TW201605860A - 吡唑并嘧啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本教示內容提供一種由以下結構式表示之化合物:
□
或其醫藥學上可接受之鹽。亦描述其醫藥組成物及用途。
Description
本申請案主張2013年11月15日申請之國際申請案第PCT/CA2013/000957號之權益。前述申請案之整個教示內容以引用的方式併入本文中。
蛋白激酶已成為搜尋用於例如癌症之各種疾病之新穎治療劑之廣泛研究的主題。已知蛋白激酶藉由實現自核苷三磷酸至涉及信號傳導路徑之蛋白質受體的磷醯基轉移而調節細胞內信號轉導。存在多種激酶及路徑,經由該等激酶及路徑細胞外及其他刺激引起細胞內部出現多種細胞反應。
在大腸桿菌(E.coli)中表現時,人類TTK蛋白激酶(TTK protein kinase;TTK)(亦稱為酪胺酸蘇胺酸激酶、雙特異性蛋白激酶TTK、單極紡錘體1(Monopolar Spindle 1;Mps1)及磷酸酪胺酸拾取蘇胺酸激酶(Phosphotyrosine-Picked Threonine Kinase;PYT))為能夠磷酸化絲胺酸、蘇胺酸及酪胺酸殘基之保守多特異性激酶(Mills等人,J.Biol.Chem.22(5):
16000-16006(1992))。TTK mRNA不會表現於大部分人類生理正常組織中(同上)。TTK mRNA表現於一些快速增殖組織(諸如睾丸及胸腺)中,以及一些腫瘤中(例如TTK mRNA不會表現於腎細胞癌中,會表現於50%乳腺癌樣本中,會表現於睾丸腫瘤及卵巢癌症樣本中)(同上)。相對於正常對應物,TTK表現於一些癌細胞系及腫瘤中(同上;亦參見WO 02/068444 A1)。
因此,抑制蛋白激酶之試劑(特定言之TTK)具有治療癌症之潛能。存在對於可充當蛋白激酶抑制劑(特定言之TTK抑制劑)之附加試劑之需要。
另外,癌症復發、抗藥性或癌轉移為癌症療法中之一種主要挑戰。對初始抗癌治療反應良好之癌症患者通常顯現耐藥性及導致該疾病復發之繼發性腫瘤。近來研究證據表明腫瘤生長及擴散之能力視腫瘤內之一小個細胞子集而定。此等細胞稱為腫瘤起始細胞(tumor-initiating cell;TIC)或癌症幹細胞。認為TIC為造成抗藥性、癌症復發及癌轉移之主要原因。可抑制此等腫瘤起始細胞之生長及生存之化合物可用於治療癌症、癌轉移或防止癌症復發。因此,需要可抑制腫瘤起始細胞之生長及生存之新化合物。
申請人現已發現某些吡唑并嘧啶化合物為有效激酶抑制劑,諸如TTK蛋白激酶(參見實施例B)。申請人亦已發現此等化合物在細胞培養研究中具有對抗乳癌、結腸癌及卵巢癌細胞之有效抗癌活性(參見實施例C至實施例D)。基於此等發現,本文揭示吡唑并嘧啶化合物、其醫藥組成物及用吡唑并嘧啶化合物治療癌症之方法。
本教示內容至少部分係關於由以下結構式表示之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:R1為-NH-CH2-Cy,Cy為視情況經一或兩個選自烷基及羥基之基團取代之C3-C4環烷基;R2為-O-吡啶基;視情況經環丙基或異丙基取代之-NH-(C2-C6)羥基烷基;或視情況經羥基或(C1-C2)羥基烷基取代之-NH-(C3-C6)環烷基;R4選自氫、鹵素及(C1-C3)烷基;及Rd為環丙基。較佳地,R4為氯或甲基。
在一個具體實例中,本教示內容包括一種醫藥組成物,其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及上文所描述之由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一具體實例中,本教示內容提供一種治療患有癌症之個體之方法,其包含向個體投予有效量之結構式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本教示內容之另一具體實例提供一種在需要抑制TTK活性之個體中抑制TTK活性之方法,其包含向個體投予有效量之由結構式(I)
表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本教示內容之另一具體實例包括由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在療法中之用途。在一些具體實例中,該療法用於治療具有癌症之個體。或者,該療法在需要抑制TTK活性之個體中用於抑制TTK活性。
本教示內容之另一具體實例包括由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造治療具有癌症之個體之藥劑的用途。
本教示內容之另一具體實例包括由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造在需要抑制TTK活性之個體中抑制TTK活性之藥劑的用途。
在一個具體實例中,本教示內容係關於由結構式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦包括在例證中由結構描繪及/或由名稱描述之化合物,且包括其中性形式以及醫藥學上可接受之鹽兩者。本發明亦包括用如本文所描述之此等化合物(包括其中性形式及醫藥學上可接受之鹽)之治療及/或用途。本發明之化合物之特定實例展示如下:
或其醫藥學上可接受之鹽。
單獨或作為較大部分(諸如「羥基烷基」及其類似基團)之一部分使用之術語「烷基(alkyl)」意謂飽和脂族直鏈或分支鏈單價烴基。除非另外說明,否則烷基典型地具有1至6個碳原子,亦即(C1-C6)烷基。如本文中所使用,「(C1-C6)烷基((C1-C6)alkyl)」意謂1至6個碳原子以直鏈或分支鏈排列之基團。
「環烷基(Cycloalkyl)」意謂視情況含有一或多個雙鍵之飽
和脂族環烴基團。其可為單環、雙環(例如橋聯雙環)、多環(例如三環)或稠環。舉例而言,單環(C3-C7)環烷基意謂3至7個碳原子以單環排列之基團。(C3-C7)環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
某些本文所描述之化合物可以各種立體異構或互變異構形式存在。立體異構體為僅在其空間排列方面不同的化合物。當將所揭示之化合物藉由結構命名或描繪而不表明立體化學時,應理解該名稱或結構涵蓋所有可能的立體異構體、互變異構體、幾何異構體或其組合。
當藉由名稱或結構描繪幾何異構物時,應理解經命名或描繪之幾何異構物之幾何異構純度為至少60wt%、70wt%、80wt%、90wt%、99wt%或99.9wt%純。藉由將混合物中之經命名或描繪之幾何異構物之重量除以混合物中所有幾何異構體之總重量來測定幾何異構純度。
外消旋混合物意謂50%為一種對映異構體且50%為相應對映異構體。本教示內容涵蓋所有對映異構性純、對映異構性增濃、非對映異構性純、非對映異構性增濃及外消旋混合物,及本文所描述之化合物之非對映異構混合物。
藉由熟知方法,諸如手性氣相層析法、手性相高效液相層析法、使化合物結晶成手性鹽複合物、或在手性溶劑中使化合物結晶,對映異構及非對映異構混合物可分解為其組分對映異構體或立體異構體。藉由熟知不對稱合成方法,對映異構體及非對映異構體亦可獲自非對映異構性純或對映異構性純中間物、試劑及催化劑。
當藉由指明單一對映異構體之名稱或結構命名化合物時,除
非另外指明,否則化合物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純的(亦稱作「對映異構性純」)。光學純度為混合物中經命名或描繪之對映異構體之重量除以混合物中兩種對映異構體之總重量。
當藉由結構命名或描繪所揭示之化合物之立體化學,且經命名或描繪之結構涵蓋一個以上立體異構體(例如作為非對映異構對)時,應理解包括一種所涵蓋立體異構體或所涵蓋立體異構體之任何混合物。進一步理解經命名或描繪立體異構體之立體異構純度至少60wt%、70wt%、80wt%、90wt%、99wt%或99.9wt%。在此情況下,藉由混合物中由名稱或結構涵蓋之立體異構體之總重量除以混合物中所有立體異構體之總重量來測定立體異構純度。
本教示內容包括本文所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽。所揭示之化合物具有鹼性胺基,且因此可與醫藥學上可接受之酸形成醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之化合物之適合醫藥學上可接受之酸加成鹽包括無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸及硫酸)及有機酸(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲烷磺酸及對甲苯磺酸)之鹽。具有諸如羧酸之酸性基團之本教示內容之化合物可與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。適合的醫藥學上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽及鈣鹽)。具有四級銨基之化合物亦含有諸如氯離子、溴離子、碘離子、乙酸根、過氯酸根及其類似離子之抗衡陰離子。該等鹽之其他實例包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽及與胺基酸(諸如麩胺酸)之鹽。
本文所描述之化合物可抑制各種激酶,包括TTK。因此,
一般而言,本文所描述之化合物適用於治療與該等激酶相關之疾病或病狀。在一些具體實例中,本文所描述之化合物可抑制TTK。
在一個具體實例中,本文所描述之化合物為TTK抑制劑,且適用於治療與該等激酶相關之疾病,諸如癌症。
本教示內容之另一態樣係關於一種治療具有癌症之個體之方法,其包含向個體投予有效量之本文中所描述之化合物。在一個具體實例中,本文所描述之化合物抑制腫瘤生長。舉例而言,本文所描述之化合物抑制過表現TTK之腫瘤的生長。
藉由本教示內容之方法可治療(包括降低復發可能性)之癌症包括肺癌、乳癌、結腸癌、腦癌、神經母細胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞瘤、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、肉瘤、伴腫瘤(paraneoplasia)、骨肉瘤、胚細胞瘤、神經膠瘤及間皮瘤。在一個具體實例中,癌症選自白血病、急性骨髓白血病、慢性骨髓性白血病、乳癌、腦癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頸癌、肝細胞癌、肺腺癌、轉移性黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌及腎癌。在一個具體實例中,癌症為肺癌、結腸癌、腦癌、神經母細胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞瘤或卵巢癌。在另一具體實例中,癌症為胰臟癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、乳癌、結腸癌或卵巢癌。在另一具體實例中,癌症為乳癌、結腸癌及卵巢癌。在另一具體實例中,癌症為乳癌。在另一具體實例中,癌症為基底子型乳癌或內腔B子型乳癌。在另一具體實例中,癌症為過表現TTK之基底子型乳癌。在另一具體實例中,基底子型乳癌為雌激素受體(estrogen receptor;ER)、HER2及孕酮受體(progesterone receptor;PR)陰性乳癌。在
另一具體實例中,癌症為軟組織癌症。「軟組織癌症(soft tissue cancer)」為涵蓋衍生自身體任何軟組織之腫瘤的技術上認可之術語。該等軟組織連接、支撐或圍繞身體之各種結構及器官,包括(但不限於)平滑肌、骨胳肌肉、肌腱、纖維組織、脂肪組織、血液及淋巴管、血管周圍組織、神經、間葉細胞及滑膜組織。因此,軟組織癌症可為脂肪組織、肌肉組織、神經組織、關節組織、血管、淋巴管及纖維組織之癌症。軟組織癌症可為良性或惡性的。一般而言,惡性軟組織癌症稱為肉瘤或軟組織肉瘤。存在多種類型軟組織腫瘤,包括脂肪瘤、脂胚細胞瘤、蟄伏脂瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤(schwannoma/neurilemoma)、神經瘤、惡性神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、神經性肉瘤、節狀腱鞘炎、滑膜肉瘤、血管瘤、血管球瘤、血管外皮瘤、血管內皮瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴管瘤、纖維瘤、彈力纖維瘤、淺表性彈力纖維瘤、纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤、纖維黏液瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans;DFSP)、惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma;MFH)、黏液瘤、顆粒細胞瘤、惡性間質瘤、肺泡軟組織肉瘤、上皮樣肉瘤、透明細胞肉瘤及促結締組織增生小細胞瘤。在一特定具體實例中,軟組織癌症為選自由以下組成之群之肉瘤:纖維肉瘤、胃腸肉瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、圓細胞肉瘤及滑膜肉瘤。
