TW201300395A - Ｈｉｖ複製之抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎2,3,4-取代之5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶化合物及其藥學上可接受之鹽類，含此化合物之組成物及此化合物作為HIV複製之抑制劑之用途。

Description

HIV複製之抑制劑
本發明係關於新穎2,3,4-取代之5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶化合物及其藥學上可接受之鹽類，及其作為人類免疫缺乏病毒(HIV)複製之抑制劑之用途。本發用化合物有用於直接或間接抑制一或多種HIV蛋白之活性及有用於治療由HIV所媒介之疾病或病況諸如，例如，後天免疫缺乏症候群(愛滋病)。雖然不希望被任何特殊理論所束縛，但相信本發明化合物可藉由直接或間接抑制HIV整合酶酵素與內源性晶狀體上皮衍生性生長因子(LEDGF)間之交互作用而抑制HIV複製。有關此機轉作為HIV療法之可能標的之討論請參見Llano,M et al. Science,314,461-464(2006)。
WO2010/130842揭露具有抗病毒活性(更尤其具有HIV複製抑制性質)之噻吩並[2,3-b]吡啶衍生物。
儘管此領域已有大量之研究在進行，但技術中仍迫切需要有效之HIV抑制劑。因此，本發明目標係藉由鑑定有效之藥學活性成分以滿足此急迫之需求，該成分具活性以對抗HIV，具較少毒性，更具安定性(亦即具化學安定性及代謝安定性)，有效以對抗對現今採用之藥物具抗性之病毒及/或其比現行抗病毒藥物更能對抗病毒之突變且其可用於(單獨地或與其他活性成分組合地)治療哺乳動物且更尤其人類之反轉錄病毒感染，尤其慢病毒感染，且更尤其HIV感染。熟諳此藝者亦已知，已知藥物之物化性質以及其ADME-Tox(投服，分佈，代謝，排抴及毒物學)性質可能限制或阻礙其於治療疾病之用途。因此，現今藥物必需較佳地被克服的問題可選自貧乏或不足之物化性質或ADME-Tox性質諸如溶解度、LogP、CYP抑制作用、肝安定性、及血漿安定性。尤其，提供具有藥物代謝動力學(PK)性質而使其適於供每日一次投藥之化合物會是有利的，亦即提供吸收、代謝及排泄性質之適當平衡以達到符合每日一次投藥之暴露廓線。此外，本發明之另一目標為補現行抗病毒藥物之不足，其係以使所得藥物組合比各自之個別化合物具有改善之活性或改善之對抗病毒突變之抗性之方式達成。再一次地，此組合要是提供適於每日一次投藥之攝服法會是有利的。
 【發明內容及實施方式】
第一方面，本發明提供選自下列之化合物：
或其藥學上可接受之鹽。
第一方面之進一步實施例中，本發明提供選自下列之化合物：
或其藥學上可接受之鹽。
第一方面之進一步實施例中，本發明提供式(I)化合物
其中：R1為CH3、CH2CH3、Cl、Br、CHF2或CF3；R2為H、OH或F；X為CH2或O；前提是當R1為CH3且R2為H時，則X為O；或其藥學上可接受之鹽。
第一方面之進一步實施例中，本發明提供選自下列之化合物
或其藥學上可接受之鹽。
第一方面之進一步實施例中，本發明提供式(Ia)化合物
其中：R1為CH3、CH2CH3、Cl、Br、CHF2或CF3；R2為H、OH或F；X為CH2或O；前提是當R1為CH3且R2為H時，則X為O；或其藥學上可接受之鹽。
第一方面之進一步實施例中，本發明提供選自下列之化合物
或其藥學上可接受之鹽。
第一方面之進一步實施例中，本發明提供選自下列之化合物
或其藥學上可接受之鹽。
上述化合物之藥學上可接受之鹽類包括其酸加成及鹼鹽。
適當之酸加成鹽可由可形成無毒性鹽之酸中形成。實例可包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷胺酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷胺酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔美酸鹽。
適當之鹼鹽可由可形成無毒性鹽之鹼中形成。實例可包括鋁、精胺酸、苄星、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、賴胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、胺基三丁醇及鋅鹽。
酸及鹼之半鹽亦可形成(例如)半硫酸鹽及半鈣鹽。
欲回顧適當之鹽類，請參見Stahl及Wermuth之“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本發明化合物可以涉及由完全無定形至完全晶狀之連續固態形式存在。術語“無定形”意指一種狀態，其中該材料於分子層級下缺乏長程有序，且可依溫度而顯現固體或液體之物理性質。典型上，該材料不提供特殊的X-光繞射圖，且雖然顯現固體性質，但較正式地被描述成液體。加熱後，發生由固體性質改變成液體性質的變化，其係以狀態之改變為特徵，典型為二級(‘玻璃轉化’)。術語“晶狀”意指一種固相，其中該材料於分子層級下具有規則排序之內部結構且提供具有輪廓分明峰態之特殊X-光繞射圖。該材料加熱充分時，亦會顯現液體性質，但由固體改變成液體的變化係以相的改變為特徵，典型為一級('熔點')。
本發明化合物可以未溶劑化及溶劑化這兩種形式存在。本文所用之術語“溶劑化物”係說明分子錯合物，該分子錯合物包含本發明化合物及化學計算量之一或多種藥學上可接受之溶劑分子，例如乙醇。術語“水合物”則用在當該溶劑為水之時。現今被接受之有機水合物之分類系統為定義離析位、通道、或金屬-離子配位水合物者-參見K. R. Morris之“Polymorphism in Pharmaceutical Solids”(Ed. H. G. Brittain,Marcel Dekker,1995)。離析位水合物為水合物，其中水分子由藉將有機分子介入而直接彼此接觸中離析出。通道水合物中，水分子座落在晶格通道中，在此處彼等緊鄰著其他水分子。金屬-離子配位水合物中，水分子乃鍵結至金屬離子上。當溶劑或水緊密結合時，則該錯合物將具有與濕度無關之明確定義之化學計量。然而，當溶劑與水微弱結合時，如同於通道溶劑化物及吸濕化合物中時，則水/溶劑含量將依濕度及乾燥狀況而定。此狀況下，非化學計量將成為常態。
亦包括在本發明範圍中者為多元錯合物(不是鹽類及溶劑化物)，其中藥物及至少一種其他組份係以化學計算或非化學計算量存在。此型錯合物包括籠合物(藥物-主體內包錯合物)及共結晶。後者典型定義為中性分子構份之晶體錯合物(其可經由非共價交互作用結合一起)，但亦可為中性分子與鹽之錯合物。共結晶可藉熔融結晶法、藉由溶劑中再結晶，或藉將組份完全碾磨一起而製得-參見O. Almarsson及M. J. Zaworotko(2004)之Chem Commun,17,1889-1896。欲概略回顧多元錯合物，請參見Haleblian(1975年8月)之J Pharm Sci,64(8),1269-1288。
當接受適當狀況時，本發明化合物亦可以介晶態(介晶相或液晶)存在。介晶態為介於真正晶態與真正液態(熔化物或溶液)間之中間態。因為溫度的改變所引起之介晶態被描述為'熱向型'，而因為加入第二種組份(諸如水或其他溶劑)所致者則被描述為'液向型'。具有形成液向型介晶態潛能之化合物被描述為'中極兩性的'且係由具有離子性(諸如-COO-Na+、-COO-K+、或-SO3 -Na+)或非離子性(諸如-N-N+(CH3)3)極性頭基團之分子所組成。欲知更多資訊，請參見“Crystals and the Polarizing Microscope”by N. H. Hartshorne and A. Stuart,4th Edition(Edward Arnold,1970)。
其後所有提及之化合物均包括其鹽類、溶劑化物、多晶形物、晶體慣態、多元錯合物及液晶，以及其鹽類之溶劑化物、多晶形物、晶體慣態、多元錯合物及液晶。
本發明化合物具有鄰近於羧基團之對掌性中心。因此，不亦顯現旋轉對映異構現象(更詳盡地描述於下)之化合物可以兩種立體異構體形式(亦即對映體)存在。例如：
當4-取代基未沿著4-位置的鍵平面對稱時，亦可能產生旋轉對映異構現象。此乃因4-取代基之芳族環與5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶之吡啶部分彼此差不多成直角狀態，故沿著本發明2,3,4-取代之5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶化合物之4-位置之鍵之旋轉可能受到限制。故此等化合物可以四種立體異構體形式(亦即非對映異構體)存在。例如：
式(I)化合物亦含有芳族部分，諸如咪唑環，其中可發生互變異構現象('tautomerism')。其可表現為質子互變異構(例如於咪唑環中)以及價互變異構(例如於其他芳族部分中)形式。由此可見，單一化合物可顯現一種以上型式之異構現象。
包括在本發明所申請專利之化合物之範圍內者為化合物之所有立體異構體及互變異構體形式，包括顯現一種以上異構型式之化合物及其一或多種混合。
雖然化合物或式被描述為在一或多個對掌性中心具有具體指定之立體化學，但仍欲具體指定該化合物或該式具有至少80%之立體異構體過量(亦即至少90%特定異構體及至多10%其他可能之異構體)，較佳至少90%，更佳至少94%，以至少99%最佳。
供製備/離析個別對映體/非對映異構體之慣用技術包括由適當光學純先質中進行之對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液態層析(HPLC)進行消旋物(或鹽或衍生物之消旋物)之解析。此外，消旋物(或消旋先質)可與適當旋光化合物，例如醇起反應，或者，在其中式(I)化合物含有酸性或鹼性部分之狀況下，則與酸或鹼諸如酒石酸或1-苯乙胺起反應。所得非對映異構體混合物可藉層析及/或分步結晶法分離，而非對映異構體中之一或二者可藉由熟練者詳知之方法轉換成相應之純對映體。
本發明對掌性化合物(及其對掌性先質)可使用於樹脂上以不對稱固定相及以由含0至50%異丙醇(典型為2至20%)及0至5%烷胺(典型為0.1%二乙胺)之烴(典型為庚烷或已烷)所組成之流動相進行層析(典型為HPLC)而以對映體富集形式獲得。將洗提液濃縮後可得富集混合物。此外，分離作用可使用於樹脂上以不對稱固定相及以由溶於甲醇中之梯度二氧化碳所組成之流動相進行SFC而得。
立體異構體混合物可藉熟諳此藝者已知之慣用技術分離。例如，參見E L Eliel之“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley,New York,1994)。
本發明化合物之單一立體異構體之絕對構型可使用熟諳此藝者已知之技術藉由解開晶體酵素-化合物錯合物之結晶結構而測知。
本發明化合物可根據下列之一般方法合成。
反應圖1
將式(A)化合物與適當之芳基(Ar)藉已知步驟(胺化反應、鈴木耦合反應、根岸耦合反應、Stille耦合反應等)進行耦合以得式(B)化合物，其可使用標準水解狀況而轉換成本發明期望之化合物。
反應圖2
式(D)化合物亦可藉使用標準去保護狀況將酚性保護基團例如烯丙基、苄基等移除，該去保護步驟可在將化合物(C)之酯基團水解之前或之後或同時進行。
第二方面，本發明提供藥學組成物，其包括本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，連同藥學上可接受之賦形劑。
本文所用之術語“賦形劑”係說明非本發明化合物之任何成分。賦形劑之選擇大部分將依諸如特定投服模式、賦形劑對溶解度及安定性之效應、及劑型之特性等因素而定。
適於供本發明化合物遞送之藥學組成物及其製法將會是熟諳此藝者顯而易見的。此組成物及其製法可見於(例如)“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)。
本發明化合物可經口投服。經口投服可包括吞嚥，故化合物進入胃腸道中，或者頰部或舌下投服可予使用，化合物可藉此而由口部直接進入血流中。適於經口投服之配方包括固體及液體配方二者。
固體配方包括錠劑、膠囊(含有微粒、液體、或粉末)，菱錠(包括填充液體之菱錠)，咀嚼錠，多重-及奈米-微粒，凝膠，固體溶液，微脂體製劑，薄膜，卵狀小體，及噴霧。
液體配方包括懸浮液，溶液，糖漿或酏劑。此配方可用以作為軟或硬膠囊中之填料且典型包含載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適當的油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配方亦可藉將(例如)來自小藥囊中之固體予以再構成而製得。
本發明化合物亦可用於速溶型或速崩型劑型中諸如述於Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001)中者。
有關錠劑劑型方面，依劑量而定，藥物可配製成佔劑型之1重量%至80重量%，典型佔劑型之5重量%至60重量%。
除了藥物之外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基-取代之羥丙基纖維素、澱粉、預明膠化澱粉及藻酸鈉。通常，崩解劑佔劑型之1重量%至25重量%，較佳為5重量%至20重量%。
黏結劑通常用以賦予錠劑配方黏著性質。適當黏結劑實例包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯烷酮、預明膠化澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。
錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥化單水合物、無水、等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可隨意地含有表面活化劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨酯80，及助流劑諸如二氧化矽及滑石。當存在時，表面活化劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，且助流劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑一般亦含有潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑一般佔錠劑之0.25重量%至10重量%，較佳佔0.5重量%至3重量%。
其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑及遮味劑。
例示錠劑含有至多約80%藥物，約10重量%至約90重量%黏結劑，約0重量%至約85重量%稀釋劑，約2重量%至約10重量%崩解劑，及約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。
錠劑摻合物可直接壓縮或藉輥壓縮以形成錠劑。錠劑摻合物或一部分摻合物可於壓片之前另予濕粒化、乾粒化、熔體造粒化，熔體凍凝化、或擠壓。最終配方可包含一或多層且可予包衣或未包衣；甚至可將其裝入膠囊中。
錠劑之配方於H. Lieberman及L. Lachman之“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”,Vol. 1(Marcel Dekker,New York,1980)中討論。
消耗性口服薄膜典型為順滑之水溶性或水可膨脹性薄膜劑型，其可快速溶解或黏膜黏附且典型包含式(I)化合物、薄膜形成性聚合物、黏結劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、安定劑或乳化劑、黏度改善劑及溶劑。配方之一些組份可執行一種以上的功能。薄膜形成性聚合可選自天然多醣類、蛋白質、或合成親水膠質，且典型以0.01至99重量%範圍內，更典型30至80重量%範圍內之量存在。其他可能之成分包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑及增香劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、助溶劑(包括油類)、軟化劑、膨脹劑、防泡劑、表面活性劑及遮味劑。根據本發明之薄膜典型係藉將包衣在可撕性背載體或背紙上之水性薄膜蒸發乾燥而製得。此可於乾燥箱或烘道中，典型於組合式包衣乾燥器中，或藉凍乾法或真空法進行。
供口服之固體配方可調配成立即釋放及/或調控釋放型。調控釋放配方包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向-及程序化-釋放。
供本發明目的用之適當調控釋放配方乃述於美國專利號6,106,864中。其他適當釋放技術之細節諸如高能量分散術以及滲透及包衣微粒等可見於Verma等人之“Pharmaceutical Technology On-line”,25(2),1-14(2001)中。咀嚼膠在達到控制性釋放之用途則述於WO 00/35298中。
