KR20160098503A - 항균성 1h-인다졸 및 1h-인돌 유도체 - Google Patents

항균성 1h-인다졸 및 1h-인돌 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20160098503A
KR20160098503A KR1020167019669A KR20167019669A KR20160098503A KR 20160098503 A KR20160098503 A KR 20160098503A KR 1020167019669 A KR1020167019669 A KR 1020167019669A KR 20167019669 A KR20167019669 A KR 20167019669A KR 20160098503 A KR20160098503 A KR 20160098503A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
methyl
methylsulfonyl
butanamide
indazol
Prior art date
Application number
KR1020167019669A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스띠앙 위브슈웨를랭
에띠엔 오샬라
장-뤽 스페클랭
장-필리쁘 쉬리베
아젤리 미르
가엘 샤뿌
장-크리스토쁘 고뱅
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액테리온 파마슈티칼 리미티드 filed Critical 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Publication of KR20160098503A publication Critical patent/KR20160098503A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 항균성 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00052

[식 중, X 는 N 또는 CH 이고; R1 는 H 또는 할로겐이고; R2 는 알키닐옥시 또는 M 기이고; R3 는 H 또는 할로겐이고; M 는 하기에 나타낸 MA 및 MB 기 중 하나임:
Figure pct00053

(식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 이고; R1A 는 H 또는 할로겐이고; R2A 는 H, 알콕시 또는 할로겐이고; R3A 는 H, 알콕시, 히드록시알콕시, 알콕시알콕시, 티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-아미노시클로프로필, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-((포스포노옥시)메틸)시클로프로필, 1-(((디메틸글리실)옥시)메틸)시클로프로필, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일알콕시, 모르폴린-4-일-알킬, 옥사졸-2-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일이고; R1B 는 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 아미노알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일, 1-(2-아미노아세틸)아제티딘-3-일, 1-글리실아제티딘-3-일, 1-(2-아미노-2-메틸프로파노일)아제티딘-3-일, 3-(2-아미노아세트아미도)시클로펜틸, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일 또는 3-히드록시메틸바이시클로[1,1,1]펜탄-1-일임)].

Description

항균성 1H-인다졸 및 1H-인돌 유도체 {ANTIBACTERIAL 1H-INDAZOLE AND 1H-INDOLE DERIVATIVES}
본 발명은 항균성 1H-인다졸 및 1H-치환된 인돌 유도체, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 세균 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 각종 인간 및 가축 병원체, 특히 그람-음성 (Gram-negative) 호기성 및 혐기성 세균에 대해 효과적인 유용한 항미생물제이다. 본 발명의 화합물은 순차적으로 또는 동시에, 하나 이상의 세균 감염에 대한 효과적인 치료제와 조합으로 이용될 수 있다.
항생제의 과도한 사용은 미생물에 선택적 진화 압력을 가하여, 유전적 기반의 내성 메커니즘을 생성하였다. 현대 의학 및 사회-경제적 행위는, 예를 들어 인공 관절에서 병원성 미생물에 대한 저 성장 환경을 형성함으로써, 및 예를 들어 면역이 약화된 환자에서 장기간 숙주 보관소를 지지함으로써 내성 발전의 문제를 악화시킨다.
병원 환경에서, 감염의 주요 근원인, 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 폐렴구균 (Streptococcus pneumoniae), 장구균 종 (Enterococcus spp.), 장내세균 (Enterobacteriaceae), 예컨대 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae), 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 및 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 의 균주 수의 증가는, 다중-약물 내성 (multi-drug resistant) 이 생기도록 하기 때문에, 치료가 불가능하지는 않더라도 치료가 어렵게 된다. 이는 특히 그람-음성 유기체의 경우에 해당하는데, 신규한 제제가 수 십년 동안 승인되지 못했고 개발 경로가 없는 것처럼 여겨지기 때문에, 상황은 악화되고 있다.
따라서, 그람-음성 내성 세균, 특히 제 3 세대 세팔로스포린 (cephalosporin)- 및 카르바페넴 (carbapenem)- 내성 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae) 및 다중-약물 내성 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 및 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumanii) 를 해결하는 신규한 항균 화합물에 대한 중대한 의료적 요구가 존재한다. 항생제의 확립된 범주에 대한 교차 내성 (cross resistance) 의 문제를 다루는 한 가지 방법은 새로운 표적을 억제하는 것이다. 이러한 관점에서, 지질다당류 (그람-음성 세균 외부막의 주요 구성 성분) 의 생합성 중에 필수적인 효소인 LpxC 가 약간 주목을 받았고, LpxC 억제제에 관한 몇몇의 특허 출원이 최근 공개되었다.
예를 들어, WO 2011/045703 에는 화학식 (A1) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00001
[식 중, R1 은 (C1-C3)알킬이고; R2 는 H 또는 (C1-C3)알킬이고; X 는 CH2, O, NH, S 또는 SO2 이고; A 는 임의 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴기이고; L 은 부재 (absent) 또는 S, SH, OH, -(CH2)p-O-(CH2)n-, -(CH2)p-O-(CH2)z-O-(CH2)n-, -S-(CH2)z- 또는 -(CH2)z-S- 이고; D 는 부재 또는 임의로 (C1-C3)알킬 사슬이 결합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 구성 요소를 함유하는 임의 치환된 기이고; T 는 부재 또는 -(CH2)z-, -(CH2)z-O- 또는 -O-(CH2)p-C(O)-(CH2)n- 이고; G 는 부재 또는 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이고; 및 n 과 p 는 각각 0 내지 3 범위의 정수이고, z 는 1 내지 3 범위의 정수이다].
WO 2011/073845 및 WO 2012/120397 에는 화학식 (A1) 과 유사한 구조 화학식을 갖는 항균성 화합물이 기재되어 있고, 단 여기서 화학식 (A1) 의 A 기에 해당하는 기는 각각 피리딘-2-온 또는 플루오로피리딘-2-온 잔기를 나타낸다.
WO 2012/137094 에는 화학식 (A2) 및 (A3) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00002
[식 중, R1 은 (C1-C3)알킬이고; R2 는 H 또는 (C1-C3)알킬이고; R3 는 H, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬, 시아노, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)할로알킬, 할로겐 또는 히드록시이고; L 은 결합 , -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNR4(CH2)p-, -(CH2)nSO2NR4(CH2)p-, -(CH2)nCONR4(CH2)p- 또는 -(CH2)nNR4CO(CH2)p- 이고; R4 및 R5 는독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬 또는 포르밀이고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; R6 는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬-NR4-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오카르보닐, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C6-C12)아릴티오, (C6-C12)아릴-NR4-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C3-C8)시클로알킬티오, (C5-C8)시클로알킬-NR4-, (C5-C12)헤테로아릴, (C5-C12)헤테로아릴옥시, (C5-C12)헤테로아릴티오, (C5-C12)헤테로아릴-NR4-, (C3-C13)헤테로시클릴, (C3-C13)헤테로시클릴옥시, (C3-C13)헤테로시클릴티오, (C3-C13)헤테로시클릴-NR4-, 히드록시(C1-C10)알킬, 메르캅토(C1-C6)알킬, (NR4R5)알킬 또는 (NR4R5)카르보닐이고; 및 R7 은 부재 또는 (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C5-C12)헤테로아릴, (C5-C12)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C13)헤테로시클릴 또는 (C3-C13)헤테로시클릴(C1-C6)알킬이다].
WO 2012/137099 에는 화학식 (A4) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00003
[식 중, R1 은 (C1-C3)알킬이고; R2 는 H 또는 (C1-C3)알킬이고; R3 는 H 또는 (C1-C3)알킬이고; X 는 N 또는 CR4 이고; Y 는 N 또는 CR4 이고; R4 는 H 또는 (C1-C3)알킬이고; L 은 결합, (C2-C6)알케닐렌, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알키닐렌, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nS(CH2)p-, -(CH2)nNR5(CH2)p-, -(CH2)nSO2NR5(CH2)p-, -(CH2)nNR5SO2(CH2)p-, -(CH2)nCONR5(CH2)p- 또는 -(CH2)nNR5CO(CH2)p- 이고; R5 및 R6 는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬 또는 포르밀이고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; R7 은 (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알킬-NR5-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오카르보닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C6-C12)아릴티오, (C6-C12)아릴-NR5-, 시아노, 시아노(C1-C6)알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C3-C8)시클로알킬티오, (C5-C8)시클로알킬-NR5-, (C5-C12)헤테로아릴, (C5-C12)헤테로아릴옥시, (C5-C12)헤테로아릴티오, (C5-C12)헤테로아릴-NR5-, (C3-C13)헤테로시클릴, (C3-C13)헤테로시클릴옥시, (C3-C13)헤테로시클릴티오, (C3-C13)헤테로시클릴-NR5-, 히드록시(C1-C10)알킬, 메르캅토(C1-C6)알킬, (NR5R6)알킬, 또는 (NR5R6)카르보닐이고; 및 R8 는 부재 또는 (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C5-C12)헤테로아릴, (C5-C12)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C13)헤테로시클릴 또는 (C3-C13)헤테로시클릴(C1-C6)알킬이다].
WO　2013/170165 에는 특히 하기 화학식 (A5) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00004
[식 중, A 는 치환된 알킬기 (이때, 하나 이상의 치환기는 히드록시임) 이거나, 또는 A 는 치환된 시클로알킬기 (이때, 하나 이상의 치환기는 히드록시 또는 히드록시알킬임) 이고; G 는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 3중 결합을 포함하는 기 및/또는 페닐고리이고; D 는 하기로부터 선택되는 기를 나타내고:
Figure pct00005
Q 는 O 또는 NR 이고, 이때 R 는 H 또는 미치환된 (C1-C3)알킬이고; R1 및 R2 는 독립적으로 H 및 치환 또는 미치환된 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2 는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 미치환된 (C3-C4)시클로알킬기 또는 미치환된 4-6 원 헤테로시클릭기를 형성하고; R3 은 수소, 치환 또는 미치환된 (C1-C3)알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 아릴알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 미치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨].
이전의, 아직 미공개된 특허 출원에서, 우리는 하기 화학식 (A6) 의 항균성 2H-인다졸 유도체를 보고한 바 있다:
Figure pct00006
[식 중,
R1 은 H 또는 할로겐이고; R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 기 M 이고; R3 는 H 또는 할로겐이고; M 은 하기에 나타낸 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00007
이때, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 이고; R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고; R2A 는 H, 알콕시 또는 할로겐을 나타내고; R3A 는 H, 알콕시, 히드록시알콕시, 티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-(디알킬아미노)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일알콕시, 모르폴린-4-일알킬, 옥사졸-2-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고; R1B 은 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시알킬, 아미노알킬, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일을 나타냄].
본 발명은 신규한 항균성 1H-인다졸 및 1H-치환된 인돌 유도체, 즉 본원에 기재된 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 각종 구현예가 이하 제시된다:
1) 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 화학식 I 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00008
[식 중,
X 는 N 또는 CH 을 나타내고;
R1 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 M 기를 나타내고;
R3 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
M 은 하기에 나타낸 MA 및 MB 기 중 하나임:
Figure pct00009
(식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 을 나타내고;
R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2A 는 H, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-아미노시클로프로필, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-((포스포노옥시)메틸)시클로프로필, 1-(((디메틸글리실)옥시)메틸)시클로프로필, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일(C2-C3)알콕시, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고; 및
R1B 는 히드록시(C1-C3)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, (디메틸아미노)메틸, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-(1,2-디히드록시에틸)시클로프로프-1-일, 1-메틸-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 2-(히드록시메틸)-2-메틸시클로프로필, 1-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필, 2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필, 1-(히드록시메틸)시클로부틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일, 1-(2-아미노아세틸)아제티딘-3-일, 1-글리실아제티딘-3-일, 1-(2-아미노-2-메틸프로파노일)아제티딘-3-일, 3-(2-아미노아세트아미도)시클로펜틸, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-히드록시메틸바이시클로[1,1,1]펜탄-1-일, 3-히드록시메틸바이시클로[1,1,1]펜탄-1-일, 피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, 5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일, (1s,3r)-(1-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸 또는 3-히드록시옥세탄-3-일메틸을 나타냄)].
하기 단락은 본 발명에 따른 화합물에 대한 각종 화학적 부분의 정의를 제공하고, 이는 다르게 설정된 정의가 보다 넓거나 보다 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐 동일하게 적용되는 것으로 의도된다:
- 용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
- 용어 "히드록시알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 1 개의 수소 원자가 히드록시기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "히드록시(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 히드록시알킬기를 의미한다. 예를 들어, 히드록시(C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 히드록시알킬기를 의미한다. 히드록시알킬기의 대표적인 예에는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필이 포함된다. 바람직한 것은 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸이다. 가장 바람직한 것은 히드록시메틸이다.
- 용어 "디히드록시알킬" 은 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭하고, 여기서 2 개의 상이한 탄소 원자 상 2 개의 수소 원자가 각각 히드록실기에 의해 대체되어 있다. 용어 "디히드록시 (Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 바와 같은 디히드록시알킬을 지칭한다. 바람직한 디히드록시알킬기는 2,3-디히드록시프로프-1-일이다.
- 용어 "아미노알킬"은 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 하나의 수소 원자가 아미노기에 의해 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 용어 "아미노(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 아미노알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 아미노(C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 앞서 정의된 바와 같은 아미노알킬기이다. 아미노알킬기의 대표적인 예에는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노프로필, 2-아미노프로프-2-일 및 3-아미노프로필이 포함된다. 바람직한 것은 아미노메틸, 2-아미노에틸 및 2-아미노프로필이다. 가장 바람직한 것은 2-아미노프로프-2-일이다.
- 용어 "알콕시" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-C3)알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시가 포함된다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이다. 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
- 용어 "히드록시알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 사슬 알콕시기를 지칭하며, 이때 상기 탄소 원자들 중 하나는 히드록실기를 가진다. 용어 "히드록시 (Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 아서 정의된 바와 같은 히드록시알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, 히드록시(C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 히드록시알콕시기의 대표예에는 2-히드록시에톡시, 2-히드록시프로폭시, 3-히드록시프로폭시 및 4-히드록시부톡시가 포함된다. 바람직한 것은 2-히드록시에톡시 및 3-히드록시프로폭시다. 가장 바람직한 것은 2-히드록시에톡시다.
- 용어 "알콕시알콕시" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 1 개의 수소 원자가 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기로 대체된, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, "(C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시" 는 1 개의 수소 원자가 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기로 대체된, 2 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 바람직한 (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시기는 2-메톡시에톡시이다.
- 용어 "티오알콕시" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 산소 원자가 황 원자로 대체된, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)티오알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 티오알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)티오알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 티오알콕시기의 대표적인 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 및 이소-프로필티오가 포함된다. 바람직한 것은 메틸티오 및 에틸티오이다. 가장 바람직한 것은 메틸티오이다.
- 용어 "알키닐옥시" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐옥시를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알키닐옥시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알키닐옥시기를 의미한다. 예를 들어, (C3-C4)알키닐옥시기는 3 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐옥시기의 대표적인 예에는 프로프-2-인-1-일옥시, 부트-2-인-1-일옥시 및 부트-3-인-1-일옥시가 포함된다. 바람직한 것은 부트-2-인-1-일옥시 및 부트-3-인-1-일옥시이다.
- 용어 "3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일" 은, 옥세탄 고리의 위치 3 의 탄소 원자의 수소가 상기 정의된 바와 같은 히드록시(C1-C3)알킬기로 대체된 옥세탄-3-일기를 의미한다. 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일기의 예에는 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일 및 3-(2-히드록시에틸)-옥세탄-3-일이 있다. 가장 바람직한 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일기는 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일이다.
- 용어 "모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬" 은, 한 개의 수소 원자가 모르폴린-4-일기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알킬기를 의미한다. 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬기의 예에는 모르폴린-4-일메틸 및 2-모르폴린-4-일-에틸이 있다. 가장 바람직한 모르폴리노(C1-C2)알킬기는 모르폴린-4-일메틸이다.
- 용어 "할로겐" 은, 플루오린, 클로린, 브롬 또는 요오드 및 바람직하게는 플루오린 또는 클로린, 및 가장 바람직하게는 플루오린을 의미한다.
- 용어 "퀴놀론-내성" 은, 본원에서 사용되는 경우, 세균 균주가 시프로플록사신 (ciprofloxacin) 에 대하여 16 mg/l 이상의 최소 억제 농도 (Minimal Inhibitory Concentration) 를 갖는 것을 의미한다 (상기 최소 억제 농도는 ["Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006)] 에 기재된 표준 방법으로 측정됨).
- 용어 "다중-약물 내성" 은, 본원에서 사용되는 경우, 세균 균주가 세 개의 개별적인 항생제 범주로부터 선택된 세 개 이상의 항생제 화합물에 대하여 각각의 임상 임계점 (clinical breakpoint) 초과의 최소 억제 농도를 갖는 것을 의미하고, 여기서 상기 세 개의 개별적인 항생제 범주는 페니실린 (penicillin), 페니실린과 베타-락타마아제 (beta-lactamase) 억제제, 세팔로스포린 (cephalosporin), 카르바페넴 (carbapenem), 모노박탐 (monobactam), 플루오로-퀴놀론, 아미노글리코시드, 포스폰산, 테트라시클린 및 폴리믹신과의 조합 중에서 선택된다. 임상 임계점은 [Clinical and Laboratory Standards Institute (Wayne, PA, USA)] 에서 출판된 최근 사용 가능한 목록에 따라 정의한다. 따라서, 임상 임계점은, 주어진 시간에, 세균이 해당 항생제 또는 항생제 조합에 의한 치료에 대하여 민감하거나 또는 내성을 갖는 것으로 간주되는 MIC 의 수준이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 대상 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고, 바람직하지 않은 독물학적 효과를 최소한으로 나타내는 염을 의미한다. 상기와 같은 염에는, 대상 화합물 내 염기성 및/또는 산성기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염이 포함된다. 예를 들어, ['Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.' P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH (2008)] 및 ['Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing (2012)] 를 참조로 한다.
본원에서, 물결선으로 개재된 결합은 분자의 나머지에의 도시된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 도시된 라디칼은, 식 중, A 가 결합을 나타내고, 및 각각 R1A, R2A 및 R3A 가 H 를 나타내는 경우
Figure pct00010
페닐기이다.
또한, 본원에서 사용된 바, 용어 "실온" 은 25℃ 의 온도를 의미한다.
온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 의 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, (X - X 의 10%) 내지 (X + X 의 10%) 범위의 간격, 및 바람직하게는 (X - X 의 5%) 내지 (X + X 의 5%) 범위의 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃) 범위의 간격, 및 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 범위의 간격을 의미한다.
2) 본 발명은 특히 또한 화학식 IP 의 화합물인 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물 및 화학식 IP 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00011
[식 중,
X 는 N 또는 CH 을 나타내고;
R1 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 M 기를 나타내고;
R3 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
M 는 하기에 나타난 MA 및 MB 기 중 하나임:
Figure pct00012
(식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2A 는 H, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일(C2-C3)알콕시, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고; 및
R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타냄)].
3) 본 발명은 특히 또한 화학식 ICE 의 화합물인 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물 및 화학식 ICE 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00013
[식 중,
X 는 N 또는 CH 을 나타내고;
R1 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 M 기를 나타내고;
R3 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
M 는 하기에 나타낸 MA 및 MB 기 중 하나임:
Figure pct00014
(식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2A 는 H 또는 (C1-C3)알콕시를 나타내고;
R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-((포스포노옥시)메틸)시클로프로필, 1-(((디메틸글리실)옥시)메틸)시클로프로필, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고;
R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일 또는 3-히드록시메틸바이시클로[1,1,1]펜탄-1-일을 나타냄)].
4) 본 발명은 특히 또한 화학식 ICEP 의 화합물인 구현예 3) 에 따른 화학식 ICE 의 화합물 및 화학식 ICEP 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00015
[식 중,
X 는 N 또는 CH 을 나타내고;
R1 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 M 기를 나타내고;
R3 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
M 은 하기에 나타낸 MA 및 MB 기 중 하나임:
Figure pct00016
(식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2A 는 H 또는 (C1-C3)알콕시를 나타내고;
R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고;
R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타냄)].
5) 특히, 구현예 4) 에 따른 화학식 ICEP 의 화합물은, R2 이 기 MA 또는 MB 를 나타내는 것일 것이다:
Figure pct00017
(식 중, A 는 결합 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2A 는 H 를 나타내고;
R3A 는 (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고;
R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타냄).
6) 특히, 구현예 1) 내지 5) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은 R1 이 H 또는 플루오르를 나타내고, R3 은 H 또는 플루오르를 나타내고, R1A 은 존재하는 경우, H 또는 플루오르를 나타내고, R2A 은 존재하는 경우, H 를 나타내는 것일 것이다.
7) 본 발명의 하나의 주요 구현예에 따르면, 구현예 1) 내지 6) 중 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 R2 이 기 MA 를 나타내는 것일 것이다.
8) 구현예 7) 의 하나의 하위-구현예는 A 가 결합을 나타내는 구현예 7) 에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
9) 바람직하게, 구현예 8) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 R1A 이 H 또는 할로겐을 나타내고, R2A 이 H 를 나타내고, R3A 이 (C1-C3)알콕시, (C1-C3)티오알콕시 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내는 것일 것이다.
10) 더욱 바람직하게, 구현예 8) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 R1A 이 H 또는 플루오르를 나타내고, R2A 은 H 를 나타내고, R3A 은 메톡시, 메틸티오 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내는 것일 것이다.
11) 보다 더 바람직하게, 구현예 8) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 R1A 이 플루오르를 나타내고, R2A 은 H 를 나타내고. R3A 는 메톡시를 나타내는 것일 것이다.
12) 구현예 7) 의 또 다른 하위 구현예는 A 가 C≡C 를 나타내는 구현예 7) 에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
13) 바람직하게, 구현예 12) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 R1A 이 H 또는 할로겐을 나타내고, R2A 은 H 를 나타내고, R3A 은 히드록시(C1-C4)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-((포스포노옥시)메틸)시클로프로필, 1-(((디메틸글리실)옥시)메틸)시클로프로필, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일 또는 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일을 나타내는 것 (특히, R1A 은 H 또는 할로겐을 나타내고, R2A 는 H 를 나타내고 R3A 는 히드록시(C1-C4)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일 또는 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일을 나타내는 것) 일 것이다.
14) 더욱 바람직하게, 구현예 12) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 R1A 이 H 또는 플루오르를 나타내고, R2A 은 H 를 나타내고, R3A 는 히드록시(C1-C4)알킬, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-히드록시티에탄-3-일을 나타내는 것일 것이다.
15) 보다 더 바람직하게, 구현예 12) 에 다른 화학식 I 의 화합물은 R1A 이 H 또는 플루오르를 나타내고, R2A 이 H 를 나타내고, R3A 는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-히드록시티에탄-3-일을 나타내는 것일 것이다.
16) 본 발명의 또 다른 주요 구현예에 따르면, 구현예 1) 내지 6) 중 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 R2 이 기 MB 를 나타내는 것일 것이다.
17) 바람직하게, 구현예 16) 에 따른 화학식 I 의 화합물은, R1B 이 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 2-아미노프로프-2-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타내는 것일 것이다.
18) 더 바람직하게, 구현예 16) 에 따른 화학식 I 의 화합물은, R1B 이 3-히드록시옥세탄-3-일, 2-아미노프로프-2-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타내는 것일 것이다.
19) 보다 더 바람직하게, 구현예 16) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 R1B 이 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타내는 것일 것이다.
20) 본 발명의 추가 주요 구현예에 따르면, 구현예 1) 또는 2) 에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 R2 이 (C3-C4)알키닐옥시를 나타내는 것일 것이다.
21) 바람직하게, 구현예 20) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 R2 이 부트-2-인-1-일옥시를 나타내는 것일 것이다.
22) 본 발명의 추가 주요 구현예에 따르면, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, R2 가 MA 기를 나타내고, 이때 A 는 CH2CH2 를 나타내는 것일 것이다.
23) 본 발명의 추가 주요 구현예에 따르면, 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, R2 이 MA 기를 나타내고, 여기서 A 는 CH=CH 을 나타내는 것일 것이다.
24) 바람직하게, 구현예 23) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 R1A 이 H 를 나타내고, R2A 이 H 를 나타내고, R3A 은 H, 히드록시(C1-C4)알킬, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 3-히드록시옥세탄-3-일을 나타내는 것일 것이다.
25) 특히, 구현예 23) 에 따른 화학식 I 의 화합물은, R1A 이 H 를 나타내고, R2A 은 H 를 나타내고, R3A 이 H 를 나타내는 것일 것이다.
26) 본 발명의 한 변형에 따르면, 구현예 1) 내지 6) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은, R1 이 H 를 나타내고, R3 이 H 을 나타내는 것일 것이다.
27) 본 발명의 또 다른 변형에 따르면, 구현예 1) 내지 6) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은 R1 이 플루오르를 나타내고, R3 은　H 을 나타내는 것일 것이다.
28) 본 발명의 또 다른 변형에 따르면, 구현예 1) 내지 6) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은, R1 이 H 를 나타내고, R3 은 플루오르를 나타내는 것일 것이다.
29) 본 발명의 한 주요 변형에 따르면, 구현예 1) 내지 28) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은 X 가 CH 를 나타내는 것일 것이다.
30) 본 발명의 또 다른 주요 변형에 따르면, 구현예 1) 내지 28) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은 X 가 N 을 나타내는 것일 것이다.
31) 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 하기인 것일 것이다:
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
R1 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2 는 M 기를 나타내고;
R3 은 H 또는 할로겐을 나타내고;
M 은 하기에 나타낸 기 MA 및 MB 중 하나를 나타냄:
Figure pct00018
(식 중, A 는 결합 또는 C≡C 을 나타내고;
R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2A 는 H 을 나타내고;
R3A 는 (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-((포스포노옥시)메틸)시클로프로필, 1-(((디메틸글리실)옥시)메틸)시클로프로필, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일 (특히, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일) 를 나타내고;
R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타냄).
32) 더 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 하기인 것일 것이다:
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
R1 는 H 또는 플루오르를 나타내고;
R2 는 M 기를 나타내고;
R3 는 H 또는 플루오르를 나타내고; 및
M 은 하기에 나타낸 MA 및 MB 기 중 하나를 나타냄:
Figure pct00019
(식 중, A 는 C≡C 를 나타내고;
R1A 는 H 또는 플루오르를 나타내고;
R2A 는 H 를 나타내고;
R3A 는 (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C3)알킬, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-히드록시티에탄-3-일을 나타내고;
R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 2-아미노프로프-2-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타냄).
33) 보다 더 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 하기인 것일 것이다:
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
R1 는 H 또는 플루오르를 나타내고;
R2 는 M 기를 나타내고;
R3 는 H 또는 플루오르를 나타내고;
M 는 하기에 나타낸 MA 및 MB 기 중 하나임:
Figure pct00020
(식 중, A 는 C≡C 를 나타내고;
R1A 는 H 를 나타내고;
R2A 는 H 를 나타내고;
R3A 는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-히드록시티에탄-3-일을 나타내고;
R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 2-아미노프로프-2-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타냄.
34) 구현예 33) 의 한 변형에 따르면, 구현예 33) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 M 이 MA 기인 것일 것이다.
35) 구현예 33) 의 기타 변형에 따르면, 구현예 33) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 M 이 MB 기인 것일 것이다.
36) 본 발명의 또 다른 구현예는, 구현예 1) 내지 35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물 뿐 아니라, 구현예 1) 내지 35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각, 원자 번호는 동일하지만, 통상 자연에서 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는, 구현예 1) 내지 35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물과 동일하다. 따라서, 화학식 I 의 동위원소 라벨된, 특히 2H 라벨된 화합물 및 이의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 보다 무거운 동위원소 2H 로의 치환은, 보다 큰 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여 요구량, 또는 개선된 안전성 프로파일을 야기할 수 있다. 본 발명의 하나의 변형에서, 화학식 I 의 화합물은 동위원소 라벨되지 않거나, 또는 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨된다. 화학식 I 의 동위원소 라벨된 화합물은, 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하여, 이하 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
37) 특히 바람직한 것은 구현예 1) 또는 2) 에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 이다:
- (R)-4-(5-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-(5-히드록시-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((3-히드록시티에탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(6-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((R)-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-((4-((R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-((4-((S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((S)-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(5-아미노-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시에톡시)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시아세트아미도)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(4-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(4-플루오로-5-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((3-히드록시티에탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((S)-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(4-플루오로-5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(4-플루오로-5-((4-((R)-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(4-플루오로-5-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(4-플루오로-5-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(4-플루오로-5-((4-(3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(6-플루오로-5-((2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-((4-((R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(6-플루오로-5-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드.
38) 또한, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 이 또한 바람직하다:
- (R)-4-(6-플루오로-5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-(1-(4-((1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-1H-인다졸-5-일)에티닐)페닐)시클로프로필)메틸 디히드로겐 포스페이트;
- (R)-(1-(4-((1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-1H-인다졸-5-일)에티닐)페닐)시클로프로필)메틸 디메틸글리시네이트;
- (R)-4-(5-((R)-6,7-디히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(((1s,3R,4S)-3,4-디히드록시시클로펜틸)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-4-(5-((3-(히드록시메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-((1-(아미노메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드.
39) 구현예 1) 또는 2) 에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 이 추가 바람직하다:
- (R)-4-(5-(부트-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-(E)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-스티릴-1H-인다졸-1-일)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-페네틸-1H-인다졸-1-일)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-((4-(모르폴리노메틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)부탄아미드 4-톨루엔술폰산 염;
- (R)-4-(5-((4-아미노페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인다졸-1-일)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 포르메이트;
- (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-1-일)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(6-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드; 및
- (R)-4-(4-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드.
39) 본 발명은 추가로 구현예 37) 에 열거된 화합물, 구현예 38) 에 열거된 화합물 및 구현예 39) 에 열거된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 구현예 37) 에 열거된 화합물, 및 구현예 38) 에 열거된 화합물 및 구현예 39) 에 열거된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물의 군에 관한 것으로, 상기 화합물의 군은 나아가 구현예 2) 내지 35) 중 어느 하나에 해당하는 화합물 뿐 아니라, 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 해당한다. 본 발명은 나아가 구현예 37) 에 열거된 화합물, 구현예 38) 에 열거된 화합물 및 구현예 39) 에 열거된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 임의의 개별적인 화합물, 및 상기 개별적인 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
본 발명에 따른, 즉 상기 구현예 1) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은, 항균 활성, 특히 그람-음성 유기체에 대한 항균 활성을 나타내고, 따라서 포유류, 특히 인간에서 세균 감염을 치료하기에 적합하다. 상기 화합물은 또한 수의학적 적용, 예컨대 가축 및 반려 동물의 감염 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 추가로 무기 및 유기 물질, 특히 모든 유형의 유기 물질, 예를 들어 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목재의 보존을 위한 물질을 구성할 수 있다.
따라서, 이는 발효성 또는 비발효성 그람-음성 세균, 특히 민감성 및 다중-약물 내성 그람-음성 세균에 의해 야기된 감염성 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 그람-음성 세균의 예에는 아시네토박터 종 (Acinetobacter spp.), 예컨대 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 또는 아시네토박터 해모리티쿠스 (Acinetobacter haemolyticus), 악티노바실러스 악티노마이세템코미탄스 (Actinobacillus actinomycetemcomitans), 아크로모박터 종 (Achromobacter spp.), 예컨대 아크로모박터 자일로속시단스 (Achromobacter xylosoxidans) 또는 아크로모박터 패칼리스 (Achromobacter faecalis), 아에로모나스 종 (Aeromonas spp.), 예컨대 아에로모나스 히드로필라 (Aeromonas hydrophila), 박테로이데스 종 (Bacteroides spp.), 예컨대 박테로이데스 프라길리스 (Bacteroides fragilis), 박테로이데스 테아타이오아타미크론 (Bacteroides theataioatamicron), 박테로이데스 디스타소니스 (Bacteroides distasonis), 박테로이데스 오바투스 (Bacteroides ovatus) 또는 박테로이데스 불가투스 (Bacteroides vulgatus), 바르토넬라 헨세나에 (Bartonella hensenae), 보르데텔라 종 (Bordetella spp.), 예컨대 백일해균 (Bordetella pertussis), 보렐리아 종 (Borrelia spp.), 예컨대 보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia Burgdorferi), 브루셀라 종 (Brucella spp.), 예컨대 브루셀라 멜리텐시스 (Brucella melitensis), 부르크홀데리아 종 (Burkholderia spp.), 예컨대 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia), 부르크홀데리아 슈도말레이 (Burkholderia pseudomallei) 또는 부르크홀데리아 말레이 (Burkholderia mallei), 캠필로박터 종 (Campylobacter spp.), 예컨대 캠필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni), 캠필로박터 페투스 (Campylobacter fetus) 또는 캠필로박터 콜리 (Campylobacter coli), 세데세아 (Cedecea), 클라미디아 종 (Chlamydia spp.), 예컨대 클라미디아 뉴모니아 (Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 시트로박터 종 (Citrobacter spp.), 예컨대 시트로박터 디베르수스 (Citrobacter diversus) (코세리(koseri)) 또는 시트로박터 프레운디 (Citrobacter freundii), 콕시엘라 부르네티 (Coxiella burnetii), 에드워지엘라 종 (Edwardsiella spp.), 예컨대 에드워지엘라 타르다 (Edwarsiella tarda), 에를리키아 카페엔시스 (Ehrlichia chafeensis), 에이케넬라 코로덴스 (Eikenella corrodens), 엔테로박터 종 (Enterobacter spp.), 예컨대 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 아글로메란스 (Enterobacter agglomerans), 대장균 (Escherichia coli), 야토병균 (Francisella tularensis), 푸소박테륨 종 (Fusobacterium spp.), 헤모필루스 종 (Haemophilus spp.), 예컨대 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) (베타-락타마아제 양성 및 음성) 또는 듀크레이균 (Haemophilus ducreyi), 헬리코박터 파이로리 (Helicobacter pylori), 킨젤라 킨가에 (Kingella kingae), 클렙시엘라 종 (Klebsiella spp.), 예컨대 클렙시엘라 옥시토카 (Klebsiella Oxytoca), 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae) (현재 입수 가능한 세팔로스포린, 세파마이신, 카르바페넴, 베타-락탐, 및 베타-락탐/베타-락타마아제 억제제 조합에 대해 내성을 부여하는 기질 확장성 베타 락타마아제, 카르바페네마아제 (KPC), 세포탁시마아제-Munich (CTX-M), 메탈로-베타-락타마아제, 및 AmpC-유형 베타-락타마아제를 인코딩하는 것들 포함; 이하 "ESBL"), 클렙시엘라 리노스클레로마티스 (Klebsiella rhinoscleromatis) 또는 클렙시엘라 오자에나에 (Klebsiella ozaenae), 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 만헤이미아 해모리티쿠스 (Mannheimia haemolyticus), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis) (베타 락타마아제 양성 및 음성), 모르가넬라 모르가니 (Morganella morganii), 네이세리아 종 (Neisseria spp.), 예컨대 임균 (Neisseria gonorrhoeae) 또는 수막염균 (Neisseria meningitidis), 파스퇴렐라 종 (Pasteurella spp.), 예컨대 파스퇴렐라 멀토시다 (Pasteurella multocida), 플레시오모나스 시겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides), 포르피로모나스 종 (Porphyromonas spp.), 예컨대 포르피로모나스 아사카롤리티카 (Porphyromonas asaccharolytica), 프레보텔라 종 (Prevotella spp.), 예컨대 프레보텔라 코르포리스 (Prevotella corporis), 프레보텔라 인터메디아 (Prevotella intermedia) 또는 프레보텔라 엔도돈탈리스 (Prevotella endodontalis), 프로테우스 종 (Proteus spp.), 예컨대 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 프로테우스 펜네리 (Proteus penneri) 또는 프로테우스 믹소파시엔스 (Proteus myxofaciens), 포르피로모나스 아사카롤리티카 (Porphyromonas asaccharolytica), 플레시오모나스 시겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides), 프로비덴시아 종 (Providencia spp.), 예컨대 프로비덴시아 스투아르티 (Providencia stuartii), 프로비덴시아 레트게리 (Providencia rettgeri) 또는 프로비덴시아 알칼리파시엔스 (Providencia alcalifaciens), 슈도모나스 종 (Pseudomonas spp.), 예컨대 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) (세프타지딤-, 세프피롬- 및 세페핌-내성 녹농균, 카르바페넴-내성 녹농균 또는 퀴놀론-내성 녹농균을 포함) 또는 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescens), 리케트시아 프로와제키 (Ricketsia prowazekii), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 예컨대 장티푸스균 (Salmonella typhi) 또는 파라티푸스균 (Salmonella paratyphi), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 시겔라 종 (Shigella spp.), 예컨대 시겔라 플렉스네리 (Shigella flexneri), 시겔라 보이디 (Shigella boydii), 시겔라 소네이 (Shigella sonnei) 또는 지하적리균 (Shigella dysenteriae), 스트렙토바실러스 모닐리포르미스 (Streptobacillus moniliformis), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia), 트레포네마 종 (Treponema spp.), 비브리오 종 (Vibrio spp.), 예컨대 비브리오 콜레라에 (Vibrio cholerae), 비브리오 파라해모리티쿠스 (Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스 (Vibrio vulnificus), 비브리오 알기놀리티쿠스 (Vibrio alginolyticus), 예르시니아 종 (Yersinia spp.), 예컨대 예르시니아 엔테로콜리티카 (Yersinia enterocolitica), 페스트균 (Yersinia pestis) 또는 가성결핵균 (Yersinia pseudotuberculosis) 이 포함된다.
따라서 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 발효성 또는 비-발효성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 다양한 감염, 특히 감염, 예컨대: 병원성 폐렴 (레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니아 (Chlamydia pneumonia) 에 의한 감염과 관련됨); 요로 감염; 전신 감염 (균혈증 및 패혈증), 피부 및 연조직 감염 (화상 환자 포함); 수술적 감염; 복강내 감염; 폐 감염 (낭포성 섬유증을 앓는 환자의 감염 포함); 헬리코박터 파이로리 (Helicobacter pylori) (및 소화성 궤양 질환, 위암의 발생 등과 같은 위장 관련 합병증의 경감); 심내막염; 당뇨 발 감염; 골수염; 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 또는 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis) 에 의한 감염과 관련된 중이염, 축농증, 기관지염, 편도염, 및 유양돌기염; 악티노바실러스 해모리티쿰 (Actinobacillus haemolyticum) 에 의한 감염에 관련된 인후염, 류머티스성 열 및 사구체신염; 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachormatis), 듀크레이균 (Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum), 유레아플라즈마 유레아리티쿰 (Ureaplasma urealyticum), 또는 임질균 (Neiserria gonorrheae) 에 의한 감염과 관련된 성병; 보렐리아 레커런티스 (Borrelia recurrentis) 에 의한 감염과 관련된 전신 열성 증후군 (systemic febrile syndrome); 보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia burgdorferi) 에 의한 감염과 관련된 라임병 (Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 임질균 (Neisseria gonorrhoeae) 또는 인플루엔자균 (H. influenzae) 에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 캠필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni) 에 의한 감염과 관련된 위장염; 백일해균 (Bordetella pertussis) 에 의한 감염과 관련된 지속적 기침; 및 박티로이데스 종 (Bacteroides spp.) 에 의한 감염과 관련된 가스 괴저병을 치료하는 데 유용한 경향이 있다. 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 기타 세균 감염 및 상기와 같은 감염과 관련된 장애가 [J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy", 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)] 에 언급되어 있다.
상기 감염 및 병원체의 목록은 이로써 제한하고자 하는 것이 아니라, 단지 예시로서 해석되어야 한다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 특히 그람-음성 세균, 특히 다중-약물 내성 그람-음성 세균에 의해 야기된 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이에 적합한 경향이 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 특히 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii), 부르크홀데리아 종 (Burkholderia spp.) (예를 들어, 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia)), 시트로박터 종 (Citrobacter spp.), 엔테로박터 에어로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 대장균 (Escherichia coli), 클렙시엘라 옥시토카 (Klebsiella Oxytoca), 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia) 및 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 (특히 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 세균, 대장균 (Escherichia coli) 세균, 폐렴간균 (Klebsiella pneumonia) 세균 또는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 특히 퀴놀론-내성 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 세균 또는 퀴놀론-내성 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae) 세균에 의해 매개되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한) 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이에 적합한 경향이 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 더욱 특히 시트로박터 종 (Citrobacter spp.), 엔테로박터 에어로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 대장균 (Escherichia coli), 클렙시엘라 옥시토카 (Klebsiella Oxytoca), 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia) 및 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 세균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염 (특히 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae) 및 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 세균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염, 및 특히 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 세균에 의해 야기되는 세균 감염) 의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이에 적합한 경향이 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 특히 요로 감염, 전신 감염 (예컨대 균혈증 및 패혈증), 피부 및 연조직 감염 (화상 환자 포함), 수술적 감염; 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증을 앓는 환자의 감염 포함) 으로부터 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이에 적합한 경향이 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 더욱 특히 요로 감염, 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증을 앓는 환자의 감염 포함) 으로부터 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 및 특히 요로 감염 및 복강내 감염으로부터 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이에 적합한 경향이 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 내인적 항균성을 나타내고, 기타 항균제에 대한 그람-음성 세균의 외부막의 투과성을 향상시키는 능력을 갖는 경향이 있다. 상기 화합물과 기타 항균제와의 조합의 사용은 몇몇의 추가 이점, 예컨대 적은 복용량 또는 치료 시간 단축으로 인한 약물의 부작용 감소, 더 신속해진 감염 치료 시간, 입원 기간의 단축, 제어된 병원체의 스펙트럼의 증가, 및 항생제 내성 발전 정도의 감소를 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물과의 조합에 사용하기 위한 항균제는 페니실린 항생제 (예컨대 암피실린, 피페라실린, 페니실린 G, 아목시실린, 또는 티카르실린), 세팔로스포린 항생제 (예컨대, 세프트리악손, 세파타지딤, 세페핌, 세포탁심), 카르바페넴 항생제 (예컨대 이미페넴, 또는 메로페넴), 모노박탐 항생제 (예컨대 아즈트레오남), 플루오로퀴놀론 항생제 (예컨대 시프로플록사신, 목시플록사신 또는 레보플록사신), 마크로라이드 항생제 (예컨대 에리트로마이신 또는 아지트로마이신), 아미노글리코시드 항생제 (예컨대 아미카신, 젠타마이신 또는 토브라마이신), 글리코펩티드 항생제 (예컨대 반코마이신 또는 테이코플라닌), 테트라시클린 항생제 (예컨대 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 독시시클린, 마이노시클린 또는 티거시클린), 및 리네졸리드, 클린다마이신, 텔라반신, 답토마이신, 노보비오신, 리팜피신 및 폴리믹신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물과의 조합으로 사용하기 위한 항균제는 반코마이신, 티거시클린 및 리팜피신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용간으한 염은 더욱이, 약제 제조에 이용될 수 있고, 질병 제어 US 센터에 의해 열거되는 생체위협 그람 음성 세균 병원체 (이의 생체위협 세균 병원체의 리스트는 웹 페이지: http://www.selectagents.gov/Select%20Agents%20and%20Toxins%20List.html 에서 찾을 수 있음) 에 의해 야기되는 감염 및 특히, 페스트균 (Yersinia pestis), 야토병균 (Francisella tularensis; 야토병 (tularemia)), 부르크홀데리아 슈도말레이 (Burkholderia pseudomallei) 및 부르크홀데리아 말레이 (Burkholderia mallei)로 이루어진 군으로부터 선택되는 그람 음성 병원체에 의해 야기되는 감염의 예방 또는 치료 (특히 치료) 에 적합한 경향이 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은, 세균 감염 (특히 그람-음성 세균에 의해 야기되는, 특히 다중-약물 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 상기 언급된 감염 중 하나) 의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 (특히 그람-음성 세균에 의해, 특히 다중-약물 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 상기 언급된 감염 중 하나의 예방 또는 치료를 위한), 구현예 1) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 약제로서의, 구현예 1) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 측면은, 활성 성분으로서, 구현예 1) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간에서 뿐 아니라, 세균 감염은 또한 돼지, 반추류, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 기타 종에서, 화학식 I 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 을 사용하여 치료될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 ICE 의 화합물의 조성물 및 제형, 이의 약리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본원에서 화학식 I 또는 ICE 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적합하고 편리하게는, 또한 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 아쥬반트 (adjuvant) 를 함유하고, 이는 또한 부가적인 공지된 항생제를 함유할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 약제로서, 예를 들어 장내 또는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 당업자에게 익숙할 수 있는 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조), 상기 기재된 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용 가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서의 그람-음성 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 구현예 1) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 활성량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 환자에서의 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 (특히 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 세균, 대장균 (Escherichia coli) 세균, 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae) 세균, 또는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 및 특히 퀴놀론-내성 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 퀴놀론-내성 세균 또는 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae) 퀴놀론-내성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한) 방법을 제공하는 것으로서, 구현예 1) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 활성량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 또한 세정 목적으로, 예를 들어, 수술용 도구, 카테터 및 인공 이식물로부터의 병원성 미생물 및 세균을 제거하기 위하여, 또는 공간 또는 영역을 무균으로 만들기 위하여 사용될 수 있다. 상기와 같은 목적을 위하여, 화학식 I 의 화합물은 용액 또는 분무 제형 중에 함유될 수 있다.
따라서, 본 발명은, 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은, 또는 구현예 2) 내지 39) 중 어느 하나의 특징에 의한 이의 각각의 종속의 고려 하에서 추가로 한정되는, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이는 나아가, 특히 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 특히 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 (특히 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 세균, 대장균 (Escherichia coli) 세균, 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae) 세균 또는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 및 특히 퀴놀론-내성 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 퀴놀론-내성 세균 또는 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae) 퀴놀론-내성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한), 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관련된 하기 구현예가 가능하고, 의도되고, 이하 개별적인 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure pct00021
Figure pct00022

