JP6516370B2 - 1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン誘導体及び抗菌剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
aeruginosaの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。
ルであり;Xは、CH2、O、NH、S又はSO2であり;Aは、任意に置換されたフェニル又は6員のヘテロアリール基であり;Lは、存在しないか、又はS、SH、OH、−(CH2)p−O−(CH2)n−、−(CH2)p−O−(CH2)z−O−(CH2)n−、−S−(CH2)z−若しくは−(CH2)z−S−であり;Dは、存在しないか、又は(C1−C3)アルキル鎖が任意で付加された炭素環又は複素環部分を含む、任意に置換された基であり;Tは、存在しないか、又は−(CH2)z−、−(CH2)z−O−若しくは−O−(CH2)p−C(O)−(CH2)n−であり;Gは、存在しないか、又は任意に置換された炭素環又は複素環基であり;n及びpは、それぞれ0〜3の整数であり、そしてzは、1〜3の整数である。
12)ヘテロアリール、(C5−C12)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C3−C13)ヘテロシクリル若しくは(C3−C13)ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルである。
Xは、N又はCHを表し;
R1は、H又はハロゲンを表し;
R2は、(C3−C4)アルキニルオキシ又は基Mを表し;
R3は、H又はハロゲンを表し;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R1Aは、H又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、2−ヒドロキシアセタミド、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、モルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシ、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル、オキサゾール−2−イル又は[1,2,3]トリアゾール−2−イルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル又はトランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イルを表す。)。
1) 本発明は、式Iの化合物、及び式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、基Mを表し;
Mは、下記の基MA、MB及びMCの1つである:
UはN又はCHを表し;
VはN又はCHを表し;
WはN又はCHを表し;
R1AはH又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、ハロゲン、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ジヒドロキシ(C3−C4)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロエチル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル、2−ヒドロキシ−1−オキソエチル、[(C1−C4)アルコキシ]カルボニル、メチルスルホンアミドメチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(((ジメチルグリシル)オキシ)メチル)−シクロプロパ−1−イル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフォリン−4−イル)メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)−シクロブタ−1−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル、(1−tert−ブチルオキシカルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、モルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシ、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル、[1,2,3]トリアゾール−2−イル、3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、(1s,3r)−(1−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル、(4−ヒドロキシピペリジニル)メチル又
は(4−アミノピペリジニル)メチルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、アミノ(C1−C3)アルキル、(ジメチルアミノ)メチル、メチルスルホンアミドメチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(((ジメチルグリシル)オキシ)メチル)−シクロプロパ−1−イル、1−((ホスフォノオキシ)メチル)−シクロプロパ−1−イル、1−((((ホスフォノオキシ)メトキシ)カルボニル)オキシメチル)−シクロプロパ−1−イル、1−((((ホスフォノオキシ)メトキシ)カルボニル)アミノ)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−メチル−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−ヒドロキシメチル−2−メチルシクロプロパ−1−イル、(1R*,2S*,3s*)−1,2−ビス−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−3−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)−アゼチジン−3−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−ヒドロキシメチル−ビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル、4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、5−アミノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イルメチル、1−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル又は1−(オキセタン−3−イル)−アゼチジン−3−イルを表し;
R1Cは、1−アミノシクロプロピル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表す。)。
う用語は、x〜y個の炭素原子を含む、定義した通りのアミノアルキル基を意味する。例えば、アミノ(C1−C4)アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアミノアルキル基である。アミノアルキル基の代表的な例としては、アミノメチル、2−アミノエチル、2−アミノプロピル、2−アミノプロパ−2−イル及び3−アミノプロピルが挙げられる。好ましくは、アミノメチル、2−アミノエチル及び2−アミノプロピルである。最も好ましくは、2−アミノプロパ−2−イルである。
R1は、基Mを表し;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
UはN又はCHを表し;
VはN又はCHを表し;
R1Aは、H又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフォリン−4−イル)メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、モルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシ、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル、[1,2,3]トリアゾール−2−イル又は3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、アミノ(C1−C3)アルキル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルを表す。)。
R1は、基Mを表し;
Mは、下記の基MA、MB及びMCの1つである:
UはCH又はNを表し;
VはCH又はNを表し;
WはCH又はNを表し;
R1AはH又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、ハロゲン、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ジヒドロキシ(C3−C4)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロエチル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル、2−ヒドロキシ−1−オキソエチル、[(C1−C4)アルコキシ]カルボニル、メチルスルホンアミドメチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(((ジメチルグリシル)オキシ)メチル)シクロプロピル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフ
ォリン−4−イル)メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)−シクロブタ−1−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル、(1−tert−ブチルオキシカルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル、3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、(1s,3r)−(1−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル、(4−ヒドロキシピペリジニル)メチル又は(4−アミノピペリジニル)メチルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、アミノ(C1−C3)アルキル、(ジメチルアミノ)メチル、メチルスルホンアミドメチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(((ジメチルグリシル)オキシ)メチル)−シクロプロパ−1−イル、1−((ホスフォノオキシ)メチル)−シクロプロパ−1−イル、1−((((ホスフォノオキシ)メトキシ)カルボニル)オキシメチル)−シクロプロパ−1−イル、1−((((ホスフォノオキシ)メトキシ)カルボニル)アミノ)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−メチル−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−ヒドロキシメチル−2−メチルシクロプロパ−1−イル、(1R*,2S*,3s*)−1,2−ビス−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−3−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)−アゼチジン−3−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル、4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、5−アミノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イルメチル、1−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル又は1−(オキセタン−3−イル)−アゼチジン−3−イルを表し;
R1Cは、1−アミノシクロプロピル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表す。)。
R1は、基Mを表し;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
UはCH又はNを表し;
VはCH又はNを表し;
R1Aは、H又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフォリン−4−イル)メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又は3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、アミノ(C1−C3)アルキル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルを表す。)。
UはCH又はNを表し;
VはCHを表し;
R1AはH又はフッ素を表し;
R2Aは、H、メトキシ又はフッ素を表し;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフォリン−4−イル)メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又は3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、アミノ(C1−C3)アルキル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルを表す。)。
チル−シクロプロパ−1−イル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフォリン−4−イル)メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)−シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル、3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル又は(4−ヒドロキシピペリジニル)メチルを表す(特に、UがCH又はNを表し、VがCHを表し、R1AがH又はハロゲンを表し、R2AがH又はハロゲンを表し、R3Aが、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフォリン−4−イル)メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又は3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルを表す)ような化合物である。
又は3−ヒドロキシオキセタン−3−イルを表す)ような化合物である。
メチル−2−メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−(cis −3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルを表すような(特に、R1Bが、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−(cis −3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルを表すような)化合物である。
R1が、基Mを表し、Mが下記の基MA、MB及びMCの1つであるような化合物である:
UはCH又はNを表し;
VはCHを表し;
WはCH又はNを表し;
R1AはH又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、ハロゲン、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロエチル、メチルスルホンアミドメチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフォリン−4−イル)メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)−シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル、3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル又は(4−ヒドロキシピペリジニル)メチルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−((((ホスフォノオキシ)メトキシ)カルボニル)オキシメチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−メチル−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−ヒドロキシメチル−2−メチルシクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)−アゼチジン−3−イル、トランス−(cis −3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル、5−アミノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル又は1−(オキセタン−3−イル)−アゼチジン−3−イルを表し;
R1Cは、1−アミノシクロプロピル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表す。)。
R1が、基Mを表し、Mが下記の基MA、MB及びMCの1つであるような化合物である:
UはCHを表し;
VはCHを表し;
WはCHを表し;
R1AはH又はフッ素を表し;
R2AはH、メトキシ又はフッ素を表し;
R3Aは、H、塩素、フッ素、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロエチル、メチルスルホンアミドメチル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)−シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又は(4−ヒドロキシピペリジニル)メチルを表し;
R1Bは、アミノ(C1−C3)アルキル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−メチル−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−ヒドロキシメチル−2−メチルシクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)−アゼチジン−3−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル、5−アミノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル又は1−(オキセタン−3−イル)−アゼチジン−3−イルを表し;
R1Cは、1−アミノシクロプロピルを表す。)。
R1が、基Mを表し、Mが下記の基MA及びMBの1つであるような化合物である:
UはCHを表し;
VはCHを表し;
R1AはHを表し;
R2AはHを表し;
R3Aは、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(カルバモイルオキシ)メチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル又はトランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イルを表し;
R1Bは、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−メチル−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−ヒドロキシメチル−2−メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルを表す。)。
R1が、基Mを表し、Mが下記の基MA及びMBの1つであるような化合物である:
UはCH又はNを表し;
VはCHを表し;
R1AはH又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフォリン−4−イル)メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又は3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−(cis −3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルを表す。)。
R1が、基Mを表し、Mが下記の基MA及びMBの1つであるような化合物である:
UはCHを表し;
VはCHを表し;
R1AはH又はフッ素を表し;
R2AはH、メトキシ又はフッ素を表し;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル又はモルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキルを表し;
R1Bは、アミノ(C1−C3)アルキル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルを表す。)。
R1が、基Mを表し、Mが下記の基MA及びMBの1つであるような化合物である:
UはCHを表し;
VはCHを表し;
R1AはHを表し;
R2AはHを表し;
R3Aは、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(カルバモイルオキシ)メチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル又はトランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イルを表し;
R1Bは、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルを表す。)。
(R)−4−(6−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(1−(アミノメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル) ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((S)−5,6−ジヒドロキシヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(5−((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((2−フルオロ−4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(
3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシアセタミド)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((6−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン−3−イル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((5−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(6−((4−(モルフォリノメチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(6−((4−(1−(モルフォリノメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−(E)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(ヒドロキシメチル)スチリル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(5−アミノ−5−メチルヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル カーバメート;
(R)−4−(6−(((1S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−(1−(4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)フェニル)シクロプロピル)メチル カーバメート;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル カーバメート;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−(1−(4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)フェニル)シクロプロピル)メチル ジメチルグリシネート;
(R)−4−(6−((1−アミノシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((3−アミノオキセタン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−
イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(2−ヒドロキシアセチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(5−(ジメチルアミノ)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
メチル (R)−3−フルオロ−4−(2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ベンゾエート;
(R)−4−(6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル ジメチルグリシネート;
リン酸二水素 (R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル;
(R)−4−(6−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(3−オキソ−6−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
((R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−(5−(メチルスルホンアミド)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
tert−ブチル (R)−3−ヒドロキシ−3−(4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)フェニル)アゼチジン−1−カルボキシレート;
(2R)−4−(6−(5−シクロブチル−6−ヒドロキシヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(5−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((2S,5R)−5−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((1R,2R)−1−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((1S,2S)−1−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((5−(1−アミノシクロプロピル)チオフェン−2−イル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(3−アミノオキセタン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(2−ヒドロキシアセタミド)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(ホスフォノオキシ)メチル (R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)カーバメート;
炭酸 (R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル ((ホスフォノオキシ)メチル);
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−5−イル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−((4−アミノピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((1R,2R)−2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((1S,2S)−2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(4−アミノピペリジン−1−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((4−(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(6−((1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(2−エトキシプロパン−2−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((4−((4−メチルピペラジン−
1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(R)−4−(6−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
Bordetella pertussis等のBordetella spp.、Borrelia Burgdorferi等のBorrelia spp.、Brucella melitensis等のBrucella spp.、Burkholderia cepacia、Burkholderia pseudomallei又はBurkholderia mallei等のBurkholderia spp.、Campylobacter jejuni、Campylobacter fetus又はCampylobacter coli等のCampylobacter spp.、Cedecea、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis等のChlamydia spp.、Citrobacter diversus(koseri)又はCitrobacter freundii等のCitrobacter spp.、Coxiella burnetii、Edwarsiella tarda等のEdwardsiella spp.、Ehrlichia chafeensis、Eikenella corrodens、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Enterobacter agglomerans等のEnterobacter spp.、Escherichia coli、Francisella tularensis、Fusobacterium spp.、Haemophilus influenzae(ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性)又はHaemophilus ducreyi等のHaemophilus spp.、Helicobacter pylori、Kingella kingae、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae(現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム/ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ(以下、「ESBL」)、カルバペネマーゼ(KPC)、セフォタキシマーゼ−Munich(cefotaximase−Munich)(CTX−M)、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びAmpC−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。)、Klebsiella rhinoscleromatis又はKlebsiella ozaenae等のKlebsiella spp.、Legionella pneumophila、Mannheimia haemolyticus、Moraxella catarrhalis(ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性)、Morganella morganii、Neisseria gonorrhoeae又はNeisseria meningitidis等のNeisseria spp.、Pasteurella multocida等のPasteurella spp.、Plesiomonas shigelloides、Porphyromonas asaccharolytica等のPorphyromonas spp.、Prevotella corporis、Prevotella intermedia又はPrevotella endodontalis等のPrevotella spp.、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Proteus penneri又はProteus myxofaciens等のProteus spp.、Porphyromonas asaccharolytica、Plesiomonas shigelloides、Providencia stuartii、Providencia rettgeri又はProvidencia alcalifaciens等のProvidencia spp.、Pseudomonas aeruginosa(セフタジジム、セフピロム及びセフェピム耐性P.aeruginosa、カルバペネム耐性P.aeruginosa又はキノロン耐性P.aeruginosaを含む。)又はPseudomonas fluorescens等のPseudomonas spp.、Ricketsia prowazekii、Salmonella typhi又はSalmonella paratyphi等のSalmonella spp.、Serratia marcescens、Shigella flexneri、Shigella boydii、Shigella sonnei又はShigella dysenteria
e等のShigella spp.、Streptobacillus moniliformis、Stenotrophomonas maltophilia、Treponema spp.、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Vibrio vulnificus、Vibrio alginolyticus等のVibrio spp.、Yersinia enterocolitica、Yersinia pestis又はYersinia pseudotuberculosis等のYersinia spp.が挙げられる。
tobacter baumannii菌、Escherichia coli菌、Klebsiella pneumoniae菌又はPseudomonas aeruginosa菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性Acinetobacter baumannii菌又はキノロン耐性Klebsiella
pneumoniae菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療)に適する。
coli、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae、Serratia marcescens、Stenotrophomonas maltophilia及びPseudomonas aeruginosa菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の(特に、Klebsiella pneumoniae及びPseudomonas aeruginosa菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけPseudomonas aeruginosa菌により引き起こされる細菌感染症の)予防又は治療に適する。
物学的脅威となるグラム陰性菌病原体は、ウェブサイト:http://www.selectagents.gov/Select%20Agents%20and%20Toxins%20List.htmlに記載されている。)、特にYersinia pestis、Francisella tularensis(野兎病)、Burkholderia pseudomallei及びBurkholderia malleiからなる群より選択されるグラム陰性菌病原体を原因とする感染症の予防又は治療のための医薬の製造に有用であり、その予防又は治療(そして特に治療)に好適である。
治療方法(特に、Acinetobacter baumannii菌、Escherichia coli菌、Klebsiella pneumoniae菌又はPseudomonas aeruginosa菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法、とりわけキノロン耐性Acinetobacter baumanniiキノロン耐性菌又はKlebsiella pneumoniaeキノロン耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法)を提供する。
1、2+1、3+1、4+3+1、5+3+1、5+4+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+3+1、6+5+3+1、6+5+4+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+3+1、7+6+5+3+1、7+6+5+4+3+1、8+7+6+1、8+7+6+2+1、8+7+6+3+1、8+7+6+4+3+1、8+7+6+5+3+1、8+7+6+5+4+3+1、9+7+6+1、9+7+6+2+1、9+7+6+3+1、9+7+6+4+3+1、9+7+6+5+3+1、9+7+6+5+4+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4+3+1、10+6+5+3+1、10+6+5+4+3+1、11+10+6+1、11+10+6+2+1、11+10+6+3+1、11+10+6+4+3+1、11+10+6+5+3+1、11+10+6+5+4+3+1、12+10+6+1、12+10+6+2+1、12+10+6+3+1、12+10+6+4+3+1、12+10+6+5+3+1、12+10+6+5+4+3+1、13+10+6+1、13+10+6+2+1、13+10+6+3+1、13+10+6+4+3+1、13+10+6+5+3+1、13+10+6+5+4+3+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+6+4+3+1、14+6+5+3+1、14+6+5+4+3+1、15+14+6+1、15+14+6+2+1、15+14+6+3+1、15+14+6+4+3+1、15+14+6+5+3+1、15+14+6+5+4+3+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+4+3+1、16+5+3+1、16+5+4+3+1、17+16+1、17+16+2+1、17+16+3+1、17+16+4+3+1、17+16+5+3+1、17+16+5+4+3+1、18+16+1、18+16+2+1、18+16+3+1、18+16+4+3+1、18+16+5+3+1、18+16+5+4+3+1、
19+16+1、19+16+2+1、19+16+3+1、19+16+4+3+1、19+16+5+3+1、19+16+5+4+3+1、20+1、20+3+1、21+20+1、21+20+3+1、22+21+20+1、22+21+20+3+1、23+20+1、23+20+3+1、24+23+20+1、24+23+20+3+
1、25+1、25+3+1、26+1、26+3+1、27+1、27+3+1、28+27+1、28+27+3+1、29+27+1、29+27+3+1、30+2+1、30+4+3+1、31+2+1、31+4+3+1、32+2+1、32+4+3+1、33+32+2+1、33+32+4+3+1、34+32+2+1、34+32+4+3+1、35+1、35+2+1、35+3+1、35+4+3+1、35+5+3+1、35+5+4+3+1、35+6+1、35+6+2+1、35+6+3+1、35+6+4+3+1、35+6+5+3+1、35+6+5+4+3+1、35+7+6+1、35+7+6+2+1、35+7+6+3+1、35+7+6+4+3+1、35+7+6+5+3+1、35+7+6+5+4+3+1、35+8+7+6+1、35+8+7+6+2+1、35+8+7+6+3+1、35+8+7+6+4+3+1、35+8+7+6+5+3+1、35+8+7+6+5+4+3+1、35+9+7+6+1、35+9+7+6+2+1、35+9+7+6+3+1、35+9+7+6+4+3+1、35+9+7+6+5+3+1、35+9+7+6+5+4+3+1、35+10+6+1、35+10+6+2+1、35+10+6+3+1、35+10+6+4+3+1、35+10+6+5+3+1、35+10+6+5+4+3+1、35+11+10+6+1、35+11+10+6+2+1、35+11+10+6+3+1、35+11+10+6+4+3+1、35+11+10+6+5+3+1、35+11+10+6+5+4+3+1、35+12+10+6+1、35+12+10+6+2+1、35+12+10+6+3+1、35+12+10+6+4+3+1、35+12+10+6+5+3+1、35+12+10+6+5+4+3+1、35+13+10+6+1、35+13+10+6+2+1、35+13+10+6+3+1、35+13+10+6+4+3+1、35+13+10+6+5+3+1、35+13+10+6+5+4+3+1、35+14+6+1、35+14+6+2+1、35+14+6+3+1、35+14+6+4+3+1、35+14+6+5+3+1、35+14+6+5+4+3+1、35+15+14+6+1、35+15+14+6+2+1、35+15+14+6+3+1、35+15+14+6+4+3+1、35+15+14+6+5+3+1、35+15+14+6+5+4+3+1、
35+16+1、35+16+2+1、35+16+3+1、35+16+4+3+1、35+16+5+3+1、35+16+5+4+3+1、35+17+16+1、35+17+16+2+1、35+17+16+3+1、35+17+16+4+3+1、35+17+16+5+3+1、35+17+16+5+4+3+1、35+18+16+1、35+18+16+2+1、35+18+16+3+1、35+18+16+4+3+1、35+18+16+5+3+1、35+18+16+5+4+3+1、35+19+16+1、35+19+16+2+1、35+19+16+3+1、35+19+16+4+3+1、35+19+16+5+3+1、35+19+16+5+4+3+1、35+20+1、35+20+3+1、35+21+20+1、35+21+20+3+1、35+22+21+20+1、35+22+21+20+3+1、35+23+20+1、35+23+20+3+1、35+24+23+20+1、35+24+23+20+3+1、35+25+1、35+25+3+1、35+26+1、35+26+3+1、35+27+1、35+27+3+1、35+28+27+1、35+28+27+3+1、35+29+27+1、35+29+27+3+1、35+30+2+1、35+30+4+3+1、35+31+2+1、35+31+4+3+1、35+32+2+1、35+32+4+3+1、35+33+32+2+1、35+33+32+4+3+1、35+34+32+2+1、35+34+32+4+3+1、36+1、36+2+1、36+3+1、36+4+3+1、36+5+3+1、36+5+4+3+1、36+6+1、36+6+2+1、36+6+3+1、36+6+4+3+1、36+6+5+3+1、36+6+5+4+3+1、36+7+6+1、36+7+6+2+1、36+7+6+3+1、36+7+6+4+3+1、36+7+6+5+3+1、36+7+6+5+4+3+1、36+8+7+6+1、36+8+7+6+2+1、36+8+7+6+3+1、36+8+7+6+4+3+1、36+8+7+6+5+3+1、36+8+
