TW201247673A - Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders - Google Patents

Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders Download PDF

Info

Publication number
TW201247673A
TW201247673A TW101105525A TW101105525A TW201247673A TW 201247673 A TW201247673 A TW 201247673A TW 101105525 A TW101105525 A TW 101105525A TW 101105525 A TW101105525 A TW 101105525A TW 201247673 A TW201247673 A TW 201247673A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
alkyl
pyrazol
formula
group
Prior art date
Application number
TW101105525A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI469983B (zh
Inventor
Thomas Allen Chappie
John Michael Humphrey
Patrick Robert Verhoest
Eddie Yang
Christopher John Helal
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45755439&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201247673(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TW201247673A publication Critical patent/TW201247673A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI469983B publication Critical patent/TWI469983B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

201247673 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於咪唑並[5, l-f][l, 2,4]三哄類，其爲磷酸二 酯酶2 (PDE2)之選擇性抑制劑。本發明進一步關於用於 製備該等化合物之中間物；含有該等化合物之醫藥組成物 ;及該等化合物於治療中樞神經系統（CNS )或其他病症 的方法之用途。本發明也關於用於治療哺乳動物之神經退 行性疾病或精神異常（包括精神病、認知損害、精神分裂 症、憂鬱症、癡呆及其他病症）的方法。 【先前技術】 磷酸二酯類（PDEs )爲涉及核苷酸環單磷酸腺苷（ cAMP)和環單磷酸鳥苷（cGMP)水解成彼等各自的核苷 酸單磷酸之細胞內酵素的一類別。此等環核苷酸類在若干 細胞途徑中充當第二信使，調節一連串中樞神經系統的神 經元內之細胞內過程，包括cAMP-和cGMP-依賴性蛋白激 酶之活化，其產生涉及突觸傳導、突觸可塑性、神經細胞 分化和存活率之調節的蛋白質後續磷酸化。 到目前爲止，只有PDE2之單一基因（PDE2A)已確 定；然而，已有報導PDE2 A之多種選擇性剪接異構體（ isoform)，其包括 PDE2A1、PDE2A2 和 PDE2A3。根據 一級胺基酸序列和不同酵素活性PDE2A被鑑定爲獨特的 家族。在1 997年分離出人PDE2A3序列（Rosman等人， Isolation and characterization of human cDNAs encoding a 201247673 cGMP-stimulated 3’，5’-cyclic nucleotide phosphodiesteraze , Gene, 1 9 1 (1):89-95, 1 9 9 7 ) ° PDE2A之抑制證明橫跨多個反映識別記憶、社交和 工作記憶（這些在精神分裂症中都缺乏）的改善之認知能 力的前臨床模式之認知功能增強（Boess等人，Inhibition of phosphodiesterase 2 increases neuronal cGMP，synaptic plasticity and memory performance, Neuropharmacology, 47(7): 1 08 1 -92，2004 ) 。PDE2A抑制也改善老化和阿茲
海默症所顯現的認知缺陷（Domek-Lopacinska and Strosznajder, The effect of selective inhibition of cyclic
GMP hydrolyzing phosphodiesterases 2 and 5 on learning and memory processes and nitric oxide synthetase activity in brain during aging, Brain Research, 1216:68-77, 2008 )。拜耳已公佈 BAY 60-7 5 5 0之生化和行爲特質（ behavioral profile)，說明PDE2抑制在認知功能障礙的 作用（Brandon 等人，Potential CNS Applications for Phosphodiesterase Enzyme Inhibitors, Annual Reports in Medicinal Chemistry 42: 4-5, 2007 )。然而，此化合物顯 示在其他PDE異構體之顯著效力，並具有高清除率和有 限的大腦滲透且不被認爲進展至臨床。 PDE2抑制劑也已證明：在焦慮和憂鬱症的前臨床模 式中顯示療效（Masood 等人，Anxiolytic effects of phosphodiesterase-2 inhibitors associated with increased cGMP signaling, JPET 3 3 1 (2):690-699, 2009 ； Masood 等 -6- 201247673 人，Reversal of Oxidative Stress-Induced Anxiety by Inhibition of Phosphodiesterase-2 in Mice ， JPET 3 2 6(2):369-379 ， 2008 ; Reierson 等人，Repeated antidepressant therapy increases cyclic GMP signaling in rat hippocampus, Neurosci. Lett., 466(3):149-53，2009 )
表現於脊髓之背角和背根節之 PDE2A蛋白質使 PDE2A在神經痛和炎症疼痛的處理過程中能夠調節在這 些區域的環核苷酸含量 （Schmidtko 等人，cGMP
Produced by NO-Sensitive Guanylyl Cyclase Essentially Contributes to Inflammatory and Neuropathic Pain by Using Targets Different from c G Μ P - D e p e n d en t Protein Kinase I， The Journal of Neuroscience > 28(34):8568-8576 ，2008 )= 在周邊，PDE2 A在內皮細胞中的表現已被證明在調 節內皮屏障功能上發揮關鍵作用。PDE2A在內皮細胞中 的表現含量增加，以在敗血症和急性呼吸窘迫症候群之病 況下對炎性細胞介素（諸如TNF- α)反應，且導致內皮 屏障功能的破壞。PDE2A之抑制已證明：在敗血症和內 因性中毒的動物模式中，在敗血症中逆轉滲透性缺陷和提 高存活率（Seybold 等人，Tumor necrosis factor-{alpha}- dependent expression of phosphodiesterase 2: role in endothelial hyperpermeability, Blood， 105:3569-3576， 2005 ； Kayhan 等人，The adenosine deaminase inhibitor 201247673 erythro-9-[2-hydroxyl-3-nonyl]-adenine decreases intestinal permeability and protects against experimental sepsis: a prospective, randomized laboratory investigation, Critical Care * 1 2 (5): R 1 2 5，2 0 0 8 )。 某些已公開咪唑並三畊類爲激酶抑制劑諸如：國際專 利公開 WO201 1005909 標題爲 “Process for the preparation of substituted imidazo[5，l-f][l，2,4]triazine derivatives” ;美國專利公開：US200902 8 6768 標題爲“Substituted imidazopyrazines and imidazotriazines as A C K1 inhibitors and their preparation”；國際專利公開 W0200911748 標題 爲 “Preparation of mTOR inhibitor salt forms”：國際專利 公開：W02009008992 標題爲“？【6?3^“〇11〇£丨11^(132〇[1，5-a ] p y r a z i η - 8 - a m i n e for use in combination therapy of cancers and cancer metastasis”；美國專利公開 US20080139582 標題爲 “Preparation of substituted pyrazolopyrimidinamines as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase”；國際專利公開：W02007 1 06503 標題爲 uImidazo[l,5-a]pyrazin-8-amine in combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors” ；國際專利公開 WΟ2 00 70 8 7 3 9 5 標題爲 “Preparation of ethynyl - or vinyl- imidazopyrazines and imidazotriazines as mammalian target of rapamycin ( mTOR ) inhibitors for the treatment of cancer and other 201247673 diseases” ； 美國專利公開 U S 2 0 0 7 0 1 1 2 0 0 5 標題爲 “Preparation of substituted imidazopyrazines and related compounds as mTOR inhibitors” ；美國專利公開 US20060019957 標題爲 “Preparation of imidazotriazines as protein kinase inhibitors”；和國際專利公開 W02005097800 標題爲 “Preparation of 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors” °
【發明內容】 發明槪述 本發明關於下式之新穎化合物類
φ 或其醫藥上可接受的鹽，其中 “-A-R5，，爲：
R1 爲氫、（CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、 (C3-C15)環烷基、-(Ci-CJ烷基-OH、-((:,-(:6)烷基-CN、 -SF5、-CF3、-CHF2 或-CH2F ; 201247673 R2 爲-(C^-Ce)烷基-R9、-NHR3、-N(R3)2、-0-((:,-(:6) 烷基-R9、-OR8、（C3-C15)環烷基、（C6-C1())芳基、（CVCm) 雜環或（Km)雜芳基；其中該（C3-C15)環烷基及（(^-(：14) 雜環可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧（〇 = )基 團；及其中該-(CVCe)烷基-R9、-0-((^-(：6)烷基-R9、（C3-C15)環烷基、（C6-Clc)芳基、（C「C14)雜環或（Κ14)雜芳 基部分可任意經一至三個獨立地選自（Ci-Cd烷基、（c「 c6)烷氧基、鹵基或-CF3之取代基取代； 各R3係獨立地選自下列所組成之群組：-(c ,-(:6)烷 基-R9、-(C2-C6)烯基-R9、-(C2-C6)炔基-R9 及-(C3-C15)環 烷基-R9，或當R2爲-N(R3)2時，該兩個R3可與彼等所連 接之氮原子一起形成任意含有一或二個側氧（0 = )基團且任 意可經一至三個獨立地選自氫、氟、-CN、-CF3、-CHF2 、-CH2F、-oh、-0-((:,-(:6)烷基、NH2、-NH^Ci-Ce)烷基 ' -N[(Ci-C6)烷基]2、（Ci-CJ 烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、-(OO)-R8、-(C = 0)-0R8、-(C = 0)-N(R8)2、-〇-(C = 0).R8 , ,〇r8 , -0-(C = 0)-0R8 > -SR8 ' -S(0)R8 > -s(〇)2R8 ' -S(0)2N(R8)2 ' -NH-(C = 0)-R8 ' -NH-(C = 0)-0R8 、-〇-(c = o)-n(r8)2、-NH-(C = 〇)-N(R8)2、-NUCi-Cfi)烷基 ](C = 〇)_R8、-N[(C|_C6)烷基](c = 〇)-〇R8、-NUCrCd 烷基 ](C = 0)-N(R8)2、（c3-cl5)環烷基、（C6-Cl。）芳基、（Cl_Cl4) 雜環或（CmCm)雜芳基之取代基取代之4至6員雜環；其 中該（C3-C15)環烷基及（(^-Cm)雜環可任意地含有—個雙鍵 &參鍵和一至二個側氧（0 = )基團； 201247673 各R4係獨立地選自下列所組成之群組 (Ci-Cd烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、 、-CH2F 或（c3-c15)環烷基； R4a 爲氫、（Ci-CJ烷基、（c3-c4)烯基、 、-CF3、-CHF2、-CH2F.(C3-C15)環烷基； R5爲： :氫、鹵基、 -cf3、-chf2 (c3-c4)炔基
(R7)n
(R7)n
R6 R6
R6 N R5d
N=N
R6 (R7)n R5f