本發明化合物亦可直接投服至血流中，至肌肉中，或至內部器官中。供非經腸部投服之適當方法包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下。供非經腸部投服之適當裝置包括針(包括微針)注射器、無針頭注射器及輸注技術。
非經腸部配方典型為水性溶液，其可含有賦形劑諸如鹽類、醣類及緩衝劑(較佳至3-9之pH)，但在一些應用方面，彼等更適於調配成無菌非水性溶液形式或乾燥形式以待與適當載劑諸如無菌、無熱原之水一起使用。
非經腸部配方於無菌狀況下(例如)藉低壓凍乾法之製備可使用熟諳此藝者詳知之藥學技術輕易完成。
非經腸部溶液製備中所用之本發明化合物之溶解度可藉使用適當調配技術，諸如置入溶解度增強劑而增加。
供非經腸部投服之配方可調配成立即釋放及/或調控釋放型。調控釋放配方包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向-及程序化-釋放。因此本發明化合物可調配成固體、半固體、或搖變性液體以供以植入補給站之形式投服以提供活性化合物之調控釋放。此配方之實例包括藥物塗佈支架及聚(dl-乳酸-羥基乙酸)(PGLA)微球體。
本發明化合物亦可局部投服至皮膚或黏膜，亦即皮部或經皮。供此目的之典型配方包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒布劑、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼布、糯米紙、植入物、藥棉、纖維、繃帶及微乳膠。微脂體亦可使用。典型載體包括酒精、水、礦油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。滲透增強劑可併入-例如參見Finnin及Morgan之J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。
供局部投服之方法包括藉電穿孔法、離子電滲法、聲泳法、超音波導入法及微針或無針頭(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射法遞送。
供局部投服之配方可調配成立即釋放及/或調控釋放型。調控釋放配方包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向-及程序化-釋放。
本發明化合物可以(例如)塞劑、陰道栓劑、或灌腸劑之形成由直腸部或陰道部投服。可可油為傳統的塞劑藥基，但如果適當的話，可使用各種不同的替代品。
供直腸部/陰道部投服之配方可調配成立即釋放及/或調控釋放型。調控釋放配方包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向-及程序化-釋放。
本發明化合物可與可溶性大分子實體，諸如環糊精及其適當衍生物或含聚乙二醇之聚合物等組合，以求改善其溶解度、溶出速率、遮味性、生物利用率及/或安定性以供上述任何投服模式使用。
藥物-環糊精錯合物(例如)經發現一般用於供大多數劑型及投服路徑使用。內包錯合物及非內包錯合物均可予使用。作為與藥物直接錯合之替代方式，環糊精可用作為輔助添加劑，亦即作為載體、稀釋劑或溶解劑。最常用於供這些目的者為α-、β-及γ-環糊精，其實例可見於國際專利申請案號WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148中。
第三方面，本發明提供本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，其用作為醫藥。
本發明此方面之具體實施例為本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，其用於治療HIV感染。
第四方面，本發明提供本發明化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，係用於製造供治療HIV感染之醫藥。
第五方面，本發明提供治療哺乳動物(包括人類)之HIV感染之方法，其包括將有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物投服予該哺乳動物。
本文所用之術語“治療”包括疾病或病症之預防性及治癒性治療。其亦包括減緩、中斷、控制或停止疾病或病症之進展。其亦包括預防、治癒、減緩、中斷、控制或停止疾病或病症之症狀。
本發明化合物可與一或多種另加其他藥劑組合投服以治療受HIV病毒感染，或受任何其他與HIV病毒感染有關之疾病或病況所苦之哺乳動物(諸如人類)。可與本發明化合物組合使用之藥劑包括(但不限定於)彼些用作為HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、CCR5抑制劑、HIV融合抑制劑或其他HIV進入抑制劑、成熟抑制劑、充作擾亂HIV殼體多聚化或病毒核心安定性之藥劑、靶向朝供病毒複製或免疫逃逸所需之宿主蛋白之化合物(諸如但不限定於PSIP1)、用作為免疫調節劑之化合物、藉由未知機轉抑制HIV病毒之化合物、用於治療疱疹病毒之化合物、用作為抗感染劑之化合物及下述之其他者。
可與本發明化合物組合使用之用於作為HIV蛋白酶抑制劑之化合物包括(但不限定於)141 W94(安普那韋(amprenavir))、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450(莫折那韋(mozenavir)、萘非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)(invirase)、洛匹那韋(lopinavir)、TMC-126、阿扎那韋(atazanavir)、帕利那韋(palinavir)、GS-3333,KN I-413,KNI-272,LG-71350,CGP-61755,PD 173606,PD 177298,PD 178390,PD 178392,U-140690,ABT-378,DMP-450,AG-1776,MK-944,VX-478,茚地那韋(indinavir)、替拉那韋(tipranavir)、TMC-114(地瑞那韋(darunavir)、DPC-681、DPC-684、福沙那韋鈣(fosamprenavir calcium)(Lexiva)、揭露於WO 03053435中之苯磺醯胺衍生物、R-944、Ro-03-34649、VX-385(貝卡那韋(brecanavir))、GS-224338、OPT-TL3、PL-100、SM-309515、AG-148、DG-35-VIII、DMP-850、GW-5950X、KNI-1039、L-756423、LB-71262、LP-130、RS-344、SE-063、UIC-94-003、Vb-19038、A-77003、BMS-182193、BMS-186318、SM-309515、JE-2147、GS-9005、替利那韋(telinavir，SC-52151)、BILA-2185BS、DG-17、PPL-100、A-80987、GS-8374、DMP-323、U-103017、CGP-57813、及CGP-53437。
可與本發明化合物組合使用之用於作為HIV反轉錄酶抑制劑之化合物包括(但不限定於)阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(amtricitabine，FTC)、GS-840(阿德福韋(adefovir))、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、β-氟基-ddA、扎西他濱(zalcitabine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、齊多夫定(zidovudine)、泰諾福韋(tenofovir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、胺多索韋(amdoxovir)、SPD-754(阿立他濱(apricitabine))、SPD-756、拉西韋(racivir)、瑞夫昔(reverset，DPC-817)、MIV-210(FLG)、β-L-Fd4C(ACH-126443，艾夫他濱(elvucitabine))、MIV-310(阿洛夫定(alovudine)，FLT)、dOTC、DAPD、恩替卡韋(entecavir)、GS-7340、司坦匹定(stampidine)、D-d4FC(右艾夫他濱(dexelvucitabine))、phospahzide、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)及磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)。
可與本發明化合物組合使用之用於作為非核苷HIV反轉錄酶抑制劑之化合物包括(但不限定於)依法韋侖(efavirenz)、HBY-097、奈韋拉平(nevirapine)、達匹韋林(dapivirine，TMC-120)、TMC-125、依曲韋林(etravirine)、地拉韋啶(delavirdine)、DPC-083、DPC-961、TMC-120、卡普韋林(capravirine)、GW-678248、GW-695634、胡桐素(calanolide)、利匹韋林(rilpivirine，TMC-278)、洛韋胺(loviride)、依米韋林(emivirine，MKC-442)、DPC-963、MIV-150、BILR 355 BS、VRX-840773、來司韋林(lersivirine，UK-453061)、RDEA806、及如揭示於WO 03062238中之三環嘧啶酮衍生物。
可與本發明化合物組合使用之用於作為CCR5抑制劑之化合物包括(但不限定於)TAK-779、SC-351125、SCH-D、UK-427857(馬拉維若(maraviroc))、PRO-140、及GW-873140(阿拉韋羅(aplaviroc)，Ono-4128，AK-602)、SCH-417690(維克維若(viciviroc)，SCH-D)、INCB-9471、INCB-15050、TBR-220(TAK-220)、CCR5 mAb004。可與本發明化合物組合使用之用於作為CCR5抑制劑之其他化合物包括(但不限定於)(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-外向-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}-1-苯丙基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺)、1-內向-{8-[(3S)-3-(乙醯胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯、及N-{(1S)-3-[3-內向-(5-異丁醯基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙醯胺)。
可與本發明化合物組合使用之用於作為HIV整合酶抑制劑之化合物包括(但不限定於)雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir，GS-9137，JTK-303)、GSK-364735、MK-2048、BMS-707035、S-1360(GW-810781)、L-870810、L-870812、AR-177、BA-011、揭露於WO 03062204中之1,5-萘啶-3-甲醯胺衍生物、揭露於WO 03047564中之化合物、揭露於WO 03049690中之化合物、揭露於WO 03035076中之5-羥基嘧啶-4-甲醯胺衍生物、及L-000810810。
可與本發明化合物組合使用之供治療HIV之融合抑制劑包括(但不限定於)恩夫韋地(enfuvirtide，T-20)、T-1249、AMD-3100、西夫韋地(sifuvirtide)、FB-006M、TRI-1144、PRO-2000及揭露於JP 2003171381中之稠合三環化合物。
可與本發明化合物組合使用之供治療HIV之成熟抑制劑包括(但不限定於)貝韋立馬(bevirimat)及維韋空(vivecon)。
可與本發明化合物組合使用之供治療HIV之固定藥物組合包括(但不限定於)卡貝茲(combivir)、阿萃普拉(atripla)、催滋滅(trizivir)、舒發泰(truvada)、快利佳(kaletra)及易比西康(epzicom)。
可與本發明化合物組合使用之供治療HIV之CXCR4抑制劑包括(但不限定於)AMD-070。
可與本發明化合物組合使用之供治療HIV之進入抑制劑包括(但不限定於)SP-01A。
可與本發明化合物組合使用之供治療HIV之Gp120抑制劑包括(但不限定於)BMS-488043及BMS-378806。
可與本發明化合物組合使用之供治療HIV之G6PD及NADH-氧化酶抑制劑包括(但不限定於)依木丁(immunitin)。
可與本發明化合物組合使用之作為HIV有用抑制劑之其他化合物包括(但不限定於)可溶性CD4、PRO-542、伊巴路馬(ibalizumab，TNX-355)、及揭露於JP 2003119137中之化合物。
可與本發明化合物組合使用之用於治療或處理非HIV之病毒感染之化合物包括(但不限定於)阿昔洛韋(acyclovir)、福米韋生(fomivirsen)、噴昔洛韋(penciclovir)、HPMPC、歐西塔黴素G(oxetanocin G)、AL-721、昔多呋韋(cidofovir)、巨細胞病毒免疫球蛋白、更昔洛韋(cytovene)、福米更昔洛韋(fomivganciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、膦甲酸鈉(foscarnet sodium)、Isis 2922、KNI-272、伐昔洛韋(valacyclovir)、三氮唑核苷(virazole ribavirin)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、ME-609、PCL-016、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、纏繞素(ampligen)、HRG-214、賽特林(cytolin)、VGX-410、KD-247、AMZ-0026、CYT-99007A-221、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX-010(易普利姆瑪(ipilimumab))、PBS-119、ALG-889、PA-1050040(PA-040)及非利布韋(filibuvir，PF-00868554)。
可與本發明化合物組合使用之作為免疫調節劑之化合物包括(但不限定於)AD-439、AD-519、α-干擾素、AS-101、溴匹立明(bropirimine)、蘆薈多糖(acemannan)、CL246,738、EL10、FP-21399、γ-干擾素、顆粒球巨噬細胞集落刺激因子、IL-2、免疫球蛋白靜脈注射劑、IMREG-1、IMREG-2、依木巰(imuthiol)二乙基二硫代胺基甲酸鹽、α-2干擾素、蛋胺酸-腦啡肽、MTP-PE、顆粒球集落刺激因子、雷木因(remune)、γCD4、重組可溶性人類CD4、干擾素α-2、SK&F106528、可溶性T4胸腺五肱、腫瘤壞死因子(TNF)、妥卡雷瑣(tucaresol)、重組人類干擾素β、及干擾素αn-3。
可與本發明化合物組合使用之抗感染劑包括(但不限定於)阿托伐醌(atovaquone)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、三甲氧苄二胺嘧啶(trimethoprim)、曲伐沙星(trovafloxacin)、乙嘧啶(pyrimethamine)、道諾黴素(daunorubicin)、氯林肯黴素與伯胺喹啉(clindamycin with primaquine)、培司堤(pastill)、二氟甲基鳥胺酸(ornidyl)、依氟鳥胺酸噴他脒(eflornithine pentamidine)、利福布汀(rifabutin)、螺旋黴素(spiramycin)、伊曲康唑-R51211(intraconazole-R51211)、三甲曲沙(trimetrexate)、道諾黴素(daunorubicin)、氯奎寧(chloroquine)、重組人類紅血球生成素、重組人類生長荷爾蒙、甲地孕酮乙酸酯(megestrol acetate)、睪丸酮(testerone)、及全腸內營養。
可與本發明化合物組合使用之抗黴菌劑包括(但不限定於)安多芬淨(anidulafungin)、C31G、卡泊芬淨(caspofungin)、DB-289、氟康唑(fluconzaole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬淨(micafungin)、伯沙康唑(posaconazole)、及伏立康唑(voriconazole)。