7+6+5+4+3+1、36+9+7+6+1、36+9+7+6+2+1、36+9+7+6+3+1、36+9+7+6+4+3+1、36+9+7+6+5+3+1、36+9+7+6+5+4+3+1、36+10+6+1、36+10+6+2+1、36+10+6+3+1、36+10+6+4+3+1、36+10+6+5+3+1、36+10+6+5+4+3+1、36+11+10+6+1、36+11+10+6+2+1、36+11+10+6+3+1、36+11+10+6+4+3+1、36+11+10+6+5+3+1、36+11+10+6+5+4+3+1、36+12+10+6+1、36+12+10+6+2+1、36+12+10+6+3+1、36+12+10+6+4+3+1、36+12+10+6+5+3+1、36+12+10+6+5+4+3+1、36+13+10+6+1、36+13+10+6+2+1、36+13+10+6+3+1、36+13+10+6+4+3+1、36+13+10+6+5+3+1、36+13+10+6+5+4+3+1、36+14+6+1、36+14+6+2+1、36+14+6+3+1、36+14+6+4+3+1、36+14+6+5+3+1、36+14+6+5+4+3+1、36+15+14+6+1、36+15+14+6+2+1、36+15+14+6+3+1、36+15+14+6+4+3+1、36+15+14+6+5+3+1、36+15+14+6+5+4+3+1、
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+1、37+13+10+6+5+4+3+1、37+14+6+1、37+14+6+2+1、37+14+6+3+1、37+14+6+4+3+1、37+14+6+5+3+1、37+14+6+5+4+3+1、37+15+14+6+1、37+15+14+6+2+1、37+15+14+6+3+1、37+15+14+6+4+3+1、37+15+14+6+5+3+1、37+15+14+6+5+4+3+1、
37+16+1、37+16+2+1、37+16+3+1、37+16+4+3+1、37+16+5+3+1、37+16+5+4+3+1、37+17+16+1、37+17+16+2+1、37+17+16+3+1、37+17+16+4+3+1、37+17+16+5+3+1、37+17+16+5+4+3+1、37+18+16+1、37+18+16+2+1、37+18+16+3+1、37+18+16+4+3+1、37+18+16+5+3+1、37+18+16+5+4+3+1、37+19+16+1、37+19+16+2+1、37+19+16+3+1、37+19+16+4+3+1、37+19+16+5+3+1、37+19+16+5+4+3+1、37+20+1、37+20+3+1、37+21+20+1、37+21+20+3+1、37+22+21+20+1、37+22+21+20+3+1、37+23+20+1、37+23+20+3+1、37+24+23+20+1、37+24+23+20+3+1、37+25+1、37+25+3+1、37+26+1、37+26+3+1、37+27+1、37+27+3+1、37+28+27+1、37+28+27+3+1、37+29+27+1、37+29+27+3+1、37+30+2+1、37+30+4+3+1、37+31+2+1、37+31+4+3+1、37+32+2+1、37+32+4+3+1、37+33+32+2+1、37+33+32+4+3+1、37+34+32+2+1、37+34+32+4+3+1、38+1、38+2+1、38+3+1、38+4+3+1、38+5+3+1、38+5+4+3+1、38+6+1、38+6+2+1、38+6+3+1、38+6+4+3+1、38+6+5+3+1、38+6+5+4+3+1、38+7+6+1、38+7+6+2+1、38+7+6+3+1、38+7+6+4+3+1、38+7+6+5+3+1、38+7+6+5+4+3+1、38+8+7+6+1、38+8+7+6+2+1、38+8+7+6+3+1、38+8+7+6+4+3+1、38+8+7+6+5+3+1、38+8+7+6+5+4+3+1、38+9+7+6+1、38+9+7+6+2+1、38+9+7+6+3+1、38+9+7+6+4+3+1、38+9+7+6+5+3+1、38+9+7+6+5+4+3+1、38+10+6+1、38+10+6+2+1、38+10+6+3+1、38+10+6+4+3+1、38+10+6+5+3+1、38+10+6+5+4+3+1、38+11+10+6+1、38+11+10+6+2+1、38+11+10+6+3+1、38+11+10+6+4+3+1、38+11+10+6+5+3+1、38+11+10+6+5+4+3+1、38+12+10+6+1、38+12+10+6+2+1、38+12+10+6+3+1、38+12+10+6+4+3+1、38+12+10+6+5+3+1、38+12+10+6+5+4+3+1、38+13+10+6+1、38+13+10+6+2+1、38+13+10+6+3+1、38+13+10+6+4+3+1、38+13+10+6+5+3+1、38+13+10+6+5+4+3+1、38+14+6+1、38+14+6+2+1、38+14+6+3+1、38+14+6+4+3+1、38+14+6+5+3+1、38+14+6+5+4+3+1、38+15+14+6+1、38+15+14+6+2+1、38+15+14+6+3+1、38+15+14+6+4+3+1、38+15+14+6+5+3+1、38+15+14+6+5+4+3+1、
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39+16+1、39+16+2+1、39+16+3+1、39+16+4+3+1、39+16+5+3+1、39+16+5+4+3+1、39+17+16+1、39+17+16+2+1、39+17+16+3+1、39+17+16+4+3+1、39+17+16+5+3+1、39+17+16+5+4+3+1、39+18+16+1、39+18+16+2+1、39+18+16+3+1、39+18+16+4+3+1、39+18+16+5+3+1、39+18+16+5+4+3+1、39+19+16+1、39+19+16+2+1、39+19+16+3+1、39+19+16+4+3+1、39+19+16+5+3+1、39+19+16+5+4+3+1、39+20+1、39+20+3+1、39+21+20+1、39+21+20+3+1、39+22+21+20+1、39+22+21+20+3+1、39+23+20+1、39+23+20+3+1、39+24+23+20+1、39+24+23+20+3+1、39+25+1、39+25+3+1、39+26+1、39+26+3+1、39+27+1、39+27+3+1、39+28+27+1、39+28+27+3+1、39+29+27+1、39+29+27+3+1、39+30+2+1、39+30+4+3+1、39+31+2+1、39+31+4+3+1、39+32+2+1、39+32+4+3+1、39+33+32+2+1、39+33+32+4+3+1、39+34+32+2+1、39+34+32+4+3+1、40+1、40+2+1、
40+3+1、40+4+3+1、40+5+3+1、40+5+4+3+1、40+6+1、40+6+2+1、40+6+3+1、40+6+4+3+1、40+6+5+3+1、40+6+5+4+3+1、40+7+6+1、40+7+6+2+1、40+7+6+3+1、40+7+6+4+3+1、40+7+6+5+3+1、40+7+6+5+4+3+1、40+8+7+6+1、40+8+7+6+2+1、40+8+7+6+3+1、40+8+7+6+4+3+1、40+8+7+6+5+3+1、40+8+7+6+5+4+3+1、40+9+7+6+1、40+9+7+6+2+1、40+9+7+6+3+1、40+9+7+6+4+3+1、40+9+7+6+5+3+1、40+9+7+6+5+4+3+1、40+10+6+1、40+10+6+2+1、40+10+6+3+1、40+10+6+4+3+1、40+10+6+5+3+1、40+10+6+5+4+3+1、40+11+10+6+1、40+11+10+6+2+1、40+11+10+6+3+1、40+11+10+6+4+3+1、40+11+10+6+5+3+1、40+11+10+6+5+4+3+1、40+12+10+6+1、40+12+10+6+2+1、40+12+10+6+3+1、40+12+10+6+4+3+1、40+12+10+6+5+3+1、40+12+10+6+5+4+3+1、40+13+10+6+1、40+13+10+6+2+1、40+13+10+6+3+1、40+13+10+6+4+3+1、40+13+10+6+5+3+1、40+13+10+6+5+4+3+1、40+14+6+1、40+14+6+2+1、40+14+6+3+1、40+14+6+4+3+1、40+14+6+5+3+1、40+14+6+5+4+3+1、40+15+14+6+1、40+15+14+6+2+1、40+15+14+6+3+1、40+15+14+6+4+3+1、40+15+14+6+5+3+1、40+15+14+6+5+4+3+1、
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略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
aq. 水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
BuLi n−ブチルリチウム
CC シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
Cipro シプロフロキサシン
conc. 濃縮した
Cy シクロヘキシル
DAD ダイオードアレイ検出
dba ジベンジリデンアセトン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EA 酢酸エチル
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ELSD 蒸発光散乱検出器
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
iPr イソ−プロピル
IT 内部温度
LC 液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
Ms メチルスルホニル(メシル)
nBu n−ブチル
NBS N−ブロモスクシンイミド
Nf ノナフルオロブタンスルフォニル
NMR 核磁気共鳴
Ns 4−ニトロベンゼンスルフォニル(ノシレート)
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
PEPPSI(登録商標)−IPr [1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
PE 石油エーテル
Ph フェニル
PPTS パラ−トルエンスルフォン酸ピリジニウム塩
prep−HPLC 分取用HPLC
Pyr ピリジン
quant. 定量的収率
Q−Phos 1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン
rt 室温
sat. 飽和した
SK−CC01−A 2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル−パラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン錯体
S−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラニル
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TMSE 2−(トリメチルシリル)エチル
tR 保持時間。
一般的反応技術1(ヒドロキサム酸保護基の除去):
ヒドロキサム酸エステル誘導体(CONHOR)の保護基Rは、下記の通りに除去される:
−Rが、THP、(2−メチルプロポキシ)エチル、メトキシメチル、tBu、COOtBu又はCOtBuである場合:DCM、ジオキサン、Et2O又はMeOH等の有機溶媒中、0℃からrtの間における、例えば、TFA又はHClによる酸性処理か、又は、EtOH中、rtから80℃の間におけるピリジニウム パラ−トルエンスルホネートによる処理により;
− Rがトリチルである場合:MeOH又はDCM等の有機溶媒中、クエン酸又はHCl等の希釈酸による処理により;
− Rがベンジルである場合:一般的反応技術5を用いた水素添加により;
− RがTMSEである場合:0℃におけるMeCN中のBF3.エテレート錯体、0℃から+40℃の間におけるTHF中のTBAF又は0℃から+40℃の間におけるMeC
N若しくは水中のHF等のフッ化物アニオン源を用い、又はTHF/MeOH中のAcOH又はMeOH中のHCl等の酸性条件を用いることにより;
− Rがアリルである場合:K2CO3又はジメドン、モルホリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、MeOH等の溶媒中、Pd(PPh3)4による処理により。
カルボン酸を、DCC、EDC、HOBT、n−プロピルホスホン酸環状無水物、HATU又は炭酸ジ−(N−スクシンイミジル)等の活性化剤の存在下、DCM、MeCN又はDMF等の乾燥非プロトン性溶媒中、−20℃から+60℃の間にてヒドロキシアミン誘導体と反応させる(Comprehensive Organic Synthesis、B.M.Trost、I.Fleming、Eds;Pergamon Press:New York(1991)、vol.6、p.381中のG.Benz参照。)。あるいは、カルボン酸を、ニート又はDCM等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−20℃から60℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、R.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations.Aguide to Functionalgroup Preparations;2nd
Edition(1999)、nitlriles,carboxylic acids and derivativesの項、p.1941−1949(Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto)中に見出すことができる。
芳香族ハライド(典型的には臭化物)を、パラジウム触媒とK2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa又はtBuOK等の塩基の存在下、20から120℃の間にて、トルエン、THF、ジオキサン、DME又はDMF等の溶媒中で、通常、水(20〜50%)の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物(例えば、ピナコールエステル)と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Pd(PPh3)4等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Pd(OAc)2又はPd2(dba)3等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン(例えば、PCy3又はP(tBu)3)、ジアルキルホスフィノビフェニル(例えば、S−Phos)又はフェロセニルホスフィン(例えば、Q−Phos)等のリガンドから、in situで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル(例えば、SK−CC01−A)又はN−複素環状カルベン錯体(例えば、PEPPSI(登録商標)−IPr)をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Miyaura及びSuzuki、Chem.Rev.(1995)、95、2457−2483、Bellinaら、Synthesis(2004)、2419−2440、Mauger及びMignani、Aldrichimica Acta(2006)、39、17−24、Kantchevら、Aldrichimica Acta(2006)、39、97−111、Fu、Acc.Chem.Res.(2008)、41、1555−1564並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
又はアルキン−ハロアルキンクロスカップリング);
アルキン誘導体を、DMF等の溶媒中、20℃から100℃の温度にて、触媒量のパラジウム塩、TEA等の有機塩基及び及び触媒量の銅誘導体(通常、ヨウ化銅)を用いて、第2のアルキン又はハロアルキン誘導体と結合させる(Metal−Catalyzed Reactions、Diederich、F.、Stang、P.J.、Eds.;Wiley−VCH:New York(1998)中のSonogashira、K.参照。)。あるいは、アルキン−ハロアルキンクロスカップリング反応は、ヒドロキシアミン水溶液及びピペリジン又はピロリジン等の塩基の存在下、触媒量の銅誘導体のみを用いて行うことができる(Chodkiewicz及びCadiot、C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1955)、241、1055−1057参照。)。
MeOH、EA又はTHF等の溶媒に溶解した不飽和誘導体は、Pd/C又はPtO2等の貴金属触媒上又はラネーNi上で水素添加される。反応の終わりに、触媒をろ去し、ろ液を減圧下で蒸発させる。あるいは、還元は、Pd/C及び、水素源としてギ酸アンモニウムを用いた触媒移動水素化によって行うことができる。
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、LiOH、KOH又はNaOH等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−THF混合物中、0℃から80℃の間にて行われる。エステル側鎖がtBuである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートTFA若しくは希釈TFA、又はエーテル又はTHF等の有機溶媒中のHCl中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、0℃から50℃の間にて、THF等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Pd/C等の貴金属触媒の存在下、MeOH、THF又はEA等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、T.W.Greene&P.G.M.Wuts、Protectinggroups in Organic Synthesis 3rd Ed;1999、369−441;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
式Iの化合物の製造
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
Synthesis」、3rd Ed(1999)、Wiley−Interscie
nce、参照)。
IA(10μm)若しくはAD−H(5μm)カラム等のキラル固定相のHPLCを用いて分離することができる。キラルHPLCの典型的な条件は、0.8から150mL/分の流速における、溶出液A(EtOH。TEA又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で)及び溶出液B(Hex)の無勾配混合物である。
式IIの化合物は、下記の方法により得ることができる:
式IIIの化合物
式IIIの化合物は、下記のスキーム1に要約する通りに製造することができる。
式IVの化合物は、市販されているか(PG=THP、tBu、COOtBu又はアリル)、又は、WO2010/060785(PG=(2−メチルプロポキシ)エチル)又はMarmer及びMaerker、J.Org.Chem.(1972)、37、3520−3523(PG=COtBu)に従って製造することができる。
Aが結合であり、D1及びD2が、それぞれH又は(C1−C2)アルキルを表す式Vの化合物は、市販されているか、又は、トリ((C1−C2)アルキル)ボレート及び対応する市販のブロモ誘導体を出発物質として、Slevelandら、Organic Process Research&Development.(2012)、16、1121−1130に従い、(任意で、次いで酸性加水分解により)製造することができる。
Aが結合を表し、D1及びD2が、一緒にCH2C(Me)2CH2又はC(Me)2C(Me)2を表す式Vの化合物は、市販されているか、又は、ビス(ピナコラート)ジボラン又は5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン(どちらも市販)を対応する市販の式VIIIのブロモ誘導体とともに出発物質として、WO2012/093809に従って製造することができる。AがCH=CHであり、D1及びD2がそれぞれHを表す式Vの化合物は、市販されているか、又は、カテコールボランを適宜なアルキン誘導体と反応させ、次いで酸性加水分解することにより、Pernerら、Biorg.Med.Chem.Lett.(2005)、15、2803−2807に従って製造することができる。
式VI及びVIaの化合物は、下記のスキーム2に要約する通りに製造することができる。
PGは、式IIにおける場合と同じ意味を有する。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜のいずれかの工程においてキラルHPLC分離することにより(R)−エナンチオマーを得ることができる。
式VIIの化合物は、市販されているか、又は、下記のスキーム3に要約する通りに製造することができる。
Xbが臭素を表す式VIIIの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。Xbがヨウ素を表す式VIIIの化合物は、銅(I)塩及びトランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサ−1,2−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、rtから100℃の間の範囲の温度にて、又はマイクロ波オーヴン中150℃にて、NaIとの反応により、対応する臭素誘導体から得ることができる。
Xcがヨウ素を表す式IXの化合物は、KOH等の無機塩基の存在下、ヨウ素を用いて、XcがHであろう対応する化合物をヨウ素化することにより製造することができる。Xcが臭素を表す式IXの化合物は、アセトン又はMeCN等の溶媒中、AgNO3の存在下、XcがHであろう対応する化合物をNBSで処理することにより製造することができる。
式Xの化合物は、下記のスキーム3aに要約する通りに製造することができる。
式I−1の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
の塩基の存在下、式I−8のブロミドによる処理により、式II−3の化合物に変換することができる。
60F254で行った。溶出はEA、Hept、DCM、MeOH又はそれらの混合物で行う。検出は、UVで、又はKMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5%NaOH(3mL)及びH2O(300mL)の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
500 Cryoprobe)によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するppmで示してある;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、hex=六重項、hep=七重項、m=多重項、br=広域;結合定数JはHzで示してある。あるいは、化合物は、LC−MSによって(DAD及びELSDを備えたAgilent 1100 Binary Pumpを用いたSciex
API 2000、又はAgilent 1200 Binary Pump、DAD及びELSDを備えたAgilent quadrupole MS6140);TLCによって(Merck製TLC−プレート、Silicagel 60F254);又は融点によって特徴を明らかにした。
−注入量:1μL;
−カラムオーブン温度:40℃;
−検出:UV210nm、ELSD及びMS;
−MSイオン化モード:ESI+;
−溶出液:A:H2O+0.04%TFA;及びB:MeCN;
−流速:40.5mL/min;
−勾配:5%Bから95%Bへ(0.0min〜1.0min)、95%B(1.0mi
n〜1.45min)。
333/334ポンプ、Dionex MSQ Plus検出システム及びDionex UVD340U(又はDionex DAD−3000)UV検出器を備えたGilson HPLCシステムにて、下記の各条件を用いて行った:
方法1:
−カラム:Waters XBridge C18、10μm、30x75mm;
−流速:75mL/min;
−溶出液:A:H2O+0.5%HCOOH;B:MeCN;
−勾配:90%Aから5%Aへ(0.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
−カラム:Waters Atlantis T3 OBD、10μm、30x75mm;
−流速:75mL/min;
−溶出液:A:H2O+0.1%HCOOH;B:MeCN+0.1%HCOOH;
−勾配:90%Aから5%Aへ(0.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
−カラム:Waters XBridge C18、10μm、30x75mm;
−流速:75mL/min;
−溶出液:A:H2O+0.5%NH4OH溶液(25%);B:MeCN;
−勾配:90%Aから5%Aへ(0.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
半分取キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralPak ASVカラム(250x110mm、20μM)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralPak AS−Hカラム(250x4.6mm、5μM)における分析サンプルの溶出により得る。
半分取キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralPak IAカラム(20x250mm、5μM)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralPak IAカラム(4.6x250mm;5μM)における分析サンプルの溶出により得る。
半分取キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralPak AY−Hカラム(20x
250mm、5μM)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralPak AY−Hカラム(4.6x250mm、5μM)における分析サンプルの溶出により得る。
半分取キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralCel OD−Hカラム(20x250mm;5μM)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralCel OD−Hカラム(4.6x250mm;5μM)における分析サンプルの溶出により得る。
手順A:
ブロモ誘導体(1.63mmol)、フェニルボロン酸又はボロン酸エステル誘導体(1.8mmol)、K2CO3(0.34g;2.4mmol)及びPd(PPh3)4(0.19g;0.16mmol)の混合物を、窒素で15minフラッシュする。ジオキサン(6mL)及び水(1.5mL)を添加し、混合物を1h還流する。冷却後、水(15mL)及びEA(20mL)を添加し、二層を分離する。水層をEA(2x20mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固する。次いで、残渣をCC(Hept−EA)で精製する。
THP−保護ヒドロキサム酸誘導体(0.84mmol)をジオキサン(3.6mL)及び水(0.8mL)中に溶解したものに、PPTS(0.12g;0.48mmol)添加する。反応混合物を70℃にて2h撹拌する。反応液をrtに冷却し、濃縮乾固する。次いで、残渣をCC(DCM−MeOH)で精製する。
CuI(0.218g;1.14mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.401g;0.57mmol)、(トリメチルシリル)エチニルアセチレン(5.71mmol)及びヨード誘導体(5.71mmol)を二口丸底フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で30minの間フラッシュし、次いで、脱気THF(50mL)及び脱気TEA(2mL;14.3mmol)を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、50℃にて45min撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をCC(Hept−EA)で精製する。
EtOH(3mL)中のTHP−保護ヒドロキサム酸誘導体(0.02mmol)に、PPTS(0.025g;0.03mmol)を添加する。混合物を80℃にて2h撹拌し、rtに冷却し、適宜な方法を用いて、CC(DCM−MeOH)又はprep−HPLCにより直接精製する。
CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端アルキン誘導体(1mmol)及びヨード誘導体(1.5mmol)を二口丸底フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で30minの間フラッシュし、次いで、脱気THF(5mL)及び脱気TEA(2.5mmol)を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、50℃にて45min撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をCC(Hept−EA)で精製する。
CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、ヨード誘導
体(1mmol)及び末端アルキン誘導体(1.5mmol)を二口丸底フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で30minの間フラッシュし、次いで、脱気THF(5mL)及び脱気TEA(2.5mmol)を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、50℃にて45min撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をCC(Hept−EA)で精製する。
CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端アルキン誘導体(1mmol)及びハロ−アルキン誘導体(1.5mmol)を、二口丸底フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で30minの間フラッシュし、次いで、脱気THF(5mL)及び脱気TEA(2.5mmol)を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、50℃にて45min撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をCC(Hept−EA)で精製する。
H2O(0.745mL、41.4mmol)中のTHP−保護ヒドロキサム酸誘導体(0.070g、0.119mmol)に、TFA(0.357mL、4.62mmol)添加する。rtにて1時間撹拌した後、適宜な方法を用いて、混合物をprep−HPLCにより直接精製する。
THP−保護ヒドロキサム酸誘導体(0.070g、0.119mmol)をHClの4Mジオキサン溶液(1mL)中に溶解したものを、rtにて10min撹拌した。適宜な方法を用いて、混合物をprep−HPLCにより直接精製する。
製造A:(RS)−tert−ブチル 4−アミノ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタノエート:
A.i. (RS)−tert−ブチル 2−(メチルスルフォニル)プロパノエート:
メタンスルフィン酸ナトリウム(100g;929mmol)をtBuOH(350mL)中に懸濁したものに、tert−ブチル−2−ブロモプロピオネート(150mL;877mmol)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、90℃にて24h撹拌し、次いで、rtに冷却し、濃縮乾固した。残渣を水(750mL)とEA(600mL)の間で分画した。水層をEA(2x500mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(350mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、表題化合物を白黄色の固体(175g、収率96%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.24(q、J=7.2Hz、1H);3.11(s、3H);1.45(s、9H);1.40(d、J=7.2Hz、3H)。
中間体A.i(130g;626mmol)をDMF(750mL)中に懸濁した氷冷懸濁液に、温度を7℃未満に保ちながら、NaH(鉱物油中60%;32.1g;802mmol)を少しずつ1.5h添加した。混合物を0℃にて1.5h撹拌し、rtに到達させ、rtにて0.5h撹拌した。混合物を氷浴で12℃に冷却し、次いで、温度を22℃未満に保ちながら、1,2−ジブロモエタン(166mL;1.9mol)を滴下した。反応混合物をrtにて2h撹拌した。混合物を冷水(1L)及びEt2O(1L)中に注ぎ、水層をEt2O(2x750mL)で抽出した。有機層を冷水(2x500mL)で洗浄した。合わせた有機層を塩水(750mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を薄黄色がか
ったオイル(116.8g;収率59%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.63−3.71(m、1H);3.37−3.45(m、1H);3.12(s、3H);2.62−2.72(m、1H);2.33−2.43(m、1H);1.49(s、3H);1.46(s、9H)。
中間体A.ii(70.3g;223mmol)をDMF(400mL)中に溶解したものに、アジ化ナトリウム(54.6g;831mmol)を添加した。反応液を80℃にて一晩撹拌した。混合物をrtに冷却し、水(500mL)とEA(500mL)を添加した。水層をEA(2x500mL)で抽出し、有機層を水(2x500mL)で洗浄した。合わせた有機層を塩水(600mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をHept中で粉砕し、ろ過し、Heptで洗浄し、表題化合物を白色の固体(59.6g;収率96%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.60−3.66(m、1H);3.29−3.35(重複m、1H);3.11(s、3H);2.43−2.49(m、1H);1.96−2.04(m、1H);1.46(s、9H);1.44(s、3H)。MS(ESI、m/z):278.95[M+H+](C10H19N3O4S);tR=0.80min。
中間体A.iii(45g;162mmol)をtBuOH/EA(1/1、900mL)の混合物中に溶解したものを、10%Pd/C(2.3g)で処理した。懸濁液を、水素雰囲気下で、rtにて4h撹拌した。次いで、10%Pd/C(0.5g)を懸濁液に添加し、反応液を水素雰囲気下で2日間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固して、粗製物を得たが、これは自然に結晶化した(灰色の固体;40.6g;収率99%)。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.06(s、3H);2.63−2.75(m、1H);2.40−2.53(重複m、1H);2.16−2.28(m、1H);1.74−1.85(m、1H);1.44(s、9H);1.40(s、3H)。MS(ESI、m/z):252.03[M+H+](C10H21NO4S);tR=0.45min。
B.i. (R)−tert−ブチル 4−アジド−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタノエート:
中間体A.iii(184g)を半分取キラルHPLC法A(Hept−iPrOH 4−1;流速:570mL/min;235nMでのUV検出)により分離した;それぞれの保持時間は、8.3及び10.7minであった。2番目に溶出する化合物として特定された表題の(R)−エナンチオマーを明オレンジ色のオイル(90.7g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.60−3.66(m、1H);3.29−3.35(重複m、1H);3.11(s、3H);2.43−2.50(重複m、1H);1.97−2.04(m、1H);1.46(s、9H);1.44(s、3H)。
中間体B.i(45g;162mmol)を出発物質として、製造A、工程A.ivと同様に進めて、表題化合物を灰色の固体(40.6g;収率99%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.06(s、3H);2.63−2.75(m、11H);2.40−2.53(重複m、1H);2.16−2.28(m、1H);1.74−
1.85(m、1H);1.44(s、9H);1.40(s、3H)。MS(ESI、m/z):252.03[M+H+](C10H21NO4S;tR=0.45min。
C.i. (R)−tert−ブチル 4−(((4−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)メチル)アミノ)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタノエート:
4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(4.6g;26.3mmol、市販)を乾燥THF(90mL)中に溶解したものに、モレキュラー・シーヴ 3Å(5.5g)及び製造Bの化合物(6.9g;27.6mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2.5h撹拌し、乾燥MeOH(25mL)で希釈し、0℃に冷却した。NaBH4(1.0g;26.3mmol)を少しずつ添加し、反応液を0℃にて1.5h撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチした。揮発物を真空除去し、残渣をDCM(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)の間で分画した。混合物をろ過し、相を分離した。水相をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した。CC(DCM−EA−MeOH)による精製の後に、表題化合物をオレンジ色の粘性物(9.0g、収率84%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.78−10.95(br.s、1H);6.71−6.74(m、1H);5.91−5.93(m、1H);3.50−3.60(m、2H);3.06(s、3H);2.53−2.59(m、1H);2.35−2.41(m、1H);2.25−2.32(m、1H);1.93−1.98(br.s、1H);1.76−1.84(m、1H);1.40(s、9H);1.38(s、3H)。MS(ESI、m/z):410.89[M+H+](C15H25N2O4BrS);tR=0.63min。
中間体C.i(9.0g;22.1mmol)をTHF(80mL)中に溶解したものに、CDI(4.3g;26.5mmol)及びNaH(鉱物油中60%、0.123g;3.1mmol)を添加した。反応液をrtにて30min撹拌した。反応を水(70mL)及び飽和NH4Cl(25mL)でクエンチした。EA(75mL)を添加し、2相を分離した。水相をEA(75mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(125mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した。残渣をEt2O中で粉砕し、ろ過し、Et2Oで洗浄し、表題化合物を明ベージュ色の固体(5.2g;収率54%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.37(s、1H);6.24(d、J=1.0Hz、1H);4.36−4.48(m、2H);3.52−3.61(m、1H);3.41−3.51(m、1H);3.13(s、3H);2.50−2.60(重複m、1H);2.00−2.08(m、1H);1.53(s、3H);1.35(s、9H)。MS(ESI、m/z):434.87[M+H+](C16H23N2O5BrS);tR=0.87min。
中間体C.ii(5.2g;11.9mmol)をジオキサン(45mL)及び水(23mL)中に溶解したものを、濃硫酸(7.4mL;135mmol)で滴下処理した。混合物を70℃にて5h撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、冷水(90mL)で希釈し、DCM−MeOH(9−1;2x130mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した。残渣をDCM中で粉砕し、ろ過し、DCMで洗浄し、表題化合物を黄色の固体(3.4g、収率76%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:13.46−14.16(br.s、1H);7.35(d、J=0.8Hz、1H);6.22(d、J=0.8Hz、1H);4.35−4.49(m、2H);3.55−3.65(m、1H);3.43−3.53(m、1H);3.13(s、3H);2.51−2.59(重複m、1H);2.00−2.10(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):380.82[M+H+](C12H15N2O5BrS);tR=0.67min。
中間体C.iii(3.4g;8.1mmol)をDMF(50mL)中に溶解したものに、EDC(3.4g;17.8mmol)、HOBT.H2O(2.2g;16.1mmol)、TEA(3.39mL、24.4mmol)及びNH2−OTHP(1.428g;12.2mmol)を連続的に加えた。反応液を、窒素下、50℃にて2h撹拌した。混合物をrtに冷却し、EA(400mL)及び飽和NaHCO3水溶液(400mL)を添加した。相を分離し、水層をEA(400mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(400mL)、水(400mL)及び塩水(400mL)にて順次洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した。CC(Hept−EA)による精製の後に、表題化合物を白色の固体(3.4g;収率89%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.34−11.41(br.s、0.5H);11.29−11.34(br.s、0.5H);7.32(s、0.5H);7.30(s、0.5H);6.19−6.22(m、1H);4.84−4.87(m、0.5H);4.43−4.45(重複 m、0.5H);4.40−4.43(重複m、2H);3.98−4.05(m、0.5H);3.92−3.98(m、0.5H);3.42−3.55(重複m、3H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.55−2.70(重複m、1H);1.92−2.01(m、1H);1.61−1.70(m、2H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.43−1.52(重複m、4H)。MS(ESI、m/z):477.89[M+H+](C17H24N3O6SBr);tR=0.77min。