其中n爲0、1、2、3或4; 各R6係獨立地選自由下列所組成之群I 、（CrCJ烷基、-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2 i :氫、鹵基 -(Ci-C6)院基 -11 - 201247673 、-SF5、-CN、-(C「C6)院基-CN、-NO〗、_(c = 〇)-R8、 -(C = 0)-0R8、-〇R8、-0-(C = 0)-N(R8)2、-SR8、-S(0)R8、 -S(0)2R8、NH2、-NH-(Ci-C6)烷基、-NUCrCd烷基]2、 -NH-(C = 0)-R8、-NH-(C = 0)-0R8、-NUCi-Ce)烷基](c = 0)_ R8、-NUCVCd 烷基](C = 〇)-〇R8、（CVC6)烷基、（C2-C6)烯 基、（c2-c6)炔基、（C3-C15)環烷基、（Ci-CM)雜環 ' (c6-匸10)方基及（(3：丨-〇丨4)雜方基，其中該（€3-〇丨5)環院基'((31-Cm)雜環及（C|_Cl4)雜芳基可任意地含有—個雙鍵或參鍵 和一至二個側氧（〇 = )基團； 各R7係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、 (Ci-C6)烷基、（c2-C4)烯基 ' (c2-c6)炔基、-CN、-CF3、 •CHF2、-Ch2F、-〇_(Cl_c6)烷基及（c3-c15)環烷基； 各r8不論在何處出現係獨立地選自下列所組成之群 組：氫、（c,-c6)烷基、（C3-Cl5)環烷基、-CF3及 -CHF2 ;且 各R9係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、 -CF3、-CHf2、-ch2f、-CF2-(Cl_c6)烷基、-CN、-(CrCe) 烷基-CN、-N02、-(C = 0)-R8'-(C = 0)-0R8、-0R8、-0-(C = 0)-n(r8)2、-SR8、-S(0)R8 ' -S(0)2R8、NH2、-NH-(Ci-C6)烷基、_n[(Ci-C6)烷基]2、-NH_(c = 〇)_R8、.NH_ (C = 0)-〇R8、-N[(C丨-C6)烷基](C = 0)-R8、-N[(C 丨-C6)烷基 ](C = 0)-〇r8、（CrCe)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、 (C3-C15)環烷基、（C|_Cm)雜環、（C6_Ci。）芳基及（Cl_Cl4) 雜芳基’其中該（C3_Cl5)環烷基及（Cl_Cl4)雜環可任意地含 201247673 有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧（0 = )基團；且，其中每 個該（c3-c15)環烷基、（C^-Cm)雜環、（c6_ClQ)芳基及（Cl-C14)雜芳基部分可任意經一至三個獨立地選自（Ci-C6)烷基 、（Q-C6)烷氧基、鹵基或-cf32取代基取代。 如使用在本文中，術語“烷基”被定義爲包括飽和脂族 烴類，其包括直鏈和支鏈。較佳地，烷基具有1至6個碳 原子。例如，如使用在本文中，術語‘‘（c i - C 6)烷基”，以及 其他在本文所指基團之烷基部分（例如，（C^-Ce)烷氧基 )係指1至6個碳原子之直鏈和支鏈基團（例如，甲基 '乙基 '正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基），其任意地經1至5個適當取代基取代。 每當一個數値範圍使用於本申請案時，例如當丨至6 使用於“烷基”之定義時，其表示烷基可含有1個碳原子、 2個碳原子' 3個碳原子等等，多達且包括6個碳原子。 如使用在本文中，術語“烯基”被定義爲包括具有至少 一個碳·碳雙鍵之脂族烴類，包括具有至少一個碳-碳雙鍵 之直鏈和支鏈。較佳地，烯基具有2至6個碳原子。更佳 地，烯基具有2至4個碳原子。例如，如使用在本文中， 術語“（Cz-CO烯基”表示2至6個碳原子之直鏈或支鏈 不飽和基’包括（但不限於此）乙烯基' 1-丙烯基、2_丙 烯基（烯丙基）、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1_ 丁締基 、2 - 丁烯基等等，任意地經1至5個適當取代基取代。當 式I化合物類含有烯基時，該烯基可以純E (異側（ entgegen))型、純Z (同側（zusammen))型或其任何 -13- 201247673 混合物存在。 如使用在本文中，術語“炔基”被定義爲包括具有至少 一個碳-碳參鍵之脂族烴類，包括具有至少一個碳-碳參鍵 之直鏈和支鏈。較佳地，炔基具有2至6個碳原子。例如 ，如使用在本文中，術語“（C2-C6)炔基”在此用以表示如上 述所定義之具有2至6個碳原子和一個參鍵的直鏈和支鏈 烴鏈炔基，任意地經1至5個適當取代基取代。 如使用在本文中，“環烷基”被定義爲包括飽和或不飽 和（.非芳族）單環或雙環烴環（例如，單環諸如環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或環壬基或包 括橋聯或稠合系統之雙環諸如雙環[2.2.1]庚基、雙環 [3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基等），任意地經1至5個適 當取代基取代。環烷基具有3至15個碳原子《在一具體 實例中，該環烷基可任意地含有一、二或多個非累積（ non-cumulative)非芳族雙鍵或參鍵及一至三個側氧基。 較佳地，該雙環烷基具有6至15個碳原子。雙環烷基任 意地經丨至5個適當取代基取代。在一具體實例中，該雙 環烷基可任意地含有一、二或多個非累積非芳族雙鍵或參 鍵。 如使用在本文中，術語“芳基”被定義爲包括具有共軛 π-電子系統之所有碳單環或稠合環多環基。該芳基在環 (等）中具有6、8或10個碳原子。更常見地，該芳基在 環（等）中具有6或10個碳原子。最常見地，該芳基在 環中具有6個碳原子。例如，如使用在本文中，術語 -14- 201247673 “（C6-C1Q)芳基”表示含有6至10個碳原子之芳族基，諸 如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基等等。芳基係任意地 經1至5個適當取代基取代。 如使用在本文中’術語“雜芳基”被定義爲包括在至少 —個環中具有一或多個選自〇、S和N之雜原子的單環 或稠合環多環芳族雜環基。雜芳基具有5至14個環原子 ’包括1至13個碳原子，和1至5個選自 0、S、和N 之雜原子。較佳地’該雜芳基具有包括一至四個雜原子之 5至1〇個環原子。雜芳基亦含有一至三個側氧基。更佳 地’雜芳基具有包括一、二或三個雜原子之5至8個環原 子。特別關注之單環雜芳基包括該等具有包括一至三個雜 原子之5個環原子者或該等具有包括一或二個氮雜原子之 6個環原子者。特別關注之稠合雙環雜芳基包括二個具有 包括一至四個雜原子之稠合5及/或6員單環。 適當雜芳基包括吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基、 噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噚唑基（例如，i, 3 _ 噚唑基、1，2-曙唑基）、噻唑基（例如，1,2-噻哩基、 1，3 -噻唑基）、吡唑基、四唑基、三唑基（例如，1，2，3 _ 三唑基' 1，2,4-三唑基）、嗶二唑基（例如，1，2,3-喝二唑 基）、噻二唑基（例如，1，3,4·噻二唑基）、喹琳基、 異喹啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、吲哚基、吡啶酮、 嘧啶酮、吡哄酮、嘧啶酮（pyrimidinone )等等。雜芳基 係任意地經1至5個適當取代基取代》 如使用在本文中，術語“雜環”被定義爲包括單環、橋 -15- 201247673 聯多環或稠合多環、飽和或不飽和、非芳族3至14員環
系統，1至13個碳原子且包括1至5個選自0、S和N 之雜原子。該雜環基亦包括一至三個側氧基。該等雜環烷 基環之例子包括氮咀基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡咯啶 基 '哌啶基、哌哄基、吗唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、 硫味啉基、四氫噻哄基、四氫噻二哄基、味啉基、氧咀基 、四氫二哄基、噚畊基、噚噻哄基、吲哚啉基、異吲哚啉 基、喏啶基、il克基、異咬基、苯並噚哄基、2 -吖雙環 [2.2.1]庚酮、3-吖雙環[3.1.0]己烷、3-吖雙環[4.1.0]庚烷 等等。該等雜環烷基環之其他例子包括四氫呋喃-2-基、 四氫呋喃-3-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基 、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-1-基、 哌啶-2 -基、哌啶-3 -基、哌啶-4 -基、哌阱-1 -基、哌畊-2 -基、1，3 -鸣唑啶-3 -基、異噻唑啶、1 , 3 -噻唑啶-3 -基、1，2 -吡唑啶-2-基、1，2 -四氫噻哄-2-基、1，3 -四氫噻哄-3-基、 1，2 -四氫二畊-2-基、1,3·四氫二哄-1-基、1，4 -噚哄-2-基、 噚唑啶酮等等。雜環烷基環係任意地經1至5個適當取代 基取代。較佳雜環包括5和6員單環或9和1 0員稠合雙 •pni 環0 如使用在本文中，術語“鹵基”或“鹵素，，基被定義爲包 括氟、氯、溴或碘。 如上所示述，式I之化合物類可以醫藥上可接受的鹽 類（諸如’例如，式I化合物類之酸加成鹽類和鹼加成鹽 類）存在。詞句“醫藥上可接受的鹽（類）”，如使用在本 -16 - 201247673 文中，除非另有指示，包括可以式I之化合物類存在之酸 加成或驗鹽類。 式（I)化合物類之醫藥上可接受的鹽包括彼等之酸 加成和鹼鹽類。 適當酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。例子包括乙鹽 酸、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸 氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、 檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲 酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸 鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/ 溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果 酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽 、萘酸鹽' 2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、 草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸 二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、 丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲 酸鹽（xinofoate)。 適當鹼鹽由可形成無毒鹽之鹼形成。例子包括鋁鹽、 精胺酸鹽、苄星鹽（benzathine)、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙 胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽 、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁二醇（tromethamine)鹽及 鋅鹽。 亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽》 關於適當鹽之評論1參見 Stahl及 Wermuth之 -17- 201247673
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use ( Wiley-VCH > Weinheim » 2002 )。製造式 I 化 合物類之醫藥上可接受的鹽之方法爲熟習該項技術者已知 的。 如使用在本文中術語“式I”和“式I或其醫藥上可接 受的鹽”係定義爲包括式I化合物之所有形式，包括其水 合物、溶劑合物、異構物、結晶和非結晶形式、類質同形 體、多形體、代謝產物和前藥。 式I之化合物類或其醫藥上可接受的鹽可以未溶劑合 和溶劑合形式存在。當溶劑或水緊密結合時，複合物將具 有與濕度無關的明確定義之化學計量。然而，當溶劑或水 微弱結合時（如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中），水 /溶劑含量將取決於濕度及乾燥狀況。在該等情形下，非 化學計量將成爲常態。 式I化合物類可以晶籠化合物或其他複合物存在。包 括在本發明範疇內者爲複合物諸如晶籠化合物（藥物-主 體包容複合物），與前述溶劑合物相比，其中藥物及主體 係以化學計量或非化學計量之量存在。亦包括含有二或多 個可於化學計量或非化學計量之量的有機及/或無機成分 的式I複合物。所產生之複合物可被離子化、部分離子化 或非離子化。關於此等複合物的評論，參見J. K. Haleblian 之 J. Pharm. Sci. > 1 975，64，1 269- 1 28 8 〇 亦包括在本發明範疇內者爲式I化合物類之代謝物， 即藥物投予後在活體內形成之化合物類。式I之代謝物 -18- 201247673 包括其中R1爲羥烷基之化合物類。 式I化合物類可具有不對稱碳原子。式I化合物類的 碳-碳鍵在本文可以實線（-)、實楔形（一< )或 虛楔形（1111 )描述。使用實線描述至不對稱碳原子的 鍵意謂著表明包括在該碳上的所有可能立體異構物（例如 ，特定鏡像異構物、消旋混合物等等）。使用實楔形或虛 楔形描述至不對稱碳原子的鍵意謂著表明僅意欲包括所示 之立體異構物。式I化合物可能可含有超過一個的不對稱 碳原子。在彼等化合物類中，使用實線描述至不對稱碳原 子的鍵意謂著表明欲包括的所有可能立體異構物。例如， 除非另有說明，意欲使式I化合物類可以鏡像異構物及非 鏡像異構物，或其消旋物及混合物存在。使用實線描述至 式I化合物中的一或多個不對稱碳原子之鍵及使用實或虛 楔形描述至相同化合物中的其他不對稱碳原子之鍵，意謂 著表明非鏡像異構物之混合物存在。 式I之立體異構物包括式I化合物類（包括呈現超過 一種類型的異構現象之化合物類）的順式和反式異構物、 光學異構物（諸如R和S鏡像異構物）、非鏡像異構物 、幾何異構物、旋轉異構物、構形異構物及互變異構物； 及其混合物（諸如消旋物及非鏡像異構物對）。亦包括酸 加成或鹼加成鹽類，其中相對離子具有光學活性（例如， D -乳酸鹽或L-離胺酸）、或消旋性（例如，D L -酒石酸鹽 或DL-精胺酸）。 當任何消旋物結晶時’可能具有兩種不同類型的晶體 -19- 201247673 。第一類型爲上文所指之消旋化合物（真正消旋物），其 中產生一種含有等莫耳量的兩種鏡像異構物之晶體的均質 形式。第二類型爲消旋混合物或晶團（conglomerate)， 其中產生於等莫耳量的兩種晶體形式，各包含單一鏡像異 構物。 式I化合物類可以互變異構現象及結構異構現象的現 象存在。例如，式I化合物類可以數種互變異構物形式（ 包括烯醇與亞胺形式，及酮基與烯胺形式）、和幾何異構
物及其混合物存在。所有該等互變異構物形式包括在式I 化合物類的範疇內。互變異構物係以互變異構物組於溶液 中的混合物存在。在固體形式中，經常以一種互變異構物 佔優勢。雖然可以一種互變異構物說明，但是本發明包括 式I化合物類的所有互變異構物"
本發明亦包括同位素標記之化合物類，其與上述式I 中所列者相同，但事實是一或多個原子被具有不同於通常 在自然界中所發現之原子質量或質量數之原子質量或質量 數的原子置換。可倂入式I化合物類中之同位素的例子包 括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限制 於 2H、3H、13C ' 14C、I5N、17〇、18〇、32p、35S、18f 及 3 6 C 1。某些同位素標記之式I化合物（例如彼等倂有諸如 3H及14c之放射性同位素之化合物）可用於藥物及/或 受質組織分佈檢定。氚化同位素（亦即3H )及碳_丨4同位 素（亦即14C) ’因其易於製備及可偵測性而爲尤佳。此 外，用諸如氘（亦即2H )之較重同位素的取代由於較大 -20- 201247673 的代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如增加活體內半 裒期或降低劑量需求’且因此在一些情況下可爲較佳。间 位素標記之式I化合物類一般可藉由進行下述流程及/或 在實例和製備中所揭示之步驟而用同位素標記之試劑替代 未經同位素標記之試劑來製備。 本發明之一特定具體實例有關式I之化合物類
A-R5 或其醫藥上可接受的鹽，其中： “-A-R5”爲：
