz,1H)；7.27(d,J＝8.0Hz,2H)；6.50(d,J＝3.1Hz,1H)；4.68(t,J＝5.2Hz,1H)；4.30-4.38(m,1H)；4.00-4.07(m,1H)；3.60-3.65(m,2H)；3.04(s,3H)；2.76(t,J＝6.9Hz,2H)；2.65-2.72(m,2H)；2.10-2.20(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C24H26N2O5S而言为455.0[M+H+]；tR＝0.76min。
实例46：(R)-4-(6-氟-5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备W的化合物(0.110g；0.25mmol)及制备P的(1S,2S)构型化合物(0.061g；0.28mmol)为起始物质，且依次类似于实例31及实例17步骤17.ii及17.iii进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈米色泡沫状的标题化合物(0.024g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.03(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.14(s,1H)；8.09(d,J＝6.7Hz,1H)；7.66(d,J＝10.0Hz,1H)；4.68-4.73(m,1H)；4.44-4.52(m,1H)；4.20-4.27(m,1H)；3.40-3.45(m,1H)；3.23-3.36(重叠m,1H)；3.02(s,3H)；2.68-2.76(m,1H)；2.14-2.22(m,1H)；1.53(s,3H)；1.42-1.49(m,2H)；0.92-0.97(m,1H)；0.85-0.90(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H22N3O5FS而言为449.0[M+H+]；tR＝0.71min。
实例47：(R)-4-(6-氟-5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备W的化合物(0.097g；0.222mmol)及2-(4-碘苯基)乙醇(0.058g；0.233mmol；市售)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(51％产率)及参考实例1步骤RE1.iii(10％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法1)纯化之后获得呈米色固体状的标题化合物(0.006g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.07(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.15(s,1H)；8.09(d,J＝6.8Hz,1H)；7.69(d,J＝10.0Hz,1H)；7.48(d,J＝8.1Hz,2H)；7.29(d,J＝8.1Hz,2H)；4.68(t,J＝5.1Hz,1H)；4.47-4.54(m,1H)；4.22-4.29(m,1H)；3.60-3.65(m,2H)；3.04(s,3H)；2.76(t,J＝6.8Hz,2H)；2.71-2.78(重叠m,1H)；2.16-2.25(m,1H)；1.55(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H24N3O5FS而言为473.95[M+H+]；tR＝0.73min。
实例48：磷酸二氢(R)-(1-(4-((1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯：
48.i.(R)-((1-(4-((1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基-4-((((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)胺基)丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲基)磷酸二-叔丁酯：
以制备I的化合物(0.225g；0.432mmol)及制备AA的化合物(0.173g；0.475mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i(32％产率)进行，在通过CC(DCM-MeOH)纯化之后获得呈黄色胶状的标题化合物(0.104g)。
MS(ESI,m/z)：就C38H52N3O9PS而言为[M+H+]；tR＝1.01min。
48.ii.磷酸二氢(R)-(1-(4-((1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯：
用TFA(1.56mL；20.2mmol)处理中间物48.i(0.1g；0.077mmol)于DCM(3.4mL)中的溶液且在室温下搅拌15min。将混合物浓缩至干燥。通过制备型HPLC(方法1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.003g；4％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.01-11.10(br.s,1H)；9.18-9.40(br.s,1H)；8.13(d,J＝0.6Hz,1H)；8.01(d,J＝0.9Hz,1H)；7.69(d,J＝8.7Hz,1H)；7.56(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),7.45-7.48(m,2H)；7.32-7.35(m,2H)；4.50-4.57(m,1H)；4.27-4.34(m,1H)；3.88-3.94(m,2H)；3.04(s,3H)；2.72-2.79(m,1H)；2.19-2.25(m,1H)；1.54(s,3H)；0.98-1.01(m,2H)；0.88-0.92(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H28N3O8PS而言为561.93[M+H+]；tR＝0.65min。
实例49：二甲基甘氨酸(R)-(1-(4-((1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯甲酸盐
49.i.二甲基甘氨酸(R)-(1-(4-((1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基-4-((((RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯：
以制备I的化合物(0.223g；0.428mmol)及制备AB的化合物(0.11g；0.428mmol)为起始物质，且类似于参考实例5步骤RE5.i进行，在通过CC(DCM-MeOH)纯化之后获得呈棕色油状的标题化合物(0.123g；44％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ(立体异构体混合物)：11.49(s,0.5H)；11.43(s,0.5H)；8.14(dd,J＝0.7,3.4Hz,1H)；8.01(d,J＝0.8Hz,1H)；7.67-7.72(m,1H)；7.54-7.58(m,1H)；7.46-7.50(m,2H)；7.31-7.34(m,2H)；4.97-4.99(m,1H)；4.50-4.59(m,1H)；4.32-4.42(m,1H)；4.24(s,2H)；4.14-4.20(m,0.5H)；4.02-4.11(m,0.5H)；3.51-3.58(m,1H)；3.14(s,2H)；3.05(s,1.5H)；3.04(s,1.5H)；2.70-2.81(m,1H)；2.22-2.30(m,1H)；2.19(s,6H)；1.67-1.74(m,3H)；1.50-1.59(m,6H)；1.00-1.03(m,2H),0.94-0.97(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C34H42N4O7S而言为651.97[M+H+]；tR＝0.76min。