Figure pct00023

Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026

상기 목록에서, 숫자는 상기 제시된 이의 숫자에 따른 구현예를 의미하고, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마 (,) 에 의해 구분된다. 즉, 예를 들어 "4+3+1" 은 구현예 1) 에 종속하는, 구현예 3) 에 종속하는, 구현예 4) 을 의미하고, 즉 구현예 "4+3+1" 은 구현예 3) 및 4) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당한다. 마찬가지로, "13+12+7+1" 은 구현예 1) 에 종속하는, 구현예 12) 및 7) 에 준용하여 종속하는, 구현예 13) 을 의미하고, 즉 구현예 "13+12+7+1" 은 구현예 13) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 7) 및 12) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당한다.
화학식 I 의 화합물을 하기 기재되는 절차를 사용하여 본 발명에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 제조
약어:
하기 약어는 명세서 및 실시예 전반에 걸쳐 사용된다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
aq. 수성
Bs 4-브로모벤젠술포닐 (브로실레이트)
BuLi n-부틸리튬
CC 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피
Cipro 시프로플록사신 (ciprofloxacin)
Cy 시클로헥실
DAD 다이오드 어레이 검출
dba 디벤질리덴아세톤
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
e.e. 거울상 초과량
ELSD 증기화 광산란 검출기 (evaporative light scattering detector)
ESI 전자 분무 이온화 (electron spray ionisation)
eq. 당량
Et 에틸
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept 헵탄
Hex 헥산
HOBT 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IT 내부 온도
LC 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분석기
Ms 메틸술포닐 (메실)
nBu n-부틸
NBS N-브로모숙신이미드
Nf 노나플루오로부탄술포닐
NMR 핵 자기 공명
Ns 4-니트로벤젠술포닐 (노실레이트)
org. 유기
Pd/C 탄소 상 팔라듐
% w/w 중량 퍼센트
PEPPSI™-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
Ph 페닐
PPTS 파라-톨루엔술폰산 피리디늄 염
prep-HPLC 제조용 고압 액체 크로마토그래피
Pyr 피리딘
quant. 정량적
Q-phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센
rt 실온
sat. 포화된
SK-CC01-A 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물
S-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메틸술포닐 (트리플릴)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
THP 테트라히드로피라닐
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TMSE 2-(트리메틸실릴)에틸
tR 체류 시간
Ts 파라-톨루엔술포닐
일반 반응 기법 :
일반 반응 기법 1 (히드록삼산 보호기 제거):
히드록삼산 에스테르 유도체 (CONHOR) 의 보호기 R 을 하기와 같이 제거한다:
- R 이 THP, (2-메틸프로폭시)에틸, 메톡시메틸, tBu, COOtBu 또는 COtBu 인 경우: 0℃ 내지 실온에서, DCM, 디옥산, Et2O 또는 MeOH 와 같은 유기 용매 중의 TFA 또는 HCl 로의 산성 처리에 의해 또는 실온 내지 80℃ 에서, EtOH 중의 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트로의 처리에 의해 제거함;
- R 이 트리틸인 경우: MeOH 또는 DCM 과 같은 유기 용매 중의 시트르산 또는 HCl 과 같은 희석된 산으로의 처리에 의해 제거함;
- R 이 벤질인 경우: 일반 반응 기법 5 를 사용한 수소화에 의해 제거함;
- R 이 TMSE 인 경우: 0℃ 에서 MeCN 중의 BF3.에테레이트 착물과 같은 플루오라이드 음이온 공급원을 사용하거나, 0℃ 내지 +40℃ 에서 THF 중의 TBAF 를 사용하거나, 0℃ 내지 +40℃ 에서 MeCN 또는 물 중의 HF 를 사용하거나, 또는 THF/MeOH 중의 AcOH 또는 MeOH 중의 HCl 과 같은 산성 조건을 사용하여 제거함;
- R 이 알릴인 경우: K2CO3 또는 디메돈, 모르폴린 또는 트리부틸틴 히드라이드와 같은 스캐빈저 (scavenger) 존재 하에서, MeOH 와 같은 용매 중의 Pd(PPh3)4 로의 처리에 의해 제거함;
- R 이 COMe 인 경우: MeOH 와 같은 용매 중에 희석된 NaOH 또는 Na2CO3 로의 처리에 의해 제거함.
히드록삼산 보호기를 제거하는 추가적인 일반 방법은 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley 및 Sons, Inc., New York, N.Y.)] 에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 2 (아미드 커플링):
카르복실산을 -20℃ 내지 60℃ 에서 DCM, MeCN 또는 DMF 와 같은 무수 비양성자 용매 중에서, DCC, EDC, HOBT, n-프로필포스포닉 시클릭 무수화물, HATU 또는 디-(N-숙신이미딜)-카르보네이트와 같은 활성제의 존재 하에서, 히드록실아민 유도체와 반응시킨다 (G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381 참조). 대안적으로, 카르복실산을 -20℃ 내지 60℃ 에서 그 자체로의 또는 DCM 과 같은 용매 중의 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜, 이의 해당 산 클로라이드로 변형시킴으로써 활성화할 수 있다. 추가의 활성제는 [Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2 nd Edition (1999), R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto; Section nitriles, carboxylic acids and derivatives, p.1941-1949] 에서 확인할 수 있다.
일반 반응 기법 3 (스즈키 (Suzuki) 커플링):
방향족 할라이드 (통상적으로 브로마이드) 를 통상적으로 물 (20 내지 50%) 존재 하의, 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 와 같은 용매 중에서, 20 내지 120℃ 에서, 팔라듐 촉매 및 K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa 또는 tBuOK 와 같은 염기 존재 하에서, 요구되는 보론산 유도체 또는 이의 보로네이트 에스테르 등가물 (예를 들어, 피나콜 에스테르) 과 반응시킨다. 통상의 팔라듐 촉매의 예에는 Pd(PPh3)4 와 같은 트리아릴포스핀 팔라듐 착물이 있다. 이러한 촉매는 또한 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 와 같은 통상의 팔라듐 공급원 및 트리알킬포스핀 (예를 들어, PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐 (예를 들어, S-Phos) 또는 페로세닐포스핀 (예를 들어, Q-phos) 과 같은 리간드로부터 제자리에서 제조될 수 있다. 대안적으로, 팔라다사이클 (palladacycle) (예를 들어, SK-CC01-A) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 착물 (예를 들어, PEPPSITM-IPr) 기반의 시판용 전촉매를 사용할 수 있다. 상기 반응은 또한 해당 방향족 트리플레이트를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응의 추가 변형은 [Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483], [Bellina et al., Synthesis (2004), 2419-2440], [Mauger and Mignani, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24], [Kantchev et al., Aldrichimica Acta (2006), 39, 97-111], [Fu, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564] 에 기재되어 있고, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
일반 반응 기법 4 (알킨-알킨 교차 커플링 또는 알킨-할로알킨 교차 커플링):
알킨 유도체를, 촉매량의 팔라듐 염, 유기 염기, 예컨대 TEA 및 촉매량의 구리 유도체 (통상 구리 요오다이드) 를 이용하여, 용매, 예컨대 DMF 중, 20℃ 내지 100℃ 에서, 제 2 알킨 또는 할로알킨 유도체와 커플링한다 (Sonogashira, K., Metal-Catalyzed Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH, New York (1998) 참조). 대안적으로, 알킨-할로알킨 교차 커플링 반응은, 수성 히드록실아민 및 염기, 예컨대 피페리딘 또는 피롤리딘의 존재 하에서 오직 촉매량의 구리 유도체를 이용하여 수행할 수 있다 (Chodkiewicz and Cadiot, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1955), 241, 1055-1057 참조).
일반 반응 기법 5 (이중 결합의 수소화):
MeOH, EA 또는 THF 와 같은 용매 중에 용해된 불포화 유도체를 Pd/C 또는 PtO2 와 같은 귀금속 촉매 상에서, 또는 Raney Ni 상에서 수소화한다. 반응의 종결 시, 촉매를 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증발시킨다. 대안적으로, 수소 공급원으로서 Pd/C 및 암모늄 포르메이트를 사용하여, 촉매 이동 수소화에 의해 환원을 수행할 수 있다.
일반 반응 기법 6 (에스테르에서의 산으로의 변형):
에스테르 측쇄가 선형 알킬인 경우, 가수분해를 통상적으로 0℃ 내지 80℃ 에서, 물-디옥산 또는 물-THF 혼합물 중에서, LiOH, KOH 또는 NaOH 와 같은 알칼리 수산화물로의 처리로 수행한다. 에스테르 측쇄가 tBu 인 경우, 해당 산의 방출을, 또한 에테르 또는 THF 와 같은 유기 용매 중의 그 자체로의 TFA 또는 희석된TFA 또는 HCl 중에서 수행할 수 있다. 에스테르 측쇄가 알릴기인 경우, 반응을, 0℃ 내지 50℃ 에서, THF 와 같은 용매 중에서, 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸틴 히드라이드와 같은 알릴 양이온 스캐빈저의 존재 하의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 의 존재 하에서 수행한다. 에스테르 측쇄가 벤질인 경우, 반응을 MeOH, THF 또는 EA 와 같은 용매 중의 Pd/C 와 같은 귀금속 촉매의 존재 하의 수소 하에서 수행한다. 기타 산 보호기의 도입 및 제거의 일반적인 방법의 추가의 전략은 [T.W.　Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999), 369-441 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)] 에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 7 (알코올 활성화):
알코올을 -30℃ 내지 +50℃ 에서, Pyr, THF 또는 DCM 과 같은 무수 비양성자성 용매 중의 TEA 와 같은 염기 존재 하에서, MsCl, TfCl, BsCl, NfCl, NsCl 또는 TsCl 과 반응시킨다. 트리플레이트 또는 메실레이트의 경우, Tf2O 또는 Ms2O 를 또한 사용할 수 있다.
일반 반응 기법 8 (요오도, 클로로 또는 브로모 유도체의 형성):
일반 반응 기법 7 을 사용하여 수득된 술포네이트를 40℃ 내지 120℃ 에서, MeCN 또는 DMF 중의 NaI 또는 NaBr 과 같은 나트륨 할로겐화물과 반응시켜, 해당 할로겐화 유도체를 수득할 수 있다. 대안적으로, 해당 알코올 유도체와 각각 PBr3 또는 PCl3 와의 반응에 의해 해당 브로마이드 또는 클로라이드를 또한 수득할 수 있다.
일반 제조 방법 :
화학식 I 의 화합물의 제조:
화학식 I 의 화합물은 하기 제시되는 방법에 의해, 실시예에 제시되는 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용하는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기와 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
이하 섹션에는 화학식 I 의 화합물의 일반적인 제조 방법이 기재되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 일반기 X, R1, R2, R3, M, MA, MB, A, R1A, R2A, R3A 및 R1B 는 화학식 I 에 정의된 바와 같다. 하기 본문에 걸쳐 반복적으로 사용되는 일반 합성 방법은 "일반 반응 기법 (General reaction technique)" 의 제목으로 상기 섹션에 언급 및 기재되어 있다. 일부 예에서, 특정 일반기는 하기 반응식 및 절차에 예시된 조합과 상용 가능하지 않을 수 있기 때문에, 보호기의 사용이 요구될 수 있다. 보호기의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조).
화학식 I 의 화합물을, 일반 반응 기법 1 을 사용하여, 화학식 II 의 화합물의 탈보호에 의해 수득할 수 있다:
Figure pct00027
[식 중, R1, R2 및 R3 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, PG 는 THP, TMSE, 벤질, 트리틸, (2-메틸프로폭시)에틸, 메톡시메틸, 알릴, tBu, 아세틸, COOtBu 또는 COtBu 를 나타낸다]. 반응을 또한 라세미 물질을 이용하여 수행할 수 있고, 키랄 HPLC 분리로 (R)-거울상이성질체를 수득할 수 있다.
따라서, 요구되는 경우, 화학식 I 의 화합물을, 이의 염으로 전환할 수 있고, 및 특히 표준 방법을 사용하여 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환할 수 있다.
나아가, 화학식 I 의 화합물을 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득하는 경우, 거울상이성질체를 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리, 또는 키랄 고정상, 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼 상에서의 HPLC 로 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 의 통상의 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유량으로의, 용리액 A (아민, 예컨대 TEA 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재 하의 EtOH), 및 용리액 B (Hex) 의 등용매 혼합물이다.
화학식 II 의 화합물의 제조:
화학식 II 의 화합물은 하기에 의해 수득될 수 있다:
a) 일반 반응 기법 2 를 사용하여, 화학식 III 의 화합물을 화학식 IV 의 화합물과 반응시킴;
Figure pct00028
(식 중, X, R1, R2 및 R3 은 화학식 I 에서와 각각 동일한 의미를 가짐),
Figure pct00029
(식 중, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가짐) (상기 반응을 또한 화학식 III 의 라세미 화합물을 이용하여 수행할 수 있고, 그 다음 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리로 (R)-거울상이성질체를 수득할 수 있음); 또는
b) 일반 반응 기법 3 을 사용하여, 화학식 V 의 보론 유도체를 화학식 VI 의 화합물과 반응시킴;
Figure pct00030
(식 중, R1A, R2A 및 R3A 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, A 는 결합 또는 CH=CH 를 나타내고, D1 및 D2 는 H, 메틸 또는 에틸을 나타내거나 D1 및 D2 는 함께 CH2C(Me)2CH2 또는 C(Me)2C(Me)2 을 나타냄)
Figure pct00031
(식 중, R1 및 R3 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, Xa 는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 나타내고, 및 PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가짐) (상기 반응을 또한 화학식 VI 의 라세미 화합물을 이용하여 수행할 수 있고, 그 다음 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리로 (R)-거울상이성질체를 수득할 수 있음); 또는
c) 일반 반응 기법 4 를 사용하여, 화학식 VII 의 화합물을 Xa 가 요오드를 나타내는, 상기 섹션 b) 에서 정의된 바와 같은 화학식 VI 의 화합물과 반응시킴;
Figure pct00032
[식 중, R1A, R2A 및 R3A 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가짐] (상기 반응을 또한 화학식 VI 의 라세미 화합물을 이용하여 수행할 수 있고, 그 다음 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리로 (R)-거울상이성질체를 수득할 수 있음); 또는
d) 일반 반응 기법 4 를 사용하여, 화학식 VIII 의 화합물을 화학식 VIa 의 화합물과 반응시킴;
Figure pct00033
[식 중, R1A, R2A 및 R3A 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, Xb 는 요오드 또는 브롬 (및 바람직하게는 요오드) 를 나타냄],
Figure pct00034
[식 중, X, R1 및 R3 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, Xa 는 에티닐을 나타내고, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가짐] (상기 반응을 또한 화학식 VIa 의 라세미 화합물을 이용하여 수행할 수 있고, 그 다음 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리로 (R)-거울상이성질체를 수득할 수 있음); 또는
e) 일반 반응 기법 4 를 사용하여, 화학식 IX 의 화합물을 상기 섹션 d) 에서 정의된 바와 같은 화학식 VIa 의 화합물과 반응시킴;
Figure pct00035
[식 중, R1B 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, Xc 는 요오드 또는 브롬 (및 바람직하게는 요오드) 을 나타냄] (상기 반응을 화학식 VIa 의 라세미 화합물을 이용하여 수행할 수 있고, 그 다음 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리로 (R)-거울상이성질체를 수득할 수 있음)]; 또는
f) 일반 반응 기법 5 를 사용하여, 화학식 X 의 화합물을 수소화함;
Figure pct00036
[식 중, X, R1, R3, R1A, R2A 및 R3A 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가짐] (상기 반응을 화학식 X 의 라세미 화합물을 이용하여 수행할 수 있고, 그 다음 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리로 (R)-거울상이성질체를 수득할 수 있음).
화학식 III, IV, V, VI, VI a , VII, VIII, IX 및 X 의 중간체의 제조:
화학식 III 의 화합물:
화학식 III 의 화합물은 하기 반응식 1 에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00037
반응식 1
반응식 1 에서, X, R1, R2 및 R3 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, Xa 는 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐을 나타내고, R 은 (C1-C5)알킬, 알릴 또는 벤질을 나타낸다. 반응을 또한 라세미 물질을 이용하여 수행할 수 있고, 적합한 경우, 임의의 단계에서 키랄 HPLC 분리로 (R)-거울상이성질체를 수득할 수 있다.
화학식 I-1 의 유도체를 일반 반응 기법 3 (Xa 는 브롬 또는 요오드를 나타냄) 을 사용하여, 화학식 V 의 보론산 또는 에스테르 유도체와 또는 일반 반응 기법 4 (Xa 는 요오드를 나타냄) 를 사용하여, 화학식 VII 의 알킨 유도체와 반응시켜 (반응식 1), 화학식 I-2 의 유도체를 수득하였다. 대안적으로, 화학식 I-2 의 유도체를, 또한 화학식 I-3 의 유도체를 화학식 I-4 의 유도체와, 염기, 예컨대 나트륨 히드라이드의 존재 하, 비양자성 용매, 예컨대 DMF 중, 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 I-2 의 화합물을 일반 반응 기법 6 을 사용하여, 화학식 III 의 카르복실산 유도체로 변형할 수 있다.
화학식 IV 의 화합물:
화학식 IV 의 화합물은 시판되거나 (PG = THP, tBu, COOtBu 또는 알릴) 또는 WO 2010/060785 (PG = (2-메틸프로폭시)에틸) 또는 [Marmer and Maerker, J. Org. Chem. (1972), 37, 3520-3523 (PG = COtBu)] 에 따라 제조될 수 있다.
화학식 V 의 화합물:
화학식 V 의 화합물 (식 중, A 는 결합이고, D1 및 D2 는 각각 H 또는 (C1-C2)알킬을 나타냄) 은 시판되거나 트리((C1-C2)알킬)보레이트 및 해당 시판 브로모 유도체로부터 시작하여 [Organic Process Research & Development (2012), 16, 1121-1130] 에 따라 제조될 수 있다 (그 다음에 임의로 산성 가수분해함). 화학식 V 의 화합물 (식 중, A 는 결합을 나타내고, D1 및 D2 는 함께 CH2C(Me)2CH2 또는 C(Me)2C(Me)2 를 나타냄) 은 시판되거나, 화학식 VIII 의 해당 시판 브로모 유도체와 비스(피나콜라토)디보란 또는 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (모두 시판용) 에서 개시하여 WO 2012/093809 에 따라 제조될 수 있다. 화학식 V 의 화합물 (식 중, A 는 CH=CH 이고, D1 및 D2 는 각각 H 를 나타냄) 은 시판되거나 적절한 알킨 유도체 상의 카테콜 보란의 반응 후 산성 가수분해 반응에 의해 [Perner et al., Biorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15, 2803-2807] 에 따라 제조될 수 있다.
화학식 VI 및 VIa 의 화합물:
화학식 VI 및 VIa 의 화합물은 이하 반응식 2 에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00038
반응식 2
반응식 2 에서, X, R1 및 R3 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, R 은 (C1-C5)알킬, 알릴 또는 벤질을 나타내고, Xa 는 할로겐 (예컨대 요오드 또는 브롬) 또는 에티닐을 나타내고, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 갖는다. 반응은 또한 라세미 물질을 이용하여 수행할 수 있고, 적합한 경우, 임의의 단계에서 키랄 HPLC 분리로 (R)-거울상이성질체를 수득할 수 있다.
화학식 II-1 의 유도체는 일반 반응 기법 6 을 사용하여, 화학식 II-2 의 카르복실산 유도체로 변형할 수 있고 (반응식 2), 추가로 일반 반응 기법 2 를 사용하여, 화학식 IV 의 화합물과 반응시켜, 화학식 VI (Xa = 할로겐) 또는 VIa (Xa = 에티닐) 의 화합물을 수득하였다.
화학식 VII 의 화합물:
화학식 VII 의 화합물은 시판되거나 이하 반응식 3 에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00039
반응식 3
반응식 3 에서, R1A, R2A 및 R3A 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, Xb 는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 나타낸다.
화학식의 VIII 의 유도체 (식 중, Xb 는 브롬을 나타냄) 를 CuI 존재 하에서의 NaI 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산디아민과의 반응으로 해당 유도체 (식 중, Xb 는 요오드를 나타냄) 로 변형할 수 있다 (반응식 3). 수득된 화학식 VIII 의 화합물 (식 중, Xb 는 요오드를 나타냄) 을 CuI 및 PdCl2(PPh3)2 의 존재 하에서, 트리메틸실릴아세틸렌 (III-1) 과 반응시킬 수 있고, 그 다음 MeOH 와 같은 적합한 알코올성 용매 중의 K2CO3 와 같은 무기 염기로 처리하거나 또는 THF 중의 TBAF 와 처리하여, 화학식 VII 의 유도체를 수득하였다.
화학식 VIII 의 화합물:
화학식 VIII 의 화합물 (식 중, Xb 는 브롬을 나타냄) 은 시중에서 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 VIII 의 화합물 (식 중, Xb 는 요오드를 나타냄) 은, 구리 (I) 염 및 리간드, 예컨대 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥사-1,2-디아민의 존재 하, 용매 중, 예컨대 디옥산 중, 실온 내지 100℃ 의 온도에서 또는 150℃ 에서 마이크로브 오븐에서 NaI 와의 반응에 의해 상응하는 브롬 유도체로부터 수득될 수 있다.
화학식 IX 의 화합물:
화학식 IX 의 화합물 (식 중, Xc 는 요오드를 나타냄) 을, 요오드로, 무기 염기, 예컨대 KOH 의 존재 하에서 상응하는 화합물 (식 중, Xc 는 H 일 것임) 를 요오드화하여 제조할 수 있다.
화학식 X 의 화합물:
화학식 X 의 화합물은, "화학식 II 의 화합물의 제조" 섹션의 하위 섹션 b) 에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
기타 합성 중간체 및 출발 물질:
화학식 I-1 의 화합물 (식 중, Xa 는 브롬을 나타냄) 은 이하 반응식 4 에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00040
반응식 4
반응식 4 에서, X, R1 및 R3 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 갖고, R 은 (C1-C5)알킬, 알릴 또는 벤질을 나타내고, Y 는 I, OH 또는 OSO2R' (식 중, R' 은 Me, CF3 또는 톨릴을 나타냄) 을 나타낸다.
화학식 IV-1 의 화합물을, NaH 의 존재 하에서, 1,3-디옥솔란-2-온 (IV-2) 과 반응시켜, 화학식 IV-3 의 화합물을 수득할 수 있다 (X 가 N 인 경우 이성질체 2-(2H-인다졸-2-일)에탄올 유도체의 분리 후). 화학식 IV-5 의 화합물을 연속해서 화학식 IV-4 및 IV-5 의 유도체로, 일반 반응 기법 7 및 8 을 각각 이용하여 변형할 수 있다. 화학식 IV-5 의 화합물을, NaH 의 존재 하에서, 화학식 IV-6 의 (C1-C3)알킬 2-(메틸술포닐)아세테이트 유도체와 반응시킨 후, NaH 의 존 재 하 MeI 로의 알킬화할 수 있거나, 또는 직접 NaH 의 존재 하에서 화학식 IV-7 의 2-(메틸술포닐)프로파노에이트 유도체와 직접 반응시켜, 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, Xa 는 브롬을 나타냄) 을 수득할 수 있다. 화학식 I-1 의 (R)-입체배치된 화합물은, 화학식 IV-1 의 화합물을 화학식 IV-8 의 키랄 브로마이드로 직접적인 알킬화에 의해 수득할 수도 있다.
화학식 I-1 의 화합물 (식 중, Xa 는 브롬을 나타냄) 을, 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, Xa 는 요오드를 나타냄) 로, CuI 및 트랜스-N,N-디메시클로헥산디아민의 존재 하, NaI 와의 반응에 의해 변형시킬 수 있다.
화학식 II-1 의 화합물 (식 중, Xa 는 에티닐기를 나타냄) 을, 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, Xa 는 브롬을 나타냄) 로부터, CuI 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산디아민의 존재 하에서 NaI 와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I-1 의 수득한 화합물 (식 중, Xa 는 요오드를 나타냄) 은, CuI 및 PdCl2(PPh3)2 의 존재 하에서, 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킨 후, 무기 염기, 예컨대 K2CO3 로 적절한 알코올계 용매 중, 예컨대 MeOH 중 처리하거나 또는 THF 중 TBAF 로 처리할 수 있다.
화학식 III-1, IV-2, IV-6 및 IV-7 의 화합물 및 화학식 IV-1 의 화합물 (식 중, X 는 CH 임) 은 시중에서 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IV-1 의 화합물 (식 중, X 는 N 임) 은 시중에서 입수가능하거나 또는 이하 반응식 5 에 요약한 대로 제조할 수 있다.
Figure pct00041
반응식 5
반응식 5 에서, R1 및 R3 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가진다.
화학식 V-1 의 화합물을 NBS 로 반응시켜 (반응식 5), 화학식 V-2 의 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 V-2 의 화합물은 WO　2012/037410 에 기재된 대로, AcOH 의 존재 하에서 NaNO2 와 반응되어, 화학식 IV-1 의 인다졸 유도체 (식 중, X 는 N 임) 를 수득할 수 있다.
화학식 IV-8 의 키랄 화합물은, WO　2012/137099 에 기재된 대로 제조할 수 있다.
화학식 V-1 의 화합물은 시중에서 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 특정한 구현예를 하기 실시예에 기재하며, 이는 본 발명을 보다 상세하게 예시하는 것으로, 어떤 방식으로든 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
모든 온도는 ℃ 로 표시한다. 달리 언급되지 않는 한, 반응은 실온에서 일어난다.
분석용 TLC 특징화를 0.2 mm 플레이트: Merck, Silica gel 60 F254 를 이용하여 수행하였다. 용리를 EA, Hept, DCM, MeOH 또는 이의 혼합물을 이용하여 수행하였다. 검출을 UV 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), 5% NaOH (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액과 수반되는 가열을 이용하여 수행하였다.
CC 는 Brunschwig 60A 실리카겔 (0.032 - 0.63 mm) 또는 ISCO CombiFlash 시스템 및 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여 수행하였고, 용리는 적합한 구배로의 Hept-EA 또는 DCM-MeOH 혼합물을 이용하여 수행하였다. 산성 관능기를 함유하는 화합물의 경우, 1% 의 AcOH 를 용리액에 첨가하였다. 염기성 관능기를 함유하는 화합물의 경우, 25% 수성 NH4OH 를 용리액에 첨가하였다.
화합물을, 1H-NMR (300　MHz, Varian Oxford; 400　MHz, Bruker Avance 400 또는 500　MHz, Bruker Avance 500 Cryoprobe)에 의해 특징화하였다. 화학적 이동 δ 는 사용된 용매에 비례하여 ppm 으로 제시하였다: 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hep = 칠중항, m = 다중항, br. = 브로드(넓은), 결합 상수 J 는 Hz 로 제시하였다. 대안적으로, 화합물을 LC-MS (DAD 및 ELSD 를 갖는 Agilent 1100 Binary pump 가 장착된 Sciex API 2000 또는 Agilent 1200 Binary pump, DAD 및 ELSD 가 장착된 Agilent quadrupole MS 6140); TLC (Merck 사의 TLC 플레이트, Silica gel 60 F254); 또는 용융점에 의해 특징화하였다.
분석적 LC-MS 데이터를 하기 각각의 조건을 이용하여 수득하였다:
o 컬럼: Zorbax SB-Aq, 30.5　μm, 4.6　x　50　mm;
o 주입 부피: 1　μL;
o 컬럼 오븐 온도: 40℃;
o 검출: UV 210 nm, ELSD 및 MS;
o MS 이온화 모드: ESI+;
o 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; 및 B: MeCN;
o 유속: 40.5　mL/min;
o 구배: 5% B → 95% B (0.0 min - 1.0 min), 95% B (1.0　min - 1.45　min).
각각의 시험된 화합물의 해당 [M+H+] 피크(들)에 대하여 제시된 소수점은 실질적으로 사용된 LC-MS 장치의 정확성에 따라 달라진다.
prep-HPLC 정제를 하기 각각의 조건을 이용하여 Gilson 215 오토샘플러 (autosampler), Gilson 333/334 펌프, Dionex MSQ Plus 검출기 시스템 및 Dionex UVD340U (또는 Dionex DAD-3000) UV 검출기가 구비된 Gilson HPLC 시스템 상에서 수행하였다:
방법 1:
o 컬럼: Waters Atlantis T3 OBD, 10　μm, 30　x 75　mm;
o 유속: 75　mL/min;
o 용리액: A: H2O + 0.1% HCOOH; B: MeCN + 0.1% HCOOH;
o 구배: 90% A → 5% A (0.0　min　- 4.0　min), 5% A (4.0　min　- 6.0　min).
방법 2:
o 컬럼: Waters XBridge C18, 10　μm, 30　x 75　mm;
o 유속: 75　mL/min;
o 용리액: A: H2O + 0.1% HCOOH; B: MeCN + 0.1% HCOOH;
o 구배: 70% A → 5% A (0.0　min　- 3.5　min), 5% A (3.5　min　- 6.0　min).
더불어, 이하의 조건을 이용하여 세미-제조용 키랄 HPLC (semi-preparative chiral HPLC) 를 수행하였다.
세미-제조용 키랄 HPLC 방법 A:
세미-제조용 키랄 HPLC 를 Daicel ChiralPak AS-H 컬럼 (20 x 250 mm, 5 μM) 상에서 해당 실험 프로토콜의 괄호 사이에 언급된 용리액 혼합물, 유속 및 검출 조건을 이용하여 수행하였다. 체류 시간을 해당 실험 프로토콜의 괄호 사이에 언급된 유속을 갖는 동일한 용리액 혼합물을 이용하여 Daicel ChiralPak AS-H 컬럼 (4.6 x 250 mm, 5 μM) 상에서의 분석용 샘플의 용리에 의해 수득하였다.
세미-제조용 키랄 HPLC 방법 B:
세미-제조용 키랄 HPLC 를 Daicel ChiralPak AY-H 컬럼 (20 x 250 mm, 5 μM) 상에서 해당 실험 프로토콜의 괄호 사이에 언급된 용리액 혼합물, 유속 및 검출 조건을 이용하여 수행하였다. 체류 시간을 해당 실험 프로토콜의 괄호 사이에 언급된 유속을 갖는 동일한 용리액 혼합물을 이용하여 Daicel ChiralPak AY-H 컬럼 (4.6 x 250 mm, 5 μM) 상에서의 분석용 샘플의 용리에 의해 수득하였다.
세미-제조용 키랄 HPLC 방법　C:
세미-제조용 키랄 HPLC 를 Daicel ChiralCel OJ-H column (20　x　250　mm; 5　μM) 상에서, 해당 실험 프로토콜의 괄호 사이에 언급된 용리액 혼합물, 유속 및 검출 조건을 이용하여 수행하였다. 체류 시간은 해당 실험 프로토콜의 괄호 사이에 언급된 유속을 갖는 동일한 용리액 혼합물을 이용하여 Daicel ChiralCel OJ-H column (4.6　x　250　mm; 5 μM) 상에서 분석용 샘플의 용리에 의해 수득하였다.
제조법:
제조법 A: ( RS )-4-(5-브로모-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
A.i. 2-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)에탄올:
5-브로모-1H-인다졸 (10　g; 시판품) 의 DMF (330　mL) 중 용액을, 0℃ 로 냉각시키고, NaH (60% 미네랄 오일 중; 2.41　g) 로 분할 처리했다. 반응 혼합물이 실온에 도달되게 정치시키고, 추가 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸렌 카르보네이트 (17.9　g) 로 처리하고, 3 시간 동안 80℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 10% aq. NaHSO4 용액 (150　mL) 으로 희석하고, EA (2　x　50　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 감압 하 농축하고, CC (Hept-EA) 로 정제해 에틸렌 카르보네이트로 오염된 황색 오일로서 표제 화합물을 수득했다 (10.71　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.02 (s, 1H); 7.96 (d, J　=　1.5　Hz, 1H); 7.63 (dd, J　=　1.8,　8.9　Hz, 1H); 7.46 (dd, J　=　1.8,　8.9　Hz, 1H); 4.82 (t, J　=　5.4　Hz, 1H); 4.41 (t, J　=　5.5　Hz, 2H); 3.77　(q, J　=　5.4　Hz, 2H).
C9H9N2OBr 에 대한 MS (ESI, m/z): 243.0 [M+H+] ; tR　=　0.68　min.
A.ii. 3-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)에틸 메탄술포네이트:
중간체　A.i (10.71　g) 의 DCM (240　mL) 및 TEA (15　mL) 중 용액을, 0℃ 로 냉각시키고, MsCl (5.5　mL) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30　분간 교반하고, 실온에 도달하도록 허용하고, 포화 수성 Na2CO3 용액 (100　mL) 으로 처리했다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 감압 하 농축해 표제 화합물을 미정제 황색 오일로서 수득했다 (21.6　g).
C10H11N2O3BrS 에 대한 MS (ESI, m/z): 320.9 [M+H+] ; tR　=　0.78　min.
A.iii. 5-브로모-1-(3-요오도에틸)-1H-인다졸:
NaI (13.7　g) 를, 중간체　A.ii (21.6　g) 의 2-부타논 (202　mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물 (45　mL) 및 EA (75　mL) 로 희석했다. 수성 층을 EA (4　x　30　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 Na2SO3 (75　mL) 및 염수 (45　mL) 의 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축 건조했다. 잔류물을 CC (EA-Hept) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (10.87　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.1 (s, 1H); 7.99 (d, J　=　1.9　Hz, 1H); 7.73　(dd, J　=　1.9,　9.1　Hz, 1H); 7.50 (dd, J　=　1.9,　9.1　Hz, 1H); 4.77 (t, J　=　6.4　Hz, 2H); 3.64　(t, J　=　6.4　Hz, 2H).
C9H9N2BrI 에 대한 MS (ESI, m/z): 350.84 [M+H+] ; tR　=　0.90　min.
A.iv. (RS)-에틸 4-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
NaH (0.86　g; 21.5　mmol) 의 DMF (30　mL) 중 0℃ 에서의 현탁액에, 천천히 에틸 메틸술포닐 아세테이트 (5　mL; 36.8　mmol) 를 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 30 분간 교반했다. 중간체　A.iii (5　g; 14.2　mmol) 의 DMF (75　mL) 중 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 수성 20% NaHSO4 용액 (25　mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (3　x　40　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (25　mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 CC (Hept-EA) 로써 정제하여 표제 화합물 (여전히 과량의 에틸메틸술포닐 아세테이트로 오염됨) 을 황색 오일로서 수득했다 (8.21　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.05 (d, J　=　0.9　Hz, 1H); 7.99 (dd, J　=　0.9,　1.9　Hz, 1H); 7.63　(d, J　=　9.1　Hz, 1H); 7.52 (dd, J　=　1.9,　9.1　Hz, 1H); 4.53 (t, J　=　6.7　Hz, 2H); 4.23　(dd, J　=　5.3,　8.6　Hz, 1H); 3.88-4.06 (m, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.55-2.63 (m, 2H); 1.09　(t, J　=　7.1　Hz, 3H).