R1爲-(Ci-Ce)烷基（更具體地說甲基或乙基；甚至更 具體地說甲基）； R2 爲-NHR3 或-N(R3)2 ; 各R3係獨立地選自下列所組成之群組：-(C,-C6)烷 基-R9、-(C2-C6)烯基-R9、-(C2-C6)炔基-R9 及-(C3-C15)環 烷基-R9 (更具體地說_(C 烷基-R9和甚至更具體地說 甲基）：或當R2爲-N(R3)2時，該兩個R3可與彼等所連 接之氮原子一起形成任意可經一至三個獨立地選自氫、氟 、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F ' -OH、-0-(C|-C6)烷基、 -21 - 201247673 NH2、-NH-iCi-Ce)烷基、-Ntd-Ce)烷基]2、（κ6)烷基 、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、-(C = 0)-R8、-(C = 0)-0R8、 -(C = 0)-N(R8)2 ' -0-(C = 0)-R8 ' -OR8 > -0-(C-0)-0R8 > -SR8、-S(0)R8、-S(0)2R8、-S(0)2N(R8)2、-NH-(C = 0)-R8 、-NH-(C = 0)-0R8、-0-(C = 0)-N(R8)2、-NH-(C = 0)-N(R8)2 、-NUCmCJ 烷基](C = 0)-R8、-NUCi-Ce)烷基](C = 0)-0R8 、-NKCi-Ce)烷基](C = 0)-N(R8)2、（C3-C15)環烷基、（C6-C10)芳基、（C^-Cm)雜環或（C^-Cm)雜芳基之取代基取代 之4至6員雜環；（更具體地說一或二個取代基，其中該 取代基（等）爲氫 '氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、 -◦-(Ci-Ce)烷基、NH2、-NHJCrCe)烷基' -N[(C 丨-C6)烷基]2、（C 丨-C6)烷基或-NH-(C = 0)-0R8 ;甚至 更具體地說其中該取代基（等）爲氫、氟、甲氧基或甲基 胺甲酸酯）； R4爲氫； R4a爲（(^-(：6)烷基（更具體地說甲基或乙基；甚至更 具體地說甲基）； R5
爲· -22- 201247673
(R7)n (R7)i
其中n爲0、1、2、3或4(更具體地說其中n爲0、1或 2 )(更具體地說其中R7爲氫、氯、氟、甲基、甲氧基或 氰基；和甚至更具體地說其中R6爲氯、溴、甲基、乙基 、甲氧基、-CF3、-CF2CH3、-OCFs、-OCHF2、N02、 -(c = 0)-ch3、（c3-c15)環烷基或異丙基； 本發明之一特定具體實例關於所謂的式la之5- ( 1H-吡唑-4-基）咪唑並[l，5-f][l,2,4]三畊化合物類，其中式I 含有基團A1R5 :
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式lb之5-( 11'1_咪唑-5-基）咪唑並[1，54][1，2,4]三哄化合物類，其中 式I含有基團A2R5。 -23- 201247673
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ic之5_( 1H-卩比吨-5-基）咪唑並— 三哄化合物類，其中 式I含有基團A3R5。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Id之5_ ( 5-苯基-1H·吡唑-4-基）咪唑並三哄化合物類 ’其中R5被描述爲任意經取代之苯基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ie之5_( 1-苯基-1H-咪唑-5-基）咪唑並[1，5-门[1，2,4]三哄化合物類 ’其中R5被描述爲任意經取代之苯基。 -24- 201247673
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式If之5_( 4-苯基-1H-吡唑-5-基）咪唑並[1，5-f] [1,2,4]三哄化合物類 ’其中R5被描述爲任意經取代之苯基。
If 本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ig之5-[5-(吡啶-2 -基）-1 Η -吡唑-4 -基]咪唑並[1，5 - f] [ 1，2,4 ]三哄化 合物類，其中R5被描述爲任意經取代之吡啶-2 -基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ih之5-[1-(吡啶-2-基）-1H-咪唑-5-基]咪唑並[l，5-fHl,2,4]三哄化 合物類，其中R5被描述爲任意經取代之吡啶-2_基。 -25- 201247673
本發明的另一特定具體實例分別關於所謂的式li之 5 - [ 4 -(吡啶 2 -基）-1 Η -吡唑-5 -基]咪唑並[1 , 5 - f ] [ 1，2，4 ]三 畊化合物類，其中R5被描述爲任意經取代之吡啶-2 _基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式U之5_[5_ (啦D定· 3 -基）· 1 Η -吡唑-4 -基]咪唑並[1，5 - f ] [ 1 , 2，4 ]三哄化 合物類’其中R5被描述爲任意經取代之吡啶-3_基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式^之5-υ-(吡啶· 3 -基）-1 Η -咪唑· 5 -基]咪唑並[丨，5 - f η〗，2，4 ]三哄化 合物類，其中R5被描述爲任意經取代之吡啶_3_基。 -26- 201247673
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式II之5_[4_ (啦卩定-3 -基）-1 Η -耻哩_ 5 -基]咪吨並[1，5 - f ] [ 1，2，4】二明1化 合物類，其中R5被描述爲任意經取代之吡啶-3-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Im之5-[5-(吡哄-2-基）-1H-吡唑-4-基]咪唑並[1，5-Π[1，2,4]三哄化 合物類，其中R5被描述爲任意經取代之吡畊·2·基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式In之5 - [ 1 -(吡哄-2 -基）-1H -咪唑-5-基]咪唑並[1，54][1，2,4]三哄化 合物類’其中R5被描述爲任意經取代之吡哄-2-基。 -27- 201247673
本發明的 (吡畊-2 -基） 合物類，其中 另一特定具體實例關於所謂的式〗〇之5-[4--11^吡唑-5-基]咪唑並[1，54][1，2,4]三哄化 R5被描述爲任意經取代之吡哄-2-基。
本發明的 (嘧啶-2 -基） 合物類，其中 另一特定具體實例關於所謂的式Ip之5-[5--1H-吡唑-4-基]咪唑並[l,5-f][l，2,4]三哄化 R5被描述爲任意經取代之嘧啶-2-基。
本發明的 (嘧啶-2 -基） 合物類，其中 另一特定具體實例關於所謂的式Iq之5-[1--111-咪唑-5-基]咪唑並[1，5矸][1，2,4]三哄化 R5被描述爲任意經取代之嘧啶-2-基。 -28- 201247673
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ir之5-[4-(嘧啶-2-基）-1H-吡唑-5-基]咪唑並[1，54][1，2,4]三哄化 合物類，其中R5被描述爲任意經取代之嘧啶-2 _基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Is之5-[5-(嗒哄-3-基）-1H-吡唑-4-基]咪唑並[l，5-f][l，2,4]三哄化 合物類，其中R5被描述爲任意經取代之嗒哄-3-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式It之5-[1-(嗒哄-3-基）-1H-咪唑·5·基]咪唑並[l，5-f.][l，2,4]三哄化 合物類，其中R5被描述爲任意經取代之嗒畊-3-基。 -29- 201247673
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Iu之5-[4· (嗒哄-3-基）-1Η-吡唑-5-基]咪唑並[l,5-f][l，2,4]三哄化 合物類，其中R5被描述爲任意經取代之嗒畊-3-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Iv之5-[5-(嘧啶-5 -基）-1 Η -吡唑-4 -基]咪唑並[1 , 5 - f] [ 1，2，4 ]三畊化 合物類，其中R5被描述爲任意經取代之嘧啶-5-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的Iw之5-[1_ ( 嘧啶·5 -基）-1H -咪唑-5-基]咪唑並[1，5-门[1，2,4]三哄化合 物類，其中R5被描述爲任意經取代之嘧啶-5-基。 -30- 201247673
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式1?[之5-[4-(嘧啶-5-基）-1H -吡唑-5-基]咪唑並[1，54][1，2,4]三哄化 合物類’其中R5被描述爲任意經取代之嘧啶-5_基。
特別關注的另一具體實例關於式I (和式Ia-Ix )之化 合物類’其中 R2 爲-(Ci-Ce)烷基-R9、-NHR3、-N(R3)2 ' 烷基-R9或-0R8。特別關注的特定R2基包括 -NHR3 (特另IJ是其中R3爲甲基 '乙基或丙基），和 -N(R3)2 (特別是其中兩個R3基可與彼等所連接之氮原子 一起形成任意可經取代之氮咀基，特別是當任意經取代之 取代基係選自氫、氟、二氟或甲氧基時）。其他特定之 R2包括-(κ6)烷基-R9和_〇_(C|_C6)烷基_R9，特別是其 中 R9 爲氫、氟、-CF3、-CHF2、-CH2F 或-CFz-iCVCd烷 基。另外，本發明也包括彼等其中R2爲-〇R8 (特別是其 中R8爲氫' -CF3、-CHF3、甲基或乙基）之化合物類。 特別關注的另一具體實例關於式I (和式Ia-Ix )之化 合物類’其中R2爲（C3-C15)環烷基、（C6-C10)芳基、（C「 -31 - 201247673 C14)雜環或（Km)雜芳基；其中該（C”C15)環烷基及（Cr Cm)雜環可任意地含有一或二個雙鍵或參鍵及一至三個側 氧（0 = )基團：更具體地說其中（Cl_Cl4)雜環或（Κ14)雜芳 基含有一或二個氮原子。 特別關注的另一具體實例關於式1 (和式I a - I X )之化 合物類，其中R6爲鹵基、-CF3' _CHF2或-CH2F;更具體 地說其中R6爲鹵基。或者特別關注的化合物類包括氟甲 基取代基-CF3、-(：1^2或-(^2?。 特別關注的另一具體實例關於式1 (和式la- lx )之化 合物類，其中 R6 爲-(C = 0)-R8、-(C = 0)-〇r8、-〇r8、 -0(C = 0)-N(R8)2、-SR8、-S(0)R8、.S(〇)2r8、nh2、·ΝΗ_ (C|-C6)院基、-N[(Ci-C6)院基]2、->111-(0 = 〇)-尺8、-；^11-(C = 0)-0R8、-0-(C = 0)-N(R8)2、-NUCrCei)垸基](c = 〇)-r8 或-NUCi-Ce)烷基](C = 0)-0R8:更具體地說其中爲 -(C = 0)-R8、-(C = 0)-0R8、-OR8 或-〇(C = 〇)-N(R8)2。另外 ，本發明考慮所謂的胺基化合物類NH2、院 基、-NUCrCe)烷基]2、-NH-(C = 0)-R8、-NH-(C = 〇)-〇R8 、-〇_(C = 〇)-N(R8h、-NUCrCd 烷基）-(C = 〇)_r8 或 _N ( (Ci-C6)烷基）-(C = 〇)-〇R8。另外，本發明考慮所謂的硫 基化合物類-SR8、-S(0)R8 或-S(0)2R8。 特別關注的另一具體實例關於式I (和式ia_Ix )之化 合物類’其中R6爲（Cl-C6)烷基、（C2_C6)烯基' (C2_C6)炔 基、（C3-C|5)環烷基' (C6-C1G)芳基或（c^Cm)雜芳基；更 具體地說其中R6爲（Cl-C6)烷基、（c2-c6)烯基或（C2-C6；^ 201247673 基。另外’本發明考慮環化合物類（C3_C15)環院基、（Ci-C14)雜環、（C6-C1Q)芳基或（Cl-c14)雜芳基。 關注的另 具體貫例關於式1(和式Ia-Ιχ)之化合物 類，其中至少一個取代基包括sf5部分。 前述具體實例各意欲解釋爲單一具體實例以及具體實 例結合各則述具體實例（例如各R6具體實例連同R2且與 式 Ia-Ix —起）。 在另一具體貫例中，本發明亦關於如本申請案之實例 段中之實例1-86所述之化合物類，和彼等之醫藥上可接 受的鹽。 在另一具體實例中’本發明關於一種式I之化合物， 其中該化合物爲： 4-(氮咀-1-基）-7 -甲基-5-[l -甲基-5- ( 4 -甲基苯基 )-1H-吡唑-4-基]咪唑並[5，14][1，2,4]三哄； 4-(氮咀-1-基）-7-甲基- 5-{l-甲基-5-[4-(三氟甲基 )苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[[5，14][1，2,4]三哄； 4-(氮咀-1-基）-7-甲基- 5-{l-甲基-5-[6-(三氟甲基 )吡啶-3-基]_1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,l-f][l，2,4]三哄； 4-(氮咀-1-基）-5-[5- ( 4-氯苯基）-1-甲基-1H-吡 唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5，l-f][l，2,4]三哄； 4- (氮咀-1-基）-5-[5-(5-氯吡啶-2-基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f] [1,2，4]三哄； 5- {5-[4-(二氟甲基）苯基]-1-甲基·1Η·吡唑-4-基}-小7-二甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄-4-胺； -33- 201247673 7-甲基-N-(d3)甲基- 5-{l-甲基- 5-[4-(三氟甲基） 苯基]-1 Η -吡唑-4 -基}咪唑並[5，1 - f] [ 1，2，4 ]三哄-4 -胺； N，7 -二甲基- 5·{1-甲基- 5- [5-(三氟甲基）吡啶-2 -基]-1 Η -吡唑-4 -基}咪唑並[5 , 1 - f ] [ 1，2，4 ]三畊-4 -胺； 4-(氮咀-1-基）-5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基）吡啶- 2-基]-1-甲基-1H -吡唑-4-基}-7 -甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三 畊； N，7 -二甲基- -甲基- 5- [6-(三氟甲基）吡啶-3 -基]- 1 Η -吡唑-4 -基}咪唑並[5，1 - f ] [ 1,2，4 ]三畊-4 -胺； 4-(氮咀-1-基）-5-{5-[2 -氟-6-(三氟甲基）吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三 哄； 叱7-二甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]-1H -吡唑-4-基}咪唑並[5，1矸][1，2,4]三哄-4-胺； 4-(氮咀-1-基）-5·{5-[4-(二氟甲基）苯基]-1·甲基-1Η -吡唑-4-基}-7 -甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三畊； 4- ( 3-氟氮咀-1-基）-7-甲基- 5-{1-甲基- 5-[4-(三氟 甲基）苯基]-1Η·吡唑-4-基}咪唑並[5，14][1，2,4]三哄； 4-(氮咀-1-基）-5-[5-(4-溴苯基）-1-甲基-1Η-吡 唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5，l-f][l，2,4]三畊； 4-(氮咀-1-基）-5-{5-[4-(二氟甲氧基）苯基]-1-甲 基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5，〗-门[1,2,4]三畊； 4-氮咀-1-基-7-甲基- 5-{l-甲基-5-[5-(三氟甲基）吡 哄-2·基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5，14][1,2,4]三哄； 201247673 4 -氮咀-1 -基-5 - [ 5 - ( 5 -溴吡啶-2 -基）-1 -甲基-1 Η -吡 唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄；或 Ν,7-二甲基- 甲基-5-[5-(三氟甲基）吡哄-2-基]- 1Η-吡唑-4_基}咪唑並[5，l-fni，2,4]三哄-4-胺；或其醫藥 上可接受的鹽。 在另一具體實例中，本發明關於欲製備之式I化合物 類，其選自
