TW201513884A - 具有降低之受體介導清除之生物活性多肽單體與免疫球蛋白質Ｆｃ片段之複合物及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關：一種含有複合物之長效性醫藥組成物，該複合物包含連接免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽，其中該組成物含有單體複合物(其包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段)，且可視需要含有多聚體複合物(其包含兩個或多個分子的相同生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段)，但其限制條件為該組成物中該單體複合物對該多聚體複合物之莫耳比例為至少19；一種生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物，其包含利用非肽基連接子連接免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽單體，其中該生理活性多肽以單體型利用非肽基連接子連接免疫球蛋白質Fc片段，該複合物相較於包含兩個分子的生理活性多肽利用非肽基連接子連接
單一免疫球蛋白質Fc片段之二聚體複合物或包含生理活性多肽二聚體讀碼框內連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物，顯示降低之受體介導內化或受體介導清除；及一種製備該長效性醫藥組成物之方法。
Description
本發明係有關：一種含有複合物之長效性醫藥組成物，該複合物包含連接免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽，其中該組成物包含單體複合物(其包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段)，且可視需要包含多聚體複合物(其包含兩個或多個分子的相同生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段)，但其限制條件為該組成物中該單體複合物對該多聚體複合物之莫耳比例為至少19；一種生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物，其包含利用非肽基連接子連接免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽單體，其中，該生理活性多肽以單體型利用非肽基連接子連接至免疫球蛋白質Fc片段，該複合物相較於包含兩個分子的生理活性多肽利用非肽基連接子連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之二聚體複
合物或包含生理活性多肽二聚體讀碼框內連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物，顯示降低之受體介導內化或受體介導清除；及一種製備該長效性醫藥組成物之方法。
已知蛋白質在活體內被各種不同機轉清除，包括被血清蛋白酶降解、透過腎臟消除、或被受體清除。因此，已進行各種不同嘗試來避免此等蛋白質清除機轉，以增加生理活性蛋白質半衰期，藉以加強其醫療效力。特定言之，已針對包含聚乙二醇聚合物(PEG)、白蛋白、脂肪酸或抗體Fc片段(恆定區)連接至蛋白質以增加蛋白質半衰期之蛋白質複合物進行研究。此等研究目標在於共價連接此材料與生理活性蛋白質，以增加生理活性蛋白質之血清半衰期並縮短投藥間隔，藉以提高患者便利性。特定言之，為了穩定蛋白質，並抑制其與蛋白酶接觸及被腎臟消除，則採用在蛋白質藥物表面上以化學性附接高溶解性聚合物(如：PEG)之方法。此方法中，已知由聚合物非專一性結合標靶蛋白質之特定位點或各種不同位點，以增加蛋白質溶解度、穩定蛋白質及預防蛋白質水解，而且不會產生特別副作用(Sada等人之J.Fermentation Bioengineering 71：137-139,1991)。然而，此方法之問題在於即使以PEG連接生理活性蛋白質可增加蛋白質溶解度，仍顯著降低蛋白質效價，且隨著PEG分子量增加，其與蛋白質降解酶之反應性造成產量減少。此外，當使用脂肪酸修飾蛋白質之特定胺基酸殘基時，該經修飾脂肪酸可逆性結合血清白蛋白，
以增加蛋白質之血清半衰期，但半衰期為約1天至1週，此表示半衰期之增加並沒有那麼顯著。此外，其缺點在於該與白蛋白可逆性解離之生理活性蛋白質很容易被腎臟消除。
基於此等理由，已試圖利用免疫球蛋白質片段來增加生理活性物質(包括蛋白質)之半衰期。特定言之，已積極進行研究，藉由融合醫療性蛋白質與此等免疫球蛋白質Fc片段，以增加醫療性蛋白質之穩定性。
已知可於哺乳動物中採用基因重組方法，與免疫球蛋白質Fc片段形成融合物來表現干擾素(韓國專利早期公開案號2003-9464)、間白素-4受體、間白素-7受體或促紅血球形成素受體(韓國專利案案號249572)。此外，國際專利公開案案號WO 01/03737揭示一種融合蛋白質，其包含利用寡肽連接子連接免疫球蛋白質Fc片段之細胞素或生長因子。此外，美國專利案案號5,116,964揭示一種融合蛋白質，其包含利用基因重組法使LHR(淋巴球細胞表面醣蛋白質)或CD4蛋白質融合免疫球蛋白質Fc片段之胺基末端或羧基末端，及美國專利案案號5,349,053揭示一種IL-2與免疫球蛋白質Fc片段之融合蛋白質。此外，採用基因重組法製備Fc融合蛋白質之實例包括干擾素-β或其衍生物與免疫球蛋白質Fc片段之融合蛋白質(國際專利公告案案號WO 00/23472)、IL-5受體與免疫球蛋白質Fc片段之融合蛋白質(美國專利案案號5,712,121)、干擾素-α與免疫球蛋白質G4 Fc片段之融合蛋白質(美國專利案案
號5,723,125)、及CD4蛋白質與免疫球蛋白質G2 Fc片段之融合蛋白質(美國專利案案號6,451,313)。此外，美國專利案案號5,605,690係有關免疫球蛋白質Fc片段中胺基酸殘基之修飾法，並揭示一種TNFR-IgG1 Fc融合蛋白質，其係採用基因重組法，使用修飾免疫球蛋白質Fc片段中特定補體結合位點或受體結合位點之胺基酸殘基所製得之Fc片段製備。此外，美國專利案案號6,277,375、6,410,008與6,444,792中亦揭示採用基因重組法，使用如上述修飾之免疫球蛋白質Fc區製備融合蛋白質之方法。然而，已與免疫球蛋白質Fc片段融合之生物醫藥仍需要克服由Fc片段本身固有之效應子功能引起之細胞毒性問題。