C14H17N2O4BrS 에 대한 MS (ESI, m/z): 391.03 [M+H+] ; tR　=　0.84　min.
A.v. (RS)-에틸 4-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
변형 I:
Cs2CO3 (8.65　g; 26.5　mmol) 를, 실온에서 중간체　A.iv (8.21　g; 21.1　mmol) 의 DMF (118　mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반했다. CH3I (5.5　mL; 88.2　mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 이어서, 더 많은 Cs2CO3 (3.56g) 및 CH3I (2　mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반했다. 물 (40　mL) 및 EA (80　mL) 을 첨가했다. 두 층들을 분리했다. 수성층을 EA (4　x　50　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (40　mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 미정제 생성물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (4.93　g, 58% 수율).
변형 II:
중간체　A.iii (5　g; 14.3　mmol) 및 에틸 2-(메틸술포닐)프로파노에이트 (2.8　g; 15.6　mmol) 의 DMF (30　mL) 중 용액에, Cs2CO3 (9.25　g; 28.4　mmol) 을 첨가했다. 반응물을 3 시간 동안 80℃ 에서 교반했다. 물 (100　mL) 을 첨가하고, 두 층들을 EA (100　mL) 로 희석했다. 수성층을 EA (100　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (50　mL) 로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축 건조했다. 미정제 생성물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (4.60　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.03 (d, J　=　0.9　Hz, 1H); 7.99 (dd, J　=　0.9,　1.8　Hz, 1H); 7.65　(td, J　=　0.5,　8.9　Hz, 1H); 7.52 (dd, J　=　1.8,　8.9　Hz, 1H); 4.41-4.64 (m, 2H); 3.77-3.98　(m, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.69-2.83 (m, 1H); 2.23-2.32 (m, 1H); 1.05 (t, J　=　7.1　Hz, 3H).
C15H19N2O4BrS 에 대한 MS (ESI, m/z): 402.96 [M+H+] ; tR　=　0.86　min.
A.vi. (RS)-4-(5-브로모-2H-인다졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체　A.v (4.21　g; 7.23　mmol) 의 THF-MeOH-H2O 혼합물 (2-2-1; 105　mL) 중 얼음-냉각된 용액에, LiOH.H2O (1.73　g; 23　mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 진공 하 증발시키고, 잔류물을 일정한 중량까지 건조시켰다. 생성된 고체를 DMF (70　mL) 중에서 녹이고, HOBT.H2O (4.24　g, 31.4　mmol), TEA (4.6　mL; 33　mmol), NH2-OTHP (3.80　g, 31.8　mmol) 및 EDC.HCl (6.24　g, 32.2　mmol) 를 연속해서 첨가했다. 현탁액을 이어서 60℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 더 많은 NH2-OTHP (1.27　g; 10.6　mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 60℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 물 (50　mL) 및 EA (70　mL) 를 첨가했다. 유기층을 물 (15　mL), 포화 NaHCO3 (15　mL) 및 염수 (20　mL) 로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축 건조했다. 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (3.48　g; 71% 수율).
C18H24N3O5BrS 에 대한 MS (ESI, m/z): 474.1[M+H+] ; tR　=　0.83　min.
제조 B: ( RS )-에틸 4-(5-요오도-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
중간체 A.v (0.5　g; 1.24　mmol) 의 1,4-디옥산 (2　mL) 중 용액에, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥사-1,2-디아민 (0.02　mL; 0.124　mmol), NaI (0.376　g; 2.48　mmol) 및 다음으로 CuI (0.013　g; 0.069　mmol) 를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 3　x　20　min 동안 180℃ 에서 가열했다. 추가의 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥사-1,2-디아민 (0.02　mL; 0.124　mmol), NaI (0.376　g; 2.48　mmol) 및 CuI (0.013　g, 0.069　mmol) 를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분간 180℃ 에서 가열했다. 혼합물을 물 (15　mL) 및 EA (20　mL) 중 희석했다. 수성층을 2 회 EA (2　x　15　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 농축 건조했다. 미정제 생성물을 Hept-EA 구배를 이용해 CC 로써 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득했다 (0.366　g; 66% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.17 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.65 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 8.01　(d, J　=　9.1　Hz, 1H); 4.36-4.67 (m, 2H); 3.78-4.00 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.68-2.85　(m, 1H); 2.21-2.33 (m, 1H); 1.59 (s, 3H); 1.06 (t, J　=　7.03　Hz, 3H).
C15H19N2O4IS 에 대한 MS (ESI, m/z): 492.04 [M+H+] ; tR　=　0.81　min.
제조 C: 2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란:
비스(피나콜라토)디보론 (1.15　g; 4.5　mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.248　g; 0.3　mmol) 및 KOAc (1.27　g; 13　mmol) 의 혼합물을 15 분 동안 질소로 플러싱하고, 4-브로모-3-플루오로티오아니솔 (1　g; 4.3　mmol; 시판품) 의 디옥산 (17　mL) 중 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (0.84　g; 73% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.61 (dd, J　=　6.5,　7.9　Hz, 1H); 6.98 (dd, J　=　1.7,　7.9　Hz, 1H); 6.87　(dd, J　=　1.7,　10.2　Hz, 1H); 2.47 (s, 3H); 1.34 (s, 12H).
C13H18O2BFS 에 대한 MS (ESI, m/z): 269.2 [M+H+] ; tR　=　0.96　min.
제조 D: rac -4-(5-브로모-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
5-브로모-1H-인돌 (5　g; 25.5　mmol) 로부터 출발하고, 제조 A 단계　A.i 내지 A.iii 및 단계 A.v 내지 A.vi (1st 알킬화:　98% 수율; 메실레이트 형성: 100% 수율; 요오다이드 형성 66% 수율; 2nd 알킬화:　56% 수율; 비누화 및 THPO-NH2 로의 커플링: 90% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 생성물을 백색 폼 (foam) (1.66　g) 으로서 수득했다.
C19H25N2O5BrS 에 대한 MS (ESI, m/z): 473.11 [M+H+] ; tR　=　0.89　min.
제조 E: ( 2R )-4-(5-에티닐-6-플루오로-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
E.i. (RS)-에틸 4-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
5-브로모-6-플루오로-1H-인돌 (5.1　g; 23.8　mmol; 시판품), 로부터 출발하고, 제조 A, 단계 A.i 내지 A.v (1st 알킬화:　98% 수율; 메실레이트 형성: 100% 수율; 요오다이드 형성 90% 수율; 2nd 알킬화:　63% 수율; MeI 로의 알킬화 : 74% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 생성물을 황색 고체로서 수득했다 (2.44　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.86 (d, J　=　7.0　Hz, 1H); 7.55 (d, J　=　10.3　Hz, 1H); 7.44　(d, J　=　3.2　Hz, 1H); 6.45 (d, J　=　2.6　Hz, 1H); 4.40-4.29 (m, 1H); 4.24-4.12　(m, 1H); 4.09-3.90　(m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.74-2.58 (m, 1H); 2.28-2.18 (m, 1H); 1.61 (s, 3H); 1.13　(t, J　=　7.0　Hz, 3H).
C16H19NO4BrFS 에 대한 MS (ESI, m/z): 421.97 [M+H+] ; tR　=　0.93　min.
E.ii. 에틸 (R)-4-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
라세미 중간체 E.i (2.4　g) 를, 세미 제조용 키랄 HPLC 방법　A (Hept-EtOH 7-3; 유속: 16　mL/min, 223　nm 에서의 UV 검출) 로써 분리하고, 각 체류 시간 (유속: 0.8　mL/min) 은 9.4 및 11.3 분이었다. 제 2 용리 거울상이성질체인 표제 거울상이성질체를 갈색 오일로서 수득했다 (1.1　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.86 (d, J　=　7.0　Hz, 1H); 7.55 (d, J　=　10.3　Hz, 1H); 7.44　(d, J　=　3.2　Hz, 1H); 6.45 (d, J　=　2.6　Hz, 1H); 4.40-4.29 (m, 1H); 4.24-4.12　(m, 1H); 4.09-3.90　(m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.74-2.58 (m, 1H); 2.28-2.18 (m, 1H); 1.61 (s, 3H); 1.13　(t, J　=　7.0　Hz, 3H).
C16H19NO4BrFS 에 대한 MS (ESI, m/z): 421.97 [M+H+] ; tR　=　0.93　min.
E.iii. Rac-(2R)-4-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 E.ii (1.1　g, 2.59　mmol) 로부터 출발하고, 제조　A, 단계 A.v 와 유사하게 진행하여, 표제 생성물을 황색 폼으로서 수득했다 (1.19　g; 90% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ (부분입체이성질체의 혼합물): 7.86 (d, J　=　7.0　Hz, 1H); 7.55　(m, 1H); 7.45　(d, J　=　3.2　Hz, 1H); 6.47 (d, J　=　3.2　Hz, 1H); 5.04 (m, 0.5H); 5.00　(m, 0.5H); 4.37-4.23　(m, 1H); 4.22-3.95 (m, 2H); 3.60-3.46 (m, 1H); 3.03 (s, 1.5H); 3.02　(s, 1.5H); 2.69-2.56 (m, 1H); 2.22-2.08 (m, 1H); 1.71 (m, 3H); 1.57 (s, 3H); 1.56　(s, 3H).
C19H24N2O5BrFS 에 대한 MS (ESI, m/z): 492.92 [M+H+] ; tR　=　0.91　min.
E.iv. (2R)-4-(5-에티닐-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 E.iii (0.475　g, 0.967　mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀) 팔라듐 (0.0421　g, 0.0824　mmol), CsF (0.293　g, 1.93　mmol), 디옥산 (5　mL) 및 에티닐트리-n-부틸주석 (0.42　mL, 1.45　mmol) 을, 밀봉 바이알에 도입했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 80℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 화합물을 오렌지색 폼으로서 수득했다 (0.093　g, 22% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ (부분입체이성질체의 혼합물): 11.42 (m, 1H); 7.73　(d, J　=　6.7　Hz, 1H); 7.45 (d, J　=　3.2　Hz, 1H); 7.42 (d, J　=　3.5　Hz, 1H); 6.49 (d, J　=　2.9　Hz, 1H); 5.03　(m, 1H); 4.36-4.24 (m, 1H); 4.21 (s, 1H); 4.13-3.98 (m, 2H); 3.59-3.47 (m, 1H); 3.03　(s, 1.5H); 3.02　(s, 1.5H); 2.75-2.56 (m, 1H); 2.24-2.07 (m, 1H); 1.71 (m, 3H); 1.57 (m, 6H).
C21H25N2O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 436.99 [M+H+] ; tR　=　0.87　min.
제조 F: (( 1S* , 2S* )-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트:
F.i.a. ((1S*,2S*)-2-(2,2-디브로모비닐)시클로프로필)메틸 아세테이트 및
F.i.b. rac-[(1S*,2S*)-2-(2,2-디브로모-비닐)-시클로프로필]-메탄올:
-20℃ 에서 냉각된 CBr4 (30.0　g, 88.9　mmol) 의 DCM (60　mL) 중 용액에, 45 분간 PPh3 (45.8　g, 175　mmol) 의 DCM (100　mL) 중 용액을 적가했다. 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반 지속한 다음 -78℃ 로 냉각시켰다. ((1S*,2S*)-2-포르밀시클로프로필)메틸 아세테이트 (6.18　g, 43.5　mmol, WO　2012/154204 에서 기재된 대로 제조) 의 DCM (80　mL) 중 용액을, 45 분에 걸쳐 첨가하고, 내부 온도를 -70℃ 로 유지했다. 혼합물을 이 온도에서 30 분간 교반시키고, 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온되게 했다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 CC (EA-Hept) 로써 정제해 표제 아세테이트를 맑은 오일로서 수득하고 (4.84　g, 37% 수율), 이후 표제 알코올을 맑은 오일로서 수득했다 (2.2　g, 20% 수율).
중간체 F.i.a 에 대해:
1H NMR (CDCl3) δ: 5.84 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 3.97 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 1.61　(m, 1H); 1.33　(m, 1H); 0.78-0.92 (m, 2H).
C8H10O2Br2 에 대한 MS (ESI, m/z) : 295.0 [M+H+] ; tR　=　0.87　min.
중간체 F.i.b 에 대해
1H NMR (CDCl3) δ: 5.86 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 3.47-3.61 (m, 2H); 1.61-1.53　(m, 1H); 1.43　(m, 1H); 1.22-1.34 (m, 1H); 0.74-0.89 (m, 2H).
F.ii. ((1S*,2S*)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트:
중간체　F.i.a (0.5　g; 1.68　mmol) 의 THF (9.5　mL) 중 용액에, TBAF 트리히드레이트 (2.98　g; 9.35　mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 60℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르 (50　mL) 로 희석했다. 유기 상을 물 (20　mL) 및 염수 (20　mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조 하고 건조될 때까지 농축했다. 잔류물을 CC (EA-Hept) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (0.24　g, 68% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 3.97 (dd, J　=　6.5,　11.7　Hz, 1H); 3.84 (dd, J　=　7.5,　11.7　Hz, 1H); 2.06　(s, 3H); 1.50 (m, 1H);1.25 (m, 1H); 0.97 (m, 1H); 0.76 (m, 1H).
제조 G: rac - tert -부틸-(( 1R* , 2R* )-2-요오도에티닐-시클로프로필메톡시)-디메틸-실란:
G.i. Rac-tert-부틸-[(1S*,2S*)-2-(2,2-디브로모-비닐)-시클로프로필메톡시]-디메틸-실란:
중간체　F.i.b (1.52　g, 5.96　mmol) 의 THF (14　mL) 중 혼합물에, 이미다졸 (0.823　g, 12.1　mmol) 및 TBDMS-Cl (1.4　g, 9.3　mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물 (50　mL) 및 EA (40　mL) 를 첨가하고, 두 층들을 디캔팅하였다 (decanted). 유기 층을 EA (2　x　30　mL) 로 추출하고, aq. sat. NaHCO3 (50　mL), 염수 (50　mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 농축 건조시켜, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제물을 CC (Hept-EA 구배) 로써 정제해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (1.56　g, 71% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 5.83 (d, J　=　9.2　Hz, 1H); 3.58 (d, J　=　5.5　Hz, 3H); 1.55　(m, 1H); 1.19　(m, 1H); 0.87 (s, 9H); 0.87 (오버랩핑됨 m, 1H); 0.69 (m, 1H); 0.04 (s, 6H).
G.ii. Rac-tert-부틸-((1R*,2R*)-2-요오도에티닐-시클로프로필메톡시)-디메틸-실란:
-74℃ 에서 냉각된 중간체　G.i (1.56　g, 4.22　mmol) 의 THF (20　mL) 중 용액에, 25 분에 걸쳐 BuLi (헥산 중 1.97M; 4.29　mL; 8.45　mmol) 를, 내부 온도 -70℃ 미만으로 유지시키면서 적가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 0℃ 로 가온시키고, THF (14.2　mL) 중 요오드 (1.76　g, 6.97　mmol) 용액을 47 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 sat. Na2S2O3 용액 (50　mL) 으로 켄칭했다. 두 상들을 분리했다. 수성 층을 DCM (2　x　150　mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 로 건조시키고, 농축 건조시켜 목적의 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (1.61　g, quant.).
1H NMR (CDCl3) δ: 3.58 (d, J　=　4.7　Hz, 2H); 1.24-1.44 (m, 2H); 0.86　(s, 9H); 0.86　(오버랩핑됨 m, 1H); 0.78 (오버랩핑됨 m, 1H); 0.04 (s, 6H).
제조 H: rac -(2 RS )-4-(4-플루오로-5-요오도-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
4-플루오로-5-요오도-1H-인돌 (6.51　g, 24.9　mmol) 로부터 출발하고, 제조　A, 단계　A.i 내지 A.vi (1st 알킬화: 44% 수율; 메실레이트 형성: 85% 수율; 요오다이드 형성 64% 수율; 2nd 알킬화: 82% 수율; MeI 로 알킬화 : 89% 수율; 비누화 및 THPO-NH2 와의 커플링: 93% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 생성물을 황색 오일로서 수득했다 (2.08　g).
C19H24N2O5FIS 에 대한 MS (ESI, m/z): 538.89 [M+H+] ; tR　=　0.91　min.
제조 I: rac -( 2R )-4-(5-요오도-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
I.i. 에틸 (R)-4-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
NaH (미네랄 오일 중 60%, 1.22　g, 30.4　mmol) 의 DMF (16　mL) 중 얼음으로 식힌 현탁물에, 서서히 5-브로모-1H-인다졸 (5.45　g; 27.7　mmol) 의 DMF (19　mL) 중 용액을, 내부 온도를 6℃ 미만으로 유지하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반한 다음; DMF (9 mL) 중 용액 중 (R)-에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (9.93　g; 34.6　mmol; WO　2012/137099 에 기재된 대로 제조) 을, 내부 온도 3℃ 미만으로 유지하면서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 aq. NaHSO4 (15%, 15　mL), 물 (250　mL) 및 EA (100　mL) 로 희석했다. 두 상들을 분리하고, 수성 층을 EA (2　x　100　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상 건조시키고, 여과 및 농축 건조했다. 잔류물을 CC (Hept-EA 구배) 로써 정제하여 표제 화합물 (7.33　g, 66% 수율) 을 황색 검 (gum) 으로서 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.03 (d, J　=　0.5　Hz, 1H); 7.99 (m, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.52　(dd, J　=　1.8,　8.9　Hz, 1H); 4.54-4.65 (m, 1H); 4.52-4.40 (m, 1H); 3.77-4.04 (m, 2H); 3.06　(s, 3H); 2.69-2.82　(m, 1H); 2.03-2.22 (m, 1H); 1.59　(s, 3H); 1.05 (t, J　=　7.1　Hz, 3H).
C15H19N2O4BrS 에 대한 MS (ESI, m/z): 405.00 [M+H+] ; tR　=　0.86　min.
I.ii. 에틸 (R)-4-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
중간체 I.i (7.18　g; 17.8　mmol) 로부터 출발하고, 제조　B 에 대해 유사하게 진행하여, CC (Hept-EA) 로써의 정제 후, 표제 요오다이드를 황색 오일로서 수득했다 (6.02　g, 75% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.16 (d, J　=　0.9　Hz, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.64 (dd, J　=　1.5,　8.8　Hz, 1H); 7.52　(dd, J　=　8.9　Hz, 1H); 4.52-4.63 (m, 1H); 4.39-4.51 (m, 1H); 3.77-4.04　(m, 2H); 3.06　(s, 3H); 2.69-2.81 (m, 1H); 2.22-2.32 (m, 1H); 1.58　(s, 3H); 1.05　(t, J　=　7.1　Hz, 3H).
C15H19N2O4IS 에 대한 MS (ESI, m/z): 450.8 [M+H+] ; tR　=　0.88　min.
I.iii. Rac-(2R)-4-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 I.ii (6.02　g; 13.4　mmol) 로부터 출발하고, 제조 A, 단계 A.vi (비누화 및 THPO-NH2 로의 커플링: 90% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 백색 폼으로서 수득했다 (6.69　g).
C18H24N3O5IS 에 대한 MS (ESI, m/z): 450.8 [M+H+] ; tR　=　0.88　min.
제조 J: rac -(2 R )-4-(5-에티닐-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
J.i. (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-1-일)부탄아미드:
CuI (0.443　g, 2.33　mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.829　g, 1.18　mmol) 를, 2-목 둥근 플라스크에 도입했다. 제조　I 의 화합물 (6.03　g, 11.6　mmol) 의 THF (86　mL) 중 용액, 트리메틸실릴아세틸렌 (1.81　mL, 12.7　mmol) 및 TEA (4.04　mL, 28.9　mmol) 를 첨가했다. 반응을 실온에서 2 시간 진행했다. 진공 하 농축시킨 후, 잔류물을 CC (Hept-EA 구배) 로써 정제해 표제 화합물을 갈색 폼으로서 수득했다 (4.53　g, 80% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.4 (s, 0.5H); 11.3 (s, 0.5H); 8.08 (s, 1H); 7.91　(s, 1H); 7.62　(d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.43 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 4.92-4.98 (m, 1H); 4.40-4.56　(m, 1H); 4.24-4.39　(m, 1H); 3.02 (s, 1.5H); 3.00 (s, 1.5H); 2.63-2.80　(m, 1H); 2.14-2.31　(m, 1H); 1.62-1.73　(m, 4H); 1.47-1.57 (m, 7H); 0.21 (s, 9H).
C23H33N3O5SSi 에 대한 MS (ESI, m/z): 492.0 [M+H+] ; tR　=　0.95　min.
J.ii. Rac-(2R)-4-(5-에티닐-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 J.i (4.53　g, 9.21　mmol) 의 MeOH (34　mL) 중 용액을, K2CO3 (2.29　g, 16.6　mmol) 로써 처리했다. 혼합물을 실온에서 40 분간 교반했다. 생성물을 DCM (40　mL) 중 희석했다. 물을 첨가했다 (20　mL). 두 층들을 분리했다. 수성층을 3 회 DCM-MeOH (9-1; 6　x　20　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로써 정제해 표제 생성물을 담갈색 폼으로서 수득했다 (3.52　g: 91%　수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.3-11.4 (m, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.63　(d, J　=　8.8　Hz, 1H); 7.45 (d, J　=　8.8　Hz, 1H); 4.90-4.97 (m, 1H); 4.40-4.56　(m, 1H); 4.26-4.39　(m, 1H); 3.02 (s, 1.5H); 3.00 (s, 1.5Hz); 2.62-2.80 (m, 1H); 2.13-2.29　(m, 1H); 1.62-1.72　(m, 4H); 1.42-1.57 (m, 8H).
C20H25N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 419.9 [M+H+] ; tR　=　0.80　min.
제조 K: 3-(요오도에티닐)옥세탄-3-올:
3-에티닐옥세탄-3-올 (1.097　g; 11.2　mmol; 시판품) 의 MeOH (50　mL) 및 1M aq. KOH (28　mL) 중 용액에, 요오드 (3.549　g; 14　mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을, 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 물 (150　mL) 및 DCM (500　mL) 을 첨가했다. 수성 층을 EA (500　mL) 로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 농축하여 원하는 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (2.21　g, 88% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 4.60 (d, J　=　6.5　Hz, 2H); 4.45 (d, J　=　6.5　Hz, 2H).
제조 L: rac -(2 R )-4-(5-요오도-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
5-요오도-1H-인돌 (0.65　g, 2.67　mmol) 로부터 출발하고, 제조　I, 단계 I.i (67% 수율) 및 제조 A, 단계 A.vi (42% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (0.2　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.4 (m, 1H); 7.93 (m, 2H); 7.40 (m, 2H); 6.42 (d, J　=　2.9　Hz, 1H); 5.04　(m, 1H); 4.36-4.13 (m, 2H); 4.12-3.98 (m, 1H); 3.58-3.46 (m, 1H); 3.02 (m, 3H); 2.63-2.56　(m, 1H); 2.22-2.04 (m, 1H); 1.72 (m, 3H); 1.56 (m, 6H).
C19H25N2O5IS 에 대한 MS (ESI, m/z): 521.0 [M+H+] ; tR　=　0.91　min.
제조 M: rac-(2 R )-4-(5-에티닐-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조 L 의 화합물 (0.964　g, 1.85　mmol) 로부터 출발하고, 제조 J, 단계 J.i 및 J.ii (Sonogashira 커플링: 100%; TMS 절단: 43% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 생성물을 CC (Hept-EA) 정제 후, 오렌지색 오일로서 수득했다 (0.33　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.43 (m, 1H); 7.71 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.24 (m, 1H); 6.47　(d, J　=　2.9　Hz, 1H); 5.03 (m, 1H); 4.38-4.24 (m, 1H); 4.13-4.04 (m, 2H); 3.91 (s, 1H); 3.59-3.47　(m, 1H); 3.02 (m, 3H); 2.72-2.57 (m, 1H); 2.20-2.07 (m, 1H); 1.72 (m, 3H); 1.57　(m, 6H).
C21H26N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 419.1 [M+H+] ; tR　=　0.85 min.
제조 N: 3-(요오도에티닐)티에탄-3-올:
N.i. 3-((트리메틸실릴)에티닐)티에탄-3-올:
-78℃ 에서 냉각된 TMS-아세틸렌 (2.1　mL; 14.8　mmol) 의 THF (33　mL) 중 용액에, BuLi (1.97M; 8.5　mL; 16.7　mmol) 를 20 분에 걸쳐, 내부 온도 -68℃ 미만으로 적가했다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 5 분 동안 교반한 다음 -20℃ 로 가온되게 하고 다시 -76℃ 에서 냉각시켰다. 이어서, 3-티에타논 (1.02　g; 11.3　mmol, 시판품) 의 THF (4.2　mL) 중 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고 (내부 온도 -69℃ 미만) 반응 혼합물을 80 분 동안 실온으로 가온하기 전에 교반했다. 반응 혼합물을 염수 (30　mL) 를 첨가함으로써 켄칭하고, 2 회 EA (2　x　40　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 증발시켜 갈색 고체로서 수득했다 (1.91　g, 91% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 3.50 (s, 4H), 2.67 (br. s, 1H), 0.19 (s, 9H).
N.ii. 3-에티닐티에탄-3-올:
0℃ 에서 냉각된 중간체　N.i (1.91　g, 10.3　mmol) 의 THF (114　mL) 중 용액에, TBAF (THF 중 1M; 13　mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반했다. 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (1.07　g, 91% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 3.44-3.58 (m, 4H); 2.71 (br. s, 1H); 2.64 (s, 1H).
N.iii. 3-(요오도에티닐)티에탄-3-올:
중간체　N.ii (1.07　g; 9.38　mmol) 로부터 출발하고, 제조　K 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다 (1.83　g; 81% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 3.43-3.57 (m, 4H), 2.71 (br. s, 1H).
제조 O: 에틸 ( R )-4-(5-에티닐-6-플루오로-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
중간체 E.i (0.506　g, 1.2　mmol) 로부터 출발하고, 제조　E, 단계 E.iv 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득했다 (0.32　g; 73%　수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.73 (d, J　=　6.7　Hz, 1H); 7.47-7.40 (m, 2H); 6.47 (d, J　=　3.2　Hz, 1H); 4.40-4.29 (m, 1H); 4.21 (오버랩핑됨, s, 1H); 4.24-4.11 (m, 1H); 4.09-3.92　(m, 2H); 3.11 (s, 3H); 2.74-2.58 (m, 1H); 2.30-2.17 (m, 1H); 1.61 (s, 3 H); 1.13 (t, J　=　7.0　Hz, 3H).
C18H20NO4FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 366.0 [M+H+] ; tR　=　0.90　min.
제조 P: (( 1S , 2S )-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트 및 (( 1R , 2R )-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트:
P.i. ((1S*,2S*)-2-(2,2-디브로모비닐)시클로프로필)메틸 아세테이트:
-20℃ 에서 냉각된 CBr4 (30.0　g; 88.9　mmol) 의 DCM (60　mL) 중 용액에, 45 분에 걸쳐 PPh3 (45.8　g, 175　mmol) 의 DCM (100　mL) 중 용액을 적가했다. 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반 유지시킨 다음 -78℃ 로 냉각시켰다. ((1S*,2S*)-2-포르밀시클로프로필)메틸 아세테이트 (6.18　g, 43.5　mmol, WO　2012/154204 에 기술된 대로 제조) 의 DCM (80　mL) 중 용액을, 45 분에 걸쳐, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서 적가했다. 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온되게 했다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 CC (EA-Hept) 로써 정제해 표제 아세테이트를 맑은 오일로서 수득했다 (4.84　g, 37% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ: 5.84 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 3.97 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 1.61 (m, 1H); 1.33　(m, 1H); 0.78-0.92 (m, 2H).
C8H10O2Br2 에 대한 MS (ESI, m/z) : 295.0 [M+H + ] ; tR　=　0.87　min.
P.ii. ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트
및 ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트:
중간체 P.i (3.94　g; 13.2　mmol) 의 THF (75　mL) 중 용액에, TBAF 트리히드레이트 (23.2　g; 72.8　mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 4　시간 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (150　mL) 로 희석했다. 유기 상을 물 (60　mL) 및 염수 (60　mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (EA-Hept) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (1.76 g, 61% 수율). 라세미 생성물을 세미-제조용 키랄 HPLC 방법　B (Hept-EtOH 9-1; 유속: 20　mL/min, 223 nm 에서의 UV 검출) 로써 분리하고, 각 체류 시간 (유속:　0.8　mL/min) 은 5.9 및 8.7　분이었다. 표제 거울상이성질체를 맑은 오일로서 수득했다 (각각 0.64　g).
제 1 용리 거울상이성질체, ( 1S , 2S )-입체배치 (configured):
1H NMR (CDCl3) δ: 3.97 (dd, J　=　6.5,　11.7　Hz, 1H); 3.84 (dd, J　=　7.5,　11.7　Hz, 1H); 2.06　(s, 3H); 1.50 (m, 1H); 1.25 (m, 1H); 0.97 (m, 1H); 0.76 (m, 1H).
[α]D　=　+96°(c = 1.03; MeOH).
제 2 용리 거울상이성질체, ( 1R , 2R )-입체배치:
1H NMR (CDCl3) δ: 3.97 (dd, J　=　6.5,　11.7　Hz, 1H); 3.84 (dd, J　=　7.5,　11.7　Hz, 1H); 2.06　(s, 3H); 1.50 (m, 1H); 1.25 (m, 1H); 0.97 (m, 1H); 0.76 (m, 1H).
[α]D　=　-94°(c = 1.01; MeOH).
이들 화합물들의 각 절대 입체배치를, 제 2 용리 거울상이성질체의 상응하는 (S) 및 (R) α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸 에스테르로의 변환 및 후속의 Tsuda et al [Chem. Pharm. Bull. (2003), 51, 448-451] 에 의해 기재된 바와 같은 이들의 NMR 스펙트럼의 분석을 통해 측정하였다.
제조 Q: (( 1R , 2R )-2-(4-요오도페닐)시클로프로필)메탄올 및 (( 1S , 2S )-2-(4-요오도페닐)시클로프로필)메탄올:
Rac-(트랜스-2-(4-요오도페닐)시클로프로필)메탄올 (0.956　g; WO　2005/103032 에 기재된 대로 제조) 을, 세미 제조용 키랄 HPLC 방법 A (Hept-EtOH 3-1; 유속: 16　mL/min, 210 nm 에서 UV 검출) 로써 분리하고, 각 체류 시간 (유속: 0.8　mL/min) 은 5.7 및 7.1　분이었다. 표제 거울상이성질체를 백색 분말로서 수득했다 (각 0.45　g).
제 1 용리 거울상이성질체, ( 1R , 2R )-입체배치:
1H NMR (CDCl3) δ: 7.54 (d, J　=　8.0　Hz, 2H); 6.86 (d, J　=　8.0　Hz, 2H); 4.56 (br. s, 1H); 3.43　(m, 1H); 3.32 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 1.23 (m, 1H); 0.75-0.90 (m, 2H).