5-(5-(3-氟-5-(三氟甲基）吡啶-2-基）-1-甲基-1H -吡唑-4 -基）-N，7 -二甲基咪唑並[5，1彳][1，2,4]三哄-4-胺； 4-(氮咀-1-基）-7 -甲基-5- ( 1-甲基-5- ( 3 -甲基-5-( 三氟甲基）吡哄-2 -基）-1H -吡唑-4 -基）咪唑並[5,1-f][l，2,4]三哄； 4-(氮咀-1-基）-7 -甲基-5- ( 1-甲基-5- ( 3 -甲基-5-( 三氟甲基）吡啶-2-基）-1H-吡唑-4-基）咪唑並[5,1-φ f][l，2,4]三哄； N,7-二甲基-5- ( 1-甲基-5- ( 3-甲基-5-(三氟甲基） 吡畊-2-基）-1H-吡唑-4-基）咪唑並[5，14][1，2,4]三畊-4-胺； 5- ( 5- ( 3-氯-5-(三氟甲基）吡啶-2-基）-.1-甲基-1H-吡唑-4-基）-N，7-二甲基咪唑並[5,卜ΠΠ，2,4]三哄-4-胺； 5- ( 5- ( 5-溴-3-氟吡啶-2-基）-卜甲基-1Η-吡唑-4-基 )-Ν，7-二甲基咪唑並[5,I-f][l,2,4]三哄-4-胺； -35- 201247673 4- (氮咀-1-基）-5- ( 5- ( 3-氯-5-(三氟甲基）吡啶-2 -基）-1-甲基-1H -吡唑-4 -基）-7-甲基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄； N，7-二甲基-5- ( 1-甲基-5- ( 3-甲基-5-(三氟甲基） 吡啶-2-基）-1H-吡唑-4-基）咪唑並[5,1-ΠΠ,2,4]三畊-4-胺； 5- ( 5- ( 5-溴-3-氯吡啶-2-基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基 )-Ν，7-二甲基咪唑並[5,l-f][l,2,4]三畊-4-胺； 5 - ( 5 - ( 5 -溴-3 -甲基吡啶-2 -基）-1 -甲基-1 Η -吡唑-4-基）-Ν，7-二甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄-4-胺； 5-(1，3-二甲基- 5-(5-(三氟甲基）吡啶-2-基）-1Η-吡唑-4-基）-N，7-二甲基咪唑並[5，14][1,2,4]三畊-4-胺； 4-(氮咀-1-基）-5- ( 1，3-二甲基-5- ( 5-(三氟甲基 )吡啶-2 -基）-1 Η -吡唑-4 -基）-7 -甲基咪唑並[1，5 -f][l，2,4]三畊； 4- (氮咀-1-基）-5- ( 1，3-二甲基-5- ( 5-(三氟甲基 ) 吡畊-2 -基）· 1 Η -吡唑-4 -基）-7 -甲基咪唑並[1，5 -f][l，2,4]三哄； 3- ( 1-甲基-4- ( 7-甲基-4- ( 2,2,2-三氟乙基）咪唑並 [5，l-f][l，2,4]三哄-5-基）-1H-吡唑-5-基）苯胺； 5- ( 5- ( 4 -氯苯基）-1-甲基-1H -吡唑-4-基）-7 -甲基-4-苯基咪唑並[5，1-Π[1,2,4]三畊； 乙酸 7-環丙基-5-(5-(4·甲氧基苯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基）咪唑並[5，l-f][l，2,4]三哄-4-基酯； 201247673 4- ( 4- ( 4-甲氧基-7-甲基咪唑並[5，1-以[1，2,4]三哄-5-基）-1 -甲基-1 Η -吡唑-5 -基）苯甲腈； 氫碳酸7-甲基- 5-(卜甲基-1_(4-(甲基磺醯基）苯 基）-1H-吡唑-4-基）咪唑並[5，14][1，2,4]三畊-4-基酯； 4·(丨-甲基-4- ( 7-甲基-4_ ( 2-甲基環戊基）咪唑並 [5，14][1，2,4]三哄-5-基）-11^吡唑-5-基）苯甲酸甲酯； 4- (4- (4·(環戊-1,3 -二烯-卜基）-7 -甲基咪唑並 [5，l-f][l，2,4]三哄-5-基）-卜甲基-1H-吡唑-5-基）-N-甲基 苯胺： 5- (5-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-卜甲基-1H-吡 唑-4-基）-7-甲基-4-(吡咯啶-3-基）咪唑並[5，l-f][l，2,4]
-37- 1 (5- (4-甲氧基-3-甲基苯基）-1-甲基-1 Η-吡唑-4-基）-7 -甲基甲基-1Η-吡唑-5-基）咪唑並[5,1-f][l，2,4]三哄； 乙酸2 -甲基-4- (2 -甲基-5-(4-(吡咯啶-1-基）-7·( 三氟甲基）咪唑並[5，1-：^[1，2,4]三哄-1-基）-111-咪唑-卜基 )苯基酯； 4- ( 5- ( 4-(氮咀-1-基）-7-甲基咪唑並[[5，1-f][l，2,4]三畊-5-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）苯甲腈； 4 -(氮咀-1 -基）-5 - ( 4 - ( 5 -(二氟甲基）吡啶-2 -基 )-3-甲基-1H-吡唑-5-基）-7-甲基咪唑並[5，l-f][l，2,4]三 阱； 1- ( 5- ( 5· ( 4-(氮 D旦-1-基）-7-甲基咪唑並[5，1- 201247673 f][l，2,4]三哄-5-基）·3-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基） 乙酮； 4-(氮咀-1-基）-5- ( 4- ( 5-乙基吡哄-2-基）-3-甲 基-1H-吡唑-5-基）-7-甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄； 4-(氮咀-1-基）-5-(4-(5-氯嘧啶-2-基）-3-甲基-1H-吡唑-5-基）-7-甲基咪唑並[5，l-f][l，2,4]三畊：
4-(氮阻-1-基）-5- ( 4- ( 5,6 -二甲基塔哄-基）-3-甲基-1H -吡唑-5-基）-7 -甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三卩井； 4-(氮阻-1-基）-5·(4-(2,4-雙（三氟甲基）嘧啶-5-基）-3-甲基-lH·吡唑-5-基）-7-甲基咪唑並[5，l-f][l，2,4]三畊； 4-(氮咀-1-基）-5- ( 1- ( 4 -氟-2-甲基嘧啶-5 -基）-2-甲基-1H -咪唑-5-基）-7 -甲基咪唑並[[5,l-f][l，2,4]三畊； 或其醫藥上可接受的鹽。 本發明亦有關醫藥組成物，其包含式I化合物或其醫 藥上可接受的鹽（例如，醫藥組成物）。因此，在一具體 實例中，本發明關於一種醫藥組成物，其包含式I之化合 物，任意地包括醫藥上可接受的載劑，及任意地至少一種 另外藥物或藥劑。在一具體實例中，該另外藥物或藥劑爲 如下所述之抗精神分裂症劑。 醫藥上可接受的載劑可包含任何習知醫藥載劑或賦形 劑。適當醫藥載劑包括惰性稀釋劑或塡料、水和各種有機 溶劑（諸如水合物和溶劑合物）。醫藥組成物如有需要可 含有另外的組分諸如矯味劑、黏合劑、賦形劑等等。因而 -38- 201247673 對於口服投藥，錠劑含有各種賦形劑（諸如檸檬酸）可與 各種崩解劑（諸如澱粉、藻酸及某些複合物矽酸鹽）和與 黏合劑（諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠）一起使用。此外， 滑潤劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉經常可用於 製錠目的。類似類型的固體組合物也可用於軟及硬塡充 膠之膠囊。因此，材料之非限例包括乳糖或牛奶糖及高分 子量聚乙二醇。口服投藥需水性懸浮液或酏劑時，可將其 Φ 中活性化合物與各種甘味劑或矯味劑' 著色劑或染料，且 如有需要還可使用乳化劑或懸浮劑，與稀釋劑諸如水、乙 醇、丙二醇、甘油及其組合一起合倂。 醫藥組成物可例如於下列形式：適合於口服投藥如錠 劑、膠囊、九劑、粉劑、緩釋調配物、溶液或懸浮液，適 合於胃腸外注射如滅菌溶液、懸浮液或乳液，適合於局部 投藥如軟膏或乳霜或適合於直腸投藥如栓劑。 典型胃腸外投藥形式包括活性化合物類在滅菌水溶液 φ (例如，丙二醇或葡萄糖水溶液）中之溶液或懸浮液。如 有需要，該等劑型可適當地緩衝。 醫藥組成物可於適合於精確劑量的單一投藥的單位劑 @ ° 一般技藝人士應了解組成物可調配成亞治療劑量以使 預想多個劑量。 在一較佳具體實例中該組成物包含治療有效量之式I 化合物和任意地包括醫藥上可接受的載劑。 本發明之另一具體實例包括一種治療哺乳動物（較佳 胃人）的精神分裂症或精神病之方法，包含將治療有效量 -39- 201247673 之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽投藥至該哺乳動物（ 較佳爲人）β 本發明之另一具體實例包括一種治療PDE2調介的病 症之方法，包含將有效抑制PDE2的量之式I化合物投藥 至需要該治療之哺乳動物（較佳爲人）：更佳地，投藥有 效選擇性抑制PDE2的量之式I化合物》 本發明另一具體實例提供一種治療哺乳動物（較佳爲 人）的下列疾病之方法：神經病症（諸如偏頭痛；癲癇； 阿茲海默症；帕金森氏症；腦損傷；中風；腦血管病（包 括腦動脈硬化、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血及腦缺氧 缺血）：認知障礙（包括健忘症、老年痴呆、HIV相關性 癡呆、阿茲海默症相關性癡呆、亨汀頓氏相關性癡呆、路 易氏體癡呆 '血管性癡呆、藥物相關性癡呆、譫妄及輕度 認知損傷）：智力缺陷（包括唐氏症及脆弱X染色體症 候群）：睡眠障礙（包括嗜睡、晝夜節律睡眠障礙、失眠 症、異睡症及睡眠剝奪）和精神異常（諸如焦慮（包括急 性壓力障礙、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、創傷 後壓力症及強迫症）；人爲障礙（包括急性幻覺躁狂）； 衝動控制障礙（包括強迫性賭博和陣發性暴怒障礙）：情 緒障礙（包括第一型躁鬱症、與第二型躁鬱症、躁狂症、 混合情感狀態、重度抑鬱症、慢性抑鬱症、季節性抑鬱症 、精神性抑鬱’產後抑鬱症）：精神運動障礙；精神障礙 (包括精神分裂症、分裂情感障礙' 精神分裂症樣的和妄 想症）；藥物依賴（包括麻醉藥依賴、酒精中毒' 安非他 -40- 201247673 命依賴、古柯鹼成癮、尼古丁依賴和藥物戒斷徵候群）； 飮食障礙（包括厭食症、暴食症、狂食症、過食症和食冰 癖）：和兒童精神異常（包括注意力不足症、注意力不足 /過動症、行爲規範障礙症和自閉症），其包含將治療有 效量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽投藥至該哺乳動 物。 本發明之另一具體實例包括一種治療精神分裂症之方 ，法。 本發明之另一具體實例包括一種治療與精神分裂症有 關的認知損傷之方法。 術語“治療有效量”如使用在本文中係指使欲治療之病 症的一或多·種徵候減輕至某種程度的欲投予之化合物的量 。關於精神分裂症之治療，治療有效量係指將一或多種與 精神分裂症有關的症狀減輕（或，較佳地，消除）至某種 程度的量。 p 術語“治療（treating ) ”，如使用在本文中，除非另 有指示，意謂逆轉、減輕、抑制該等術語適用之病症或病 況或該等病症或症狀的一或多種徵候之發展，或預防該等 術語適用之病症或病況或該等病症或症狀。術語“治療（ treatment ) ”，如使用在本文中，除非另有指示係指如 上述所剛定義的“治療（treating ) ”之治療的行爲。術語“ 治療（treating) ”亦包括對象的輔助性及新輔助性治療。 式〗化合物類之投藥可藉由任何能夠遞送化合物類至 作用位置之方法產生。此等方法包括口服路徑、鼻內路徑 -41 - 201247673 、吸入路徑、十二指腸內路徑、胃腸外注射（包括靜脈內 、皮下、肌肉、血管內或輸注）、局部和直腸投藥。 在本發明之一具體實例中，式I之化合物類較佳地可 藉由口服路徑產生作用。 可調整劑量方案以提供最佳所要反應。例如，可以單 —大量灌注（single bolus )方式投予，可隨時間分若干 次劑量投予或依治療情況之緊急需要指示，可按比例減少 或增加劑量。將胃腸外組成物調配爲易於投藥且劑量均一 之劑量單位形式尤其有利。劑量單位形式如使用在本文中 係指適合作爲用於欲治療之哺乳動物個體的單一劑量之物 理分離單位；各單位含有經計算以產生所要治療效果之與 所要醫藥載劑締合之預定量的活性化合物。本發明之劑量 單位形式的規格係取決於且直接視以下因素而定：（a ) 化學治療劑之獨特特徵及欲達到之特定治療或預防效果， 及（b)在混合技術中該用於治療之活性化合物在個體中 的敏感性之固有限制。在本發明之一具體實例中，式I之 化合物類較佳地可用於治療人》 應注意，劑量値可隨待減輕之病況的類型及嚴重性而 改變，且可包括單次或多次劑量。應進一步瞭解對於任何 特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投藥或管 理組成物投藥者的專業判斷而隨時間調節，且在本文中所 述之劑量範圍僅爲例示性且並非意欲限制所主張之組成物 的範圍或實施。例如，劑量可根據藥物動力學或藥效學參 數來調節，該等參數可包括臨床效果諸如毒性效果及/或 -42- 201247673 實驗値。因此，本發明涵蓋如由熟習技藝者所確定之患者 內劑量增加。確定投藥化學治療劑之適當劑量及方案已爲 相關技術者所習知且應理解一旦提供本文中所揭示之技術 ，將由熟悉該項技術者完成❹ 所投藥之式I化合物的量將視接受治療之對象、病症 或病況的嚴重性、投藥速率、化合物的配置和處方醫師的 判斷而定。然而，有效劑量在單次或分次劑量下通常在每 φ 天每公斤體重約0.01至約5〇毫克範圍內，較佳爲約0.01 至約5毫克/公斤/天。對於7〇公斤之人而言，有效劑量 將會達到約〇· 7毫克至約3 500毫克/克，較佳爲約5毫克 至約2000毫克/天。在一些情況下，低於上述範圍之下限 的劑量含量可綽綽有餘，而在其他情形下，在不引起任何 有害副作用的情況下，可使用甚至更大之劑量，其先決條 件爲先將該等更大劑量分成若千小劑量以便全天投藥。 如使用在本文中，術語“組合治療”關於式I化合物與 φ 至少一種另外醫藥或藥劑（例如，抗精神分裂症劑）之依 序或同時投藥。 如上所述，式I化合物類可與一或多種下述另外抗精 神分裂症劑組合使用。當使用組合治療時，一或多種另外 抗精神分裂症劑可與本發明化合物一起連續或同時投藥。 在一具體實例中，該另外抗精神分裂症劑係在投藥本發明 化合物之前投藥至哺乳動物（例如，人）。在另一具體實 例中，該另外抗精神分裂症劑係在本發明化合物投藥之後 投藥至哺乳動物。在另一具體實例中，該另外抗精神分裂 -43- 201247673 症劑係與投藥本發明化合物同時投藥至哺乳動物（例如， 人）。 本發明也關於供治療哺乳動物（包括人）之精神分裂 症的醫藥組成物，其包含某量的如上述所定義之式I化合 物（包括該化合物或其醫藥上可接受的鹽之水合物、溶劑 合物和多形體），合倂一或多種（較佳地一至三種）抗精 神分裂症劑諸如齊拉西酮（ziprasidone)、利培酮（ risperdone )、奧氮平（〇 丨 a n z ap i n e )、喹硫平（ quetiapine )、阿立哌唑（aripiprazol e )、阿塞那平（ asenapine)、布南色林（blonanserin) 或伊潘立酮（ Iloperidone)，其中該活性劑和組合之量總的來說對治療 精神分裂症爲治療有效的。 發明之詳細說明 式I化合物類可根據下列反應流程及所附討論製備。 除非另有指示，下列反應流程和討論中之R1至R8、A和 η，和結構式I如上述所定義。一般本發明化合物類可藉 由包括類似於化學技術中已知的方法之方法（特別是根據 本文中所包含之說明）製造。提供某些用於製造本發明化 合物類之方法作爲本發明之進一步特徵並以下列反應流程 說明。其他方法可描述於實驗段中。 -44- 201247673 流程1
流程2
流程3
VI 201247673 流程4
流程6
r\
-46-
X 201247673 流程7
IX
流程1關於式I化合物類之製備。參考流程1，式I 之化合物類（其中R5係鍵結至基團A中之碳原子）係從
及X爲H、Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯，）藉由與式R5a-R5g之試劑的鈀催化偶合反應製備： 201247673
視所採用之反應類型而定，Z可表示Br、B(OH)2或 B(OR)2或三烷基錫部分。例如，當X爲鹵素或三氟甲磺 酸酯和R5試劑爲硼酸或硼酸酯時，可使用Suzuki反應 [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1 999，576，1 4 7- 1 68 ； N. Miyaura 和 A. Suzuki， Chem. Rev. 1995， 95， 2457-