在此等背景下，本發明者已積極研究，利用免疫球蛋白質Fc片段與生理活性多肽製備具有增加的活體內血清半衰期之複合物。結果，本發明者已發現，當生理活性多肽以單體型連接免疫球蛋白質Fc片段時，相較於呈多聚體型式之生理活性多肽顯示顯著降低之受體介導清除，且即使在大鼠動物模式中亦顯示長的半衰期，藉以完成本發明。
本發明之目的係提供一種含有複合物之長效性醫藥組成物，該複合物包含連接免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽，其中該組成物包含單體複合物(其包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片
段)，且可視需要含有多聚體複合物(其包含兩個或多個分子的相同生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段)，但其限制條件為該組成物中該單體複合物對該多聚體複合物之莫耳比例為至少19。
本發明另一目的係提供一種生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物，其包含利用非肽基連接子連接免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽單體，其中該生理活性多肽以單體型利用非肽基連接子連接免疫球蛋白質Fc片段，該複合物相較於包含生理活性多肽於讀碼框內連接免疫球蛋白質Fc片段之複合物顯示降低之受體介導內化或受體介導清除。
本發明另一目的係提供一種製備長效性醫藥組成物之方法，該方法包括：(a)連接生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段，而製備生理活性多肽-免疫球蛋白質Fc片段複合物之混合物；及(b)從混合物中分離出包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物。
為了達成上述目的，本發明一態樣係提供一種長效性醫藥組成物，其含有包含生理活性多肽連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物，其中該組成物含有單體複合物(其包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段)，且可視需要含有多聚體複合物(其包含兩個或多個分子的相同生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白
質Fc片段)，但其限制條件為該組成物中單體複合物對多聚體複合物之莫耳比例為至少19。
一項具體實施例中，包括在長效性醫藥組成物中之複合物可包含插在生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段之間之非肽基連接子，以連接生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段。
另一項具體實施例中，該單體複合物相較於包含兩個分子的生理活性多肽利用非肽基連接子連接單一免疫球蛋白質Fc片段之二聚體複合物或相較於包含生理活性多肽二聚體讀碼框內連接至(in frame linked)免疫球蛋白質Fc片段之複合物，可顯示降低之受體介導內化或受體介導清除。
另一項具體實施例中，該生理活性多肽可選自下列各物所成群組中：類升糖素肽-1(GLP-1)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、人類生長激素(hGH)、促紅血球形成素(EPO)、升糖素、調酸素、胰島素、生長素釋放激素、生長素釋放肽、干擾素、干擾素受體、G-蛋白質-偶聯受體、間白素、間白素受體、酵素、間白素結合性蛋白質、細胞素結合性蛋白質、巨噬細胞活化因子、巨噬細胞肽、B細胞因子、T細胞因子、蛋白質A、過敏抑制劑、細胞壞死醣蛋白質、免疫毒素、淋巴毒素、腫瘤壞死因子、腫瘤壓抑劑、轉移生長因子、α-1抗胰蛋白酶、白蛋白、α-乳白蛋白、脫輔基脂蛋白質-E、高糖基化促紅血球形成素、血管生成素、血紅素、凝血酶、凝血酶受體活化肽、凝血酶
調節素、血液因子VII、血液因子VIIa、血液因子VIII、血液因子IX、血液因子XIII、胞漿素原活化因子、纖維蛋白-結合性肽、尿激酶、鏈激酶、水蛭素、蛋白質C、C-反應性蛋白質、腎素抑制劑、膠原蛋白酶抑制劑、過氧化物歧化酶、瘦體素、血小板衍生生長因子、上皮生長因子、表皮生長因子、血管生長抑素、血管收縮素、骨生長因子、骨刺激蛋白質、抑鈣素、心房肽、軟骨誘導因子、依降鈣素(elcatonin)、結締組織活化因子、組織因子途徑抑制劑、卵泡刺激素、黃體化激素、黃體化激素釋放激素、神經生長因子、副甲狀腺素、鬆弛素、胰泌素、體介素、類胰島素生長因子、腎上腺皮質素、膽囊收縮素、胰多肽、胃泌素釋放肽、促腎上腺皮質激素釋放因子、甲狀腺刺激素、自分泌運動因子、乳鐵蛋白、肌肉抑制素(myostatin)、細胞表面抗原、病毒衍生之疫苗抗原、單株抗體、多株抗體、與抗體片段。
另一項具體實施例中，該生理活性多肽可選自下列各物所成群組中：類升糖素肽-1(GLP-1)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、人類生長激素(hGH)、促紅血球形成素(EPO)、升糖素、調酸素、胰島素、與其衍生物。
另一項具體實施例中，該非肽基連接子可選自下列各物所成群組中：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚糖、聚乙烯乙基醚、生物降解性聚合物、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、與其組合。
另一項具體實施例中，該非肽基連接子之分子量可在1至100kDa之範圍。
另一項具體實施例中，該免疫球蛋白質Fc片段可由1至4個選自下列各物所成群組中之結構域組成：CH1、CH2、CH3與CH4結構域。
另一項具體實施例中，該免疫球蛋白質Fc片段可進一步包含鉸鏈區。
另一項具體實施例中，該免疫球蛋白質Fc片段可選自下列各物所成群組中：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、其組合與其雜合體。
另一項具體實施例中，該免疫球蛋白質Fc片段可為IgG4 Fc片段。