[α]D = -61° (c = 1.04; MeOH).
제 2 용리 거울상이성질체, ( 1S , 2S )-입체 배치:
1H NMR (CDCl3) δ: 7.54 (d, J　=　8.0　Hz, 2H); 6.86 (d, J　=　8.0　Hz, 2H); 4.56 (br. s, 1H); 3.43　(m, 1H); 3.32 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 1.23 (m, 1H); 0.75-0.90 (m, 2H).
[α]D = +62°(c = 1.04; MeOH).
이들 화합물의 각 절대 입체배치를, 제 2 용리 거울상이성질체의 상응하는 (S) 및 (R) α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸 에스테르로의 변환 및 후속의 [Tsuda et al. in Chem. Pharm. Bull. (2003), 51, 448-451] 에 기재된 이들 NMR 스펙트럼 분석을 통해 측정했다.
제조 R: 4-요오도-2-메틸부트-3-인-2-아민:
2-메틸부트-3-인-2-아민 (0.5　g; 6　mmol) 로부터 출발하고, 제조　K 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (0.98　g; 78% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 2.01 (s, 2 H); 1.24 (s, 6 H).
C5H8NI 에 대한 MS (ESI, m/z) : 210.01 [M+H+] ; tR　=　0.33　min.
제조 S: (1-(4-에티닐페닐)시클로프로필)메탄올:
(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)메탄올 (1　g; 4.4　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 제조　E, 단계 E.iv 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다 (0.62　g; 82% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.36-7.39 (m, 2H); 7.27-7.31 (m, 2H); 4.71 (t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.11 (s, 1H); 3.53 (d, J　=　5.6　Hz, 2H); 0.84-0.88 (m, 2H); 0.74-0.77 (m, 2H).
제조 T: (2 R )-4-(5-에티닐-4-플루오로-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
T.i. 에틸 (R)-4-(5-브로모-4-플루오로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
NaH (미네랄 오일 중 60% 분산물; 0.736　g; 18.4　mmol) 의 DMF (11　mL) 중 얼음-식힌 현탁물에, 서서히 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸 (3　g; 14　mmol) 의 DMF (11　mL) 중 용액을, 내부 온도를 6℃ 미만 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반한 다음; DMF (5.4　mL) 중 (R)-에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (4.63　g, 16.1　mmol) 용액을 내부 온도를 3℃ 미만 유지하면서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 aq. NaHSO4 (15%, 15　mL), 물 (50　mL) 및 EA (50　mL) 로 희석했다. 두 상들을 분리하고, 수성 층을 EA (2　x　50　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 농축 건조했다. 잔류물을 CC (Hept-EA 구배) 로써 정제해 1-인다졸 위치이성질체를 황색 검으로서 수득했다 (2.09　g, 36% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.22 (s, 1H); 7.63 (dd, J　=　6.4,　8.9　Hz, 1H); 7.49-7.56　(m, 1H); 4.57-4.70　(m, 1H); 4.42-4.56 (m, 1H); 3.80-4.05 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.67-2.91　(m, 1H); 2.23-2.35 (m, 1H); 1.60 (s, 3H); 1.07 (t, J　=　7.1　Hz, 3H).
C15H18N2O4BrFS 에 대한 MS (ESI, m/z): 422.81 [M+H+] ; tR　=　0.89　min.
T.ii. (2R)-4-(4-플루오로-5-요오도-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 T.i (4.0　g, 9.66　mmol) 로부터 출발하고, 제조 B 및 제조　A, 단계 A.vi 와 유사하게 순차적으로 진행하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득했다 (2.4　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ (이성질체의 혼합물): 11.46 (br. s, 0.5H); 11.41 (br. s, 0.5H); 8.19-8.21　(m, 1H); 7.70-7.75 (m, 1H); 7.36-7.41 (m, 1H); 4.94-4.97 (m, 0.5H); 4.90-4.92　(m, 0.5H); 4.50-4.58 (m, 1H); 4.31-4.43 (m, 1H); 4-4.07 (m, 1H); 3.48-3.55　(m, 1H); 3.04 (s, 1.5H); 3.02 (s, 1.5H); 2.47-2.54 (오버랩핑됨 m, 1H); 2.19-2.27　(m, 1H); 1.65-1.71 (m, 3H); 1.54 (s, 1.5H); 1.53 (s, 1.5H); 1.51-1.58　(오버랩핑됨 m, 3H).
C18H23N3O5FIS 에 대한 MS (ESI, m/z): 540.83 [M+H+] ; tR　=　0.86　min.
T.iii. (2R)-4-(5-에티닐-4-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체　T.ii (2.4　g, 4.44　mmol) 로부터 출발하고, 제조　J 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득했다 (0.84　g; 58% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ (입체이성질체의 혼합물): 11.47 (s, 0.5H); 11.41 (s, 0.5H); 8.27-8.29　(m, 1H); 7.48-7.54 (m, 2H); 4.90-4.99 (m, 1H); 4.51-4.59 (m, 1H); 4.42　(s, 1H); 4.31-4.43　(오버랩핑됨 m, 1H); 3.99-4.17 (m, 1H); 3.49-3.55 (m, 1H); 3.04　(s, 1.5H); 3.02　(s, 1.5H); 2.70-2.81 (m, 1H); 2.20-2.27 (m, 1H); 1.65-1.72 (m, 3H); 1.55　(s, 1.5H); 1.54　(s, 1.5H); 1.50-1.58 (오버랩핑됨 m, 3H).
C20H24N3O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 438.0 [M+H+] ; tR　=　0.82　min.
제조 U: ((1-(브로모에티닐)시클로프로필)메톡시)( tert -부틸)디페닐실란:
(디브로모메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (8.527　g, 16.6　mmol) 및 THF (40　mL) 의 혼합물에, tBuOK (THF 중 1M) (16.6　mL, 16.6　mmol) 의 용액을 첨가했다. 생성된 짙은 갈색 용액을 3 분 동안 실온에서 교반한 다음 0℃ 로 냉각시켰다. 1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판카르발데히드(2.2　g; 6.62　mmol; WO　2010/135536 에 기재된 대로 제조) 의 THF (23　mL) 중 용액을 적가했다. 반응물을 0℃ 에서 40 분간 교반했다. 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각시키고, tBuOK (THF 중 1M, 29.1　mL, 29.1　mmol) 를 신속히 첨가하고, 30 분간 -78℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 염수 (150　mL) 로 세정했다. 수성 층을 분리하고, Et2O (3　x　150　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (2.052　g, 75 % 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.60-7.66 (m, 4H); 7.42-7.48 (m, 6H); 3.57 (s, 2H); 1.02　(s, 9H); 0.84-0.88 (m, 2H); 0.72-0.76 (m, 2H).
제조 V: (3-(4-요오도페닐)옥세탄-3-일)메탄올:
(3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-일)메탄올 (0.24　g; 0.98　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 제조 B 와 유사하게 진행하여, 표제 요오다이드를 CC (Hept-EA) 로써 정제 후, 황백색 고체로서 수득했다 (0.27　g, 94% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.69 (d, J　=　7.1　Hz, 2H); 6.96 (d, J　=　7.1　Hz, 2H); 5.10　(t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.60-4.73 (m, 4H); 3.69 (d, J　=　5.3　Hz, 2H).
제조 W: ( 2R )-4-(5-에티닐-6-플루오로-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
W.i. 에틸 (R)-4-(5-브로모-6-플루오로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 (1.12　g; 5.21　mmol, WO　2006/044860 에 기재된 대로 제조) 및 (R)-에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (1.25　g, 6.22　mmol) 로부터 출발하고, 제조 T, 단계 T.i. (알킬화) 에서 기재된 대로 진행하여, 표제 화합물을 CC (Hept-EA 구배) 에 의한 정제 후 황색 오일로서 수득했다 (1.25　g, 57% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.17 (d, J　=　5.6　Hz, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.83 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 4.55-4.62　(m, 1H); 4.42-4.51 (m, 1H); 3.89-3.95 (m, 1H); 3.78-3.85 (m, 1H); 3.09　(s, 3H); 2.77-2.83　(m, 1H); 2.25-2.32 (m, 1H); 1.61 (s, 3H); 1.12 (t, J　=　7.1　Hz, 3H).
C15H18N2O4BrFS 에 대한 MS (ESI, m/z): 422.8 [M+H+] ; tR　=　0.87　min.
W.ii. (2R)-4-(6-플루오로-5-요오도-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 W.i (1.25　g, 2.98　mmol) 로부터 출발하고, 제조　B 및 제조　A, 단계 A.vi 와 유사하게 순차적으로 진행하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득했다 (0.46　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ (이성질체의 혼합물): 11.48 (s, 0.5H); 11.40 (s, 0.5H); 8.28-8.31　(m, 1H); 8.07 (s, 0.5H); 8.06 (s, 0.5H); 7.62-7.67 (m, 1H); 4.95-4.99　(m, 0.5H); 4.91-4.93　(m, 0.5H); 4.43-4.51 (m, 1H); 4.24-4.35 (m, 1H); 4.11-4.19 (m, 0.5H); 4.00-4.09　(m, 0.5H); 3.49-3.57 (m, 1H); 3.04 (s, 1.5H); 3.02 (s, 1.5H); 2.67-2.79　(m, 1H); 2.18-2.26　(m, 1H); 1.65-1.73 (m, 3H); 1.54 (s, 1.5H); 1.52　(s, 1.5H); 1.50-1.59　(오버랩핑됨 m, 3 H).
C18H23N3O5FIS 에 대한 MS (ESI, m/z): 539.83 [M+H+] ; tR　=　0.85　min.
W.iii. (2R)-4-(5-에티닐-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체　W.ii (0.46　g, 0.86　mmol) 로부터 출발하고, 제조 J 에 대해 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 백색 폼으로서 수득했다 (0.22　g; 58% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) (입체이성질체의 혼합물) δ: 11.49 (s, 0.5H); 11.41 (s, 0.5H); 8.12-8.14　(m, 1H); 8.02-8.05 (m, 1H); 7.60-7.65 (m, 1H); 4.93-4.99 (m, 1H); 4.43-4.52　(m, 1H); 4.37 (s, 1H); 4.25-4.39 (오버랩핑됨 m, 1H); 4.12-4.18 (m, 0.5H); 4.00-4.08　(m, 0.5H); 3.49-3.57 (m, 1H); 3.04 (s, 1.5H); 3.02 (s, 1.5H); 2.67-2.79　(m, 1H); 2.19-2.26 (m, 1H); 1.65-1.73 (m, 3H); 1.50-1.59 (m, 6H).
C20H24N3O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 438.0 [M+H+] ; tR　=　0.81　min.
제조 X: 3-(4-요오도페닐)옥세탄-3-올:
1,4-디요오도벤젠 (0.800　g; 2.43　mmol) 의 THF (8　mL) 중 용액을 BuLi (Hex 중 1.68M ; 2.23　mL; 1.33　mmol) 로, -78℃ 에서 처리했다. 이 온도에서 30 분간 교반한 후, 용액을 3-옥세타논 (0.24　g; 3.34　mmol) 의 THF (3　mL) 중 현탁물로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 추가로 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 10% aq. NaHSO4 용액 (4　mL) 희석된 물 및 EA 로 으로 처리했다. 수성층을 EA 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과한 다음 감압 하 농축했다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 알코올을 백색 고체로서 수득했다 (0.2　g, 55% 수율).
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ: 7.73 (d, J　=　8.5　Hz, 2H); 7.39 (d, J　=　8.5　Hz, 2H); 6.39 (s, 1H); 4.73　(d, J　=　6.8　Hz, 2H); 4.60 (d, J　=　6.8　Hz, 2H).
제조 Y: ( RS )-4-(5-에티닐-4-플루오로-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)- N -((( RS )-테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조　H 의 화합물 (1.68　g; 3.11　mmol) 로부터 출발하고, 제조　J, 단계　J.i 및 J.ii (Sonogashira 커플링에 대해 96% 수율 및 실릴 제거에 대해 52% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (Hept-EA) 정제 후, 황색 검으로서 수득했다 (0.67　g).
C21H25N2O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 437.02 [M+H+] ; tR　=　0.87　min.
제조 Z: 3-(4-에티닐페닐)옥세탄-3-올:
제조　X 의 화합물로부터 출발하고, 제조　J, 단계　J.i 및 J.ii (Sonogashira 커플링에 대해 97% 수율, 탈보호화에 대해 99% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (Hept-EA) 로써 정제 후 옅은 베이지색 고체로서 수득했다 (0.605　g).
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ: 7.62 (d, J　=　8.5　Hz, 2H); 7.50 (d, J　=　8.5　Hz, 2H); 6.43　(s, 1H); 4.77 (d, J　=　6.7　Hz, 2H); 4.65 (d, J　=　6.7　Hz, 2H); 4.16 (s, 1H).
제조 AA: 디- tert -부틸 ((1-(4-에티닐페닐)시클로프로필)메틸) 포스페이트:
0℃ 에서 제조　S 의 화합물 (0.051　g; 0.3　mmol) 의 THF (1.8　mL) 중 용액에, 테트라졸 (MeCN 중 0.45 M; 0.12　mL; 1.38　mmol) 및 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트 (0.36　mL; 1.14　mmol; 시판품) 를 첨가했다. 반응물을 0℃ 에서 하룻밤 교반했다. 테트라졸(MeCN 중 0.45 M; 0.12 mL; 1.38 mmol) 및 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트 (0.36　mL; 1.14　mmol) 를, 0℃ 에서 첨가했다. 반응을 2 일 동안 실온에서 진행했다. 더 많은 테트라졸 (MeCN 중 0.45 M; 0.04　mL; 0.46　mmol) 및 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트 (0.12　mL; 0.38　mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일 더 0℃ 로 냉각하기 전에 40℃ 에서 교반했다. 이어서, H2O2 (35%; 3.2　mL) 를 서서히 30 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 물 (5　mL) 을 첨가했다. 수성 층을 EA (2 x 15 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (10　mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고 여과했다. 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.067　g; 62%　수율).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.43 (m, 2H); 7.29-7.32 (m, 2H); 4.02　(d, J　=　5.5　Hz, 2H); 3.04 (s, 1H); 1.40 (s, 18H); 0.98-1.01 (m, 2H); 0.91-0.94 (m, 2H).
제조 AB: (1-(4-에티닐페닐)시클로프로필)메틸 디메틸글리시네이트:
제조　S 의 화합물 (0.20　g; 1.18　mmol) 의 DCM (13　mL) 중 용액에, N,N-디메틸글리신 (0.13　g; 1.18　mmol), EDC (0.31　g; 1.6　mmol) 및 DMAP (0.19　g; 1.53　mmol) 을 첨가했다. 반응물을 실온에서 27 시간 동안 교반했다. NaHCO3 (5%; 5　mL) 의 수성 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 DCM (2　x　20　mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 농축 건조했다. 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (0.23　g, 76% 수율).
1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ: 7.37-7.41 (m, 2H); 7.26-7.30 (m, 2H); 4.21　(s, 2H); 4.13　(s, 1H); 3.10 (s, 2H); 2.17 (s, 6H); 0.97-1.01 (m, 2H); 0.90-0.94 (m, 2H).
C16H19NO2 에 대한 MS (ESI, m/z): 258.07 [M+H+] ; tR　=　0.63　min.
제조 AC: ( R )-5-브로모펜트-4-인-1,2-디올:
(R)-부트-3-인-1,2-디올 (0.106　g; 1.06　mmol; WO　2013/170030 에 기재된 대로 제조) 의 아세톤 (4　mL) 중 용액에, NBS (0.23　g; 1.28 mmol) 를 첨가한 후 AgNO3 (0.015　g; 0.085 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. Hept (5　mL) 및 물 (6　mL) 을 첨가했다. 상들을 분리하고, 수성층을 EA (3　x　10　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득했다 (0.119　g, 63 % 수율).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.86-3.92 (m, 1H); 3.72-3.77 (m, 1H); 3.56-3.62　(m, 1H); 2.46-2.48　(m, 2H); 2.34-2.39 (m, 1 H); 1.90-1.97 (m, 1 H).
제조 AD: ( 3aR , 5S , 6 a S )-5-(브로모에티닐)-2,2-디메틸테트라히드로-4 H -시클로펜타[ d ][1,3]디옥솔:
-78℃ 에서 냉각된 (3aR,5S,6aS)-5-(2,2-디브로모비닐)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔 (2.06　g; 6.32　mmol; WO　2013/170030 에 기재된 대로 제조) 의 건조 THF (15　mL) 중 용액을, tBuOK (THF 중 1M, 28　mL) 용액으로, IT 를 -67℃ 미만으로 유지하면서 적가 처리했다. 반응 혼합물을 30 분간 -78℃ 에서 교반한 다음, 염수 (20　mL) 로 희석하고, 실온에 다다르게 했다. Et2O (25　mL) 을 첨가했다. 수성층을 분리하고, Et2O (15　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (10　mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (1.37　g; 88% 수율).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.60-4.63 (m, 2H); 2.85-2.93 (m, 1H); 2.12-2.17　(m, 2H); 1.51-1.60 (오버랩핑됨 m, 2H); 1.41 (s, 3H); 1.26 (s, 3H).
제조 AE: (1-(4-요오도페닐)시클로프로필)메탄올:
(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)메탄올 (0.45　g; 1.98　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 제조 B 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.51　g; 95% 수율).
1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ: 7.59-7.62 (m, 2H); 7.08-7.12 (m, 2H); 4.69　(t, J　=　5.7　Hz, 1H); 3.49 (d, J　=　5.7　Hz, 2H); 0.81-0.84 (m, 2H); 0.69-0.72 (m, 2H).
제조 AF: ((3-(브로모에티닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)( tert -부틸)디페닐실란:
AF.i. 바이시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일디메탄올:
0℃ 에서 냉각된 디메틸 바이시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디카르복실레이트 (1.74　g; 9.45　mmol; 시판품) 의 THF (12　mL) 중 용액에, LiAlH4 (THF 중 2.4M; 5.29　mL; 12.7　mmol) 를 45 분에 걸쳐 IT 를 15℃ 미만으로 유지하면서 적가했다. 현탁물을 실온에서 3 시간 교반했다. 미정제 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 조심스럽게 물 (0.48　mL), 15% aq. NaOH (0.48　mL) 및 물 (1.44　mL) 로 켄칭했다. 혼합물을 실온에서 35 분간 교반 한 다음 THF (17　mL) 및 MgSO4 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반했다. 혼합물을 여과 및 농축 건조했다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (1.2　g; 99% 수율).
1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ: 4.40 (t, J　=　5.5　Hz, 2H); 3.35 (d, J　=　5.6　Hz, 4H); 1.46　(s, 6H).
AF.ii. (3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올:
NaH (미네랄 오일 중 60%; 0.23　g; 5.67　mmol) 의 THF (4.5　mL) 중 현탁물에, 서서히 중간체 AF.i (0.66　g; 5.16　mmol) 의 THF (3.3　mL) 중 용액을 IT 를 27℃ 미만 유지하면서 첨가했다. 1 시간 교반 후, TBDPS-Cl (1.36　mL; 5.16　mmol) 의 THF (2.8　mL) 중 용액을 15 분에 걸쳐 적가했다. 용액을 4 시간 동안 교반한 다음 Et2O (20　mL) 중 희석하였다. 유기 상을 염수 (2　x　20　mL) 로 세정하고, Na2SO4 상 건조, 여과 및 농축 건조했다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (0.49　g; 26%　수율).
1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ: 7.56-7.64 (m, 4H); 7.39-7.50 (m, 6H); 4.43　(t, J　=　5.6　Hz, 1H); 3.64 (s, 2H); 3.36 (d, J　=　5.5　Hz, 2H); 1.49 (s, 6H); 1.01 (s, 9H).
AF.iii. 3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르발데히드:
-10℃ 로 냉각된 중간체 AF.ii (1.09　g; 2.98　mmol) 의 DCM (6.9　mL) 중 용액에, DIPEA (1.59　mL; 9.31　mmol) 를 15 분에 걸쳐 첨가했다. 이어서, Pyr.SO3 착물 (45%; 1.44　g; 4.07　mmol) 의 DMSO (4.03　mL) 중 용액을 10 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃ 에서 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (35　mL) 과 DCM (20　mL) 사이로 분배했다 (partitioned). 수성층을 DCM (15　mL) 로 추출했다. 조합된 유기층들을 Na2SO4 상 건조하고, 여과 및 농축 건조했다. 잔류물을 톨루엔 (2　x　10　mL) 과 공동증발시키고, 이후 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (0.94　g; 87% 수율).
1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ: 9.53 (s, 1H); 7.57-7.62 (m, 4H); 7.41-7.49　(m, 6H); 3.68　(s, 2H); 1.86 (s, 6H); 1.01 (s, 9H).
AF.iv. ((3-(브로모에티닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란:
중간체 AF.iii (0.45　g; 0.86 mmol) 로부터 출발하고, 제조 F, 단계 F.i (89 % 수율) 및 제조 AD (97% 수율) 와 유사하게 연속해서 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (0.37　g).
1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ: 7.55-7.60 (m, 4H); 7.41-7.49 (m, 6H); 3.60　(s, 2H); 1.91　(s, 6H); 1.00 (s, 9H).
제조 AG: tert -부틸 ((1-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸)카르바메이트:
tert-부틸 ((1-포르밀시클로프로필)메틸)카르바메이트 (0.5　g; 2.51　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 제조　U 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (Hept-EA) 로써 정제 후 황색 오일로서 수득했다 (0.61　g; 88　% 수율).
1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ: 6.73 (s, 1H); 2.96-3.03 (m, 2H); 1.39　(s, 9H); 0.64-0.79　(m, 4H).
참고예 :
참고예 1: ( RS )-4-(5-(부트-2-인-1-일옥시)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
RE1.i. 5-(부트-2-인-1-일옥시)-1H-인돌:
5-히드록시인돌 (2.0　g; 14.8 mmol; 시판품), K2CO3 (2.5　g; 18.2　mmol), 아세톤 (12　mL) 및 1-브로모-부트-2-인 (1.3　mL, 14.8　mmol) 의 혼합물을, 하룻밤 가열 환류했다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 아세톤으로 세정했다. 여과물을 증발 건조시켰다. 미정제 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로써 정제해 표제 화합물을 수득했다 (1.9　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.8 (br. s, 1H); 7.20-7.28 (m, 2H); 7.06 (d, J　=　2.3　Hz, 1H); 6.72　(dd, J　=　2.3,　8.7　Hz, 1H); 6.31 (s, 1H); 4.66 (s, 2H); 1.80 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 186.2 [M+H+] for C12H11NO; tR　=　0.81　min.
RE1.ii. 2-(5-(부트-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-1-일)에탄올:
0℃로 냉각시킨 중간체 RE1.i (0.8　g; 4.3　mmol) 의 DMF (29　mL) 중 용액을 NaH (오일 분산물 중 60%, 0.189　g, 4.72　mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 에틸렌 카르보네이트 (1.53　g, 17.4　mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 80℃ 에서 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (45　mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (4 x 25 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (30 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조, 여과 및 농축 건조했다. 미정제 잔류물을 CC (EA-Hept) 로써 정제해 표제 화합물 (여전히 일부 남은 에틸렌 카르보네이트로 오염됨) 을 황색 오일로서 수득했다 (1.13　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.34 (d, J　=　8.9　Hz, 1H); 7.28 (d, J　=　3.0　Hz, 1H); 7.06　(d, J　=　2.4　Hz, 1H); 6.76 (dd, J　=　2.4,　8.9　Hz, 1H); 6.30 (d, J　=　0.4,　3.0　Hz, 1H); 4.82　(t, J　=　5.3　Hz, 1H); 4.67 (q, J　=　2.3　Hz, 2H); 4.14 (t, J　=　5.7　Hz, 2H); 3.66 (q, J　=　5.5　Hz, 2H); 1.80　(t, J　=　2.3　Hz, 3H).
C14H15NO2 에 대한 MS (ESI, m/z): 230.2 [M+H+] ; tR　=　0.76　min.
RE1.iii. 2-(5-(부트-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-1-일)에틸 메탄술포네이트:
중간체 RE1.ii (1.13　g; 4.94　mmol) 의 DCM (27　mL) 중 얼음-냉각된 용액에, Et3N (1.5　mL, 10.8　mmol) 및 MsCl (0.48　mL, 6.2　mmol) 을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반한 다음 30 분 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 (35　mL) 상 부었다. 두 층들을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 농축 건조했다. 잔류물을 CC (EA-Hept) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (1.01　g).
C15H17NO4S 에 대한 MS (ESI, m/z): 308.1 [M+H+] ; tR　=　0.85　min.
RE1.iv. 5-(부트-2-인-1-일옥시)-1-(2-요오도에틸)-1H-인돌:
중간체 RE1.iii (1.01　g; 3.31　mmol) 의 2-부타논 (15　mL) 중 용액에, NaI (0.9　g, 6.06　mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 90℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 EA (35　mL) 및 물 (25　mL) 와 사이 분배했다. 수성층을 EA (2 x 25 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층들을 sat. NaHSO3 (50　mL) 및 염수 (50　mL) 로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 표제 생성물을 황색 오일로서 수득했다 (0.96　g).
C14H14NOI 에 대한 MS (ESI, m/z): 340.0 [M+H+] ; tR　=　0.76　min.
RE1.v. 에틸 4-(5-(부트-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
중간체 RE1.iv (0.408　g; 1.2　mmol) 및 에틸 2-(메틸술포닐)프로파노에이트 (0.268　g, 1.49　mmol) 의 DMF (2.6　mL) 중 용액에, Cs2CO3 (0.9　g, 2.67　mmol) 을 첨가했다. 반응물을 80℃ 에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압 하 제거했다. 물 (25　mL) 을 첨가한 다음, 두 층들을 EA (35　mL) 로 희석했다. 수성층을 EA (3　x　20　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (40　mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 농축 건조했다. 미정제 생성물을 CC (EA-Hept) 로써 정제하여, 표제 화합물을 백색 검으로서 수득했다 (0.31　g).
C20H25NO5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 392.0 [M+H+] ; tR　=　0.91　min.
RE1.vi. 4-(5-(부트-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산:
중간체 RE1.v (0.311　g; 0.794　mmol) 의 THF (7.5　mL), MeOH (1.8　mL) 및 물 (2.2　mL) 중 얼음-냉각된 용액에, LiOH.H2O (0.129　g, 1.72　mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 휘발물을 진공 하 제거했다. pH 를 20% aq. NaHSO4 을 첨가함으로써 2 로 만들었다. 수성층을 EA (4　x　20　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 건조하고, 농축하여 갈색 오일을 수득했다 (0.349　g).
C18H21NO5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 364.0 [M+H+] ; tR　=　0.80　min.
RE1.vii. (RS)-4-(5-(부트-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 RE1.vi (0.289　g; 0.794　mmol) 의 DMF (2.6　mL) 중 용액에, TEA (0.23　mL, 1.65　mmol), HOBT (0.219　g, 1.62　mmol), O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록시l아민 (0.161　g, 1.38　mmol) 및 EDC (0.229　g, 1.19　mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (20　mL) 과 EA (30　mL) 사이 분배했다. 유기층을 20% NaHSO4 (20　mL), sat. NaHCO3 (20　mL) 및 염수 (20　mL) 로 세정했다. 유기층을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고 농축 건조하교 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득했다 (0.323　g).
C23H30N2O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 463.1 [M+H+] ; tR　=　0.87　min.
RE1.viii. (RS)-4-(5-(부트-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 RE1.vii (0.323　g, 0.698　mmol) 의 에탄올 (6　mL) 중 현탁물에, PPTS (0.092　g, 0.366　mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 90 분간 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (13　mL) 을 첨가했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC (방법　2) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 검으로서 수득했다 (0.077　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.37 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.31 (d, J　=　3.0　Hz, 1H); 7.08　(d, J　=　2.3　Hz, 1H); 6.81 (dd, J　=　2.3,　9.0　Hz, 1H); 6.33 (d, J　=　3.0　Hz, 1H); 4.67　(d, J　=　2.3　Hz, 2H); 4.17-4.29 (m, 1H); 3.89-4.01 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 2.56-2.68 (m, 1H); 2.00-2.12 (m, 1H); 1.80 (t, J　=　2.3　Hz, 3H); 1.53 (s, 3H).
C18H22N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 463.1 [M+H+] ; tR　=　0.74　min.
참고예 2: ( RS )-4-(5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
RE2.i. (2RS)-4-(5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조　A 의 화합물 (0.188　g; 0.396　mmol) 의 DME (2　mL) 중 용액에, (2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산 (0.094　g; 0.607　mmol), 물 (1　mL), Na2CO3 (0.178　g; 1.68　mmol; 4.23　eq.) 및 Pd(PPh3)4 (0.024　g; 0.0203　mmol; 5　mol%) 을 첨가했다. 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 교반했다. 물 (10　mL) 및 EA (20　mL) 를 첨가했다. 두 층들을 분리하고, 수성층을 3 회 EA (3　x　20　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 농축 건조시켰다. 잔류 생성물을 CC (DCM-MeOH) 로써 정제하여, 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득했다 (0.16　g; 78% 수율).
C25H30N3O6FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 520.2 [M+H+] ; tR　=　0.89　min.