248 3 ; A. F . Littke 等人，J · Am . C h em. S o c. 2 0 0 0，1 2 2 ，4020-402 8]。更具體地說，式II之雜芳族碘化物、溴化 物或三氟甲磺酸酯與1至3當量的芳基或雜芳基硼酸或硼 酸酯和適當鹼（諸如2至5當量的碳酸鈉）合倂在適當有 機溶劑（諸如乙醇）中。添加鈀觸媒，諸如〇.〇1當量的 肆（三苯膦）鈀（〇 )，並將反應混合物加熱至範圍從60 至1 〇〇°C之溫度經1至24小時。在一些情況下，有利的是 在Suzuki反應中使用1至2當量的氯化銅（I)和1至2 當量的溴化鉀，在作爲溶劑1，2-二甲氧基乙烷中。或者， -48- 201247673 偶合反應可藉由式II (其中X爲Η和Z爲Br)與1至3 當量的（R5) -Br試劑，在〇.〇1至〇.5當量的烯丙基氯化 鈀二聚物和適當鹼（諸如2至4當量的碳酸鉀）存在下 、在適當有機溶劑（諸如1，4-二噚烷）中之反應進行。反 應可在範圍從100至160°C之溫度下進行24至72小時》 當X爲鹵素或三氟甲磺酸酯和Z爲三烷基錫時，可使用 Stille 偶合[V. Farina 等人，Organic Reactions 1997， 50’ 1-652]。更具體地說，式π之化合物（其中χ爲溴 化物、碘化物或三氟甲磺酸酯）可在鈀觸媒（諸如0.05 當量的二氯雙（三苯膦）鈀（Π))存在下，在適當有機 溶劑（諸如甲苯）中與1.5至3當量的R5錫烷合倂，且 反應可加熱至範圍從100至1 30°C之溫度經12至36小時 。當X爲Br' I或三氟甲磺酸酯和z爲Br或I時，可使 用 Negishi 偶合[E. Erdik， Tetrahedron 1992， 48， 9577-9648]。更具體地說，式II之化合物（其中X爲溴化物、 碘化物或三氟甲磺酸酯）可藉由於範圍從-80至-65°C的溫 度下用1至1.1當量的烷基鋰試劑接著1.2至1.4當量的 氯化鋅在適當溶劑（諸如四氫呋喃）中的溶液處理而進行 金屬轉移。加熱至介於10和30°C之間的溫度之後，反應 可用R5-Z試劑處理，並在50至70°C下加熱且添加觸媒 諸如肆（三苯膦）鈀（0 )。反應可進行範圍從1至24小 時之時間。這些反應沒有限制於使用如上所述之溶劑、鹼 或觸媒，可使用許多其他條件。 或者，參考流程1，AX1或AX3與任何R5a-R5g之偶 -49- 201247673 合反應的極性可被反轉。在此情況下，ΑΧ 1或AX3之X 基爲硼酸、硼酸酯或三烷基錫部分，和R5a-R5g之Ζ基爲 Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯。用以產生碳-碳鍵的化學係與 上述相同。 參考流程1，式I之另外化合物類（其中R5係鍵結於 基團A中之氮原子）係根據P. Y. S. Lam等人之方法（ Tetrahedron Lett. 1 998，39，294 1 -2944 )或 Z. Xi 等人 之方法（Tetrahedron 2008，64，4254-4259 )藉由與式 1153至R5g之試劑（其中Z爲硼酸基或Z爲C1或Br)之 銅催化的偶合而從式II之化合物類（其中“A-X”爲
AX2 和X爲Η )製備。 流程2關於一種式I化合物類之替代製備。參考流 程2，式I化合物（其中R2爲n(R3)2或HNR3 )可藉由與 1 . 1至4當量的一級或二級胺（H2NR3或hn(r3)2 )，任 意地在鹼（諸如碳酸鉋）存在下，在適當有機溶劑（諸如 二氯甲烷或N，N-二甲基甲醯胺）中之反應而從式III之化 合物（其中L爲三唑或氯）製備。用於前述反應之適當溫 度係介於0°C和lOOt之間。適當反應時間爲20分鐘至48 小時。或者，式I化合物（其中R2爲芳基或雜芳基）可 如I流程1中式II轉化至式I所述藉由與適當芳基或雜芳 -50- 201247673 基碘化物、溴化物、三烷基錫衍生物、鋅衍生物、硼酸或 硼酸酯之反應而從式ΠΙ化合物製備，以產生式I化合物 類。或者，式I化合物（其中R2爲烷基）可藉由在上述 流程1中式II轉化至式I之 Negishi反應中與適當鋅試 劑之反應而從式III之化合物（其中L爲氯）製備。（亦 參見 R. T · H en dri ck s 等人，B i ο 〇 r g. M ed · C h em . L e 11. 2009，19，410-414)。或者式I化合物（其中R2爲烷基 、環院基或雜環）可如由 L.K. Ottesen 等人（Organic Lett. 2006。8，1 77 1 - 1 773 )所述，藉由與適當格任亞試 劑在乙醯丙酮鐵（ΙΠ)存在下之反應，而從式III之化合 物（其中L爲氯）製備。 參考流程2，式I化合物（其中R2爲-0· ( CrC^)烷 基-R9或-OR8 )可經由與對應鹵化物之烷化作用或經由與 所需醇之Mitsunobu反應而從式IV化合物直接製備。參 見 S. B. Bodendiek 等人，Eur. J. Med. Chem. 2009，44 > 1838-1852; A. F. Khatt ab 等人，Synth. Commun. 2006， 36，275 1 -276 1 ； G. Smith 等人，J . M e d · C h em. 2 0 0 8， 51， 8057-8067 ° 式III化合物類（其中L爲氯或lH-1,2,4·三唑-1-基 )可藉由用磷醯氯（任意地在1Η-1，2,4·三唑存在下）處 理而從式IV化合物製備。更具體地說，2至4當量的磷 醯氯和8至1 1當量的1Η-1，2,4_三唑，在適當有機溶劑（ 諸如乙腈或二氯甲烷）中，在介於-10和5°C之間的溫度 ，用12至15當量的三乙胺或Ν,Ν-二異丙基乙胺處理。 -51 - 201247673 添加1當量的式IV之咪唑並三阱酮之後，反應混合物可 在範圍從25°c至回流之溫度下維持2至24小時，提供式 III之化合物，其中L爲1H-1，2,4-三唑》若1Η-1，2,4·三 唑從反應省略，在此情況下，其可在作爲溶劑之甲苯中進 行，產物爲式III之化合物，其中L爲氯。不需要在所有 情況下分離式III的中間物，其可與適當胺試劑直接反應 。式ΠΙ之化合物類（其中L爲三氟甲磺酸酯）可藉由標 準方法從式IV之化合物製備；參見B. T. Shireman等人 ，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008，18，2 1 03-2 1 08。這些 反應不限制於使用上述溶劑或鹼，而可使用許多其他條件 〇 流程3關於式II化合物類（其中R2爲HNR3或N( R3 ) 2 )之製備。式II化合物類可根據流程1之方法轉化 成式I化合物類。參考流程3，式II化合物可藉由類似於 彼等流程2中式III轉化成式I之方法而從式v化合物製 備。式V化合物類（其中L爲氯或1Η·1，2,4-三唑-1-基） 可藉由類似於流程2中式IV化合物類轉化成式ΠΙ之方 法而從式VI化合物類（其中X爲H、Cl、Br或I)製備 〇 流程4關於一種式II化合物類（其中R2爲HNR3或 N(R3h和X爲Η或C1 )之替代製備。式π化合物類可根 據流程1之方法轉化成式I化合物類。參考流程4，式II 化合物類可藉由與式ΖΑΧ的適當取代之雜芳族化合物的 鈀催化之偶合而從式VII之溴化合物製備： 201247673
式II化合物（在化合物類ZAX1和ZAX3中， ;在ZAX2中，X可爲η或此項技藝中所熟知的用 適當保護基，諸如Boc、對-甲氧基苯甲基、烯丙 (三甲矽基）乙氧基）甲基）。當Z爲B(OH)2或 時，碳-碳鍵偶合可在上述Suzuki反應之條件下進 習該項技術者將確認如果X爲R5，此化學也將是 :在此情形下，產物將爲式I化合物。式VII化合 中R2爲HNR3或N(R3)2)可藉由類似於流程2中5 合物類轉化成式I之方法而從式VIII化合物製 VIII化合物可藉由類似於流程2中式IV化合物類 式III之方法而從式IX化合物製備。 流程5關於式IV化合物類之製備。式IV化合 根據流程2之方法轉化成式I化合物類。參考流程 IV之化合物可以如流程1中式II化合物轉化成式 物所述之相同方式從式VI之化合物（其中X爲t Br、I、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三院基錫 流程6關於式VI化合物類之製備，其中“ a _ χ X爲Η 於氮之 基或2- b(or)2 行。熟 有效的 物（其 :III 化 備。式 轉化成 物類可 5，式 I化合 、C1、 )製備 爲 -53- 201247673
X AX1
和X爲H、Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或 三烷基錫。式VI之化合物可使用流程3接著流程1或流 程5接著流程2中所述之方法轉化成式I化合物。參考流 程6，式VI之化合物可藉由1.1至3當量的1，1’-羰二咪 唑或1，1’-羰二（1，2,4-三唑）在溶劑（諸如1，4-二噚烷或 四氫呋喃）中、在範圍從40至70 °C之溫度下作用1至4 小時而從式X化合物產生》 式X化合物可藉由在溶劑（諸如2-丁醇）中，在範 圍從60至100 °C之溫度下用2至5當量的甲胱乙酸鹽處理 1至12小時而從式XI化合物製備。式XI之化合物可經 由醯胺或胺甲酸酯基之鹼性水解，或在其中P1爲（c = 0)0-第三丁基之情形下，與過量三氟乙酸在二氯甲烷溶劑中， 於範圍從15至35 °c之溫度的反應，藉由除去保護基P1， 其中 P1 可爲-(C = 0)-芳基、-(C = 0)-烷基、-(0 = 0)0-((：!-c4)烷基或另一熟習該項技術者已知的適當保護基，而從 式XII化合物製備。化合物式XII可藉由與1.1至2當量 的下式N-保護之R1-亞胺基醯肼化合物的反應而從式XIII 之化合物（其中X爲H、Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、硼 酸、硼酸酯或三烷基錫和其中LG爲Cl、Br或I)製備， -54- 201247673 Η
其中 ρ1 爲-(C = 0)-芳基、-(c = 0)-院基、_(C = 0)0-(C|-C4) 烷基或熟習該項技術者已知的另一適當保護基。此反應可 在溶劑（諸如2 -甲基四氫呋喃及/或丨，2_二甲氧基乙烷） 中、於範圍從60至90°C之溫度下、在鹼（諸如2至4當 g 量的Ν，Ν·二異丙基乙胺）存在下進行。亞胺基醯肼試劑 XIX 可根據 D· Hurtaud 等人（Synthesis 2001，2435- 244 0 )之方法’經由所需醯基肼與適當亞胺醚之反應製備 〇 流程7關於式VI化合物類（其中X爲Η或C1 )的 製備。式VI化合物類可根據流程3接著流程丨或流程5 接著流程2中所述之方法轉化成式I之化合物類。式IX 化合物可如流程4接著流程1中所述用以製備式Ϊ之化 φ 合物類。參考流程7，式VI化合物可藉由與式ΖΑΧ之經 適當取代的雜芳族化合物之鈀催化的反應而從式IX化合 物合成。
在此情形下，在化合物類ΖΑΧ1和ΖΑΧ3中X爲Η或 C1 ;在ΖΑΧ2中，X可爲Η或此項技藝中所熟知的用於氮 之適當保護基，諸如BOC、對-甲氧基苯甲基、烯丙基或 -55- 201247673 2-(三甲矽基）乙氧基]甲基：Z爲B(OH)2S b(or)2。 碳-碳偶合反應可以類似於流程4中化合物 VII轉化成 式Π化合物所述者的方式進行。 式IX化合物可藉由式XIV化合物（其中P2爲（c,-c4)烷基）與1至30當量的甲醯胺在範圍從100至180 °c 之溫度下經2至20小時的反應製備。式XIV化合物可藉 由用鹼諸如雙（三甲矽基）醯胺鋰去質子化和接著用試劑 諸如〇- ( 4-硝基苯甲醯基）羥胺或0-(二苯膦基）羥胺 之胺化而從式XV化合物製備。小心：0-(二苯膦基）羥 胺爲一種在環境下顯示爆炸分解的能力之高能量物質。其 使用應小心監測。式XV化合物可根據T. L Grange等人 (Tetrahedron Lett. 2007，48，6 3 0 1 - 6 3 0 3 )之方法，藉 由式XVI化合物的溴化作用，使用溴在溶劑諸如N，N_: 甲基甲醯胺中、在範圍從60至90 °C之溫度下、在鹼（諸 如碳酸氫鉀）的影響下製備》式XVI化合物類可經由式 XVII化合物的環化作用產生，例如在微波反應器中、於 1 50至1 90°C下加熱3 0分鐘至3小時，在適當惰性溶劑（ 諸如I，4-二噚烷）中進行。式XVII化合物類係經由丙炔 酸酯與式χνΐΙΙ之N_羥亞胺醯亞胺的反應獲得，其可在 回流溫度下' 在溶劑（諸如甲醇或乙醇）中，進行經2至 24小時。式χνηΐ之化合物類容易從對應腈類獲得，如 由 X. Yang 等人所報告（j. Med. Chem. 2010，53，1015-1022) 〇 具有掌性中心之式I化合物類可以立體異構物（諸如 -56- 201247673 外消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物）存在。用於製備 /分離個別鏡像異構物之習知技術包括自適當光學純前驅 物掌性合成或使用（例如）掌性高壓液相層析法（HP LC )離析外消旋物。或者，可使外消旋物（或外消旋前驅物 )與適當光學活性化合物（例如醇，或在化合物含有酸性 或鹼性部分之狀況下，諸如酒石酸或1-苯基乙胺之酸或 鹼）反應。所產生之非鏡像異構物混合物可藉由層析及/ 或分結晶分離且將非鏡像異構物中之一者或兩者藉由熟習 此項技術者熟知的方式轉化爲相應純鏡像異構物（類）。 式I之掌性化合物（及其掌性前驅物）可使用於不對稱樹 脂上利用由含有0至50% (通常2至20%)異丙醇及〇 至5%烷基胺（通常0.1%二乙胺）的烴（通常庚烷或己 烷）組成之移動相的層析法（通常HPLC )以對映異構富 集形式獲得。析出液之濃縮提供富集混合物。可藉由彼等 熟習此項技術者已知的習知技術分離立體異構晶團。例如 參見 E. L. Eliel 之 “Stereochemistry of Organic Compounds”（Wiley，New York，1 994 )，其揭示內容係 以全文引用的方式倂入本文中。適當立體選擇性技術爲熟 習該項技術者熟知的。 在式I化合物含有烯基或伸烯基之情形，幾何順式/ 反式（或Z/E )異構物是可能的。順/反異構物可藉由熟習 該項技術者已知的習知技術（例如，層析及分結晶）來分 離。本發明之鹽類可根據熟習該項技術者已知的方法製備 -57- 201247673 彼等性質爲鹼性之式I化合物能夠與各種無機及有機 酸形成各種各樣的鹽。雖然該等鹽類在投藥至動物上需爲 醫藥可接受的’但其實務上通常希望先從呈醫藥上不可接 受的鹽之反應混合物分離式I化合物，且然後在藉由以鹼 性試劑簡單處理而將後者轉化成游離鹼化合物，接著將游 離鹼轉化成醫藥可接受性酸加成鹽。本發明鹼性化合物類 之酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質或適當有機溶劑（諸如 甲醇或乙醇）中’以實質當量量之選用礦酸或有機酸處理 而製備。一旦蒸發溶劑，獲得所需固體鹽。所需酸性鹽也 可藉由將適當礦酸或有機酸添加至溶液而從游離鹼在有機 溶劑中的溶液沈澱。 若本發明化合物爲鹼，則所要之醫藥上可接受的鹽可 藉由任何該技術可得之適當方法製備，例如，用無機酸， 諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物或用有機 酸’諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、苦杏仁酸、反丁烯 二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、異菸鹼 酸、乙酸、乳酸、泛酸、雙酒石酸（bitartric acid )、抗 壞血酸、2,5 -二羥苯甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄 糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸 和帕莫[即1，1 亞甲基-雙-(2-羥-3-萘甲酸鹽）]酸、哌喃 糖苷酸（pyrano sidy 1 acid )(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸 )、α-羥酸（諸如檸檬酸或酒石酸）、胺基酸類（諸如天 冬胺酸或麩胺酸）、芳族酸（諸如苯甲酸或肉桂酸）、磺 酸（諸如對-甲苯磺酸或乙磺酸）或類似物處理游離鹼。 -58-
