TW201431550A

TW201431550A - 認知、神經退化或神經元失調或疾病之預防及治療用醫藥化合物

Info

Publication number: TW201431550A
Application number: TW102148993A
Authority: TW
Inventors: Inventor Has Agreed To Waive The Entitlementto Designation This
Original assignee: Cesa Alliance Sa
Priority date: 2012-12-31
Filing date: 2013-12-30
Publication date: 2014-08-16
Also published as: UY35253A; EP2938337A1; US9611205B2; US9284250B2; IL239622B; KR102104155B1; PE20151424A1; ZA201505057B; AR094318A1; AU2013369491A2; MX369590B; CN104884052B; LU92126B1; JO3483B1; MA38307B1; MA38307A1; US20150361020A1; AU2013369491A1; PH12015501402B1; CA2895429A1

Abstract

本發明係有關於式(1)醫藥化合物：□或其醫藥上可接受之鹽，其係用於預防或治療認知、神經退化或神經元失調或疾病，諸如阿茲海默症，一種醫藥組成物及一種製備醫藥組成物之方法。

Description

認知、神經退化或神經元失調或疾病之預防及治療用醫藥化合物

本發明係有關於申請專利範圍第1項之化學化合物、申請專利範圍第2項作為藥物用途之醫藥化合物及申請專利範圍第3項用於治療認知失調或疾病之醫藥化合物、申請專利範圍第5項之醫藥組成物及申請專利範圍第15項之製備醫藥組成物之方法。本發明之化合物特別可用於治療阿茲海默症。

阿茲海默症(AD)乃最常見的失智症形式。常見診斷於超過65歲齡長者，但較不常見的早發性阿茲海默症可能更早出現。2006年全球有2660萬患者，預測2050年全球每85人中將有1人患有阿茲海默症。最早期觀察得的症狀常被誤認為「老年相關的」影響或壓力的表徵。在疾病的早期階段，最常見的症狀是無法取得新的記憶，諸如難以回憶起新近觀察的事實。

隨著疾病的進程，逐漸喪失身體功能，最終導致死亡。難以評估個體的預後，原因在於疾病的持續時間各異。阿茲海默症在完全顯現之前已經發展一段不定長度的時間，可能進行了數年時間而不被診斷出來。在第2階段診斷後的平均餘命約為七年。診斷存活超過14年的個體數目少於3%。於已開發國家，阿茲海默症乃最昂貴的社會成本的疾病中之一者。

2004年之一項研究試圖解釋阿茲海默症的起因，發現澱粉樣蛋白斑的沈積與神經元喪失並無充分的交互關聯。此項觀察證實τ蛋白異常引發疾病級聯構想之τ蛋白假說。

大部分目前可用藥物治療係基於該理論的另一項起因為膽鹼激性假說，其提示阿茲海默症係由於神經傳遞物質乙醯膽鹼的合成減少所引起。膽鹼激性假說尚未能獲得廣泛支持，泰半原因在於預期用於治療乙醯膽鹼缺乏的藥物尚未能充分有效之故。也曾提出其它膽鹼激性效應，例如，引發大量澱粉樣蛋白積聚，結果導致全面性神經發炎。

目前有四種藥物已經由監管機構諸如美國食品藥物管理局(FDA)及歐洲藥品管理局(EMA)核准用於治療阿茲海默症的認知表徵：三者為乙醯膽鹼酯酶抑制劑，而另一者為美金剛(memantine)，此乃NMDA受體拮抗劑。任一種藥物皆不具有延遲或中止疾病進行的適應症。

目前，尚無任何確切證據證實任何特定措施手段可有效地用於預防阿茲海默症。

期刊「Food chemistry」116(2009)，470-479頁係有關於得自潛葉鼠尾草(Salvia potentillifolia)的精油及乙醇萃取物的抗氧化劑、抗膽鹼酯酶及抗微生物成分。

期刊「Food chemistry」108(2008)，663-668頁係有關於土耳其迷迭香(Turkish Rosmarinus officianlis L.)對乙醯膽鹼酯酶及丁醯膽鹼酯酶酵素的抑制效果。