49.ii.二甲基甘氨酸(R)-(1-(4-((1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯甲酸盐：
将TFA(0.7mL；9mmol)添加至中间物49.i(0.12g；0.19mmol)于(0.4mL)水中的混合物中。将反应物在室温下搅拌30min且通过制备型HPLC(方法1)直接纯化，得到黄色固体(0.014g；12％产率)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.05(s,1H)；9.28(s,1H)；8.14(m,2H)；8.01(s,1H)；7.70(d,J＝8.8Hz,1H)；7.55(dd,J＝1.4,8.8Hz,1H)；7.49(d,J＝8.4Hz,2H)；7.35(d,J＝8.4Hz,2H)；4.50-4.58(m,1H)；4.28-4.39(重叠m,1H)；4.36(s,2H)；3.99(s,2H)；3.04(s,3H)；2.60-2.81(重叠m,1H)；2.68(s,6H)；2.16-2.27(m,1H)；1.55(s,3H)；1.04-1.08(m,2H)；0.97-1.01(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C30H36N4O8S而言为567[M+H+]；tR＝0.67min。
实例50：(R)-4-(5-((R)-6,7-二羟基庚-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.092g；0.22mmol)及制备AC的化合物(0.119g；0.665mmol)为起始物质，且依次类似于实例31步骤31.i(25％产率)及参考实例1步骤RE1.iii(18％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈棕色固体状的标题化合物(0.004g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.13(s,1H)；8.04(s,1H)；7.69(d,J＝8.8Hz,1H)；7.53(d,J＝8.8Hz,1H)；5.05(br.s,1H)；4.71(br.s,1H)；4.49-4.57(m,1H)；4.28-4.36(m,1H)；3.60-3.67(m,1H)；3.23-3.43(重叠m,2H)；3.03(s,3H)；2.68-2.75(m,1H)；2.43-2.65(重叠m,2H)；2.14-2.23(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C20H23N3O6S而言为434.94[M+H+]；tR＝0.59min。
实例51：(R)-4-(5-(((1s,3R,4S)-3,4-二羟基环戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.099g；0.237mmol)及制备AD的化合物(0.07g；0.287mmol)为起始物质，且依次类似于实例31步骤31.i(72％产率)及实例49步骤49.ii(12％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法1)纯化之后获得呈黄色固体状的标题化合物(0.009g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.04(br.s,1H)；9.30(br.s,1H)；8.13(s,1H)；8.02(s,1H)；7.67(d,J＝8.8Hz,1H)；7.51(dd,J＝1.1,8.8Hz,1H)；4.49-4.60(m,3H)；4.26-4.34(m,1H)；3.96(s,2H)；3.12-3.21(m,1H)；3.02(s,3H)；2.69-2.78(m,1H)；2.16-2.24(m,1H)；1.89-1.99(m,2H)；1.75-1.83(m,2H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C22H25N3O6S而言为459.96[M+H+]；tR＝0.64min。
实例52：(R)-N-羟基-4-(5-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.15g；0.358mmol)及制备AE的化合物(0.112g；0.41mmol)为起始物质，且依次类似于参考实例5步骤RE5.i(90％产率)及参考实例1步骤RE1.iii(36％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈黄色固体状的标题化合物(0.056g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:11.06(s,1H)；9.29(s,1H)；8.14(s,1H)；8.01(s,1H)；7.70(d,J＝8.7Hz,1H)；7.56(d,J＝10.1Hz,1H)；7.47(d,J＝8.4Hz,2H)；7.34(d,J＝8.4Hz,2H)；4.74(t,J＝5.6Hz,1H)；4.50-4.59(m,1H)；4.27-4.37(m,1H)；3.57(d,J＝5.5Hz,2H)；3.05(s,3H)；2.72-2.82(m,1H)；2.18-2.28(m,1H)；1.55(s,3H)；0.86-0.92(m,2H)；0.76-0.82(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：就C25H27N3O5S而言为482.02[M+H+]；tR＝0.76min。
实例53：(R)-N-羟基-4-(5-((3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.061g；0.145mmol)及制备AF的化合物(0.067g；0.145mmol)为起始物质，且依次类似于实例31步骤31.i(95％产率)及实例49步骤49.ii(22％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈棕色泡沫状的标题化合物(0.014g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.13(s,1H)；8.04(s,1H)；7.71(d,J＝8.7Hz,1H)；7.51(d,J＝8.7Hz,1H)；4.57-4.65(m,1H)；4.46-4.56(m,1H)；4.31-4.44(m,1H)；3.14-3.21(m,2H)；3.03(s,3H)；2.58-2.75(m,1H)；2.07-2.20(m,1H)；1.99(s,6H)；1.48(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：就C23H25N3O5S而言为456.0[M+H+]；tR＝0.74min。
实例54：(R)-4-(5-((1-(氨基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺：
以制备J的化合物(0.14g；0.334mmol)及制备AG的化合物(0.137g；0.5mmol)为起始物质，且依次类似于实例31步骤31.i(64％产率)及实例49步骤49.ii(7％产率)进行，在通过制备型HPLC(方法2)纯化之后获得呈米色固体状的标题化合物(0.006g)。
1HNMR(d6-DMSO)δ:8.14(s,1H)；8.03(s,1H)；7.68(d,J＝8.7Hz,1H)；7.52(d,J＝8.7Hz,1H)；4.48-4.62(m,1H)；4.26-4.37(m,1H)；3.03(s,3H)；2.67-2.79(m,1H)；2.61-2.67(m,2H)；2.14-2.26(m,1H)；1.54(s,3H)；0.84-0.98(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：就C21H24N4O4S而言为456.0[M+H+]；tR＝0.57min。