可與本發明化合物組合使用之其他化合物包括(但不限定於)蘆薈多糖(acemannan)、安莎黴素(ansamycin)、LM427、AR177、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、卡德蘭硫酸酯(curdlan sulfate)、右旋糖酐硫酸酯(dextran sulfate)、STOCRINE EL 10、金絲桃素(hypercin)、洛布卡韋(lobucavir)、諾瓦普(novapren)、肽T八肽序列、膦甲酸三鈉、普羅布考(probucol)及RBC-CD4。
此外，本發明化合物可與供治療諸如卡波西氏瘤等病況之抗增殖劑組合使用。此等藥劑包括(但不限定於)金屬-基質蛋白酶抑制劑、A-007、癌思停(bevacizumab)、BMS-275291、常山酮(halofuginone)、間白素-12、莫須瘤(rituximab)、汰癌勝(paclitaxel)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、瑞馬司他(rebimastat)及COL-3。
此種組合之投服可為使本發明化合物存在於與上述另加其他藥劑相同之藥學組成物中。另外，此種組合之投服可為使本發明化合物存在於藥學組成物中，而該藥學組成物與另加其他藥劑所存在之藥學組成物不同。如果本發明化合物之投服不同於另加其他藥劑，則此投服可伴隨發生或可相隔一段適當期間接續發生。
此外，本發明化合物可與一或多種具有可增加哺乳動物暴露至本發明化合物上之效應之另加其他藥劑組合使用。本文所用之術語“暴露”意指經過一段時間後於哺乳動物血漿中測得之本發明化合物濃度。哺乳動物暴露至特定化合物之量可藉將本發明化合物以適當形式投服予哺乳動物，於預定時間取出血漿樣品，再使用適當之分析技術，諸如液態層析或液態層析/質譜術測量血漿中之本發明化合物之量而得知。測定本發明化合物於某個時間存在於血漿中的量，再將所有樣品之時間數據繪圖以得曲線。計算曲線以下的面積以得哺乳動物暴露至化合物之量。術語“暴露”、“曲線下面積”及“曲線下面積/時間曲線”意欲具有相同的定義且可交替使用。
可用以增加哺乳動物暴露至本發明化合物上之藥劑為彼些可作為至少一種同功型之細胞色素P450(CYP450)酵素之抑制劑者。可有利地被抑制之CYP450之同功型包括(但不限定於)CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4。可用以抑制CYP3A4之適當藥劑包括(但不限定於)利托那韋(ritonavir)、地拉韋啶(delavirdine)、N-(3,4-二氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)胺基]磺醯基}-N-甲基苯甲醯胺，及N-(1-(5-(4-氟苄基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-4-基)甲磺醯胺。
此種組合之投服可為使本發明化合物存在於與上述另加其他藥劑相同之藥學組成物中。另外，此種組合之投服可為使本發明化合物存在於藥學組成物中，而該藥學組成物與另加其他藥劑所存在之藥學組成物不同。如果本發明化合物之投服不同於另加其他藥劑，則此投服可伴隨發生或可相隔一段適當期間接續發生。
因為可能合乎需要的是投服活性化合物之組合(例如)以供治療特定疾病或病況，故在本發明範圍內者為二或多種藥學組成物(其中至少一種含有根據本發明之化合物)可便利地組合於適於供組成物之共同投服之套組形式中。
故本發明套組包含二或多種個別之藥學組成物(其中至少一者含有根據本發明之化合物)及供個別保留該等組成物之構件，諸如容器、分隔瓶、或分隔箔包。此種套組之實例為世所周知的用來包裝錠劑、膠囊等之罩板包裝。
本發明套組特別適於供不同劑型之投服，例如經口及非經腸部，供個別組成物於不同給藥間隔之投服，或供個別組成物彼此之間之滴定給藥。欲有助於順從性，套組典型包含投服之指引且可備有所謂的記憶輔助工具。
下列步驟闡述適於製備本發明化合物之方法。
一般方法
LCMS(2分鐘　酸性) A：0.1%甲酸之水溶液；B：0.1%甲酸之乙腈液，柱：Agilent Extend C18相30×3毫米，具3微米粒徑，梯度：於1.8分鐘期間90-0%A，保持0.55分鐘，再平衡0.15分鐘，流速1.6毫升/分鐘，UV：210 nm-450 nm DAD，溫度：50℃。
LCMS(5分鐘　酸性) A：0.1%甲酸之水溶液；B：0.1%甲酸之乙腈液，柱：Agilent Extend C18相50×3毫米，具3微米粒徑，梯度：於3.5分鐘期間95-0%A，保持1分鐘，再平衡0.4分鐘，流速1.2毫升/分鐘，UV：210 nm-450 nm DAD，溫度：50℃。
LCMS(12分鐘　酸性) A：0.1%甲酸之水溶液；B：0.1%甲酸之乙腈液，柱：Agilent SB C18相50×3毫米，具3微米粒徑，梯度：95%A保持1分鐘，於8分鐘期間95-0%A，保持2.5分鐘，再平衡0.50分鐘，流速1.2毫升/分鐘，UV：210 nm-450 nm DAD，溫度：50℃。
LCMS(5分鐘　鹼性) A：甲醇；B：10mM碳酸氫銨之水溶液(pH10)，柱：XBridge C18 2.1×30毫米，具5微米粒徑，梯度：於2.9分鐘期間95-5%A，保持0.9分鐘，再平衡0.1分鐘，流速0.5毫升/分鐘，UV：215 nm-350 nm DAD，溫度：25℃
H NMR於Varian Gemini 400MHz上(30℃)收集。
製備1：2-胺基-4,5,6,7-四氫-1-苯並噻吩-3-羧酸乙酯
將硫(153.88克，4.80莫耳)、嗎啉(422毫升，4.80莫耳)及環己酮(497毫升，4.80莫耳)加至氰乙酸乙酯(427毫升，4莫耳)之乙醇(4升)溶液中，再將所得溶液於50℃下攪拌18小時。將反應冷卻至室溫，再過濾以移除固狀物。將濾塊以冷乙醇清洗，而後乾燥以得淺黃色固狀之標題化合物，608.4克。將母液於冰浴中冷卻，再將所得沈澱物藉過濾法收集。將固狀物藉乾燥急驟層析(以乙酸乙酯之庚烷液(20-30%)洗提)純化以得另38.62克標題化合物。將該二固狀物結合，即得647.02克72%產率之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.34(t,3 H),1.73-1.75(m,4 H),2.46-2.49(m,2 H),2.63-2.69(m,2 H),4.25(q,2 H),5.92(br s,2 H)。
製備2：3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯
將濃硫酸(4毫升)於25℃下、於氮氛圍下加至乙醯乙酸乙酯(2.7公斤，20.74莫耳)之乙醇(4升)溶液中。將混合物加熱至50℃，其後將原甲酸三乙酯(3073.6克，20.74莫耳)逐滴加入。將混合物於50℃下攪拌16小時。再將混合物於減壓下濃縮，即得黃色油狀之標題化合物(2.8公斤，85%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 4.9(s,1H),4.1(m,2H),3.7(m,2H),2.2(s,3H),1.2(m,3H),1.1(m,3H)。
製備3：(4-羥基-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3- b ]吡啶-3-基)羧酸乙酯
於10升反應容器內，將對位-甲苯磺酸吡啶鎓(39.7克，158毫莫耳)加至於室溫下、於氬下之已攪拌之2-胺基-4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩-3-羧酸乙酯(製備1)及3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯(製備2)之甲苯(6.0升)溶液中。將所得混合物加熱至迴流，再於迴流下攪拌6小時。將混合物冷卻至40℃，再於40℃下攪拌16小時。將混合物加熱至50℃(以將沈澱物溶解)，再將溶液由反應容器中取出。在反應容器內裝入21%(重量/重量)乙醇鈉之乙醇液(1.1升，3.48莫耳)及乙醇(2.0升)，再將所得混合物加熱至50℃。而後將反應混合物於5分鐘期間倒回至反應容器中。將所得混合物加熱至迴流，再於迴流下攪拌2小時。將混合物冷卻至30℃，再分成約略相等之兩批。將每一批均以Celite(約2升)處理，再於減壓下濃縮。令所得固狀物懸浮於水(2.0升，40℃)中，再強烈攪拌直至所有固狀物均自由流動為止。將固狀物藉通過Celite墊中過濾予以收集，再將濾塊以水(2.5升，40℃)清洗。將濾液以二乙醚(2×1.3升)清洗，而後冷卻至15℃。將6M鹽酸小心加入直至達到pH 4為止。將所得沈澱物藉過濾法收集，再將濾塊以稀鹽酸(500毫升)清洗。而後將濾塊於烘箱中，於50℃下乾燥2天。由此即得黃色固狀之標題化合物(584克，64%)。
製備4：4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯
將4-羥基-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯(製備3，150克，515毫莫耳)分批加至磷醯氯(450毫升，4.92莫耳)中，再將所得混合物於100℃下攪拌1小時，而後冷卻至室溫。將揮發物於真空中移除，再將餘留物小心加至已強烈攪拌之冰/水混合物中。將乙酸乙酯(500毫升)加至該混合物中。再藉加入10M水性氫氧化鈉溶液以將混合物調整至pH 8。繼而分層，再將水性層進一步以乙酸乙酯(3×500毫升)萃取。將結合之有機萃取物以鹽水(300毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。將所得油狀物倒至晶化盤中，其於此處靜置後固化，即得140.69克88%產率之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.42(t,3 H),1.86-1.89(m,4 H),2.59(s,3 H),2.82-2.84(m,2 H),3.08-3.11(m,2 H),4.46(q,2 H)。
製備5：(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)羧酸乙酯
將碘化鈉(994.0克，6.63莫耳)於5分鐘期間加至於室溫下之已攪拌之乙醯氯(177毫升，2.48莫耳)及(4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)羧酸乙酯(製備4，257克，0.83莫耳)之乙腈(2.0升)溶液中。將所得混合物加熱至迴流，再攪拌30小時。令混合物冷卻至室溫，再靜置72小時。將固狀物藉過濾法收集，再以冷乙腈(500毫升)清洗。而後令該固狀物分配於二氯甲烷(1.5升)與水(0.75升)之間。藉加入2M氫氧化鈉溶液將水性層鹼化至pH 9，再將兩層分離。將有機層以2M硫代硫酸鈉溶液(800毫升)、鹽水(800毫升)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮以得米黃色固狀之標題化合物(260.0克，78%)。將該材料藉1H NMR光譜術測定，即得13：1之分別為(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)羧酸乙酯與(4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)羧酸乙酯之混合物。
製備6：(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇
將25%(重量/重量)二異丁基氫化鋁(2.0升，1.97莫耳)於5℃下、於1.5小時期間、於氬下加至(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)羧酸乙酯(製備5，260.2克，0.65莫耳)之二氯甲烷(2.0升)溶液中。令所得混合物加溫至室溫，再攪拌16小時。將所得混合物以二氯甲烷(1.0升)稀釋，冷卻至0℃，再將2M鹽酸(200毫升)極小心地加入。繼而將6M鹽酸加入直至水性相之pH測得於pH 2為止。將所得混合物強烈攪拌1小時。將沈澱物藉過濾法收集，再將濾塊以二氯甲烷(300毫升)及水(300毫升)清洗。令該固狀物懸浮於二氯甲烷(250毫升)及1M氫氧化鈉溶液(400毫升)中，再強烈攪拌直至該固狀物自由流動為止。將該固狀物藉過濾法收集，將濾塊以水(200毫升)清洗。再將濾塊於減壓下連續由丙-2-醇(500毫升)、甲醇(500毫升)及二氯甲烷(500毫升)中濃縮，即得乳黃色固狀之標題化合物(212.3克，91%)。
製備7：(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)甲醛
將三氧化硫吡啶複合物於5℃下分批加至(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(製備6，150.0克，0.42莫耳)之三乙胺(174毫升，1.25莫耳)及二甲亞碸(1.1升)懸浮液中。再將所得混合物於室溫下攪拌16小時。將該混合物倒至正強烈攪拌之冰水(1.0升)中。將固狀物藉過濾法收集，再將濾塊以水(750毫升)清洗。令所得固狀物溶於二氯甲烷/乙酸乙酯(2.0升，9：1)(需要加溫)中，再將溶液乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮，即得白色固狀之標題化合物(135.0克，91%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 10.36(s,1H),3.32-3.20(m,2H),2.89-2.79(m,2H),2.76(s,3H) 1.95-1.83(m,4H)。
製備8：2-(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(三甲基矽基)氧基]乙腈
將碘化鋅(41.1克，128.8毫莫耳)加至4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-甲醛(製備7，115.31克，322.8毫莫耳)之二氯甲烷(1.75升)懸浮液中，再將所得混合物冷卻至5℃。將三甲基氰矽烷(129毫升，968.4毫莫耳)於10分鐘期間逐滴加入，再令該混合物於2小時期間加溫至室溫。將水(750毫升)及二氯甲烷(1升)加入，其後攪拌1小時，繼而分層。將水性層以二氯甲烷(500毫升)萃取，再將結合之有機層以水(700毫升)及鹽水(700毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮，即得145.61克99%產率之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.22(s,9 H),1.82-1.93(m,4 H),2.56-2.86(m,2 H),2.92(s,3 H),3.18-3.25(m,2 H),6.48(s,1 H)。
製備9：2-[4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-羥基乙酸甲酯
將濃硫酸(410毫升，7.38莫耳)於5℃下加至已攪拌之2-(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-三甲基矽氧基乙腈(製備8，168.0克，369.10毫莫耳)之甲醇(2.5升)懸浮液中。將該混合物加熱至70℃，再攪拌36小時。令混物冷卻至室溫後，將混合物以水(1.0升)及乙酸乙酯(2.0升)稀釋，而後冷卻至5℃。藉小心加入6M水性氫氧化鈉溶液以將水性層之pH調整至pH 8。此導致固狀物之沈澱。將固狀物藉過濾法收集，再將濾塊以溫水(500毫升)及乙酸乙酯(200毫升)清洗。將此濾液存起來以供進一步之操作。將濾塊懸浮於甲醇(500毫升)中，再強烈攪拌直至固狀物自由流動為止。將固狀物藉過濾法收集，再將濾塊以甲醇(2×200毫升)及乙醚(2×200毫升)清洗。將所得固狀物於50℃下乾燥16小時。由此即得白色固狀之標題化合物(66.5克，43%)。將儲存之濾液層予以分離，再將有機層於減壓下濃縮。將所得餘留物以甲醇(100毫升)、乙酸乙酯(100毫升)及乙醚(100毫升)研磨。將所得固狀物藉過濾法收集，再於50℃下乾燥16小時。由此即得另一份白色固狀之標題化合物(38.3克，25%)。
製備10：第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯
將羥基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(製備9，10.0克，23.97毫莫耳)之乙酸第三丁酯(250毫升)懸浮液強烈攪拌5分鐘，其後將高氯酸(70%，6.15毫升，71.90毫莫耳)逐滴加入。將所得混合物於室溫下攪拌20分鐘。藉加入飽和水性碳酸氫鈉溶液(60毫升)以將該混合物中和，再以乙酸乙酯(250毫升)萃取。繼而分層，將水性層進一步以乙酸乙酯(250毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(250毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，及於真空中濃縮以得粗製產物。將餘留物藉急驟柱式層析(以乙酸乙酯/庚烷(10-40%)洗提)予以純化，即得4.26克38%產率之標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.23(s,9 H),1.81-1.92(m,4 H),2.66(s,3 H),2.79-2.89(m,2 H),3.21-3.27(m,2 H),3.68(s,3 H),5.95(s,1 H)。
製備11：2-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯
將2-[4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-羥基乙酸乙酯(3克，7毫莫耳)置於20毫升二氯甲烷及乙酸第三丁酯(20毫升，170毫莫耳)中，再將混合物於冰/水浴中冷卻至3℃。而後將濃硫酸(1.14毫升，21毫莫耳)逐滴加入，再令混合物於3小時期間加溫至室溫。藉加入100毫升1M氫氧化鈉及100毫升水令反應中止，再將有機層分離出。將有機層以鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥及於減壓下蒸發。將餘留物藉急驟層析(使用梯度之乙酸乙酯之庚烷液(0：100至30：70)作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之標題化合物(1.22克，36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.20(t,3H),1.23(s,9H),1.81-1.94(m,4H),2.66(s,3H),2.80-2.87(m,2H),3.22-3.31(m,2H),4.10-4.22(m,2H),5.90(s,1H)。
製備12：第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸
將水性氫氧化鈉(1M，811毫升，811毫莫耳)逐滴加至第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(製備10，63.95克，135毫莫耳)之四氫呋喃(1升)及甲基化酒精(1升)溶液中。將所得混合物於60℃下攪拌90分鐘，而後令其冷卻至室溫過夜。將揮發性溶劑於真空中移除，再將餘留之水性餘留物以水(400毫升)稀釋及以第三丁基甲基醚(600毫升)萃取。將有機層以水(400毫升)清洗，而後於冰上冷卻。將2M鹽酸加至pH 5，再將所得固狀物藉過濾法收集，以水清洗。令該固狀物溶於2-甲基四氫呋喃(300毫升)中，再攪拌10分鐘。有水性層出現，再將其分離出。將水性層以2-甲基四氫呋喃(2×300毫升)萃取。再將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮，即得淺黃色固狀之標題化合物，54.35克，88%產率。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.27(s,9 H),1.81-1.93(m,4 H),2.65(s,3 H),2,76-2.88(m,2 H),3.20-3.27(m,2 H),6.13(s,1 H),9,66(br s,1 H)。
製備13：(4R)-4-苄基-3-[(2R)-2-第三丁氧基-2-(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並壓吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯基]-1,3- 唑烷-2-酮(13A)和(4R)-4-苄基-3-[(2S)-2-第三丁氧基-2-(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯基]-1,3- 唑烷-2-酮(13B)
將[(苯並三唑-1-基氧基)-二甲胺基-亞甲基]-二甲基-六氟磷酸銨(67.31克，177毫莫耳)及乙基二異丙胺(61.8毫升，355毫莫耳)加至第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸(製備12，54.35克，118毫莫耳)之四氫呋喃(1升)溶液中，再將所得反應混合物於40℃下攪拌2小時。90分鐘後，令(R)-4-苄基-2-唑烷酮(41.93克，237毫莫耳)溶於四氫呋喃(500毫升)中，再以氫化鈉(60%之礦油液)處理，繼而於室溫下攪拌30分鐘。其後，將兩種混合物結合，再於40℃下攪拌8小時。將沈澱之材料藉過濾法收集。將固狀物分配於乙酸乙酯(500毫升)與飽和水性碳酸氫鈉溶液(500毫升)之間。而後分層，再將水性層進一步以乙酸乙酯(2×500毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(500毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮以得1.2克棕色油狀物。將最初之四氫呋喃濾液以飽和水性碳酸氫鈉溶液(500毫升)清洗，同時加入乙酸乙酯(1升)以使諸層能夠分離。將水性層以乙酸乙酯(2×250毫升)清洗。將結合之有機萃取物以鹽水(500毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。將該粗製餘留物與由固狀物之逐步操作中所得之棕色油狀物結合，再藉急驟柱式層析(以庚烷及乙酸乙酯(0%至20%)梯度洗提)予以純化。將含有產物之溶離份於真空中濃縮以得淺黃色半固狀物，72克。再將該餘留物進一步藉柱式層析(以庚烷及乙酸乙酯(0%至10%)梯度洗提)予以純化以分離出非對映異構體。將二者均由甲基化酒精中予以再結晶。頂部跑點係以白色固狀物形式離析出，23.75克，32%產率(13A)。底部跑點係以白色固狀物形式離析出，21.36克，29%產率(13B)。13A: 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.25(s,9 H),1.80-1.92(m,4 H),2.85(s,3 H),2.79-2.90(m,2 H),2.94(dd,1 H),3.15-3.30(m,2 H),4.16(dd,1 H),4.26(t,1 H),4.71-4.80(m,1 H),6.90(s,1 H),7.23-7.36(m,4 H)。13B: 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.17(s,9 H),1.82-1.95(m,4 H),2.84(s,3 H),2.78-2.87(m,3 H),3.18-3.31(m,2 H),4.17-4.22(m,1 H),4.30(t,1 H),4.70-4.78(m,1 H),6.93(s,1 H),7.17-7.33(m,4 H)。
製備14：(2R)-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸
將氫氧化鋰水合物(3.35克，80.64毫莫耳)及過氧化氫(27%水性，18.3毫升，161.27毫莫耳)逐滴加至於0℃下之(4R)-4-苄基-3-[(2R)-2-第三丁氧基-2-(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯基]-1,3-唑烷-2-酮(製備13A，23.75克，38.40毫莫耳)之四氫呋喃(450毫升)及水(150毫升)溶液中。將所得溶液於0℃下攪拌15分鐘，而後於室溫下攪拌2小時。將飽和亞硫酸鈉(500毫升)溶液加入，其後將水(500毫升)加入，再將混合物攪拌15分鐘。藉加入6M鹽將混合物酸化至pH 4。將該混合物以二氯甲烷(4×500毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。再將所得白色固狀物邊於迴流下加熱5分鐘邊由甲基化酒精(150毫升)中結晶。將該混合物冷卻至室溫過夜。將所得固狀物藉過濾法收集，再以冷甲基化酒精清洗及於真空中乾燥，即得白色固狀之標題化合物，12.01克，68%產率。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.27(s,9 H),1.81-1.93(m,4 H),2.65(s,3 H),2.75-2.88(m,2 H),3.18-3.28(m,2 H),6.13(s,1 H),9.66(br s,1 H)。
製備15：(2S)-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸
將氫氧化鋰水合物(3.04克，72.52毫莫耳)及過氧化氫(27%水性，16.4毫升，145.04毫莫耳)逐滴加至於0℃下之(4R)-4-苄基-3-[(2S)-2-第三丁氧基-2-(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯基]-1,3-唑烷-2-酮(製備13B，21.36克，34.53毫莫耳)之四氫呋喃(400毫升)及水(130毫升)溶液中。將所得溶液於0℃下攪拌15分鐘，而後於室溫下攪拌2小時。將飽和亞硫酸鈉(500毫升)溶液加入，其後將水(500毫升)加入，再將混合物攪拌15分鐘。藉加入6M鹽將混合物酸化至pH 4。將該混合物以二氯甲烷(4×500毫升)萃取。將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。再將所得白色固狀物邊於迴流下加熱5分鐘邊由甲基化酒精(150毫升)中結晶。令該混合物冷卻至室溫過夜。將所得固狀物藉過濾法收集，再以冷甲基化酒精清洗及於真空中乾燥，即得白色固狀之標題化合物，10.25克，65%產率。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.27(s,9 H),1.81-1.93(m,4 H),2.65(s,3 H),2.75-2.88(m,2 H),3.18-3.28(m,2 H),6.13(s,1 H)。
製備16：(2S)-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並壓吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯
將[(苯並三唑-1-基氧基)-二甲胺基-亞甲基]-二甲基-六氟磷酸銨(1.24克，3.266毫莫耳)及乙基二異丙胺(600微升，3.266毫莫耳)加至(2S)-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸(製備15，1.0克，2.178毫莫耳)之二氯甲烷(34毫升)溶液中，再將所得反應混合物於30℃下攪拌2小時。將甲醇(17毫升)加入，再將反應混合物於30℃下攪拌18小時。將反應冷卻至室溫，再以二氯甲烷(50毫升)稀釋。將該溶液以飽和水性碳酸氫鈉溶液(50毫升)、水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗。再將有機層於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。將餘留物藉急驟層析(以5%乙酸乙酯之庚烷液洗提)予以純化，即得白色固狀之標題化合物，963毫克，93%產率。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.22(s,9 H),1.85-1.88(m,4 H),2.65(s,3 H),2.82-2.86(m,2 H),3.23-3.26(m,2 H),3.68(s,3 H),5.94(s,1 H)。
製備17：(4-氯-2-羥苯基) 酸
將三溴化硼(1M之二氯甲烷液，10毫升，10毫莫耳)加至(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(1.0克，5.36毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液(0℃)中。再將反應於0℃下攪拌1小時，而後令其加溫至室溫，再於此溫下攪拌18小時。而後以水使反應小心地中止。將所得沈澱物藉過濾法收集以得260毫克白色固狀物。繼而分層，再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮以得300毫克白色固狀物。將兩批固狀物結合，即得白色固狀之標題化合物，560毫克，61%產率。該材料直接用於製備18中而不必純化。
製備18：5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)酚
將頻哪醇(274毫克，2.32毫莫耳)加至(4-氯-2-羥苯基)酸(製備15，200毫克，1.16毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌18小時。再將反應混合物以水(10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮，即得淺黃色固狀之標題化合物，280毫克，95%產率。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.35(s,12 H),6.86-6.88(m,2 H),7.51(d,1 H),7.89(s,1 H)。
製備19：2-(2-氟-4-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
將頻哪醇(360毫克，3.24毫莫耳)及4-甲苯磺酸單水合物(30毫克，162微莫耳)加至(2-氟-4-甲苯基)酸(500毫克，3.24毫莫耳)之乙醚(20毫升)溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌18小時。將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮，即得白色固狀之標題化合物，740毫克，97%產率。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.33(s,12 H),2.34(s,3 H),6.82(d,1 H),6.93(d,1 H),7.60(d,1 H)。
實例1：第三丁氧基(2-甲基-4-嘧啶-5-基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸
第三丁氧基[4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(製備10)可與嘧啶酸於碳酸鉀及肆(三苯膦)鈀(0)之存在下起反應以得上述化合物之甲酯。以水性氫氧化鋰進行水解可用以得到終產物。
抗病毒活性>20 μM(n=2)(S8737E)
實例2：(2S)-第三丁氧基(2-甲基-4-嘧啶-5-基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸
得自實例1之產物樣品可溶於甲醇與二氯甲烷之混合液(1：1)中，裝載於Chiralpak IC柱(250×20毫米內徑)上，且以甲醇/二氧化碳(60：40)於周圍溫度下及60克/分鐘流速下洗提。可將含有單一對映體之溶離份結合及於減壓下蒸發以得產物對映體。對掌性純度可藉使用於Chiralpak IC柱進行對掌性hplc(以己烷/異丙醇洗提)評估。
實例3：乙氧基[4-(2-羥基-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
步驟1
將碳酸鉀(18.4克，2當量，133毫莫耳)，其後烯丙基溴(8.06克，5.75毫升，1當量，67毫莫耳)加至1-(2-羥基-4-甲基-苯基)-乙酮(10克，67毫莫耳)之二甲基甲醯胺(100毫升)溶液中。再將反應於室溫下攪拌16小時。而後令餘留物分配於乙酸乙酯(200毫升)與水(800毫升)之間，將有機層分離出，以鹽水(50毫升)清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於真空中濃縮。將濃縮物冷卻至室溫後，即結晶出無色小板狀之1-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-乙酮，12.40克(98%產率)。LCMS(2分鐘酸性)藉UV檢測為1.20分鐘72-100%純度，ES+/AP+191。HNMR(CDCl3)>95%純度7.68(d,J=8.01 Hz,1 H),6.80-6.83(m,1 H),6.76(s,1 H),6.10(m,1 H),5.44(dq,J=17.5,1.5 Hz,1 H),5.33(dq,J=11.0 Hz,1.5 Hz,1 H),4.61-4.66(m,2 H),2.63(s,3 H),2.37(s,3 H)。