WO 01/68576係有關於皮膚科用化合物，亦即新穎單環及雙環單萜烯二醇，其可刺激哺乳動物皮膚、毛髮、或皮毛的黑色素生成細胞，而可用於治療或預防各種皮膚及增殖病症、神經退化病、及藉氧化亞氮/環狀GMP/蛋白質激酶G路徑調節的疾病。

WO 01/68576可視為最晚近先前技術的代表，原因在於該案揭示單萜烯類作為醫藥上活性化合物。

本發明之化學化合物係如申請專利範圍第1項之定義，本發明之醫藥化合物係如申請專利範圍第2項之定義，本發明用於治療阿茲海默症之醫藥化合物係如申請專利範圍第3項之定義，及醫藥組成物係如申請專利範圍第5項之定義，製備醫藥組成物之方法係如申請專利範圍第15項之定義。

本發明之式(1)的技術效果係將阿茲海默症的嚴重度從第6階段減低至第4階段或以下。

欲藉本發明解決的問題係提供認知、神經退化或神經元失調或疾病包括如申請專利範圍第4項之特定病症或疾病的預防及/或治療用的替代藥物。

所提出的解決方案係涉及具有特定式(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途。

如申請專利範圍第1項之化學化合物為新穎，熟諳技藝人士並無理由修改WO 01/68576的教示以藉此達成本發明之主旨。如此涉及的發明步驟及技巧超出熟諳技藝人士例行性地預期。

阿茲海默症的病程劃分成以下七個國際公認的階段：

第1階段：無損傷(功能正常)。未經歷任何記憶力問題者。與醫事專家面談沒有顯示任何症狀。

第2階段：極輕度的認知衰退(可能是正常老化相關變化或阿茲海默症的最早期徵象)。感覺彷彿有些記憶喪失，忘記熟悉字眼或日常用品所在位置。但做醫學檢查或友人、家人或同事無法檢測得任何症狀者。

第3階段：輕度認知衰退(有此症狀的有些個體但非全部皆能被診斷為早期阿茲海默症)。友人、家人或同事開始發現有困難。詳細做醫學面談期間，醫師可能可以檢測得記憶力或注意力問題。常見第3階段的困難包括：使用正確字眼或名稱的顯著問題。介紹認識新人時記憶名字有困難，從事社交或工作任務時出現顯著較大困難，忘記了剛剛讀的內容，弄丟了或放錯了貴重物品的位置，計畫或組織上的困難增加。持續時間約兩年。

第4階段：中度認知衰退(輕度或早期阿茲海默症)。此時，審慎的醫學面談應可檢測得數個領域有明確的問題：忘記晚近事件，從事挑戰性心智算術能力受損(例如從100開始減7倒數)，從事複雜的工作有較大困難，諸如計畫待客用晚餐、付帳單或管理財務，忘記個人的過去歷史，變成喜怒無常或孤僻，特別係在社交上或心智上有挑戰的情況下尤為如此。持續時間約兩年。

第5階段：中等重度認知衰退(中度或中期阿茲海默症)。記憶力及思考的空白變顯著，個體日常生活行動開始需要人幫忙。在此階段，阿茲海默症患者可能：無法記憶住址或電話號碼，無法回想起畢業的高中或大學，對置身所在處所或日期時間感覺困惑，挑戰性較低的心智算術能力有困難，諸如從40開始減4或從20開始減2倒數，挑選當季或當天場合適當服裝需要人幫忙，仍然記得有關其本人和其家族的重大事件細節，飲食或如廁上仍然無需協助。持續時間約一年。

第6階段：重度認知衰退(中等重度或中期阿茲海默症)。記憶力持續地惡化，可能出現性格個性上的改變，個體日常生活活動上普遍需人幫忙。於此階段個體可能：對晚近經驗及其周圍環境喪失了覺察，記得自己的名字但難以記得個人過去史，會區別熟悉的與不熟悉的臉孔但難以記起配偶或照顧者的名字，正確穿衣需要人幫忙，若無人監看時可能穿錯了，諸如將睡衣穿在白晝衣服外面或鞋子穿錯了腳，睡眠習慣出現重大改變，白晝睡覺而夜間變坐立難安，需要幫忙處理如廁細節(例如沖馬桶、擦拭或妥善地拋棄衛生紙)，更常見小便或大便失禁，人格及行為上出現重大改變，包括多疑及妄想(諸如認為照顧者是冒名頂替者)或強迫性重複行為，例如扭搓手或撕碎衛生紙，遊蕩或迷路。持續時間約一年。