RE2.ii. (RS)-4-(5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 RE2.i (0.161　g; 0.3　mmol) 로부터 출발하고, 참고예 1, 단계 RE1.viii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법 2) 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.01　g; 7% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.9 (s, 1H); 9.22 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.75-7.88 (m, 2H); 7.03-7.30　(m, 4H); 4.44-4.63 (m, 1H); 4.26-4.37 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.00　(s, 3H); 2.68-2.81　(m, 1H); 2.15-2.26 (m, 1H); 1.53 (s, 3H).
C18H22N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 435.9 [M+H+] ; tR　=　0.76　min.
참고예 3: ( RS )-( E )- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-스티릴-1 H -인다졸-1-일)부탄아미드:
RE3.i. (2RS)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-((E)-스티릴)-1H-인다졸-1-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조　A 의 화합물 (0.308　g; 0.65　mmol) 및 (E)-2-페닐비닐보론산 (0.105　g; 0.71　mmol; 시판품) 으로부터 출발하고, 참고예　2, 단계 RE2.i (78% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (EA-Hept) 로써의 정제 후, 황색 오일로서 수득했다 (0.252　g).
C26H31N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 498.2 [M+H+] ; tR　=　0.92　min.
RE3.ii. (RS)-(E)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-스티릴-1H-인다졸-1-일)부탄아미드:
중간체 RE3.i (0.252　g, 0.5　mmol) 로부터 출발하고, 참고예 1, 단계 RE1.viii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.01　g; 52% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.07 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.73-7.80 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 3H); 7.30-7.40 (m, 3H); 7.17-7.27 (m, 2H); 4.43-4.57 (m, 1H); 4.21-4.36 (m, 1H); 3.01　(s, 3H); 2.66-2.80 (m, 1H); 2.13-2.27 (m, 1H); 1.52 (s, 1H).
C20H21N3O4S 에 대한 MS (ESI, m/z): 414.19 [M+H+] ; tR　=　0.80　min.
참고예 4: ( RS )- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-페네틸-1 H -인다졸-1-일)부탄아미드:
RE4.i. (2RS)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-페네틸-1H-인다졸-1-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 RE3.i (0.295　g, 0.593　mmol) 및 10% Pd/C (0.16　g) 의 EtOH (2　mL), THF (3　mL) 및 DMF (2 방울) 중 용액을, 수소 분위기 하 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 촉매를 여과해내고, 철저하게 EA (2　x6　mL) 로 세정했다. 여과물을 감압 하 증발시켜, 표제 생성물을 무색 오일로서 수득했다 (0.267　g).
C26H33N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 500.1 [M+H+] ; tR　=　0.93　min.
RE4.ii. (RS)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-페네틸-1H-인다졸-1-일)부탄아미드:
중간체 RE4.i. (0.267　g; 0.53　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　1, 단계 RE1.viii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법 2) 후 백색 고체로서 수득했다 (0.035　g; 16% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.9 (br. s, 1H); 9.23 (br. s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.52　(s, 1H); 7.08-7.33　(m, 7H); 4.37-4.52 (m, 1H); 4.17-4.31 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 2.83-3.03　(m, 4H); 2.62-2.75 (m, 1H); 2.10-2.26 (m, 1H); 1.50 (s, 3H).
C26H35N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 416.18 [M+H+] ; tR　=　0.80　min.
참고예 5: ( RS )- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-((4-(모르폴리노메틸)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)부탄아미드 4-톨루엔술폰산 염:
RE5.i. 에틸 (RS) 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-((4-(모르폴리노메틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)부타노에이트:
CuI (0.032　g, 0.167　mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.061　g; 0.087　mmol), 제조　B 의 화합물 (0.3　g; 0.666　mmol) 및 4-(4-에티닐벤질)모르폴린 (0.161　g; 0.799　mmol; WO　2008/154642 에 기재된 대로 제조) 을, 2 목 라운드 플라스크에 도입했다. 분위기를 질소로 30 분간 플러싱한 다음; 탈기된 THF (4　mL) 및 탈기된 TEA (0.325　mL, 2.33　mmol) 을 첨가했다. 현탁물을 질소 분위기 하 50℃ 에서 4　시간 동안 교반했다. 물 (15　mL) 및 EA (30　mL) 를 첨가했다. 수성층을 1 회 EA (20　mL) 로 추출했다. 조합된 유기층들을 염수로 세정, MgSO4 상 건조, 여과했다. 건조될 때까지 농축시킨 후, 잔류물을 여과하여 (EA) 오염된 표제 화합물을 수득했다 (0.565　g; > 100% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.10 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.71 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.47-7.58　(m, 4H); 7.34 (d, J　=　8.2　Hz, 1H); 4.41-4.70 (m, 2H); 3.80-4.05　(오버랩핑됨　m, 2H); 3.52-3.60　(m, 4H); 3.08 (s, 3H); 2.69-2.87 (m, 1H); 2.30-2.38　(m, 4H); 2.22-2.38　(오버랩핑됨 m, 1H); 1.61 (s, 3H); 1.06 (t, J　=　7.3　Hz, 3H).
C28H33N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 524.28 [M+H+] ; tR　=　0.70　min.
RE5.ii. (RS)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-((4-(모르폴리노메틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)부탄아미드 4-톨루엔술폰산 염:
중간체 RE5.i (0.565　g) 로부터 출발하고, 참고예　1, 단계　RE1.vi 내지 RE1.viii (비누화, THP-ONH2 커플링 및 탈보호화: 15% 전체 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 후 백색 고체로서 수득했다 (0.110　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (s, 1H); 9.77 (br. s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.03　(s, 1H); 7.54-7.73　(m, 6H); 7.46 (d, J　=　8.0　Hz, 2H); 7.10 (d, J　=　8.0　Hz, 2H); 4.47-4.60　(m, 1H); 4.25-4.43 (m, 3H); 3.89-4.02 (m, 2H); 3.80-4.05 (오버랩핑됨 m, 2H); 3.52-3.60　(m, 4H); 3.03 (s, 3H); 2.68-2.81 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.22-2.38　(오버랩핑됨 m, 1H); 1.54　(s, 3H).
C26H35N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 511.25 [M+H+] ; tR　=　0.48　min.
참고예 6: ( RS )-4-(5-((4-아미노페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
RE6.i. (R)-4-(5-((4-아미노페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시)부탄아미드:
제조　B 의 화합물 (0.153　g; 0.34　mmol) 및 4-에티닐아닐린 (0.047　g; 0.4　mmol; 시판품) 으로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (100% 수율) 및 참고예 1, 단계　RE1.vi 내지 RE1.vii (비누화 및 TMS-(CH2)2-ONH2 커플링: 전체 58% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (DCM-MeOH) 로써 정제 후 갈색 오일로서 수득했다 (0.114　g).
C26H34N4O4SSi 에 대한 MS (ESI, m/z): 527.25 [M+H+] ; tR　=　0.90　min.
RE6.ii. (RS)-4-(5-((4-아미노페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 RE6.i (0.115　g, 0.218　mmol) 의 MeCN (4　mL) 중 얼음-냉각된 용액에, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (0.248　mL, 1.96　mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (방법　2) 로써 정제해, 표제 화합물을 황색 폼으로서 수득했다 (0.021　g; 23% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.37 (br. s, 2H); 8.06 (s, 1H); 7.87 (d, J　=　1.5　Hz, 1H); 7.62　(d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.45 (dd, J　=　1.5,　8.7　Hz, 1H); 7.18 (d, J　=　8.6　Hz, 1H); 6.54 (br. s, 2H); 4.43-4.55 (m, 1H); 4.23-4.34 (m, 1H); 3.03 (s, 3H); 2.66-2.76 (m, 1H); 2.13-2.24　(오버랩핑됨 m, 1H); 1.54 (s, 3H).
C21H22N4O4S 에 대한 MS (ESI, m/z): 427.03 [M+H+] ; tR　=　0.55　min.
참고예 7: ( RS )- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1 H -인다졸-1-일)부탄아미드:
제조　A 의 화합물 (0.189　g, 0.40　mmol) 및 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산 (0.091　g; 0.44　mmol; 시판품) 으로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i (100% 수율) 및 참고예 1, 단계 RE1.viii (50% 수율) 와 유사하게 연속해서 진행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.095　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.02 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.81 (d, J　=　8.8　Hz, 2H); 7.73 (s, 2H); 7.44 (d, J　=　8.1　Hz, 2H); 4.47-4.58 (m, 1H); 4.26-4.38　(m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.68-2.80 (m, 1H); 2.14-2.27 (m, 1H); 1.54 (s, 3H).
C20H20N3O5F3S 에 대한 MS (ESI, m/z): 472.1 [M+H+] ; tR　=　0.80　min.
참고예 8: ( RS )-4-(5-(4-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 포르메이트:
제조　D 의 화합물 (0.407　g; 0.861　mmol) 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 디옥사보로란-2-일)페닐]-2H-1,2,3-트리아졸 (0.26　g; 0.95　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　2, 단계 RE2.i (33% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (3% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.004　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.03-8.14 (m, 4H); 7.82-7.92 (m, 3H); 7.52-7.62 (m, 2H); 7.40-7.46 (m, 2H); 6.53 (br. s, 1H); 4.24-4.42 (m, 1H); 3.97-4.12　(m, 1H); 3.02 (s, 3H); 2.63-2.75 (m, 1H); 2.07-2.16 (m, 1H); 1.54 (s, 3H).
C21H22N6O4S 에 대한 MS (ESI, m/z): 454.2 [M+H+] ; tR　=　0.82　min.
참고예 9: ( RS )- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1 H -인돌-1-일)부탄아미드:
제조　D 의 화합물 (0.19　g; 0.40　mmol) 및 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산 (0.119　g; 0.59　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i (74% 수율) 및 참고예 1, 단계 RE1.viii (34% 수율) 와 유사하게 연속해서 진행하여, 표제 화합물을 베이지색 폼으로서 수득했다 (0.047　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 7.74-7.85 (m, 3H); 7.54-7.59 (m, 1H); 7.37-7.49 (m, 4H); 6.51 (d, J　=　2.8　Hz, 1H); 4.26-4.40 (m, 1H); 3.96-4.10 (m, 1H); 3.01　(s, 3H); 2.61-2.71 (m, 1H); 2.06-2.20 (m, 1H); 1.59 (s, 3H).
C21H21N2O5F3S 에 대한 MS (ESI, m/z): 471.1 [M+H+] ; tR　=　0.88　min.
참고예 10: ( RS )-4-(5-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　D 의 화합물 (0.176　g; 0.37　mmol) 및 제조　C 의 화합물 (0.12　g; 0.44　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　2, 단계 RE2.i (68% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (45% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득했다 (0.052　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.55　(d, J　=　8.6　Hz,1H); 7.40-7.49　(m, 2H); 7.31 (d, J　=　8.6　Hz,1H); 7.13-7.22 (m, 2H); 6.50　(d, J　=　2.8　Hz, 1H); 4.26-4.39　(m, 1H); 3.97-4.09 (m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.61-2.71 (m, 1H); 2.52　(s, 3H); 2.06-2.20　(m, 1H); 1.58 (s, 3H).
C21H23N2O4FS2 에 대한 MS (ESI, m/z): 471.1 [M+H+] ; tR　=　0.86　min.
참고예 11: ( RS )-4-(6-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체　E.i (0.318　g; 0.757　mmol) 및 (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (0.12　g; 0.44　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예 2, 단계 RE2.i (97% 수율), 제조　A, 단계 A.vi (53% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (45% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (DCM-MeOH) 로써의 정제 후, 황백색 폼으로서 수득했다 (0.148　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.07 (br. s, 1H); 9.30 (br. s, 1H); 7.52　(d, J　=　7.3　Hz, 1H); 7.46-7.40　(m, 2H); 7.35 (t, J　=　8.5　Hz, 1H); 6.96-6.83 (m, 2H); 6.50　(d, J　=　3.1　Hz, 1H); 4.38-4.21　(m, 1H); 4.07-3.88 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.03 (s, 3H); 2.75-2.56　(m, 1H); 2.22-2.04 (m, 1H); 1.60 (s, 3H).
C21H22N2O5F2S 에 대한 MS (ESI, m/z): 453.01 [M+H+] ; tR　=　0.83　min.
참고예 12: ( RS )-4-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　H 의 화합물 (0.104　g, 0.192　mmol) 및 (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (0.041　g; 0.24　mmol) 으로부터 출발하고, 참고예　2, 단계 RE2.i 및 참고예　1, 단계 RE1.viii 와 유사하게 연속해서 진행하여, 표제 화합물을 물로부터의 침전 후 황백색 고체로서 수득했다 (0.020　g; Suzuki 커플링: 42% 수율; PPTS 를 이용한 탈보호화:　56% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.06 (br. s, 1H); 9.29 (br. s, 1H); 7.48 (d, J　=　3.2　Hz, 1H); 7.43-7.32　(m, 2H); 7.13 (t, J　=　7.3　Hz, 1H); 6.97-6.86 (m, 2H); 6.56 (d, J　=　2.9　Hz, 1H); 4.44-4.30　(m, 1H); 4.10-3.98 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.03 (s, 3H); 2.76-2.60　(m, 1H); 2.23-2.11　(m, 1H); 1.60 (s, 3H).
C21H22N2O5F2S 에 대한 MS (ESI, m/z): 452.99 [M+H+]; tR　=　0.83　min.
참고예 13: ( RS )-4-(4-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
RE13.i. 3-(4-요오도페닐)옥세탄-3-올:
1,4-디요오도벤젠 (0.800　g, 2.43　mmol) 의 THF (8　mL) 중 용액을, -78℃ 에서 BuLi (1.68M in Hex; 2.23　mL) 로 처리했다. 상기 온도에서 30 분간 교반 후, 용액을 3-옥세타논 (0.24　g, 3.34　mmol) 의 THF (3　mL) 중 현탁물로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 추가로 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 10% aq. NaHSO4 용액 (4　mL) 및 희석된 물 및 EA 로 처리했다. 수성층을 EA 로 추출했다. 수성층을 EA 로 추출했다. 조합된 유기층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축했다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제하여 표제 알코올을 무색 고체로서 수득했다 (0.2　g; 55%　수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.73 (d, J　=　8.5　Hz, 2H); 7.39 (d, J　=　8.5　Hz, 2H); 6.39　(s, 1H); 4.73　(d, J　=　6.8　Hz, 2H); 4.60 (d, J　=　6.8　Hz, 2H).
RE13.ii. 3-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)옥세탄-3-올:
중간체 RE13.i (1　g; 3.63　mmol), CuI (0.14　g; 0.73　mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.26　g; 0.37　mmol), THF (26　mL), 트리메틸실릴아세틸렌 (0.57　mL; 3.99　mmol) 및 TEA (1.27　mL, 9.07　mmol) 를 플라스크에 연속해서 도입했다. 현탁물을 1.5 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 냉각하고 건조될 때까지 농축한 후, 잔류물을 CC (Hept-EA) 로써 정제해 표제 화합물을 수득했다 (0.9　g, 100% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.61 (d, J　=　8.3　Hz, 2H); 7.48 (d, J　=　8.3　Hz, 2H); 6.43　(s, 1H); 4.77　(d, J　=　6.7　Hz, 2H); 4.64 (d, J　=　6.7　Hz, 2H); 0.23 (s, 9H).
RE13.iii. 3-(4-에티닐페닐)옥세탄-3-올:
중간체　RE13.ii (0.9　g, 3.65　mmol) 를, MeOH (15　mL) 중 용해하고, K2CO3 (0.9　g) 로 처리하고, 실온에서 90 분 동안 추가 교반했다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고 물로 세정했다. 수성층을 DCM 으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하여, 말단 알킨을 갈색 오일로서 수득했다 (0.55　g; 86% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.56-7.61 (m, 2H); 7.45-7.51 (m, 2H); 6.40 (s, 1H); 4.75　(d, J　=　6.8　Hz, 2H); 4.63 (d, J　=　6.8　Hz, 2H); 4.13 (s, 1H).
RE13.iv. (RS)-4-(4-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　H 의 화합물 (0.276　g, 0.63　mmol) 및 중간체　RE13.iii (0.203　g; 0.73　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예 2, 단계 RE2.i (51% 수율) 및 참고예 1, 단계 RE1.viii (26% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후 갈색 고체로서 수득했다 (0.042　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.73-7.51 (m, 5H); 7.44-7.28 (m, 2H); 6.60 (m, 1H); 6.45　(m, 1H); 4.79　(d, J　=　6.1　Hz, 2H); 4.68 (d, J　=　6.1　Hz, 2H); 4.45-4.28 (m, 1H); 4.13-3.96　(m, 1H); 3.03　(s, 3H); 2.76-2.59 (m, 1H); 2.23-2.08 (m, 1H); 1.59 (s, 3H).
C25H25N2O6FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 501.01 [M+H+] ; tR　=　0.75　min.
본 발명에 따른 화합물의 실시예 :
실시예 1: ( R )-4-(5-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　I 의 화합물 (0.106　g, 0.2　mmol) 및 제조　C 의 화합물 (0.07　g; 0.26　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　2, 단계 RE2.i (100% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (31% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.029　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.12 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.65-7.72 (m, 1H); 7.43-7.58 (m, 2H); 7.12-7.25 (m, 2H); 4.42-4.59 (m, 1H); 4.25-4.39 (m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.67-2.80　(m, 1H); 2.51 (오버랩핑됨 s, 3H); 2.14-2.28 (m, 1H); 1.53 (s, 3H).
C20H22N3O4FS2 에 대한 MS (ESI, m/z): 452.1 [M+H+] ; tR　=　0.83　min.
실시예 2: ( R )-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
2.i. (RS)-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　D (0.204　g, 0.43　mmol) 의 화합물 및 (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (0.151　g; 0.89　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예 2, 단계 RE2.i (87% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (67% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다 (0.095　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (br. s, 1H); 9.27 (br. s, 1H); 7.64 (br. s, 1H); 7.53　(d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.38-7.46 (m, 2H); 7.27 (d, J　=　8.6　Hz, 1H); 6.82-6.92 (m, 2H); 6.48　(d, J　=　3.1　Hz, 1H); 4.25-4.38 (m, 1H); 3.96-4.08 (m, 1H); 3.16 (s, 3H); 3.14　(s, 3H); 2.61-2.73 (m, 1H); 2.07-2.20 (m, 1H); 1.58 (s, 3H).
C21H23N2O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 435.1 [M+H+] ; tR　=　0.82　min.
2.ii. (R)-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체　2.i (0.05　g) 를, 세미-제조용 키랄 HPLC 방법　C (MeCN-MeOH-EtOH-TFA 8-1-1-0.002; 유속: 24　mL/min; 210 nm 에서 UV 검출) 로써 분리하고, 분석 샘플의 각 체류 시간 (유속: 1.2　mL/min) 은 6.3 및 10.4　분이었다. 제 2 용리 화합물로서 동정된 표제 (R)-거울상이성질체를 베이지색 고체로서 수득했다 (0.014　g).
C21H23N2O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 435.1 [M+H+] ; tR　=　0.82　min.
실시예 3: ( R )-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
3.i. 5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인다졸:
5-브로모-1H-인다졸 (9.1　g, 46.2　mmol; 시판품) 및 (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (8.24　g; 48.5　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　2, 단계 RE2.i 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (Hept-EA) 로써의 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (7.74　g; 69% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 13.12 (br. s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.57-7.63　(m, 1H); 7.41-7.52　(m, 2H); 6.84-6.98 (m, 2H); 3.82 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 243.2 [M+H+] for C14H11N2OF; tR　=　0.84　min.
3.ii. (R)-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체　3.i (4.07　g, 15.1　mmol) 로부터 출발하고, 제조　I, 단계 I.1 (알킬화: 69% 수율), 제조　A, 단계 A.vi (비누화 및 THPO-NH2 과의 커플링 : 33% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (PPTS 로의 탈보호화: 88 % 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 물로부터의 침전 후, 백색 고체로서 수득했다 (3.04　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (br. s, 1H); 9.24 (br. s, 1H); 8.11 (d, J　=　0.4　Hz, 1H); 7.84　(s, 1H);7.68 (m, 1H); 7.42-7.54 (m, 2H); 6.84-6.97 (m, 2H); 4.45-4.59 (m, 1H); 4.24-4.37　(m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.67-2.79 (m, 1H); 2.15-2.27 (m, 1H); 1.53 (s, 3H).
C21H23N2O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 436.1 [M+H+] ; tR　=　0.77　min.
실시예 4: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.143　g, 0.34　mmol) 및 4-요오도벤질 알코올 (0.091　g, 0.39　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (86% 수율) 및 참고예 1, 단계 RE1.viii (49% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 로써의 정제 후 황색 폼으로서 수득했다 (0.062　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.01 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.68　(d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.46-7.57 (m, 3H); 7.31-7.38 (m, 2H); 5.24 (t, J　=　5.9　Hz, 1H); 4.46-4.58　(m, 3H); 4.23-4.36 (m, 1H); 3.02 (s, 1H); 2.66-2.81 (m, 1H); 2.13-2.28　(m, 1H); 1.53　(s, 3H).
C22H23N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 441.97 [M+H+] ; tR　=　0.70　min.
실시예 5: ( R )- N -히드록시-4-(5-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.136　g; 0.32　mmol) 및 제조　K 의 화합물 (0.083　g; 0.37　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (93% 수율) 및 참고예 1, 단계 RE1.viii (39% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 갈색 폼으로서 수득했다 (0.051　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.13 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.68 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.54　(d, J　=　8.5　Hz, 1H); 6.72 (s, 1H); 4.70 (d, J　=　6.7　Hz, 2H); 4.45-4.58 (m, 3H); 4.23-4.36　(m, 1H); 3.98-4.12　(m, 1H); 3.00 (s, 3H); 2.64-2.80 (m, 1H); 2.13-2.28 (m, 1H); 1.52　(s, 3H).
C20H21N3O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 431.93 [M+H+] ; tR　=　0.64 min.
실시예 6: ( R )-4-(5-(4-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　I 의 화합물 (0.109　g; 0.21　mmol) 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-2H-1,2,3-트리아졸 (0.044　g; 0.31　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　2, 단계 RE2.i (100% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (9% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.019　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.06-8.16 (m, 6H); 7.91　(d, J　=　8.6　Hz, 2H); 7.79 (m, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.85-7.89 (m, 2H); 7.67-7.71 (m, 1H); 7.58-7.63　(m, 1H); 4.48-4.60　(m, 1H); 4.26-4.38 (m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.68-2.80　(m, 1H); 2.16-2.28　(m, 1H); 1.54　(s, 3H).
C21H22N6O4S 에 대한 MS (ESI, m/z): 455.2 [M+H+] ; tR　=　0.73　min.
실시예 7: ( R )- N -히드록시-4-(5-(5-히드록시-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.159　g; 0.38　mmol) 및 4-요오도-2-메틸부트-3-인-2-올 (0.091　g; 0.43　mmol; Rajender Reddy et al. in Tetrahedron Lett. (2010), 51, 2170-2173 에 보고된 대로 제조) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (100% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (13% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 으로써 정제 후, 황색 고체로서 수득했다 (0.024　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.9 (s, 1H); 9.22 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.66　(d, J　=　8.8　Hz, 1H); 7.52 (d, J　=　8.8　Hz, 1H); 4.44-4.58 (m, 1H); 4.22-4.38 (m, 1H); 3.00　(s, 3H); 2.63-2.76　(m, 1H); 2.11-2.26 (m, 1H); 1.51 (s, 3H); 1.41 (s, 6H).
C20H23N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 417.9 [M+H+] ; tR　=　0.70　min.
실시예 8: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　I 의 화합물 (0.16　g; 0.38　mmol) 및 2-(4-에티닐페닐)프로판-2-올 (0.114　g; 0.435　mmol; WO　2006/099972 에 기재된 대로 제조) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (100% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (40% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　1) 에 의한 정제 후, 황색 고체로서 수득했다 (0.073　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.67　(d, J　=　9.1　Hz, 1H); 7.41-7.57 (오버랩핑됨 m, 5H); 4.43-4.57 (m, 1H); 4.22-4.36　(m, 1H); 3.01　(s, 3H); 2.66-2.79 (m, 1H); 2.12-2.27 (m, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.41 (m, 6H).
C24H27N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 469.9 [M+H+] ; tR　=　0.74　min.
실시예 9: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　L 의 화합물 (0.2　g; 0.4　mmol) 및 (4-에티닐페닐)메탄올 (0.064　g, 0.48　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (93% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (35% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 로써 정제 후, 베이지색 고체로서 수득했다 (0.058　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (m, 1H); 9.27 (m, 1H); 7.76 (m, 1H); 7.57-7.39 (m, 4H); 7.57-7.39 (m, 3H); 6.47 (m, 1H); 5.23 (t, J　=　5.8　Hz, 1H); 4.50 (d, 2H); 4.37-4.25　(m, 1H); 4.07-3.95　(m, 1H); 3.01 (m, 3H); 2.72-2.60 (m, 1H); 2.19-2.06 (m, 1H); 1.57　(m, 3H).
C23H24N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 441.2 [M+H+] ; tR　=　0.74　min.
실시예 10: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　L 의 화합물 (0.189　g; 0.365　mmol) 및 중간체　RE13.iii (0.078　g; 0.4　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (100% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (53% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 로써 정제 후 황백색 고체로서 수득했다 (0.104　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.05 (m, 1H); 9.29 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.64 (m, 2H); 7.56　(m, 3H); 7.48 (m, 1H); 7.34 (d, J　=　8.3　Hz, 1H); 6.50 (d, J　=　3.1　Hz, 1H); 6.46　(s, 1H); 4.79　(d, J　=　6.4　Hz, 2H); 4.68 (d, J　=　6.4　Hz, 2H); 4.39-4.28 (m, 1H); 4.07-3.97　(m, 1H); 3.03　(s, 3H); 2.74-2.62 (m, 1H); 2.18-2.08 (m, 1H); 1.59 (s, 3H).
C25H26N2O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 483.1 [M+H+] ; tR　=　0.73　min.