步驟2
將二甲基甲醯胺二甲基縮醛(56毫升，422莫耳，5.8當量)加至1-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-乙酮(13.9克，73毫莫耳)中，再將反應加熱至迴流過夜。而後將反應於真空中濃縮，即得橙色油狀之1-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-3-二甲胺基-丙烯酮(17.9克)，其可粗製地用於下一反應中。
步驟3
將鹽酸羥胺(4.4克，63毫莫耳，1.1當量)加至已攪拌之粗製1-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-3-二甲胺基-丙烯酮(14.1克，57.5毫莫耳)之甲醇(70毫升)溶液中，再將反應於室溫下攪拌1小時。將無色針狀結晶濾出並予分析，經發現為7.3克(58%產率)之5-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-異唑。LCMS(2分鐘酸性)藉UV檢測為1.32分鐘64-91%純度，ES+/AP+ 216。HNMR(CDCl3)>95%純度7.88(d,J=8.01 Hz,1 H),6.88-6.92(m,1 H),6.82(s,1 H),6.77(m,1 H),6.05-6.20(m,1 H),5.46(dq,J=17.0,1.5 Hz,1 H),5.35(dq,J=10.5,1.5 Hz,1 H),4.67(m,2 H),2.40(s,3 H)。
步驟4
將乙氧化鈉(21%之乙醇溶液，40毫升，110毫莫耳，3.2當量)加至已攪拌之5-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-異唑(7.3克，33.8毫莫耳)之乙醇(40毫升)懸浮液中，再將反應於室溫下攪拌3小時。以鹽酸(2N，水性)將反應酸化至pH 2，再將固狀物濾出及風乾1小時。將4.8克(66%產率)該白色固狀物進行分析，經發現為純3-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-3-側氧基-丙腈。LCMS(2分鐘酸性)藉UV檢測為1.12分鐘51-100%純度，ES+/AP+ 216,ES-/AP- 214。HNMR(CDCl3)>95%純度7.80(d,J=8.0 Hz,1 H),6.88(dd,J=8.0,1.0 Hz,1 H),6.79(s,1 H),6.13(m,1 H),5.37-5.50(m,2 H),4.67-4.70(m,2 H),4.08(s,2 H),2.41(s,3 H)。
步驟5
將環己酮(684毫克，722微升，7毫莫耳，1.5當量)及硫(224毫克，7毫莫耳，1.5當量)加至已攪拌之3-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-3-側氧基-丙腈(1克，4.6毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液中，其後將嗎啉(607毫克，610微升，7毫莫耳，1.5當量)加入，再將反應於40℃下攪拌過夜。而後將反應於真空中濃縮。將餘留物使用ISCO所生產的Companion系統(全自動快速層析純化系統)，採用Redisep矽膠40克管柱及庚烷與乙酸乙酯梯度(0%至40%)予以純化。將含有期望產物之溶離份結合及於真空中濃縮，即得黃色膠狀之(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-(2-胺基-4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩-3-基)-甲酮，1.1克(72%產率)。LCMS(2分鐘酸性)藉UV檢測為1.45分鐘58-100%純度，ES+/AP+ 328。HNMR(CDCl3)>95%純度7.08(d,J=7.5 Hz,1 H)6.91(br. s.,2 H) 6.78(dq,J=7.5,0.5 Hz,1 H) 6.69(s,1 H) 5.92(m,J=17.0,10.5,5.0,5.0 Hz,1 H) 5.13-5.28(m,2 H) 4.52(dt,J=5.0,2.0 Hz,2 H) 2.47(tt,J=6.0,2.0 Hz,2 H) 2.36(s,3 H) 1.78(tt,J=6.0,2.0 Hz,2 H) 1.64-1.71(m,2 H) 1.44-1.51(m,2 H)。
步驟6
將2,4-二側氧基戊酸乙酯(426毫克，378微升，1當量)其後將乙醯氯(846毫克，766微升，4當量)加至已攪拌之(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-(2-胺基-4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩-3-基)-甲酮(882毫克，2.69毫莫耳)之乙醇(30毫升)溶液中，再將反應加熱至50℃ 1小時。而後將反應於真空中濃縮，即得淺黃色油狀之[4-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫-苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-側氧基-乙酸乙酯鹽酸鹽，1克(86%產率)。LCMS(2分鐘酸性)藉UV檢測為1.70分鐘54-100%純度，ES+/AP+ 450。HNMR(CDCl3)>90%純度6.95(d,J=7.0 Hz,1 H) 6.87(d,J=7.0 Hz,1 H) 6.76(s,1 H) 5.82(m,1 H) 5.09-5.20(m,2 H) 4.39-4.51(m,2 H) 3.84-3.94(m,2 H) 2.95(s,3 H) 2.87-2.93(m,2 H) 2.43(s,3 H) 1.92-2.08(m,2 H) 1.78-1.89(m,2 H) 1.55-1.70(m,2 H) 1.12(t,J=7.1 Hz,3 H)。
步驟7
將氫硼化鈉(145毫克，1.5當量，3.84毫莫耳)加至已攪拌之[4-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫-苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-側氧基-乙酸乙酯鹽酸鹽(1.1克，2.56毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液中，再將反應於室溫下攪拌5分鐘。而後將反應於真空中濃縮，令餘留物分配於乙酸乙酯(20毫升)與鹽酸(水性，1N，30毫升)之間。將有機層分離出，以鹽水(10毫升)清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於真空中濃縮，即得淺橙色膠狀之粗製[4-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫-苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-羥基-乙酸乙酯，1.1克(91%產率)。LCMS(2分鐘　酸性)藉UV檢測為1.53分鐘52-81%純度，ES+/AP+ 452。HNMR(CDCl3) >80%純度7.02(d,J=7.4 Hz,1 H) 6.81-6.85(m,1 H) 6.79(s,1 H) 5.86(m,1 H) 5.18(s,1 H) 5.08-5.17(m,2 H) 4.47-4.51(m,2 H) 4.08-4.22(m,2 H) 2.81(t,J=6.2 Hz,2 H) 2.63(s,3 H) 2.43(s,3 H) 1.71-1.87(m,4 H) 1.53-1.64(m,2 H) 1.17-1.21(m,3 H)。
步驟8
將氧化銀(102毫克，442微莫耳，2當量)其後碘乙烷(172毫克，89微升，5當量)加至已攪拌之[4-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫-苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-羥基-乙酸乙酯(100毫克，221微莫耳，1當量)之乙腈(5毫升)溶液中，再將反應於60℃下攪拌16小時。而後將另外之碘乙烷(1毫升，50當量)及氧化銀(I)(102毫克，2當量)加入，再將反應持續於60℃下加熱16小時。將反應以乙腈(5毫升)稀釋，再過濾。而後將濾液於真空中濃縮。將餘留物使用ISCO所生產的Companion系統(全自動快速層析純化系統)，採用Redisep矽膠12克管柱及庚烷與乙酸乙酯梯度(0%至30%)予以純化。將含有[4-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫-苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-乙氧基-乙酸乙酯之溶離份結合及於真空中濃縮，即得淺橙色油狀之期望產物，22毫克(22%產率)。LCMS(12分鐘酸性)藉UV檢測為7.55分鐘100%純度,ES+/APCI+ 480。
步驟9
將1,3-二甲基巴比妥酸(38毫克，240微莫耳，5當量)加至已攪拌之[4-(2-烯丙氧基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫-苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-乙氧基-乙酸乙酯(22毫克，46微莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液中，再將反應抽真空，而後填滿氮。將肆(三苯膦)鈀(1.2毫克，2莫耳%)加入，再將反應加熱至迴流16小時。將反應於真空中濃縮。再將餘留物使用ISCO所生產的Companion系統(全自動快速層析純化系統)，採用Redisep矽膠4克管柱及庚烷與乙酸乙酯梯度(0%至40%)予以純化。將含有期望產物之溶離份結合及於真空中濃縮，即得淺黃色油狀之乙氧基-[4-(2-羥基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫-苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-乙酸乙酯，20毫克(95%產率)。LCMS(12分鐘酸性)藉UV檢測為6.40分鐘58-69%純度,ES+/APCI+ 440,ES-/APCI- 438；藉UV檢測為6.66分鐘27-31%純度,ES+/APCI+ 440,ES-/APCI- 438。
步驟10
將氫氧化鈉(2N水性，0.5毫升，20當量)加至已攪拌之乙氧基-[4-(2-羥基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫-苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-乙酸乙酯(20毫克，45微莫耳)之乙醇(1毫升)及四氫呋喃(1毫升)溶液中，再將反應於60℃下攪拌5小時。而後將反應於真空中濃縮直至所有有機溶劑均被移除為止，繼而將水性餘留物以鹽酸(2N水性)酸化至pH 2。將4毫克(16%產率)淺黃色固狀物濾出並予分析，經發現含有乙氧基-[4-(2-羥基-4-甲基-苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫-苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-乙酸。LCMS(12分鐘酸性)藉UV檢測為5.04分鐘47-43%純度,ES+/APCI+ 412,ES-/APCI- 410；藉UV檢測為5.80分鐘12-13%純度,ES+/APCI+ 412,ES-/APCI- 410。
實例4：2-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸
將5-苯並噻唑-酸(150微莫耳)及2-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯(製備11，1毫升之0.1M二烷溶液，100微莫耳)加至反應管瓶中。而後將1M碳酸銫(200微升，200微莫耳)之水溶液加入，其後將5微莫耳Pd(dppf)Cl2加入，再將整體於100℃下攪拌16小時，其後冷卻至室溫及將溶液於減壓下蒸發以得黃色餘留物。將2M氫氧化鋰之水溶液(200微升，400微莫耳)加至每一管瓶中，其後將1毫升四氫呋喃加入，再將混合物於室溫下搖動16小時。使用1M水性鹽酸溶液將溶液之pH調整至中性，其後將混合物於減壓下蒸發至乾，繼而將餘留物藉於C18柱上進行製備HPLC(使用乙腈與水之混合液作為流動相)予以純化。將適當溶離份於減壓下蒸發，即得白色固狀之標題化合物(11毫克，23%)。ESI/APC(+):467(M+H)。
下列實例係根據實例4中所述之方法，使用適當之酸合成。
實例44：(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
步驟1：(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
將4-氯苯酸(66毫克，422微莫耳)，乙基-二異丙胺(120微升，636微莫耳)，水(500微升)及肆(三苯膦)鈀(25毫克，20微莫耳)加至(2S)-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(製備16，100毫克，212微莫耳)之二烷(2毫升)溶液中。再將反應混合物脫氣，而後於100℃下、於密封管中攪拌。將該反應冷卻至室溫，再以乙酸乙酯(10毫升)稀釋。而後令混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾。將有機濾液以水(10毫升)及鹽水(10毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮以得粗製產物。將餘留物藉急驟層析(以乙酸乙酯之庚烷液(0-6%)洗提)予以純化，即得白色半固狀之標題化合物，60毫克，62%產率。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.97(s,9 H),1.45-1.48(m,1 H),1.62-1.73(m,3 H),1.78-1.82(m,2 H),2.71(s,3 H),2.78-2.81(m,2 H),3.66(s,3 H),4.99(s,1 H),7.18-7.21(m,1H),7.39-7.42(m,3H)。
步驟2：(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
將水性氫氧化鈉溶液(1M，790微升，790微莫耳)加至(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(60毫克，131微莫耳)之四氫呋喃(2毫升)及甲基化酒精(2毫升)溶液中。將所得溶液於60℃下攪拌3小時。將揮發性溶劑於於真空中移除，再將餘留物以水(10毫升)清洗。將二氯甲烷(20毫升)加至該混合物中，而後藉加入2M水性鹽酸酸化至pH 5。將有機層分離出，再以水(10毫升)及鹽水(10毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。將餘留物由2-丙醇中予以再結晶，再將所得固狀物藉過濾法收集，即得白色固狀之標題化合物，11.2毫克，19%產率。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.02(s,9 H),1.45-1.48(m,1 H),1.67-1.73(m,3 H),1.78-1.84(m,2 H),2.69(s,3 H),2.79-2.81(m,2 H),5.11(s,1 H),7.18-7.22(m,1 H),7.42-7.46(m,2 H),7.59-7.61(m,1 H)。
抗病毒活性=0.036 μM(n=6)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=576 nM(n=10)(S9118)
實例45：(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
步驟1：(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