製造Aの化合物(3.05g;20.1mmol)を出発物質として、製造C、工程C.i〜C.iv(収率:還元的アミノ化:47%;環化:52%;酸形成:71%;THPO−NH2とのアミドカップリング:53%)と同様に進めて、表題化合物を白色の固体(1.7g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.38(br.s、0.5H);11.32(br.s、0.5H);7.32(s、0.5H);7.30(s、0.5H);6.19−6.22(m、1H);4.84−4.87(m、0.5H);4.43−4.45(重複m、0.5H);4.40−4.43(重複m、2H);3.98−4.05(m、0.5H);3.92−3.98(m、0.5H);3.42−3.55(重複m、3H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.55−2.70(重複m、1H);1.92−2.01(m、1H);1.61−1.70(m、2H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.43−1.52(重複m、4H)。MS(ESI、m/z):479.85[M+H+](C17H24N3O6SBr);tR=0.77min。
ダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−(((RS)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
4−ヨード−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(15g;67.9mmol;市販)を出発物質として、製造C、工程C.i〜C.iv(収率:還元的アミノ化:85%;環化:67%;酸形成:4%;THPO−NH2とのアミドカップリング:51%)と同様に進めて、表題化合物を白色の固体(7.6g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.34−11.46(br.s、0.5H);11.28−11.34(br.s、0.5H);7.29(d、J=0.7Hz、0.5H);7.28(d、J=0.7Hz、0.5H);6.20−6.23(m、1H);4.83−4.87(m、0.5H);4.35−4.48(m、2.5H);3.99−4.08(m、0.5H);3.90−3.98(m、0.5H);3.38−3.56(m、3H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.56−2.72(m、1H);1.92−2.00(m、1H);1.60−1.68(m、2H);1.55(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.41−1.54(重複m、4H)。MS(ESI、m/z):525.84[M+H+](C17H24N3O6IS);tR=0.78min。
4−ヨード−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(4.7g;21.2mmol;市販)及び製造Aの化合物(5.6g;22.2mmol)を出発物質として、製造C、工程C.i〜C.iv(収率:還元的アミノ化:45%;環化:81%;酸形成:78%;THPO−NH2とのアミドカップリング:71%)と同様に進めて、表題化合物を白色のフォーム(2.3g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.26(br.s、1H);7.26−7.30(m、1H);6.20−6.23(m、1H);4.83−4.87(m、0.5H);4.38−4.44(m、2.5H);3.88−4.06(m、1H);3.36−3.56(m、3H);3.05(s、1.5H);3.02(s、1.5H);2.54−2.68(m、1H);1.90−2.03(m、1H);1.57−1.69(m、2H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.38−1.51(重複m、4H)。MS(ESI、m/z):525.90[M+H+](C17H24N3O6IS);tR=0.79min。
G.i. (RS)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−(((RS)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
CuI(0.126g;0.662mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.236g;0.336mmol)を、二口丸底フラスコ内に導入した。窒素で30minフラッシュした後、製造Fの化合物(1.73g;3.29mmol)を脱気THF(3mL)中に溶解したもの、次いで、トリメチルシリルアセチレン(0.516mL、3.62mmol)を添加した。脱気TEA(1.15mL、0.73mmol)を添加し、反応を50℃にて2h進行させた。混合物を濃縮乾固し、残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を黄色のフォーム(1.54g、収率94%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.25−11.40(m、1H);7.29−7.39(m、1H);6.12−6.21(m、1H);4.80−4
.91(m、0.5H);4.45−4.53(m、0.5H);4.32−4.44(m、2H);3.96−4.05(m、1H);3.34−3.51(m、3H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.53−2.72(m、1H);1.88−2.04(m、1H);1.60−1.68(重複m、2H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.44−1.54(重複m、4H);0.17(s、9H)。MS(ESI、m/z):496.01[M+H+](C22H33N3O6SSi);tR=0.90min。
中間体G.i(1.53g;3.09mmol)をMeOH(10mL)中に溶解したものに、K2CO3(0.77g;5.56mmol)を添加した。混合物をrtにて1h撹拌した。反応液をDCM−MeOH 9−1(100mL)及び水(50mL)で希釈した。水層をDCM−MeOH 9−1(3x75mL)で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を黄色のフォーム(1.09g;収率83%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.32−11.36(br.s、0.5H);11.28−11.32(br.s、0.5H);7.35−7.40(m、1H);6.16−6.20(m、1H);4.83−4.88(m、0.5H);4.46−4.52(m、0.5H)4.38−4.44(m、2H);3.89−4.08(重複m、1H);3.94(s、1H);3.38−3.54(m、3H);3.05(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.40−2.50(重複m、1H);1.86−2.04(m、1H);1.61−1.69(m、2H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.42−1.52(重複m、4H)。MS(ESI、m/z):423.98[M+H+](C19H25N3O6S);tR=0.74min。
H.i. (R)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−(((RS)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Eの化合物(3.0g;5.7mmol)を出発物質として、製造G、工程G.iと同様に進めて、表題化合物を茶色のフォーム(2.52g;収率89%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.36−11.38(br.s、0.5H);11.31−11.34(br.s、0.5H);7.38(s、0.5H);7.37(s、0.5H);6.17−6.22(m、1H);4.84−4.88(m、0.5H);4.44−4.48(m、0.5H);4.37−4.44(m、2H);4.01−4.06(m、0.5H);3.93−4.00(m、0.5H);3.36−3.55(m、3H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.55−2.68(m、1H);1.94−2.00(m、1H);1.60−1.67(m、2H);1.55(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.45−1.52(重複m、4H);0.20(s、9H)。MS(ESI、m/z):496.01[M+H+](C24H34N2O5SSi);tR=0.90min。
((RS)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
中間体H.i(2.5g;5.4mmol)をTHF(11mL)中に溶解したものに、TBAF(1M THF溶液;5.2mL)を添加した。混合物をrtにて20min撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を薄茶色のフォーム(2.02g;収率94%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.35−11.40(br.s、0.5H);11.29−11.34(br.s、0.5H);7.39(d、J=0.5Hz、0.5H);7.38(d、J=0.5Hz、0.5H);6.16−6.21(m、1H);4.84−4.87(m、0.5H);4.45−4.48(m、0.5H);4.38−4.43(m、2H);4.00−4.06(重複m、0.5H);3.97(s、1H);3.91−3.97(重複m、0.5H);3.45−3.55(m、1.5H);3.38−3.45(m、1.5H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.54−2.69(m、1H);1.92−2.01(m、1H);1.59−1.68(m、2H);1.55(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.42−1.54(重複m、4H)。MS(ESI、m/z):423.98[M+H+](C19H25N3O6S);tR=0.73min。
4−ヨードフェニルボロン酸(2.48g;10mmol;市販)、Pd(PPh3)4(0.17g;0.15mmol)をピロリジン(10mL)中に混合したものを、窒素で15minフラッシュした。混合物を0℃に冷却し、2−メチル−3−ブチン−2−オール(1.68g;20mmol;市販)を添加した。反応液をrtにて一晩撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣を2N NaOH(20mL)で希釈し、DCM(2x20mL)で2回洗浄した。ろ液を0℃に冷却し、2N HClで酸性化した。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄し、CC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を白色の固体(1.4g;収率68%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.04−8.14(br.s、2H);7.76(d、J=8.0Hz、2H);7.34(d、J=8.0Hz、2H);5.35−5.51(br.s、1H);1.46(s、9H)。
1,4−ジヨードベンゼン(0.800g;2.43mmol)をTHF(8mL)中に溶解したものを、BuLi(Hex中1.68M;2.23mL)で−78℃にて処理した。この温度で30min攪拌した後、この溶液を3−オキセタノン(0.24g;3.34mmol、市販)をTHF(3mL)中に懸濁したもので処理した。反応混合物をrtに到達させ、一晩さらに撹拌した。反応混合物を10%NaHSO4水溶液(4mL)で処理し、水(20mL)及びEA(30mL)で希釈した。水層をEA(30mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を白色の固体(0.2g;収率55%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.73(d、J=8.5Hz、2H);7.39(d、J=8.5Hz、2H);6.39(s、1H);4.73(d、J=6.8Hz、2H);4.60(d、J=6.8Hz、2H)。
3−エチニルオキセタン−3−オール(1.097g;11.2mmol;市販)をMeOH(50mL)及び1M KOH水溶液(28mL)中に溶解したものに、ヨウ素(3.549g;14mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2h撹拌した。水(150mL)及びDCM(500mL)を添加した。水層をEA(500mL)で抽出した。
有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を薄黄色の固体(2.21g;収率88%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.60(d、J=6.5Hz、2H);4.45(d、J=6.5Hz、2H)。
Rac−(トランス−2−(4−ヨードフェニル)シクロプロピル)メタノール(0.956g;WO2005/103032に記載されるように製造した。)を半分取キラルHPLC法B(Hept−EtOH、3−1;流速:16mL/min、210nMでのUV検出)にて分離した;それぞれの保持時間(流速:0.8mL/min)は、5.7及び7.1minであった。表題のエナンチオマーを白色の固体(それぞれ0.45g)として得た。
1H NMR(d6−DMSO)δ:7.56(d、J=8.2Hz、2H);6.89(d、J=8.2Hz、2H);4.53−4.69(m、1H);3.40−3.51(m、1H);3.31−3.39(重複m、1H);1.71−1.81(m、1H);1.18−1.31(m、1H);0.76−0.94(m、2H)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:7.56(d、J=8.2Hz、2H);6.89(d、J=8.2Hz、2H);4.55−4.63(m、1H);3.39−3.51(m、1H);3.27−3.38(重複m、1H);1.71−1.80(m、1H);1.18−1.31(m、1H);0.77−0.93(m、2H)。
(1−(4−ヨードフェニル)シクロプロピル)メタノール(0.660g;2.4mmol;市販)及びTMS−アセチレン(0.51mL;1.5eq.)を出発物質として、製造G、工程G.i及びG.ii(収率:Sonogashiraカップリング:96%;シリル開裂:収率39%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色の固体(0.167g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.37(d、J=8.2Hz、2H);7.29(d、J=8.2Hz、2H);4.68(t、J=5.7Hz、1H);4.08(s、1H);3.53(d、J=5.6Hz、2H);0.81−0.92(m、2H);0.67−0.79(m、2H)。
7mlフラスコ中に、[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタンアミン(0.108g;0.479mmol;市販)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0.021g;0.04mmol)、フッ化セシウム(0.145g;0.96mmol)、脱気ジオキサン(1.8mL)及びエチニルトリ−n−ブチルスズ(0
.21mL;0.71mmol)を順次導入した。溶液を80℃にて30min撹拌した。混合物を濃縮乾固し、CC(DCM−MeOH)で精製して、(未知の不純物がなお混入した)表題化合物を茶色のフォーム(0.1g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.40(d、J=8.4Hz、2H);7.31(d、J=8.4Hz、2H);4.13(s、1H);2.82(s、2H);0.84−0.90(m、2H);0.74−0.77(m、2H)。
2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール(0.742g;3.2mmol;市販)を出発物質として、製造Nと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄土色の固体(0.54g;収率96%)として得た。1H NMR(d6−DMSO):7.33−7.42(m、4H);4.69(t、J=5.4Hz、1H);4.09(s、1H);3.40(d、J=5.4Hz、2H);1.20(s、6H)。
P.i. ((1S*,2S*)−2−(2,2−ジブロモビニル)シクロプロピル)メチル アセテート:
CBr4(30.0g、88.9mmol)を、−20℃に冷却したDCM(60mL)中に溶解したものに、PPh3(45.8g、175mmol)をDCM(100mL)中に溶解したものを45minに渡って滴下した。混合物をこの温度で30min攪拌し、次いで、−78℃に冷却した。((1S*,2S*)−2−ホルミルシクロプロピル)メチル アセテート(6.18g、43.5mmol、WO2012/154204に記載されるように製造した。)をDCM(80mL)中に溶解したものを、内部温度を−70℃未満に保ちながら、45minに渡って滴下した。混合物をこの温度で30min攪拌し、1hに渡ってrtまで温まるようにした。溶媒を真空除去し、残渣をCC(EA−Hept)で精製して、表題のアセテートを透明なオイル(4.84g、収率37%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:5.84(d、J=9.0Hz、1H);3.97(m、2H);2.07(s、3H);1.61(m、1H);1.33(m、1H);0.78−0.92(m、2H)。
中間体P.i(3.94g;13.2mmol)をTHF(75mL)中に溶解したものに、TBAF三水和物(23.2g;72.8mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて4h加熱した。反応混合物をrtに冷却し、ジエチルエーテル(150mL)で希釈した。有機相を水(60mL)と塩水(60mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をCC(EA−Hept)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(1.76g、収率61%)として得た。ラセミ体生成物を半分取キラルHPLC法B(Hept−EtOH 9−1;流速:20mL/min、223nmでのUV検出)にて分離した、それぞれの保持時間(流速:0.8mL/min)は、5.9及び8.7minであった。表題のエナンチオマーを透明なオイル(それぞれ0.64g)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.97(dd、J=6.5、11.7Hz、1H);3.84(dd、J=7.5、11.7Hz、1H);2.06(s、3H);1.50(m、1H);1.25(m、1H);0.97(m、1H);0.76(m、1H)。[α]D=+96°(c=1.03;meOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.97(dd、J=6.5、11.7Hz、1H);3.84(dd、J=7.5、11.7Hz、1H);2.06(s、3H);1.50(m、1H);1.25(m、1H);0.97(m、1H);0.76(m、1H)。[α]D=−94°(c=1.01;meOH)。
(ジブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(8.527g;16.6mmol)とTHF(40mL)の混合物に、tBuOKの溶液(1M THF溶液;16.6mL;16.6mmol)を添加した。得られた暗褐色の溶液をrtにて3min撹拌し、次いで、0℃に冷却した。1−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルバルデヒド(2.2g;6.62mmol;WO2010/135536に記載されるように製造した。)をTHF(23mL)中に溶解したものを滴下した。反応液を0℃にて40min撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、tBuOK(1M THF溶液;29.1mL;29.1mmol)を素早く添加し、−78℃にて30min撹拌した。反応混合物を塩水(150mL)でクエンチした。水層を分離し、ジエチルエーテル(3x150mL)で抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(2.052g;収率75%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.59−7.70(m、4H);7.37−7.53(m、6H);3.56(s、2H);1.01(s、9H);0.82−0.89(m、2H);0.71−0.76(m、2H)。
R.i. メチル 1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート:
1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(1.188g;4.59mmol;市販)のMeOH(9mL)中の氷冷混合物に、塩化チオニル(0.7mL;9.6mmol)を滴下した。混合物を0℃にて1h、次いで、rtにて17h撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(30mL)とEA(30mL)の間で分画した。2層を分離した。水相をEA(30mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(45mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(0.501g;収率40%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.63(t、J=8.3Hz、1H);7.39(dd、J=1.9、10.1Hz、1H);7.15(dd、J=1.9、8.3Hz、1H);3.56(s、3H);1.46−1.51(m、2H);1.22−1.28(m、2H)。
ル:
中間体R.i(0.491g;1.792mmol)をDCM(9mL)中に溶解した、−78℃に冷却した溶液に、DIBAH(1M DCM溶液;5.6mL;5.6mmol)を滴下した。溶液を−78℃にて20min撹拌した。反応液を0℃まで温まるようにした。水(0.224mL)、15%NaOH(0.224mL)、水(0.56mL)を注意深く加えた。混合物をこの温度で15min撹拌し、MgSO4を添加した。混合物をろ過し、DCMとEAで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、表題化合物を黄色のオイル(0.424g;収率97%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.57(t、J=8.0Hz、1H);7.26(dd、J=1.9、10.7Hz、1H);7.08(dd、J=1.9、8.0Hz、1H);4.77(t、J=5.8Hz、1H);3.51(d、J=5.5Hz、2H);0.82−0.89(m、2H);0.76−0.82(m、2H)。
中間体R.ii(0.405g;1.65mmol)を1,4−ジオキサン(2.2mL)中に溶解したバイアル中の溶液に、NaI(0.496g;3.31mmol)、次いで、CuI(0.063g;0.331mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、トランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.104mL、0.661mmol)を添加した。混合物を脱気し、125℃にて17h撹拌した。懸濁液をrtに冷却した。残渣をろ過し、EA(10mL)で洗浄した。ろ液を水(10mL)で洗浄した。水層をEA(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した後、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題生成物を黄色のオイル(0.352g;収率73%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.70(dd、J=7.0、8.1Hz、1H);7.16(dd、J=2.0、10.0Hz、1H);6.93(dd、J=2.0、8.1Hz、1H);4.75(t、J=5.7Hz、1H);3.51(d、J=5.7Hz、2H);0.84−0.87(m、2H);0.76−0.79(m、2H)。
S.i. 1−(4−ブロモフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリジン−2−オン及び1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−ヨードフェニル)イミダゾリジン−2−オン:
CuI(0.0762g;0.4mmol)、(1R,2R)−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.137g;1.2mmol)及びK2CO3(1.11g;8mmol)を、脱気1,4−ジオキサン(15mL)に加えた。反応混合物を脱気し、1−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリジノン(0.521g;4mmol)及び1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(1.132g;4mmol)を添加した。得られた混合物を110℃にて15h加熱還流した。反応混合物をrtに冷却し、セライトを通してろ過し、セライトベッドをクロロホルムで洗浄した。ろ液をNa2SO4上で乾燥し、ろ過した後、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、4−1の1−(4−ブロモフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリジン−2−オン及び1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−ヨードフェニル)イミダゾリジン−2−オンの分離不可能な混合物を、白色の固体(0.445g;収率39%)として得た。MS(ESI、m/z):285.04[M+H+](C11H13N2O2Br));tR=0.69min。MS(ESI、m/z):332.93[M+H+](C11H13N2O2I));tR=0.71min。
中間体S.i(0.06g;0.119mmol)を出発物質として、製造R、工程R.iiiと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(0.345g;収率53%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.61(d、J=8.9Hz、2H);7.32(d、J=8.9Hz、2H);3.77−3.86(m、4H);3.56−3.64(m、2H);3.41−3.48(m、2H);2.64−2.77(m、1H)。MS(ESI、m/z):332.93[M+H+](C11H13N2O2I));tR=0.71min。
(1−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロプロピル)メタノール(0.98g;4.28mmol;市販)を出発物質として、製造R、工程R.iiiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、白色の固体(0.97g;収率82%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.63(d、J=2.0Hz、1H);8.03(dd、J=2.0、8.4Hz、1H);7.37(d、J=8.4Hz、1H);4.78(t、J=5.5Hz、1H);3.70(d、J=5.5Hz、2H);1.04−1.10(m、2H);0.87−0.93(m、2H)。MS(ESI、m/z):275.77[M+H+](C9H10NOI));tR=0.55min。
(1−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロピル)メタノール(0.42g;2.29mmol;市販)を出発物質として、製造R、工程R.iiiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色のオイル(0.35g;収率55%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.30(dd、J=0.6、2.6Hz、1H);7.72(dd、J=0.6、8.1Hz、1H);7.40(dd、J=2.6、8.1Hz、1H);4.80(t、J=5.7Hz、1H);3.48(d、J=5.7Hz、2H);0.83−0.87(m、2H);0.77−0.80(m、2H)。MS(ESI、m/z):275.78[M+H+](C9H10NOI);tR=0.63min。
ン:
W.i. 4−((1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)メチル)モルフォリン:
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(0.405g;1.8mmol、市販)をMeOH(5.8mL)中に溶解したものに、モレキュラー・シーヴ 3Å(0.05g)及びモルフォリン(0.174mL;1.98mmol)を添加した。反応液を、窒素下、rtにて一晩撹拌した。モルフォリン(0.2mL;2.27mmol)を添加し、混合物を70℃にて20h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、DCE(5.8mL)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.144g;5.4mmol)を添加した。反応混合物をこの温度で10min、次いで、rtにて30min撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びDCM(25mL)を添加した。混合物をろ過し、相を分離した。水層をDCM−MeOH(9−1、3x20mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.413g;収率78%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.42(d、J=8.5Hz、2H);7.27(d、J=8.5Hz、2H);3.43−3.47(m、4H);2.48(s、2H);2.32−2.40(m、4H);0.79−0.82(m、2H);0.70−0.74(m、2H)。MS(ESI、m/z):295.92[M+H+](C14H18NOBr);tR=0.58min。
中間体W.i(0.41g;1.39mmol)を出発物質として、製造R、工程R.iiiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色のオイル(0.29g;収率61%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.59(d、J=8.3Hz、2H);7.13(d、J=8.3Hz、2H);3.46(t、J=4.5Hz、4H);2.48(s、2H);2.30−2.40(m、4H);0.78−0.82(m、2H);0.68−0.74(m、2H)。MS(ESI、m/z):343.87[M+H+](C14H18NOI);tR=0.55min。
tert−ブチル((4−エチニルベンジル)オキシ)ジメチルシラン(6.836g;27.7mmol;Allenら、J.Am.Chem.soc.(2009)、131(35)、12560−12561に記載されるように製造した。)をDCM(130mL)中に溶解し、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(12mL;82.7mmol)を添加した。溶液を脱気し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(0.292g;0.281mmol)を添加した。混合物を、アルゴン下、rtにて一晩撹拌した。トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(0.302g;0.291mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(6mL;41.4mmol)を混合物に加え、それを脱気し、アルゴン下、rtにて1h撹拌した。反応を飽和NH4Cl(150mL)で注意深くクェンチした。相を分離し、水相をEA(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した後、残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイル(5.7g;収率55%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.55(d、J=8.2Hz、2H);7.30(d、J=8.2Hz、2H);6.11(d、J=18.5Hz、1H);4.63−4.73(m、3H);1.24(s、12H)、0.90(s、9H)、0.0
7(s、6H)。
Y.i. ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジイルジメタノール:
ジメチル ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジカルボキシレート(1.74g;9.45mmol;市販)をTHF(12mL)中に溶解した0℃に冷却した溶液に、LiAlH4(THF中2.4M;5.29mL;12.7mmol)を、内部温度を15℃未満に保ちながら、45minに渡って滴下した。懸濁液をrtにて3h撹拌した。粗製混合物を0℃に冷却し、水(0.48mL)、15%NaOH水溶液(0.48mL)及び水(1.44mL)により注意深くクエンチした。混合物をrtにて35min撹拌し、次いで、THF(17mL)及びMgSO4を添加した。混合物をrtにて10min撹拌した。混合物をろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.2g;収率99%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.40(t、J=5.5Hz、2H);3.35(d、J=5.6Hz、4H);1.46(s、6H)。
NaH(鉱物油中60%;0.23g;5.67mmol)をTHF(4.5mL)中に懸濁したものに、内部温度を27℃未満に保ちながら、rtにて、中間体Y.i(0.66g;5.16mmol)をTHF(3.3mL)中に溶解したものをゆっくりと添加した。1h撹拌した後、TBDPS−Cl(1.36mL;5.16mmol)をTHF(2.8mL)中に溶解したものを15minに渡って滴下した。溶液を4h撹拌し、次いで、Et2O(20mL)で希釈した。有機相を塩水(2x20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.49g;収率26%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.56−7.64(m、4H);7.39−7.50(m、6H);4.43(t、J=5.6Hz、1H);3.64(s、2H);3.36(d、J=5.5Hz、2H);1.49(s、6H);1.01(s、9H)。
中間体Y.ii(1.09g;2.98mmol)をDCM(6.9mL)中に溶解した、−10℃に冷却した溶液に、DIPEA(1.59mL;9.31mmol)を15minに渡って添加した。次いで、Pyr.SO3錯体(45%;1.44g;4.07mmol)をDMSO(4.03mL)中に溶解したものを、10minに渡って滴下した。反応混合物を0℃にて1.5h、そしてrtにて1h撹拌した。反応混合物を水(35mL)とDCM(20mL)の間で分画した。水層をDCM(15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をトルエン(2x10mL)で共蒸発させ、次いで、CC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.94g;収率87%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:9.53(s、1H);7.57−7.62(m、4H);7.41−7.49(m、6H);3.68(s、2H);1.86(s、6H);1.01(s、9H)。
四臭化炭素(1.76g;5.25mmol)を、−20℃に冷却したDCM(3.8mL)中に溶解したものに、トリフェニルホスフィン(2.81g;10.3mmol)をDCM(6.2mL)中に溶解したものを20minに渡って滴下した。黄色の懸濁液を
ゆっくりと(8minに渡って)−5℃まで温め、次いで、−78℃に冷却した。中間体Y.iii(0.94g;2.58mmol)をDCM(4.9mL)中に溶解したものを−78℃にて50minに渡って滴下した。混合物をこの温度で30min撹拌した。混合物をゆっくりと(1hに渡って)rtまで温めた。混合物をEt2O(60mL)で希釈し、ろ過し、Et2Oで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、Et2O(50mL)中でスラリー化した。混合物をrtにて30min激しく撹拌した。混合物をろ過し、Et2Oで洗浄し、ろ液を濃縮乾固した。次いで、残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(1.2g;収率89%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.57−7.61(m、4H);7.41−7.49(m、6H);6.74(s、1H);3.64(s、2H);1.90(s、6H);1.01(s、9H)。
中間体Y.iv(0.45g;0.86mmol)を、−78℃に冷却したTHF(2mL)中に溶解したものを、tBuOKの溶液(1M、3.8mL)で処理した。反応混合物を−78℃にて30min撹拌し、次いで、塩水(8mL)で希釈し、rtに到達させた。Et2O(15mL)を添加した。2層を分離し、水相をEt2O(15mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、表題化合物を黄色のオイル(0.37g;収率97%)として得た。1H
NMR(d6−DMSO)δ:7.55−7.60(m、4H);7.41−7.49(m、6H);3.60(s、2H);1.91(s、6H);1.00(s、9H)。
2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(0.5g;6mmol;市販)を出発物質として、製造Kと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(0.98g;収率78%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:2.01(s、2H);1.24(s、6H)。MS(ESI、m/z):210.01[M+H+](C5H8NI);tR=0.33min。
AA.i. 4−ヨードベンジル(2,2,2−トリクロロアセチル)カーバメート:ヨードベンジルアルコール(1g;4.27mmol)をDCM(20mL)中に溶解したものに、0℃にて、トリクロロアセチルイソシアナート(0.56mL;4.7mmol;市販)を添加した。混合物を0℃にて1h撹拌し、rtに到達させ、rtにて3h撹拌した。水(20mL)を添加した。水層をDCM(20mL)で抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固し、表題化合物をベージュ色の固体(1.85g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:12.02(s、1H);7.76−7.82(m、2H);7.24−7.31(m、2H);5.21(s、2H)。
中間体AA.i(1.85g;4.38mmol)をMeOH(8mL)中に溶解した。K2CO3(1.816g;13.1mmol)を添加し、混合物をrtにて4h撹拌した。EA(100mL)を添加した。水相をEA(100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をEt2O(5mL)中に取った。混合物を20min撹拌し、ろ過し、表題化合物を白色の固体(1.05g;収率87%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.70−7.78(m、1H);7.13−7.20(m、1H);6.39−6.87(m、1H);4.93(s、1H)。
(3aR,5S,6aS)−5−(2,2−ジブロモビニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール(2.06g;6.32mmol;WO2013/170030に記載されるように製造した。)を出発物質として、製造N、工程N.vと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(1.37g;収率88%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.60−4.63(m、2H);2.85−2.93(m、1H);2.12−2.17(m、2H);1.51−1.60(重複m、2H);1.41(s、3H);1.26(s、3H)。
(1−(4−ヨードフェニル)シクロプロピル)メタノール(0.887g、3.24mmol)を出発物質として、製造AA、工程AA.i及びAA.iiに記載の通りに進めて、表題のカーバメートを白色の固体(0.63g;2工程に渡る収率59%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.63(m、2H);7.08−7.13(m、2H);6.31−6.64(m、2H);4.05(s、2H);0.92−0.98(m、2H);0.83−0.89(m、2H)。
AD.i. (1−(ブロモエチニル)シクロプロピル)メタノール:
製造Qの化合物(0.5g;1.21mmol)をTHF(2mL)中に溶解したものに、TBAF(1M THF溶液;2.42mL;2.42mmol)を添加した。混合物をrtにて1h撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(5mL)を添加し、混合物をEAで抽出した(2x5mL)。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.175g;収率83%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.90(t、J=6.0Hz、1H);3.32(d、J=6.0Hz、2H);0.76−0.80(m、2H);0.72−0.76(m、2H)。
中間体AD.i(0.175g;1mmol)を出発物質として、順次、製造AA、工程AA.i(収率94%)及びAA.ii(収率64%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、白色の固体(0.13g)として得た。1H
NMR(d6−DMSO)δ:6.11−7.10(m、2H);3.82(s、2H);0.85−0.89(m、2H)。
AE.i. ((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロプロピル)メチル アセテート:
((1R,2R)−2−ホルミル−1−メチルシクロプロピル)メチル アセテート(0.925g;5.92mmol;WO2012/154204に記載されるように製造した。)をMeOH(10mL)中に溶解したものに、NaBH4(0.297g;7.7mmol)を0℃にて少しずつ添加した。反応液を0℃にて80min、次いで、rtにて30min撹拌した。水(10mL)及びDCM(40mL)を添加し、相を分離した。水層をDCM−MeOH 9−1(2x15mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色のオイル(0.968g;定量的収率)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d、J=11.3Hz、1H);3.82(d、J=11.3Hz、1H);3.74−3.