在一些具體實例中,本教示內容提供在經歷抗癌療法之個體中抑制腫瘤起始細胞生長或降低癌症復發可能性之方法。方法包含以下步驟:
a)評估個體以確定癌症是否處於緩解狀態;及b)若癌症處於緩解狀態;則向個體投予有效量之TTK抑制劑(例如由結構式(I)表示之化合物)。若癌症不處於緩解狀態,則該方法視情況進一步包含繼續抗癌療法直至癌症緩解之步驟,隨後為投予有效量之TTK抑制劑(例如由結構式(I)表示之化合物)之步驟b)。
如本文中所使用,術語「腫瘤起始細胞(tumor-initiating cell)」或「TIC」係指存在於一些腫瘤內之擁有自我更新及增殖能力之細胞。此等細胞有時稱作癌症幹細胞(cancer stem cell;CSC),且可觀察到其與正常幹細胞共有某些特徵,包括幹細胞樣表型及功能。在一些具體實例中,TIC之特徵在於其在免疫缺陷小鼠中異種器官移植之後形成腫瘤之能力。
在一些具體實例中,本教示內容提供在癌症處於緩解狀態之個體中抑制腫瘤起始細胞生長或降低癌症復發可能性之方法,其包含向個體投予有效量之TTK抑制劑(例如由結構式(I)表示之化合物)。
在一些具體實例中,例如其中個體經治療以降低癌症復發可能性,已用抗癌療法治療該個體。或者,已用抗癌療法治療個體且該個體處於緩解狀態。
在一些具體實例中,本教示內容提供治療患有癌症之個體之方法,其包含向個體投予有效量之由結構式(I)表示之化合物以及有效抗癌療法。在一個具體實例中,癌症為轉移性癌症。「轉移性癌症(metastatic cancer)」為已自其原發部位擴散至身體其他部分之癌症。
在另一具體實例中,本教示內容係關於一種治療患有耐藥性癌症之個體的方法。「耐藥性癌症(drug-resistant cancer)」為對一種、兩種、
三種、四種、五種或五種以上典型地用於治療癌症之藥物無反應的癌症。在一個具體實例中,耐藥性癌症藉由腫瘤起始細胞之生長介導。
此項技術中已知之適合方法可用於評估個體以確定癌症是否處於緩解狀態。舉例而言,可監測腫瘤尺寸及/或腫瘤標記,通常為與腫瘤締合之蛋白質,以確定癌症病況。可藉由成像裝置,諸如X射線、MRI、CAT掃描、超音波、乳房攝影術、PET及其類似物或經由生檢監測腫瘤尺寸。
就本文中所描述之方法(例如共投予法)而言,抗癌療法選自由以下組成之群:手術、輻射療法、免疫療法、內分泌療法、基因療法及投予抗癌劑。或者,抗癌療法為輻射療法。在另一替代方案中,抗癌療法為免疫療法。在另一替代方案中,抗癌療法為投予抗癌劑。在另一替代方案中,抗癌療法為手術。
輻射療法使用輻射殺死、毀壞或治療癌症。例示性輻射療法包括(但不限於)γ輻射、中子束放射線療法、電子束放射線療法、質子療法、近接療法及放射性同位素療法(亦即,全身放射性同位素療法)。
內分泌療法為添加、阻斷或移除激素之治療。舉例而言,可阻斷雌激素產生或活性之化學治療劑已用於治療乳癌。另外,免疫系統之激素刺激已用於治療特定癌症,諸如腎細胞癌及黑色素瘤。在一個具體實例中,內分泌療法包含投予天然激素、合成激素或可阻斷或增加人體天然激素產生之其他合成分子。在另一具體實例中,內分泌療法包括移除製造某一激素之腺體。
如本文中所使用,基因療法將基因插入個體細胞及生物組織
中醫治療疾病,諸如癌症。例示性基因療法包括(但不限於)生殖系基因療法及體細胞基因療法。
免疫療法(亦稱作生物反應調節劑療法、生物療法(biologic therapy/biotherapy)、免疫療法或生物學療法)為使用部分免疫系統對抗疾病之治療。免疫療法可有助於免疫系統識別癌細胞或增強針對癌細胞之反應。免疫療法包括主動及被動免疫療法。主動免疫療法刺激身體自身免疫系統,而被動免疫療法通常使用產生於身體外部之免疫系統組分。
主動免疫療法之實例包括(但不限於)疫苗,其包括癌症疫苗、腫瘤細胞疫苗(自體性或同種異體)、樹突狀細胞疫苗、抗原疫苗、抗個體基因型疫苗、DNA疫苗、病毒疫苗或具有介白素-2(Interleukin-2;IL-2)之腫瘤浸潤性淋巴細胞(Tumor-Infiltrating Lymphocyte;TIL)疫苗或淋巴激素活化殺傷(Lymphokine-Activated Killer;LAK)細胞療法。
被動免疫療法之實例包括(但不限於)含有毒素之單株抗體及靶向療法。單株抗體包括裸抗體及共軛單株抗體(亦稱作標識、標記或裝載抗體)。裸單株抗體不附著有藥物或放射性材料,而共軛單株抗體接合至例如化學療法藥物(化學標記)、放射性粒子(放射性標記)或毒素(免疫毒素)。此等裸單株抗體藥物之實例包括(但不限於)利妥昔單抗(Rituximab)(美羅華(Rituxan)),用於治療例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)之針對CD20抗原的抗體;曲妥珠單抗(trastuzumab)(赫賽汀(Herceptin)),用於治療例如晚期乳癌之針對HER2蛋白質的抗體;阿侖單抗(Alemtuzumab)(坎帕斯(Campath)),用於治療例如B細胞慢性淋巴球性白血病(B cell chronic lymphocytic leukemia;B-CLL)之針對CD52
抗原的抗體;西妥昔單抗(Cetuximab)(愛必妥(Erbitux)),例如與伊立替康(irinotecan)組合用於治療例如晚期結腸直腸癌及頭頸癌之針對EGFR蛋白質的抗體;及貝伐單抗(Bevacizumab)(阿瓦斯汀(Avastin)),其為針對VEGF蛋白質起作用且例如與化學療法組合用於治療例如轉移性結腸直腸癌之抗血管生成療法。共軛單株抗體之實例包括(但不限於)放射性標記抗體替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)(澤娃靈(Zevalin)),其將放射性直接傳遞至癌性B淋巴細胞且用於治療例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤;放射性標記抗體托西莫單抗(Tositumomab)(百克沙(Bexxar)),其用於治療例如某類非霍奇金氏淋巴瘤;及免疫毒素吉妥單抗奧唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)(麥羅塔(Mylotarg)),其含有卡奇黴素(calicheamicin)且用於治療例如急性骨髓性白血病(AML)。BL22為用於治療例如毛細胞白血病之共軛單株抗體;用於治療例如白血病、淋巴瘤及腦瘤之免疫毒素;及放射性標記抗體,諸如,例如用於結腸直腸及卵巢癌之OncoScint及例如用於前列腺癌之ProstaScint。
可使用之治療性抗體之其他實例包括(但不限於)HERCEPTIN®(曲妥珠單抗)(Genentech,CA),其為用於治療患有轉移性乳癌之患者之人類化抗HER2單株抗體;REOPRO®(阿昔單抗)(Centocor),其為血小板上之用於預防結塊形成之抗醣蛋白IIb/IIIa受體;ZENAPAX®(達利珠單抗(daclizumab))(Roche Pharmaceuticals,Switzerland),其為用於預防急性腎同種異體移植排斥反應之免疫抑制性人類化抗CD25單株抗體;PANOREXTM,其為鼠類抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗體(Glaxo Wellcome/Centocor);BEC2,其為鼠類抗個體基因型(GD3抗原決定基)IgG
抗體(ImClone System);IMC-C225,其為嵌合抗EGFR IgG抗體(ImClone System);VITAXINTM,其為人類化抗αVβ3整合素抗體(Applied Molecular Evolution/MedImmune);坎帕斯1H/LDP-03,其為人類化抗CD52 IgG1抗體(Leukosite);斯馬特(Smart)M195,其為人類化抗CD33 IgG抗體(Protein Design Lab/Kanebo);RITUXANTM,其為嵌合抗CD20 IgG1抗體(IDEC Pharm/Genentech,Roche/Zettyaku);LYMPHOCIDETM,其為人類化抗CD22 IgG抗體(Immunomedics);LYMPHOCIDETM Y-90(Immunomedics);林頗斯卡(Lymphoscan)(經Tc-99m標記;放射成像;Immunomedics);諾維恩(Nuvion)(針對CD3;Protein Design Labs);CM3為人類化抗ICAM3抗體(ICOS Pharm);IDEC-114為靈長類化抗CD80抗體(IDEC Pharm/Mitsubishi);ZEVALINTM為放射性標記鼠類抗CD20抗體(IDEC/Schering AG);IDEC-131為人類化抗CD40L抗體(IDEC/Eisai);IDEC-151為靈長類化抗CD4抗體(IDEC);IDEC-152為靈長類化抗CD23抗體(IDEC/Seikagaku);斯馬特抗CD3為人類化抗CD3 IgG(Protein Design Lab);5G1.1為人類化抗補體因子5(C5)抗體(Alexion Pharm);D2E7為人類化抗TNF-α抗體(CAT/BASF);CDP870為人類化抗TNF-α Fab片段(Celltech);IDEC-151為靈長類化抗CD4 IgG1抗體(IDEC Pharm/SmithKline Beecham);MDX-CD4為人類抗CD4 IgG抗體(Medarex/Eisai/Genmab);CD20-鏈黴親和素(+生物素-釔90;NeoRx);CDP571為人類化抗TNF-α IgG4抗體(Celltech);LDP-02為人類化抗α4β7抗體(LeukoSite/Genentech);正純種系(OrthoClone)OKT4A為人類化抗CD4 IgG抗體(Ortho Biotech);ANTOVATM為人類化抗CD40L IgG抗體(Biogen);ANTEGRENTM為人類化抗VLA-4 IgG抗體(Elan);且CAT-152
為人類抗TGF-β2抗體(Cambridge Ab Tech)。
可用於本教示內容之免疫療法包括輔助免疫療法。實例包括細胞激素,諸如顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞炎症蛋白質(MIP)-1-α、介白素(包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6,IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21及IL-27)、腫瘤壞死因子(包括TNF-α)及干擾素(包括IFN-α、IFN-β及IFN-γ);氫氧化鋁(alum);卡介苗(Bacille Calmette-Guérin;BCG);匙孔螺血氰蛋白(Keyhole limpet hemocyanin;KLH);不完全弗氏佐劑(Incomplete Freund's adjuvant;IFA);QS-21;DETOX;左旋咪唑(Levamisole);及二硝基苯基(Dinitrophenyl;DNP)及其組合,諸如介白素(例如IL-2)與其他細胞介素(諸如IFN-α)之組合。
或者,本文中所描述之抗癌療法包括投予抗癌劑。「抗癌劑(anti-cancer agent)」為當以有效量向患有癌症之個體投予時可部分或實質上達成以下中之一或多者的化合物:阻滯癌症生長、減小癌症程度(例如減小腫瘤尺寸)、抑制癌症生長速率、及減緩或改善與癌症(諸如組織或血清組分)相關之臨床症狀或適應症或增加個體之壽命。
適用於本文中所描述方法之抗癌劑包括已認可用於治療癌症之任何抗癌劑。在一個具體實例中,抗癌劑包括(但不限於)靶向抗體、血管生成抑制劑、烷化劑、抗代謝物、長春花生物鹼、紫杉烷、鬼臼毒素、拓撲異構酶抑制劑、激素抗腫瘤劑及其他抗腫瘤劑。
適用於本教示內容方法之烷化劑之實例包括(但不限於)氮芥(例如甲氯乙胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖(melphalan)等)、乙
烯亞胺及甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa))、磺酸烷基酯(例如白消安(busulfan))、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、羅氮芥(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、鏈脲菌素等)或三氮烯(達卡巴嗪(decarbazine)等)。適用於本教示內容方法之抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如甲胺喋呤),或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟氧尿啶(floxouridine)、阿糖胞苷),嘌呤類似物(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin))。植物鹼及萜類或其衍生物之實例包括(但不限於)長春花生物鹼(例如長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓(vinorelbine)、長春地辛(vindesine))、鬼臼毒素及紫杉烷(例如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇)。拓撲異構酶抑制劑之實例包括(但不限於)伊立替康、拓朴替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及替尼泊苷(teniposide)。抗腫瘤劑之實例包括(但不限於)放射菌素、蒽環黴素(例如小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin))、博萊黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)及絲裂黴素(mitomycin)。