標題化合物係使用與實例44，步驟1所述相同之方法，由(2S)-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(製備16，100毫克，212微莫耳)及(4-氯-2-氟苯基)酸(74毫克，424微莫耳)中製得，即得57毫克，56%。所得材料為阻轉異構體之混合物，3：1之比。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.01(s,9 H),1.48-1.55(m,1 H),1.69-1.75(m,3 H),1.95-2.03(m,1 H),2.72(s,3 H),2.80-2.86(m,3 H),3.66(s,3 H),4.98(s,1 H),7.19-7.21(m,1 H),7.25-7.27(m,1 H),7.35-7.37(m,1 H)。
步驟2：(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
標題化合物係使用與實例44，步驟2所述相同之方法，由(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(57毫克，119微莫耳)中製得。藉急驟柱式層析(以5%甲醇之二氯甲烷液洗提)予以純化後，即得24毫克24%產率之標題化合物。材料為單一之阻轉異構體。第二種阻轉異構體則未離析出。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.04(s,9 H),1.45-1.51(m,1 H),1.62-1.76(m,3 H),1.82-1.84(m,1 H),2.05-2.10(m,1 H),2.69(s,3 H),2.80-2.84(m,2 H),5.08(s,1 H),7.22-7.28(m,2 H),7.59-7.61(m,1 H)。
抗病毒活性=0.023 μM(n=6)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=565 nM(n=10)(S9118)
實例46：(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯-2-羥苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
步驟1：(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯-2-羥苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
將(4-氯-2-羥苯基)酸(製備17，191毫克，761微莫耳)、二氯[1,1’-雙(二-第三丁膦基)二茂鐵鈀(II)TM(Pd-118)(Johnson-Matthey，27毫克，10莫耳%，42.2微莫耳)，磷酸鉀(180毫克，844微莫耳)及水(1毫升)加至(2S)-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(製備16，200毫克，422微莫耳)之二烷(4毫升)溶液中。再將所得混合物於105℃下、於密封管中攪拌18小時。將另一份Pd-118(10毫克，3.7莫耳%，15.6微莫耳)加入，再將混合物於105℃下攪拌72小時。將反應混合物冷卻至室溫，再令其通過短矽膠墊(正以乙酸乙酯清洗)中過濾。將溶劑於真空中移除。再將粗製產物藉柱式層析(以乙酸乙酯/庚烷(0-10%)洗提)予以純化，即得棕色固狀之標題化合物，37.5毫克，19%產率。所得材料為阻轉異構體之混合物，約2：1之比，其直接帶至水解步驟2中而不必進一步純化。
步驟2：(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯-2-羥苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
標題化合物係使用與實例44，步驟2所述相同之方法，由(2S)-第三丁氧基[4-(4-氯-2-羥苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(70毫克，148微莫耳)中製得。藉急驟柱式層析(以乙酸乙酯，而後以20%甲醇之乙酸乙酯液洗提)予以純化後，即得分離出之阻轉異構體，46A：26毫克，24%產率及46B：7毫克，10%產率。46A: 1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 1.02(s,9 H),1.50-1.53(m,1 H),1.65-1.98(m,4 H),2.18-2.21(m,1 H),2.64(s,3 H),2.79-2.81(m,2 H),5.13(s,1 H),6.91(s,1H),6.97(d,1H),7.27(d,1 H)。46B: 1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 1.00(s,9 H),1.49-1.51(m,1 H),1.65-1.85(m,4 H),2.20-2.26(m,1 H),2.69(s,3 H),2.79-2.81(m,2 H),5.05(s,1 H),6.88(s,1H),6.92(d,1H),7.40(d,1 H)。
阻轉異構體46A：抗病毒活性=0.014μM(n=2)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=558 nM(n=6)(S9118)
阻轉異構體46B：抗病毒活性=0.040μM(n=2)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=798 nM(n=2)(S9118)
實例47：(2S)-第三丁氧基[4-(2-氟-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
步驟1：(2S)-第三丁氧基[4-(2-氟-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
標題化合物係使用與實例44，步驟1所述相同之方法，由(2S)-第三丁氧基(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(製備16，100毫克，212微莫耳)及2-(2-氟-4-甲苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(製備19，99毫克，424微莫耳)中製得，即得100毫克，96%。所得材料為阻轉異構體之混合物，2：1之比。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(s,5.8 H),1.05(s,3.2 H),1.26-2.08(m,6 H),2.45(s,3 H),2.71(s,1.8 H),2.76-2.80(m,2 H),2.81(s,1.2 H),3.58(s,1.2 H),3.66(s,1.8 H),5.06(s,0.66 H),5.07(s,0.33 H),6.94-7.02(m,2.4 H),7.23-7.25(m,0.6 H)。
步驟2：(2S)-第三丁氧基[4-(2-氟-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
標題化合物係使用與實例44，步驟2所述相同之方法，由(2S)-第三丁氧基[4-(2-氟-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(100毫克，220微莫耳)中製得。藉急驟柱式層析(以5%甲醇之二氯甲烷液洗提)予以純化後，不能分離出阻轉異構體，該混合物仍為2：1比之兩種阻轉異構體，40毫克，41%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.95(s,5.8 H),1.05(s,3.2 H),1.26-2.08(m,6 H),2.44(s,1.2 H),2.45(s,1.8 H),2.68(s,1.8 H),2.75(s,1.2 H),2.76-2.81(m,2 H),5.05(s,0.66 H),5.11(s,0.33 H),7.02-7.13(m,2.4 H),7.45-7.49(m,0.6 H)。
抗病毒活性=0.071 μM(n=2)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=657 nM(n=2)(S9118)
實例48：第三丁氧基[4-(2-羥基-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
步驟1：1-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]乙酮
將碳酸鉀(18.4克，133毫莫耳)，其後烯丙基溴(5.75毫升，67毫莫耳)加至1-(2-羥基-4-甲基-苯基)-乙酮(10克，67毫莫耳)之二甲基甲醯胺(100毫升)溶液中。再將反應於室溫下攪拌16小時。而後令餘留物分配於乙酸乙酯(200毫升)與水(800毫升)之間，將有機層分離出，以鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。將濃縮物冷卻至室溫後，即結晶出無色小板狀之標題化合物，12.40克，98%產率。LCMS(2分鐘　酸性)藉UV檢測為1.20分鐘72-100%純度，ES+/AP+191。1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.37(s,3H),2.63(s,3H),4.61-4.66(m,2H),5.33(dq,1H),5.44(dq,1H),6.10(m,1H),6.76(s,1H),6.80-6.83(m,1H),7.68(d,1H)。
步驟2：(2E)-1-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮
將二甲基甲醯胺二甲基縮醛(56毫升，422毫莫耳)加至1-(2-烯丙氧基-4-甲苯基)-乙酮(步驟1，13.9克，73毫莫耳)中，再將反應加熱至迴流18小時。而後將反應於真空中濃縮，即得橙色油狀之標題化合物，17.9克，其係粗製地用於下一反應中。
步驟3：5-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]異唑
將鹽酸羥胺(4.4克，63毫莫耳)加至已攪拌之粗製(2E)-1-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮(步驟2，14.1克，57.5毫莫耳)之甲醇(70毫升)溶液中，再將反應於室溫下攪拌1小時。將無色針狀結晶濾出並予分析，經發現為7.3克58%產率之標題化合物。LCMS(2分鐘酸性)藉UV檢測為1.32分鐘64-91%純度，ES+/AP+ 216。1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.40(s,3H),4.67(m,2H),5.35(dq,1H),5.46(dq,1H),6.05-6.20(m,1H),6.77(m,1H),6.82(s,1H),6.88-6.92(m,1H),7.88(d,1H)。
步驟4：3-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]-3-側氧基丙腈
將乙氧化鈉(21%之乙醇溶液，40毫升，110毫莫耳)加至已攪拌之5-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]異唑(步驟3，7.3克，33.8毫莫耳)之乙醇(40毫升)懸浮液中，再將反應於室溫下攪拌3小時。以鹽酸(2N，水性)將反應酸化至pH 2，再將固狀物濾出及風乾1小時，即得灰白色固狀之標題化合物，4.8克，66%產率。LCMS(2分鐘　酸性)藉UV檢測為1.12分鐘51-100%純度，ES+/AP+ 216,ES-/AP- 214。1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.41(s,3H),4.08(s,2H),4.67-4.70(m,2H),5.37-5.50(m,2H),6.13(m,1H),6.79(s,1H),6.88(dd,1H),7.80(d,1H)。
步驟5：[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基](2-胺基-4,5,6,7-四氫-1-苯並噻吩-3-基)甲酮
將環己酮(722微升，7毫莫耳)及硫(224毫克，7毫莫耳)加至已攪拌之3-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基)-3-側氧基丙腈(步驟4，1克，4.6毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液中，其後將嗎啉(610微升，7毫莫耳)加入，再將反應於40℃下攪拌過夜。而後將反應於真空中濃縮。將餘留物使用ISCO所生產的Companion系統(全自動快速層析純化系統)，採用Redisep矽膠40克管柱及庚烷與乙酸乙酯梯度(0%至40%)予以純化。將含有期望產物之溶離份結合及於真空中濃縮，即得黃色膠狀之標題化合物，1.1克，72%產率。LCMS(2分鐘　酸性)藉UV檢測為1.45分鐘58-100%純度，ES+/AP+ 328。1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.44-1.51(m,2H),1.64-1.71(m,2H),1.78(tt,2H),2.36(s,3H),2.47(tt,2H),4.52(dt,2H),5.13-5.28(m,2H),5.92(m,1H),6.69(s,1H),6.78(dq,1H),6.91(br s,2H),7.08(d,1H)。
步驟6：{4-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基}(側氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽
將2,4-二側氧基戊酸乙酯(378微升，2.69毫莫耳)其後將乙醯氯(766微升，10.8毫莫耳)加至已攪拌之[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基](2-胺基-4,5,6,7-四氫-1-苯並噻吩-3-基)甲酮(步驟5，882毫克，2.69毫莫耳)之乙醇(30毫升)溶液中，再將反應加熱至50℃ 1小時。而後將反應於真空中濃縮，即得淺黃色油狀之鹽酸鹽形式之標題化合物非對映異構體混合物，1克，86%產率。LCMS(2分鐘　酸性)藉UV檢測為1.70分鐘54-100%純度，ES+/AP+ 450。1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.12(t,3H),1.55-1.70(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.92-2.08(m,2H),2.43(s,3H),2.87-2.93(m,2H),2.95(s,3H),3.84-3.94(m,2H),4.39-4.51(m,2H),5.09-5.20(m,2H),5.82(m,1H),6.76(s,1H),6.87(d,1H),6.95(d,1H)。
步驟7：{4-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基}(羥基)乙酸乙酯
將氫硼化鈉(145毫克，3.84毫莫耳)加至已攪拌之{4-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基}(側氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽(步驟6，1.1克，2.56毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液中，再將反應於室溫下攪拌5分鐘。而後將反應於真空中濃縮，令餘留物分配於乙酸乙酯(20毫升)與鹽酸(水性，1N，30毫升)之間。將有機層分離出，以鹽水(10毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾及於真空中濃縮，即得淺橙色膠狀之標題化合物之非對映異構體混合物，1.1克，91%產率。LCMS(2分鐘酸性)藉UV檢測為1.53分鐘52-81%純度，ES+/AP+ 452。1HNMR(400 MHz,CDCl3 δ ppm 1.17-1.21(m,3H),1.53-1.64(m,2H),1.71-1.87(m,4H),2.43(s,3H),2.63(s,3H),2.81(t,2H),4.08-4.22(m,2H),4.47-4.51(m,2H),5.08-5.17(m,2H),5.18(s,1H),5.86(m,1H),6.79(s,1H),6.81-6.85(m,1H),7.02(d,1H)。
步驟8：{4-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基}(第三丁氧基)乙酸乙酯