201247673 彼等性質爲酸性之式[化合物類能夠與各i 接受的陽離子形成鹼鹽類。該等鹽的例子包括藏 土金屬鹽類且特別是，鈉和鉀鹽類。此等鹽類3 知技術製備。用作製備本發明之醫藥上可接受β 之化學鹼類爲彼等與酸性式I之化合物類形成ft 。此等鹽類可藉由任何適當方法製備，例如，月 機鹼，諸如胺（一級、二級或三級）、鹼金屬童 鹼土金屬氫氧化物或類似物處理游離酸。此等鹽 由用含有所要藥理上可接受的陽離子之水溶液廣 性化合物類，和然後將所產生之溶液蒸發至乾， 減壓下而製備。或者。彼等也可藉由混合酸性分 低級醇溶液和所要鹼金屬醇鹽，和然後以與前翅 將所產生之溶液蒸發至乾而製備。在任一情況τ 用化學計量之試劑，以確保反應的完整性和所要 的最高產量。 本發明亦包括同位素標記之式I化合物類， 多個原子被具有相同原子序但原子質量或質量g 自然界中所發現之原子質量或質量數不同的原子 位素標記之式I化合物類一般可藉由熟習該項g 的技術或藉由類似於本文中所述之方法使用適售 記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。 在下列實例和製備中，“DMSO”表示二甲亞i 示當量濃度，“Μ”表示莫耳濃度，“mL”表示毫升 表示毫莫耳’ “μηιοί”表示微莫耳，“eq. ”表示| 藥理上可 金屬或鹼 部藉由習 鹼鹽試劑 毒鹼鹽者 無機或有 氧化物或 類也可藉 理對應酸 較佳地在 合物類之 相同方式 ，較佳使 最終產物 其中一或 與通常在 置換。同 術者已知 同位素標 1 ， “N”表 ，“mmol” 量，“。C” -59- 201247673 表示攝氏度，“Pa”表示帕斯卡’ “UV”表示紫外線，“MHz，， 表示兆赫。 【實施方式】 實驗步驟 實驗一般係於惰性氛圔（氮或氬）下實行，特別是在 使用其中對氧或水份敏感之試劑或中間產物之情況下。商 品溶劑及試劑一般可在無進一步純化下使用，若適當的話 包括無水溶劑（一般來自威斯康辛州密爾瓦基Aldrich公 司之Sure-SealTM產品）。產物一般係在進行至另一產物 或進行生物試驗之前在真空條件下乾燥。質譜測定法據係 從液相層析-質譜測定法（LCMS )、大氣壓化學游離（ APCI )或氣相層析質譜測定法（GCMS )儀器報導。核磁 共振（NMR )數據之化學位移係參考所使用之氘化溶劑的 殘餘峰之以每百萬之份數（ppm，δ )表示。 對於參考其他實例或方法中的步驟之合成，反應條件 (反應之長度及溫度）可改變。一般，反應後接著薄層層 析或質譜測定法，且若適合係進行最後處理。純化可在實 驗之間改變：一般，選擇用於溶析液/梯度之溶劑及溶劑 比例以提供適當之Rf或滯留時間。 實例1 -60- 201247673
4-(氮咀-1-基）-7 -甲基- 5- [l -甲基-5- ( 4 -甲基苯基）·1Η-吡唑-4-基]咪唑並[5，14][1，2,4]三哄
步驟1. 2-溴-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基）-1Η-吡唑-4-基] 乙酮的合成 A. 1-甲基- 5-(4-甲基苯基）-1H-吡唑的製備 將（1-甲基-1H -吡唑-5-基）硼酸（2.0 g，16 mmol) ' 1-溴-4-甲基苯（1.96 mL，15.9 mmol)、碳酸鈉（5.05 g，47.6 mmol)和二氯雙（三苯膦）IE (II) (557 mg’ 0.794 mmol)合倂於水（20 mL)和1,2-二甲氧基乙烷（ 100 mL)的混合物中，並在80 °C下加熱18小時。反應混 合物已冷卻之後，將其通過矽藻土過濾，且在真空中濃縮 。將殘餘物分溶在水和乙酸乙酯之間，並用額外乙酸乙醋 萃取水層。將合併之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾並在減 壓下濃縮。在矽凝膠上之層析（梯度：在庚烷中之〇%至 50%乙酸乙酯）提供呈黃色油之產物。產率：I」5 g’ 6.68 mmol，42% 〇 LCMS m/z 173.1 (M+l). NMR (400 MHz, CDCh) δ 2.42 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.29 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (br AB 四重峰，·7ΑΒ = 8 Hz, ΔνΑΒ=18 Hz, 4H), 7.51 (d， /= 1 .9 Hz，1 H)。 -61 - 201247673 Β· 4·碘-1-甲基-5- ( 4 -甲基苯基）-1H -吡唑的製備 將 N-碘丁二醯亞胺（95%，756 mg’ 3.19 mmol)加 至 1-甲基-5- (4 -甲基苯基）-1H-吡唑（ 500 mg’ 2.90 mmol)在乙腈（15 mL)中的溶液’並使反應在85 °C下攪 拌1小時。在真空中除去溶劑提供殘餘物，其在矽凝膠上 進行層析（梯度：在庚烷中之20%至50%乙酸乙酯）以 提供呈棕色油之產物。產率：630 mg，2·11 mmol ’ 73% ο LCMS w/z 299.2 (M+l). NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.44 (br s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.26-7.3 3 (m, 4H), 7.57 (s, 1 H)。 c. ^[1-甲基_5-(4-甲基苯基）-1H-吡唑-4-基]乙酮的製 備 將三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫烷（95% ’ 1.39 mL ，3.88 mmol)加至4 -換-1-甲基-5- (4 -甲基苯基）-ΙΗ-啦 嗤（768 mg，2.58 mmol)、肆（三苯膦）fG (〇) (298 mg，0.258 mmol)和氯化鋰（98%，279 mg’ 6.45 mmol )在Ν，Ν·二甲基甲醯胺（20 mL )的混合物，並將反應在 9 (TC下攪拌1 8小時。冷卻之後，將混合物通過矽藻土過 濾，並在真空中濃縮：矽凝膠層析法（梯度：在庚烷中之 10%至50%乙酸乙酯）提供呈無色油之產物。產率：46 0 mg，2 . 1 5 mmol，8 3 %。 -62- 201247673 LCMS m/z 215.3 (M+l). 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ 2.17 (s, 3H), 2.45 (br s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.28 (br AB 四重峰，《/abI Hz, ΔνΑΒ = 28 Hz, 4H), 7.99 (s, 1H)。 D. 2-溴甲基- 5-[4-甲基苯基]-1H-吡唑-4_基]乙酮的 合成
將溴（97% ’ 0.104 mL，1.97 mmol)加至 1-[1-甲基-5-4-甲基苯基]-1H-吡唑-4-基]乙酮（ 420 mg，1.96 mmol )在冰醋酸（1〇 mL)的溶液，並將反應混合物在80°C下 大力攪拌2小時。在減壓下除去溶劑之後，將殘餘物用乙 酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用飽和氯化鈉 溶液洗滌並經過硫酸鈉乾燥。濾液在真空中的過濾和濃縮 ，得到殘餘物，其經由矽凝膠層析法純化（梯度：在庚烷 中之10%至30%乙酸乙酯）以提供呈無色油之產物。產 率：353 mg，1.20 mmol，61%。 LCMS m/z 293.1 (M+l). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.46 (s，3H)，3.71 (s, 3H)，3.97 (s，2H), 7.31 (br AB 四重 峰，·Ζαβ = 8 Hz，Avab = 23 Hz, 4H), 8.05 (s, 1H)。 步驟2. Ν’ -乙亞胺醯基乙醯醯肼的合成 將氫氧化鈉（2.59 g，64.8 mmol )在無水乙醇（300 mL)中的混合物在50 °C下攪拌20分鐘以產生溶解。將溶 液冷卻至〇°C，並逐漸添加醯亞胺基乙酸乙酯（ethyl ethanimidoate)鹽酸鹽（8.0 g，65 mmol):經由過減除 -63- 201247673 去沉澱的鹽，並在室溫下用乙醯醯肼（4.80 g，64.8 mmol )處理濾液。將此混合物加熱至8 (TC經1 0分鐘，然後讓 其冷卻經1 8小時。藉由過濾收集沉澱物並用乙醚洗滌以 提供呈白色固體的產物。產率：4.4 g，38 mmol，59%。 'Η NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 )，特徵峰：5 1.78 ( s, 3H )，1.95 ( s，3H ) »
步驟3. N-{2-甲基-4-[l-甲基-5-(4-甲基苯基）-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑-1-基}乙醯胺的合成
將Ν’-乙亞胺醯基乙醯醯肼（147 mg，1·28 mmol )和 碳酸氫鈉（99%，181 mg，2.13 mmol)加至 2 -溴·1-[1-甲 基-5- (4-甲基苯基）-1Η-吡唑-4-基]乙酮（ 250 mg，0.853 mmol )在乙腈（9 mL)中的溶液，並將混合物在8 0 °C下 加熱3小時。使反應冷卻至室溫，且然後用二氯甲烷稀釋 及通過矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，並藉由矽凝膠層 析法純化殘餘物（溶析液：在二氯甲烷中之10%甲醇） 以得到呈黃色油之產物。產率：236 mg，0.763 mmol，89 %。LCMS m/z3 10.5 ( M+l ) ° 'HNMR ( 400 MHz， CDC13 )，假定爲旋轉異構物的混合物：δ 2.10和1.77( 2 s, 3H ) , 2.25 和 2.36(2 s, 3H)，2.44 和 2.46(2 s， 3H) , 3.69 和 3.72 (2 s，3H) , 6.21 ( s, 1 Η ) , 7.22-7.33 (4H,m,假定；被溶劑峰部分遮蔽），7.96( brs, 1H)。 步驟4. 2-甲基-4-[l-甲基-5-(4-甲基苯基）-1H-吡唑-4- -64- 201247673 基]-1H-咪唑-1-胺的合成 將鹽酸溶液（1N，7.0 mL)加至N-{2 -甲基-4-[卜甲 基-5- ( 4 -甲基苯基）-1H -吡唑-4-基]-1H·咪唑- l-基}乙醯 胺（236 mg，0_763 mmol)在甲醇（1.0 mL)中的溶液， 並將混合物在回流下加熱30分鐘。添加另外的1N鹽酸 溶液（2.0 mL)，且持續加熱另外30分鐘。冷卻之後， 用1 N氫氧化鈉水溶液鹼化該溶液，並將混合物用含有1 φ %甲醇之乙酸乙酯萃取二次。將合倂之有機層用飽和氯化 鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮 以獲得呈黃色固體的產物。產率：148.5 mg，0.5555 mmol，73 %。LCMS m/z 2 6 8 _ 5 ( Μ + 1 ) 。1 Η N M R ( 4 Ο Ο MHz - CDC13 ) δ 2.-3 9 ( s, 3Η) , 2.45 ( br s, 3H) , 3.7 0 (s，3H )，4.45 ( brs, 2H )，6.26 ( s, 1H )，7.24-7.32 ( m，4H，假定；被溶劑峰部分遮蔽），7.97(s，1H)。 • 步驟5. N-{2 -甲基- 4- [l -甲基- 5·(4 -甲基苯基）-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑-1_基}亞胺基甲醯胺的合成 將亞胺基甲酸乙醋鹽酸鹽（ 608 mg，5.55 mmol)加 至 2-甲基-4-Π-甲基-5-(4-甲基苯基）-1H-吡唑-4-基]-1H -咪哩-1.-胺（1—4-8 mg，0.554 mmol)在乙醇（5 mL)中 的溶液，並將反應混合物在7 5 °C下加熱6 6小時。添加另 外亞胺基甲酸乙酯鹽酸鹽（ 3 00 mg，2.74 mmol)，且持 續加熱8小時。亞胺基甲酸乙酯鹽酸鹽（3 00 mg，2.74 mmol)之最終進料接著將反應維持在75 °C下另外18小時 -65- 201247673
。將反應混合物冷卻，在真空中濃縮並用乙酸乙酯稀釋》 將此有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用飽和氯化鈉水 溶液洗滌並經過硫酸鈉乾燥。溶劑在真空下的過濾和濃縮 ，接著使用矽凝膠層析法之純化（溶析液：在二氯甲烷中 之10%甲醇）得到呈黃色固體的產物。產率：70 mg， 0.24 mmol > 43% 0 LCMS m/z 295.5 ( Μ +1 ) 〇 jNMR (400 MHz > CD3〇D )，假定爲旋轉異構物或互變異構物 的混合物：δ 2.20 和 2.25 (2 s，3H)，2.43 (br s，3H)，3.68 (s，3H)，6_14 和 6.30 (2 s，1H)，7.26-7.30 (m，3H)，7.35 (br d，>7=8 Hz，2H)，7.84 和 7.81 (2 s，1H)。 步驟6.7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲基苯基）-11^吡唑-4- 基]咪唑並[5，l-fΠl，2,4]三畊-4(3H)-酮的合成 將氫化鈉（在礦油中之60%分散液，24 mg，0.60 mmol)加至 N-{2-甲基-4-[l-甲基-5-(4-甲基苯基）-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑- l-基}亞胺基甲醯胺（70 mg，0.24 mmol )在I，4-二噚烷（4.0 mL )中的溶液，並將混合物在， 75°C下加熱1〇分鐘。將反應冷卻，用1，1’-羰二咪唑（ 135 mg，0.83 3 mmol)處理，使在室溫下攪拌30分鐘， 且然後加熱至1 〇〇°C經1 8小時。反應冷卻至室溫之後’用 水將其停止反應並用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水洗滌’ 然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾’ 並在真空中濃縮。矽凝膠層析法（梯度：在乙酸乙酯中之 0%至10%甲醇）得到呈白色固體的產物。產率：55mg， 201247673 0 . 1 7 m m ο 1 ' 7 1%。 *H NMR (400 MHz, DMSO-c/fi) δ 2.34 (br s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.22 (br d, 7=8 Hz, 2H), 7.30 (d, 7 = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1 H)，7 · 9 5 (s，1 H)。 步驟 7· 7-甲基-5-[l-甲基-5- ( 4-甲基苯基）-1H-吡唑-4-基]-4- ( 1H-1，2,4-三唑-1-基）咪唑並 [5，1-门[1，2,4]三畊
的合成 將 1H-1，2,4 -三哗（162 mg，2.34 mmol)磨碎，與二 氯甲烷（4.0 mL)混合並冷卻至〇°C。添加磷醯氯（58.2 pL，0.624 mmol ) ，1分鐘之後接著逐滴添加三乙胺（ 0.349 mL > 2.50 mmol )。在0°C下10分鐘之後，移除冰 浴；5分鐘後，添加7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲基苯基）· 11吡唑-4-基]咪唑並[5，1-门[1，2,4]三哄-4(31〇-酮（50 mg' 0.16 mmol )。將反應混合物在室溫下維持4小時， 然後冷卻至〇 °c並用水停止反應，然後用飽和碳酸氫鈉水 溶液處理。用乙酸乙酯萃取混合物，並將合倂之有機層用 水洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過 濾’並在真空中濃縮。此粗製材料直接採用於下列步驟。 LCMS m/z 3 72.5 ( M + 1 )。 'H NMR (400 MHz, DMSO-c/,；) δ 2.27 (br s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.86 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (s 1H), 8.14 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.84 (s，1H)。 •67- 201247673 步驟 8 · 4 -(氮胆-1 -基）-7 -甲基-5 - [ 1 -甲基_ 5 - ( 4 -甲基本 基）-1H-吡唑-4-基]咪唑並[5,14][1，2,4]三哄的合成