在一個具體實例中,可用於本教示內容之抗癌劑包括阿德力黴素(Adriamycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、博萊黴素、長春鹼、順鉑(Cisplatin)、阿西維辛(acivicin);阿克拉黴素(aclarubicin);鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride);阿克羅寧(acronine);阿多來新(adozelesin);阿地介白素(aldesleukin);六甲蜜胺;安波黴素(ambomycin);乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate);胺格魯米特(aminoglutethimide);安吖啶;阿那曲唑(anastrozole);安麯黴素(anthramycin);天冬醯胺酶;曲林菌素;阿紮胞苷
(azacitidine);阿紮替派(azetepa);阿佐黴素(azotomycin);巴馬司他(batimastat);苯佐替派(benzodepa);比卡魯胺(bicalutamide);鹽酸比山群(bisantrene hydrochloride);二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate);比折來新(bizelesin);硫酸博萊黴素;布喹那鈉(brequinar sodium);溴匹立明(bropirimine);白消安;放線菌素C(cactinomycin);卡魯睾酮(calusterone);卡醋胺(caracemide);卡貝替姆(carbetimer);卡鉑(carboplatin);卡莫司汀;鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride);卡折來新(carzelesin);西地芬戈(cedefingol);苯丁酸氮芥;西羅黴素(cirolemycin);克拉屈濱(cladribine);甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate);環磷醯胺;阿糖胞苷;達卡巴嗪(dacarbazine);鹽酸道諾黴素;地西他濱(decitabine);右奧馬鉑(dexormaplatin);地紮胍寧(dezaguanine);甲磺酸地紮胍寧;地吖醌(diaziquone);小紅莓;鹽酸小紅莓;屈洛昔芬(droloxifene);檸檬酸屈洛昔芬;丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate);達佐黴素(duazomycin);依達曲沙(edatrexate);鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride);依沙蘆星(elsamitrucin);恩洛鉑(enloplatin);恩普胺酯(enpromate);依匹哌啶(epipropidine);鹽酸表柔比星;厄布洛唑(erbulozole);鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride);雌氮芥(estramustine);雌氮芥磷酸鈉;依他硝唑(etanidazole);依託泊苷;磷酸依託泊苷;埃托寧(etoprine);鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride);法紮拉濱(fazarabine);非瑞替尼(fenretinide);氟尿苷(floxuridine);磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate);氟尿嘧啶;氟西他濱(flurocitabine);磷喹酮(fosquidone);福司曲星鈉(fostriecin sodium);吉西他濱(gemcitabine);鹽酸吉西他濱;羥基尿素(hydroxyurea);鹽酸艾
達黴素;異環磷醯胺;伊莫福新(ilmofosine);介白素II(包括重組介白素II或rIL2)、干擾素α-2a;干擾素α-2b;干擾素α-n1;干擾素α-n3;干擾素β-Ia;干擾素γ-Ib;異丙鉑(iproplatin);鹽酸伊立替康;乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate);來曲唑(letrozole);乙酸亮丙立德(leuprolide acetate);鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride);洛美曲索鈉(lometrexol sodium);洛莫司汀(lomustine);鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride);馬索羅酚(masoprocol);美登素(maytansine);鹽酸氮芥;乙酸甲地孕酮(megestrol acetate);乙酸甲烯雌醇(melengestrol acetate);美法侖;美諾立爾(menogaril);巰基嘌呤;甲胺喋呤;甲胺喋呤鈉;蔓托寧(metoprine);美妥替哌(meturedepa);米丁度胺(mitindomide);米托卡西(mitocarcin);米托羅米(mitocromin);米托潔林(mitogillin);米托馬星(mitomalcin);絲裂黴素;米托司培(mitosper);米托坦(mitotane);鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride);黴酚酸;諾考達唑(nocodazole);諾加黴素(nogalamycin);奧馬鉑(ormaplatin);奧昔舒侖(oxisuran);培門冬酶(pegaspargase);培利黴素(peliomycin);奈莫司汀(pentamustine);硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate);培磷醯胺(perfosfamide);哌泊溴烷(pipobroman);哌泊舒凡(piposulfan);鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride);普卡黴素(plicamycin);普洛美坦(plomestane);卟吩姆鈉(porfimer sodium);波弗黴素(porfiromycin);潑尼氮芥(prednimustine);鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride);嘌呤黴素;鹽酸嘌呤黴素;吡唑呋喃菌素(pyrazofurin);利波腺苷(riboprine);羅谷亞胺(rogletimide);沙芬戈(safingol);鹽酸沙芬戈;司莫司汀;辛曲秦(simtrazene);司泊索非鈉(sparfosate sodium);司
帕黴素(sparsomycin);鹽酸螺旋鍺;螺莫司汀(spiromustine);螺鉑;鏈黑黴素;鏈脲菌素;磺氯苯脲;他利黴素(talisomycin);替康蘭鈉(tecogalan sodium);喃氟啶;鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride);替莫泊芬(temoporfin);替尼泊苷(teniposide);替羅昔隆(teroxirone);睾內酯;硫米嘌呤;硫鳥嘌呤;噻替派;噻唑呋林(tiazofurin);替拉紮明(tirapazamine);檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate);乙酸曲托龍(trestolone acetate);磷酸曲西立濱(triciribine phosphate);曲美沙特(trimetrexate);葡萄糖醛酸曲美沙特;曲普瑞林(triptorelin);鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride);尿嘧啶芥;烏瑞替派(uredepa);伐普肽(vapreotide);維替泊芬(verteporfin);硫酸長春鹼;硫酸長春新鹼;長春地辛;硫酸長春地辛;硫酸長春匹定;硫酸長春甘酯;硫酸長春羅新;酒石酸長春瑞賓;硫酸長春羅定;硫酸長春利定;伏羅唑(vorozole);折尼鉑(zeniplatin);淨司他丁(zinostatin);鹽酸左柔比星(zorubicin hydrochloride)。
可用於本教示內容之其他抗癌劑/藥物包括(但不限於):20-表-1,25二羥維生素D3;5-乙炔尿嘧啶;阿比特龍(abiraterone);阿克拉黴素;醯基富烯;腺環戊醇;阿多來新;阿地介白素;ALL-TK拮抗劑;六甲蜜胺;胺莫司汀(ambamustine);艾美多(amidox);阿米福汀(amifostine);胺基乙醯丙酸;胺柔比星(amrubicin);安吖啶;阿那格雷(anagrelide);阿那曲唑;穿心蓮內酯;血管生成抑制劑;拮抗劑D;拮抗劑G;安他利(antarelix);抗背部化形態生成蛋白質-1;抗雄激素前列腺癌瘤;抗雌激素;抗新普拉通(antineoplaston);反義寡核苷酸;甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate);細胞死亡基因調節劑;細胞死亡調節劑;類嘌呤酸;
ara-CDP-DL-PTBA;精胺酸脫胺酶:奧沙那寧(asulacrine);阿他美坦(atamestane);阿莫司汀(atrimustine);阿新司坦汀1(axinastatin 1);阿新司坦汀2;阿新司坦汀3;阿紮司瓊(azasetron);阿紮托新(azatoxin);重氮酪胺酸;巴卡亭III衍生物(baccatin III derivatives);巴拉諾(balanol);巴馬司他(batimastat);BCR/ABL拮抗劑;苯并二氫卟酚;苯甲醯基星形孢菌素;β內醯胺衍生物;β-阿立辛(beta-alethine);β克拉黴素B(betaclamycin B);樺木酸;bFGF抑制劑;比卡魯胺(bicalutamide);比山群;雙氮丙啶基精胺;雙奈法德;雙特拉汀A(bistratene A);比折來新;比銳來特(breflate);溴匹立明;布度鈦(budotitane);丁硫胺酸磺基肟;鈣泊三醇;鈣磷酸蛋白C;喜樹鹼衍生物;金絲雀痘IL-2;卡培他濱(capecitabine);甲醯胺-胺基-三唑;羧胺三唑;CaRest M3;CARN 700;軟骨衍生抑制劑;卡折來新;酪蛋白激酶抑制劑(casein kinase inhibitor;ICOS);栗樹精胺;殺菌肽B;西曲瑞克(cetrorelix);克羅林(chlorlns);氯喹喏啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide);西卡前列素(cicaprost);順卟啉(cis-porphyrin);克拉屈濱;克羅米芬類似物(clomifene analogues);克黴唑(clotrimazole);克立黴素A(collismycin A);克立黴素B;康柏斯達汀A4(combretastatin A4);康柏斯達汀類似物;康納京尼(conagenin);卡那貝西汀816(crambescidin 816);克立那托;克瑞托欣8(cryptophycin 8);克瑞托欣A衍生物;卡拉新A(curacin A);環戊蒽醌(cyclopentanthraquinone);環普蘭姆(cycloplatam);西匹黴素(cypemycin);十八烷基磷酸阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate);細胞溶解因子;細胞抑素;達昔單抗(dacliximab);地西他濱;去氫膜海鞘素B;德舍瑞林(deslorelin);地塞米松(dexamethasone);右異環磷醯胺;右雷佐生