另一項具體實施例中，免疫球蛋白質Fc片段可呈非糖基化型。
另一態樣中，本發明提供一種生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物，其包含利用非肽基連接子連接免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽單體，其中，該生理活性多肽以單體型利用非肽基連接子連接至免疫球蛋白質Fc片段，該複合物相較於包含兩個分子的生理活性多肽利用非肽基連接子連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之二聚體複合物或包含生理活性多肽二聚體讀碼框內連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物，顯示降低之受體介導內化或受體介導清除。
另一態樣中，本發明提供一種製備長效性
醫藥組成物之方法，該方法包括：(a)連接生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段，而製備生理活性多肽-免疫球蛋白質Fc片段複合物之混合物；及(b)從混合物中分離出包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物。
一項具體實施例中，本方法之複合物中所包括生體活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段可利用非肽基連接子彼此連接。
另一項具體實施例中，本方法中包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之複合物相較於包含兩個分子的生理活性多肽利用非肽基連接子連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之二聚體複合物或包含生理活性多肽二聚體讀碼框內連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物，可顯示降低之受體介導內化或受體介導清除。
如上述，包含連接免疫球蛋白質Fc之生理活性多肽單體之複合物之本發明複合物顯示顯著降低之受體介導或受體介導清除，因此具有增加之血清半衰期。因此，本發明複合物可提供具有增加之血清半衰期與醫療優異性之藥物。
第1圖示意顯示生理活性多肽單體-Fc複合物之代表
性結構第1圖(A)與生理活性多肽二聚體-Fc複合物之最主要組態第1圖(B)。
第2圖顯示GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物(本發明實施例)與GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段融合蛋白質(其中GLP-1促效劑呈二聚體型)(比較例)之間之受體內化程度之比較。
第3圖顯示本發明實施例之GLP-1促效劑複合物與比較例之GLP-1促效劑複合物之間之活體內藥物動力學之比較。
一項態樣中，本發明提供一種含有複合物之長效性醫藥組成物，該複合物包含連接免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽，其中該組成物包含單體複合物(其包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段)，且可視需要包含多聚體複合物(其包含兩個或多個分子的相同生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段)，但其限制條件為該組成物中該單體複合物對該多聚體複合物之莫耳比例為至少19。
本發明一項具體實施例中，已發現該包含生理活性多肽單體連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物相較於包含生理活性多肽多聚體(特定言之生理活性多肽二聚體)連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物顯示降低之受體介導內化與受體介導清除，且因此可具有增加之血清半衰期。因此已發現包含該含有生理活性多肽單體連接至
免疫球蛋白質Fc片段之複合物之藥物顯示降低之受體介導清除，可用為長效性藥物，因為其顯示降低之受體介導內化與受體介導清除。換言之，本發明基於發現該生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物相較於多聚體複合物(特定言之，二聚體複合物)顯示降低之受體介導內化與受體介導清除。
本文所採用術語“長效性醫藥組成物”係指含有生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物之醫藥組成物，其相較於生理活性多肽本身或生理活性多肽多聚體-免疫球蛋白質Fc片段顯示降低之受體介導內化與受體介導清除。換言之，該術語係指含有單體複合物之醫藥組成物，該單體複合物包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段。此外，術語“醫藥組成物”可與術語“調配物”交換使用。
本發明醫藥組成物中，包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之單體複合物相對於包含兩個或多個分子的相同生理活性多肽連接至免疫球蛋白質Fc片段之多聚體複合物之莫耳比例為至少19：1，較佳為至少99：1，更佳為至少500：1。換言之，該長效性醫藥組成物之特徵在於單體複合物對於多聚體複合物([單體複合物]/[多聚體複合物])之莫耳比例為至少19。
根據本發明一項具體實施例，生理活性多肽-非肽基聚合物-免疫球蛋白質Fc片段複合物中之生理活性多肽係呈單體型，此時該複合物相較於呈二聚體型之生理活性多肽
具有較長的活體內作用效期。因此若組成物中僅存在單體複合物作為複合物，而不含多聚體複合物，或其中單體複合物對多聚體複合物(特定言之，二聚體複合物)之莫耳比例為至少19時，該組成物相較於其他組成物在增加生理活性多肽之血清半衰期上具有優異之功效。
特定言之，根據本發明之單體複合物具有長的活體內作用效期，因為該生理活性多肽受到受體之內化介導相較於包含兩個或多個分子的生理活性多肽連接至免疫球蛋白質Fc片段之多聚體複合物為降低。特定言之，已知決定分子半衰期之另一種腎臟消除作用機轉會隨分子之分子量變化。因此，若腎臟消除作用為決定半衰期之重要變數時，則該半衰期將隨具有較高分子量之多聚體複合物比例提高而增加。然而，本發明中，已發現單體複合物顯示較長之活體內作用效期。由此可見，受體介導之內化為增加根據本發明之複合物活體內半衰期之重要因子。此等結果可歸因於單體複合物之有利功效(例如：降低立體位阻效應)，此點無法出現在多聚體複合物中。