80(m、1H);3.49−3.56(m、1H);2.08(s、3H);1.19(s、3H);1.09−1.15(m、1H);0.70−0.76(m、1H);0.27−0.31(m、1H)。
中間体AE.i(0.94g;5.92mmol)をDCM(12mL)中に溶解したものに、イミダゾール(0.819g;11.9mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、TBDPSCl(1.6mL;6.03mmol)を滴下した。反応混合物を0℃にて20min、次いでrtにて2.5h撹拌した。NaHSO4水溶液(15%、20mL)を添加した。水相をDCM(10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(2.29g;収率97%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.66−7.70(m、4H);7.35−7.45(m、6H);3.84(s、2H);3.82−3.88(重複m、1H);3.46−3.55(m、1H);2.07(s、3H);1.14(s、3H);1.05(s、9H)、1.03−1.11(重複m、1H);0.59−0.65(m、1H);0.14−0.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):397.01[M+H+](C24H32O3Si);tR=1.13min。
中間体AE.ii(2.29g;5.77mmol)をMeOH(50mL)中に溶解したものに、K2CO3(1.59g;11.5mmol)を添加した。懸濁液をrtにて4h撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を水(30mL)とDCM(40mL)の間で分画した。水層をDCM−MeOH 9−1(40mL)とEA−MeOH 9−1(40mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.59g;収率78%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.66−7.72(m、4H);7.36−7.45(m、6H);3.86(dd、J=5.8、11.1Hz、1H);3.49(dd、J=8.7、11.1Hz、1H);3.38(d、J=11.0Hz、1H);3.30(d、J=11.0Hz、1H);1.16(s、3H);1.05(s、9H);0.95−1.02(m、1H);0.55(dd、J=4.8、9.0Hz、1H);0.12−0.16(m、1H)。
中間体AE.iii(1.59g;4.5mmol)を出発物質として、順次、製造Y、工程Y.iii(収率92%)、製造P、工程P.i(収率85%)及び製造Y、工程Y.v(収率98%)と同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(1.48g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.65−7.72(m、4H);7.36−7.46(m、6H);3.79(dd、J=5.6、11.5Hz、1H);3.49(dd、J=8.4、11.5Hz、1H);1.43−1.51(m、1H);1.25(s、3H);1.05(s、9H);1.02(dd、J=4.7、9.1Hz、1H);0.37(dd、J=4.7、6.4Hz、1H)。
製造Mの化合物(0.20g;1.18mmol)をDCM(13mL)中に溶解したも
のに、N,N−ジメチルグリシン(0.13g;1.18mmol)、EDC.HCl(0.31g;1.6mmol)及びDMAP(0.19g;1.53mmol)を添加した。反応液をrtにて27h撹拌した。5%NaHCO3水溶液(5mL)を反応混合物に加え、水層をDCM(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(0.23g、収率76%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.37−7.41(m、2H);7.26−7.30(m、2H);4.21(s、2H);4.13(s、1H);3.10(s、2H);2.17(s、6H);0.97−1.01(m、2H);0.90−0.94(m、2H)。MS(ESI、m/z):258.07[M+H+](C16H19NO2);tR=0.63min。
AG.i. Tert−ブチル(1−(ヨードエチニル)シクロプロピル)カーバメート:
tert−ブチル 1−エチニルシクロプロピルカーバメート(0.855g;4.88mmol;市販)を出発物質として、製造K(収率91%)と同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(1.36g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.85−5.16(br.s、1H);1.49(s、9H);1.18−1.24(m、2H);1.05−1.11(m、2H)。
中間体AG.i(0.6g;1.95mmol)をHCl(ジオキサン中4N;4mL;16mmol)中に溶解したものをrtにて2h撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をEt2O中で粉砕し、ろ過し、Et2Oで洗浄し、表題化合物をベージュ色の固体(0.354g、収率75%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.74−8.81(br.s、3H);1.24−1.29(m、2H);1.16−1.20(m、2H)。
AH.i. Tert−ブチル(3−((トリメチルシリル)エチニル)オキセタン−3−イル)カーバメート:
3−((トリメチルシリル)エチニル)オキセタン−3−アミン 塩酸塩(1.39g;6.75mmol;市販)をDCM(34mL)中に溶解したものに、TEA(2.2mL;15.8mmol)及びBoc2O(3.09g;14.2mmol)を添加した。反応混合物をrtにて一晩撹拌した。再びBoc2O(1.3g;6.31mmol)を添加し、反応液を6h撹拌した。反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)を添加した。相を分離し、水層をDCMで2回抽出した(2x5mL)。合わせた有機層を塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固し、表題化合物を、若干量のBoc2Oが混入した、黄色のオイル(3.34g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.72−4.81(m、4H);3.05(br.s、1H);1.47(s、9H);0.18(s、9H)。
中間体AH.i(粗製物;1.8g;6.75mmol)を出発物質として、順次、製造G、工程G.ii(定量的収率)及び製造K(収率92%)と同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体(1.61g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.94−5.10(br.s、1H);4.81−4.85(m、2H);4.70−4.75(m、2H);1.47(s、9H)。
(1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル)メタノール(0.64g;2.66mmol、市販)を出発物質として、製造R、工程R.iii(収率93%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色のオイル(0.71g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.64−7.67(m、2H);6.89−6.92(m、2H);3.73(d、J=5.3Hz、2H);2.26−2.32(m、2H);2.19−2.27(m、2H);2.03−2.13(m、1H);1.84−1.93(m、1H)。
AJ.i. エチル 2−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)アセテート:
ビス(ピナコラート)ジボロン(0.97g;3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.21g;0.26mmol)及びKOAc(1.07g;10.9mmol)の混合物を窒素で15minフラッシュし、そして2−(4−ブロモ−3−フルオロフェノキシ)アセテート(1g;3.61mmol;市販)のジオキサン(14.5mL)中の溶液で処理した。反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、所望の化合物を黄色のオイル(0.82g;収率70%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.53−7.57(m、1H);6.75−6.81(m、2H);4.86(s、2H);4.17(q、J=7.1Hz、2H);1.28(s、12H);1.21(t、J=7.1Hz、3H)。MS(ESI、m/z):324.9[M+H+](C16H22NO5BF);tR=0.93min。
NaBH4(0.14g;3.76mmol)を、中間体AJ.i(0.81g;2.5mmol)の氷冷エタノール(4.5mL)溶液に少しずつ添加した。混合物を氷浴溶融(ice bath melting)中で2h撹拌した。アセトン(0.37mL)、EA(5mL)及び水(10mL)をrtにて順次に添加した。減圧下で溶媒を留去した。EA(20mL)を得られた残渣に加えた。有機相を水(10mL)と塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.48g;収率68%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.52−7.57(m、1H);6.79(dd、J=2.3、8.4Hz、1H);6.74(dd、J=2.2、11.5Hz、1H);4.90(t、J=5.5Hz、1H);4.00−4.05(m、2H);3.68−3.73(m、2H);1.28(s、12H)。
((1R,2S,3s)−3−エチニルシクロプロパン−1,2−ジイル)ジメタノール(0.168g;0.85mmol;WO2013/170030に記載されるように製造した。)を出発物質として、製造K(収率28%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色のオイル(0.06g)として得た。1H
NMR(d6−DMSO)δ:4.60(t、J=5.6Hz、1H);4.55(t、J=5.3Hz、1H);3.40−3.45(m、3H);3.14−3.20(m、1H);1.47(dd、J=4.8、8.2Hz、1H);1.07−1.13(m、1H);0.98−1.03(m、1H)。
(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)メタノール(0.510g;2.0mmol;市販)を出発物質として、手順C(収率96%)及び製造G、工程G.ii(収率79%)と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(0.23g)として得た。1H NMR δ(d6−DMSO)・:7.51(t、J=7.7Hz、1H);7.18−7.24(m、1H);7.12−7.17(m、1H);5.42(t、J=5.8Hz、1H);4.53(d、J=5.8Hz、2H);4.45(s、1H)。
3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.5g;2.1mmol;市販)、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(0.6g;2.1mmol;市販)及びK2CO3(0.58g;4.2mmol)をDMF(4mL)中に懸濁したものを、100℃にて一晩撹拌した。混合物をrtに冷却し、水(40mL)で希釈した。混合物をEAで抽出した(3x20mL)。有機層を合わせたものを塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得たが、これは自然に結晶化した(0.38g;収率51%)。1H NMR δ(d6−DMSO)δ:7.55(m、1H);6.75−6.83(m、2H);4.40(m、1H);4.06−4.11(m、2H);4.01(m、1H);3.74(dd、J=6.4、8.4Hz、1H);1.35(s、3H);1.31(s、3H);1.28(s、12H)。
AN.i. 2−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−オール:エチル 2−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロアセテート(1.52g、5.45mmol、市販)をEtOH(50mL)中に溶解したものに、NaBH4(0.312g、8.24mmol)を少しずつ添加した。混合物をrtにて2h撹拌した。1N HCl(0.5mL)を添加し、得られた混合物をDCM(2x70mL)で抽出した。有機層を塩水(70mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、表題化合物を白色の固体(1.21g、収率94%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.70(d、J=8.6Hz、2H);7.47(d、J=8.6Hz、2H);5.65(t、J=6.4Hz、1H);3.80−3.88(m、2H)。MS(ESI、m/z):242.13[M+H+](C8H7OBrF2);tR=0.75min。
中間体AN.i(0.5g;2.11mmol)を出発物質として、製造R、工程R.iiiと同様に進めて、表題化合物を白色の固体(0.26g;収率43%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.86(d、J=8.5Hz、2H);7.31(d、J=8.5Hz、2H);5.63(t、J=6.4Hz、1H);3.79−3.86(m、2H)。
N,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(1g;12mmol;市販)を出発物質として、製造K(収率56%)と同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(0.746
g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.45(s、2H);2.33(s、6H)。
AP.i. (1−(ブロモエチニル)シクロプロピル)メタノール:
製造Qの化合物(2.4g;5.8mmol)をTHF(5.5mL)中に溶解したものに、TBAF(1M THF溶液;14.5mL)を添加した。得られた溶液をrtにて1h撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.01g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.90(t、J=6.0Hz、1H);3.32(d、J=6.0Hz、2H);0.77−0.80(m、2H);0.72−0.76(m、2H)。
中間体AP.i(1.01g、5.8mmol)を出発物質として、製造AF(カップリング:収率70%)と同様に進めて、表題の生成物を無色のオイル(1.07g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.98(s、2H);3.22(s、2H);2.27(s、6H);0.93−0.98(m、2H);0.88−0.m、2H)。MS(ESI、m/z):260.0[M+H+](C10H14NO2Br);tR=0.53min。
AQ.i. ジ−tert−ブチル((1−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル) ホスフェート:
(1−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(13.1g、38.5mmol、WO2010/135536に記載されるように製造した。)をTHF(140mL)中に溶解したものに、RTにて、テトラゾール(MeCN中0.45M;170mL)及びジ−tert−ブチルジイソプロピルホスホラミダイト(17.2mL;51.8mmol)を添加した。反応混合物を40℃にて一晩撹拌した。内部温度を10℃未満に保ちながら、35%H2O2(330mL)を、0℃にて、75minに渡ってゆっくりと添加した。10℃にて1h撹拌した後、水(400mL)を添加した。水層をEAで抽出した(3x100mL)。合わせた有機層を集め、10%NaHSO3水溶液(5x100mL)と塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、無色のオイル(7.16g;収率35%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.62−7.68(m、4H);7.35−7.45(m、6H);3.97(d、J=5.5Hz、2H);3.60(s、2H);1.46(s、18H);1.05(s、9H);0.50−0.53(m、2H);0.40−0.44(m、2H)。MS(ESI、m/z):533.10[M+H+](C29H45O5PSi);tR=1.15min。
中間体AQ.i(7.16g、13.4mmol)を出発物質として、順次、製造AD、工程AD.i(収率94%)及び製造Y、工程Y.iii(収率85%)と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(3.12g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.08(s、1H);4.20(d、J=6.7Hz、2H);1.48(s、18H);1.20−1.30(m、4H)。MS(ESI、m/z):293.00[M+H+](C13H25O5P);tR=0.77min。
中間体AQ.ii(1g;3.44mmol)及びK2CO3(0.947g;6.85mmol)をMeOH(30mL)中に懸濁したものを、ジメチル(1−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)ホスフェート(0.992g、5.16mmol)で滴下処理した。反応混合物をrtにて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(30mL)及び水(30mL)中に溶解した。水層をEA(20mL)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、表題化合物を黄色のオイル(0.93g、収率94%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.87(d、J=6.4Hz、2H);1.90(s、1H);1.49(s、18H);0.98−1.01(m、2H);0.88−0.91(m、2H)。MS(ESI、m/z):289.01[M+H+](C14H25O4P);tR=0.85min。
中間体AQ.iii(0.93g、3.22mmol)及びNBS(0.691g、3.88mmol)をアセトン(13mL)中に溶解したものに、AgNO3(0.0586g、0.345mmol)を添加した。混合物をrtにて2.25h撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.07g、収率91%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.84(d、J=6.3Hz、2H);1.49(s、18H);0.98−1.01(m、2H);0.86−0.88(m、2h)。MS(ESI、m/z):368.80[M+H+](C14H24O4BrP);tR=0.92min。
2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.62g;1.52mmol;市販)をTHF(10mL)中に溶解したものに、tert−ブチル((1−エチニルシクロプロピル)メトキシ)ジフェニルシラン(0.507g;1.52mmol;WO2010/135536に記載されるように製造した。)、TEA(0.707mL)及びCuI(0.077g)を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、PdCl2(PPh3)2(0.212g)を添加した。反応混合物をrtにて2h撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を白色の固体(0.36g;収率43%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.70−7.73(m、4H);7.64(dd、J=6.5、7.5Hz、1H);7.37−7.46(m、6H);7.14(dd、J=1.2、7.7Hz、1H);7.02(dd、J=1.1、10.0Hz、1H);3.74(s、2H);1.38(s、12H);1.09(s、9H);0.99−1.02(m、2H);0.92−0.94(m、2H)。
シクロブタン−1,1−ジイルジメタノール(3.03g;24.8mmol;市販)を出発物質として、順次、製造Y、工程Y.ii(収率98%)、Y.iii(収率86%)、Y.iv(収率93%)及びY.v(定量的収率)と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(4.79g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.70−7.74(m、4H);7.40−7.48(m、6H);3.67(s、2H);2.18
−2.29(m、4H);2.00−2.08(m、1H);1.86−1.95(m、1H);1.11(s、9H)。
AT.i. 3−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オキセタン−3−カルバルデヒド:
オキセタン−3,3−ジイルジメタノール(5g;42.3mmol;市販)を出発物質として、順次、製造Y、工程Y.ii(収率95%)及びY.iii(収率90%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色のオイル(12.87g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:9.82(s、1H);7.59−7.62(m、4H);7.44−7.50(m、6H);4.66(d、J=6.3Hz、2H);4.43(d、J=6.3Hz、2H);4.15(s、2H);0.98(s、9H)。
中間体AT.i(2g;5.64mmol)を出発物質として、順次、製造AQ、工程AQ.iii(収率87%)及びAQ.iv(収率98%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色のオイル(0.24g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.64−7.72(m、4H);7.42−7.54(m、6H);4.60(d、J=5.9Hz、2H);4.48(d、J=5.9Hz、2H);3.92(s、2H);1.03(s、9H)。
AU.i. ((1R*,2R*)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1−フルオロシクロプロピル)メタノール:
エチル(1R*,2R*)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシレート(0.5g;1.25mmol;Sakagamiら、Bioorg.Med.Chem.(2008)、16(8)、4359−4366に記載されるように製造した。)をTHF(9mL)中に溶解した、−78℃に冷却した溶液に、LiBH4(THF中2M;2.2mL;4.4mmol)を滴下した。反応混合物をrtに到達させ、rtにて24h撹拌した。MeOH(2mL)を注意深く添加し、反応混合物を20min撹拌し、濃縮乾固し、水(10mL)とDCM(15mL)の間で分画した。水層をDCMで抽出した(2x10mL)。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した後、表題化合物を無色のオイル(0.429g;収率96%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.66−7.72(m、4H);7.36−7.45(m、6H);3.89(ddd、J=1.6、6.0、11.0Hz、1H);3.80−3.83(m、1H);3.70−3.78(m、2H);1.74(t、J=6.4Hz、1H);1.24−1.33(m、1H);1.05(s、9H);0.79−0.88(m、2H)。MS(ESI、m/z):358.95[M+H+](C21H27O2FSi);tR=1.01min。
中間体AU.i(2.04g;5.7mmol)を出発物質として、順次、製造Y、工程Yiii(収率83%)、Y.iv(収率17%)及びY.v(収率99%)と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル(0.351g)として得た。1H NMR(CDCl
3)δ:7.66−7.70(m、4H);7.36−7.45(m、6H);3.84(ddd、J=1.6、5.8、11.3Hz、1H);3.71(ddd、J=1.1、8.0、11.3Hz、1H);1.56−1.64(m、1H);1.14−1.20(m、1H);1.06(s、9H);0.98−1.04(m、1H)。
AV.i. ((1R*,2R*)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1−フルオロシクロプロピル)メチル アセテート:
中間体AU.i(1.5g、4.19mmol)をTHF(25mL)中に溶解したものに、TEA(1.6mL、11.5mmol)を添加した。AcCl(0.62mL、8.51mmol)を0℃にて5minに渡って滴下した。反応混合物を0℃にて1h撹拌した。反応混合物を水(40mL)上に注ぎ、水層をEAで抽出した(3x40mL)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除き、粗生成物を黄色のオイル(2.18g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.66−7.71(m、4H);7.36−7.45(m、6H);4.27−4.35(m、2H);3.90(ddd、J=1.6、5.8、11.0Hz、1H);3.69(ddd、J=1.2、8.3、11.0Hz、1H);2.11(s、3H);1.31−1.40(m、1H);1.06(s、9H);0.80−0.94(m、2H)。MS(ESI、m/z):400.98[M+H+](C12H18NO2);tR=1.09min。
中間体AV.i(2.16g;5.39mmol)をTHF(10mL)中に溶解したものに、TBAF(1M THF溶液;7mL)を添加した。反応混合物をrtにて1h撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、CC(DCM−MeOH)で精製して、表題のアルコールを黄色のオイル(0.726g;収率83%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.27−4.41(m、2H);3.94(m、1H);3.64(m、1H);2.13(s、3H);1.51(m、1H);1.41(m、1H);0.98−1.06(m、2H)。
中間体AV.ii(0.62g;3.8mmol)を出発物質として、順次、製造Y、工程Y.iii(収率100%)及び製造AQ、工程AQ.iii(収率100%)と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(0.25g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.86(d、J=2.5Hz、1H);3.82(d、J=2.8Hz、1H);2.00(d、J=2.2Hz、1H);1.61(ddt、J=2.1、7.1、10.2Hz、1H);1.37(ddt、J=0.7、7.0、19.4Hz、1H);1.21(ddd、J=6.9、10.2、11.3Hz、1H)。
中間体AV.iii(0.232g、2.0mmol)をDCM(4.1mL)中に溶解したものに、イミダゾール(0.28g;4.1mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、TBDPSCl(0.55mL;2.1mmol)を滴下した。反応混合物をrtにて2h撹拌した。10% NaHSO4水溶液(6mL)を添加し、相を分離した。水層をDCM(10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題の生成物を無色のオイル(0.45g;収率63%)として得た。1H NMR(500MHz、CDCl
3)δ:7.63−7.67(m、4H);7.37−7.47(m、6H);3.91(m、2H);1.97(d、J=2.2Hz、1H);1.58(m、1H);1.29(m、1H);1.18(m、1H);1.05(s、9H)。
中間体AV.iv(0.45g;1.28mmol)を出発物質として、製造AQ、工程AQ.ivと同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(0.32g;収率58%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.62−7.67(m、4H);7.37−7.48(m、6H);3.89(dd、J=1.0、14.3Hz、2H);1.57(m、1H);1.27(m、1H);1.16(m、1H);1.05(s、9H)。
AW.i. (RS)−2−シクロブチル−3−ヒドロキシプロピル アセテート:
2−シクロブチルプロパン−1,3−ジオール(4.170g;32mmol)及びカンファー−10−スルホン酸(0.149g;0.641mmol)をDCM(60mL)中に溶解したものに、トリメチルオルトアセテート(16.3mL、128mmol)を添加した。混合物をrtにて2h撹拌した。溶媒を蒸発させ、50%AcOH水溶液(55mL;480mmol)を添加した。反応混合物をrtにて3h撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をTBME(60mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。濃縮乾固した後、表題化合物を黄色がかったオイル(5.210g;収率94%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.20(dd、J=4.0、11.3Hz、1H);4.06(dd、J=6.8、11.3Hz、1H);3.59(dd、J=3.8、11.3Hz、1H);3.45(dd、J=6.5、11.3Hz、1H);2.23−2.35(m、1H);2.02−2.13(m、2H、重複);2.09(s、3H);1.86−1.97(m、1H);1.73−1.85(m、4H)。
中間体AW.i(5.210g;30.3mmol)をDCM(50mL)中に溶解したものに、イミダゾール(4.119g;60.5mmol)及びTBDMS−Cl(5.280g;33.3mmol)を添加した。3h撹拌した後、水(40mL)を添加した。2相を分離し、水層をDCMで抽出した(2x50mL)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(7.417g;収率86%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.01−4.08(m、2H);3.59(dd、J=4.0、10.0Hz、1H);3.49(dd、J=6.0、10.0Hz、1H);2.26−2.36(m、1H);1.99−2.08(m、2H、重複);2.05(m、3H);1.83−1.93(m、1H);1.71−1.83(m、4H);0.87−0.92(m、9H);0.02−0.05(m、6H)。MS(ESI、m/z):287.09[M+H+](C15H30O3Si);tR=1.10min。
中間体AW.ii(7.4g;25.9mmol)を出発物質として、順次、製造AE、工程AE.iii(収率91%)及び製造Y、工程Y.iii〜Y.v(3工程に渡る収率85%)と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(3.23g)として得た。1H
NMR(CDCl3)δ:3.59(dd、J=6.0、9.7Hz、1H);3.5
2(dd、J=6.6、9.7Hz、1H);2.54−2.60(m、1H);2.46−2.54(m、1H);1.97−2.05(m、2H);1.77−1.96(m、4H);0.90−0.94(m、9H);0.06−0.10(m、6H)。
AX.i. (R,E)−3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−メチルアリル アセテート:
(R,E)−3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−メチルプロパ−2−エン−1−オール(1.4g;8.1mmol;Smith IIIら、Tetrahedron(2009)、65(33)、6470−6488に報告された通りに製造。)をTHF(48mL)中に溶解したものに、TEA(2.8mL;20.1mmol)を添加した。次いで、AcCl(1.2mL;16.5mmol)を、0℃にて10minに渡って滴下した。反応混合物を0℃にて2h撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ(80mL)、EAで抽出した(3x50mL)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で除いた。粗生成物をCC(PE−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.64g;収率94%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:5.48−5.51(m、1H);4.79−4.84(m、1H);4.44−4.52(m、2H);4.07−4.11(m、1H);3.55(t、J=8.0Hz、1H);2.09(s、3H);1.75(d、J=1.3Hz、3H);1.43(s、3H);1.40(s、3H)。
中間体AX.i(1.64g;7.65mmol)をトルエン(102mL)中に溶解した、−25℃に冷却し、機械的に撹拌した溶液に、ITを−20℃未満に保ちながら、ZnEt2(トルエン中15%;34.5mL;38.3mmol)を20minに渡って滴下した。次いで、ITを−20℃未満に保ちながら、ジヨードメタン(6.5mL;79.9mmol)を10minに渡って滴下した。反応混合物を−20℃にて2h撹拌し、次いで、ゆっくりとrtまで温め、そして一晩撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(33mL)でクエンチし、Et2Oで抽出した(4x30mL)。有機層を合わせたものを飽和Na2S2O3水溶液(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた後、黄色のオイル(22.4g)を得た。粗生成物をCC(PE−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.4g;収率80%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.09(dd、J=5.9、7.9Hz、1H);3.89(d、J=11.3Hz、1H);3.77(d、J=11.3Hz、1H);3.70−3.76(重複m、1H);3.61−3.66(m、1H);2.07(s、3H);1.45(s、3H);1.36(s、3H);1.13(s、3H);0.85−0.95(m、2H);0.56(t、J=5.0Hz、1H)。
中間体AX.ii(1.4g;6.1mmol)をAcOH(80%;14mL)中に混合したものを、rtにて23h撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(100mL;pH6−7)に加え、水層をDCMで抽出した(3x60mL)。有機層を合わせたものを水(10mL)及び塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をシクロヘキサンと共蒸発させた。粗製物をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1g:収率87%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d、J=11.3Hz、1H);3.74(d、J=11
.3Hz、1H);3.68(dd、J=3.4、11.2Hz、1H);3.57(dd、J=7.4、11.2Hz、1H);3.33−3.39(m、1H);2.07(s、3H);1.16(s、3H);0.89(td、J=5.7、9.0Hz、1H);0.80(dd、J=4.9、8.8Hz、1H);0.48(t、J=5.3Hz、1H)。
アセテート:
中間体AX.iii(1g;5.3mmol)をTHF(16.5mL)、水(3.4mL)及び飽和NaHCO3水溶液(1.6mL)中に溶解した、0℃に冷却した溶液に、NaIO4(1.48g;6.9mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて30min撹拌し、次いで、ろ過し、Et2Oで洗浄した。水層をEt2Oで抽出した(3x40mL)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。表題化合物を無色のオイル(0.81g;収率98%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.47(d、J=4.7Hz、1H);4.00(d、J=11.4Hz、1H);3.85(d、J=11.4Hz、1H);2.09(s、3H);1.92−1.97(m、1H);1.39(t、J=5.3Hz、1H);1.32(s、3H);1.21(dd、J=5.0、8.3Hz、1H)。
中間体AX.iv(0.81g;5.19mmol)を出発物質として、順次、製造P、工程P.i(収率81%)及びP.ii(収率62%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(PE/TBME)による精製の後に、無色のオイル(0.6g)として得た。1H
NMR(CDCl3)δ:3.89(d、J=11.4Hz、1H);3.80(d、J=11.4Hz、1H);2.07(s、3H);1.39(dd、J=5.5、8.9Hz、1H);1.27(s、3H);0.94(dd、J=4.8、8.9Hz、1H);0.65(t、J=5.1Hz、1H)。
AY.i. Tert−ブチル 3−(ブロモエチニル)アゼチジン−1−カルボキシレート:
tert−ブチル 3−エチニルアゼチジン−1−カルボキシレート(0.5g;2.76mmol;WO2014/165075に記載されるように製造した。)を出発物質として、製造AQ、工程AQ.ivと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hex−TBME)による精製の後に、無色のオイル(0.673g、収率94%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.14(m、2h)、3.96(dd、J=6.3Hz、8.4Hz、2h)、3.34(m、1h)、1.46(s、9h)。
中間体AY.i(0.670g、2.7mmol)を出発物質として、製造AG、工程AG.iiと同様に進めて、表題化合物を、Et2O中での粉砕の後に、生成色の固体(0.49g;収率97%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.10−9.44(m、2H)、4.06−4.15(m、2H)、3.87−3.96(m、2H)、3.74(m、1H)。MS(ESI、m/z):162.0[M+H+](C5H6NBr);tR=0.23min。
中間体AY.ii(0.49g;2.48mmol)をDMF(5mL)中に溶解したものに、HOBT(0.7g;5.05mmol)、TEA(1.21mL;8.69mmol)、グリコール酸(0.2g;2.63mmol)及びEDC(0.85g;4.38mmol)を連続的に添加した。反応混合物をDMF(4mL)で希釈し、反応混合物を60℃にて90min撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を塩水(20mL)とEA−MeOH(9−1;30mL)の間で分画した。水層をEA−MeOH(9−1;4x20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物(0.32g、収率60%)を生成色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.97(t、J=6.1Hz、1H);4.40(t、J=8.7Hz、1H);4.11(m、2H)、3.89(d、J=6.0Hz、2H);3.77(dd、J=6.2、9.0Hz、1H);3.55(m、1H)。MS(ESI、m/z):220.1[M+H+](C7H8NO2Br);tR=0.48min。