第7階段：極為重度認知衰退(重度或晚期阿茲海默症)。於本病的最末階段，個體喪失了對周遭環境的反應能力、對話能力，及最終喪失了控制行動能力。可能仍會說些字詞。在此階段，個體日常起居大部分需人照料，包括飲食或如廁。可能也喪失了微笑能力、沒有支撐而坐起的能力及頭部抬起能力。反射能力變異常。肌肉變僵硬。吞嚥能力受損。持續時間約一年。

本發明係有關於具有特定式(1)之化學化合物且係如申請專利範圍第1項之定義，及本發明也係有關於如申請專利範圍第2項定義的具有特定式(1)之醫藥化合物或其醫藥上可接受之鹽用作為藥物或用於藥劑中：

本發明尋求保護式(1)順式(CIS)異構物，及亦式(1)反式(TRANS)異構物(根據碳鏡像平面圖C=O及OH位置，反式乃主要異構物，佔式(1)化合物之約70%至99%)。順式異構物並非主要異構物(佔式(1)化合物之約1%至30%)，但在疾病的治療上可能扮演要角：

根據Newman命名法，對掌碳(1)導致獲得本發明式(1)的兩個對映異構物(R)及(S)。

前述(R)及(S)對映異構物的表示形態中，碳原子係以1至11編號。

本發明也係有關於具有特定式(1)之醫藥化合物：

或其醫藥上可接受之鹽，用於預防或治療認知、神經退化或神經元失調或疾病，諸如阿茲海默症，且係如申請專利範圍第3項之定義。

本發明之化合物的認知、神經退化或神經元失調或疾病係選自於：慢性神經退化病況包括失智症諸如阿茲海默症、失憶、阿茲海默症相聯結的注意力缺失症狀、瀰漫性路易體型阿茲海默症、輕度認知缺損、帶有荷蘭型澱粉樣變性的遺傳性腦出血、β-澱粉樣蛋白血管病變及腦出血諸如因孤立性腦澱粉樣蛋白血管病變導致的腦出血、普里昂(prion)感染、退化性失智症包括血管和退化混合起源的失智症、額顳葉型失智症、初老年性失智症、老年性失智症、帕金森氏病症諸如帕金森氏症(PD)、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊手腦炎、關島帕金森-失智複合症、皮克氏症、多發性系統萎縮症(MSA)、進行性核上性麻痺(PSP)、及皮質基底核變性(CBD)、唐氏症、路易體症、杭丁頓氏症、肌萎縮性脊側索硬化、多發性硬化及神經創傷症諸如急性中風、癲癇、中風後功能復原之提升、缺血、腦損傷尤其創傷性腦損傷及神經發炎。

本發明之醫藥組成物包含醫藥上可接受之載劑且係如申請專利範圍第5項之定義。該醫藥上可接受之載劑係為選自於由下列所組成之組群中之一基礎油：巴西莓油、杏仁油、莧油、蘋果籽油、杏桃油、摩洛哥堅果油(argan oil)、朝鮮薊油、酪梨油、巴巴蘇油、山萮油(ben oil)、黑醋栗籽油、琉璃苣籽油、婆羅雙樹油(borneo tallow nut oil)、葫蘆油、水牛葫蘆油(buffalo gourd oil)、冬南瓜籽油、海角板栗油(cape chestnut oil)、刺槐豆莢油、刺槐豆籽莢油、腰果油、肉桂油、蓖麻油、蒼耳油、可可脂、椰子油、羽葉棕櫚油、芫荽籽油、玉米油、棉籽油、迪卡油(dika oil)、月見草油、假亞麻仁油、亞麻籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻仁油、木棉籽油、洋麻籽油、拉列曼堤油(lallemantia oil)、澳洲胡桃油、馬魯拉油(marula oil)、繡線菊籽油、蒙剛果油(mongongo nut oil(或孟凱帝油(manketti oil))、芥子油、肉豆蔻脂、甜瓜及葫蘆籽油、黃秋葵籽油、橄欖油、棕櫚油、木瓜油、花生油、美洲胡桃油、巴西樹果油、紫蘇籽油、松子油、松子油、阿月渾子油、罌粟籽油、梅仁油、南瓜籽油、藜麥油、蘿蔔油、黑芝麻油、油菜籽油、米糠油、羅伊爾油(royle oil)、印加星星果油、紅花油、鹽角草油、芝麻油、黃豆油、葵花油、茶籽油、薊油、油莎草油、蕃茄籽油、桐油、核桃油、西瓜籽油、小麥胚芽油。