因此，本發明長效性醫藥組成物相較於包含生理活性多肽多聚體-免疫球蛋白質Fc片段複合物或包含生理活性多肽二聚體讀碼框內連接至免疫球蛋白質Fc之複合物之醫藥組成物可顯示更長之活體內作用效期。特定言之，本發明醫藥組成物中，包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之單體複合物相對於包含兩個或多個分子的相同生理活性多肽連接至免疫球蛋白質Fc
片段之多聚體複合物莫耳比例為至少19：1，較佳為至少99：1，更佳為至少500：1，此時該包含單體複合物與多聚體複合物之組成物，因為不會縮短該組成物之活體內半衰期可提供優異之長效性調配物。
本文所採用術語“生理活性多肽-免疫球蛋白質Fc片段複合物”係指包含生理活性多肽複合至免疫球蛋白質Fc片段之複合物。較佳係該複合物可包含非肽基連接子插在生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段之間，以連接生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段。
本文所採用術語“生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物”係指包含生理活性多肽單體複合至免疫球蛋白質Fc片段之複合物。該複合物包括一種由單一生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之型。本文中，該單一免疫球蛋白質Fc片段較佳型係其中兩個Fc鏈利用例如(但不限於)：二硫鍵彼此連接。此生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物之結構示於第1圖，但不受此限制。本說明書中，術語“生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物”可與術語“單體複合物”交換使用。
生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物之特徵在於其相較於包含兩個或多個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之多聚體複合物或包含生理活性多肽多聚體讀碼框內連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物顯示降低之受體介導內化或受體介導清除。因此，僅包含該生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物
或包含高比例該複合物之藥物顯示長的活體內作用效期及優異之醫療功效。
同時，該包含兩個或多個分子的生理活性多肽連接至免疫球蛋白質Fc片段之多聚體複合物包括之一種型為其中兩個或多個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段(例如：由兩個Fc鏈利用二硫鍵等等彼此連接)。
特定言之，該生理活性多肽二聚體-免疫球蛋白質Fc片段複合物包括一種由兩個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之型式(例如：由兩個Fc鏈利用二硫鍵等等彼此連接所組成)。本文中，該生理活性多肽可利用非肽基連接子分別連接至構成免疫球蛋白質Fc片段之兩條鏈，但不受此限制。此組態示於第1圖(B)。
此外，讀碼框內複合物包括一種由生理活性多肽多聚體(特定言之，生理活性多肽二聚體)讀碼框內連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之型，及其中兩個或多個包含生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段融合之融合多肽所形成之多聚體型。
同時，在根據本發明之生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段中，生理活性多肽單體係利用非肽基連接子共價連接至免疫球蛋白質Fc片段。
本文所採用術語“非肽基連接子”係指由兩個或多個重複單位彼此連接所組成之生物相容性聚合物，其中該等重複單位利用任何非肽共價鍵彼此連接。此非肽基連接子可能具有兩個終端或三個終端。
本發明所使用之非肽基連接子可選自下列各物所成群組中：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇與丙二醇之共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚糖、聚乙烯乙基醚、生物降解性聚合物(如：聚乳酸(PLA)與聚乳酸-乙醇酸(PLGA))、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、與其組合，但不受此限制。較佳係聚乙二醇。
此外，本發明範圍內亦包括相關技藝上已知之其衍生物及容易採用相關技藝製備之衍生物。
採取習知讀碼框內融合法製備之融合蛋白質中所使用肽基連接子具有缺點在於容易在活體內被蛋白酶裂解，因此亦無法得到利用載劑增加活性藥物之血清半衰期之預期功效。基於此理由，除了肽基連接子外，本發明亦可使用非肽基連接子來製備複合物。該非肽基連接子可為對於蛋白酶具有抗性之聚合物，以維持肽之血清半衰期，類似於載劑之功效。因此，任何非肽基連接子只要係由具有上述功能之聚合物(亦即在活體內對蛋白酶具有抗性之聚合物)製成者均可用於本發明，沒有特別限制。非肽基連接子之分子量為1至100kDa，較佳為1至20kDa，但不受此限制。
此外，在本發明中連接免疫球蛋白質Fc片段之非肽基連接子不僅可由一種聚合物製成，亦可由不同種類之聚合物組合製成。
本發明所使用之非肽基連接子具有可以結合免疫球蛋白質Fc片段與蛋白質藥物之反應性基團。
非肽基聚合物兩終端之反應性基團較佳係選自下列各物所成群組中：反應性醛基、丙醛基、丁醛基、馬來醯亞胺基與琥珀醯亞胺衍生物。本文中，琥珀醯亞胺衍生物可為丙酸琥珀醯亞胺基酯、羥基琥珀醯亞胺基、琥珀醯亞胺基羧基甲基、或碳酸琥珀醯亞胺基酯。特定言之，當非肽基聚合物之兩終端具有反應性醛基時，該生理活性多肽與免疫球蛋白質均可分別有效結合非肽基連接子之兩終端，同時最小化非特異性反應。經由還原性烷化法產生利用醛鍵連接之終產物遠比利用醯胺鍵連接更為穩定。醛反應性基團可以在低pH選擇性結合N-末端，並在高pH(例如：pH 9.0)與離胺酸殘基形成共價鍵。