此外，参考实例1至参考实例13的外消旋混合物可使用例如手性HPLC分离成其对映异构体。因此将获得以下其他本发明化合物或盐：
-(R)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-(E)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙烯基-1H-吲唑-1-基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-((4-(吗啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁酰胺4-甲苯磺酸盐；
-(R)-4-(5-((4-氨基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺甲酸盐；
-(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；
-(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(4-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；及
-(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺。
本发明化合物的药理学特性
活体外分析
细菌生长最低抑制浓度：
实验方法：
最低抑制浓度(MIC；mg/l)是在阳离子调节的Mueller-Hinton培养液中通过微稀释法且按照“MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically”，认可标准，第7版，临床及实验室标准化协会(CLSI)文献M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中所提供的说明测定。
结果：
针对数种革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌测试所有实例化合物。典型的抗菌测试结果提供于以下表1中(MIC，以mg/L计)。肺炎克雷伯氏杆菌A-651及鲍氏不动杆菌T6474为多重抗性菌株(尤其喹诺酮抗性)，同时大肠杆菌ATCC25922及绿脓杆菌ATCC27853为喹诺酮敏感性菌株。
表1
实例48及实例49的化合物在不存在碱性磷酸酶或酯酶的情况下、在碱性磷酸酶存在下及在酯酶存在下针对野生型大肠杆菌A-1261进行测试。相对应的抗菌测试结果提供于以下表2中(MIC，以mg/L计)。
表2

Claims (15)

1.一种式I化合物，
其中
X表示N或CH；
R1表示H或卤素；
R2表示(C3-C4)炔氧基或基团M；
R3表示H或卤素；
M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；
R1A表示H或卤素；
R2A表示H、(C1-C3)烷氧基或卤素；
R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-((膦酰氧基)甲基)环丙基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)环丙基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；及
R1B表示羟基(C1-C3)烷基、二羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C3)烷基、(二甲氨基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、反-2-(1,2-二羟乙基)环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-(羟甲基)-2-甲基环丙基、1-氨甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-(羟甲基)环丙基、2-氟-2-(羟甲基)环丙基、1-(羟甲基)环丁基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟甲基-氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基、1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁-3-基、1-甘氨酰基氮杂环丁-3-基、1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)氮杂环丁-3-基、3-(2-氨基乙酰氨基)环戊基、反-(顺-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊-1-基、哌啶-4-基、1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基、5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基、(1s,3r)-(1-羟基-3-(羟甲基)环丁基)甲基或3-羟基氧杂环丁-3-基甲基；
或此化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其亦为式IP化合物
其中
X表示N或CH；
R1表示H或卤素；
R2表示(C3-C4)炔氧基或该基团M；
R3表示H或卤素；
M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；
R1A表示H或卤素；
R2A表示H、(C1-C3)烷氧基或卤素；
R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；及
R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基或反-2-羟甲基-环丙-1-基；
或此化合物的盐。
3.如权利要求1所述的式I化合物，其为式ICE化合物
其中
X表示N或CH；
R1表示H或卤素；
R2表示(C3-C4)炔氧基或该基团M；
R3表示H或卤素；
M为如下所表示的基团MA及MB中的一者
其中A表示键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；
R1A表示H或卤素；
R2A表示H或(C1-C3)烷氧基；
R3A表示H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫基烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-((膦酰氧基)甲基)环丙基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)环丙基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或[1,2,3]三唑-2-基；及
R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、二羟基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、反-(顺-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊-1-基；
或此化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中R1表示H或氟，R3表示H或氟，R1A表示H或氟且R2A表示H；
或此化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其中R2表示基团MA；
或此化合物的盐。
6.如权利要求5所述的式I化合物，其中A表示键；