該基礎油係為選自於由下列所組成之組群中之一脂肪酸：月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、辛酸、癸酸、硬脂酸、己酸、油酸、亞油酸、花生酸、蘿酸、木蠟酸、棕櫚酮酸、亞油酸、薩賓酸(sapienic acid)、α亞麻酸、花生四烯酸、芥五烯酸、芥酸、廿二碳六烯酸、蟲蠟酸。

本發明之該醫藥上可接受之載劑係選自於如前文定義之該基礎油或水或糖或甘油或如前文定義之該基礎油與水及糖及/或甘油的組合。

本發明之醫藥化合物每日由病人攝取之有效量為每千克體重0.1毫克至50毫克，或1毫克至40毫克，或5毫克至30毫克，或7毫克至25毫克，或8毫克至20毫克，或9毫克至15毫克。

本發明之醫藥化合物係經口服或局部或腸道外或藉直腸途徑或藉注射或藉吸入或藉貼片或其它遞送媒體投予。

本發明之醫藥化合物係為4-羥基-2-甲基-5-(丙-2-亞基)環己-3-烯-1-甲醛。

本發明係有關於一種製備醫藥組成物之方法包含下列步驟：-於較佳地包含5℃至15℃間之溫度，摻混本發明之式(1)化合物與用量比率為5%至20%重量比，較佳地10%至15%，最佳地11%至14%的基礎油；-獲得混合物；其中該本發明之式(1)化合物係以治療及預防認知、神經退化或神經元失調或疾病的有效用量存在於該組成物，該失調或疾病係選自於：慢性神經退化病況包括失智症諸如阿茲海默症、失憶、阿茲海默症相聯結的注意力缺失症狀、瀰漫性路易體型阿茲海默症、輕度認知缺損、帶有荷蘭型澱粉樣變性的遺傳性腦出血、β-澱粉樣蛋白血管病變及腦出血諸如因孤立性腦澱粉樣蛋白血管病變導致的腦出血、普里昂(prion)感染、退化性失智症包括血管和退化混合起源的失智症、額顳葉型失智症、初老年性失智症、老年性失智症、帕金森氏病症諸如帕金森氏症(PD)、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊手腦炎、關島帕金森-失智複合症、皮克氏症、多發性系統萎縮症(MSA)、進行性核上性麻痺(PSP)、及皮質基底核變性(CBD)、唐氏症、路易體症、杭丁頓氏症、肌萎縮性脊側索硬化、多發性硬化及神經創傷症諸如急性中風、癲癇、中風後功能復原之提升、缺血、腦損傷尤其創傷性腦損傷及神經發炎。

本文揭示也係有關於一種治療患有認知、神經退化或神經元失調或疾病之個體之方法，該方法係包含下述步驟：投予治療上有效量之式(1)醫藥化合物帶有或不帶有任何醫藥上可接受之載劑。該認知、神經退化或神經元失調或疾病係為阿茲海默症。該投予可經口服、或局部、或腸道外、或藉直腸途徑、或藉注射、或藉吸入、或藉貼片進行。

本文揭示也係有關於一種治療患有認知、神經退化或神經元失調或疾病之個體之方法，該方法係包含下述步驟：投予治療上有效量之本發明之醫藥組成物。該認知、神經退化或神經元失調或疾病係為阿茲海默症。該投予可經口服、或局部、或腸道外、或藉直腸途徑、或藉注射、或藉吸入、或藉貼片進行。