非肽基連接子兩終端之反應性基團可相同或相異。例如：非肽基連接子之一終端可具有馬來醯亞胺基，另一終端可具有乙醛基、丙醛基、或丁醛。當使用兩終端均具有羥基反應性基團之聚乙二醇作為非肽基連接子時，可採用已知之化學反應活化該羥基形成各種不同反應性基團。或者，可使用自商品取得之具有經修飾反應性基團之聚乙二醇來製備本發明複合物。
本文所採用術語“生理活性多肽”統稱具有任何活體內生理活性之多肽，其通常具有多肽結構且具有各種不同生理活性。生理活性多肽包括彼等功能在於調節基因表現與生理功能且可修正由涉及活體內調節該等功能之物質缺乏或過度分泌所致之異常病症。該等生理活性多肽包括一般蛋白質醫療劑。
本發明複合物中，生理活性多肽之種類與大小沒有受到明確限制，只要其可呈單體型連接免疫球蛋白質Fc片段，相較於呈多聚體型連接之免疫球蛋白質Fc片段顯示降低之受體介導內化或受體介導清除即可。此外，更佳係該生理活性多肽以受體介導內化與受體介導清除為主要活體內蛋白質清除機轉。
生理活性多肽可選自下列各物所成群組中：類升糖素肽-1(GLP-1)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、人類生長激素(hGH)、促紅血球形成素(EPO)、升糖素、調酸素、胰島素、生長素釋放激素、生長素釋放肽、干擾素、干擾素受體、G-蛋白質-偶聯受體、間白素、間白素受體、酵素、間白素結合性蛋白質、細胞素結合性蛋白質、巨噬細胞活化因子、巨噬細胞肽、B細胞因子、T細胞因子、蛋白質A、過敏抑制劑、細胞壞死醣蛋白質、免疫毒素、淋巴毒素、腫瘤壞死因子、腫瘤壓抑劑、轉移生長因子、α-1抗胰蛋白酶、白蛋白、α-乳白蛋白、脫輔基脂蛋白質-E、高糖基化促紅血球形成素、血管生成素、血紅素、凝血酶、凝血酶受體活化肽、凝血酶調節素、血液因子VII、血液因子VIIa、血液因子VIII、血液因子IX、血液因子XIII、胞漿素原活化因子、纖維蛋白-結合性肽、尿激酶、鏈激酶、水蛭素、蛋白質C、C-反應性蛋白質、腎素抑制劑、膠原蛋白酶抑制劑、過氧化物歧化酶、瘦體素、血小板衍生生長因子、上皮生長因子、表皮生長因子、血管生長抑素、血管收縮素、骨生長因子、骨刺激蛋白質、抑鈣素、心房肽、軟骨
誘導因子、依降鈣素(elcatonin)、結締組織活化因子、組織因子途徑抑制劑、卵泡刺激素、黃體化激素、黃體化激素釋放激素、神經生長因子、副甲狀腺素、鬆弛素、胰泌素、體介素、類胰島素生長因子、腎上腺皮質素、膽囊收縮素、胰多肽、胃泌素釋放肽、促腎上腺皮質激素釋放因子、甲狀腺刺激素、自分泌運動因子、乳鐵蛋白、肌肉抑制素(myostatin)、細胞表面抗原、病毒衍生之疫苗抗原、單株抗體、多株抗體、與抗體片段。較佳係該生理活性多肽可選自下列各物所成群組中：類升糖素肽-1(GLP-1)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、人類生長激素(hGH)、促紅血球形成素(EPO)、升糖素、調酸素、胰島素，與其衍生物，但不受此限制。
此外，本文所採用術語“生理活性多肽”不僅包括天然生理活性多肽，亦包括各多肽之促效劑、前體、衍生物、片段或變異體。
本發明所採用之生理活性多肽可為GLP-1促效劑，其實例可為(1H-咪唑-4-基)-乙醯基-1(GEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1)(Bachem)或HGEGTFTSDV SSYLEEQAAK EFIAWLVKG(SEQ ID NO：2)(Bachem))，但沒有特定限制於此。該胺基酸序列係呈N-末端往C-末端之方向。
本發明實例中採用(1H-咪唑-4-基)-乙醯基-1(GEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGGPSSGAPPPS(Bachem))製備GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段。
本文中，調酸素衍生物實例包括所有彼等揭示於韓國專利早期公開案號10-2012-0137271中者，胰島素釋放肽衍生物實例包括彼等揭示於韓國專利早期公開案號10-2009-0008151中者，但不受限於此。
由於免疫球蛋白質Fc區為可於活體內代謝之生物降解性多肽，因此可安全用為藥物載劑。此外，由於免疫球蛋白質Fc區具有分子量低於整個免疫球蛋白質分子，因此有利於複合物之製備、純化與產量。此外，由於已排除該因抗體之間胺基酸序列差異以致展現高度不均一性之Fab區，因此Fc區具有大幅增加的物質均一性及低的誘發血清抗原性之可能性。
本文所採用術語“免疫球蛋白質Fc區”係指含有免疫球蛋白質之重鏈恆定區2(CH2)及重鏈恆定區3(CH3)(但不包括重鏈及輕鏈可變區)、免疫球蛋白質之重鏈恆定區1(CH1)及輕鏈恆定區1(CL1)之蛋白質。免疫球蛋白質Fc區可進一步包括重鏈恆定區之鉸鏈區。此外，本發明免疫球蛋白質Fc區可為含有一部份或整個重鏈恆定區1(CH1)與/或輕鏈恆定區1(CL1)，但不包括重鏈及輕鏈可變區之延伸Fc區，只要其具有實質上等於或優於天然型之生理功能即可。此外，其可為已刪除CH2與/或CH3之相當長胺基酸序列部份之片段。
換言之，本發明免疫球蛋白質Fc區可包含1)CH1結構域、CH2結構域、CH3結構域與CH4結構域，2)CH1結構域與CH2結構域，3)CH1結構域與CH3結構域，4)CH2
結構域與CH3結構域，5)一個或多個結構域與免疫球蛋白質鉸鏈區(或一部份鉸鏈區)之組合，及6)重鏈恆定區與輕鏈恆定區之各結構域之二聚體。
本發明中，免疫球蛋白質Fc片段係指不僅包括天然胺基酸序列，亦包括其序列突變體。本文所採用術語“胺基酸序列突變體”係指因一個或多個胺基酸殘基之刪除、嵌插、非保留性或保留性取代或其組合而不同於天然胺基酸序列之序列。例如：以IgG Fc為例，已知在位置214至238、297至299、318至322或327至331上具有結合重要性之胺基酸殘基可用為進行修飾之適合標靶。