將氮咀（27.Ομί，0.400 mmol)和碳酸鉋（97% ’ 202 mg，0.601 mmol)加至 7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲 基苯基）-1>1-吡唑-4-基]-4-(111-1，2,4-三唑-1-基）咪唑 並[5，1-f][l，2，4]三畊（來自前述反應之材料，SO .16 mmol )在N，N-二甲基甲醯胺（3.0 mL)中的溶液，並將反應 混合物在室溫下攪拌 1小時。將反應用乙酸乙酯稀釋’ 用水洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥， 過濾，並在減壓下濃縮。使用矽凝膠層析法之純化（梯度 :在二氯甲烷中之〇%至5%甲醇），接著與庚烷一起共 沸，得到呈白色固體的產物。產率：35 mg，0.097 mmol ，6 1 %經2步驟。
LCMS m/z 360.2 (M+l). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.20-2.2 8 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.5-3.9 (v br m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.9-4.3 (v br m, 2H), 7.21 (AB 四重峰，《//^ = 8.1 Hz, ΔνΑΒ = 32.1 Hz, 4H), 7.64 (s, 1H)， 7.78 (s，1 H)。 實例2 68- 201247673
4-(氮咀-1-基）_7·甲基- 5.U-甲基·5·[5·(三氟甲基）吡 啶 _ 2 -基]-1 Η -吡唑 _ 4 -基}咪唑[5，1 - f ] [ 1，2，4 ]二哄
步驟1. 2-乙亞胺醯基肼甲酸第三丁醋的合成 在60°C下將氫氧化鈉（16.0 g ’ 400 mmol )溶解在絕 對乙醇（1〇〇〇 mL)中。將溶液冷卻至〇°C ’並用乙亞胺 酸乙酯鹽酸鹽（50 g，400 mmol)逐部分處理；10分鐘 之後，以單一部分添加肼甲酸第三丁酯（52.9 g，400 mmol )。將反應加熱至70°C並在70°C下攪拌2.5小時。 接著將混合物冷卻至2 0 °C並過濾。在真空中濃縮濾液且用 第三丁基甲基醚（500 mL )和乙醇（20 mL )處理。種晶 φ 之後，使混合物攪拌1 8小時，此後經由過濾收集沈澱固 體和用冰冷第三丁基甲基醚（ 5 00 mL)洗滌。將固體溶解 在2-甲基四氫呋喃：甲醇（9: 1混合物，300 mL)中， 並將溶液濃縮至乾。將殘餘物用乙醚（3x200 mL)洗滌和 乾燥，獲得呈很淺黃色固體的產物。產率：5 0.2 g，290 mm ο 1。7 2 % 。 LCMS m/z 174.3 (M+l). *H NMR (500 MHz, CD3〇D) 6 1.47 (s，9H), 1 .88 (s，3H)。 -69- 201247673 步驟2· 2-溴-1- ( 1-甲基-1H-吡唑-4-基）乙酮的合成 Α· 1- ( 1-甲基-1H-吡唑-4-基）乙酮的合成 將 4-溴-1-甲基-1H-吡唑（41.3 mL，400 mmol)溶解 在四氫呋喃（750 mL)中並冷卻至-78 °C。經30分鐘逐滴 添加正丁基鋰（在己烷中之2.5 Μ溶液，160 mL，400 mmol)，並將所產生之混合物在-78°C下攪拌1小時。將 N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（40.9 mL，400 mmol)在四氫呋 喃（100 mL)中的溶液逐滴添加-78 °C反應混合物之後， 經4小時使冷卻浴加熱至0°C。然後用飽和氯化鈉水溶液 (50 mL)停止反應，並在真空中除去揮發物。將殘餘物 用乙酸乙酯（ 1000 mL)稀釋，用硫酸鎂處理，並在過濾 之前攪拌30分鐘及在真空中濃縮。經由矽凝膠層析法進 行純化（材料裝載於最小量的二氯甲烷中；梯度：在庚烷 中之5 %至1 〇〇%乙酸乙酯）以得到靜置時固化之淡黃色 油。產率：28.5 g，23 0 mmol，57%。 'Η NMR (500 MHz, CDC13) 5 2.3 7 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)，7·83 (s，1H)，7.84 (s, 1H)。 B.2-溴-1·(1-甲基-1H-吡唑-4-基）乙酮的合成 將1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）乙酮（28.5 g，230 mmol )在二氯甲烷（400 mL)中的溶液用絕對乙醇（100 mL )稀釋和用三溴化吡啶鑰（95%，77.3 g，230 mmol ) 逐部分處理。將反應在室溫下攪拌3小時，在此期間，其 固化；將混合物用二氯甲烷（300 mL)和水（400 mL) 201247673 稀釋，用亞硫酸鈉（5 g)處理並攪拌10分鐘。將有機層 經過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮》用水（200 mL ) 洗滌殘餘物，藉由過濾收集，再次用水洗滌，並乾燥以獲 得呈灰白色固體之產物。產率：41.6 g，205 mmol，89% ο *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.97-7.98 (m, 1H), 7.95 (br s，1H)，4.17 (s，2H)，3.95-3.96 (m，3H)。
步驟 3. [2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑·4-基）-1Η-咪唑-1- 基]胺甲酸第三丁酯的合成 將 2·乙亞胺醯基肼甲酸第三丁酯（17.3 g，99.9 mmol ) 、2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）乙酮（16.89 g ，83.18 mmol)和 N，N-二異丙基乙胺（31.9 mL，183 mmol )合倂於冰冷2-甲基四氫呋喃（400 mL )和1，2-二 甲氧基乙烷（lOOmL)中，並將反應混合物加熱至回流。 φ 2.5小時之後，將反應冷卻並用50%飽和氯化鈉水溶液（ 75 mL)洗滌。用2 -甲基四氫呋喃（100 mL)萃取水層， 及將合倂之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮 。將殘餘物溶解在溫乙酸乙酯（60 mL )中，使冷卻至室 溫，然後經3 0分鐘冷卻至5 °C。藉由過濾收集所產生之固 體和用小量冷乙酸乙酯洗滌，然後用乙醚洗滌，以得到供 呈很淺黃色固體的產物。產率：16.0 g，57.7 mmol，69% ο LCMS m/z 278.5 (M+l). 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ -71 - 201247673 1.49 (br s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.51 (s，1H)，7·60 (s，1H)，8.67 (br s，1H)。 步驟4. 2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑-1-胺 ，三氟乙酸鹽的合成 將[2-甲基-4- ( 1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑-1-基 ]胺甲酸第三丁酯（8·0 g，29 mmol)在二氯甲烷（200 mL)和三氟乙酸（40 mL)中的溶液在室溫下攪拌2.5小 時。在真空中除去溶劑之後，將殘餘物在1:1乙酸乙酯 /庚烷中攪拌1 8小時。藉由過濾分離所產生之固體以得到 呈白色固體的產物。產率·· 5.3 g，18 mmol，62%。在真 空中濃縮母液，並將殘餘物在乙酸乙酯/庚烷/乙醚（50 mL )的1 : 1 : 1混合物中攪拌30分鐘；過濾提供另外呈 白色固體的產物。合倂產率：7.8 g，26·8 mmol，92% » Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/tf) δ 2.54 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.55 (br s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (d, 7=0.7 Hz, 1H), 8. 1 1 (br s，1H)。 步驟 5. N-[2 -甲基- 4·(1-甲基-1H -吡唑-4-基）-1H -咪唑-1-基]亞胺基甲醯胺的合成 將2 -甲基- 4-(1-甲基-1H -吡唑-4-基）-1H -咪唑-1-胺 ，三氟乙酸鹽（103.0 g，353.7 mmol )和甲脒乙酸鹽（98 %，131 g，1.23 mol)合倂於 2-丁醇（350 mL)中。將 反應加熱至1 〇〇t經3小時，此時使其冷卻至室溫並用 201247673 1 ON氫氧化鈉溶液/飽和氯化鈉水溶液的2 : 1混合物（ 3 00 mL)稀釋》激烈攪拌之後，分離該等層，並用2_丁 醇（4x2 5 0 mL)萃取水層。將合倂之有機層在真空中濃縮 ’並用乙腈（5 50 mL)將所產生之固體製成漿液，在室溫 下攪拌2小時和過濾。將收集之固體用無水乙腈（3x100 mL)洗滌，然後於4〇°C下在真空中乾燥2小時以得到呈 灰白色固體之產物。產率：61.5 g，301 mmol，85%。將 φ 母液濃縮至乾，然後溶解在乙腈（200 mL )中且使靜置 18小時。藉由過濾分離所產生之固體以提供呈灰白色固 體之另外產物。合倂產率：64.8 g，317 mmol，90%。4 NMR ( 5 00 MHz > CD3〇D )，假定爲旋轉異構物或互變 異構物的混合物：δ 2.25和2.29 (2 s，3H)，3.88和3.88 (2 s，3Η)，7.03 和 7.19 (2 s，1Η)，7.39 和 7.94 (2 s，1Η)， 7.69 和 7.67 (2 s，1Η)，7.77 和 7.75 (2 s，1Η)。 φ 步驟6. 7 -甲基- 5-(1-甲基-1Η -吡唑_4-基）咪唑並[5,1- fHl，2,4]三畊-4(3H)-酮（C1)的合成 在 63°C下將N-[2-甲基-4- ( 1-甲基-1H-吡唑-4·基）-1H -咪唑-卜基]亞胺基甲醯胺（58.3 g，285 mmol)與 1，1’-羰二咪唑（98%，59.0 g，357 mmol)合倂於四氫呋 喃（114〇 mL)中，並將懸浮液在65°c下攪拌2.5小時。 將混合物冷卻並在真空中濃縮；用甲醇（400 mL )將所產 生之固體製成漿液’加熱至回流經2 0分鐘和冷卻至7 °C ° 收集固體以得到呈淡黃色固體之C1。產率：45.9 g ’ 199 -73- 201247673 m m ο 1，7 0 % 0 LCMS m/z 231.1 (M+l). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H)} 3.88 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)，8.37 (s，1H)，1 1.59 (br s, 1H)。 步驟 7. 4-(氮咀-卜基）-7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）咪唑並[5，l-f][l,2,4]三阱（C2)的合成 將磨細1H-1，2,4 -三唑（ 278 g，4.02 mol)與乙腈（ 700 mL)混合，冷卻至〇°C，並用磷醯氯（62.4 mL，669 mmol )逐滴處理同時維持內溫低於1 5 °C。將懸浮液攪拌 10分鐘，然後在激烈攪拌下用三乙胺（607 mL，4.35 mol )慢慢逐滴處理，同時保持內溫低於48 °C。當反應冷卻至 41 °C，將其攪拌15分鐘，且然後用7-甲基-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基）咪唑並[5，1矸][1，2,4]三畊-4(3^1)-酮（ 7 7.1 g，3 3 5 mmol )逐部分處理。添加完成時，將反應加 熱至73 °C經1小時，然後冷卻至室溫，此時薄層層析（溶 析液：在乙酸乙酯中之10%甲醇）指示完全轉化成三唑-取代之中間物。先後用三乙胺（279 mL，2.00 mol)和氮 咀鹽酸鹽（94.0 g，1.00 mol)處理反應漿料；經1〇分鐘 ，內溫從1 8 °C升高至3 8 °C »將混合物攪拌1小時，冷卻 至15-20°C和過濾。用乙腈（600 mL)洗滌濾餅，並在真 空中濃縮濾液。用水（650 mL )接著氫氧化鈉水溶液（ 1 0N’ 450 mL)稀釋所產生之糊料。此漿料用二氯甲烷（ 3 X 3 5 0 m L )萃取’並將合倂之有機層經過硫酸鈉乾燥和過 201247673 濾。此濾液通過矽凝膠塞（230-400 mesh，150 g)，用二 氯甲烷（1L)接著在乙酸乙酯（1L)中的10%甲醇溶析 。在真空中濃縮合倂之含有產物的析出液，並用第三丁基 甲基醚（3 5 0 mL)洗滌殘餘物，藉由過濾收集，和用乙醚 洗滌。將此固體溶解在水（200 mL )中和用氫氧化鈉水溶 液（5 N，250 mL)稀釋一次以上。用二氯甲烷（3x250 mL )萃取混合物，並將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥， φ 過濾並在真空中濃縮。用第三丁基甲基醚（350mL)洗滌 固體並藉由過濾收集以獲得呈淡黃褐色固體之C2。產率 :82.15 g，305 mmol，91% 0 !H NMR (5 00 MHz, CDCls) δ 2.23 -2.3 0 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.9 8 -4.07 (m, 4H), 7.61 (br s, 1H), 7.61 (br s，1H), 7.85 (s, 1H)。 步驟8. 4-(氮咀-1-基）-7 -甲基-5-{l -甲基- 5- [5 -三氟甲基 •]吡啶-2-基}-111-吡唑-4-基}咪唑並[5，1-£][1，2,4]三阱的合 成 將4-(氮咀-1-基）-7 -甲基- 5-(1-甲基-1H -吡唑-4 -基 )咪唑並[5，1 - f ] [ 1，2，4 ]三哄（1 〇 · 〇 g，3 7 · 1 mm ο 1 ) 、2 -漠-5-(三氟甲基）吡啶（16.8 g，74.3 mmol )和磨碎碳酸鉀 (15·4 g ’ 111 mmol)合倂於反應燒瓶中，用氮沖洗，並 用脫氣1,4-二鸣烷（600 mL)處理。將烯丙基氯化鈀（H )二聚物（693 mg，1.86 mmol)加至此混合物，並用氮 再次清洗該系統。將反應加熱至1 0 2 °C經3 6小時，然後冷 -75- 201247673 卻並在真空中濃縮。將殘餘物分溶在乙酸乙酯（400 mL ) 和鹽酸水溶液（IN，200 mL )之間。將水相用固體碳酸 氫鈉中和並用乙酸乙酯（4x50 mL )萃取。將合倂之有機 層用1 N檸檬酸水溶液洗滌，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌。用Darco®活性碳處理之後，將有機層經過硫酸鈉 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物溶解在最小量的 二氯甲烷中並在減壓下濃縮直到其成爲稠油。添加乙醚（ 1〇〇 mL )，且在攪拌混合物時，固體始開沈澱；在室溫下 繼續攪拌1小時，且然後藉由過濾收集白色固體和用乙醚 洗滌。藉由在真空中濃縮濾液分離母液中的另外產物並在 氧化鋁管柱上層析殘餘物（溶析液：在庚烷中之70 %乙 酸乙酯）。來自管柱之產物從溫在庚烷中之20%乙酸乙 酯再結晶以產生另外呈白色固體的產物。合倂產率：5.3 g，12.8 mmol，35%。將此材料與相似反應之產物合倂（ 總計1 5.5 g，3 7.4 m m ο 1 )，並進一步純化如下。將材料 在室溫下溶解在乙酸乙酯（1〇〇 mL)和2-甲基四氫呋喃 (15 0 mL)的混合物中。添加 SiliaBond®thiol ( SiliCycle，1.35 mmol/g，15 g)，並將混合物攪拌 20 小 時，然後通過矽藻土過濾。將濾液用 Darco®活性碳（ 5〇〇mg)處理並在過濾之前攪拌15分鐘及在減壓下濃縮 。所產生之油與庚烷和乙酸乙酯的1: 1混合物一起共沸 以得到灰白色固體，將其與庚烷（1 00 mL )混合並在室溫 下攪拌6小時。過濾提供呈白色固體的產物。純化產率： 14.4 g，34.7 mmol，93% 0 201247673 LCMS m/z 415.0 (M+l). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.17-2.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.3-3.8 (v br m, 2H), 3.8-4.3 (v br m, 2H), 4.18 (s, 3H), 7.63 -7.66 (m, 1H), 7.66 (s, 1H)，7.79-7.8 3 (m，2H)，8.9 5-8.96 (m，1H)。 實例