ZnBr2(1.08g、4.80mmol)及び削り状Mg(Mg tuning)(5.85g)を入れたフラスコを、真空下、撹拌しながら、150℃にて2h加熱し、次いでrtに冷却した。Et2O(90mL)及び数滴の1,2−ジブロモエタンを添加した。次いで、Et2O(70mL)中の臭化プロパルギル(9mL;118.78mmol)を滴下した。混合物を同じ温度で1h攪拌した。別のフラスコに、3−オキセタノン(3.15g;43.71mmol)及びTHF(420mL)を導入した。目盛り付き付加漏斗にカニュレーションしたGrignard試薬溶液(127mL;65.56mmol)を滴下した。溶液を同じ温度で1h攪拌し、飽和NH4Cl水溶液及びHex(100mL)で希釈した。2層を分離し、水層をHex(100mL)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗製中間体(4.33g;38.63mmol)を出発物質として、製造Kと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(3.01g;収率33%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.51(d、J=7.4Hz、2H);4.66(d、J=7.1Hz、2H);2.98(s、2H);2.55(s、1H)。
4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.17g;9.33mmol;市販)を出発物質として、製造Kと同様に進めて、表題のヨージドを、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色がかった固体(1.57g、収率67%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:5.64(s、1H);3.64−3.74(m、2H);3.40−3.51(m、2H);1.68−1.79(m、2H);1.51−1.62(m、2H)。
tert−ブチル((3R,6S)−6−ホルミルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメート(3.1g;13.6mmol、Surivetら、J.med.Chem.(2013)、56、7396−7415に記載されるように製造した。)を出発物質として、順次、製造P、工程P.i(収率68%)、製造Y、工程Y.v(収率97%)及び製造AG、工程AG.ii(収率89%)と同様に進めて、表題化合物を、最後にジエチルエーテル中で粉砕した後に、白色の固体(0.353g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.21−8.38(m、3H);4.41(dd、J=3.2、7.4Hz、1H);3.97(dd、J=3.2、11.6Hz、1H);3.45(dd、J=7.4、11.6Hz、1H);3.17(m、1H);1.98−
2.08(m、2H);1.55−1.72(m、2H)。
1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)シクロプロパン−1−アミン 塩酸塩(0.299g;1.17mmol;市販)を出発物質として、手順C(収率84%)及び製造H、工程H.ii(収率74%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH、1%NH4OH水溶液を含む。)による精製の後に、黄色がかったオイル(0.118g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.13(d、J=3.7Hz、1H);6.64(d、J=3.7Hz、1H);4.42(s、1H);2.58(s、2H);1.05−1.08(m、2H);0.94−0.97(m、2H)。
BD.i. N−(3−(4−ヨードフェニル)オキセタン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド:
BuLi(ヘキサン中1.1M、11.4mL)を、−78℃にて、1,4−ヨードベンゼン(4.36g)をTHF(50mL)中に溶解したものに滴下した。1h撹拌した後、2−メチル−N−オキセタン−3−イリデンプロパン−2−スルフィンアミド(1.64g;市販)をTHF(10mL)中に溶解したものを、−78℃にて、30minに渡って滴下した。反応混合物を徐々にrtまで温めた。1h後、飽和NH4Clを添加し、水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(EA−Hept)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.751g、収率21%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.77(d、J=8.4Hz、2H);7.30(d、J=8.4Hz、2H);6.35(s、1H);4.98(d、J=6.3Hz、1H);4.90−4.94(m、1H);4.85−4.88(m、1H);4.67(d、J=6.3Hz、1H);1.11(s、9H)。MS(ESI、m/z):379.97[M+H+](C13H18NO2IS);tR=0.78min。
中間体BD.i(0.751g、1.98mmol)をDCM(20mL)中に溶解したものに、HClをジオキサン中に溶解した4M溶液(1.06mL)を添加した。rtにて30min撹拌した後、固体をろ過し、Hex(3mL)で洗浄し、表題化合物を白色の固体(0.624g、収率100%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:9.14−9.30(m、3H);7.82−7.90(m、2H);7.34−7.40(d、J=8.5Hz、2H);4.80−5.00(m、4H)。MS(ESI、m/z):299.89[M+Na+](C9H10NOI);tR=0.50min。
(3−(4−ブロモフェニル)オキセタン−3−イル)メタノール(0.24g;0.98mmol;市販)を出発物質として、製造R、工程R.iiiと同様に進めて、表題のヨージドを、CC(Hept−EA)による精製の後に、生成色の固体(0.27g、収率94%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.69(d、J=7.1Hz、2H);6.96(d、J=7.1Hz、2H);5.10(t、J=5.6Hz、1H);4.60−4.73(m、4H);3.69(d、J=5.3Hz、2H)。
BF.i. Tert−ブチル(1−(4−ヨードフェニル)シクロプロピル)カーバメート:
tert−ブチル(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)カーバメート(0.5
02g;1.61mmol;市販)を出発物質として、製造R、工程R.iiiと同様に進めて、表題のヨージドを茶色の固体(0.53g、収率92%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.71(s、1H);7.61(d、J=8.4Hz、2H);6.93(d、J=8.4Hz、2H);1.37(s、9H);1.11(s、2H);1.09(s、2H)。MS(ESI、m/z):360.0[M+H+](C14H18NO2I);tR=0.94min。
中間体BF.i(0.347g;0.966mmol)を、HCl溶液(ジオキサン中4M;3mL)中で、rtにて3h撹拌した。Et2O(5mL)を添加し、沈殿物をろ過し、エーテル(2mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物を茶色の固体(0.231g;収率81%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.93(s、2H);7.78(d、J=8.4Hz、2H);7.23(d、J=8.4Hz、2H);1.37−1.44(m、2H);1.16−1.23(m、2H)。
BG.i. シス−3−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1−(3−(トリメチルシリル)プロパ−2−イン−1−イル)シクロブタン−1−オール:
3−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロブタン−1−オン(2g;3.54mmol;WO2006/063281に記載されるように製造した。)を乾燥THF(5.9mL)中に溶解したものに、rtにて窒素雰囲気下で、トリメチル(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロパ−1−イン−1−イル)シラン(1.27g;5.32mmol;市販)を乾燥THF(5.9mL)中に溶解したもの、次いで、ZnEt2(トルエン中15%;0.73mL;1.06mmol)を添加した。反応混合物をrtにて4h撹拌した。水(10mL)、次いで、HCl水溶液(6M;0.3mL)を注意深く加え、反応液を15min撹拌した。混合物をEAで抽出した(3x15mL)。合わせた有機層を塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、所望の生成物を無色のオイル(2g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.59−7.63(m、4H);7.41−7.49(m、6H);5.09(s、1H);3.62(d、J=6.8Hz、2H);2.31(s、2H);1.88−1.99(m、3H);1.22−1.31(m、2H);1.00(s、9H);0.07(s、9H)。MS(ESI、m/z):451.0[M+H+](C27H38O2Si2);tR=1.14min。
中間体BG.i(粗製物;2g;1.77mmol)を出発物質として、順次、製造AD、工程AD.ii(収率72%)及び製造K(収率48%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色のオイル(0.4g)として得たが、それは結晶化した。1H NMR(d6−DMSO)δ:5.06(s、1H);4.45(t、J=5.4Hz、1H);3.32−3.36(重複m、2H);2.48−2.52(重複m、1H);1.98−2.04(m、2H);1.88(m、1H);1.64−1.70(m、2H)。MS(ESI、m/z):266.95[M+H+](C8H11O2I);tR=0.52min。
BH.i. クロロメチル(1−(ヨードエチニル)シクロプロピル)カーバメート:製造AGの化合物(0.134g;0.48mmol)及び1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(0.321g;1.5mmol)をDCM(9.5mL)中に溶解したものに、クロロギ酸クロロメチル(0.05mL;0.56mmol)を添加した。混合物をrtにて1h撹拌した。水(10mL)を添加し、相を分離し、水層をDCM(10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL)と塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル(0.111g;収率77%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:5.68−5.81(m、2H);5.41(m、1H);1.28−1.31(m、2H);1.16−1.20(m、2H)。
中間体BH.i(0.111g;0.37mmol)をDME(5.5mL)中に溶解したものに、テトラ−n−ブチルアンモニウム ジ−tert−ブチルホスフェート(0.237g;0.53mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて2.5h加熱した。水(10mL)を添加し、混合物をEA(10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2x5mL)と塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固して、表題化合物を茶色の粘性物(0.133g;収率76%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.54(s、1H);3.40(s、2H);1.49(s、18H);1.24−1.30(m、2H);1.12−1.16(m、2H)。MS(ESI、m/z):473.9[M+H+](C15H25NO6IP);tR=0.85min。
2−(5−ブロモチアゾール−2−イル)プロパン−2−オール(0.429g、1.87mmol;市販)を出発物質として、手順C(Sonogashiraカップリング、収率76%)及び製造H、工程H.ii(TMS開裂、収率68%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EtOAc)による精製の後に、黄色がかった固体(0.118g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.91(s、1H);6.15(s、1H);4.68(s、1H);1.48(s、6H)。MS(ESI、m/z):168.00[M+H+](C8H9NOS);tR=0.62min。
BJ.i. ((1R*,2R*)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1−フルオロシクロプロピル)メチル ベンゾエート:
中間体AU.i(5.51g、15.4mmol)をTHF(93mL)中に溶解したものに、TEA(6mL;43.1mmol)を添加した。塩化ベンゾイル(3.6mL;30.7mmol)を0℃にて2minに渡って滴下した。反応混合物を0℃にて5h撹拌した後、水(75mL)に注いだ。水層をEAで抽出した(3x50mL)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(6.49g;収率91%)として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ:8.09−8.12(m、2H);7.67−7.70(m、4H);7.56(m、1H);7.40−7.44(m、4H);7.35−7.38(m、4H);4.62(m、1h);4.51(ddd、J=1.1、13.0、23.8Hz、1H);3.93(ddd、J=1.5、5.6、11.0Hz、1H);3.70(ddd、J=1.1、8.4、10.9Hz、1H);1.46(m、1H);1.30(m、1H);1.02(s、7H);0.97(m、1H);0.84−0.91(m、2H)。MS(ESI、m/z):463.07[M+H+](C28
H31O3FSi);tR=1.14min。
中間体BJ.i(6.49g;14mmol)を出発物質として、順次、製造AP、工程AP.i(収率89%)、製造Y、工程Y.iii(収率84%)及びY.iv(2eq.のTEAを添加、収率96%)と同様に進めて、エナンチオマー(2.71g)の混合物を得た。分取用キラルHPLC(方法C)(Hept−EtOH 3−7;流速:16mL/min、224nMでのUV検出)による分離後に、表題のエナンチオマー(それらの絶対立体化学は特定しなかった。)を白色の固体(それぞれ1.25g)として得た;それぞれの保持時間(流速を0.8mL/minとした以外は、分析用LC−MSと同じ条件下で測定した。)は、5.3及び7.0minであった。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.99−8.01(m、2H);7.69(m、1H);7.54−7.58(m、2H);6.38(dd、J=1.4、8.9Hz、1H);4.57−4.75(m、2H);2.09(m、1H);1.48−1.55(m、2H)。
tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(1g;5.84mmol;市販)を出発物質として、製造BD、工程BD.iと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、白色の固体(1.29g;収率69%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.74(d、J=8.5Hz、2H);7.31(d、J=8.5Hz、2H);6.42(s、1H);3.94−4.08(m、4H);1.41(s、9H)。
製造BKの化合物(0.1g、0.26mmol)をDCM(5mL)中に溶解したものに、0℃にてTFA(1.2mL)を添加した。rtにて15min撹拌した後、混合物を濃縮乾固し、残渣をDCM−Et2O混合物中で粉砕した。乾燥後、表題化合物を白色の固体(0.108g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.81(d、J=8.5Hz、2H);7.37(d、J=8.5Hz、2H);6.76(br.s、1H);4.31(d、J=11.4Hz、2H);4.06(d、J=11.4Hz、2H)。MS(ESI、m/z):275.88[M+H+](C9H10NOI);tR=0.48min。
tert−ブチル 3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(0.226g;11mmol;市販)を出発物質として、製造BD、工程BD.i(収率77%)及び製造BL(収率54%)と同様に進めて、表題化合物を、基本的な後処理及びCC(DCM−MeOH、1%NH4OH水溶液を含む。)による精製の後に、黄色がかった固体(0.127g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.74(d、J=8.5Hz、2H);7.31(d、J=8.5Hz、2H);6.42(s、1H);3.94−4.08(m、4H);1.41(s、9H)。MS(ESI、m/z):375.8[M+H+](C14H18NO3I);tR=0.87min。
N−(プロパ−2−イン−1−イル)メタンスルフォンアミド(1.52g;11.4m
mol)を出発物質として、製造G、工程G.iv(収率71%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−TBME)による精製の後に、黄色がかった固体(1.71g)として得た。1H NMR(d6−DMSO):7.58(t、J=6.0Hz、1H);3.87(d、J=6.1Hz、2H);2.95(s、3H)。
参照実施例1:(RS)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
RE1.i. (RS)−4−(6−(4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−(((RS)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.06g;0.119mmol)及び3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)オキセタン−3−オール(0.05g;0.179mmol)を出発物質として、手順Aと同様に進めて、表題化合物を、若干量のOPPh3が混入した無色のオイル(0.037g;収率57%)として得た。MS(ESI、m/z):548.07[M+H+](C26H33N3O8S);tR=0.70min。
中間体RE1.i(0.037g;0.02mmol)を出発物質として、手順Dを用い、表題化合物を黄色がかったフォーム(0.008g;収率25%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.63−7.73(m、2H);7.51−7.63(m、3H);6.55(s、1H);6.28(s、1H);4.76(d、J=6.45Hz、2H);4.69(d、J=6.45Hz、2H);4.48(s、2H);3.45−3.58(m、1H);3.34−3.44(m、1H);3.07(s、3H);2.56−2.66(m、1H);1.93−2.04(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):464.0[M+H+](C21H25N3O7S);tR=0.80min。
ェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:(4−エチニルフェニル)−2−フルオロ−メタノール(0.054g;0.36mmol;WO2011/021209に従って製造)及び製造Fの化合物(0.16g;0.3mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率80%)及び手順B(収率60%)と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿、そしてDCM中での粉砕の後に、白色の固体(0.066g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.89−10.98(br.s、1H);9.12−9.21(br.s、1H);7.45−7.57(m、2H);7.14−7.27(m、2H);6.27−6.31(m、1H);5.38(t、J=5.8Hz、1H);4.53(d、J=5.8Hz、2H);4.46(s、2H);3.35−3.58(m、2H);3.07(s、3H);2.54−2.69(m、1H);1.91−2.06(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):463.97[M+H+](C21H22N3O6FS);tR=0.68min。
RE4.i. (RS)−4−(6−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−(((RS)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
Pd2(dba)3(0.055g;0.06mmol)及びPCy3(0.04g;0.144mmol)を脱気ジオキサン(4mL)中に混合したものを、90℃にて5min、前混合(premixed)した。製造Fの化合物(0.315g;0.6mmol)、製造Iの化合物(0.122g;0.6mmol)及び脱気1M K3PO4溶液(0.9mL)を混合物に加えた。混合物を脱気し、90℃にて1.5h加熱した。冷却後、反応液を濃縮乾固し、残渣をCC(DCM−EA)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(0.039g;収率12%)として得た。MS(ESI、m/z):557.9[M+H+](C28H35N3O7S);tR=0.81min。
中間体RE4.i(0.038g;0.068mmol)を出発物質として、手順Bと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、白色の固体(0.005g;収率15%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.84−11.05(br.s、1H);9.07−9.27(br.s、1H);7.59−7.69(m、3H);7.34(d、J=7.9Hz、2H);6.52−6.59(m、1H);5.41−5.45(br.s、1H);4.48(s、2H);3.35−3.58(m、2H);3.07(s、3H);2.55−2.68(m、1H);1.91−2.07(m、1H);1.54(s、3H);1.47(s、6H)。MS(ESI、m/z):473.96[M+H+](C23H27N3O6S);tR=0.70min。
製造Gの化合物(0.2g;0.472mmol)及び4−ヨード−2−メチルブタ−3−イン−2−オール(0.119g;0.567mmol;Rajender Reddyら、Tetrahedron Lett.(2010)、51、2170−2173に記載されるように製造した。)を出発物質として、順次、手順E(収率100%)及び手順B(収率21%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.041g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.87−10.98(br.s、1H);9.17(br.s、1H);7.57(s、1H);6.26(s、1H);5.60(s、1H);4.42(s、2H);3.44−3.52(m、1H);3.34−3.42(m、1H);3.06(s、3H);2.54−2.65(m、1H);1.91−1.99(m、1H);1.52(s、3H);1.41(s、6H)。MS(ESI、m/z):421.93[M+H+](C19H23N3O6S);tR=0.66min。
製造Gの化合物(0.2g;0.472mmol)及び1−(4−ヨードベンジル)−4−メチルピペラジン(0.179g;0.567mmol;Chaiら、Chemistry−A European Journal(2011)、17、10820−10824に記載されるように製造した。)を出発物質として、順次、手順E(収率84%)及び手順B(収率44%)と同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(0.093g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.75−11.10(br.s、1H);9.06−9.35(br.s、1H);7.45(d、J=8.1Hz、2H);7.42(s、1H);7.31(d、J=8.1Hz、2H);6.26(s、1H);4.46(s、2H);3.47−3.53(重複m、1H);3.46(重複s、2H);3.34−3.42(重複m、1H);3.06(s、3H);2.50−2.62(m、1H);2.24−2.43(m、8H);2.14(s、3H);1.93−2.01(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):527.97[M+H+](C26H33N5O5S);tR=0.52min。
製造Dの化合物(0.3g;0.636mmol)及び(RS)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.233g;0.668mmol;EP2418203A1に従って製造)を出発物質として、順次、手順A(収率19%)及び手順B(収率46%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.0247g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.77−11.05(br.s、1H);9.05−9.22(br.s、1H);7.55(d、J=8.7Hz、2H);7.48(s、1H);6.91(d、J=8.7Hz、2H);6.47(s、1H);4.86(t、J=5.2Hz、1H);4.46(s、2H);3.98(t、J=5.2Hz、2H);3.71(q、J=5.2Hz、2H);3.46−3.54(m、1H);3.30−3.40(重複m、1H);3.07(s、3H);2.50−2.60(重複m、1H);1.93−2.00(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):451.92[M+H+](C20H25N3O7S);tR=0.60min。
)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.2g;0.418mmol)及び2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.14g;0.502mmol;US2007/287708A1に従って製造)を出発物質として、順次、手順A(収率38%)及び手順B(収率27%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.019g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.90−11.06(br.s、1H);9.14−9.29(br.s、1H);7.56(d、J=8.6Hz、2H);7.49(s、1H);6.92(d、J=8.7Hz、2H);6.48(s、1H);4.47(s、2H);4.08−4.12(m、2H);3.63−3.69(m、2H);3.47−3.56(m、1H);3.36−3.43(m、1H);3.32(s、3H);3.08(s、3H);2.56−2.66(m、1H);1.94−2.03(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):465.85[M+H+](C21H27N3O7S);tR=0.69min。
製造Dの化合物(0.2g;0.418mmol)及び(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ボロン酸(0.064g;0.42mmol;市販)を出発物質として、順次、手順A(収率51%)及び手順B(収率32%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、白色の固体(0.027g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.95(s、1H);9.19(s、1H);7.61(t、J=8.2Hz、1H);7.42(s、1H);7.07(d、J=12.6Hz、1H);7.03(dd、J=0.7、7.9Hz、1H);6.54(s、1H);4.48(s、2H);3.48−3.55(m、1H);3.36−3.43(m、1H);3.07(s、3H);2.58−2.65(m、1H);2.31(s、3H);1.95−2.02(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):423.95[M+H+](C19H22N3O5FS);tR=0.75min。
製造Dの化合物(0.2g;0.418mmol)及び(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)ボロン酸(0.084g;0.42mmol;市販)を出発物質として、順次、手順A(収率29%)及び手順B(収率43%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、白色の固体(0.025g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.95(s、1h);9.19(s、1h);7.59(s、1H);7.51(d、J=12.9Hz、1H);7.38(d、J=8.5Hz、1H);7.13(m、1H);6.51(s、1H);4.57−4.63(m、1H);4.46(s、2H);3.46−3.53(m、1H);3.34−3.41(m、1H);3.07(s、3H);1.94−2.01(m、1H);1.53(s、3H);1.28(m、6h)。MS(ESI、m/z):467.98[M+H+](C21H26N3O6FS);tR=0.78min。
実施例1:(R)−4−(6−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
1.i. (R)−4−(6−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−(((RS)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Cの化合物(0.78g;1.63mmol)及び2−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(0.3g;1.8mmol)を出発物質として、手順Aと同様に進めて、表題化合物を黄色がかったフォーム(0.4g、収率48%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.39(重複 br.s、0.5H);11.34(重複 br.s、0.5H);7.62(t、J=8.4Hz、1H);7.36(d、J=6.7Hz、1H);6.88(dd、J=2.4、13.3Hz、1H);6.81(dd、J=2.4、8.4Hz、1H);6.50(s、1H);4.85−4.88(m、0.5H);4.39−4.52(m、2.5H);3.99−4.05(m、0.5H);3.88−3.97(m、0.5H);3.78(s、3H);3.36−3.58(m、3H);3.07(s、1.5H);3.04(s、1.5H);2.54−2.71(m、1H);1.92−2.03(m、1H);1.60−1.68(m、2H);1.58(s、1.5H);1.56(s、1.5H);1.33−1.54(m、4H)。MS(ESI、m/z):523.97[M+H+](C24H30N3O7FS);tR=0.85min。
中間体1.i(0.44g;0.84mmol)を出発物質として、手順Bを用い、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、白色の固体(0.23g;収率63%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.81−11.05(br.s、1H);9.14−9.23(br.s、1H);7.63(t、J=8.8Hz、1H);7.36−7.39(m、1H);6.88(dd、J=2.4、13.3Hz、1H);6.81(dd、J=2.4、8.5Hz、1H);6.49−6.51(m、1H);4.48(s、2H);3.78(s、3H);3.47−3.54(m、1H);3.35−3.42(m、1H);3.07(s、3H);2.57−2.62(m、1H);1.94−2.02(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):439.93[M+H+](C19H22N3O6FS);tR=0.73min。
2.i. (RS)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:製造Gの化合物(0.13g;0.31mmol)及び製造Jの化合物(0.127g;0.46mmol)を出発物質として、順次、手順E及び手順Dと同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.038g;収率45%)として得た。MS(ESI、m/z):488.00[M+H+](C23H25N3O7S);tR=0.64min。
A 3−7−0.01;流速:16mL/min;210nmでのUV検出)にて分離した;それぞれの保持時間(流速:0.8mL/min)は、8.14及び11.41minであった。2番目に溶出する化合物として特定された表題の(R)−エナンチオマーを、黄色の固体(0.007g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.90−10.96(br.s、1H);9.14−9.20(br.s、1H);7.63(d、J=8.3Hz、2H);7.52(d、J=8.3Hz、2H);7.46(s、1H);6.42(s、1H);6.28(s、1H);4.77(d、J=6.5Hz、2H);4.67(d、J=6.5Hz、2H);4.46(s、2H);3.37−3.56(m、2H);3.07(s、3H);2.58−2.65(m、1H);1.89−2.04(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):488.00[M+H+](C23H25N3O7S);tR=0.64min。
3.i. (RS)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
製造Fの化合物(0.2g;0.381mmol)及び4−エチニルベンジルアルコール(0.06g;0.457mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率48%)及び手順F(収率69%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.056g)として得た。MS(ESI、m/z):445.98[M+H+](C21H23N3O6S);tR=0.65min。
中間体3.i(0.05g)を半分取キラルHPLC法D(Hept−EtOH−TFA:1−9−0.01;流速:16mL/min;287nmでのUV検出)にて分離した;それぞれの保持時間(流速:0.8mL/min)は、6.34及び8.48minであった。2番目に溶出する化合物として特定された表題の(R)−エナンチオマーを、黄色の固体(0.01g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.73−11.11(br.s、1H);9.05−9.34(br.s、1H);7.41−7.47(m、3H);7.34(d、J=8.2Hz、2H);6.25−6.28(m、1H);5.25(t、J=5.8Hz、1H);4.51(d、J=5.7Hz、2H);4.43−4.48(m、2H);3.37−3.56(m、2H);3.06(s、3H);2.55−2.66(m、1H);1.90−2.04(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):445.98[M+H+](C21H23N3O6S);tR=0.65min。
製造Hの化合物(0.285g;0.586mmol)及び製造Kの化合物(0.143g;0.64mmol)を出発物質として、順次、手順G(収率51%)及び手順B(収率37%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.048g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.87−11.00(br.s、1H);9.12−9.21(br.s、1H);7.61−7.64(m、1H);6.69−6.72(m、1H);6.28−6.3
1(m、1H);4.69(d、J=6.4Hz、2H);4.54(d、J=6.4Hz、2H);4.42−4.46(m、2H);3.33−3.54(m、1H);3.06(s、3H);2.50−2.75(重複m、1H);2.32−2.50(重複m、1H);1.87−2.04(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):435.86[M+H+](C19H21N3O7S);tR=0.60min。
製造Hの化合物(0.097g;0.229mmol)及び製造Lの最初に溶出するエナンチオマー(0.07g;0.255mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率93%)及び手順B(収率22%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.023g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.77−11.06(br.s、1H);9.08−9.28(br.s、1H);7.43(s、1H);7.35(d、J=7.9Hz、2H);7.08(d、J=7.9Hz、2H);6.25(s、1H);4.63(t、J=5.6Hz、1H);4.45(s、2H);3.42−3.53(m、2H);3.30−3.42(重複m、2H);3.07(s、3H);2.54−2.65(m、1H);1.93−2.01(m、1H);1.77−1.83(m、1H);1.53(s、3H);1.24−1.35(m、1H);0.83−0.93(m、2H)。MS(ESI、m/z):485.92[M+H+](C24H27N3O6S);tR=0.71min。
製造Hの化合物(0.118g;0.279mmol)及び製造Lの2番目に溶出するエナンチオマー(0.083g;0.301mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率99%)及び手順B(収率21%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.027g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.60−11.21(br.s、1H);9.00−9.36(br.s、1H);7.43(s、1H);7.34(d、J=7.9Hz、2H);7.08(d、J=7.9Hz、2H);6.25(s、1H);4.60−4.67(m、1H);4.45(s、2H);3.42−3.53(m、2H);3.30−3.42(重複m、2H);3.06(s、3H);2.50−2.63(重複m、1H);1.92−2.01(m、1H);1.77−1.84(m、1H);1.52(s、3H);1.24−1.35(m、1H);0.83−0.93(m、2H)。MS(ESI、m/z):485.91[M+H+](C24H27N3O6S);tR=0.71min。