此外，亦可能有其他各種不同突變體，包括其中已刪除可以形成二硫鍵之區域，或已在天然Fc之N-末端刪除數個胺基酸殘基或在天然Fc之N-末端增加甲硫胺酸殘基之突變體。此外，為了排除效應子功能，可刪除補體結合位置(例如：Clq-結合位置)及抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)位置。製備此等免疫球蛋白質Fc片段之序列衍生物之技術揭示於國際專利公開案案號WO 97/34631與WO 96/32478。
相關技藝上已知通常不會改變分子活性之蛋白質與肽中胺基酸交換法(H.Neurath、R.L.Hill之蛋白質學“The Proteins”,Academic Press,New York,1979)。最常發生之交換法為Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、
Asp/Gly，兩個方向均可。
有時候，免疫球蛋白質Fc片段亦可經過例如：磷酸化、硫酸化、丙烯酸化、糖基化、甲基化、法呢基化、乙醯基化或醯胺化修飾。
上述Fc突變體為顯示與本發明Fc區相同之生物活性，但對熱、pH等等具有改良之結構安定性者。
此外，此等Fc片段可得自從人類及動物(包括牛、羊、豬、小鼠、兔子、倉鼠、大鼠及天竺鼠)單離之天然型，或可為由轉形動物細胞或微生物得到之重組體型或其衍生物。本文中，其可得自天然免疫球蛋白質，其係從活的人體或動物體單離出完整免疫球蛋白質，並以蛋白酶處理。當使用木瓜酵素處理完整免疫球蛋白質時，其可裂解形成Fab與Fc，且當使用胃蛋白酶處理時，其可裂解產生pF’c及F(ab)2。此等片段可採用例如分子尺寸篩選層析法，單離出Fc或pF’c。
其較佳為由微生物使用人類Fc區製得之重組免疫球蛋白質Fc區。
此外，免疫球蛋白質Fc區可呈具有天然糖鏈之形式、比天然型增加糖鏈或比天然型減少糖鏈之形式、或可呈脫糖基化之形式。可採用習知方法增加、減少或移除免疫球蛋白質Fc糖鏈，如：化學法、酵素法與使用微生物之基因工程法。從Fc移除糖鏈後所得到免疫球蛋白質Fc區顯示與補體(clq)顯著降低的結合親和力，並降低或喪失抗體依賴性細胞介導細胞毒性或補體依賴性細胞毒性，因此不會
在活體內誘發不必要之免疫反應。基於此點，脫糖基化或非糖基化型中之免疫球蛋白質Fc片段可能更適合用在作為藥物載劑。
本文所採用術語“脫糖基化”係指酵素性地從Fc區排除糖部份基團，且術語“非糖基化”係指由原核細胞生物(較佳為大腸桿菌(E.coli))製造之未糖基化Fc片段。
同時，該免疫球蛋白質Fc區可衍生自人類或動物，如：牛、羊、豬、小鼠、兔子、倉鼠、大鼠或天竺鼠。以源自人類較佳。此外，免疫球蛋白質Fc片段可能為衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM，或其組合或雜合體之Fc片段。較佳係衍生自IgG或IgM，其係人類血液中含量最高之蛋白質，最佳係衍生自IgG，已知其可延長配體結合性蛋白質之半衰期。
本文所採用術語“組合”係指由編碼相同來源之單鏈免疫球蛋白質Fc片段之多肽連接不同來源之單鏈多肽，形成二聚體或多聚體。換言之，該二聚體或多聚體可由兩個或更多個選自IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc與IgE Fc片段所成群組中之片段形成。
本文所採用術語“雜合體”係指單鏈免疫球蛋白質Fc片段中出現編碼二個或多個不同來源之免疫球蛋白質Fc片段之序列。本發明中，可能有各種不同型式之雜合體。換言之，結構域雜合體可能由1至4個選自IgG Fc、IgM Fc、IgA Fc、IgE Fc與IgD Fc之CH1、CH2、CH3
與CH4所成群組中之結構域組成，且其可能包括鉸鏈區。
另一方面，IgG可再分成IgG1、IgG2、IgG3與IgG4子群，且本發明可使用其組合或雜合體。以IgG2與IgG4子群較佳，且以幾乎沒有效應子功能(如：CDC(補體依賴性細胞毒性))之IgG4之Fc片段最佳。換言之，用為本發明之藥物載劑之最佳免疫球蛋白質Fc片段為衍生自人類IgG4之未糖基化Fc片段。人類Fc片段優於非人類Fc片段，後者可能成為人體之抗原並引起不期望之免疫反應，如：產生針對抗原之新抗體。
本發明一項實例中，複合物製法為利用非肽基聚合物連接生理活性多肽單體與免疫球蛋白質Fc片段(實例)，且已發現所製備之複合物相較於其中生理活性多肽呈二聚體之複合物顯示降低之受體介導內化，因此可延長活體內半衰期(第2圖與第3圖)。
另一態樣中，本發明提供一種生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物，其包含生理活性多肽單體利用非肽基連接子連接至免疫球蛋白質Fc片段，其中單體型中，該生理活性多肽利用非肽基連接子連接至免疫球蛋白質Fc片段，該複合物相較於包含兩個分子的生理活性多肽利用非肽基連接子連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之二聚體複合物或包含生理活性多肽二聚體讀碼框內連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物，顯示降低之受體介導內化或受體介導清除。
本文中，生理活性多肽、免疫球蛋白質Fc
片段、非肽基連接子與複合物均如上述說明。
另一態樣中，本發明提供一種製備長效性醫藥組成物之方法，該方法包括：(a)連接生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段，製成生理活性多肽-免疫球蛋白質Fc片段複合物之混合物；及(b)從混合物中分離出包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物。
本文中，生理活性多肽、免疫球蛋白質Fc片段、非肽基連接子與長效性醫藥組成物均如本上述說明。
本發明方法之步驟(a)係一個利用非肽基連接子共價連接生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段之步驟。步驟(a)可包括下列步驟：(i)由生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段中任一者連接非肽基連接子中一端之反應性基團；及(ii)由另一者連接非肽基連接子中另一端之反應性基團。步驟(a)可進一步在步驟(i)與(ii)之間包括一個分離該已連接在非肽基連接子中一端之生理活性多肽或免疫球蛋白質Fc片段之步驟。製備此複合物時，韓國專利案案號10-0725315之揭示內容已以引用之方式併入本文中。