실시예 11: ( R )- N -히드록시-4-(5-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　M 의 화합물 (0.141　g, 0.36　mmol) 및 제조　K 의 화합물 (0.087　g; 0.39　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (45% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (46% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 갈색 폼으로서 수득했다 (0.030　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.05 (br. s, 1H); 9.28 (br. s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.58-7.47　(m, 2H); 7.35　(d, J　=　8.8　Hz, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.50 (d, J　=　2.3　Hz, 1H); 4.72　(d, J　=　6.3　Hz, 2H); 4.56　(d, J　=　6.3　Hz, 2H); 4.39-4.28 (m, 1H); 4.07-3.95 (m, 1H); 3.02　(s, 3H); 2.71-2.60　(m, 1H); 2.17-2.06 (m, 1H); 1.57 (s, 3H).
C21H22N2O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 431.1 [M+H+] ; tR　=　0.70　min.
실시예 12: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.151　g; 0.36　mmol) 및 중간체　RE13.i (0.113　g; 0.41　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (90% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (53% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.058　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.12 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.51-7.73 (m, 6H); 6.42　(s, 1H); 4.77　(d, J　=　6.4　Hz, 2H); 4.66 (d, J　=　6.4　Hz, 2H); 4.43-4.58　(m, 1H); 4.20-4.39　(m, 1H); 3.02　(s, 3H); 2.67-2.84 (m, 1H); 2.14-2.27 (m, 1H); 1.53 (s, 3H).
C25H26N2O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 483.9 [M+H+] ; tR　=　0.69　min.
실시예 13: ( R )- N -히드록시-4-(5-((3-히드록시티에탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.154　g; 0.36　mmol) 및 제조　N 의 화합물 (0.113　g; 0.41　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (94% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (38% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 로써 정제 후 백색 고체로서 수득했다 (0.058　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.9 (s, 1H); 9.21 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.68　(d, J　=　8.8　Hz, 1H); 7.56 (d, J　=　8.8　Hz, 1H); 6.78 (s, 1H); 4.43-4.59　(m, 1H); 4.21-4.36　(m, 1H); 3.48 (d, J　=　10.0　Hz, 2H); 3.36 (d, J　=　10.0　Hz, 2H); 3.00　(s, 3H); 2.64-2.78　(m, 1H); 2.06-2.27 (m, 1H); 1.52 (s, 3H).
C20H21N3O5S2 에 대한 MS (ESI, m/z): 447.9 [M+H+] ; tR　=　0.72　min.
실시예 14: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.154　g; 0.36　mmol) 및 2-(4-요오도페닐)에탄올 (0.103　g; 0.41　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (85% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (48% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 로써 정제 후 황색 고체로서 수득했다 (0.068　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.67　(d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.53 (d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.44 (d, J　=　7.9　Hz, 2H); 7.25　(d, J　=　7.9　Hz, 2H); 4.41-4.59　(m, 1H); 4.22-4.35 (m, 1H); 3.60 (t, J　=　6.8　Hz, 2H); 3.01　(s, 3H); 2.64-2.80　(오버랩핑됨 m, 3H); 2.10-2.27 (m, 1H); 1.52 (s, 3H).
C23H25N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 456.0 [M+H+] ; tR　=　0.71　min.
실시예 15: ( R )-4-(6-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
15.i. (RS)-4-(6-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　O 의 화합물 (0.306　g, 0.84　mmol) 및 중간체　RE13.i (0.264　g; 0.95　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (88% 수율) 및 실시예 1, 단계　RE1.vi to RE1.viii (비누화, THP-ONH2 커플링, 탈보호화: 전체 41% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.151　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.05 (br. s, 1 H); 9.27 (br. s, 1 H); 7.80 (d, J　=　7.0　Hz, 1H); 7.64　(d, J　=　8.2　Hz, 2H); 7.56 (d, J　=　8.2 Hz, 2H); 7.50-7.43 (m, 2H); 6.49　(m, 1H); 6.42　(m, 1H); 4.77 (d, J　=　6.7　Hz, 2H); 4.67 (d, J　=　6.7　Hz, 2H); 4.37-4.18　(m, 1H); 4.03-3.86　(m, 1H). 3.01 (s, 3H); 2.75-2.55 (m, 1H); 2.18-2.00　(m, 1H); 1.57　(s, 3H).
C25H25N2O6FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 501.1 [M+H+] ; tR　=　0.75　min.
15.ii. (R)-4-(6-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체　15.i (0.150　g) 를, 세미-제조용 키랄 HPLC 방법　A (Hept-EtOH-TFA-DEA 1-1-0.01-0.05; 유속:　20　mL/min; 276 nm 에서 UV 검출) 로써 분리하고, 각 체류 시간 (유속:　1.0　mL/min) 은 10.1 및 12.9　분이었다. 제 2 용리 화합물로서 동정된 표제 (R)-거울상이성질체는 베이지색 고체로서 수집하였다 (0.052　g; 41% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.05 (br. s, 1 H); 9.27 (br. s, 1 H); 7.80 (d, J　=　7.0　Hz, 1H); 7.64　(d, J　=　8.2　Hz, 2H); 7.56 (d, J　=　8.2 Hz, 2H); 7.50-7.43 (m, 2H); 6.49　(m, 1H); 6.42　(m, 1H); 4.77 (d, J　=　6.7　Hz, 2H); 4.67 (d, J　=　6.7　Hz, 2H); 4.37-4.18　(m, 1H); 4.03-3.86　(m, 1H). 3.01 (s, 3H); 2.75-2.55 (m, 1H); 2.18-2.00　(m, 1H); 1.57　(s, 3H).
C25H25N2O6FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 501.1 [M+H+] ; tR　=　0.75　min.
실시예 16: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(( R )-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드:
제조　J 의 화합물 (0.157　g; 0.374　mmol) 및 (R)-1-(4-요오도페닐)에탄-1-올 (0.106　g; 0.427　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (88% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (32% 수율) 와 유사하게 연속해서 진행하여, 출발 화합물을 물로부터 여과하여 회수된 베이지색 고체로서 (0.050　g) 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.67　(d, J　=　8.8　Hz, 1H); 7.45-7.56 (m, 3H); 7.32-7.40 (m, 2H); 4.67-4.77 (m, 1H); 4.44-4.58　(m, 1H); 4.21-4.35 (m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.66-2.85 (m, 1H); 2.11-2.31　(m, 1H); 1.53　(s, 1H); 1.31 (d, J　=　6.7　Hz, 3H).
C23H25N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 455.9 [M+H+] ; tR　=　0.70　min.
실시예 17: ( R )- N -히드록시-4-(5-((( 1S , 2S )-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
17.i. ((1S,2S)-2-((1-((3R)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1H-인돌-5-일)부타-1,3-디인-1-일)시클로프로필)메틸 아세테이트:
제조　M 의 화합물 (0.141　g; 0.36　mmol) 및 제조　P 의 (1S,2S)-입체 배치된 화합물 (0.088　g; 0.39　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (Hept-EA) 로써 정제 후 갈색 오일로서 수득했다 (0.076　g; 43% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.45 (m, 1H); 7.86-7.76 (m, 1H); 7.66-7.46 (m, 2H); 7.38-7.26　(m, 1H); 6.50 (m, 1H); 5.00 (m, 1H); 4.36-4.23 (m, 1H); 4.09-3.91　(m, 3H); 3.86-3.79　(m, 1H); 3.63-3.43 (m, 1H); 3.03 (s, 1.5H); 3.01　(s, 1.5H); 2.75-2.60　(m, 1H); 2.22-2.06　(m, 1H); 2.04-1.98 (m, 3H); 1.72 (m, 3H); 1.58　(m, 6H); 1.23　(m, 1H); 1.17　(t, J　=　7.3　Hz, 1H); 1.11-0.90 (m, 2H).
C29H34N2O7S 에 대한 MS (ESI, m/z): 555.1 [M+H+] ; tR　=　0.70　min.
17.ii. (2R)-4-(5-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 17.i (0.0765　g; 0.138　mmol) 의 MeOH (0.7　mL) 중 용액에, K2CO3 (0.0381　g; 0.276　mmol) 를 첨가했다. 현탁액을 실온에서 30 분 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (6　mL) 로 희석하고, 물 (10　mL) 로 세정하였다. 수성층을 DCM-MeOH (9-1, 3　x　10　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (0.063　g; 89% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.44 (m, 1H); 7.85-7.76 (m, 1H); 7.65-7.45 (m, 2H); 7.37-7.28　(m, 1H); 6.53-6.47 (m, 1H); 5.03 (m, 1H); 4.68 (t, J　=　5.9　Hz, 1H); 4.41-4.25　(m, 1H); 4.15-3.99　(m, 2H); 3.58-3.35 (m, 2H); 3.30-3.22　(오버랩핑됨 m, 1H); 3.02　(m, 3H); 2.69-2.50　(m, 1H); 2.20-2.08　(m, 1H); 1.71 (m, 3H); 1.56　(m, 6H); 1.45-1.35　(m, 1H); 1.27-1.20 (m, 1H); 0.88　(m, 2H).
C27H32N2O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 512.96 [M+H+] ; tR　=　0.87　min.
17.iii. (R)-N-히드록시-4-(5-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 17.ii (0.063　g, 0.12　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　1, 단계 RE1.viii (34% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 베이지색 고체로서 수득했다 (0.018　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.27 (br. s, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.52-7.45 (m, 2H); 7.28　(d, J　=　8.5　Hz, 1H); 6.48 (d, J　=　2.7　Hz, 1H); 4.67 (t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.38-4.24　(m, 1H); 4.08-3.94　(m, 1H); 3.46-3.34 (m, 1H); 3.30-3.20 (m, 오버랩핑됨, 1H); 3.01　(s, 3H); 2.74-2.58　(m, 1H); 2.19-2.04 (m, 1H); 1.57 (s, 3H); 1.46-1.35 (m, 2H); 0.95-0.79　(m, 2H).
C22H24N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 429.0 [M+H+] ; tR　=　0.74　min.
실시예 18: ( R )- N -히드록시-4-(5-((( 1R , 2R )-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　M 의 화합물 (0.136　g; 0.32 mmol) 및 제조 P 의 (1R,2R)-입체 배치된 화합물 (0.095　g; 0.43　mmol) 로부터 출발하고, 실시예 17, 단계 17.i 내지 17.iii (Sonogashira 커플링: 37% 수율; 아세테이트 절단: 89% 수율; 탈보호화: 55% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후 갈색 오일로서 수득했다 (0.027　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.27 (br. s, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.52-7.45 (m, 2H); 7.28　(d, J　=　8.5　Hz, 1H); 6.48 (d, J　=　2.7　Hz, 1H); 4.67 (t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.38-4.24　(m, 1H); 4.08-3.94　(m, 1H); 3.46-3.34 (m, 1H); 3.30-3.20 (m, 오버랩핑됨, 1H); 3.01　(s, 3H); 2.74-2.58　(m, 1H); 2.19-2.04 (m, 1H); 1.57 (s, 3H); 1.46-1.35 (m, 2H); 0.95-0.79　(m, 2H).
C22H24N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 429.0 [M+H+] ; tR　=　0.74　min.
실시예 19: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(( 1S , 2S )-2-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.114　g; 0.27　mmol) 및 제조 Q 의 (1S,2S)-입체 배치된 화합물 (0.085　g; 0.31　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (76% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (29% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.029　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.06 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.69　(m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.43 (d, J　=　8.1　Hz, 2H); 7.12 (d, J　=　8.2　Hz, 2H); 4.66 (t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.50-4.59 (m, 1H); 4.26-4.35 (m, 1H); 3.45-3.52　(m, 1H); 3.35　(오버랩핑됨 m, 1H); 3.04　(s, 3H); 2.71-2.81 (m, 1H); 2.18-2.27　(m, 1H); 1.80-1.87　(m, 1H); 1.55 (s, 3H); 1.28-1.36　(m, 1H); 0.86-0.97 (m, 2H).
C25H27N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 481.9 [M+H+] ; tR　=　0.75　min.
실시예 20: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(( 1R , 2R )-2-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.114　g; 0.27　mmol) 및 제조　Q 의 (1R,2R)-입체배치된 화합물 (0.085　g; 0.31　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (90% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (5% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법 2) 에 의한 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.006　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.06 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.70　(m, 1H); 7.56 (dd, J　=　1.0,　8.7　Hz, 1H); 7.43 (d, J　=　8.2　Hz, 2H); 7.12　(d, J　=　8.3　Hz, 2H); 4.50-4.59 (m, 1H); 4.26-4.35 (m, 1H); 3.45-3.52 (m, 1H); 3.35　(오버랩핑됨 m, 1H); 3.04　(s, 3H); 2.71-2.81 (m, 1H); 2.18-2.27 (m, 1H); 1.80-1.87 (m, 1H); 1.55 (s, 3H); 1.28-1.36　(m, 1H); 0.86-0.97 (m, 2H).
C25H27N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 481.9 [M+H+] ; tR　=　0.75　min.
실시예 21: ( R )-4-(5-((4-(( R )-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.137　g; 0.32　mmol) 및 (R)-1-(4-요오도페닐)-1,2-에탄디올 (0.1　g; 0.37　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (76% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (44% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.051　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.06 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.70　(d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.57 (d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.40 (d, J　=　7.7　Hz, 2H); 5.35　(m, 1H); 4.50-4.61 (m, 2H); 4.32 (m, 1H); 3.43-3.47 (m, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.77　(m, 1H); 2.23　(m, 1H); 1.56 (s, 3H).
C23H25N3O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 471.9 [M+H+] ; tR　=　0.62　min.
실시예 22: ( R )-4-(5-((4-(( S )-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.137　g; 0.32　mmol) 및 (S)-1-(4-요오도페닐)-1,2-에탄디올 (0.1　g; 0.37　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (64% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (60% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후 백색 고체로서 수득했다 (0.060　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.06 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.70　(d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.57 (d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.40 (d, J　=　7.7　Hz, 2H); 5.35　(m, 1H); 4.50-4.61 (m, 2H); 4.32 (m, 1H); 3.43-3.47 (m, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.77　(m, 1H); 2.23　(m, 1H); 1.56 (s, 3H).
C23H25N3O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 471.9 [M+H+] ; tR　=　0.62　min.
실시예 23: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(( S )-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.157　g; 0.374　mmol) 및 (S)-1-(4-요오도페닐)에탄-1-올 (0.106　g; 0.427　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (88% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (40% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법 2) 에 의한 정제 후 황색 고체로서 수득했다 (0.069　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.90 (br s, 1H); 9.26 (br. s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.02　(s, 1H); 7.71　(d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.57 (d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.52 (d, J　=　7.4　Hz, 2H); 7.40　(d, J　=　7.5　Hz, 2H); 5.26　(m, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.33 (m, 1H); 3.05　(s, 3H); 2.76　(m, 1H); 2.23　(m, 1H); 1.55 (s, 3H); 1.34 (d, J　= 6.1　Hz, 3H).
C23H25N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 455.9 [M+H+] ; tR　=　0.72　min.
실시예 24: ( R )-4-(5-(5-아미노-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.145　g; 0.34　mmol) 및 제조　R 의 화합물 (0.082　g; 0.39　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (67% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (3% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후 백색 고체로서 수득했다 (0.003　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.90 (br. s, 1H); 9.28 (br. s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.03　(s, 1H); 7.68　(d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.53 (d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.28 (br. s, 1H); 6.68　(br. s, 1H); 4.53　(m, 1H); 4.30 (m, 1H); 3.03 (s, 3H); 2.73 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.54　(s, 3H); 1.34　(s, 6H).
C20H24N4O4S 에 대한 MS (ESI, m/z): 418.1 [M+H+] ; tR　=　0.55　min.
실시예 25: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　L 의 화합물 (0.189　g; 0.365　mmol) 및 제조　S 의 화합물 (0.092　g; 0.47　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (100% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (53% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 여과 및 물로의 세정 후 황백색 고체로서 수득했다 (0.096 g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.08 (br. s, 1H); 9.30 (br. s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.54　(d, J　=　8.1　Hz, 1H); 7.48　(d, J　=　2.9　Hz, 1H); 7.44 (d, J　=　8.1　Hz, 2H); 7.33 (d, J　=　8.1　Hz, 3H); 6.50　(d, J　=　2.9　Hz,1H); 4.73 (t, J　=　5.5　Hz, 1H); 4.29-4.38 (m, 1H); 3.99-4.07　(m, 1H); 3.56　(d, J　=　5.5　Hz, 2H); 3.04 (s, 3H); 2.63-2.72 (m, 1H); 2.11-2.19　(m, 1H); 1.59　(s, 3H); 0.86-0.90　(m, 2H); 0.76-0.80　(m, 2H).
C26H28N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 483.1 [M+H+] ; tR　=　0.81　min.
실시예 26: ( R )- N -히드록시-4-(5-((( 1S , 2S )-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J (0.120　g; 0.28　mmol) 의 화합물 및 제조 P 의 (1S,2S)-입체 배치된 화합물 (0.071　g; 0.32　mmol) 로부터 출발하고, 실시예 17, 단계 17.i 내지 17.iii (Sonogashira 커플링: 67% 수율; 아세테이트 절단: 68% 수율; 탈보호화: 12% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법 2) 에 의한 정제 후, 갈색 오일로서 수득했다 (0.007　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.67　(d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.51 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 4.71 (t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.48-4.58 (m, 1H); 4.25-4.35　(m, 1H); 3.39-3.46 (m, 1H); 3.22-3.30 (m, 1H); 3.03 (s, 3H); 2.68-2.78 (m, 1H); 2.15-2.25　(m, 1H); 1.53 (s, 3H); 1.39-1.47 (m, 2H); 0.82-0.96 (m, 2H).
C21H23N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 429.9 [M+H+] ; tR　=　0.70　min.
실시예 27: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시에톡시)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.133　g; 0.31　mmol) 및 2-(4-요오도페녹시)에탄올 (0.096　g; 0.36　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (69% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (82% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.085　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.06 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.69　(d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.55 (d, J　=　10.1　Hz, 1H); 7.50 (d, J　=　8.8　Hz, 2H); 7.00　(d, J　=　8.8　Hz, 2H); 4.90　(t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.50-4.58 (m, 1H); 4.23-4.36 (m, 1H); 4.03 (t, J　=　4.9　Hz, 2H); 3.71-3.75　(m, 2H); 3.04 (s, 3H); 2.71-2.81 (m, 1H); 2.17-2.28 (m, 1H); 1.55　(s, 3H).
C23H25N3O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 471.9 [M+H+] ; tR　=　0.70　min.
실시예 28: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시아세트아미도)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.130　g; 0.31　mmol) 및 2-히드록시-N-(4-요오도페닐)아세트아미드 (0.096　g; 0.36　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (42% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (82% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 로써 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.085　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.00 (s, 1H); 9.88 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.00　(s, 1H); 7.79　(d, J　=　8.7　Hz, 2H); 7.70 (d, J　=　8.8　Hz, 1H); 7.56 (d, J　=　8.8　Hz, 1H); 7.51　(d, J　=　8.7　Hz, 2H); 5.70 (t, J　=　6.1　Hz, 1H); 4.50-4.58 (m, 1H); 4.27-4.35 (m, 1H); 4.02　(d, J　=　6.0　Hz, 2H); 3.04　(s, 3H); 2.72-2.81 (m, 1H); 2.18-2.26 (m, 1H); 1.56　(s, 3H).
C23H24N4O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 484.8 [M+H+] ; tR　=　0.66　min.
실시예 29: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　L 의 화합물 (0.180　g, 0.43　mmol) 및 2-(4-에티닐페닐)프로판-2-올 (0.147　g; 0.43　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (45% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (47% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.043　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.08 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.45-7.56　(m, 6H); 7.33　(dd, J　=　1.0,　8.4　Hz, 1H); 6.50 (d, J　=　3.0　Hz, 1H); 5.10 (s, 1H); 4.30-4.38　(m, 1H); 4.00-4.08　(m, 1H); 3.04 (s, 3H); 2.65-2.72 (m, 1H); 2.10-2.19 (m, 1H); 1.59　(s, 3H); 1.44　(s, 6H).
C25H28N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 469.0 [M+H+] ; tR　=　0.79　min.
실시예 30: ( R )-4-(4-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　T 의 화합물 (0.288　g; 0.533　mmol) 및 중간체　RE13.i (0.105　g; 0.6　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (51% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (33% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법 2) 에 의한 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.046　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.04 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.66-7.69 (m, 2H); 7.56-7.63　(m, 4H); 6.49 (s, 1H); 4.79 (d, J　=　6.5　Hz, 2H); 4.68 (d, J　=　6.5　Hz, 2H); 4.54-4.61　(m, 1H); 4.29-4.37　(m, 1H); 3.04　(s, 3H); 2.74-2.81　(m, 1H); 2.19-2.26　(m, 1H); 1.56　(s, 3H).
C24H24N3O6FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 501.9 [M+H+] ; tR　=　0.71　min.
실시예 31: ( R )-4-(4-플루오로-5-((( 1S , 2S )-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
CuCl (0.004　g, 0.042　mmol) 를, nBuNH2 (물 중 30%, 0.46　mL) 의 용액에 실온에서 첨가하였다. NH2OH.HCl (0.039　g; 0.57　mmol) 를 첨가했다. 제조　T 의 화합물 (0.201　g; 0.46　mmol) 을 첨가하고, 용액을 즉시 얼음-냉각시켰다. 제조　P 의 (1S,2S)-입체배치된 화합물 (0.087　g, 0.40　mmol) 을 1 분할로 첨가했다. 반응을 실온에서 1.75 시간 동안 진행했다. 반응 혼합물을 물 (7　mL) 로 희석하고, 4 회 EA (4　x　10　mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발시켜, 미정제 혼합물을 수득했다. 후자를 표제 화합물로, 실시예 17, 단계　17.ii 내지 17.iii (아세테이트 절단 및 탈보호화) 와 유사하게 진행하여 전환시켰다. prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 황색 폼 (0.019　g) 을 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.05 (br. s, 1H); 9.26 (br. s, 1H); 8.29 (s, 1H); 7.51-7.55　(m, 2H); 4.71　(t, J　=　5.4　Hz, 1H); 4.51-4.59 (m, 1H); 4.27-4.35 (m, 1 H); 3.39-3.46　(m, 1H); 3.23-3.28　(m, 1H); 3.02 (s, 3H); 2.70-2.78 (m, 1H); 2.15-2.23 (m, 1H); 1.54　(s, 3H); 1.41-1.48　(m, 2H); 0.92-0.97　(m, 1H); 0.85-0.90 (m, 1H).
C21H22N3O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 447.95 [M+H+] ; tR　=　0.72　min.
실시예 32: ( R )- N -히드록시-4-(5-((3-히드록시티에탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　M 의 화합물 (0.18　g; 0.43　mmol) 및 제조　N 의 화합물 (0.135　g; 0.55　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (48% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (28% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후 백색 고체로서 수득했다 (0.025　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.07 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.55　(d, J　=　8.6 Hz, 1H); 7.52　(d, J　=　3.0 Hz, 1H); 7.37 (d, J　=　8.6　Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 6.52　(d, J　=　3.0　Hz, 1H); 4.30-4.40　(m, 1H); 3.99-4.08 (m, 1H); 3.51 (d, J　=　9.6　Hz, 2H); 3.38　(d, J　=　9.6　Hz, 2H); 3.03　(s, 3H); 2.62-2.70　(m, 1H); 2.07-2.16　(m, 1H); 1.58　(s, 3H).
C25H28N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 468.98 [M+H+] ; tR　=　0.79　min.
실시예 33: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(( 1S , 2S )-2-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　M 의 화합물 (0.105　g; 0.25　mmol) 및 제조　Q 의 (1R,2R)-입체배치된 화합물 (0.090　g; 0.32　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (87% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (3% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 백색 고체로서 수득했다 (0.004　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.09 (s, 1H); 9.33 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.53 (d, J　=　8.2　Hz, 1H); 7.48　(s, 1H); 7.41 (d, J　=　7.4　Hz, 2H); 7.33 (d, J　=　8.2　Hz, 1H); 7.11 (d, J　=　7.4　Hz, 2H); 6.50　(s, 1H); 4.65 (br. s, 1H); 4.29-4.39 (m, 1H); 3.98-4.08 (m, 1H); 3.45-3.54　(m, 1H); 3.18　(d, J　=　3.6　Hz, 1H); 3.04 (s, 3H); 2.63-2.72 (m, 1H); 2.10-2.20　(m, 1H); 1.83　(br.　s, 1H); 1.60 (s, 3H); 1.32 (br. s, 1H); 0.86-0.98　(m, 2H).
C26H28N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 480.9 [M+H+] ; tR　=　0.79　min.