將乙酸第三丁酯(2.5毫升)其後濃硫酸(244微升，4.78毫莫耳)加至已攪拌之{4-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基}(羥基)乙酸乙酯(步驟7，720毫克，1.59毫莫耳)之二氯甲烷(2.5毫升)溶液中，再將反應於室溫下攪拌2小時。藉加入1M水性氫氧化鈉溶液直至溶液於pH 5為止以令反應混合物之反應中止。將揮發性溶劑於真空中移除，再將餘留水性層以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將有機層以鹽水(10毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。將餘留物使用ISCO所生產的Companion系統(全自動快速層析純化系統)，採用Redisep矽膠12克管柱及庚烷與乙酸乙酯梯度(0%至40%)予以純化。將含有產物之溶離份於真空中濃縮，即得無色油狀之標題化合物之非對映異構體混合物，370毫克，45%產率。該材料經顯示為約80：20比之非對映異構體混合物。
主要非對映異構體(約80%)
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.95(s,9 H)1.19(t,3 H)1.53-1.82(m,4 H)1.89-1.99(m,2 H)2.42(s,3 H)2.70(s,3 H)2.80(m,2 H)4.11(m,2 H)4.26-4.45(m,2 H) 4.94-5.04(m,2 H) 5.05(s,1 H) 5.70-5.80(m,1 H) 6.71(s,1 H) 6.80(d,1 H) 7.15(d,1 H)。
次要非對映異構體(約20%)
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.00(s,9 H) 1.13(t,3 H) 1.53-1.82(m,4 H) 1.89-1.99(m,2 H) 2.42(s,3 H) 2.70(s,3 H) 2.80(m,2 H) 4.11(m,2 H) 4.26-4.45(m,2 H) 4.94-5.04(m,2 H) 5.05(s,1 H) 5.70-5.80(m,1 H) 6.73(s,1 H) 6.78(d,1 H) 6.93(d,1 H)。
步驟9：第三丁氧基[4-(2-羥基-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯
將1,3-二甲基巴比妥酸(569毫克，3.64毫莫耳)加至已攪拌之{4-[2-(烯丙氧基)-4-甲苯基]-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基}(第三丁氧基)乙酸乙酯(步驟8，370毫克，729微莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中，再將反應抽真空，而後填滿氮。將肆(三苯膦)鈀(17毫克，15微莫耳)加入，再將反應加熱至迴流16小時。將另外之肆(三苯膦)鈀(17毫克，15微莫耳)加入，再將反應加熱至迴流另4小時。將反應於真空中濃縮，再預吸收至矽膠上。將餘留物使用ISCO所生產的Companion系統(全自動快速層析純化系統)，採用Redisep矽膠12克管柱及庚烷與乙酸乙酯梯度(0%至20%)予以純化。將含有產物之溶離份於真空中濃縮，即得無色油狀之一配對非對映異構體形式之標題化合物，214毫克，63%產率。另一配對之次要非對映異構體則與未反應之原材料共同洗提出且未被離析出。LCMS(12分鐘　酸性)藉UV檢測為6.89分鐘100%純度，ES+/APCI+468,ES-/APCI-466。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.01(s,9 H) 1.20(t,3 H) 1.62-1.85(m,4 H) 2.02-2.14(m,2 H) 2.41(s,3 H) 2.74(s,3 H) 2.78-2.85(m,2 H) 4.08-4.18(m,2 H) 5.14(s,1 H) 6.78(s,1 H) 6.82(d,1 H) 7.17(d,1 H)。
步驟10：第三丁氧基[4-(2-羥基-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
將氫氧化鈉(2N，水性，2毫升，2.75毫莫耳)加至已攪拌之主要非對映異構體配對之第三丁氧基[4-(2-羥基-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯(步驟9，214毫克，458微莫耳)之乙醇(5毫升)及四氫呋喃(5毫升)溶液中，再將反應於60℃下攪拌18小時。而後將反應於真空中濃縮直至所有有機溶劑均被移除為止，繼而將水性餘留物以鹽酸(2N，水性)酸化至pH 2。將沈澱之固狀物藉過濾法收集，再以第三丁基甲基醚(10毫升)清洗及於真空中乾燥，即得白色固狀之標題化合物之非對映異構體混合物，76毫克，38%產率。LCMS(12分鐘　酸性)藉UV檢測為5.51分鐘81%純度，ES+/APCI+440,ES-/APCI-438。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.04(s,9 H) 1.66-1.88(m,4 H) 2.09-2.21(m,2 H) 2.40(s,3 H) 2.73(s,3 H) 2.82(t,2 H) 5.33(s,1 H) 6.78(s,1 H) 6.85(d,1 H) 7.36(d,1 H)。
步驟11：對掌性分離
將步驟10離析出之非對映異構體配對使用Chiralpak IC柱分離(以70：30庚烷：異丙醇以每分鐘18毫升之速洗提，且總運轉時間為9分鐘)。第一個對映體於3.56分鐘洗提出，且第二個對映體於4.54分鐘洗提出，藉UV監測。
首先洗提出之對映體經證實為(2R)-第三丁氧基[4-(2-羥基-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸。
抗病毒活性=0.089 μM(n=2)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=4120 nM(n=2)(S9118)
第二洗提出之對映體經證實為具有下示阻轉異構體構型(藉X光結構證實)之(2S)-第三丁氧基[4-(2-羥基-4-甲苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸：
抗病毒活性=0.013 μM(n=2)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=576 nM(n=2)(S9118)
實例49：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-二氟甲基)苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸之製備
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-二氟甲基)苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯
將2-(4-二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.04克，4.09毫莫耳)，磷酸鉀(1.35克，6.36毫莫耳)，水(750微升)及二氯[1,1’-雙(二-第三丁膦基)二茂鐵鈀(II)TM(101毫克，155微莫耳)加至於反應管內之已攪拌之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(750毫克，1.58毫莫耳)之二烷(11毫升)溶液中。將反應混合物以氬脫氣2分鐘，密封，而後於100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(30毫升)及水(30毫升)稀釋，而後通過賽力特矽藻土墊中。將濾液層分離，再將水性層以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。將結合之有機層乾燥(硫酸鈉)及於真空中濃縮以得粗製產物。將餘留物藉急驟柱式層析(以乙酸乙酯之庚烷液(10%)洗提)予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(639毫克，85%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ=0.96(s,9H),1.85-1.35(m,6H),2.72(s,3H),2.85-2.75(m,2H),3.67(s,3H),4.95(s,1H),6.76(t,1H),6.45(d,1H),7.61-7.51(m,3H)。LCMS(運轉時間=5分鐘，鹼性): Rt=3.37分鐘；m/z 474.23[M+H+]。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-二氟甲基)苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸
將2M水性氫氧化鈉溶液(1.93毫升，3.86毫莫耳)加至於室溫下之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-二氟甲基)苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(183毫克，0.39毫莫耳)之1：1四氫呋喃/工業甲基化酒精(4毫升)溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌64小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(20毫升)與水(10毫升)之間。藉加入2M水性鹽酸溶液將該水性溶液調整至pH 4。而後分層，再將水性層以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。將結合之有機層乾燥(硫酸鎂)及於真空中濃縮以得淺橙色固狀之粗製產物。將其藉於矽膠上進行急驟柱式層析(以甲醇之二氯甲烷液(3-5%)洗提)予以純化，即得灰白色固狀之標題化合物(111毫克，63%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ=1.01(s,9H),1.90-1.35(m,6H),2.70(s,3H),2.85-2.78(m,2H),5.07(brs,1H),6.75(t,1H),7.34-7.41(brm,1H),7.61(d,2H),7.80-7.70(brm,1H)。LCMS(運轉時間=5分鐘，鹼性): Rt=3.04分鐘；m/z 460.22[M+H+]。
抗病毒活性=0.081 μM(n=6)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=11010 nM(n=6)(S9118)
實例50：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸之製備
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯
將2-(4-三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(115克，0.42毫莫耳)，N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(120微升，0.64毫莫耳)及水(500微升)加至於反應管內之已攪拌之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(100毫克，0.21毫莫耳)之二烷(2毫升)溶液中。將反應混合物以氬脫氣2分鐘，而後將肆(三苯膦)鈀(0)(25毫克，21微毫莫耳)加入，再將容器密封，而後於100℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(30毫升)及水(30毫升)稀釋，再令混合物通過賽力特矽藻土墊中。將濾液層分離，再將有機層以鹽水(30毫升)清洗，乾燥(硫酸鎂)及於真空中濃縮以得棕色膠狀之粗製產物。將餘留物藉急驟柱式層析(以乙酸乙酯之庚烷液(10%)洗提)予以純化，即得黃色油狀之標題化合物(75毫克，72%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ=0.96(s,9H),1.85-1.35(m,6H),2.72(s,3H),2.85-2.75(m,2H),3.69(s,3H),4.91(s,1H),7.40(d,1H),7.61(d,1H),7.71(m,2H)。LCMS(運轉時間=5分鐘，鹼性): Rt=3.64分鐘；m/z 492.06[M+H+]。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸
將1M水性氫氧化鈉溶液(1.6毫升，1.6毫莫耳)加至於室溫下之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(75毫克，0.15毫莫耳)之1：1四氫呋喃/工業甲基化酒精(4毫升)溶液中。將所得混合物於60℃下加熱1.5小時。將所得溶液於真空中濃縮，再令餘留物溶於水(10毫升)中。藉加入2M水性鹽酸溶液將該水性溶液調整至pH 4，再將所得懸浮液以二氯甲烷(20毫升)萃取。將有機層以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)及於真空中濃縮以得淺黃色固狀之粗製產物。將其藉於矽膠上進行急驟柱式層析(以甲醇之二氯甲烷液(5%)洗提)予以純化，即得淺黃色固狀之標題化合物(40.3毫克，56%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ=1.01(s,9H),1.89-1.30(m,6H),2.71(s,3H),2.90-2.75(m,2H),5.02(s,1H),7.48-7.34(m,1H),7.90-7.64(m,3H)。LCMS(運轉時間=5分鐘，鹼性): Rt=3.30分鐘；m/z 478.01[M+H+]。
抗病毒活性=0.055 μM(n=4)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=1500 nM(n=4)(S9118)
實例51：(S)-2-(4-(4-(溴苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸之製備
步驟1：(S)-2-(4-(4-(胺苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸甲酯
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(140毫克，0.63毫莫耳)，碳酸氫鈉(178毫克，2.1毫莫耳)及水(200微升)加至於反應管內之已攪拌之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(200毫克，0.42毫莫耳)之N,N-二甲基乙醯胺(4毫升)溶液中。將反應混合物以氬脫氣2分鐘，而後將雙(三-第三丁膦)鈀(0)(22毫克，42微毫莫耳)加入，再將容器密封，而後於100℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，再令其分配於二氯甲烷(30毫升)與水(30毫升)之間。而後分層，再將有機層乾燥(硫酸鎂)及於真空中濃縮以得棕色膠狀之粗製產物。將餘留物藉急驟柱式層析(以乙酸乙酯之庚烷液(25%)洗提)予以純化，即得白色泡沫狀之標題化合物(114毫克，67%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ=0.97(s,9H),1.95-1.30(m,6H),2.68(s,3H),2.85-2.77(m,2H),3.65(s,3H),3.80(brs,2H),5.19(s,1H),6.75-6.68(m,2H),6.99(d,1H),7.19(d,1H)。
步驟2：(S)-2-(4-(4-(溴苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸甲酯