(dexrazoxane);右維拉帕米(dexverapamil);地吖醌;迪德尼B(didemnin B);地多西(didox);二乙基降精胺;二氫-5-氮胞苷;9-二噁黴素;二苯基螺莫司汀;多可沙諾(docosanol);多拉司瓊(dolasetron);去氧氟尿苷;曲洛昔芬;屈大麻酚(dronabinol);倍癌黴素SA;依布硒啉(ebselen);依考莫司汀(ecomustine);依地福新(edelfosine);依決洛單抗(edrecolomab);依氟鳥胺酸;欖香烯;乙嘧替氟;表柔比星;愛普列特(epristeride);雌氮芥類似物;雌激素促效劑;雌激素拮抗劑;依他硝唑;磷酸依託泊苷;依西美坦;法屈唑;法紮拉濱;非瑞替尼(fenretinide);非格司亭(filgrastim);非那雄安(finasteride);夫拉平度(flavopiridol);氟卓斯汀(flezelastine);氟斯特酮(fluasterone);氟達拉賓(fludarabine);鹽酸氟道諾欣(fluorodaunorunicin hydrochloride);福酚美克(forfenimex);福美司坦(formestane);福司曲星(fostriecin);福莫司汀(fotemustine);釓德卟啉(gadolinium texaphyrin);硝酸鎵;加洛他濱(galocitabine);加尼瑞克(ganirelix);明膠酶抑制劑;吉西他濱;麩胱甘肽抑制劑;海普法姆(hepsulfam);海瑞古林(heregulin);六亞甲基雙乙醯胺;金絲桃毒(hypericin);伊班膦酸(ibandronic acid);艾達黴素;艾多昔芬(idoxifene);伊決孟酮(idramantone);伊莫福新(ilmofosine);伊洛馬司他(ilomastat);咪唑吖啶酮(imidazoacridone);咪喹莫特(imiquimod);免疫刺激劑肽;胰島素類生長因子-1受體抑制劑;干擾素促效劑;干擾素;介白素;碘苄胍(iobenguane);碘多柔比星(iododoxorubicin);甘薯醇,4-;伊羅普拉(iroplact);伊索拉定(irsogladine);異苯胍唑(isobengazole);異海利德林B(isohomohalicondrin B);伊他司瓊(itasetron);伽斯利德(jasplakinolide);卡哈利德F(kahalalide F);片螺素-N
三醋酸酯(lamellarin-N triacetate);蘭瑞肽;雷那黴素(leinamycin);來格司亭(lenograstim);硫酸蘑菇多醣(lentinan sulfate);立托斯坦汀(leptolstatin);來曲唑;白血病抑制因子;白細胞α干擾素;亮丙立德+雌激素+孕酮;亮丙瑞林(leuprorelin);左旋咪唑(levamisole);利阿唑;直鏈多元胺類似物;親脂雙醣肽;親脂鉑化合物;立索克林醯胺7(lissoclinamide 7);洛鉑(lobaplatin);蚯吲磷脂(lombricine);洛美曲索;氯尼達明(lonidamine);洛索蒽醌(losoxantrone);洛伐他汀(lovastatin);洛索立賓(loxoribine);勒托替康(lurtotecan);鎦德卟啉;里斯福林(lysofylline);裂解肽;美坦新(maitansine);麥洛坦汀A(mannostatin A);馬立馬司他(marimastat);馬索羅酚(masoprocol);馬斯平(maspin);基質溶素抑制劑;基質金屬蛋白酶抑制劑;美諾立爾(menogaril);麥爾巴隆(merbarone);美替瑞林(meterelin);蛋胺酶;甲氧氯普胺;MIF抑制劑;米非司酮(mifepristone);米替福新(miltefosine);米立司亭(mirimostim);失配雙股RNA;丙脒腙;二溴衛矛醇;絲裂黴素類似物;米托萘胺(mitonafide);米托毒素纖維母細胞生長因子-沙泊寧(saporin);米托蒽醌;莫法羅汀(mofarotene);莫拉司亭(molgramostim);單株抗體,人類絨毛膜促性腺激素;單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk;莫哌達醇(mopidamol);多抗藥性基因抑制劑;基於多腫瘤抑制因子1之療法;氮芥抗癌試劑;印度洋海綿B;分支桿菌細胞壁萃取物;邁瑞酮(myriaporone);N-乙醯地那林;N-取代苯甲醯胺;那法瑞林(nafarelin);納格瑞替(nagrestip);納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine);納帕維(napavin);奈帕特林(naphterpin);那托司亭(nartograstim);奈達鉑(nedaplatin);奈莫柔比星(nemorubicin);奈立膦酸;中性內肽酶;尼魯
胺(nilutarnide);尼撒黴素(nisamycin);氧化氮調節劑;氮氧化物抗氧化劑;紐崔林(nitrullyn);O6-苯甲基鳥嘌呤;奧曲肽(octreotide);奧克恩(okicenone);寡核苷酸;奧那司酮(onapristone);昂丹司瓊(ondansetron);昂丹司瓊;奧拉新(oracin);口腔細胞介素誘導劑;奧馬鉑;奧沙特隆(osaterone);奧沙利鉑(oxaliplatin);厄諾黴素(oxaunomycin);巴拉烏胺(palauamine);軟脂醯基唑欣(palmitoylrhizoxin);帕米膦酸;帕納三醇;帕諾米芬(panomifene);帕拉巴汀(parabactin);帕折普汀(pazelliptine);培門冬酶(pegaspargase);培得星(peldesine);戊聚糖聚硫酸鈉;噴司他丁;泮托唑(pentrozole);潘氟隆(perflubron);培磷醯胺;紫蘇子醇;芬那黴素(phenazinomycin);苯基乙酸鹽;磷酸酵素抑制劑;畢西巴尼(picibanil);鹽酸匹魯卡品(pilocarpine hydrochloride);吡柔比星(pirarubicin);吡曲克辛(piritrexim);普拉汀A(placetin A);普拉汀B;纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑;鉑錯合物;鉑化合物;鉑三胺錯合物;卟吩姆鈉;波弗黴素;潑尼松(prednisone);丙基雙吖啶酮;前列腺素J2;蛋白酶體抑制劑;基於蛋白A之免疫調節劑;蛋白激酶C抑制劑;蛋白激酶C抑制劑微藻;蛋白質酪胺酸磷酸酵素抑制劑;嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑;紫紅素;派拉瑞丁(pyrazoloacridine);吡哆醛化血紅蛋白聚氧化乙烯共軛物;raf拮抗劑;雷替曲塞(raltitrexed);拉莫司瓊(ramosetron);ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑;ras抑制劑;ras-GAP抑制劑;去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated);錸Re 186依替膦酸鹽;根瘤菌素;核酶;RII瑞汀醯胺(RII retinamide);羅谷亞胺;羅希吐鹼(rohitukine);羅莫肽(romurtide);羅喹美克(roquinimex);盧比龍B1(rubiginone B1);盧伯(ruboxyl);沙芬戈;散特平(saintopin);
SarCNU;塞克菲特A(sarcophytol A);沙格司亭(sargramostim);Sdi 1模擬物;司莫司汀;老化衍生抑制劑1;正義寡核苷酸;信號轉導抑制劑;信號轉導調節劑;單鏈抗原結合蛋白質;西索菲蘭(sizofiran);索布佐生(sobuzoxane);硼卡鈉;苯基乙酸鈉;索維洛(solverol);促生長因子結合蛋白;索納明(sonermin);膦門冬酸;斯卡黴素D(spicamycin D);螺莫司汀;斯蘭羅皮汀(splenopentin);海綿抑素1;角鯊胺;幹細胞抑制劑;桿細胞分裂抑制劑;斯蒂醯胺(stipiamide);基質溶素抑制劑;索菲欣(sulfinosine);超活性血管活性腸肽拮抗劑;蘇拉斯塔(suradista);蘇拉明(suramin);苦馬豆素(swainsonine);合成葡糖胺聚糖;他莫司汀(tallimustine);他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide);牛磺莫司汀(tauromustine);他紮羅汀(tazarotene);替康蘭鈉;喃氟啶;碲哌喃鎓;端粒酶抑制劑;替莫泊芬;替莫唑胺(temozolomide);替尼泊苷;四氯十氧化物;四唑明(tetrazomine);噻立拉斯汀(thaliblastine);噻可拉林(thiocoraline);血小板生成素;血小板生成素模擬劑;胸腺法新(thymalfasin);胸腺生長素受體促效劑;胸腺曲南(thymotrinan);甲狀腺刺激激素;乙基錫艾迪普林;替拉紮明;二氯化二茂鈦;特西汀(topsentin);托瑞米芬(toremifene);分化全能幹細胞因子;轉譯抑制劑;維甲酸;三乙醯基尿苷;曲西立濱(triciribine);曲美沙特;曲普瑞林;特比司瓊(tropisetron);妥羅雄脲(turosteride);酪胺酸激酶抑制劑;泰福斯汀(tyrphostin);UBC抑制劑;烏苯美司(ubenimex);尿生殖竇衍生生長抑制因子;尿激酶受體拮抗劑;伐普肽(vapreotide);維洛林B(variolin B);載體系統,紅血球基因療法;維拉雷瑣(velaresol);凡拉明(veramine);維汀(verdins);維替泊芬(verteporfin);
長春瑞賓;維夏汀(vinxaltine);維他欣(vitaxin);伏羅唑;紮諾特隆(zanoterone);折尼鉑;亞苄維;及淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)。較佳附加抗癌藥物為5-氟尿嘧啶及甲醯四氫葉酸。
在一個具體實例中,可用於本文中所描述之方法的抗癌劑選自由以下組成之群:太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶、曲妥珠單抗、拉帕替尼(lapatinib)、貝伐單抗、來曲唑、戈舍瑞林(goserelin)、他莫昔芬、西妥昔單抗、帕尼單抗、吉西他濱、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、小紅莓、表柔比星、環磷醯胺、甲胺喋呤、長春鹼、長春新鹼、美法侖及其組合。
在一個具體實例中,同時投予抗癌劑及由結構式(I)表示之化合物。當同時投予時,可在相同調配物或不同調配物中投予抗癌劑及化合物。或者,分別投予化合物及附加抗癌劑。或者,可在如熟練臨床家所確定之適當時間範圍(例如足以使得療法之醫藥影響重疊之時間)(例如癌症治療階段/區間(例如約1.5小時至約5小時至約10小時至約15小時至約20小時;約1天至約2天至約5天至約10天至約14天))內連續投予化合物及附加抗癌劑,如各別組成物。可以單次劑量或多次劑量按適合於達成所需治療效應(例如抑制腫瘤生長)之順序及按時程投予化合物及附加抗癌劑。
在一個具體實例中,本文中所描述之方法中之個體先前未經TTK抑制劑(例如由結構式(I)表示之化合物)治療。
術語「抑制腫瘤起始細胞之生長(inhibiting the growth of tumor-initiating cell)」係指減小腫瘤起始細胞增殖及/或生存之速率。
如本文中所使用,術語「降低癌症復發之可能性(reducing the likelihood of recurrence of a cancer)」意謂在緩解時間段之後在或接近原發部位及/或繼發性部位部分或完全抑制、延遲癌症復發。其亦意謂在本文所描述治療下與不進行該治療相比,癌症復發可能性較小。
如本文中所使用,術語「緩解(remission)」係指癌症病況,其中典型地在個體用抗癌療法成功治療之後,與癌症相關之臨床症狀或適應症已消失或無法偵測到。
如本文中所使用,「治療(treatment)」為獲得有利或所需結果(包括臨床結果)之方法。有利或所需臨床結果可包括(但不限於)緩解或減緩一或多種症狀或病狀、減弱疾病程度、穩定疾病病況(亦即不惡化)、降低疾病擴散可能性、延遲或減緩疾病進展、減緩或緩和疾病病況,無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與若不接受治療之預期生存期相比生存期延長。「治療」亦包括降低疾病復發可能性。
如本文中所使用,「治療患有癌症之個體(treating a subject with a cancer)」包括部分或實質上達成以下中之一或多者:阻滯癌症生長、減小癌症程度(例如減小腫瘤尺寸)、抑制癌症生長速率、減緩或改善與癌症(諸如組織或血清組分)相關之臨床症狀或適應症或增加個體壽命;及降低癌症復發可能性。
一般而言,本文中教示之化合物的有效量視各種因素而變化,諸如既定藥物或化合物、醫藥調配物、投藥途徑、疾病或病症類型、治療之個體或主體特性及其類似物,但仍然可由熟習此項技術者常規確定。本教示內容之化合物的有效量可由一般技術者藉由此項技術中已知之
常規方法容易地確定。
術語「有效量(effective amount)」意謂當向個體投予時,在個體中產生與對照物相比有利或所需結果(包括臨床結果,例如抑制、抑止或減輕癌症(例如由癌細胞之臨床症狀或量確定))的量。
在一具體實例中,本文中教示之化合物的有效量在每公斤體重約0.1mg至約1000mg,或者每公斤體重約1mg至約500mg,且在另一替代方案中,在每公斤體重約20mg至約300mg之範圍內。在另一具體實例中,本文中教示之化合物的有效量在約0.5mg/m2至約5000mg/m2,或者約5mg/m2至約2500mg/m2,且在另一替代方案中在約50mg/m2至約1000mg/m2範圍內。熟習此項技術者將瞭解某些因素可能影響有效治療罹患癌症個體或降低癌症復發可能性所需之劑量。此等因素包括(但不限於)疾病或病症之嚴重程度、先前治療、個體之一般健康及/或年齡及存在之其他疾病。