製造Eの化合物(0.15g;0.286mmol)及び製造Mの化合物(0.054g;0.314mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率55%)及び手順B(収率63%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に
、白色の固体(0.049g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.86−11.07(br.s、1H);9.05−9.23(br.s、1H);7.44(s、1H);7.38(d、J=8.2Hz、2H);7.30(d、J=8.2Hz、2H);6.25(s、1H);4.71(t、J=5.6Hz、1H);4.45(s、2H);3.54(d、J=5.6Hz、2H);3.45−3.52(重複m、1H);3.34−3.42(m、1H);3.07(s、3H);2.55−2.62(m、1H);1.93−2.00(m、1H);1.52(s、3H);0.85−0.88(m、2H);0.74−0.78(m、2H)。MS(ESI、m/z):485.94[M+H+](C24H27N3O6S);tR=0.72min。
製造Eの化合物(0.15g;0.286mmol)及び製造Nの化合物(0.1g;0.58mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率45%)及び手順B(収率36%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.023g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.73−9.53(br.s、1H);7.41−7.47(m、3H);7.35(d、J=8.0Hz、2H);6.25(s、1H);4.45(s、2H);3.45−3.54(m、1H);3.30−3.43(重複m、1H);3.07(s、3H);2.95(s、2H);2.50−2.62(重複m、1H);1.93−2.01(m、1H);1.53(s、3H);0.93−0.97(m、2H);0.83−0.87(m、2H)。MS(ESI、m/z):485.00[M+H+](C24H28N4O5S);tR=0.59min。
製造Eの化合物(0.15g;0.286mmol)及び製造Oの化合物(0.055g;0.31mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率99%)及び手順B(収率27%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.037g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.85−11.03(br.s、1H);9.11−9.23(br.s、1H);7.44(s、1H);7.36−7.42(m、4H);6.26(s、1H);4.70(t、J=5.3Hz、1H);4.45(s、2H);3.46−3.53(m、1H);3.41(d、J=5.3Hz、2H);3.30−3.41(重複m、1H);3.07(s、3H);2.57−2.61(重複m、1H);1.93−2.00(m、1H);1.53(s、3H);1.22(s、6H)。MS(ESI、m/z):487.98[M+H+](C24H29N3O6S);tR=0.74min。
O)δ:10.88−11.05(br.s、1H);9.08−9.25(br.s、1H);7.46−7.50(m、2H);7.45(d、J=1.2Hz、1H);7.40−7.43(m、2H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);5.09(s、1H);4.46(s、2H);3.46−3.53(m、1H);3.35−3.43(m、1H);3.07(s、3H);2.56−2.61(m、1H);1.93−2.00(m、1H);1.52(s、3H);1.42(s、6H)。MS(ESI、m/z):473.99[M+H+](C23H27N3O6S);tR=0.70min。
製造Hの化合物(0.128g;0.302mmol)及び(S)−4−ヨードブタ−3−イン−1,2−ジオール(0.09g;0.423mmol;Wangら、J.Org.Chem.(2001)、66、2146−2148に記載されるように製造した。)を出発物質として、順次、手順G(収率27%)及び手順D(収率30%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.01g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.66−9.87(br.s、1H);8.31(s、1H);7.59(s、1H);6.28(d、J=1.2Hz、1H);5.55−5.81(br.s、1H);4.91−5.17(br.s、1H);4.43(s、2H);4.31(t、J=6.1Hz、1H);3.45−3.52(重複m、1H);3.44(d、J=6.1Hz、2H);3.40−3.45(重複m、1H);3.06(s、3H);2.54−2.62(重複m,1H);1.93−1.99(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):423.90[M+H+](C18H21N3O7S);tR=0.53min。
12.i. ((1S,2S)−2−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル アセテート:
nBuNH2の溶液(20%水溶液;;0.7mL中0.3g)に、rtにて、CuCl(0.01g;0.1mmol)を添加した。NH2OH.HCl(0.099g;1.42mmol)を添加した。製造Hの化合物(0.4g;0.95mmol)を添加し、溶液を速やかに氷冷した。Et2O(0.5mL)中の製造Pの(1S,2S)−配置化合物(0.308g;1.42mmol)を一度に加えた。反応をrtにて一晩進行させた。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EAで抽出した(4x60mL)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を黄色のフォーム(0.252g;収率56%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.89−10.98(br.s、1H);9.14−9.21(br.s、1H);7.53(s、1H);6.23−6.24(m、1H);4.42(s、2H);3.93−3.99(m、1H);3.78−3.85(m、1H);3.44−3.52(m、1H);3.34−3.42(m、1H);3.05(s、3H);2.54−2.62(m、1H);2.03(s、3H);1.91−2.00(m、1H);1.57−1.63(m、1H);1.53−1.57(m、1H);1.52(s、3H);0.99−1.04(m、1H);0.91−0.97(m、1H)。MS(ESI、m/z):475.99[M+H+](C22H
25N3O7S);tR=0.76min。
中間体12.i(0.252g;0.53mmol)をMeOH(3mL)中に溶解したものに、K2CO3(0.146g;1.06mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30min撹拌した。水(1mL)を添加し、反応混合物を分取用HPLC(方法1)により直接精製し、表題化合物を白色の固体(0.085g;収率37%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.84−11.05(br.s、1H);9.02−9.20(br.s、1H);7.52(s、1H);6.24(d、J=1.1Hz、1H);4.69(t、J=5.8Hz、1H);4.42(s、2H);3.43−3.51(m、1H);3.37−3.43(m、2H);3.21−3.27(m、1H);3.05(s、3H);2.55−2.63(m、1H);1.92−1.99(m、1H);1.51(s、3H);1.35−1.43(m、2H);0.87−0.91(重複m、1H);0.81−0.87(重複m、1H)。MS(ESI、m/z):433.95[M+H+](C20H23N3O6S);tR=0.66min。
製造Hの化合物(0.203g;0.479mmol)及び(R)−1−(4−ヨードフェニル)エタン−1−オール(0.131g、0.527mmol;市販)を出発物質として、順次、手順E(収率50%)及び手順B(収率65%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.06g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.72−11.03(br.s、1H);9.07−9.23(br.s、1H);7.44(d、J=5.4Hz、2H);7.42(s、1H);7.36(d、J=5.4Hz、2H);6.27(s、1H);5.23(d、J=4.1Hz、1H);4.73(q、J=6.4Hz、1H);4.45(s、2H);3.46−3.54(m、1H);3.30−3.36(重複m、1H);3.07(s、3H);2.50−2.62(重複m、1H);1.93−2.00(m、1H);1.53(s、3H);1.31(d、J=6.4Hz、3H)。MS(ESI、m/z):459.97[M+H+](C22H25N3O6S);tR=0.68min。
製造Hの化合物(0.16g;0.378mmol)及び(S)−1−(4−ヨードフェニル)エタン−1−オール(0.103g;0.416mmol;市販)を出発物質として、順次、手順E(収率25%)及び手順B(収率17%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.006g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.20−11.60(br.s、1H);8.94−9.73(br.s、1H);7.45(s、1H);7.43(d、J=8.2Hz、2H);7.36(d、J=8.2Hz、2H);6.26(d、J=1.0Hz、1H);5.22−5.57(m、1H);4.70−4.76(m、1H);4.46(s、2H);3.46−3.54(m、1H);3.30−3.43(重複m、1H);3.07(s、3H);2.57−2.65(m、1H);1.93−2
.01(m、1H);1.53(s、3H);1.31(d、J=6.5Hz、3H)。MS(ESI、m/z):460.00[M+H+](C22H25N3O6S);tR=0.68min。
15.i. (2R)−4−(6−((1−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−(((RS)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Hの化合物(0.2g;0.472mmol)及び製造Qの化合物(0.205g;0.495mmol;市販)を出発物質として、実施例12、工程12.iと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、白色のフォーム(0.118g;収率33%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.34−11.40(br.s、0.5H);11.29−11.34(br.s、0.5H);7.63−7.67(m、4H);7.53−7.55(m、1H);7.42−7.50(m、6H);6.24−6.27(m、1H);4.83−4.86(m、0.5H);4.36−4.47(m、2.5H);3.97−4.05(m、0.5H);3.89−3.96(m、0.5H);3.62(s、2H);3.37−3.57(m、3H);3.07(s、1.5H);3.04(s、1.5H);2.54−2.62(m、1H);1.90−1.99(m、1H);1.59−1.66(m、2H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.42−1.52(重複m、4H);1.03(s、9H);0.94−0.99(m、2H);0.83−0.88(m、2H)。MS(ESI、m/z):382.99[M+H+](C41H49N3O7SSi);tR=1.11min。
中間体15.i(0.066g;0.0873mmol)をTHF(2mL)中に溶解したものに、TBAF 1M(0.175mmol)を添加した。反応液をrtにて1h撹拌した。DCM(20mL)及び水(20mL)を添加した。水相をEAで抽出した(2x20mL)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.035g;収率77%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物)δ:11.34−11.39(br.s;0.5H);11.29−11.34(br.s;0.5H);7.52(s、0.5H);7.53(s、0.5H);6.22−6.25(m、1H);5.00(t、J=6.0Hz、1H);4.84−4.87(m、0.5H);4.36−4.49(m、2.5H);3.98−4.07(m、0.5H);3.90−3.97(m、0.5H);3.46−3.56(m、1.5H);3.38−3.45(重複m、1.5H);3.37(d、J=6.0Hz、2H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.53−2.64(m、1H);1.93−2.02(m、1H);1.60−1.68(m、2H);1.56(s、1.5H);1.55(s、1.5H);1.43−1.53(重複m、4H);0.87−0.91(m、2H);0.81−0.86(m、2H)。MS(ESI、m/z):517.86[M+H+](C25H31N3O7S);tR=0.78min。
中間体15.ii(0.035g;0.066mmol)を出発物質として、手順Dと同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、白色の固体(0.013g、収率46%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.87−10.97(br.s、1H);9.14−9.20(br.s、1H);7.53(s、1H);6.24(d、J=1.1Hz、1H);5.00(t、J=6.1Hz、1H);4.43(s、2H);3.45−3.51(m、1H);3.38(重複d、J=6.1Hz、2H);3.36−3.41(重複m、1H);3.06(s、3H);2.54−2.63(m、1H);1.92−2.00(m、1H);1.52(s、3H);0.88−0.91(m、2H);0.83−0.87(m、2H)。MS(ESI、m/z):433.98[M+H+](C20H23N3O6S;tR=0.66min。
製造Hの化合物(0.194g;0.457mmol)及び2−(4−ヨードフェニル)エタノール(0.125g;0.503mmol;市販)を出発物質として、順次、手順E(収率49%)及び手順B(収率61%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.063g)として得た。1H
NMR(d6−DMSO)δ:10.81−11.08(br.s、1H);9.11−9.27(br.s、1H);7.44(s、1H);7.39(d、J=8.1Hz、2H);7.24(d、J=8.1Hz、2H);6.26(s、1H);4.66(t、J=5.2Hz、1H);4.45(s、2H);3.58−3.63(m、2H);3.46−3.53(m、1H);3.36−3.43(m、1H);3.07(s、3H);2.73(t、J=6.9Hz、2H);2.56−2.62(m、1H);1.93−2.01(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):459.98[M+H+](C22H25N3O6S);tR=0.67min。
ェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:製造Hの化合物(0.194g;0.457mmol)及び(S)−1−(4−ヨードフェニル)−1,2−エタンジオール(0.133g;0.503mmol;市販)を出発物質として、順次、手順E(収率69%)及び手順B(収率50%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、明茶色の固体(0.074g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.93(br.s、1H);9.15−9.22(br.s、1H);7.45(s、1H);7.42(d、J=8.2Hz、2H);7.36(d、J=8.2Hz、2H);6.27(s、1H);5.32(d、J=4.3Hz、1H);4.74(t、J=5.9Hz、1H);4.53−4.58(m、1H);4.46(s、2H);3.46−3.53(m、1H);3.35−3.46(m、3H);3.07(s、3H);2.56−2.62(m、1H);1.94−2.01(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):475.99[M+H+](C22H25N3O7S);tR=0.58min。
製造Hの化合物(0.183g;0.432mmol)及び製造Rの化合物(0.139g;0.475mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率46%)及び手順B(収率58%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.058g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.89−10.99(br.s、1H);9.14−9.20(br.s、1H);7.48(s、1H);7.44(t、J=8.1Hz、1H);7.19(dd、J=1.7、11.4Hz、1H);7.12(dd、J=1.7、11.4Hz、1H);6.28(s、1H);4.78(t、J=5.6Hz、1H);4.46(s、2h)、3.55(d、J=5.6Hz、2H);3.45−3.53(m、1H);3.36−3.43(m,1h)、3.07(s、3H);2.57−2.64(m、1H);1.93−2.00(m、1H);1.53(s、3H);0.88−0.91(m、2H);0.81−0.84(m、2H)。MS(ESI、m/z):503.99[M+H+](C24H26N3O6FS);tR=0.73min。
製造Hの化合物(0.16g;0.378mmol)及び製造Sの化合物(0.138g;0.416mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率59%)及び手順B(収率58%)と同様に進めて、表題化合物を、水及びEtOH中での沈殿及びDMF/MeCN(6/94)からの再結晶化の後に、ベージュ色の固体(0.070g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.88−11.05(br.s、1H);9.17−9.22(br.s、1H);7.60(d、J=8.3Hz、2H);7.40−7.45(m、3H);6.25(s、1H);4.75(t、J=5.1Hz、1H);4.45(s、2H);3.77−3.83(m、2H);3.45−3.58(m、5H);3.35−3.43(m、1H);3.25(t、J=5.3Hz、2H);3.07(s、3H);2.56−2.65(m、1H);1.92−2.02(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):544.99[M+H+](C25H29N5O7S);tR=0.65min。
製造Hの化合物(0.1g;0.236mmol)及び製造Tの化合物(0.077g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率39%)及び手順D(収率68%)と同様に進めて、表題化合物を、水及びEtOH中での沈殿の後に、オレンジ色の固体(0.032g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.96(d、J=1.4Hz、1H);9.40−9.43(br.s、1H);9.20(d、J=1.6Hz、1H);8.05(t、J=8.4Hz、1H);7.48(s、1H);7.44(dd、J=1.6、11.5Hz、1H);7.33(d、J=8.4Hz、1H);6.28(d、J=0.9Hz、1H);5.90(t、J=5.9Hz、1H);4.47(s、2H);4.06(d、J=5.8Hz、2H);3.46−3.54(m、1H);3.35−3.46(m、1H);3.07(s、3H);2.58−2.65(m、1H);1.93−2.02(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):507.0[M+H+](C22H23N4O7FS);tR=0.64min。
製造Hの化合物(0.105g;0.248mmol)及び2−(4−ヨードフェノキシ)エタノール(0.072g;0.273mmol;市販)を出発物質として、順次、手順E(収率61%)及び手順D(収率40%)と同様に進めて、表題化合物を、水及びEtOH中での沈殿の後に、ベージュ色の固体(0.0282g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.93−10.96(br.s、1H);9.17−9.20(br.s、1H);7.39−7.45(m、3H);6.94−6.99(m、2H);6.25(d、J=1.1Hz、1H);4.82−4.96(m、1H);4.46(s、2H);4.02(t、J=4.9Hz、2H);3.72(t、J=4.9Hz、2H);3.46−3.55(m、1H);3.36−3.46(重複m、1H);3.07(s、3H);2.57−2.63(m、1H);1.93−2.03(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):475.97[M+H+](C22H23N4O7FS);tR=0.66min。
製造Hの化合物(0.183g;0.432mmol)及び製造Uの化合物(0.131g;0.475mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率75%)及び手順D(収率42%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.067g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.93−10.96(br.s、1H);9.17−9.19(br.s、1H);8.53(d、J=2.3Hz、1H);7.80(dd、J=2.3、8.4Hz、1H);7.54(d、J=8.4Hz、1H);7.48(s、1H);6.28(d、J=1.1Hz、1H);4.79−4.84(m、1H);4.46(s、2H);3.75(d、J=3.6Hz、2H);3.46−3.53(m、1H);3.36−3.43(m、1H);3.07(s、3H);2.56−2.65(m、1H);1.93−2.01(m、1H);1.53(s、3H);1.11−1.15(m、2H);0.92−0.96(m、2H)。MS(ESI、m/z):486.97[M+H+
](C22H26N4O6S);tR=0.57min。
製造Hの化合物(0.132g;0.311mmol)及び製造Vの化合物(0.105g;0.343mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率40%)及び手順D(収率51%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.032g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:12.68−12.85(br.s、1H、ギ酸);10.90−10.99(br.s、1H);9.13−9.25(br.s、1H);8.50(d、J=2.3Hz、1H);8.13(s、1H、ギ酸);7.67(dd、J=2.3、8.1Hz、1H);7.54(s、1H);7.46(d、J=8.2Hz、1H);6.30−6.32(m、1H);4.79−4.84(m、1H);4.47(s、2H);3.54(s、2H);3.46−3.52(重複m、1H);3.36−3.43(m、1H);3.07(s、3H);2.57−2.65(m、1H);1.93−2.01(m、1H);1.53(s、3H);0.87−0.91(m、2H);0.82−0.86(m、2H)。MS(ESI、m/z):486.99[M+H+](C23H28N4O6S);tR=0.55min。
製造Hの化合物(0.133g;0.315mmol)及び4−(4−ヨードベンジル)モルフォリン(0.105g;0.347mmol;市販)を出発物質として、順次、手順E(収率84%)及び手順D(収率24%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製及び飽和NaHCO3水溶液による洗浄の後に、白色の固体(0.033g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.90−10.97(br.s、1H);9.15−9.21(br.s、1H);7.45(s、1H);7.44(d、J=8.1Hz、2H);7.33(d、J=8.1Hz、2H);6.26(s、1H);4.45(s、2H);3.54−3.60(m、4H);3.47−3.52(重複m、1H);3.47(s、2H);3.35−3.43(m、1H);3.07(s、3H);2.53−2.65(m、1H);2.29−2.39(m、4H);1.94−2.02(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):514.95[M+H+](C25H30N4O6S);tR=0.54min。
製造Hの化合物(0.13g;0.307mmol)及び製造Wの化合物(0.116g;0.338mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率39%)及び手順B(収率40%)と同様に進めて、表題化合物を、飽和NaHCO3水溶液による洗浄及びCC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色の固体(0.027g)として得た。1H
NMR(d6−DMSO)δ:10.92−10.96(br.s、1H);9.15−9.20(br.s、1H);7.44(d、J=0.8Hz、1H);7.31−7.38(m、4H);6.25(d、J=1.2Hz、1H);4.45(s、2H);3.48−3.53(重複m、1H);3.44−3.48(m、4H);3.35−3
.43(m、1H);3.07(s、3H);2.55−2.62(m、1H);2.52(s、2H);2.34−2.41(m、4H);1.94−2.01(m、1H);1.53(s、3H);0.83−0.87(m、2H);0.73−0.77(m、2H)。MS(ESI、m/z):555.01[M+H+](C28H34N4O6S);tR=0.60min。
製造Hの化合物(0.121g;0.286mmol)及び製造Pの(1R,2R)−配置化合物(0.068g;0.315mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率37%)及び手順B(収率45%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製及びEt2O中での粉砕の後に、黄色の固体(0.018g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.84−11.05(br.s、1H);9.02−9.20(br.s、1H);7.52(s、1H);6.23(s、1H);4.69(t、J=5.8Hz、1H);4.42(s、2H);3.43−3.51(m、1H);3.30−3.43(重複m、2H);3.21−3.27(m、1H);3.05(s、3H);2.50−2.60(重複m、1H);1.92−1.99(m、1H);1.51(s、3H);1.35−1.43(m、2H);0.87−0.91(重複m、1H);0.81−0.87(重複m、1H)。MS(ESI、m/z):433.95[M+H+](C20H23N3O6S);tR=0.66min。
製造Cの化合物(0.12g;0.251mmol)及び2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸(0.043g;0.251mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率68%)及び手順B(収率55%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.041g)として得た。1H NMR(500MHz、d6−DMSO)δ:10.65−11.23(br.s、1H);9.05−9.35(br.s、1H);7.47(s、1H);7.25−7.30(m、1H);7.12(t、J=8.1Hz、1H);7.03(td、J=0.9、8.1Hz、1H);6.54(s、1H);4.49(s、2H);3.85(s、3H);3.48−3.55(m、1H);3.36−3.44(m、1H);3.07(s、3H);2.57−2.65(m、1H);1.95−2.02(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):439.97[M+H+](C19H22N3O6FS);tR=0.72min。
製造Cの化合物(0.2g;0.472mmol)及び製造Qの化合物(0.205g;0.495mmol;市販)を出発物質として、順次、手順A(収率51%)、実施例15、工程15.ii(収率59%)及び手順B(収率17%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)及び分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.012g)として得た。1H NMR(500MHz、d6−DMSO)δ:10.80−11.11(br.s、1H);9.11−9.34(br.s、1H);7.44(d、J=6.6Hz、2H);7.28(d、J=6.6Hz、2H);7
.24(s、1H);7.08(d、J=16.3Hz、1H);6.92(d、J=16.3Hz、1H);6.45(s、1H);5.11−5.20(m、1H);4.41−4.52(m、4H);3.44−3.54(s、1H);3.30−3.42(重複m、1H);3.08(s、3H);2.50−2.67(重複m、1H);1.92−2.02(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):448.01[M+H+](C21H25N3O6S);tR=0.66min。
製造Hの化合物(0.08g;0.189mmol)及び製造Yの化合物(0.087g;0.189mmol;市販)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率31%)、実施例15、工程15.ii(収率16%)、及び手順D(収率10%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.003g)として得た。1H NMR(500MHz、d6−DMSO)δ:10.56−11.42(br.s、1H);9.07−9.26(br.s、1H);7.56(s、1H);6.24−6.26(m、1H);4.58(t、J=5.6Hz、1H);4.43(s、2H);3.45−3.53(m、1H);3.37−3.43(m、1H);3.30−3.35(重複m、2H);3.06(s、3H);2.50−2.61(重複m、1H);1.91−1.99(m、7H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):459.98[M+H+](C22H25N3O6S);tR=0.70min。
製造Hの化合物(0.2g;0.472mmol)及び製造Zの化合物(0.124g;0.592mmol)を出発物質として、順次、手順G(収率48%)及び手順D(収率15%)と同様に進めて、表題化合物を、飽和NaHCO3水溶液による洗浄及びCC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色の固体(0.01g)として得た。1H NMR(500MHz、d6−DMSO)δ:10.32−11.39(br.s、1H);9.08−9.34(br.s、1H);7.56(s、1H);6.25(d、J=1.2Hz、1H);4.43(s、2H);3.44−3.56(m、1H);3.35−3.44(m、1H);3.06(m、3H);2.54−2.63(m、1H);1.91−2.04(m、1H);1.53(s、3H);1.35(s、6H)。MS(ESI、m/z):421.82[M+H+](C19H24N4O5S);tR=0.51min。
製造Hの化合物(0.15g;0.354mmol)及び製造AAの化合物(0.147g;0.531mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率71%)及び手順H(収率49%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.06g)として得た。1H NMR(500MHz、d6−DMSO)δ:10.95(s、1H);9.19(s、1H);7.47−7.51(m、3H);7.37(d、J=8.4Hz、2H);6.52−6.86(m、2H);6.28(d、J=1.2Hz、1H);5.00(s、2H);4.47(s、2H);3.46−3.56(m、1H);3.36−3.44(m、1H);3.08(s
、3H);2.56−2.65(m、1H);1.92−2.04(m、1H);1.49−1.58(m、3H)。MS(ESI、m/z):488.97(C22H24N4O7S);tR=0.68min。
製造Hの化合物(0.1g;0.236mmol)及び製造ABの化合物(0.087g;0.35mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率72%)及び手順H(収率14%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.008g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.83(br.s、1H);8.72(br.s、1H);7.53(s、1H);6.23(s、1H);4.56(d、J=1.9Hz、2H);4.43(s、2H);4.11(d、J=4.2Hz、1H);3.95(s、2H);3.43−3.53(m、1H);3.29−3.42(m、1H);3.08−3.15(m、1H);3.05(s、3H);1.83−2.01(m、3H);1.72−1.82(m、2H);1.44(s、3H)。MS(ESI、m/z):463.97(C21H25N3O7S);tR=0.60min。
製造Hの化合物(0.15g;0.354mmol)及び製造ACの化合物(0.168g;0.531mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率70%)及び手順D(収率63%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.06g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.95(br.s、1H);9.19(s、1H);7.45(d、J=0.8Hz、1H);7.39−7.43(m、2H);7.27−7.32(m、2H);6.30−6.71(m、2H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.43−4.49(m、2H);4.11(s、2H);3.46−3.57(m、1H);3.36−3.45(m、1H);3.08(s、3H);2.58−2.64(m、1H);1.94−2.03(m、1H);1.54(s、3H);0.97−1.02(m、2H);0.89−0.94(m、2H)。MS(ESI、m/z):529.02(C25H28N4O7S);tR=0.74min。
製造Hの化合物(0.18g;0.425mmol)及び製造ADの化合物(0.13g;0.595mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率80%)及び手順D(収率71%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法2)による精製の後に、黄色の固体(0.116g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.78−11.22(br.s、1H);8.99−9.45(br.s、1H);7.56(s、1H);6.36−6.95(m、2H);6.25(d、J=1.1Hz、1H);4.43(s、2H);3.88(s、2H);3.45−3.54(m、1H);3.34−3.43(m、1H);3.06(s、3H);2.55−2.66(m、1H);1.92−2.02(m、1H);1.53(s、3H);
0.96−1.06(m、4H)。MS(ESI、m/z):476.97(C21H24N4O7S);tR=0.66min。
製造Hの化合物(0.207g;0.49mmol)及び製造AEの化合物(0.313g;0.73mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率72%)、実施例15、工程15.ii(収率80%)及び手順D(収率72%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法2)による精製の後に、白色の固体(0.091g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.58−11.23(br.s、1H);9.04−9.44(br.s、1H);7.52(d、J=1.0Hz、1H);6.23(d、J=1.0Hz、1H);4.67(t、J=5.3Hz、1H)、4.43(s、2H);3.57−3.65(m、1H);3.35−3.43(m、1H);3.23−3.30(m、1H);3.06(s、3H);2.55−2.64(m、1H);1.91−2.01(m、1H);1.53(s、3H);1.36−1.43(m、1H);1.29(s、3H);1.08(dd、J=4.4、9.2Hz、1H);0.61(dd、J=4.6、6.6Hz、1H)。MS(ESI、m/z):448.03(C21H25N3O6S);tR=0.69min。
製造Hの化合物(0.2g;0.472mmol)及び製造AFの化合物(0.217g;0.604mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率36%)及び手順D(収率28%)と同様に進めて、表題の塩を、分取用HPLC(方法2)による精製及び1M
HClからの凍結乾燥の後に、黄色の凍結乾燥品(0.027g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.94−10.96(br.s、1H);9.94−10.08(br.s、1H);9.17−9.21(br.s、1H);7.45(d、J=0.8Hz、1H);7.41−7.45(m、2H);7.31−7.36(m、2H);6.25−6.28(m、1H);4.45−4.48(m、2H)、4.36−4.39(m、2H);4.08−4.22(m、2H);3.47−3.56(m、1H);3.36−3.45(m、1H);3.08(s、3H);2.78(s、6H);2.57−2.64(m、1H);1.94−2.03(m、1H);1.54(s、3H);1.04−1.10(m、2H);0.97−1.01(m、2H)。MS(ESI、m/z):571.01(C28H35N4O7ClS);tR=0.63min。
製造Hの化合物(0.2g;0.472mmol)及び製造AGの化合物(0.115g;0.472mmol)を出発物質として、順次、手順G(収率49%)及び手順H(収率22%)と同様に進めて、表題の塩を、分取用HPLC(方法2)による精製及び1M
HClからの凍結乾燥の後に、薄ベージュ色の凍結乾燥品(0.023g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.93−10.95(br.s、1H);9.16−9.19(br.s、1H);8.65−8.99(m、3H);7.66(s
、1H);6.30(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);3.45−3.54(m、1H);3.36−3.45(m、1H);3.06(s、3H);2.54−2.62(m、1H);1.92−2.02(m、1H);1.53(s、3H);1.32−1.43(m、4H)。MS(ESI、m/z):419.09(C19H23N4O5ClS);tR=0.49min。
塩酸塩:
製造Hの化合物(0.15g;0.354mmol)及び製造AHの化合物(0.148g;0.46mmol)を出発物質として、順次、手順G(収率53%)及び手順H(収率40%)と同様に進めて、表題の塩を、分取用HPLC(方法2)による精製及び1M