실시예 34: ( R )- N -히드록시-4-(5-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
34.i. (2R)-4-(5-((1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.150　g; 0.35　mmol) 및 제조　U 의 화합물 (0.170　g; 0.40　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (DCM-MeOH 구배) 에 의한 정제 후, 황색 오일로서 수득했다 (0.11　g; 41% 수율).
C42H49N3O6SSi 에 대한 MS (ESI, m/z): 751.9 [M+H+] ; tR　=　1.14　min.
34.ii. (R)-N-히드록시-4-(5-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 34.i (0.111　g; 0.147　mmol) 의 EtOH (4　mL) 중 용액에, (±)-캠퍼-10-술폰산 (0.034　g; 0.147　mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 THF (2　mL) 중 녹였다. TBAF 의 용액 (THF 중 1M; 0.9　mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 미정제 혼합물을 prep-HPLC (방법　1) 로써 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.014　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.04 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.14 (d, J　=　0.8　Hz, 1H); 8.03　(dd, J　=　0.8,　1.4　Hz, 1H); 7.67 (d, J　=　8.8　Hz, 1H); 7.52 (dd, J　=　1.5,　8.7　Hz, 1H); 5.03　(t, J　=　6.1　Hz, 1H); 4.49-4.57 (m, 1H); 4.26-4.35 (m, 1H); 3.40 (d, J　=　6.1　Hz, 2H); 3.03　(s, 3H); 2.69-2.79　(m, 1H); 2.15-2.24 (m, 1H); 1.54 (s, 3H); 0.91-0.97 (m, 2H); 0.84-0.90　(m, 2H).
C21H23N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 430.0 [M+H+] ; tR　=　0.70　min.
실시예 35: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(( S )-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　M 의 화합물 (0.120　g; 0.287　mmol) 및 (S)-1-(4-요오도페닐)에탄-1-올 (0.071　g; 0.287　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (27% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (33% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후 백색 고체로서 수득했다 (0.011　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.07 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.55　(d, J　=　8.6　Hz, 1H); 7.52　(d, J　=　3.0　Hz, 1H); 7.37 (d, J　=　8.6　Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 6.52　(d, J　=　3.0　Hz, 1H); 4.30-4.40　(m, 1H); 3.99-4.08 (m, 1H); 3.51 (d, J　=　9.6　Hz, 2H); 3.38　(d, J　=　9.6　Hz, 2H); 3.03　(s, 3H); 2.62-2.70 (m, 1H); 2.07-2.16 (m, 1H); 1.58 (s, 3H).
C24H26N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 455.0 [M+H+] ; tR　=　0.76　min.
실시예 36: ( R )-4-(4-플루오로-5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　T 의 화합물 (0.154　g; 0.352　mmol) 및 2-(4-요오도페닐)에탄올 (0.093　g; 0.375　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (94% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (8% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　1) 에 의한 정제 후 황색 고체로서 수득했다 (0.013　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.05 (br. s, 1H); 9.26 (br. s, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.54-7.60　(m, 2H); 7.45-7.52　(m, 2H); 7.26-7.33 (m, 2H); 4.68 (br. s, 1H); 4.52-4.61 (m, 1H); 4.28-4.37　(m, 1H); 3.58-3.66　(m, 2H); 3.04 (s, 3H); 2.17-2.82 (오버랩핑됨 m, 4H); 1.55　(s, 3H).
C23H24N3O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 474.0 [M+H+] ; tR　=　0.74　min.
실시예 37: ( R )-4-(4-플루오로-5-((4-(( R )-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　T 의 화합물 (0.154　g; 0.352　mmol) 및 (R)-1-(4-요오도페닐)에탄-1-올 (0.106　g; 0.427　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (65% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (44% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (DCM-MeOH 구배) 에 의한 정제 후, 황백색 폼으로서 수득했다 (0.048　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.04 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.55-7.60　(m, 2H); 7.51-7.54　(m, 2H); 7.39-7.42 (m, 2H); 5.27 (d, J　=　4.3　Hz, 1H); 4.72-4.79　(m, 1H); 4.53-4.61　(m, 1H); 4.29-4.37 (m, 1H); 3.04 (s, 3H); 2.73-2.81 (m, 1H); 2.17-2.26　(m, 1H); 1.56　(s, 3H); 1.33　(d, J　=　6.5　Hz, 3H).
C23H24N3O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 474.0 [M+H+] ; tR　=　0.74　min.
실시예 38: ( R )-4-(4-플루오로-5-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　T 의 화합물 (0.118　g; 0.27　mmol) 및 제조　K 의 화합물 (0.093　g; 0.375　mmol) 로부터 출발하고, 실시예　31 (23% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (28% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 황백색 고체로서 수득했다 (0.013　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.07 (br. s, 1H); 9.28 (br. s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.54-7.63　(m, 2H); 6.81　(s, 1H); 4.74 (d, J　=　6.6　Hz, 2H); 4.53-4.61 (오버랩핑됨 m, 1H); 4.56　(d, J　=　6.6　Hz, 2H); 4.29-4.36　(m, 1H); 3.02 (s, 3H); 2.70-2.79 (m, 1H); 2.16-2.25 (m, 1H); 1.54 (s, 3H).
C20H20N3O6FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 450.9 [M+H+] ; tR　=　0.67　min.
실시예 39: ( R )-4-(4-플루오로-5-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　T 의 화합물 (0.073　g; 0.167　mmol) 및 제조　U 의 화합물 (0.079　g; 0.19　mmol) 로부터 출발하고, 실시예　31 (23% 수율) 및 실시예　34, 단계 34.ii (24% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법 1) 에 의한 정제 후, 황백색 고체로서 수득했다 (0.012　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.03 (br. s, 1H); 9.25 (br. s, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.51-7.56　(m, 2H); 5.05　(t, J　=　6.1　Hz, 1H); 4.51-4.59 (m, 1H); 4.27-4.35 (m, 1H); 3.40　(d, J　=　6.1　Hz, 2H); 3.02　(s, 3H); 2.70-2.78 (m, 1H); 2.15-2.23 (m, 1H); 1.54 (s, 3H); 0.94-0.97　(m, 2H); 0.87-0.91　(m, 2H).
C21H22N3O5FS에 대한 MS (ESI, m/z): 448.0 [M+H+] ; tR　=　0.72　min.
실시예 40: ( R )-4-(4-플루오로-5-((4-(3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 T 의 화합물 (0.11　g, 0.25　mmol) 및 제조 V 의 화합물 (0.074　g; 0.254　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (76% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (16% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　1) 에 의한 정제 후, 황색 폼으로서 수득했다 (0.016　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.05 (br. s, 1H); 9.27 (br. s, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.53-7.61　(m, 4H); 7.22　(d, J　=　8.1　Hz, 2H); 5.15-5.19 (m, 1H); 4.70-4.74 (m, 4H); 4.53-4.61 (m, 1H); 4.29-4.37　(m, 1H); 3.73 (d, J　=　4.5　Hz, 2H); 3.04 (s, 3H); 2.74-2.81 (m, 1H); 2.19-2.26　(m, 1H); 1.56 (s, 3H).
C25H26N3O6FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 517.0 [M+H+] ; tR　=　0.71　min.
실시예 41: ( R )-4-(6-플루오로-5-((( 1R *, 2R *)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
41.i. (2R)-4-(5-(((1R*,2R*)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조　E 의 화합물 (0.093　g, 0.2　mmol) 및 제조　G 의 화합물 (0.088　g, 0.44　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (Hept-EA) 로써 정제 후 갈색 검으로서 수득했다 (0.061　g; 44% 수율).
C33H45N2O6FSSi 에 대한 MS (ESI, m/z): 645.01 [M+H+] ; tR　=　1.13　min.
41.ii. (2R)-4-(6-플루오로-5-(((1R*,2R*)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체　41.i (0.061　g; 0.101　mmol) 의 THF (0.5　mL) 중 용액에, THF 중 1M TBAF (0.2　mL; 0.2　mmol) 를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 CC (DCM/MeOH) 로써 정제해 표제 화합물을 오렌지 갈색 고체로서 수득했다 (0.04　g, 74% 수율).
C27H31N2O6FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 531.01 [M+H+] ; tR　=　0.88　min.
41.iii. (R)-4-(6-플루오로-5-(((1R*,2R*)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체　41.ii (0.04　g; 0.074　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　1, 단계 RE1.viiii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 황백색 폼으로서 수득했다 (0.01　g; 32% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.26 (br. s, 1H); 7.79 (d, J　=　7.1　Hz, 1H); 7.51-7.43　(m, 2H); 6.48　(d, J　=　3.2　Hz, 1H); 4.68 (t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.34-4.19 (m, 1H); 4.01-3.88　(m, 1H); 3.51-3.37　(오버랩핑됨, m, 1H); 3.30-3.20 (오버랩핑됨, m, 1H); 3.01　(s, 3H); 2.71-2.50　(오버랩핑됨, m, 1H); 2.21-2.01 (m, 1H); 1.56 (s, 3H); 1.43　(m, 2H); 0.91　(m, 2H).
C22H23N2O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 446.99 [M+H+] ; tR　=　0.76　min.
실시예 42: ( R )- N -히드록시-4-(5-((( 1R , 2R )-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.120　g; 0.28　mmol) 및 제조　P 의 (1R,2R)-입체배치된 화합물 (0.071　g; 0.32　mmol) 로부터 출발하고, 실시예　31 (95% 수율) 및 실시예　17, 단계　17.ii 및 17.iii (아세테이트 절단:　95% 수율; 탈보호화: 56% 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 로써 정제 후 갈색 고체로서 수득했다 (0.064　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.0 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.67　(d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.51 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 4.71 (t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.48-4.58　(m, 1H); 4.25-4.35　(m, 1H); 3.39-3.46 (m, 1H); 3.22-3.30 (m, 1H); 3.03 (s, 3H); 2.68-2.78　(m, 1H); 2.15-2.25　(m, 1H); 1.53 (s, 3H); 1.39-1.47 (m, 2H); 0.82-0.96 (m, 2H).
C21H23N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 430.0 [M+H+] ; tR　=　0.58　min.
실시예 43: ( R )-4-(5-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　M 의 화합물 (0.120　g; 0.287　mmol) 및 (3-플루오로-4-요오도페닐)메탄올 (0.073　g; 0.287　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (31% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (42% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 황색 고체로서 수득했다 (0.017　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.08 (br. s, 1H); 9.32 (br. s, 1H); 7.81 (d, J　=　0.9　Hz, 1H); 7.54-7.60　(m, 2H); 7.50 (d, J　=　3.1　Hz, 1H); 7.34 (dd, J　=　1.3,　8.5　Hz, 1H); 7.25　(d, J　=　10.7　Hz, 1H); 7.20 (d, J　=　8.0　Hz, 1H); 6.52 (d, J　=　3.1　Hz, 1H); 5.41 (t, J　=　5.8　Hz, 1H); 4.55　(d, J　=　5.8　Hz, 2H); 4.31-4.39 (m, 1H); 4.00-4.08 (m, 1H); 3.04　(s, 3H); 2.65-2.74　(m, 1H); 2.11-2.19 (m, 1H); 1.59 (s, 3H).
C23H23N2O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 459.0 [M+H+] ; tR　=　0.76　min.
실시예 44: ( R )-4-(5-((4-(( R )-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　M 의 화합물 (0.120　g; 0.287　mmol) 및 (R)-1-(4-요오도페닐)에탄-1,2-디올 (0.076　g; 0.287　mmol; 시판품) 으로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (27% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (44% 수율) 와 유사하게 연속해서 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 황색 고체로서 수득했다 (0.016　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.07 (m, 1H); 9.32 (m, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.54 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.48　(m, 3H); 7.38 (d, J　=　8.1　Hz, 2H); 7.33 (d, J　=　8.6　Hz, 1H); 6.51　(d, J　=　2.9　Hz, 1H); 5.33 (d, J　=　4.2　Hz, 1H); 4.76 (t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.56　(m, 1H); 4.34　(m, 1H); 4.03　(m, 1H); 3.44 (d, J　=　3.6　Hz, 3H); 3.04 (s, 3H); 2.69　(m, 1H); 2.15　(m, 1H); 1.59　(s, 3H).
C24H26N2O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 470.1 [M+H+] ; tR　=　0.67　min.
실시예 45: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　M 의 화합물 (0.120　g; 0.287　mmol) 및 2-(4-요오도페닐)에탄올 (0.071　g; 0.287　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (72% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.viii (42% 수율) 과 유사하게 연속해서 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후 회색 고체로서 수득했다 (0.04　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.06 (br. s, 1H); 9.31 (br. s, 1H); 7.78 (d, J　=　0.7　Hz, 1H); 7.53　(d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.48　(d, J　=　3.1　Hz, 1H); 7.45　(d, J　=　8.0　Hz, 2H); 7.33　(dd, J　=　1.3,　8.5　Hz, 1H); 7.27 (d, J　=　8.0　Hz, 2H); 6.50 (d, J　=　3.1　Hz, 1H); 4.68　(t, J　=　5.2　Hz, 1H); 4.30-4.38　(m, 1H); 4.00-4.07 (m, 1H); 3.60-3.65 (m, 2H); 3.04　(s, 3H); 2.76　(t, J　=　6.9　Hz, 2H); 2.65-2.72 (m, 2H); 2.10-2.20 (m, 1H); 1.59 (s, 3H).
C24H26N2O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 455.0 [M+H+] ; tR　=　0.76　min.
실시예 46: ( R )-4-(6-플루오로-5-((( 1S , 2S )-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　W 의 화합물 (0.110　g; 0.25　mmol) 및 제조 P 의 (1S,2S)-입체배치된 화합물 (0.061　g; 0.28　mmol) 로부터 출발하고, 실시예　31 및 실시예　17, 단계 17.ii 및 17.iii 와 유사하게 연속해서 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 베이지색 폼으로서 수득했다 (0.024　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.03 (br. s, 1H); 9.26 (br. s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.09　(d, J　=　6.7　Hz, 1H); 7.66 (d, J　=　10.0　Hz, 1H); 4.68-4.73 (m, 1H); 4.44-4.52 (m, 1H); 4.20-4.27　(m, 1H); 3.40-3.45 (m, 1H); 3.23-3.36 (오버랩핑됨 m, 1H); 3.02　(s, 3H); 2.68-2.76　(m, 1H); 2.14-2.22 (m, 1H); 1.53 (s, 3H); 1.42-1.49 (m, 2H); 0.92-0.97　(m, 1H); 0.85-0.90　(m, 1H).
C21H22N3O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 449.0 [M+H+] ; tR　=　0.71　min.
실시예 47: ( R )-4-(6-플루오로-5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)- 1H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　W 의 화합물 (0.097　g; 0.222　mmol) 및 2-(4-요오도페닐)에탄올 (0.058　g; 0.233　mmol; 시판품) 로부터 출발하고, 연속해서 참고예　5, 단계 RE5.i (51% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.iii (10% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　1) 에 의한 정제 후, 베이지색 고체로서 수득했다 (0.006　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.07 (br. s, 1H); 9.26 (br. s, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.09　(d, J　=　6.8　Hz, 1H); 7.69 (d, J　=　10.0　Hz, 1H); 7.48 (d, J　=　8.1　Hz, 2H); 7.29 (d, J　=　8.1　Hz, 2H); 4.68　(t, J　=　5.1　Hz, 1H); 4.47-4.54 (m, 1H); 4.22-4.29 (m, 1H); 3.60-3.65　(m, 2H); 3.04　(s, 3H); 2.76 (t, J　=　6.8　Hz, 2H); 2.71-2.78 (오버랩핑됨 m, 1H); 2.16-2.25　(m, 1H); 1.55　(s, 3H).
C23H24N3O5FS 에 대한 MS (ESI, m/z): 473.95 [M+H+] ; tR　=　0.73　min.
실시예 48: ( R )-(1-(4-((1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-1 H -인다졸-5-일)에티닐)페닐)시클로프로필)메틸 디히드로겐 포스페이트:
48.i. (R)-디-tert-부틸 ((1-(4-((1-(3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4-((((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1H-인다졸-5-일)에티닐)페닐)시클로프로필)메틸) 포스페이트:
제조　I 의 화합물 (0.225　g; 0.432　mmol) 및 제조　AA 의 화합물 (0.173　g; 0.475 mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (32% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (DCM-MeOH) 에 의한 정제 후 황색 검으로서 수득했다 (0.104　g).
C38H52N3O9PS 에 대한 MS (ESI, m/z): [M+H+] ; tR　=　1.01　min.
48.ii. (R)-(1-(4-((1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-1H-인다졸-5-일)에티닐)페닐)시클로프로필)메틸 디히드로겐 포스페이트:
DCM (3.4　mL) 중 중간체 48.i (0.1　g; 0.077　mmol) 의 용액을, TFA (1.56　mL; 20.2　mmol) 로 처리하고, 15 분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 건조될 때까지 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (방법　1) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.003　g; 4% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.01-11.10 (br. s, 1H); 9.18-9.40 (br.　s, 1H); 8.13　(d, J　=　0.6　Hz, 1H); 8.01　(d, J　=　0.9　Hz, 1H); 7.69 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.56　(dd, J　=　1.4,　8.7　Hz, 1H), 7.45-7.48　(m, 2H); 7.32-7.35 (m, 2H); 4.50-4.57　(m, 1H); 4.27-4.34 (m, 1H); 3.88-3.94　(m, 2H); 3.04 (s, 3H); 2.72-2.79　(m, 1H); 2.19-2.25　(m, 1H); 1.54　(s, 3H); 0.98-1.01　(m, 2H); 0.88-0.92 (m, 2H).
C25H28N3O8PS 에 대한 MS (ESI, m/z): 561.93 [M+H+]; tR　=　0.65　min.
실시예 49: ( R )-(1-(4-((1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-1 H -인다졸-5-일)에티닐)페닐)시클로프로필)메틸 디메틸글리시네이트 포르메이트:
49.i. (R)-(1-(4-((1-(3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4-((((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1H-인다졸-5-일)에티닐)페닐)시클로프로필)메틸 디메틸글리시네이트:
제조　I 의 화합물 (0.223 g; 0.428 mmol) 및 제조　AB 의 화합물 (0.11　g; 0.428　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 CC (DCM-MeOH) 에 의한 정제 후 갈색 고체를 수득했다 (0.123　g; 44% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ (입체이성질체의 혼합물): 11.49 (s, 0.5H); 11.43　(s, 0.5H); 8.14　(dd, J　=　0.7,　3.4　Hz, 1H); 8.01 (d, J　=　0.8　Hz, 1H); 7.67-7.72　(m, 1H); 7.54-7.58　(m, 1H); 7.46-7.50　(m, 2H); 7.31-7.34 (m, 2H); 4.97-4.99 (m, 1H); 4.50-4.59　(m, 1H); 4.32-4.42　(m, 1H); 4.24 (s, 2H); 4.14-4.20 (m, 0.5H); 4.02-4.11　(m, 0.5H); 3.51-3.58　(m, 1H); 3.14　(s, 2H); 3.05 (s, 1.5H); 3.04 (s, 1.5H); 2.70-2.81　(m, 1H); 2.22-2.30　(m, 1H); 2.19　(s, 6H); 1.67-1.74　(m, 3H); 1.50-1.59　(m, 6H); 1.00-1.03　(m, 2H), 0.94-0.97　(m, 2H).
C34H42N4O7S 에 대한 MS (ESI, m/z):651.97 [M+H+] ; tR　=　0.76　min.
49.ii. (R)-(1-(4-((1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-1H-인다졸-5-일)에티닐)페닐)시클로프로필)메틸 디메틸글리시네이트 포르메이트:
중간체　49.i (0.12　g; 0.19　mmol) 의 물 (0.4　mL) 중 혼합물에, TFA (0.7　mL; 9　mmol) 를 첨가했다. 반응물을 실온에서 30 분간 교반하고, 직접 prep-HPLC (방법　1) 에 의해 정제 해 황색 고체를 수득했다 (0.014　g; 12% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.05 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.14 (m, 2H); 8.01　(s, 1H); 7.70　(d, J　=　8.8　Hz, 1H); 7.55 (dd, J　=　1.4,　8.8　Hz, 1H); 7.49 (d, J　=　8.4　Hz, 2H); 7.35　(d, J　=　8.4　Hz, 2H); 4.50-4.58　(m, 1H); 4.28-4.39 (오버랩핑됨 m, 1H); 4.36　(s, 2H); 3.99　(s, 2H); 3.04　(s, 3H); 2.60-2.81　(오버랩핑됨　m, 1H); 2.68 (s, 6H); 2.16-2.27　(m, 1H); 1.55　(s, 3H); 1.04-1.08　(m, 2H); 0.97-1.01　(m, 2H).
C30H36N4O8S 에 대한 MS (ESI, m/z): 567 [M+H+] ; tR　=　0.67　min.
실시예 50: ( R )-4-(5-(( R )-6,7-디히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.092　g; 0.22　mmol) 및 제조　AC 의 화합물 (0.119　g; 0.665　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 실시예　31, 단계 31.i (25% 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.iii (18% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법 2) 에 의한 정제 후 갈색 고체로서 수득했다 (0.004　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.13 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.69 (d, J　=　8.8　Hz, 1H); 7.53　(d, J　=　8.8　Hz, 1H); 5.05　(br.　s, 1H); 4.71　(br.　s, 1H); 4.49-4.57 (m, 1H); 4.28-4.36　(m, 1H); 3.60-3.67　(m, 1H); 3.23-3.43　(오버랩핑됨　m, 2H); 3.03　(s, 3H); 2.68-2.75　(m, 1H); 2.43-2.65　(오버랩핑됨　m, 2H); 2.14-2.23　(m, 1H); 1.53　(s, 3H).
C20H23N3O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 434.94 [M+H+] ; tR　=　0.59　min.
실시예 51: ( R )-4-(5-((( 1s , 3R , 4S )-3,4-디히드록시시클로펜틸)부타-1,3-디인-1-일)-1 H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.099　g; 0.237　mmol) 및 제조　AD 의 화합물 (0.07 g; 0.287 mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 실시예　31, 단계 31.i (72% 수율) 및 실시예 49, 단계 49.ii (12% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법 1) 에 의한 정제 후, 황색 고체로서 수득했다 (0.009　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.04 (br.　s, 1H); 9.30 (br.　s, 1H); 8.13　(s, 1H); 8.02　(s, 1H); 7.67　(d, J　=　8.8　Hz, 1H); 7.51 (dd, J　=　1.1,　8.8　Hz, 1H); 4.49-4.60　(m, 3H); 4.26-4.34　(m, 1H); 3.96　(s, 2H); 3.12-3.21 (m, 1H); 3.02 (s, 3H); 2.69-2.78　(m, 1H); 2.16-2.24　(m, 1H); 1.89-1.99　(m, 2H); 1.75-1.83　(m, 2H); 1.53　(s, 3H).
C22H25N3O6S 에 대한 MS (ESI, m/z): 459.96 [M+H+] ; tR　=　0.64　min.
실시예 52: ( R )- N -히드록시-4-(5-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.15　g; 0.358　mmol) 및 제조　AE 의 화합물 (0.112　g; 0.41　mmol) 로부터 출발하고, 참고예　5, 단계 RE5.i (90 % 수율) 및 참고예　1, 단계 RE1.iii (36%　수율) 와 유사하게 연속해서 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후, 황색 고체로서 수득했다 (0.056　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.06 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.01　(s, 1H); 7.70　(d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.56 (d, J　=　10.1　Hz, 1H); 7.47 (d, J　=　8.4　Hz, 2H); 7.34　(d, J　=　8.4　Hz, 2H); 4.74　(t, J　=　5.6　Hz, 1H); 4.50-4.59 (m, 1H); 4.27-4.37 (m, 1H); 3.57　(d, J　=　5.5　Hz, 2H); 3.05　(s, 3H); 2.72-2.82　(m, 1H); 2.18-2.28　(m, 1H); 1.55　(s, 3H); 0.86-0.92　(m, 2H); 0.76-0.82　(m, 2H).
C25H27N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 482.02 [M+H+] ; tR　=　0.76　min.
실시예 53: ( R )- N -히드록시-4-(5-((3-(히드록시메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)부타-1,3-디인-1-일)- 1H -인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.061　g; 0.145　mmol) 및 제조　AF 의 화합물 (0.067　g; 0.145　mmol) 로부터 출발하고, 실시예　31, 단계 31.i (95% 수율) 및 실시예　49, 단계 49.ii (22% 수율) 와 유사하게 연속해서 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후 갈색 폼으로서 수득했다 (0.014　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.13 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.71 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.51　(d, J　=　8.7　Hz, 1H); 4.57-4.65 (m, 1H); 4.46-4.56 (m, 1H); 4.31-4.44　(m, 1H); 3.14-3.21　(m, 2H); 3.03　(s, 3H); 2.58-2.75　(m, 1H); 2.07-2.20　(m, 1H); 1.99　(s, 6H); 1.48　(s, 3H).
C23H25N3O5S 에 대한 MS (ESI, m/z): 456.0 [M+H+] ; tR　=　0.74　min.
실시예 54: ( R )-4-(5-((1-(아미노메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)- 1H -인다졸-1-일)- N -히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조　J 의 화합물 (0.14　g; 0.334　mmol) 및 제조　AG 의 화합물 (0.137　g; 0.5　mmol) 로부터 출발하고, 연속해서 실시예　31, 단계 31.i (64% 수율) 및 실시예　49, 단계 49.ii (7% 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법　2) 에 의한 정제 후 베이지색 고체로서 수득했다 (0.006　g).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.14 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.68 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.52　(d, J　=　8.7　Hz, 1H); 4.48-4.62 (m, 1H); 4.26-4.37 (m, 1H); 3.03　(s, 3H); 2.67-2.79　(m, 1H); 2.61-2.67　(m, 2H); 2.14-2.26 (m, 1H); 1.54 (s, 3H); 0.84-0.98　(m, 4H).
C21H24N4O4S 에 대한 MS (ESI, m/z): 456.0 [M+H+] ; tR　=　0.57　min.
나아가, 참고예 1 내지 13 의 라세미 혼합물을, 예를 들어, 키랄 HPLC 를 사용하여 이의 거울상이성질체로 분리할 수 있다. 따라서, 하기 본 발명의 추가 화합물 또는 염을 수득할 수 있다:
- (R)-4-(5-(부트-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-(E)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-스티릴-1H-인다졸-1-일)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-페네틸-1H-인다졸-1-일)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-((4-(모르폴리노메틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)부탄아미드 4-톨루엔술폰산 염;
- (R)-4-(5-((4-아미노페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인다졸-1-일)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 포르메이트;
- (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-1-일)부탄아미드;
- (R)-4-(5-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(6-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-4-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드; 및
- (R)-4-(4-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성
시험관내 검정
세균 성장 최소 억제 농도:
실험 방법:
최소 억제 농도 (MIC; mg/L) 를 양이온-조절된 뮐러-힌톤 브로쓰 (Mueller-Hinton Broth) 중에서, ["Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006)] 에 제시된 설명에 따른 미량희석법으로써 측정했다.
결과:
모든 실시예 화합물을 몇몇의 그람-양성 및 그람-음성 세균에 대하여 시험하였다. 대표적인 항균성 시험 결과를 하기 표 1 에 제시하였다 (mg/L 로서의 MIC). 폐렴구균 (K. pneumoniae) A-651 및 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) T6474 는 다중-내성 균주 (특히 퀴놀론-내성) 인 반면, 대장균 (E. coli) ATCC25922 및 녹농균 (P. aeruginosa) ATCC27853 는 퀴놀론-민감성 균주였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
표 1
실시예 48 및 49 의 화합물을 알칼리 포스파타아제 또는 에스테라아제 부재 하에서, 알칼리 포스파타아제 존재 하에서 및 에스테라아제 존재 하에서, 야생형 대장균 (E. coli) A-1261 에 대하여 시험하였다. 해당 항균성 시험 결과를 하기 표 2 에 제시하였다 (mg/L 로서의 MIC).
Figure pct00045
표 2