另外,就本文中所描述之方法(包括治療患有癌症之個體或降低癌症復發可能性)而言,有效量之本教示內容之化合物之個體的「治療」或給藥方案可由單次投藥組成,或者包含一系列施用。舉例而言,本教示內容之化合物可至少一週一次投予。然而,在另一具體實例中,就既定治療而言,可約每週一次至每日一次向個體投予化合物。治療期之長度視多種因素而定,諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、本教示內容之化合物的濃度及活性或其組合。亦將瞭解,用於治療之化合物的有效劑量在特定治療方案過程中可增加或減少。藉由此項技術中已知之標準診斷分析可產生劑量改變,且該改變顯而易見。在一些情況下,可能需要長期投藥。
「個體(subject)」為哺乳動物,較佳人類,但亦可為需要獸醫治療之動物,例如伴侶動物(例如狗、貓及其類似物);家畜(例如母牛、綿羊、豬、馬及其類似物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似物)。
視如熟習此項技術者理解之所選投藥途徑而定,可以多種形式向患者投予本文中教示之化合物。可例如藉由口服、非經腸、頰內、舌下、經鼻、經直腸、貼片、泵送或經皮投藥來投予本教示內容之化合物,且相應調配醫藥組成物。非經腸投藥包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、經直腸及局部投藥模式。可藉由在所選時間段內連續輸注來非經腸投藥。
可將本文中教示之化合物適合地調配成向個體投予之醫藥組成物。本教示內容之醫藥組成物視情況包括一或多種其醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑,諸如乳糖、澱粉纖維素及右旋糖。亦可包括其他賦形劑,諸如調味劑;甜味劑;及防腐劑,諸如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯及對羥苯甲酸丁酯。適合賦形劑之較完整清單可見於醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第5版,Pharmaceutical Press(2005))。熟習此項技術者將知道如何製備適用於各種類型投藥途徑之調配物。用於選擇及製備適合調配物之習知程序及成分描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences(2003年,第20版)及1999年出版的The United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組成物之其他成分相容且對其受體無害之意義上為「可接受」。
典型地,就口服治療投藥而言,本教示內容之化合物可併入有賦形劑且以可攝取錠劑、頰內錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及其類似物之形式使用。
典型地,就非經腸投藥而言,可通常用適當混有諸如羥基丙基纖維素之界面活性劑的水來製備本教示內容化合物之溶液。亦可用具有或不具有醇之甘油、液態聚乙二醇、DMSO及其混合物以及油來製備分散液。在一般儲存及使用條件下,此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
典型地,就可注射用途而言,用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液的本文中所描述之化合物之無菌水溶液或分散液及無菌粉末為適當的。
就經鼻投藥而言,本教示內容之化合物可調配成氣溶膠、滴劑、凝膠及散劑。氣溶膠調配物典型地包含活性物質於生理上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或精細懸浮液,且通常以單次劑量或次多劑量之量以無菌形式存在於密封容器中,其可呈藥筒形式或再充填以供霧化裝置使用。或者,密封容器可為單式分配裝置,諸如欲在使用之後拋棄之裝配有計量閥門之單次劑量經鼻吸入器或氣溶膠分配器。當劑型包含氣溶膠分配器時,其將含有推進劑,其可為諸如壓縮空氣之壓縮氣體或諸如氟氯烴之有機推進劑。氣溶膠劑型亦可呈泵送霧化器之形式。
就頰內或舌下投藥而言,本教示內容之化合物可與諸如糖、阿拉伯膠、黃蓍或明膠及甘油之載劑調配成錠劑、口含錠或片劑。
就經直腸投藥而言,本文所描述之化合物可調配成含有諸如可可豆油之習知栓劑基質的栓劑形式。
如以下一般方案及程序及以下製備型實施例所說明,本發明之化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。所有起始物質為市售的或藉由熟習此項技術者已知之方法及下文所描述之程序來製備。
根據本發明之另一態樣,可類似於此項技術中現有之方法製備本發明之化合物。合成所主張化合物之一般方法詳述於下文實施例A中。
實施例A:合成
一般方法
市售之起始物質、試劑及溶劑按原樣使用。一般而言,在諸如氮氣或氬氣之惰性氛圍下進行無水反應。PoraPak® Rxn CX係指購自Waters之商用陽離子交換樹脂。
藉由Biotage Initiator微波反應器進行微波反應。通常藉由TLC使用Merck矽膠板在254nm UV觀測、藉由分析型HPLC或藉由LCMS(Bruker Exquire 4000或Waters Acquity UPLC系統)監測反應進展。使用來自EMD chemicals或Silicycle之230-400目矽膠60進行中間物或最終產物之急驟管柱層析純化,或使用具有KP-SIL或HP-SIL二氧化矽筒、或KP-NH經鹼改質之二氧化矽及相應samplets之Biotage Isolera進行純化。在具有Varian Monochrom 10μ C-18逆相管柱之Varian PrepStar SD-1型HPLC系統上,使用含約5%-30% MeCN或MeOH/0.05% TFA-H2O至70%-90% MeCN或MeOH/0.05% TFA之H2O以30mL/min至80mL/min之流速經20min至40min時間進行逆相HPLC純化。亦使用裝備有KP-C18-H管柱之Biotage Isolera,使用含10%-95%之間的MeOH或CH3CN/0.1% TFA之H2O進行逆相純化。在
Bruker 400MHz光譜儀上記錄質子NMR,且使用Bruker Esquire 4000光譜儀或Waters Acquity UPLC系統獲得質譜。
使用嵌入CambridgeSoft-PerkinElmer's ChemBioDraw Ultra 11.0或12.0版之軟體產生化合物名稱。
縮寫:
中間物:
4-溴-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
將DMF(0.1mL)添加至4-溴-2-甲基苯甲酸(43.0g,200mmol)及乙二醯二氯(30.5g,240mmol)於DCM(300mL)中之懸浮液中。在室
溫下攪拌所得反應混合物16h。經16h反應物緩慢變為透明黃色溶液。隨後,真空移除溶劑,且粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。將粗產物再溶解於DCM(300mL)中且冷卻至0℃。經15min緩慢添加TEA(42mL,300mmol)與環丙胺(12.6g,220mmol)於DCM(100mL)中之混合物,且在室溫下攪拌所得混合物2h。用DCM(200mL)稀釋反應物,且添加水。用DCM萃取所得混合物,且用MgSO4使合併之有機萃取物脫水且濃縮以提供呈淡粉色固體狀之所需產物(50.1g,99%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.37(s,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),5.93(br.s,1H),2.90-2.85(m,1H),2.40(s,3H),0.90-0.85(m,2H),0.62-0.58(m,2H);MS ESI[M+H]+253.9,[C11H12BrNO+H]+之計算值254.0。
N-(4-溴-2-甲基苯基)環丙烷甲醯胺
在100mL RBF中,使4-溴-2-甲基苯胺(3.7g,20mmol)及DIPEA(6.95mL,40mmol)與DMF(40mL)組合。在冰浴中將反應物冷卻至0℃,且添加環丙甲醯氯(2.1g,20mmol)。在0℃下攪拌混合物1h。添加水及EtOAc以使各相分離,且用EtOAc萃取水相。合併有機層,用Na2SO4脫水,過濾,且減壓濃縮以提供呈白色固體狀之標題化合物(4.76g,94%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.85-7.72(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.15-7.02(m,1H),2.27(s,3H),1.57-1.48(m,1H),1.10(五重峰,J=3.9Hz,2 H),0.92-0.79(m,2H);MS ESI[M+H]+253.9,[C11H12BrNO+H]+之計算值254.0。
N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯甲醯胺
在室溫下,用Ar淨化4-溴-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(3.73g,14mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(Bis(pinacolato)diboron)(5.59g,22mmol)、無水KOAc(4.29g,43mmol)於DMF(37mL)中之混合物10min。隨後,添加PdCl2(dppf)‧DCM(0.59g,5mol%),且在油浴中在100℃下加熱反應物4h。在反應完成之後,用EtOAc(200mL)及H2O(100mL)稀釋反應物質。經由矽藻土墊過濾合併層,且用少量EtOAc洗滌。用EtOAc(50mL)進一步萃取水層,且用鹽水洗滌經合併之有機層,用Na2SO4脫水,過濾且濃縮以提供粗油性殘餘物。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷0-100%)純化粗產物以提供呈奶油狀固體狀之標題化合物(4.15g,94%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.66(s,1H),7.63-7.61(d,J=7.6Hz,1 H),7.32-7.30(d,J=7.6Hz,1H),5.85(s,1 H),2.93-2.87(m,1H),2.46(s,3H),1.35(s,12H),0.90-0.86(m,2H),0.63-0.59(m,2H);MS ESI[M+H]+302.2,[C17H24BNO3+H]+之計算值302.2。
3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶
在環境溫度下將丙二酸二乙酯(963.7g,6.02mol)添加至藉由習知方法由鈉(281.3g,12.0mol)及EtOH(10L)製備之乙醇鈉於EtOH中之攪拌溶液中,隨後添加化合物1H-吡唑-3-胺(500g 6.02mol)。使反應混合物回流12小時。在冷卻至室溫之後,藉由過濾收集沈澱且溶解於水中。
用2M HCl(pH=2)酸化該水溶液。藉由過濾收集所得沈澱且減壓乾燥以得到呈黃色固體狀之吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(649g,71%),其未經進一步純化即用於下一反應中。
使吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(265g,1.75mol)及N,N-二甲基苯胺(335.6mL)於POCl3(2.00kg,13.2mol)中之攪拌懸浮液回流4小時。在冷卻至室溫之後,將反應混合物傾入冰水中,且攪拌30分鐘,用飽和碳酸鈉水溶液中和且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層,且用MgSO4脫水,過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析法(梯度:EtOAc/PE 1:10)純化殘餘物以提供呈黃色固體狀之5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(287g,87%)。
將NBS(245g,1.38mol)添加至5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(246.6g,1.31mol)於CH3CN(1.8L)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在移除溶液之後,藉由矽膠管柱層析法(梯度:EtOAc/PE 1:5)純化反應混合物以提供呈淺黃色固體狀之標題化合物(313.5g,89%)。1H NMR(300MHz,CDCl 3 ):δ ppm 7.04(s,1H),8.21(s,1H);MS ESI[M+H]+265.9,[C6H2BrCl2N3+H]+之計算值265.9。
3-溴-5-氯-N-(環丙基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