本文揭示也係有關於一種認知、神經退化或神經元失調或疾病之治療及預防方法，該失調或疾病係為阿茲海默症，該方法係包含下述步驟：

-經口服、或局部、或腸道外、或藉直腸途徑、或藉注射、或藉吸入、或藉貼片投予治療上有效量之式(1)醫藥化合物連同如本發明定義之定量基礎油。

本發明中明確陳述之定量式(1)化合物及如本發明定義之任意量基礎油皆可用於本發明之組成物，用於本發明之醫藥組成物之製備方法，及用於認知、神經退化或神經元失調或疾病之治療及預防方法。於揭示內容所述適用於本發明之式(1)醫藥化合物、本發明之組成物、本發明之醫藥組成物之製備方法的任何技術特徵也適用於此處揭示的認知、神經退化或神經元失調或疾病之治療及預防方法。

製造方法及藥劑：成分純度較佳係99%，及此點係在配方處理前藉氣相層析術/質譜術證實。

組成物之較佳的製造及儲存溫度為5℃至15℃之間。

本發明之化合物可摻混至醫藥上可接受之載劑以形成混合物。取決於應用型別，本發明之組成物與醫藥上可接受之載劑間之比例可為1%至90%，10%至80%，20%至70%，30%至60%，40%至50%，其中20%乃醫藥應用實際上最常見的比例。

然後，混合物可經進一步加工處理及整合於膠囊劑、膠漿劑、藥丸、噴霧劑、氣溶膠劑、栓劑、或其它藥物遞送媒體。

本發明之組成物的製造方法包含下列步驟：

-於較佳地包含5℃至15℃間之溫度，摻混本發明之式(1)化合物與用量比率為5%至20%重量比，較佳地10%至15%，最佳地11%至14%的基礎油。其它工作範圍為5%至15%重量比，5%至14%重量比，5%至10%重量比，5%至11%重量比，10%至20%重量比，10%至15%重量比，10%至14%重量比，10%至11%重量比，11%至15%重量比，12%至13%重量比。

-獲得混合物。

合成：本發明之化合物(命名為RVT：A7)含其鹽類可利用已知之有機合成技術製備，及可依據無數可能的合成途徑中之任一者合成。

熟諳技藝人士將瞭解如何製造本發明之化合物。

後文之實驗性製造例係供示例說明而非限制本發明之範圍：

於44.4毫升終體積之反應：

-溶解定量3,4-二甲苯酚於乙醇95%，醚5%，使得二甲苯酚為1M。 pH經控制。

-添加定量KMnO₄/0.2M讓終濃度為0.5mM及於TR培養15分鐘。pH經控制。

-添加等體積2-氯丙烯及AlCl₃及於30℃培養5分鐘。

-加入PBS與甘油之混合物因而獲得44毫升之終體積。量測pH，放置石蠟封口膜及試管保藏於-20℃。

實施例：

實驗數據1：病人JH01

78歲齡第6階段阿茲海默症確診病人(JH01)經診斷患有阿茲海默症。阿茲海默症的不同階段係如本專利申請案先前各頁定義。

病人使用國際公認的迷你心智狀態檢查(MMSE)或Folstein測驗測試，此乃用以篩檢認知受損的簡短的30分問卷測驗。研究之初(第0日)，病人的迷你心智狀態檢查(MMSE)得分低，30分得2分。

病人接受為期6個月，每日三次，每次500毫克的80%重量比橄欖油及20%重量比本發明之式(1)化合物的混合物。

一個月後，照顧者開始發現病人的心智狀態普遍改善。

兩個月後，病人開始嘗試自行穿衣且開始詢問有關午餐和晚餐的時間，此乃過去所不曾見者。

三個月後，病人能夠與照顧者做簡短的有意義的對話。開始回憶起某些過去的事情。

三個月後，做了一次新MMSE測驗。雖然分數仍極低，30分只得8分，但改進顯著。

六個月後，病人的心智狀態顯著改善。雖然病人無法回答顯而易知的問題，例如他在哪一省，但原因可能在於過去未曾問過這個問題，且無從參照起，原因在於病人多年來居住在相當與世隔絕的環境。