或此化合物的盐。
7.如权利要求5所述的式I化合物，其中A表示C≡C；
或此化合物的盐。
8.如权利要求7所述的式I化合物，其中R1A表示H或氟，R2A表示H且R3A表示羟基(C1-C4)烷基、反-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基或3-羟基硫杂环丁-3-基；
或此化合物的盐。
9.如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其中R2表示基团MB；
或此化合物的盐。
10.如权利要求9所述的式I化合物，其中R1B表示3-羟基氧杂环丁-3-基、2-氨基丙-2-基、1-羟甲基-环丙-1-基或反-2-羟甲基-环丙-1-基；
或此化合物的盐。
11.如权利要求1所述的式I化合物，其是选自以下的：
(R)-4-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-(E)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙烯基-1H-吲唑-1-基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-苯乙基-1H-吲唑-1-基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-((4-(吗啉基甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)丁酰胺4-甲苯磺酸盐；
(R)-4-(5-((4-氨基苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)丁酰胺；
(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺甲酸盐；
(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-4-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-1-基)丁酰胺；
(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(6-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(4-氟-5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-(2-氟-4-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-(5-羟基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
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(R)-N-羟基-4-(5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
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(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(6-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
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(R)-N-羟基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-((S)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟乙氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
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(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(4-氟-5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((3-羟基硫杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-((S)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(4-氟-5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(4-氟-5-((4-((R)-1-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(4-氟-5-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
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(R)-4-(4-氟-5-((4-(3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(6-氟-5-((2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-(((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-((2-氟-4-(羟甲基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(6-氟-5-(((1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(6-氟-5-((4-(2-羟乙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
磷酸二氢(R)-(1-(4-((1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯；
二甲基甘氨酸(R)-(1-(4-((1-(4-(羟氨基)-3-甲基-3-(甲磺酰基)-4-氧代基丁基)-1H-吲唑-5-基)乙炔基)苯基)环丙基)甲酯；
(R)-4-(5-((R)-6,7-二羟基庚-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-(((1s,3R,4S)-3,4-二羟基环戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-N-羟基-4-(5-((3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
(R)-4-(5-((1-(氨基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丁酰胺；
或此化合物的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所定义的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其作为药剂。
13.一种医药组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至11中任一项所定义的式I化合物或其医药学上可接受的盐及至少一种治疗学上惰性的赋形剂。
14.如权利要求1至11中任一项所定义的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染。
15.如权利要求14所述的化合物或医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗革兰氏阴性细菌感染。
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