將環丙基甲胺(1.48g,21mmol)及DIPEA(6.6mL,38mmol)添加至3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(5.0g,19mmol)於DCM(50mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物2h。添加水及DCM以使各相分離,且用DCM萃取水相。用NaSO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷0-50%)純化粗產物以提供呈黃色固體狀之
標題化合物(5.25g,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.97(s,1H),6.50(br.s,1H),5.97(s,1H),3.25(dd,J=7.3,5.5Hz,2H),1.26-1.13(m,1H),0.74-0.65(m,2H),0.37(q,J=5.0Hz,2H);MS ESI[M+H]+301.0,[C10H10BrClN4+H]+之計算值301.0。
(1s,3s)-3-(((3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)甲基)-1-甲基環丁醇
將順-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲胺(7.0g,60.9mmol)及DIPEA(19.2mL,110.6mmol)添加至3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(14.6g,55.3mmol)於DCM(200mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物16小時。添加水及DCM以使各相分離,且用DCM萃取水相。用Na2SO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮以得到呈黃色固體狀之標題化合物(18.1g,95%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.96(s,1 H),6.60-6.49(m,1H),5.99(s,1H),3.47(t,J=6.0Hz,2H),2.38-2.27(m,3H),1.96-1.85(m,2H),1.43(s,3H);MS ESI[M+H]+345.1,[C12H14BrClN4O+H]+之計算值345.0。
(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基甲基)胺基甲酸第三丁酯
將Boc2O(5.70g,26.2mmol)、DMAP(0.21g,1.75mmol)及TEA(7.3mL,52.5mmol)添加至3-溴-5-氯-N-(環丙基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(5.25g,17.5mmol)於DCM(150mL)中之溶液。在室溫下攪
拌反應物4h。添加水及DCM以使各相分離,且用DCM萃取水相。用MgSO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷0-40%)純化粗產物以提供呈黃色固體狀之標題化合物(6.24g,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.12(s,1H),6.85(s,1H),3.72(d,J=7.3Hz,2H),1.39(s,9H),1.05-0.94(m,1H),0.46-0.37(m,2H),0.13-0.03(m,2H);MS ESI[M-C4H8]+345.0,[C15H18BrClN4O2-C4H8]+之計算值345.0。
(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(((1s,3s)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-3-甲基環丁基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
將DMAP(1.28g,10.5mmol)添加至(1s,3s)-3-(((3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)甲基)-1-甲基環丁醇(18.1g,52.6mmol)、Boc2O(34.3g,158mmol)、及)及TEA(22mL,157.8mmol)於DCM(200mL)中之溶液中。在40℃下攪拌反應物16h。真空移除溶劑,且添加水及DCM以使各相分離且用DCM萃取水相。用NaSO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(3個平行之Biotage 100g SiO2管柱,梯度:EtOAc/己烷0-30%)純化粗產物以提供呈米色固體狀之標題化合物(12.7g,44%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.11(s,1H),6.74(s,1H),3.88(d,J=6.5Hz,2H),2.17(s,3H),1.99-1.88(m,2H),1.47(s,3H),1.45(s,9H),1.35(s,9H);MS ESI[M+H]+545.1,[C22H30BrClN4O5+H]+之計算值545.1。
(1s,3s)-3-(((3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)甲
基)-1-甲基環丁醇
將K2CO3(9.6g,69.4mmol)添加至(1s,3s)-3-(((3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)甲基)-1-甲基環丁醇(12.0g,34.7mmol)及4-甲氧基苯甲基氯(5.2mL,38.2mmol)於DMF(50mL)中之溶液。在60℃下攪拌所得混合物3h。添加水及EtOAc以使各相分離,且用EtOAc萃取水相。用水洗滌合併之有機萃取物,用MgSO4脫水,過濾且濃縮。使用三個平行管柱,藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷10%-100%)純化粗產物。收集不純溶離份且使用上述條件藉由急驟層析法純化。合併純溶離份且濃縮以提供呈淡黃色固體狀之所需產物(13.1g,81%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.01(s,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=8.7Hz,2H),6.02(s,1H),4.98(s,2H),3.83(d,J=6.4Hz,2H),3.81(s,3H),2.25-2.16(m,3H),1.76-1.72(m,2H),1.36(s,3H);MS ESI[M+H]+467.1,[C20H22BrClN4O2+H]+之計算值467.1。
(3-溴-5-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基甲基)胺基甲酸第三丁酯
將(1R,2S)-2-胺基環己醇‧HCl(4.08g,27.0mmol)及DIPEA(3.47g,25.1mmol)添加至使用(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基甲基)胺基甲酸第三丁酯(9.0g,22.5mmol)於NMP(90mL)中之溶液中。
將反應物分開且密封至六個微波瓶。在130℃下微波各瓶3h。添加水及EtOAc以使各相分離,且用EtOAc萃取水相。用Na2SO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷0-50%)使用三個平行管柱純化粗產物以提供呈米色固體狀之標題化合物(8.51g,79%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.80(s,1H),6.08(s,1H),5.33-5.19(m,1H),4.26-4.14(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.61(d,J=7.3Hz,2H),2.51(br.s,1H),1.89-1.62(m,8H),1.55-1.45(m,2H),1.40(s,9H),1.06-0.95(m,1H),0.47-0.38(m,2H),0.17-0.07(m,2H);MS ESI[M+H]+408.3,[C21H30BrN5O3+H]+之計算值480.2。
(3-溴-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基甲基)胺基甲酸第三丁酯
組合(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基甲基)胺基甲酸第三丁酯(400mg,1.0mmol)、3-羥基吡啶(475mg,5.0mmol)、DBU(0.75mL,5.0mmol)於DME(5ml)中之混合物,且將其密封至微波瓶中。在85℃下微波混合物1h。添加水及EtOAc以使各相分離,且用EtOAc萃取水相。用Na2SO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷0-50%)純化粗產物以提供呈棕色油狀物之標題化合物(367mg,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.64(d,J=2.5Hz,1H)8.54(dd,J=4.5,1.5Hz,1H)7.97(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.44-7.38(m,1H)6.61(s,1H)3.71(d,J=7.3Hz,2H)1.39(s,9 H),1.06-1.01(m,1H)0.45(s,2H),0.13-0.09
(m,2H);MS ESI[M+H]+460.0,[C20H22BrN5O3+H]+之計算值460.1。
(3-溴-5-(環戊基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(((1s,3s)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-3-甲基環丁基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
將環戊胺(0.085g,1.0mmol)及DIPEA(0.21g,1.66mmol)添加至(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(((1s,3s)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-3-甲基環丁基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.45g,0.83mmol)於NMP(4mL)中之溶液中。在130℃下微波反應物3h。添加水及EtOAc以使各相分離,且用EtOAc萃取水相。用Na2SO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷0-60%)純化粗產物以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.40g,67%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.79(s,1H),5.94(s,1H),5.08(br.s,1H),4.23(br.s,1H),3.85-3.72(m,2H),2.28-2.06(m,5H),2.02-1.89(m,2H),1.81-1.61(m,5H),1.48(s,4H),1.44(s,9H),1.36(s,9H);MS ESI[M+H]+594.3,[C27H40BrN5O5+H]+之計算值594.2。
(3-溴-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(((1s,3s)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-3-甲基環丁基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在DMF(100mL)中組合(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-