將溴化銅(II)(73毫克，0.33毫莫耳)及第三丁腈(60微升，0.43毫莫耳)之乙腈(2毫升)溶液加至於室溫下之已攪拌之(S)-2-(4-(4-(胺苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸甲酯(114毫克，0.26毫莫耳)之乙腈(1毫升)溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌16小時。將該混合物分配於2M水性鹽酸溶液(5毫升)與二氯甲烷(10毫升)之間。而後分層，再將有機層以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗，乾燥(硫酸鎂)及於真空中濃縮以得粗製產物。將其藉急驟柱式層析(以乙酸乙酯之庚烷液(10%)洗提)予以純化，即得棕色油狀之標題化合物(83毫克，63%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ=0.96(s,9H),1.85-1.40(m,6H),2.71(S,3H),2.81-2.75(m,2H),3.65(s,3H),4.99(s,1H),7.12(s,1H),7.31(d,1H),7.60-7.50(m,2H)。LCMS(運轉時間=5分鐘，鹼性): Rt=3.57分鐘；m/z 504.12[M+H+]。
步驟3：(S)-2-(4-(4-(溴苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
將1M水性氫氧化鈉溶液(1.6毫升，1.6毫莫耳)加至於室溫下之(S)-2-(4-(4-(溴苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(第三丁氧基)乙酸甲酯(83毫克，0.16毫莫耳)之1：1四氫呋喃/工業甲基化酒精(4毫升)溶液中。將所得混合物加熱至60℃，再於60℃下攪拌2小時。將所得溶液於真空中濃縮，再令餘留物溶於水(10毫升)中。藉加入2M水性鹽酸溶液將該水性溶液調整至pH 5，再將所得懸浮液以二氯甲烷(20毫升)萃取。將有機層以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)及於真空中濃縮以得淺黃色固狀之粗製產物。將其藉以工業甲基化酒精(5毫升)碾磨予以純化。將所得固狀物藉過濾法收集，即得白色固狀之標題化合物(27毫克，34%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ=1.02(s,9H),2.00-1.40(m,6H),2.69(s,3H),2.83-2.70(m,2H),5.11(s,1H),7.25-7.06(m,1H),7.63-7.42(m,3H)。LCMS(運轉時間=5分鐘，鹼性): Rt=3.19分鐘；m/z 490.00[M+H+]。
抗病毒活性=0.080 μM(n=2)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=1160 nM(n=2)(S9118)
實例52：第三丁氧基-(2-甲基-4-對位甲苯基-5,8-二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-茀-3-基)-乙酸
步驟1：(2-胺基-4,7-二氫-5H-噻吩並[2,3-c]吡喃-3-基)-對位甲苯基-甲酮
將4-吡喃酮(2.31毫升，24.97毫莫耳)及硫(801毫克，24.97毫莫耳)加至3-側氧基-3-對位甲苯基-丙腈(3.79克，23.8毫莫耳)之乙醇(40毫升)溶液中，其後將嗎啉(2.18毫升，24.97毫莫耳)加入，再將反應於40℃下加熱16小時。將反應混合物於真空中濃縮，再將餘留物藉於矽膠上進行急驟層析(以0-20%乙酸乙酯/庚烷洗提)予以純化，即得黃色固狀之(2-胺基-4,7-二氫-5H-噻吩並[2,3-c]吡喃-3-基)-對位甲苯基-甲酮(2.2克，36%產率)。LCMS(2分鐘酸性) 1.07分鐘ES+/AP+274(MH+)。1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.00-2.03(m,2H),2.42(s,3H),3.80-3.84(m,2H),4.80(s,2H),6.60(br s,2H),7.20(d,2H),7.41(d,2H)。
步驟2：(2-甲基-4-對位甲苯基-5,8-二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-茀-3-基)-側氧基-乙酸乙酯
將2,4-二側氧基-戊酸乙酯(1.2毫升，8.6毫莫耳)加至(2-胺基-4,7-二氫-5H-噻吩並[2,3-c]吡喃-3-基)-對位甲苯基-甲酮(2.3克，8.6毫莫耳)之乙醇(50毫升)溶液中，其後將乙醯氯(2.43毫升，34.3毫莫耳)加入，再將反應加溫至50℃ 1小時。而後將反應於真空中濃縮，再預吸附至矽膠上。將餘留物藉於矽膠上進行急驟層析(以0-40%乙酸乙酯之庚烷液洗提)予以純化，即得紅色固狀之標題化合物(675毫克，19%)。LCMS(2分鐘酸性) 2.78分鐘ES+/AP+396(MH+)。
步驟3：羥基-(2-甲基-4-對位甲苯基-5,8-二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-茀-3-基)-乙酸乙酯
將氫硼化鈉(97毫克，2.56毫莫耳)加至已攪拌之羥基-(2-甲基-4-對位甲苯基-5,8-二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-茀-3-基)-乙酸乙酯(675毫克，1.71毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液中。將2M鹽酸之水溶液(3毫升)加入，而後將反應混合物於真空中濃縮。將餘留物分配於水(50毫升)與乙酸乙酯(30毫升)之間。繼而分層，再將有機相乾燥(硫酸鎂)及於真空中濃縮，即得乳黃色固狀之標題化合物(543毫克，80%)，其係使用而不必進一步純化。LCMS(2分鐘　酸性)1.20分鐘ES+/AP+398。1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.20(t,3H),1.82-1.88(m,2H),2.41(s,3H),2.61(s,3H),3.68-3.72(m,2H),4.10-4.21(m,2H),4.81(s,2H),7.16-7.26(m,4H)。
步驟4：第三丁氧基-(2-甲基-4-對位甲苯基-5,8-二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-茀-3-基)-乙酸乙酯
將乙酸第三丁酯(0.8毫升)加至羥基-(2-甲基-4-對位甲苯基-5,8-二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-茀-3-基)-乙酸乙酯(100毫克，0.252毫莫耳)之二氯甲烷(0.8毫升)溶液中，其後將濃硫酸(40微升)加入，再將反應於室溫下攪拌2小時。將碳酸氫鈉溶液(10%水性，2毫升)加入，再將反應於真空中蒸發直至僅留下水性相為止。將水性相以乙酸乙酯(2毫升)萃取，再將有機層以鹽水(1毫升)清洗，乾燥及於真空中濃縮。將餘留物藉於矽膠上進行急驟層析(以0-30%乙酸乙酯/庚烷洗提)予以純化，即得無色固狀物(66毫克，45%)。LCMS(12分鐘　酸性)7.25分鐘,ES+/AP+454(MH+)。1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(s,9H),1.20(t,3H),1.55-1.65(m,2H),2.43(s,3H),2.77(s,3H),3.57-3.61(m,1H),3.78-3.82(m,1H),4.06-4.20(m,2H),4.79-4.82(m,2H),7.16(d,2H),7.32(d,2H)。
步驟5：第三丁氧基-(2-甲基-4-對位甲苯基-5,8-二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-茀-3-基)-乙酸
將水性氫氧化鈉(2N，2毫升，4毫莫耳)加至已攪拌之第三丁氧基-(2-甲基-4-對位甲苯基-5,8-二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-茀-3-基)-乙酸乙酯(66毫克，0.15毫莫耳)之乙醇(2毫升)及四氫呋喃(2毫升)溶液中，再將反應於60℃下攪拌2小時。將該反應於真空中濃縮直至僅留下水性相為止。藉加入2N水性鹽酸將調整至pH 2。將所得固狀物藉過濾法收集，再藉製備HPLC予以純化，即得標題化合物。LCMS 3.63分鐘，ES+/AP+ 425.1(MH+)。
柱：Gemini-NX 3微米C18 110A，周圍溫度；檢測：UV 225nm-MS
流速：1.5毫升/分鐘；流動相：A：水+0.1%甲酸，B：乙腈+0.1%甲酸。梯度(時間/分鐘，%B)-(0,5),(3,95),(4,95),(4.1,5)(5,5)
抗病毒活性=0.189 μM(n=2)(S8737E)。
HTRF交互作用分析=2750 nM(n=2)(S9118)
本發明化合物之抗HIV活性之評估 以MT-2為基底之抗病毒分析(S8737E)
此分析法乃設計以測定小分子於類淋巴母細胞系(MT-2)中對HIV-1複製之效應，且可檢測化合物作用於HIV-1複製週期之任何階段時之抗病毒效應。此分析與其相關之細胞毒性分析一起詳細地述於2005年Cao等人之論文中(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005;49(9),p3833-3841)。
將MT-2細胞感染HIV-1病毒(NL4.3菌種；Adachi et al.,Journal of Virology 1986)，再轉移至含有一系列稀釋之待測試化合物之分析盤上。將該分析盤培育3天(MT-2)以令數回合之病毒複製/感染發生。最後一天結束，將上層液轉移至含有JC53BL細胞之新盤上。
JC53BL細胞表現CXCR4、CCR5及CD4受體，及HIV-1-LTR-β-Gal。於正常培養狀況下，無法察覺β-半乳糖苷酶之表現值，但於HIV-1之存在下，則病毒Tat蛋白可將JC53BL細胞內之HIV-1-LTR活化，導致β-Gal酵素之表現增加。表現可使用“FluorAce β-半乳糖苷酶受體”分析法測量。β-Gal之值正比於Tat之值(最高達閾值)以提供病毒之定量。抑制病毒複製之化合物會導致信號降低，因而可產生每一種化合物之劑量-反應曲線。而後將其用於測定每一種化合物之IC50以評量該化合物之效力。
以MT-2為基底之抗病毒分析法需要化合物之個別細胞毒性評估。其係使用如下之3日MT-2細胞毒性分析法進行。
3日MT-2細胞毒性分析(S8738E)
此分析係設計以測試化合物於MT-2細胞中是否具有細胞毒性活性，其係藉測量這些細胞於化合物存在下之活存力而得。此分析係藉將含有一系列稀釋之待篩檢化合物之MT-2分析盤加入而進行。經過3日培育後，將盤中餘留之細胞活存力使用市售之試劑CellTiter-Glo(Promega Ltd)分析。而後將產生之數據用以計算導致50%細胞毒性所需之化合物濃度(CC50)。
所有實例之CC50均>20μM。
參考資料：
Adachi,A.,Gendelman,H.,Koenig,S.,Folks,T.,Willey,R.,Rabson,A. and Martin,M(1986) Production of acquired immunodeficiency syndrome-associated retrovirus in human and nonhuman cells transfected with an infectious molecular clone,J. Virol.,59,284-291.
Cao J,Isaacson J,Patick AK,Blair WS.(2005) High-throughput human immunodeficiency virus type 1(HIV-1) full replication assay that includes HIV-1 Vif as an antiviral target. Antimicrobial Agents and Chemotherapy;49(9),p3833-3841.
測量本發明化合物之LEDGF-整合酶交互作用抑制活性之分析法 HTRF交互作用分析(S9118)
均相時間分辨螢光(HTRF)分析法係以類似於先前回顧之Mathis(Clin. Chem.,2005)之HTRF蛋白分析報告進行。該分析步驟進行如下：反應係以20微升最終量，於384孔式黑色低容量微滴定盤(Greiner)中進行。最終反應緩衝液含有29mM磷酸鹽緩衝液(pH 7)，10 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)，68.5 mM氯化鈉，1.4 mM氯化鉀，400 mM氟化鉀0.05%(重量/體積)普郎尼克酸(pluronic acid，P104，Sigma Aldrich)及1%(體積/體積)二甲亞碸。將His6-標記整合酶(78nM最終濃度)與稠合至LEDGF之△325羧基終端整合酶結合域上之甘露糖結合蛋白於室溫下、於化合物之存在下培育2小時。這兩種蛋白均由Prof. Zeger Debyser of Katholieke Universiteit Leuven,Leuven,Belgium供應。化合物係以橫跨在由0.1至100μM之廣泛範圍內之各種濃度加入。其後將8.3 nM銪穴狀化合物軛合性抗-MBP單株抗體及17nM與受體螢光團d2軛合之抗-His抗體加入。於室溫下培育2小時後，將盤於EnVisionTM微盤判讀器(Perkin Elmer)上使用320nM激發波長判讀。於665nM及620nM下發射之螢光比乃用以評估蛋白-蛋白交互作用受抑制之程度。
參考資料：
Mathis G.,Probing molecular interactions with homogeneous techniques based on rare earth cryptates and fluorescence energy transfer. Clin. Chem. 41(9),1391-7(1995).

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物 其中：R1為CH3、CH2CH3、Cl、Br、CHF2或CF3；R2為H、OH或F；X為CH2或O；前提是當R1為CH3且R2為H時，則X為O；或其藥學上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自： 或其藥學上可接受之鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式(Ia) 其中：R1為CH3、CH2CH3、Cl、Br、CHF2或CF3；R2為H、OH或F；X為CH2或O；前提是當R1為CH3且R2為H時，則X為O；或其藥學上可接受之鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其選自： 或其藥學上可接受之鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其選自： 或其藥學上可接受之鹽。
  6. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，連同藥學上可接受之賦形劑。
  7. 如申請專利範圍第6項之組成物，其用於治療哺乳動物(包括人類)之HIV感染。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其用於作為醫藥。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其用於治療HIV感染。
  10. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物之用途，係用於製造供治療HIV感染之醫藥。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，係與一或多種其他藥理活性劑組合。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，係與一或多種其他可用於治療HIV感染之藥劑組合。
  13. 一種組合，其包含如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物及一或多種其他藥理活性劑。
  14. 一種組合，其包含如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物及一或多種其他可用於治療HIV感染之藥劑。
  15. 一種產品，其包含呈組合製劑以供於療法中同時、個別或連續使用之如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物及一或多種其他藥理活性劑。
  16. 一種套組，其包含二或多種藥學組成物及供個別保留該等組成物之構件，該等組成物中有至少一種組成物包含如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物連同藥學上可接受之賦形劑。
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