當採用此製程製備複合物時，該包含二聚體或多聚體型生理活性多肽之複合物作為除了包含生理活性單體連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物以外產生之副產物。
因此本發明方法可進一步在製備複合物之混合物之步驟(a)之後包括步驟(b)，其係從混合物中分離包含生理活性多肽單體連接至免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽單
體-免疫球蛋白質Fc片段複合物。
步驟(b)之分離條件可能隨所採用之非肽基連接子、生理活性多肽等等之種類變化。
下文中，本發明將參考實例進一步詳細說明。然而咸了解，此等實例僅供說明用，並無意限制本發明之範圍。
實施例：GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物製法
取3.4-kDa二乙基酮(propion)-ALD2 PEG(韓國IDB)依位點專一性與GLP-1促效劑之離胺酸殘基反應。為了得到其中PEG與GLP-1促效劑彼此依1：1之比例連接之複合物，該反應混合物隨後再進行陽離子交換管柱層析法，以純化單-PEG基化GLP-1促效劑。製備該包含單-PEG基化GLP-1專一性連接免疫球蛋白質Fc片段之N-末端之GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物時，該反應係在pH 5.0-8.2進行。偶聯反應後，使用疏水性管柱與陰離子交換管柱進行兩步驟純化法，藉以得到含有GLP-1促效劑依位點專一性連接免疫球蛋白質Fc片段之GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物。
分析依此製程製備之GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物，結果發現所製備之複合物中僅包含GLP-1促效劑單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物，或該包含微量GLP-1促效劑二聚體-免疫球蛋白質Fc片段複合物之多聚體複合物之含量佔所製備複合物總重量之5%(w/w)或以
下。
比較例：GLP-1促效劑二聚體-免疫球蛋白質Fc片段複合物製法
選殖包含GLP-1促效劑連接免疫球蛋白質Fc片段之DNA序列至動物細胞表現載體中。使用轉染溶液(FreeStyleTM MAX試劑，Invitrogen)讓編碼該重組蛋白質之DNA轉染至動物細胞株293-F(Freestyle 293-F細胞，Invitrogen)後，細胞培養48小時，收集培養物。採用親和性管柱，從培養物中純化所表現之GLP-1促效劑二聚體-免疫球蛋白質Fc片段複合物。
實驗實施例1：受體內化分析法
採用PathHunter® eXpress活化GPCR內化分析法分析受體內化。明確言之，取表現人類GLP-1受體之U2OS細胞接種至白色96-孔板中，培養24至48小時。取實例之GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物從3μM開始連續稀釋4倍，取比較例之讀碼框內GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物從15μM開始連續稀釋4倍，分別添加稀釋液至分析板孔中。然後於37℃之CO2培養箱中誘發各複合物之受體內化。然後，在分析板孔中添加檢測胞吞受體之受質，於室溫下反應60分鐘，採用發光板讀板儀測定分析板之發光度。測定結果示於第2圖。
由第2圖結果顯示，實施例之複合物顯示之EC50為377nM，比較例之複合物顯示之EC50為14.59nM，此表示本發明GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物相較於比較
例之GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物顯示顯著降低之受體內化。此等結果顯示該包含生理活性多肽單體連接至免疫球蛋白質Fc片段之複合物相較於其中生理活性多肽呈二聚體型之複合物顯示降低之受體介導內化與清除。
實驗實施例2：GLP-1促效劑-免疫球蛋白質片段複合物之間活體內藥物動力學之比較試驗
為了比較實例之GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物與GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物之間之活體內藥物動力學，採用正常SD大鼠分析血清中複合物濃度變化。
明確言之，分別取實施例之GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物(400mcg/kg)與比較例之GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物(400mcg/kg)於生理食鹽水中稀釋，經皮下投與動物，劑量為2mL/kg。在投與試驗物質4、8、24、48、72、96、120、144、168、192、216、240、288、312與336小時後，從大鼠之頸靜脈抽血，從血液中分離血清。隨後，採用酵素連結免疫吸附分析法定量各血清樣本中藥物濃度，定量結果示於第3圖。
結果，該GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物與該GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物各者之半衰期分別為40.9小時與28小時，該等複合物之最高血清濃度分別為1758.6ng/mL與742.7ng/mL。換言之，當藥物依相同劑量經皮下投與正常大鼠時，其顯示本發明單體
GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物之活體內吸收性與半衰期相較於二聚體GLP-1促效劑-免疫球蛋白質Fc片段複合物顯示優異之結果(第3圖)。
雖然本發明已參考特定例示性具體實施例說明，但熟悉本發明相關技術者咸了解，本發明可能在沒有偏離本發明技術本質或基本特徵下呈其他明確型式。因此，上述具體實施例係說明全方位之態樣並未加以限制。此外，本發明範圍係受附錄之申請專利範圍而非詳細說明之界定，應了解，所有來自本發明定義與範圍之修飾法或變化及其同等物均包括在附錄之申請專利範圍內。
<110> 韓美藥品股份有限公司(HANMI PHARM.CO.,LTD.)