基)(((1s,3s)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-3-甲基環丁基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(12.7g,23.3mmol)、3-羥基吡啶(4.43g,46.6mmol)及K2CO3(9.65g 69.9mmol)之混合物,且在室溫下隔夜攪拌。用EtOAc稀釋反應混合物,且用水洗滌,用Na2SO4脫水,過濾且真空濃縮。用Et2O濕磨粗產物且過濾以提供呈米色固體狀之標題化合物(8.43g,14.0mmol)。真空濃縮母液且藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷0-40%)純化以提供呈淺橙色固體狀之標題化合物(4.07g,6.74mmol)。組合經由濕磨及急驟層析法所得之固體以提供呈淺橙色固體狀之標題化合物(12.50g,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.65(d,J=2.8Hz,1H),8.55(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.46-7.40(m,1H),6.50(s,1H),3.89(d,J=6.8Hz,2H),2.30-2.15(m,3H),2.02-1.93(m,2H),1.50(s,3H),1.45(s,9H),1.38(s,9H);MS ESI[M+H]+604.3,[C27H34BrN5O6+H]+之計算值604.2。
(1s,3s)-3-(((3-溴-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1-甲基環丁醇
將K2CO3(7.8g,56.3mmol)添加至(1s,3s)-3-(((3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1-甲基環丁醇(13.1g,28.2mmol)及3-羥基吡啶(4.0g,42.3mmol)於DMF(70mL)中之溶液中。在80℃下攪拌所得混合物22h。在室溫下攪拌60% NaH(0.6g,15mmol)及3-羥基吡啶(1.4g,14.7mmol)於DMF中之混合物30min,之後添加至
反應混合物。在100℃下攪拌所得溶液20h。添加水及EtOAc以使各相分離,且用EtOAc萃取水相。用水洗滌合併之有機萃取物,用MgSO4脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷10%-100%)使用三個平行管柱純化粗產物。收集不純溶離份且藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷50%-100%)純化。合併純溶離份且濃縮以提供呈淡黃色固體狀之所需產物(9.5g,64%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.56(d,J=4Hz,1H),8.45(d,J=8Hz,1H),8.00(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.36(dd,J=4.8,0.4Hz,1H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),5.71(s,1H),4.91(s,2H),3.87(d,J=6.7Hz,2H),3.87(s,3H),2.30-2.15(m,3H),1.77(t,J=8.1Hz,2H),1.37(s,3H);MS ESI[M+H]+524.2,[C25H26BrN5O3+H]+之計算值524.1。
N-環丙基-4-(7-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)甲基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲醯胺
用Ar淨化(1s,3s)-3-(((3-溴-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1-甲基環丁醇(9.5g,18.1mmol)、N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(7.6g,25.4mmol)、2M K3PO4(23mL,45.3mmol)於THF(100mL)中之混合物10min,之後添加PdCl2dppf.DCM(1.5g,1.8mmol)。在回流下,在84℃下在油浴中加熱所得混合物16h。用DCM及飽和NaHCO3稀釋反應混合物用DCM萃取
水相,且用MgSO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷50%-100%)使用三個平行管柱純化粗產物。收集不純溶離份且藉由急驟層析法使用上述條件純化。合併純溶離份且濃縮以提供呈橙色固體狀之所需產物(9.6g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.90-8.84(m,1H),8.55(d,J=4.5Hz,1H),8.29(s,1H).7.88-7.83(m,1H),7.63(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),6.19(br.s,1H),5.82(s,1H),4.99(s,2H),3.90(d,J=10.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.93-2.90(m,1H),2.40(s,3H),2.36-2.28(m,1H),2.22-2.20(m,2H),1.89-1.88(m,1H),1.80(t,J=8.7Hz,2H),1.38(s,3H),0.88-0.85(m,2H),0.68-0.64(m,2H);MS ESI 619.3[M+H]+,[C36H38N6O4+H]+之計算值619.3。
製備本發明之例示性化合物
A1:N-環丙基-4-(7-((環丙基甲基)胺基)-5-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽
將(3-溴-5-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基甲基)胺基甲酸第三丁酯(8.48g,17.7mmol)、N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(6.92g,23.0mmol)、PdCl2dppf.DCM(1.44g,1.76mmol)及2M K3PO4(26.6mL,106.2mmol)於THF(60mL)中之混合物分開且密封至四個微波瓶中。各瓶中裝入Ar且在
125℃下在微波中加熱3h。添加水及EtOAc以使各相分離,且用EtOAc萃取水相。用Na2SO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷20%-100%)使用兩個平行管柱純化粗產物以提供黃色固體。
將上述化合物溶解於DCM(20mL)中,且在室溫下用TFA(20mL)處理1h。反應完成之後,真空移除溶劑,且將粗產物再溶解於DCM(20mL)中,用飽和碳酸氫鈉水溶液中和且用EtOAc萃取。用NaSO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:50%-100% EtOAc/己烷,隨後MeOH/DCM 0-10%)純化粗產物,且用Et2O濕磨以提供呈自由鹼(白色固體)狀之標題化合物。將自由鹼溶解於DCM(25mL)與MeOH(50mL)之混合物中,隨後緩慢添加HCl(1M Et2O,2當量)。真空移除溶劑以提供呈淡黃色固體狀之HCl鹽形式之標題化合物(2.09g,25%,歷經2個步驟)。1H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ ppm 8.21(s,1H),7.51-7.37(m,3H),5.67(br.s,1H),4.04-3.82(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.93-2.82(m,1H),2.47(s,3H),1.89-1.64(m,6H),1.61-1.42(m,2H),1.31-1.21(m,1H),0.88-0.78(m,2H),0.70-0.58(m,4H),0.46-0.36(m,2H);MS ESI[M+H]+475.3,[C27H34N6O2+H]+之計算值475.3。HPLC純度:在254nm下為98%。
A2:N-環丙基-4-(7-((環丙基甲基)胺基)-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽
將(3-溴-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基甲基)胺基甲酸第三丁酯(367mg,0.80mmol)、N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(289mg,0.96mmol)、PdCl2dppf‧DCM(65mg,0.080mmol)及2M K3PO4(1.4mL,2.8mmol)於THF(4mL)中之混合物密封至微波瓶中。瓶中裝入Ar且在130℃下在微波中加熱4h。添加水及EtOAc以使各相分離,且用EtOAc萃取水相。用Na2SO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷20%-100%)純化粗產物以提供黃色油狀物。
將上述化合物溶解於DCM(6mL)中,且在室溫下用TFA(2mL)處理1h。反應完成之後,真空移除溶劑且將粗產物再溶解於MeOH(4mL)中,過濾且藉由製備型HPLC純化。使溶離份通過PoraPalk管柱,且用Et2O濕磨以提供呈自由鹼(白色固體,119mg)之標題化合物。隨後,將一部分自由鹼(67mg,0.15mmol)溶解於MeOH(10mL)中,隨後緩慢添加HCl(1M Et2O,2當量)。濃縮混合物且用Et2O濕磨以提供呈黃色固體之HCl鹽形式之標題化合物(55mg,產率25%,經2個步驟)。1H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ ppm 9.10(s,1H),8.82(d,J=6.0Hz,1H),8.73-8.66(m,1H),8.41(s,1H),8.24-8.15(m,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),6.07(s,1H),3.39(d,J=7.0Hz,2H),2.89-2.78(m,1H),2.29(s,3H),1.37-1.23(m,1H),0.86-0.75(m,2H),0.70-0.56(m,4H),0.45-0.38(m,2H);MS ESI[M+H]+455.2,[C26H26N6O2+H]+之計算值455.2。HPLC純度:在254nm下為95.9%。
A3:4-(5-(環戊基胺基)-7-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)甲基)胺基)吡唑
并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽
將Ar充入(3-溴-5-(環戊基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(((1s,3s)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-3-甲基環丁基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.40g,0.67mmol)、N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(0.26g,0.88mmol)、PdCl2dppf‧DCM(0.055g,0.067mmol)及2M K3PO4(1mL,2.01mmol)於THF(4mL)中之混合物,且在130℃下在微波中加熱3h。添加水及EtOAc以使各相分離,且用EtOAc萃取水相。用Na2SO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷20%-100%)純化粗產物以提供黃色油狀物。
將上述化合物溶解於DCM(10mL)中,且在室溫下用TFA(3mL)處理3h。反應完成之後,真空移除溶劑且將粗產物溶解於MeOH(5ml)中。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化。使化合物流經PoraPak筒,且用Et2O濕磨以提供呈自由鹼(白色固體)狀之標題化合物。將自由鹼溶解於MeOH(5ml)中,隨後緩慢添加HCl(1M Et2O,2當量)。真空移除溶劑以提供呈淡橙色固體狀之HCl鹽形式之標題化合物(75mg,21%,經2個步驟)。1H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ ppm 8.18(s,1H),7.42(s,3H),5.52(br.s,1H),4.23-4.11(m,1H),3.68-3.54(m,2H),2.93-2.81(m,1H),2.46(s,3H),2.38-2.27(m,1H),2.26-2.07(m,4H),1.99-1.89(m,2H),1.88-1.59(m,6H),1.35(s,
3H),0.86-0.79(m,2H),0.66-0.58(m,2H);MS ESI[M+H]+489.4,[C28H36N6O2+H]+之計算值489.3。HPLC純度:在254nm下為99%。
A4:N-環丙基-4-(7-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)甲基)胺基)-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽及其自由鹼