但病人已能回答極為短期事件的直接問題。

六個月後，病人的有關此等短期事件的MMSE測驗問題顯著改進，分數達到30分中的13分(參見表1)。如此指示病人的功能如同第4階段或更低階段病人。

經6個月時間30級分的總分改進為11分，如此顯示出人意表的超出意外的改進。

從表1顯然出人意表且令人訝異的結果為病人在每日三次服用本發明之醫藥組成物為時六個月後增加了11分

實驗數據2：病人AA7-003

79歲齡第6階段阿茲海默症確診病人投予200毫克本發明之式(1)化合物混合800毫克橄欖油，每日三次為期6個月。阿茲海默症的不同階段係如本專利申請案先前各頁定義。

病人使用國際公認的迷你心智狀態檢查(MMSE)或Folstein測驗測試，此乃用以篩檢認知受損的簡短的30分問卷測驗。常用在醫藥上篩檢失智症，諸如阿茲海默症。也用以評估認知受損程度，也用以追蹤隨時間之經過個體的認知過程的改變，因而成為記錄個體對治療反應的有效方式。研究開始時(第0日)病人30分中得6分。

照顧者也被詢問及使用國際公認的Barthel指標(參考表3)記錄觀察事項，該指標包括10項，量度個人的日常功能，特別每日生活活動及行動能力。項目包括進食，從輪椅移動至床上及再移回，梳洗、來去如廁、沐浴、在平坦表面上行走、上下樓梯、穿衣、大小便的控制。

評比可用以決定功能的基線值，及用以監測隨著時間之經過日常生活活動的改進。各個項目係根據作者發展出的方案加權。病人的得分係根據當他做工作時是否接受幫忙決定。各個項目的分數加總以產生總分。分數愈高則該病人愈「獨立」。獨立一詞表示在該工作的任何部分皆無需獲得協助。若只有50%的獨立性，則只獲得「中間」分數。

於基線值之病人分數為100分得50分(參見表3)。

在治療期間，病人逐漸地重新恢復了認知能力，日常功能也改善。

病人經歷了數個焦慮週期，焦慮係由於病人的認知能力恢復連帶造成的困惑不安所促成。給予病人天然安神劑的經控制之治療。三個月後，焦慮週期停止，指示病人已度過從第6階段逆轉回第5階段的關鍵期。