HClからの凍結乾燥の後に、薄ベージュ色の凍結乾燥品(0.036g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.93−10.96(br.s、1H);9.16−9.19(br.s、1H);8.97−9.15(m、3H);7.71(s、1H);6.33(s、1H);4.74−4.82(m、4H);4.52(s、2H);3.45−3.53(m、1H);3.36−3.44(m、1H);3.06(s、3H);2.56−2.62(m、1H);1.93−2.01(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z+MeCN):476.04(C19H23N4O6ClS);tR=0.47min。
製造Hの化合物(0.062g;0.146mmol)及び製造AIの化合物(0.063g;0.22mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率67%)及び手順B(収率40%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、生成色の固体(0.018g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.92−10.98(br.s、1H);9.17−9.22(br.s、1H);7.44(s、1H);7.40(d、J=8.2Hz、2H);7.13(d、J=8.2Hz、2H);6.26(d、J=1.0Hz、1H);4.78(t、J=5.5Hz、1H);4.45(s、2H);3.46−3.54(重複m、1H);3.51(重複d、J=5.5Hz、2H);3.35−3.43(m、1H);3.07(s、3H);2.57−2.63(m、1H);2.12−2.25(m、4H);1.94−2.02(m、2H);1.72−1.81(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):500.03(C25H29N3O6S);tR=0.68min。
製造Cの化合物(0.198g;0.414mmol)及び製造AJの化合物(0.134g;0.474mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率43%)及び手順B(収率17%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.014g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.95(br.s、1H);9.19(br.s、1H);7.62(t、J=9.0Hz、1H);7.37(s、1H);6.88(dd、J=2.5、13.4Hz、1H);6.81(dd、J=2.4、8.7Hz、1H);6.50(s、1H);4.
89(t、J=5.5Hz、1H);4.48(s、2H);4.01(t、J=4.8Hz、2H);3.71(q、J=5.2Hz、2H);3.51(m、1H);3.39(m、1H);3.07(s、3H);2.60(m、1H);1.98(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):469.98[M+H+](C20H24N3O7FS);tR=0.62min。
製造Hの化合物(0.1g;0.236mmol)及び製造AKの化合物(0.089g;0.354mmol)を出発物質として、順次、手順G(収率82%)及び手順D(収率14%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)及びCC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色の固体(0.011g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.94(s、1H);9.19(s、1H);7.54(s、1H);6.23−6.26(m、1H);4.64−4.69(m、2H);4.43(s、2H);3.35−3.56(m、5H);3.23−3.28(m、1H);3.06(s、3H);2.55(m、1H);1.96(m、1H);1.60(dd、J=4.8、8.1Hz、1H);1.52(s、3H);1.28(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):463.97[M+H+](C21H25N3O7S);tR=0.57min。
製造Cの化合物(0.11g;0.234mmol)及び製造AMの化合物(0.082g;0.232mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率36%)及び手順B(収率17%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.007g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.97(br.s、1H);9.19(brs、1H);7.62(t、J=9.0Hz、1H);7.37(s、1H);6.87(dd、J=2.4、13.4Hz、1H);6.81(dd、J=2.4、8.7Hz、1H);6.50(s、1H);4.98(d、J=5.1Hz、1H);4.69(t、J=5.7Hz、1H);4.48(s、2H);4.03(dd、J=4.0、10.1Hz、1H);3.89(dd、J=6.2、10.1Hz、1H);3.79(m、1H);3.52(m、1H);3.44(t、J=5.7Hz、2H);3.39(m、1H);3.07(s、3H);2.60(m、1H);1.99(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):499.98[M+H+](C21H26N3O8FS);tR=0.58min。
44.i. (2R)−4−(6−((4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Hの化合物(0.08g;0.19mmol)及び製造AIの化合物(0.054g
;0.19mmol)を出発物質として、手順Eと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色の固体(0.030g;収率27%)として得た。MS(ESI、m/z):580.0(C27H31N3O7F2S);tR=0.82min。
中間体44.i(0.0301g;0.06mmol)をEtOH(1mL)中に溶解したものに、Amberlyst 15(0.030g)を添加した。混合物を80℃にて1h撹拌した。エタノールを蒸発させ、混合物をDMF(2mL)中に取った。固形物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を分取用HPLC(方法3)で精製して、表題化合物を生成色の固体(0.0076g;収率30%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.59(m、2H);7.54(m、2H);7.51(d、J=0.6Hz、1H);6.30(d、J=1.2Hz、1H);5.66(t、J=6.3Hz、1H);4.46(s、2H);3.86(m、2H);3.47−3.54(m、1H);3.40(m、1H);3.07(s、3H);2.60(m、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):495.98[M+H+](C22H23N3O6F2S);tR=0.71min。
製造Hの化合物(0.07g;0.165mmol)及び2−ヒドロキシ−1−(4−ヨードフェニル)エタン−1−オン(0.044g;0.166mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率27%)及び実施例44、工程44.ii(収率28%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法3)による精製の後に、茶色がかった固体(0.006g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.96(s、1H);9.19(br.s、1H);7.94(m、2H);7.62(m、2H);7.55(d、J=0.8Hz、1H);6.32(d、J=1.2Hz、1H);5.15(br.s、1H);4.80(s、2H);4.48(s、2H);3.51(m、1H);3.41(m、1H);3.08(s、3H);2.61(m、1H);1.99(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):473.95[M+H+](C22H23N3O7S);tR=0.71min。
製造Hの化合物(0.08g;0.19mmol)及び製造AJの化合物(0.04g;0.19mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率26%)及び実施例44、工程44.ii(収率29%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法3)による精製の後に、茶色がかった固体(0.006g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.93(br.s、1H);9.17(br.s、1H);7.59(s、1H);6.28(m、1H);4.43(s、2H);3.49(s、2H);3.48(一部重複m、1H);3.06(s、3H);2.98−3.02(m、1H);2.56−2.61(重複m、1H);2.20−2.26(m、6H);1.52(s、3H);1.52(一部重複m、1H)。MS(ESI、m/z):420.96[M+H+](C19H24N4O5S);tR=0.49min。
製造Cの化合物(0.150g;0.314mmol)及び2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.062g;0.313mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率34%)及び手順B(収率23%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.012g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.94(br.s、1H);9.20(br.s、1H);7.94(m、1H);7.79(d、J=8.1Hz、1H);7.75(d、J=11.9Hz、1H);7.64(s、1H);6.67(s、1H);4.53(s、2H);3.88(s、3H);3.49−3.55(重複m、1H);3.40−3.46(重複m、1H);3.08(s、3H);2.60−2.63(重複m、1H);1.97−2.04(m、1H);1.55(s、3H)。MS(ESI、m/z):467.93[M+H+](C20H22N3O7FS);tR=0.73min。
製造Cの化合物(0.150g;0.314mmol)及び4−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(0.055g;0.315mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率66%)及び手順B(収率33%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.031g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.88−11.00(br.s、1H);9.12−9.23(br.s、1H);7.78(t、J=8.5Hz、1H);7.51(s、1H);7.48(dd、J=1.8、11.2Hz、1H);7.30(dd、J=1.7、8.4Hz、1H);6.58(s、1H);4.50(s、2H);3.48−3.55(m、1H);3.38−3.44(重複m、1H);3.07(s、3H);2.57−2.62(重複m、1H);1.95−2.02(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):443.93[M+H+](C18H19N3O5ClFS);tR=0.77min。
製造Cの化合物(0.150g;0.314mmol)及び2−クロロ−4−エトキシフェニルボロン酸(0.063g;0.314mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率74%)及び手順B(収率28%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.031g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.87−10.99(br.s、1H);9.16−9.22(br.s、1H);7.46(d、J=8.6Hz、1H);7.36(s、1H);7.06(d、J=2.6Hz、1H);6.93(dd、J=2.6、8.6Hz、1H);6.40(s、1H);4.48(s、2H);4.01−4.10(m、2H);3.46−3.56(重複m、1H);3.07(s、3H);2.57−2.62(重複m、1H);1.98(重複m、1H);1.54(s、3H);1.33(t、J=6.9Hz、3H)。MS(ESI、m/z):469.92[M+H+](C20H24N3O6ClS);tR=0.77min。
ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチルジメチルグリシネート 塩酸塩:
製造Hの化合物(0.38g;0.89mmol)及び製造APの化合物(0.303g;1.17mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率66%)及び手順D(収率37%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法2)による精製及び1M HClからの凍結乾燥の後に、白色のフォーム(0.12g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.94(m、1H);10.41(m、1H);9.20(m、1H);7.57(d、J=0.8Hz、1H);6.24(d、J=1.2Hz、1H);4.44(m、2H);4.31(m、2H);4.17(m、2H);3.48(m、1H);3.30−3.43(重複m、1H);3.06(s、3H);2.86(s、6H);2.59(m、1H);1.96(m、1H);1.53(s、3H);1.08−1.14(m、4H)。MS(ESI、m/z):519.0[M+H+](C24H30N4O7S);tR=0.59min。
製造Hの化合物(0.3g;0.7mmol)及び製造AQの化合物(0.338g;0.92mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率84%)及び手順I(収率59%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色のフォーム(0.13g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.94(s、1H);9.19(s、1H);7.56(d、J=0.8Hz、1H);6.25(d、J=1.2Hz、1H);4.43(s、2H);3.74(d、J=6.1Hz、2H);3.45−3.53(m、2H);3.22−3.43(重複m、2H);3.06(s、3H);2.59(m、1H);1.96(m、1H);1.53(s、3H);0.98−1.07(m、4H)。MS(ESI、m/z):513.9[M+H+](C20H24N3O9PS);tR=0.56min。
製造Cの化合物(0.150g;0.314mmol)及び2−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸(0.059g;0.317mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率58%)及び手順B(収率35%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.029g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.97(br.s、1H);9.22(br.s、1H);7.49(d、J=8.7Hz、1H);7.38(s、1H);7.09(d、J=2.5Hz、1H);6.96(dd、J=2.5、8.7Hz、1H);6.41(d、J=0.9Hz、1H);4.49(s、2H);3.80(s、3H);3.49−3.56(m、1H);3.38−3.42(重複m、1H);3.08(s、3H);2.58−2.63(重複m、2H);1.96−2.03(m、1H);1.55(s、3H)。MS(ESI、m/z):455.93[M+H+](C19H22N3O6ClS);tR=0.77min。
製造Cの化合物(0.150g;0.314mmol)及び(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.065g;0.317mmol)を出発物質
として、順次、手順A(収率62%)及び手順B(収率26%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.014g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.96(s、1H)、9.20(s、1H)、8.00(t、J=7.9Hz、1H)、7.73(d、J=11.4Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.59(d、J=8.7Hz、1H)、6.67(s、1H)、4.53(s、2H)、3.50−3.57(m、1H)、3.39−3.46(重複m、1H)、3.08(s、3H)、2.59−2.66(重複m、1H)、1.97−2.04(m、1H)、1.55(s、3H)。MS(ESI、m/z):477.92[M+H+](C19H19N3O5F4S);tR=0.80min。
製造Cの化合物(0.200g;0.418mmol)及び(2,3,4−トリフルオロフェニル)ボロン酸(0.073g;0.415mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率32%)及び手順B(収率25%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.015g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.96(br.s、1H);9.20(br.s、1H);7.57−7.63(m、1H);7.55(s、1H);7.31−7.38(m、1H);6.58(s、1H);4.51(s、2H);3.49−3.56(m、1H);3.38−3.45(m、1H);3.08(s、3H);2.59−2.63(重複m、1H);1.96−2.03(m、1H);1.55(s、3H)。MS(ESI、m/z):445.88[M+H+](C18H18N3O5F3S);tR=0.76min。
製造Cの化合物(0.150g、0.314mmol)及び(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)ボロン酸(0.059g、0.314mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率48%)及び手順B(収率65%)と同様に進めて、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、表題化合物を(0.045g)白色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.96(d、J=1.7Hz、1H);9.20(d、J=1.8Hz、1H);7.49(td、J=2.2、8.8Hz、1H);7.45(s、1H);7.05(m、1H);6.53(s、1H);4.50(s、2H);3.90(s、3H);3.49−3.55(m、1H);3.37−3.44(m、1H);3.08(s、3H);2.59−2.63(重複m、1H);1.96−2.02(m、1H);1.55(s、3H)。MS(ESI、m/z):457.93[M+H+](C19H21N3O6F2S;tR=0.74min。
製造Hの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造ASの化合物(0.131g;0.3mmol)を出発物質として、、順次、実施例12、工程12.i(収率63%)、実施例15、工程15.ii(収率92%)及び手順D(収率52%)と同様に進めて、表題化合物を、水からの沈殿及び乾燥の後、黄色がかった固体(0.033g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.90(br.s、1H);9.19(br.s、1H);7.55(d、J=1.0Hz、1H);6.25(m、1H);5
.15(t、J=5.8Hz、1H);4.43(s、2H);3.45−3.53(m、3H);3.37−3.43(m、1H);3.07(s、3H);2.56−2.63(m、1H);2.07−2.17(m、4H);1.84−2.01(m、3H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):448.00[M+H+](C21H25N3O6S);tR=0.70min。
製造Hの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造ATの化合物(0.132g;0.3mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率60%)、実施例15、工程15.ii(収率92%)及び手順D(収率44%)と同様に進めて、表題化合物を、水からの沈殿及び乾燥の後、黄色がかった固体(0.026g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.9(br.s、1H);9.19(br.s、1H);7.59(m、1H);6.28(m、1H);5.46(t、J=5.9Hz、1H);4.58(d、J=5.7Hz、2H);4.52(d、J=5.7Hz、2H);4.44(s、2H);3.70(d、J=5.9Hz、2H);3.49(m、1H);3.38(m、1H);3.07(s、3H);2.60(m、1H);1.93(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):450.00[M+H+](C20H23N3O7S);tR=0.61min。
製造Hの化合物(0.246g;0.58mmol)及び製造BKの化合物(0.283g;0.76mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率70%)及び手順D(収率35%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法3)による精製の後に、黄色がかった固体(0.024g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:9.20(br.s、1H);7.47−7.56(m、4H);7.47(d、J=0.6Hz、1H);6.43(s、1H);6.28(d、J=1.2Hz、1H);4.47(s、2H);4.03(s、4H);3.50(m、1H);3.39(m、1H);3.08(s、3H);2.60(m、1H);1.98(m、1H);1.54(s、3H);1.42(s、9H)。MS(ESI、m/z):587.1[M+H+](C28H34N4O8S);tR=0.77min。
製造Hの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AWの化合物(0.136g;0.43mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率56%)、実施例15、工程15.ii(収率79%)及び手順D(収率37%)と同様に進めて、表題化合物を、水からの沈殿及び乾燥の後、黄色がかった固体(0.018g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.9(br.s、1H);9.19(br. s、1H);7.56(s、1H);6.27(d、J=1.1Hz、1H);4.89(t、J=5.6Hz、1H);4.44(s、2H);3.49(m、1H);3.36−3.43(m、2H);3.06(s、3H);2.55−2.69(m、4H);1.91−2.05(m、3H);1.72−1.90(m、4H);1.53(m、3H)。MS(ESI、m/z):462.92[M+H+](C22H27N3O6S);tR=0.73min。
製造Hの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AXの化合物(0.071g;0.3mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率70%)及び手順D(収率36%)と同様に進めて、表題化合物を、水からの沈殿及び乾燥の後、ベージュ色の固体(0.025g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.9(br.s、1H);9.18(br.s、1H);7.53(s、1H);6.25(d、J=1.1Hz、1H);4.74(t、J=5.8Hz、1H);4.43(s、2H);3.48(m、1H);3.39(m、1H);3.29(dd、J=5.9、11.2Hz、1H);3.21(dd、J=5.6、11.2Hz、1H);3.06(s、3H);2.59(m、1H);1.96(m、1H);1.54(overlaidm、1H);1.53(br.s、3H);1.17(s、3H);1.03(m、1H);0.61(m、1H)。MS(ESI、m/z):448.00[M+H+](C21H25N3O6S);tR=0.68min。
製造Hの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AYの化合物(0.067g;0.3mmol)を出発物質として、実施例12、工程12.i(収率32%)及び手順D(収率43%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.015g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.9(m、1H);9.19(m、1H);7.60(m、1H);6.29(m、1H);5.01(m、1H);4.41−4.45(m、3H);4.14−4.21(m、2H);3.89−3.94(m、2H);3.83(m、1H);3.73(m、1H);3.50(m、1H);3.40(m、1H);3.06(s、3H);2.59(m、1H);1.97(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):476.97[M+H+](C21H24N4O7S);tR=0.57min。
−3−イル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
製造Hの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AZの化合物(0.073g;0.3mmol)を出発物質として、実施例12、工程12.i(収率54%)及び手順D(収率25%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.017g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.57(s、1H);6.27(d、J=0.9Hz、1H);6.06(m、1H);4.39−4.46(m、6H);3.48(m、1H);3.38(重複m、1H);3.06(s、3H);2.83(s、2H);2.59(m、1H);1.95(m、1H);1.52(m、3H)。MS(ESI、m/z):449.97[M+H+](C20H23N3O7S);tR=0.60min。
製造Hの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造BAの化合物(0.077g;0.3mmol)を出発物質として、実施例12、工程12.i(収率66%)及び手順D(収率60%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.035g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.61(d、J=0.6Hz、1H);6.29(d、J=1.2Hz、1H);5.93(m、1H);4.44(s、2H);3.71−3.80(m、2H);3.45−3.54(m、3H);3.38(重複m、1H);3.07(s、3H);2.59(m、1H);1.98(m、1H);1.79−1.87(m、2H);1.63−1.71(m、2H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):463.97[M+H+](C21H25N3O7S);tR=0.62min。
製造Hの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造BBの化合物(0.074g;0.3mmol)を出発物質として、実施例12、工程12.i(収率37%)及び手順D(収率71%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法3)による精製の後に、黄色の固体(0.029g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.62(s、1H);6.29(d、J=1.2Hz、1H);4.44(br.s、2H);4.27(m、1H);4.11(br.s、1H);3.77(m、1H);3.49(m、1H);3.34−3.42(重複m、2H);3.17(br.s、2H);3.06(s、3H);2.98(m、1H);2.56−2.67(m、2H);1.85−1.99(m、2H);1.59(m、1H);1.51(s、3H);1.26(m、1H)。MS(ESI、m/z):504.01[M+H+](C21H26N4O6S);tR=0.51min。
イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
66/67.i. (R)−4−(6−(((1R*,2R*)−1−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
製造Hの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AUの化合物(0.132g;0.3mmol)を出発物質として、実施例12、工程12.i(収率65%)、実施例15、工程15.ii(収率69%)及び手順D(収率70%)と同様に進めて、表題化合物を、水からの沈殿及び乾燥の後、ベージュ色の固体(0.034g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.09(br.s、1H);9.19(br.s、1H);7.67(s、1H);6.31(s、1H);4.86−4.93(m、1H);4.45(s、2H);3.62−3.75(m、1H);3.46−3.56(m、1H);3.35−3.44(m、2H);3.06(m、3H);2.56−2.66(重複m、1H);1.93−2.04(m、1H);1.59−1.72(m、1H);1.53(s、3H);1.35−1.45(m、1H);1.21−1.31(m、1H)。MS(ESI、m/z):452.00[M+H+](C20H22N3O6FS);tR=0.67min。
中間体66/67.i(0.029g)を半分取キラルHPLC法A(EtOH−MeCN(0.1%TFAを含む。)4−1;流速:20mL/min、213nmでのUV検出)にて分離した;エナンチオマーの各保持時間(流速:0.8mL/min)は、5.5及び9.7minであった。表題のエナンチオマー、それぞれ最初に溶出するエナンチオマー(0.009g)及び2番目に溶出するエナンチオマー(0.01g)を、ベージュ色の固体として得た。2つのジアステレオマー化合物の各絶対配置は決定しなかった。実施例66及び実施例67は、それぞれ最初に溶出するエナンチオマー及び2番目に溶出するエナンチオマーを意味する。
製造Eの化合物(0.11g;0.21mmol)及び製造BCの化合物(0.039g;0.24mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率42%)及び手順I(収率27%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法3)による精製の後に、黄色がかった固体(0.007g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.94(br.s、1H);9.12(br.s、1H);7.45(s、1H);7.10(d、J=3.7Hz、1H);6.68(d、J=3.7Hz、1H);6.2
5(d、J=0.7Hz、1H);4.45(s、2H);3.49(m、1H);3.39(m、1H);3.06(s、3H);2.59(m、1H);1.97(m、1H);1.52(s、3H);1.05−1.10(m、2H);0.94−0.99(m、2H)。MS(ESI、m/z):518.00[M+H+](C21H24N4O5S2);tR=0.55min。
製造Hの化合物(0.12g;0.28mmol)及び製造BDの化合物(0.115g;0.37mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率63%)及び手順I(収率77%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法3)による精製の後に、茶色がかった固体(0.02g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.96(s、1H);9.19(br.s、1H);7.61−7.64(m、2H);7.49−7.52(m、2H);7.47(d、J=0.7Hz、1H);6.28(d、J=1.2Hz、1H);4.64−4.70(m、4H);4.47(s、2H);3.51(m、1H);3.41(m、1H);3.08(s、3H);2.62(m、2H);1.99(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):487.24[M+H+](C23H26N4O6S);tR=0.42min。
製造Hの化合物(0.105g;0.25mmol)及び製造BEの化合物(0.094g;0.32mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率60%)及び手順B(収率15%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の固体(0.011g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.96(s、1H);9.19(br.s、1H);7.47(s、1H);7.45−7.47(m、2H);7.15−7.20(m、2H);6.28(s、1H);5.16(m、1H);4.71(s、4H);4.46(s、2H);3.72(d、J=5.4Hz、2H);3.51(m、1H);3.40(m、1H);3.07(s、3H);2.60(重複m、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):502.00[M+H+](C24H27N3O7S);tR=0.64min。
製造Hの化合物(0.12g;0.28mmol)及び2−ヒドロキシ−N−(4−ヨードフェニル)アセタミド(0.102g;0.37mmol;市販)を出発物質として、順次、手順E(収率57%)及び手順D(収率31%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.024g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.96(m、1H);9.85(s、1H);9.10−9.27(m、1H);7.74−7.78(m、2H);7.40−7.46(m、3H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);5.68(t、J=6.1Hz、1H);4.46(s、2H);4.01(d、J=6.0Hz、2H);3.51(m、1H);3.40(m、1H);3.08(s、3H);2.60(m、1H);1.99(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):489.01[M+H+](C22H24N4O7S);tR=0.62min。
製造Hの化合物(0.122g;0.28mmol)及び製造BFの化合物(0.11g;0.37mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率32%)及び手順B(収率21%)と同様に進めて、表題化合物を、沈殿、ろ過及び乾燥の後、白色の固体(0.007g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:9.24(s、1H);7.44(s、1H);7.37−7.40(m、2H);7.29−7.33(m、2H);6.26(d、J=1.1Hz、1H);4.46(s、2H);3.50(m、1H);3.40(m、1H);3.08(s、3H);2.61(m、1H);1.98(m、1H);1.54(s、3H);0.92−1.03(m、4H)。MS(ESI、m/z):471.13[M+H+](C23H26N4O5S);tR=0.56min。
製造Hの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造BGの化合物(0.082g;0.30mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率32%)及び手順B(収率21%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色がかった固体(0.007g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.91(br.s、1H);9.19(br.s、1H);7.55(s、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);5.21(s、1H);4.48(m、1H);4.43(s、2H);3.48(m、1H);3.32−3.40(m、3H);3.06(s、3H);2.61(m、1H);2.02−2.09(m、2H);1.90−1.99(m、2H);1.68−1.75(m、2H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):478.0[M+H+](C22H27N3O7S);tR=0.60min。
製造Hの化合物(0.089g;0.21mmol)及び製造BHの化合物(0.133g;0.28mmol)を出発物質として、順次、実施例12、工程12.i(収率52%)及び手順I(収率10%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.024g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.94(s、1H);9.18(s、1H);8.33(s、1H);7.55(s、1H);6.25(s、1H);5.34−5.41(m、2H);4.43(s、2H);3.45−3.50(m、1H);3.24−3.43(重複m、1H);3.05(s、3H);2.44−2.62(重複m、1H);1.96(m、1H);1.52(s、3H);1.20−1.26(m、2H);1.08−1.14(m、2H)。MS(ESI、m/z):573.0[M+H+](C21H25N4O11PS);tR=0.53min。
)シクロプロピル)メチル((ホスフォノオキシ)メチル):
75.i. 炭酸 クロロメチル((1−((2−((3R)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)アミノ)ブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル):
中間体15.i(0.14g;0.27mmol)をDCM(5mL)中に溶解した、0℃に冷却した溶液に、Pyr(0.044mL;0.54mmol)及びクロロギ酸クロロメチル(0.03mL;0.33mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて1.75h撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加し、混合物をDCM(10mL)で抽出した。有機層を塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。反応混合物をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を黄色の粘性物(0.041g;収率25%)として得た。MS(ESI、m/z):610.0[M+H+](C27H32N3O9ClS);tR=0.90min。