A).經由去除Boc保護基:將Ar充入(3-溴-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(((1s,3s)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-3-甲基環丁基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.23g,0.38mmol)、N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(0.15g,0.49mmol)、PdCl2dppf‧DCM(0.15g,0.49mmol)及2M K3PO4(0.57mL,1.14mmol)於THF(4mL)中之混合物中,且在130℃下在微波中加熱3h。添加水及EtOAc以使各相分離,且用EtOAc萃取水相。用NaSO4使合併之有機萃取物脫水,過濾且濃縮。藉由急驟層析法(梯度:EtOAc/己烷20%-60%)純化粗產物以提供黃色油狀物。
將上述中間物溶解於DCM(10mL)中,且在室溫下用TFA(3mL)處理3h。反應完成之後,真空移除溶劑且將粗產物溶解於MeOH(5ml)中。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化。使化合物流經PoraPalk筒,且用Et2O濕磨以提供呈自由鹼(白色固體)狀之標題化合物。將自由鹼溶解於MeOH(5ml)中,隨後緩慢添加HCl(1M Et2O,2當量)。真空
移除溶劑以提供呈米色固體狀之HCl鹽形式之標題化合物(96mg,47%,經2個步驟)。1H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ ppm 9.14(br.s,1H),8.89-8.82(m,1H),8.79-8.71(m,1H),8.40(s,1H),8.31-8.21(m,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J=9.5Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),6.06(s,1H),3.56(d,J=6.5Hz,2H),2.88-2.79(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.29(s,3H),2.26-2.18(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.37(s,3H),0.85-0.76(m,2H),0.63-0.53(m,2H);MS ESI[M+H]+499.3,[C28H30N6O3+H]+之計算值499.2。HPLC純度:在254nm下為99.5%。
B).經由去除PMB保護基:在50℃下在油浴中加熱N-環丙基-4-(7-((((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)甲基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲醯胺(9.6g,15.5mmol)、TFA(50mL)於DCE(70mL)中之混合物4h。反應完成之後,真空移除溶劑且將粗產物溶解於MeOH/DCM(100mL/25mL)混合物中。隨後添加2M Na2CO3(150mL)且在室溫下攪拌所得混合物30min。用DCM稀釋反應混合物且分離各相。用DCM萃取水相且用水洗滌合併之有機萃取物,用MgSO4脫水,過濾且濃縮。粗產物用在DCM/Et2O(10mL/70mL)混合物中濕磨並超音波處理以提供呈灰白色固體狀之自由鹼形式之標題化合物(5.9g,77%)。1H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ ppm 8.58-8.53(m,1H),8.50-8.46(m,1H),8.36(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.61-7.55(m,2H),7.18(d,J=
8.0Hz,1H),5.92(s,1H),3.52(d,J=6.8Hz,2H),2.86-2.77(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.25(s,3H),2.24-2.18(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.37(s,3H),0.84-0.75(m,2H),0.64-0.54(m,2H);MS ESI[M+H]+499.2,[C28H30N6O3+H]+之計算值499.2。HPLC純度:在235nm下為96.1%。
類似於合成A1-A4來合成以下最終化合物。
實施例B:TTK抑制分析
活性TTK以全長人類TTK之胺基末端GST融合物之形式購自Invitrogen。胺基末端6組胺酸sumo標記之人類TTK(殘基1-275)表現於大腸桿菌中,且藉由Ni2+瓊脂糖、凝膠過濾及離子交換層析法純化至均質性>95%。
使用間接ELISA偵測系統量測TTK活性。在預塗佈有胺基末端6組胺酸sumo標記之TTK(胺基酸殘基1-275)之96孔微量滴定板中,在16μM ATP(Sigma目錄號A7699)或100μM ATP、50mM Hepes pH 7.2、1mM EGTA、10mM MgCl2及0.1%普洛尼克(Pluronic)存在下培育GST-TTK(0.68nM)。
使反應進行30分鐘,隨後用洗滌緩衝液(補充有0.2% Tween 20之磷酸鹽緩衝鹽水)洗滌該板5次,且用1:3000之初級抗體稀釋液(Cell Signaling目錄號9381)培育30分鐘。用洗滌緩衝液洗滌該板5次,在偶合至辣根過氧化酶之二級抗體(BioRad目錄號1721019,1:3000濃度)存在
下培育30分鐘,再用洗滌緩衝液洗滌5次,且在TMB基質(Sigma目錄號T0440)存在下培育。使比色反應持續5分鐘,隨後添加停止溶液(0.5N硫酸),且用單色或基於濾波器之板讀取器(分別為Molecular Devices M5或Beckman DTX880)在450nm下偵測來定量。
在固定濃度(10μM)或可變抑制劑濃度(典型地為10點劑量反應滴定中之0.5μM至0.001μM)下測定化合物抑制。在酶存在下預先培育化合物5分鐘,隨後添加ATP且使用上述活性分析定量剩餘活性。使用以下式測定化合物之抑制%:抑制%=100×(1-(實驗值-背景值))/(高活性對照-背景值))。使用非線性4點對數曲線擬合(XLfit4,IDBS)藉由式:(A+(B/(1+((x/C)^D))))測定IC50值,其中A=背景值,B=範圍,C=拐折點,D=曲線擬合參數。
在以下表1中,使用100μM ATP給出例示性化合物之IC50值範圍。以「A」、「B」及「C」形式分別指示值小於或等於0.1μM之值;大於0.1μm且小於或等於0.5μm之值;及大於0.5μM之IC50範圍。標有星號之IC50範圍指示分析中使用16μm ATP(Sigma目錄號A7699)。
實施例C:本發明之例示性化合物之癌細胞系資料
在化合物覆蓋前24小時將乳癌細胞(MDA-MB-468)、結腸癌細胞(HCT116)及卵巢癌細胞(OVCAR-3)接種(視細胞生長速率而定,每孔80μl,1000至4000個)至96孔板。將化合物製備成於100% DMSO中之10mM儲備溶液,其用含有10%胎牛血清(Fetal Bovine Serum;FBS)之杜爾貝科氏改質伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium;DMEM)細胞生長培養基(Invitrogen,Burlington,ON,Canada)將其稀釋至50
nM至250μM濃度範圍。將來自各濃度之等分試樣(20μl)覆蓋至96孔板中之80μl預接種細胞以使得最終濃度為10nM至50μM。培養細胞5天,隨後進行磺醯羅丹明B分析(Sulforhodamine B assay;SRB)以確定化合物之細胞生長抑制活性。
磺醯羅丹明B(購自Sigma,Oakville,ON,Canada)為結合至細胞蛋白質之鹼性胺基酸之水溶性染料。因此,結合染料之比色量測可估計與細胞數目相關之總蛋白質質量。細胞藉由輕輕地抽吸培養基而就地固定,且每孔添加50μl冰冷10%三氯乙酸(TCA)且在4℃下培育30min至60min。用H2O洗滌該等板五次,且使其風乾5min。將含1%(v/v)乙酸中之50μl 0.4%(w/v)SRB溶液之1%(v/v)乙酸添加至各孔中且在室溫下培育30min完成染色反應。染色之後,用1%乙酸洗滌板四次以移除非結合染料,隨後使其風乾5min。用每孔100μL 10mM Tris pH 10.5來溶解染料。在570nm下讀取吸收率。
藉由與僅經DMSO處理之細胞(100%)比較,計算相對生長抑制百分比(%)。測定具有細胞毒素活性之化合物的GI50值。使用GraphPad PRISM軟體(GraphPad Software公司,San Diego,CA,USA)計算GI50。GI50(生長抑制)為引起50%細胞生長抑制之化合物濃度。
在以下表1中,給定針對乳癌細胞系(MDA-MB-468)、結腸癌細胞系(HCT116)及卵巢癌細胞系(OVCAR-3)之化合物實施例的GI50值範圍。實施例化合物表明針對乳癌、結腸癌及卵巢癌細胞之變化的生長抑制/細胞殺傷活性。以「A」、「B」、及「C」形式分別指示值小於或等於0.1μM;值大於0.1μm且小於或等於0.5μM;及值大於0.5μM之GI50
範圍。
實施例D:例示性化合物之結腸及卵巢癌腫瘤起始細胞資料
材料及方法:非組織或組織培養處理之T-75燒瓶及96孔板購自VWR。維生素B-27補充物、MEM NEAA(最低必需培養基非必需胺基酸)、丙酮酸鈉、L-麩醯胺酸、N2補充物、青黴素-鏈黴素及兩性黴素B(fungizone/amphotericin B)獲自Invitrogen。脂質混合物、肝素及EGF購自Sigma;bFGF購自BD Biosciences。使用非組織培養處理之T-75燒瓶在含0.2XB-27補充物、4μg/ml肝素、1XMEM NEAA、1X丙酮酸鈉、1mM麩醯胺酸、10pg/μl bFGF、20pg/μl EGF、1X N2補充物、脂質混合物、青黴素-鏈黴素及兩性黴素B(fungizone/amphotericinB)之DMEM:F12培養基中中常規地維持來自結腸之腫瘤起始細胞(TIC)。使用組織培養處理之T-75燒瓶在含1XB-27補充物之、4μg/ml肝素、20pg/μl bFGF、20pg/μl EGF及青黴素-鏈黴素之DMEM:F12培養基中常規地維持卵巢TIC。
分析協定:將本文所描述之化合物溶解於DMSO中且用細胞培養基進一步稀釋以用於GI50測定。使結腸TIC胰蛋白酶化且接種至具有4,000細胞/孔之非組織培養處理之96孔板。在24h之後,以不同濃度將化合物添加至細胞培養物中,且將DMSO之最終濃度調節至0.1%。隨後在37℃下培養細胞9天。使卵巢TIC胰蛋白酶化且接種至具有1,000細胞/孔之組織培養處理之96孔板中。在24h之後,將化合物以不同濃度添加至細胞培養物中,且將DMSO之最終濃度調節至0.1%。隨後在37℃下培養細胞6天。藉由Alamar Blue分析評估細胞活力:將10μl Alamar Blue添加至各孔中。在37℃下培育4小時之後,在激發544及發射590下記錄螢光。使用GraphPad
Prism 4.0軟體計算GI50(生長抑制)。本文所描述之化合物的細胞生長抑制資料列表如下。
在以下表1中,給出化合物實施例針對TIC(結腸12及卵巢2393A)之GI50值範圍。以「A」、「B」、及「C」形式分別指示值小於或等於0.1μM;值大於0.1μm且小於或等於0.5μM;及值大於0.5μM之GI50範圍。
Claims (9)
- 一種化合物,其由以下結構式表示:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R4為氯或甲基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物由以下結構式表示:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物由以下結構式表示:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物由以下結構式表示:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物由以下結構式表示:
- 一種醫藥組成物,其包含如前述申請專利範圍中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
- 一種治療癌症之方法,該方法包含向有需要之個體投予有效量之如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物或如申請專利範圍第7項之醫藥組成物。
- 如申請專利範圍第8項之方法,其中該癌症為胰臟癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、乳癌、結腸癌、或卵巢癌。
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