<120> 具有降低之受體介導清除之生物活性多肽單體與免疫球蛋白質Fc片段之複合物及其製造方法
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Claims (16)
- 一種長效性醫藥組成物，其包含複合物，該複合物包含連接免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽，其中該組成物包含單體複合物，該單體複合物包含一個分子的生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段，且可視需要包含多聚體複合物，該多聚體複合物包含兩個或多個分子的相同生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段，但其限制條件為該組成物中單體複合物對多聚體複合物之莫耳比例為至少19。
- 如申請專利範圍第1項所述之長效性醫藥組成物，其中該複合物進一步包含插在該生理活性多肽與該免疫球蛋白質Fc片段之間之非肽基連接子，以連接該生理活性多肽與該免疫球蛋白質Fc片段。
- 如申請專利範圍第1項所述之長效性醫藥組成物，其中該單體複合物相較於包含兩個分子的該生理活性多肽分子利用非肽基連接子連接單一免疫球蛋白質Fc片段之二聚體複合物或包含生理活性多肽二聚體讀碼框內連接至該免疫球蛋白質Fc片段之複合物，顯示降低之受體介導內化或受體介導清除。
- 如申請專利範圍第1項所述之長效性醫藥組成物，其中該生理活性多肽係選自下列各物所成群組中：類升糖素肽-1(GLP-1)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、人類生長激素(hGH)、促紅血球形成素(EPO)、升糖素、調酸素、胰島素、生長素釋放激素、生長素釋放肽、干擾 素、干擾素受體、G-蛋白質-偶聯受體、間白素、間白素受體、酵素、間白素結合性蛋白質、細胞素結合性蛋白質、巨噬細胞活化因子、巨噬細胞肽、B細胞因子、T細胞因子、蛋白質A、過敏抑制劑、細胞壞死醣蛋白質、免疫毒素、淋巴毒素、腫瘤壞死因子、腫瘤壓抑劑、轉移生長因子、α-1抗胰蛋白酶、白蛋白、α-乳白蛋白、脫輔基脂蛋白質-E、高糖基化促紅血球形成素、血管生成素、血紅素、凝血酶、凝血酶受體活化肽、凝血酶調節素、血液因子VII、血液因子VIIa、血液因子VIII、血液因子IX、血液因子XIII、胞漿素原活化因子、纖維蛋白-結合性肽、尿激酶、鏈激酶、水蛭素、蛋白質C、C-反應性蛋白質、腎素抑制劑、膠原蛋白酶抑制劑、過氧化物歧化酶、瘦體素、血小板衍生生長因子、上皮生長因子、表皮生長因子、血管生長抑素、血管收縮素、骨生長因子、骨刺激蛋白質、抑鈣素、心房肽、軟骨誘導因子、依降鈣素(elcatonin)、結締組織活化因子、組織因子途徑抑制劑、卵泡刺激素、黃體化激素、黃體化激素釋放激素、神經生長因子、副甲狀腺素、鬆弛素、胰泌素、體介素、類胰島素生長因子、腎上腺皮質素、膽囊收縮素、胰多肽、胃泌素釋放肽、促腎上腺皮質激素釋放因子、甲狀腺刺激素、自分泌運動因子、乳鐵蛋白、肌肉抑制素(myostatin)、細胞表面抗原、病毒衍生之疫苗抗原、單株抗體、多株抗體、與抗體片段。
- 如申請專利範圍第1項所述之長效性醫藥組成物，其中該生理活性多肽係選自下列各物所成群組中：類升糖素肽-1(GLP-1)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、人類生長激素(hGH)、促紅血球形成素(EPO)、升糖素、調酸素、胰島素、與其衍生物。
- 如申請專利範圍第2項所述之長效性醫藥組成物，其中該非肽基連接子係選自下列各物所成群組中：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚糖、聚乙烯乙基醚、生物降解性聚合物、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、與其組合。
- 如申請專利範圍第2項所述之長效性醫藥組成物，其中該非肽基連接子之分子量範圍為1至100kDa。
- 如申請專利範圍第1項所述之長效性醫藥組成物，其中該免疫球蛋白質Fc片段係由1至4個選自下列各物所成群組中之結構域組成：CH1、CH2、CH3與CH4結構域。
- 如申請專利範圍第1項所述之長效性醫藥組成物，其中該免疫球蛋白質Fc片段進一步包含鉸鏈區。
- 如申請專利範圍第1項所述之長效性醫藥組成物，其中該免疫球蛋白質Fc片段係選自下列各物所成群組中：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、其組合與其雜合體。
- 如申請專利範圍第1項所述之長效性醫藥組成物，其中該免疫球蛋白質Fc片段為IgG4 Fc片段。
- 如申請專利範圍第1項所述之長效性醫藥組成物，其中該免疫球蛋白質Fc片段為非糖基化。
- 一種生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物，其中，該生理活性多肽係以單體型利用非肽基連接子連接至該免疫球蛋白質Fc片段，該複合物相較於包含兩個分子的該生理活性多肽利用該非肽基連接子連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之二聚體複合物或包含生理活性多肽二聚體讀碼框內連接至該免疫球蛋白質Fc片段之複合物，顯示降低之受體介導內化或受體介導清除。
- 一種製備如申請專利範圍第1項所述之長效性醫藥組成物之方法，其包括：(a)連接生理活性多肽與免疫球蛋白質Fc片段，而製備生理活性多肽-免疫球蛋白質Fc片段複合物之混合物；及(b)從該混合物中分離出包含一個分子的該生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽單體-免疫球蛋白質Fc片段複合物。
- 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該生理活性多肽與該免疫球蛋白質Fc片段係利用非肽基連接子彼此連接。
- 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該長效性醫藥組成物之該包含一個分子的該生理活性多肽連接至單一免疫球蛋白質Fc片段之複合物相較於包含兩個分 子的該生理活性多肽分子利用該非肽基連接子連接單一免疫球蛋白質Fc片段之二聚體複合物或讀碼框內連接該免疫球蛋白質Fc片段之生理活性多肽二聚體，顯示降低之受體介導內化或受體介導清除。
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