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    Figure pct00046

    [식 중,
    X 는 N 또는 CH 을 나타내고;
    R1 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 M 기를 나타내고;
    R3 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    M 은 하기에 나타낸 MA 및 MB 기 중 하나임:
    Figure pct00047

    (식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 를 나타내고;
    R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    R2A 는 H, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
    R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-아미노시클로프로필, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-((포스포노옥시)메틸)시클로프로필, 1-(((디메틸글리실)옥시)메틸)시클로프로필, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일(C2-C3)알콕시, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고; 및
    R1B 는 히드록시(C1-C3)알킬, 디히드록시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, (디메틸아미노)메틸, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-(1,2-디히드록시에틸)시클로프로프-1-일, 1-메틸-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 2-(히드록시메틸)-2-메틸시클로프로필, 1-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필, 2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필, 1-(히드록시메틸)시클로부틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일, 1-(2-아미노아세틸)아제티딘-3-일, 1-글리실아제티딘-3-일, 1-(2-아미노-2-메틸프로파노일)아제티딘-3-일, 3-(2-아미노아세트아미도)시클로펜틸, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-히드록시메틸바이시클로[1,1,1]펜탄-1-일, 3-히드록시메틸바이시클로[1,1,1]펜탄-1-일, 피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, 5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일, (1s,3r)-(1-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸 또는 3-히드록시옥세탄-3-일메틸을 나타냄)].
  2. 제 1 항에 있어서, 또한 하기 화학식 IP 의 화합물인, 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염:
    Figure pct00048

    [식 중,
    X 는 N 또는 CH 을 나타내고;
    R1 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 M 기를 나타내고;
    R3 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    M 은 하기에 나타낸 MA 및 MB 기 중 하나임:
    Figure pct00049

    (식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 을 나타내고;
    R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    R2A 는 H, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
    R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일(C2-C3)알콕시, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고; 및
    R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타냄)].
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 ICE 의 화합물인, 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염:
    Figure pct00050

    [식 중,
    X 는 N 또는 CH 을 나타내고;
    R1 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 M 기를 나타내고;
    R3 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    M 는 하기에 나타낸 MA 및 MB 기 중 하나임:
    Figure pct00051

    (식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 을 나타내고;
    R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    R2A 는 H 또는 (C1-C3)알콕시를 나타내고;
    R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-((포스포노옥시)메틸)시클로프로필, 1-(((디메틸글리실)옥시)메틸)시클로프로필, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고; 및
    R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일 또는 3-히드록시메틸바이시클로[1,1,1]펜탄-1-일을 나타냄)].
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 H 또는 플루오르를 나타내고, R3 은 H 또는 플루오르를 나타내고, R1A 는 H 또는 플루오르를 나타내고, R2A 는 H 를 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 이 MA 기를 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  6. 제 5 항에 있어서, A 가 결합을 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  7. 제 5 항에 있어서, A 가 C≡C 를 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  8. 제 7 항에 있어서, R1A 가 H 또는 플루오르를 나타내고, R2A 은 H 를 나타내고, R3A 는 히드록시(C1-C4)알킬, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-히드록시티에탄-3-일을 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 이 MB 기를 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  10. 제 9 항에 있어서, R1B 이 3-히드록시옥세탄-3-일, 2-아미노프로프-2-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염:
    - (R)-4-(5-(부트-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-(E)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-스티릴-1H-인다졸-1-일)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-페네틸-1H-인다졸-1-일)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-((4-(모르폴리노메틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)부탄아미드 4-톨루엔술폰산 염;
    - (R)-4-(5-((4-아미노페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인다졸-1-일)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 포르메이트;
    - (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-1-일)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(6-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(4-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-(5-히드록시-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((3-히드록시티에탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(6-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((R)-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-((4-((R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-((4-((S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((S)-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-(5-아미노-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시에톡시)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시아세트아미도)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(4-플루오로-5-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(4-플루오로-5-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((3-히드록시티에탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-((S)-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(4-플루오로-5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(4-플루오로-5-((4-((R)-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(4-플루오로-5-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(4-플루오로-5-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(4-플루오로-5-((4-(3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(6-플루오로-5-((2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-((2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-((4-((R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(6-플루오로-5-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(6-플루오로-5-((4-(2-히드록시에틸)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-(1-(4-((1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-1H-인다졸-5-일)에티닐)페닐)시클로프로필)메틸 디히드로겐 포스페이트;
    - (R)-(1-(4-((1-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-1H-인다졸-5-일)에티닐)페닐)시클로프로필)메틸 디메틸글리시네이트;
    - (R)-4-(5-((R)-6,7-디히드록시헵타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-(((1s,3R,4S)-3,4-디히드록시시클로펜틸)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-N-히드록시-4-(5-((3-(히드록시메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-4-(5-((1-(아미노메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-1H-인다졸-1-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서, 그람-음성 세균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
KR1020167019669A 2013-12-19 2014-12-18 항균성 1h-인다졸 및 1h-인돌 유도체 KR20160098503A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13198338.9 2013-12-19
EP13198338 2013-12-19
PCT/EP2014/078384 WO2015091741A1 (en) 2013-12-19 2014-12-18 Antibacterial 1h-indazole and 1h-indole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160098503A true KR20160098503A (ko) 2016-08-18

Family

ID=49880464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167019669A KR20160098503A (ko) 2013-12-19 2014-12-18 항균성 1h-인다졸 및 1h-인돌 유도체

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9624206B2 (ko)
EP (1) EP3083567B1 (ko)
JP (1) JP6407288B2 (ko)
KR (1) KR20160098503A (ko)
CN (1) CN105829288B (ko)
AR (1) AR100032A1 (ko)
AU (1) AU2014368619B2 (ko)
BR (1) BR112016014115A8 (ko)
CA (1) CA2933604A1 (ko)
CL (1) CL2016001524A1 (ko)
EA (1) EA030730B1 (ko)
ES (1) ES2666130T3 (ko)
IL (1) IL246201A0 (ko)
MA (1) MA39189A1 (ko)
MX (1) MX360983B (ko)
PH (1) PH12016501102A1 (ko)
PL (1) PL3083567T3 (ko)
SG (1) SG11201605014YA (ko)
TR (1) TR201807881T4 (ko)
TW (1) TW201609641A (ko)
WO (1) WO2015091741A1 (ko)
ZA (1) ZA201604968B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
US9796686B2 (en) 2014-05-16 2017-10-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3H)-one derivatives
BR112017010474A2 (pt) 2014-11-19 2017-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd derivados antibacterianos de benzotiazol
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
JP2018531902A (ja) * 2015-08-28 2018-11-01 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 抗菌性縮合ピロリジン−２−オン誘導体
AR105848A1 (es) * 2015-08-31 2017-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados heterocíclicos antibacterianos
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
AU2017267194A1 (en) * 2016-05-17 2019-01-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 6-(BUTA-1,3-DIYN-1-YL)benzo[D]thiazole derivatives
TW201906819A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 日商大正製藥股份有限公司 新穎之咪唑衍生物
WO2019086452A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial heteroaromatic compounds
CN113666860B (zh) * 2020-05-14 2024-03-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种7-乙基色醇的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003218157C1 (en) 2002-03-13 2011-11-24 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
DE102004017930A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7354944B2 (en) 2004-10-18 2008-04-08 Amgen Inc. Thiadiazole compounds and methods of use
CA2602444C (en) 2005-03-23 2013-03-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
CA2934114A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
WO2010135536A2 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Ardea Biosciences, Inc. Methods of modulating uric acid levels
CA2774250C (en) 2009-10-13 2013-12-17 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
CA2782453C (en) 2009-12-16 2015-11-24 Matthew Frank Brown N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
AU2011367819A1 (en) 2010-11-10 2013-05-02 Achaogen, Inc. Hydroxamic acid derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
JP2014501274A (ja) 2011-01-03 2014-01-20 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． Ｇタンパク質共役受容体調節のための新規な二環式化合物
BR112013022536B1 (pt) * 2011-03-07 2020-05-26 Pfizer, Inc. Derivados flúor-piridinona, suas composições farmacêuticas e usos como agentes antibacterianos
AU2012238374B2 (en) 2011-04-08 2015-04-02 Pfizer Inc. Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents
KR20130140164A (ko) * 2011-04-08 2013-12-23 화이자 인코포레이티드 항박테리아제로서 유용한 이미다졸, 피라졸 및 트라이아졸 유도체
WO2013170030A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
EP2847168A1 (en) 2012-05-10 2015-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
US9796686B2 (en) 2014-05-16 2017-10-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3H)-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EA030730B1 (ru) 2018-09-28
JP2017500336A (ja) 2017-01-05
SG11201605014YA (en) 2016-07-28
ZA201604968B (en) 2018-11-28
BR112016014115A8 (pt) 2017-12-26
PL3083567T3 (pl) 2018-08-31
WO2015091741A1 (en) 2015-06-25
TW201609641A (zh) 2016-03-16
AU2014368619A1 (en) 2016-07-28
CN105829288B (zh) 2019-01-15
ES2666130T3 (es) 2018-05-03
AR100032A1 (es) 2016-09-07
EP3083567B1 (en) 2018-03-07
EP3083567A1 (en) 2016-10-26
CL2016001524A1 (es) 2017-01-27
CA2933604A1 (en) 2015-06-25
CN105829288A (zh) 2016-08-03
BR112016014115A2 (ko) 2017-08-08
US20170029411A1 (en) 2017-02-02
US9624206B2 (en) 2017-04-18
EA201600475A1 (ru) 2016-11-30
IL246201A0 (en) 2016-08-02
TR201807881T4 (tr) 2018-06-21
MX360983B (es) 2018-11-22
AU2014368619B2 (en) 2018-11-22
MA39189A1 (fr) 2017-06-30
PH12016501102A1 (en) 2016-07-11
MX2016007991A (es) 2016-10-07
JP6407288B2 (ja) 2018-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20160098503A (ko) 항균성 1h-인다졸 및 1h-인돌 유도체
US9802901B2 (en) Antibacterial 2H-indazole derivatives
JP6516370B2 (ja) １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン誘導体及び抗菌剤としてのそれらの使用
US9796686B2 (en) Antibacterial quinazoline-4(3H)-one derivatives
KR20180049017A (ko) 치환 1,2-디히드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 항균 화합물
JP2018526354A (ja) 置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン抗菌剤
JP2018500292A (ja) 抗菌性ベンゾチアゾール誘導体
KR20180041231A (ko) 항균성 애눌레이트화 피롤리딘-2-온 유도체
JP2018527349A (ja) 抗菌性ヘテロ環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application