六個月後，迷你心智狀態檢查(MMSE)分數增加了9分，30分中得15分(參見表2)，該分數乃接近第5-6階段病人的分數。如此顯示了令人訝異且出人意表的改善。

同一位病人的Barthel指標也顯著提高：50分(參見表3)。如此也顯示了出人意表且令人訝異的改進。

此等實驗數據指示病人的功能如同第4階段或更低階段的病人般良好。

從表2顯然出人意表且令人訝異的效果為病人在服用本發明之醫藥組成物後六個月增加了9分。

從表3顯然出人意表且令人訝異的效果為病人在服用本發明之醫藥組成物後六個月增加了50分。

Claims

一種化合物，其係具有式(1)：
一種醫藥化合物，其係具有式(1)：或其醫藥上可接受之鹽，作為藥物用途。
一種醫藥化合物，其係具有式(1)：或其醫藥上可接受之鹽，其係用於預防或治療認知、神經退化或神經元失調或疾病。
如申請專利範圍第3項之醫藥化合物，其中，該認知、神經退化或神經元失調或疾病係選自於：慢性神經退化病況包括失智症諸如阿茲海默症、失憶、阿茲海默症相聯結的注意力缺失症狀、瀰漫性路易體型阿茲海默症、輕度認知缺損、帶有荷蘭型澱粉樣變性的遺傳性腦出血、β-澱粉樣蛋白血管病變及腦出血諸如因孤立性腦澱粉樣蛋白血管病變導致的腦出血、普里昂(prion)感染、退化性失智症包括血管和退化混合起源的失智症、額顳葉型失智症、初老年性失智症、老年性失智症、帕金森氏病症諸如帕金森氏症(PD)、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊手腦炎、關島帕金森-失智複合症、皮克氏症、多發性系統萎縮症(MSA)、進行性核上性麻痺(PSP)、及皮質基底核變性(CBD)、唐氏症、路易體症、杭丁頓氏症、肌萎縮性脊側索硬化、多發性硬化及神經創傷症諸如急性中風、癲癇、中風後功能復原之提升、缺血、腦損傷尤其創傷性腦損傷及神經發炎。
一種醫藥組成物，包含申請專利範圍第2項之化合物或申請專利範圍第3項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中，該醫藥上可接受之載劑係為選自於由下列所組成之組群中之一基礎油：巴西莓油、杏仁油、莧油、蘋果籽油、杏桃油、摩洛哥堅果油(argan oil)、朝鮮薊油、酪梨油、巴巴蘇油、山萮油(ben oil)、黑醋栗籽油、琉璃苣籽油、婆羅雙樹油(borneo tallow nut oil)、葫蘆油、水牛葫蘆油(buffalo gourd oil)、冬南瓜籽油、海角板栗油(cape chestnut oil)、刺槐豆莢油、刺槐豆籽莢油、腰果油、肉桂油、蓖麻油、蒼耳油、可可脂、椰子油、羽葉棕櫚油、芫荽籽油、玉米油、棉籽油、迪卡油(dika oil)、月見草油、假亞麻仁油、亞麻籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻仁油、木棉籽油、洋麻籽油、拉列曼堤油(lallemantia oil)、澳洲胡桃油、馬魯拉油(marula oil)、繡線菊籽油、蒙剛果油(mongongo nut oil(或孟凱帝油(manketti oil))、芥子油、肉豆蔻脂、甜瓜及葫蘆籽油、黃秋葵籽油、橄欖油、棕櫚油、木瓜油、花生油、美洲胡桃油、巴西樹果油、紫蘇籽油、松子油、松子油、阿月渾子油、罌粟籽油、梅仁油、南瓜籽油、藜麥油、蘿蔔油、黑芝麻油、油菜籽油、米糠油、羅伊爾油(royle oil)、印加星星果油、紅花油、鹽角草油、芝麻油、黃豆油、葵花油、茶籽油、薊油、油莎草油、蕃茄籽油、桐油、核桃油、西瓜籽油、小麥胚芽油。
如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中，該基礎油係為選自於由下列所組成之組群中之一脂肪酸：月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、辛酸、癸酸、硬脂酸、己酸、油酸、亞油酸、花生酸、蘿酸、木蠟酸、棕櫚酮酸、亞油酸、薩賓酸(sapienic acid)、α亞麻酸、花生四烯酸、芥五烯酸、芥酸、廿二碳六烯酸、蟲蠟酸。
如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中，該醫藥上可接受之載劑係選自於申請專利範圍第6項之基礎油或水或糖或甘油或申請專利範圍第6項之該基礎油與水及糖及/或甘油的組合。
如申請專利範圍第2或3項之醫藥化合物，其中，人類每日投予每千克體重0.1毫克至50毫克之有效量。
如申請專利範圍第2或3項之醫藥化合物，其中，人類每日投予每千克體重1毫克至40毫克之有效量。
如申請專利範圍第2或3項之醫藥化合物，其中，人類每日投予每千克體重5毫克至30毫克之有效量。
如申請專利範圍第2或3項之醫藥化合物，其中，人類每日投予每千克體重7毫克至25毫克之有效量。
如申請專利範圍第2或3項之醫藥化合物，其中，人類每日投予每千克體重8毫克至20毫克，或每千克體重9毫克至15毫克之有效量。
如申請專利範圍第2或3項之醫藥化合物，其中，該有效量係經口服或局部或腸道外或藉直腸途徑或藉皮內注射或藉吸入或藉貼片投予。
一種製備醫藥組成物之方法，該方法係包含：-摻混申請專利範圍第3項之式(1)醫藥化合物與用量比率為5%至20%重量比的基礎油，-於介於5℃至15℃間之溫度下操作；-獲得混合物；其中該式(1)醫藥化合物係以治療及預防認知、神經退化或神經元失調或疾病的有效用量存在於該組成物中，該失調或疾病係為阿茲海默症。