中間体75.i(0.041g;0.067mmol)をDME(1mL)中に溶解したものに、テトラ−n−ブチルアンモニウム ジ−tert−ブチルホスフェート(0.042g;0.094mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて4h加熱した。水(5mL)を添加し、混合物をEA(10mL)で抽出した。水層をEA(5mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を黄色の固体(0.024g:収率46%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ(ジアステレオマーの混合物):11.36(s、0.5H);11.31(s、0.5H);7.53(s、0.5H);7.52(s、0.5H);6.23(s、1H);5.54(s、1H);5.51(s、1H);4.84(m、0.5H);4.46(m、0.5H);4.36−4.44(m、2H);4.12(s、2H);4.03(m、0.5H);3.95(m、0.5H);3.45−3.52(m、1H);3.37−3.43(m、2H);3.05(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.57(m、1H);1.95(m、1H);1.60−1.66(m、2H);1.55(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.47−1.49(m、4H);1.42(s、18H);1.05−1.12(m、4H)。MS(ESI、m/z):784.0[M+H+](C35H50N3O13PS);tR=0.94min。
中間体75.ii(0.02g;0.025mmol)を出発物質として、手順Iと同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.024g;収率28%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.94(s、1H);9.18(m、1H);7.55(s、1H);6.25(s、1H);5.45(d、J=13.2Hz、2H);4.42(s、2H);4.09(s、2H);3.48(m、1H);3.37(m、1H);3.05(s、3H);2.46−2.62(重複m、1H);1.96(m、1H);1.52(s、3H);1.08(d、J=3.8Hz、4H)。MS(ESI、m/z):588.0[M+H+](C2
2H26N3O12PS);tR=0.59min。
製造Eの化合物(0.113g;0.21mmol)及び製造BIの化合物(0.073g;0.43mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率73%)及び手順B(収率64%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(EA−MeOH)による精製の後に、白色の固体(0.049g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.95(s、1H);9.18(s、1H);7.88(s、1H);7.52(d、J=0.6Hz、1H);6.29(m、1H);6.14(s、1H);4.46(s、2H);3.49(m、1H);3.39(m、1H);3.07(s、3H);2.60(m、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H);1.50(s、6H)。MS(ESI、m/z):481.01[M+H+](C20H24N4O6S2);tR=0.65min。
製造Hの化合物(0.2g;0.472mmol)及びtert−ブチル(1−(4−ヨードベンジル)ピペリジン−4−イル)カーバメート(0.102g;0.37mmol;WO2013/092674に記載されるように製造した。)を出発物質として、順次、手順E(収率71%)及び手順I(収率37%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法3)による精製の後に、白色の固体(0.014g)として得た。1H
NMR(d6−DMSO)δ:7.45(s、1H);7.44(d、J=8.2Hz、2H);7.30(d、J=8.2Hz、2H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);4.46(s、2H);3.47−3.53(m、1H);3.45(s、2H);3.37−3.41(m、1H);3.07(s、3H);2.73(m、2H);2.64−2.66(m、1H);2.58(m、1H);1.93−1.98(m、3H);1.72(m、2H);1.50(s、3H);1.29−1.35(m、2H)。MS(ESI、m/z):528.11[M+H+](C26H33N5O5S);tR=0.49min。
製造Hの化合物(0.15g;0.354mmol)及び製造BJの最初に溶出するエナンチオマー(「第一の変形」)又は2番目に溶出するエナンチオマー(「第2の変形」)のいずれか(それぞれ0.116g(0.39mmol))を出発物質として、実施例12、工程12.i(第一の変形:収率76%;第2の変形:収率84%)及び手順D(第一の変形:収率85%;第2の変形:収率85%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、第一の変形の場合には黄色の固体(0.103g)として、第2の変形の場合には黄色の固体(0.115g)として得た。
製造Hの化合物(0.2g;0.47mmol)及び1−(4−ヨードベンジル)ピペリジン−4−オール(0.165g;0.52mmol;市販)を出発物質として、順次、手順E(収率89%)及び手順I(収率35%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法3)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.047g)として得た。MS(ESI、m/z):529.1[M+H+](C26H32N4O6S);tR=0.54min。
製造Hの化合物(0.113g;0.26mmol)及び1−(4−ヨードフェニル)ピペリジン−4−アミン トリフルオロアセテート(0.118g;0.28mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率100%)及び手順I(収率41%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.051g)として得た。MS(ESI、m/z):514.10 [M+H+](C25H31N5O5S);tR=0.56min。
製造Hの化合物(0.2g;0.47mmol)及びN−(4−ヨードベンジル)メタンスルフォンアミド(0.237g;0.71mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率70%)及び手順D(収率81%)と同様に進めて、表題化合物を灰色がかった固体(0.11g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.96(s、1H);9.19(s、1H);7.62(t、J=6.4Hz、1H);7.46−7.50(重複m、2H);7.47(s、1H);7.38(d、J=8.2Hz、2H);6.28(m、1H);4.47(s、2H);4.18(d、J=6.3Hz、2H);3.50(m、1H);3.41(m、1H);3.08(s、3H);2.88(s、3H);2.60(m、1H);1.99(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):523.0[M+H+](C22H26N4O7S2);tR=
0.67min。
83.i. 4−ヨード−1H−ピロール−2−カルバルデヒド オキシム:
NH2OH.HCl(17.61g、253.42mmol)をMeOH(600mL)中に溶解したものに、NaOAc.3H2O(35.1g;257.94mmol)を添加し、混合物をrtにて5min撹拌する。4−ヨード−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(50.00g;226.25mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を1h撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をEA中に溶解し、水(5x100mL)で洗浄し、ろ過し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色の固体(53g;収率99%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.42−11.53(br.s、1H);10.80[主]及び11.34(共にs、全体で1H);7.24及び7.89[主](共にs、1H);6.93[主]及び7.00(共にdd、J=1.5、2.7Hz、全体で1H);6.40[主]及び6.73(共にt、J=1.8Hz、全体で1H)。
中間体83.i(10.0g;42.37mmol)をAcOH(250mL)中に溶解したものに、アルゴン下、最初の分量(約2/3)のZn粉末(全体量:16.62g(254.24mmol))を添加し、そして混合物を20min撹拌した。次いで、残りの分量のZn粉末を添加し、撹拌をさらに15min続けた。固形物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた(40℃未満の浴温度)。残渣をEA(200mL)中に溶解し、5−7%NaOH水溶液(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。ろ過及び蒸発乾固後、表題化合物を茶色の固体(7.7g;収率81.7%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.89(br.s、1H);6.74(d、J=1.5Hz、1H);5.93(m、1H);3.58(s、2H)。
CDI(4.69g;28.92mmol)をTHF(150mL)中に溶解した、氷浴で冷却した溶液に、中間体83.ii(6.112g;27.53mmol)をTHF(20mL)中に溶解したものを滴下した。添加完了後速やかに、NaH(2.36g;鉱物油中60%;59.0mmol)を添加し、混合物を4h撹拌した。次いで、水(2mL)を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をCC(DCM−EA)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体(3.35g;収率49%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.55(br.s、1H);7.27(d、J=1.6Hz、1H);6.17(d、J=1.6Hz、1H);4.34(s、2H)。MS(ESI、m/z):248.9[M+H+](C6H5N2OI);tR=0.66min。
中間体83.iii(1.55g;6.25mmol)をDMF(30mL)中に溶解したものに、NaH(0.275g;鉱物油中60%;6.88mmol)を添加した。混合物をrtにて1.5h撹拌した。(R)−エチル 4−ブロモ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタノエート(1.88g;6.5mmol)を添加した。反応をrtにて2h進行させた。NH4Cl水溶液(2mL)を添加し、溶媒を減圧下で除いた。
残渣をEA(150mL)中に溶解し、水(50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。ろ過及び蒸発乾固の後、残渣をCC(PE−EA)で精製して、表題化合物を薄黄色の半固体(1.58g、収率55%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.32(d、J=1.0Hz、1H);6.24(m、1H);3.89−4.00(m、2H);3.60(m、1H);3.47(m、1H);3.13(s、3H);2.61(m、1H);2.06(m、1H);1.57(s、3H);1.12(t、J=7.1Hz、3H)。MS(ESI、m/z):455.00[M+H+](C14H19N2O5IS);tR=0.82min。
中間体83.iv(2g;4.4mmol)を出発物質として、手順C(定量的収率)及び製造H、工程H.ii(収率83%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、ベージュ色のフォーム(1.28g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.41(s、1H);6.20(d、J=1.2Hz、1H);4.36(s、2H);3.99(s、1H);3.89−3.98(m、2H);3.62(m、1H);3.47(m、1H);3.12(s、3H);2.61(m、1H);2.06(m、1H);1.57(s、3H);1.11(t、J=7.1Hz、3H)。MS(ESI、m/z):352.93[M+H+](C16H20N2O5S);tR=0.77min。
中間体83.v(0.48g;1.36mmol)及び中間体AY.ii(0.375g;1.9mmol)を出発物質として、実施例12、工程12.iと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、ベージュ色のフォーム(0.257g;収率44%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.61(s、1H);6.28(d、J=1.1Hz、1H);4.38(s、2H);4.05−4.15(m、2H);3.90−3.99(m、3H);3.58−3.66(m、2H);3.44−3.51(m、2H);3.12(s、3H);2.60(m、1H);2.07(m、1H);1.57(s、3H);1.11(t、J=7.1Hz、3H)。MS(ESI、m/z):432.2[M+H+](C21H25N3O5S);tR=0.62min。
中間体83.vi(0.237g;0.549mmol)をDCM(7.2mL)中に溶解したものに、オキセタン−3−オン(0.119g;1.65mmol)及びNaBH(OAc)3(0.706g;3.33mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2h撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びDCM(10mL)を添加した。水層をDCM−MeOH(9−1、3x10mL)で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイル(0.272g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.59(d、J=1.2Hz、1H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.51−4.54(m、2H);4.45(m、1H);4.37(s、2H);4.31(m、3H);3.90−3.99(m、2H);3.41−3.69(m
、6H);3.12(s、3H);2.56−2.65(m、1H);2.02−2.11(m、1H);1.57(s、3H);1.11(t、J=7.1Hz、3H)。MS(ESI、m/z):488.0[M+H+](C24H29N3O6S);tR=0.60min。
中間体83.vii(0.140g;0.288mmol)をTHF−MeOH−H2O混合物(2−2−1;0.75mL)中に溶解した氷冷溶液に、水酸化リチウム(0.0277g;0.37mmol)を添加した。反応混合物をrtに温め(約15min)、rtにて1h撹拌した。化合物を濃縮乾固し、表題の塩をオレンジ色の粘性物(0.134g;定量的収率)として得た。MS(ESI、m/z):460.0[M+H+](C22H25N3O6S);tR=0.53min。
中間体83.viii(0.134g;0.288mmol)を出発物質として、製造C、工程C.iv(収率67%)及び手順I(収率12%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.001g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:9.06−9.14(br.s、1H);7.56(d、J=1.2Hz、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);4.53(t、J=6.6Hz、2H);4.43(s、2H);4.31(dd、J=5.3、6.4Hz、2H);3.67(m、1H);3.52(重複t、J=7.6Hz、2H);3.30−3.49(重複m、3H);3.10−3.13(m、2H);3.05(s、3H);2.58(m、1H);1.95(m、1H);1.51(s、3H)。MS(ESI、m/z):475.08[M+H+](C22H26N4O6S);tR=0.51min。
− (R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−4−(6−((4−(2−エトキシプロパン−2−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−4−(6−((2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド.
− (R)−4−(6−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;及び
− (R)−4−(6−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド。
In vitroアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法:
最小阻害濃度(MICs;mg/L)は、「Methods for Dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria thatgrow Aerobically」Approved standard、7th ed.、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7−A7、Wayne、PA、USA、(2006)中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth中で測定した。
全実施例化合物を、数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表1に示す(MICsはmg/Lで表す。)。K.pneumoniae A−651は、多剤耐性株(特に、キノロン耐性)であり、一方、E.coli ATCC25922及びP.aeruginosa ATCC27853は、キノロン感受性株である。
Claims (15)
- 式Iの化合物又はその化合物の塩:
R1は、基Mを表し;
Mは、下記の基MA、MB及びMCの1つである:
UはN又はCHを表し;
VはN又はCHを表し;
WはN又はCHを表し;
R1AはH又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、ハロゲン、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ジヒドロキシ(C3−C4)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロエチル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル、2−ヒドロキシ−1−オキソエチル、[(C1−C4)アルコキシ]カルボニル、メチルスルホンアミドメチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(((ジメチルグリシル)オキシ)メチル)シクロプロピル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフォリン−4−イル)メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)−シクロブタ−1−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル、(1−tert−ブチルオキシカルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、モルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシ、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル、[1,2,3]トリアゾール−2−イル、3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、(1s,3r)−(1−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル、(4−ヒドロキシピペリジニル)メチル又は(4−アミノピペリジニル)メチルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、
3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、アミノ(C1−C3)アルキル、(ジメチルアミノ)メチル、メチルスルホンアミドメチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(((ジメチルグリシル)オキシ)メチル)シクロプロパ−1−イル、1−((ホスフォノオキシ)メチル)−シクロプロパ−1−イル、1−((((ホスフォノオキシ)メトキシ)カルボニル)オキシメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((((ホスフォノオキシ)メトキシ)カルボニル)アミノ)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−メチル−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−ヒドロキシメチル−2−メチルシクロプロパ−1−イル、(1R*,2S*,3s*)−1,2−ビス−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−3−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)−アゼチジン−3−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−ヒドロキシメチル−ビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル、4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、5−アミノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イルメチル、1−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル又は1−(オキセタン−3−イル)−アゼチジン−3−イルを表し;
R1Cは、1−アミノシクロプロピル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表す。)。 - 式IPの化合物でもある、請求項1に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩:
R1は、基Mを表し;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
UはNC又はHを表し;
VはN又はCHを表し;
R1Aは、H又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モルフォリン−4−イル)メチルシクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、モルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシ、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル、[1,2,3]トリアゾール−2−イル又は3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、アミノ(C1−C3)アルキル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルを表す。)。 - 式ICEの化合物である、請求項1に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩:
R1は、基Mを表し;
Mは、下記の基MA、MB及びMCの1つである:
UはCH又はNを表し;
VはCH又はNを表し;
WはCH又はNを表し;
R1AはH又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、ハロゲン、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ジヒドロキシ(C3−C4)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロエチル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル、2−ヒドロキシ−1−オキソエチル、[(C1−C4)アルコキシ]カルボニル、メチルスルホンアミドメチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(((ジメチルグリシル)オキシ)メチル)−シクロプロピル、1−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(モル
フォリン−4−イル)メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)−シクロブタ−1−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル、(1−tert−ブチルオキシカルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、[4−N−(C1−C3)アルキルピペラジン−1−イル](C1−C3)アルキル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル、3−[ヒドロキシ(C2−C3)アルキル]−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、(1s,3r)−(1−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル、(4−ヒドロキシピペリジニル)メチル又は(4−アミノピペリジニル)メチルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、アミノ(C1−C3)アルキル、(ジメチルアミノ)メチル、メチルスルホンアミドメチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(((ジメチルグリシル)オキシ)メチル)シクロプロパ−1−イル、1−((ホスフォノオキシ)メチル)−シクロプロパ−1−イル、1−((((ホスフォノオキシ)メトキシ)カルボニル)オキシメチル)−シクロプロパ−1−イル、1−((((ホスフォノオキシ)メトキシ)カルボニル)アミノ)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−メチル−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−ヒドロキシメチル−2−メチルシクロプロパ−1−イル、(1R*,2S*,3s*)−1,2−ビス−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−3−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、1−(2−ヒドロキシ−アセチル)アゼチジン−3−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル、4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、5−アミノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イルメチル、1−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル又は1−(オキセタン−3−イル)−アゼチジン−3−イルを表し;
R1Cは、1−アミノシクロプロピル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表す。)。 - R1が基MAを表す;請求項1〜3の1項に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- Aが結合を表す;請求項4に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- AがC≡Cを表す;請求項4に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- UがCHを表し、VがCHを表し、R1AがH又はフッ素を表し、R2AがH又はフッ素を表し、R3Aが、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロエチル、メチルスルホンアミドメチル、2−ヒドロキシアセタミド、(カルバモイルオキシ)メチル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(カルバモイルオキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)−シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イルメチル又は(4−ヒドロキシピペリジニル)メチルを表す;請求項6に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- R1が基MBを表す;請求項1〜3の1項に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- R1Bが、アミノ(C1−C3)アルキル、1−アミノシクロプロピル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−メチル−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−ヒドロキシメチル−2−メチルシクロプロパ−1−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)−アゼチジン−3−イル、トランス−(cis−3
,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル、5−アミノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル又は1−(オキセタン−3−イル)−アゼチジン−3−イルを表す;請求項8に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。 - R1が基MCを表す;請求項1〜3の1項に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- 下記から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩:
(R)−4−(6−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(1−(アミノメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル) ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((S)−5,6−ジヒドロキシヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−
ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(5−((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((2−フルオロ−4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシアセタミド)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((6−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン−3−イル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((5−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(6−((4−(モルフォリノメチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(6−((4−(1−(モルフォリノメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シ
クロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−(E)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(ヒドロキシメチル)スチリル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(5−アミノ−5−メチルヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル カーバメート;
(R)−4−(6−(((1S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−(1−(4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)フェニル)シクロプロピル)メチル カーバメート;
(R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル カーバメート;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−(1−(4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)フェニル)シクロプロピル)メチル ジメチルグリシネート;
(R)−4−(6−((1−アミノシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((3−アミノオキセタン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((2R,3S)−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニ
ル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−フルオロフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(2−ヒドロキシアセチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(5−(ジメチルアミノ)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
メチル (R)−3−フルオロ−4−(2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ベンゾエート;
(R)−4−(6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル ジメチルグリシネート;
リン酸二水素 (R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル;
(R)−4−(6−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(3−オキソ−6−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
((R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−(5−(メチルスルホンアミド)ペン
タ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
tert−ブチル (R)−3−ヒドロキシ−3−(4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)フェニル)アゼチジン−1−カルボキシレート;
(2R)−4−(6−(5−シクロブチル−6−ヒドロキシヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(5−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((2S,5R)−5−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((1R,2R)−1−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((1S,2S)−1−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((5−(1−アミノシクロプロピル)チオフェン−2−イル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(3−アミノオキセタン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(2−ヒドロキシアセタミド)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキ
シ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(ホスフォノオキシ)メチル (R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)カーバメート;
炭酸 (R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル ((ホスフォノオキシ)メチル);
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−5−イル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−((4−アミノピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((1R,2R)−2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(((1S,2S)−2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(4−アミノピペリジン−1−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((4−(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(6−((1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((4−(2−エトキシプロパン−2−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−((2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)
−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド。 - 医薬としての、請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分としての請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩。
- グラム陰性菌感染症の予防又は治療のための、請求項14に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
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