N，7-二甲基- 5-{l,甲基- 5-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑- 4-基}咪唑並[5，l-f][l，2,4]三哄-4-胺 步驟1. 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成 將溴化銅（Π) (99%，20.0 g，88.6 mmol)和亞硝 酸第三丁酯（90%，14.1 mL，107 mmol)合倂於乙腈（ # 65 mL)並加熱至65°C。慢慢逐部分添加5-胺基-1-甲基- 1H-吡唑-4-甲酸乙酯（10.0 g，59.1 mmol ) {小心：氣體 釋出！}並將反應在65°C下維持24小時。將混合物冷卻至 室溫，倒進鹽酸水溶液（3N，600 mL )，用乙酸乙酯（ 3 00 mL)稀釋並.攪拌10分鐘。用乙酸乙醋（150 mL)萃 取水層，且將合倂之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾並在真 空中濃縮。經由矽凝膠層析法將殘餘物純化（梯度：在庚 烷中之5%至100%乙酸乙酯，且5-分鐘保持於32%下） ’得到呈淡黃色固體之產物。產率：9.10 g’ 39.0 mmol， -77- 201247673 6 6%。 LCMS m/z 233.3 (M+l). 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.36 (t, J=l.\ Hz, 3H)} 3.92 (s, 3H), 4.32 (q, 7=7.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1 H)。 步驟2. 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
將 5 -溴-1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯（8.00 g，34.3 mmol)在四氫呋喃（60 mL)、水（20 mL)和乙醇（20 mL)中的懸浮液用氫氧化鋰一水合物（3.17 g，75.5 mmol )處理並在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑 以得到白色固體殘餘物，將其用水（50 mL )稀釋，用乙 醚（50 mL)洗滌並用6N鹽酸水溶液調整至pH 2.5。液 用2-甲基四氫呋喃（2x125 mL )萃取稠懸浮，並將合倂 之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到呈 灰白色固體之產物。產率：6.49g，31.7mmol，92% »
LCMS m/z 205.2 (M+l). 'H NMR (500 MHz, DMSO-心）δ 3.86 (s，3H), 7.91 (s，1H)，12.64 (br s，1H)。
步驟3 . 2 -溴-1 - ( 5 -溴-1 -甲基-1 H -吡唑-4 -基）乙酮的合成 將 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸（6.4 g，31 mmol) 在甲醇（100 mL)中的溶液放在水浴中，以單一部分用甲 醇鈉（95% ’ 1.86 g，32.7 mmol)處理並在室溫下攪拌 30分鐘。在真空中除去揮發物之後，將該鈉鹽從庚烷（ 100 mL)濃縮二次。然後將其懸浮在二氯甲烷（1〇〇 mL -78- 201247673 )中並用草醯氯（3.15 mL，35.9 mmol)接著N，N-二甲基 甲醯胺（2滴）處理。將反應在室溫下攪拌20小時，然 後在減壓下濃縮。將固體殘餘物懸浮在乙腈（1 〇〇 mL )中 ，用（三甲矽基）重氮基甲烷在乙醚中的溶液（2M，39.0 mL，78.0 mmol)逐滴處理並攪拌3小時。將混合物冷卻 至0°C和逐滴添加溴化氫（在乙酸中之33%，21.9 mL， 125 mmol)。在0 °C下1小時之後，濃縮反應混合物，並 g 將固體殘餘物與庚烷（250mL)混合和再濃縮。用乙酸乙 酯（100 mL )稀釋殘餘物，並與飽和碳酸氫鈉水溶液（ 1 00 mL ) —起激烈攪拌。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾 和在真空中濃縮；經由矽凝膠層析純化粗製產物（梯度： 在庚烷中之I2%至100%乙酸乙酯）以得到呈灰白色固體 之產物，藉由LCMS分析之大約85%純度。產率：8. 10 g ，大約78% (校正純度）。 LCMS m/z 282.8 (M+l). 'h NMR (500 MHz, CDClj) δ • 3.93 (s，3H)，4.25 (s，2H)，8.01 (s，1H)。 步驟4.[4-(5-溴-1-甲基-11^-吡唑-4-基）-2-甲基-111-咪 唑-1-基]胺甲酸第三丁酯的合成 將2_乙亞胺醯基肼甲酸第三丁酯（5.9 g，34 mmol) 、2-溴-1-( 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）乙酮（來自前述 步驟，8.00 g’大約24 mmol)和N，N-二異丙基乙胺（ 1 0_9 mL，62.6 mmol )在 2 -甲基四氫呋喃（2 0 0 m L )和 1，2-二甲氧基乙烷（50 mL)的混合物中加熱至回流。2.5 -79- 201247673 小時之後，將反應冷卻並用50%飽和氯化鈉水溶液（75 mL)洗滌。用2-甲基四氫呋喃（50 mL)萃取水層，並將 合倂之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。將 殘餘物層析（梯度：在二氯甲烷中之〇%至8%甲醇）， 並將經純化材料（7.5 g)溶解在乙醚（25 mL)中，用己 烷（4滴）處理，且使結晶。收集所產生之固體並用小 量冷乙醚洗滌以得到呈很淡的粉紅色固體之產物。產率： 6.49 g，18.2 mmol，59% 經 2 步驟。 LCMS m/z 3 5 8.4 (M+l). 'H NMR (5 00 MHz, CDC13) δ 1.49 (br s, 9H), 2.16 (br s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.8-9.3 (v br s，1H)。 步驟 5.4-(5-溴-1-甲基-111-吡唑-4-基）-2-甲基-11咪 唑-1-胺，三氟乙酸鹽的合成 將[4 - ( 5 -溴-1 -甲基-1 Η -吡唑-4 -基）-2 -甲基-1 Η -咪 唑-1-基]胺甲酸第三丁酯（5.00 g，14,0 mmol)溶解在二 氯甲院（120 mL)中，用三氟乙酸（20.9 mL，281 mmol )處理，並攪拌2.5小時。在真空中除去揮發物之後，用 乙醚（1 00 mL )稀釋油狀殘餘物。將所產生之懸浮液攪拌 在室溫下3 0分鐘，且然後收集固體及用乙醚洗滌以得到 呈灰白色固體之產物。產率：4.98 g，13.5 mmol，96%。 LCMS m/z 25 6.3 (M+l). 'H NMR (5 00 MHz, CD3〇D) δ 2.65 (s，3H)，3.95 (s，3H)，7.68 (s，1H)，7.86 (s，1H)。 201247673 步驟 6· N-[4-(5 -溴-1-甲基-1H -吡唑-4 -基）-2 -甲基-1H-咪唑-1-基]亞胺基甲醯胺的合成
將4-(5 -溴-1-甲基-1H -吡唑-4-基）-2 -甲基-1H -咪唑· 1-胺、三氟乙酸鹽（4.90 g，113.2 mmol)與甲眯乙酸鹽 (98%，4.92 g，46.3 mmol)合倂於 2-丁醇（40 mL)中 ，並將反應混合物在1 〇〇°C下加熱6小時，然後使冷卻至 室溫和攪拌18小時。藉由過濾收集灰白色固體和用2-丙 醇接著乙醚洗滌。然後固體與氫氧化銨水溶液（7.5M，40 mL) —起硏磨；過濾得到白色固體，將其用2-丙醇接著 乙醚洗滌以得到產物。產率：2.70 g，9.54 mmol，7 2 % ° 'HNMR ( 5 00 MHz，CD3OD)，假定爲旋轉異構物或互 變異構物的混合物：δ 2.26和2.31 (2 s，3H)，3.89和3.89 (2 s，3Η)，7.26 和 7.40 (2 s，1Η)，7.41 和 7.96 (2 br s， 1H)，7.85 和 7.82 (2 s，1H)。 φ 步驟7· 5- ( 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-7·甲基咪唑並 [5，11][1，2,4]三畊-4(31〇-酮（〇3)的合成 將 1，1’-羰雙（1H-1，2,4-三唑）（90%，2.69 g，14.8 mmol)和 N-[4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-甲基-1H-咪唑-1-基]亞胺基甲醯胺（2.69 g，9.50 mmol)合倂 於I，4-二噚烷（63 mL )中並將混合物在室溫下攪拌3.5 小時，然後加熱至50t經1小時。添加另外1，1’-羰雙（ 1H-1，2,4 -三唑）（90% ’ 1.34 g’ 7.35 mmol)，並持續 加熱30分鐘。添加另1，1 羰雙（1 h-1，2,4-三唑）（90 -81 - 201247673 %，269 mg，1.48 mmol)之後，在50 °C下進行加熱另外 75分鐘。使反應冷卻至室溫，且然後濃縮至其原體積之 一半；收集沉澱物並用乙酸乙酯洗滌以得到白色固體。將 此溶解在甲醇（50 mL )中，濃縮至乾並與水（25 mL ) 一起硏磨。收集固體之後，用2-丙醇接著乙醚洗滌固體 以得到呈白色固體的C3。產率：1 .95 g，6.3 1 mmol，66 LCMS m/z 309.4 (M+l). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.17 (s, 1 H)，1 1 .69 (br s，1 H)。 步驟8. 5-( 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-7-甲基-4-( 1H-1,2,4-三唑-1-基）咪唑並[5，1-^[1，2,4]三畊的合成 將 1 Η-1，2,4-三唑（4.49 g，65.0 mmol )與乙腈（40 mL)混合並冷卻至〇°C。添加磷醯氯（1.78 mL，19.4 mmol )，接著逐滴添加三乙胺（10.9 mL，78.2 mmol)。 添加完成之後使溫度在1 5 - 2 0 °C下維持3 0分鐘。此時，添 加 5-(5-漠-1-甲基-1^1-吡哩-4-基）-7-甲基咪卩坐並[5，1-f][l，2,4]二哄- 4(3H)-嗣（2.0 g，6.5 mmol)，並使反 應混合物加熱至室溫，然後加熱至7 0 °C經1 8小時。將反 應冷卻並倒進l〇°C的磷酸鉀（97%，6.56 g，30.0 mmol )在水（30 mL)中之溶液。攪拌5分鐘之後，將混合物 用固體氯化鈉（5 g )處理並攪拌另外5分鐘。分離該等 層’並用乙酸乙醒萃取水層二次。將合倂之有機層用飽和 -82- 201247673 氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，和過濾。在真空中 除去溶劑以得到呈橙色糊料之粗製產物（2.1 g ;以 A NMR測量含有一些三乙胺），其使用於下一反應而沒有 另外純化。1H NMR(400 MHz，CDC13)，產物峰：82.86 (s, 3H) , 3.89(s, 3H) , 7.66(s, 1H) , 7.94(s, 1H), 8.36 ( s, 1H ) , 8.95 ( s, 1H )。 j 步驟9· 5-( 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-N, 7-二甲基咪唑 並[5，1八][1，2,4]三哄-4-胺（〇4)的合成 將甲胺（4.31 mL的在四氫呋喃中之2M溶液，8.62 mmol)加至碳酸鉋（9.78 g，30.0 mmol)和 5-(5 -溴-1-甲基-1H-H比哩-4-基）-7 -甲基- 4-(1Η-1，2,4 -二哩-1-基）味 唑並[5，l-f][l，2,4]三畊（來自前述反應，2.1 g)在N，N-二甲基甲醯胺（12 mL)的混合物中，並將反應在室溫下 攪拌1小時。其用水和飽和氯化鈉水溶液的1 : 1混合物 φ 停止反應，然後用乙酸乙酯（2x20 mL)和用四氫呋喃（ 1 0 m L· )萃取。將合倂之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾並 在真空中濃縮以提供C4。產率：1.65 g，5.12 mmol，78 %經過2個步驟。 LCMS m/z 322.1 (M+l). 'Η NMR (500 MHz, CDC13) δ 2.70 (s, 3H), 3.10 (d, / = 4.9 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.46-5.52 (m，1H)，7.69 (s，1H)，7_97 (s，1H)。 步驟10. N，7-二甲基-5-{l-甲基-5-[4-(三氟甲基）苯基]- -83- 201247673 1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,l-f][l，2,4]三哄-4-胺的合成 將5- ( 5-溴-1·甲基-1H-吡唑-4-基）-N，7-二甲基咪唑 並[5，1-f][l，2,4]三哄-4-胺（13.26 g，41.16 mmol)和[4-(三氟甲基）苯基]硼酸（98%，9.72 g，50.2 mmol)合 倂於乙醇（126 mL)中，並將所產生之漿體用磷酸鉀（98 %，11.13 g，51.39 mmol)在水（42 mL)中的溶液處理 並加熱至70°C經40分鐘，期間以起泡器施用劇烈氮流。 添加肆（三苯鱗）IG (0) (482 mg，0.417 mmol)之後 ，將反應混合物在回流下加熱3.5小時，然後冷卻至室溫 並搅拌另外16小時。用棉塞過濾混合物，並在真空中濃 縮濾液，然後用2 -甲基四氫呋喃（2x200 mL)再濃縮。 將殘餘物在2-甲基四氫呋喃（150 mL)中復原和用鹽酸 溶液（1 Μ ’ 70 mL，攪拌20分鐘）萃取。移除水層（PH 〜2-3)。[此步驟除去大部分的脫溴起始材料；重要的是 :HC1洗滌的pH爲 2 2]。用1M鹽酸溶液有機層萃取二 次：首先用100 mL (攪拌40分鐘），然後用75 mL (攪 拌20分鐘）。用2-甲基四氫呋喃（80 mL，攪拌30分鐘 )回萃取100 mL水層以除去一些顏色。合倂二個鹽酸層 並用氫氧化鈉水溶液（5 Μ，35.5 mL)處理，其pH調整 至6。用2 -甲基四氫呋喃（130 mL)萃取所產生之混合物 ;將有機層通過硫酸鈉塞（74 g)並在真空中濃縮至大約 150 mL的體積。將此用Darco® G-60活性碳（5.03 g)處 理’並在旋轉蒸發器上於5 0 °C水浴中旋轉1小時。將溫溶 液通過矽藻土墊過濾，用2 -甲基四氫呋喃沖洗，且在減 -84 - 201247673 壓下濃縮濾液。將所產生之淺黃色泡體用第三丁 (150 mL)處理並在5〇°C水浴中旋轉5分鐘， 至室溫並攪拌經1小時。將所產生之漿體在冰浴 保持另外30分鐘。藉由過濾收集固體並用冷第 基醚（用冰-飽和氯化鈉水溶液浴冷卻；79 mL ) 後在庚烷（1 5 0 mL )中製成漿體。將此混合物在 縮至小體積和用庚烷（2x150 mL)再濃縮至大| 之最終體積。過濾提供呈白色固體的產物。產I g，3 0.7 5 mmol，15% 〇 LCMS m/z 388.2 (M+l). 'H NMR (400 MHz, 2.65 (br s, 3H), 3.00 (d, 7=5.0 Hz, 3H), 3.95 5.49-5.57 (m, 1H), 7.61 (br AB 四重峰，*/ΑΒ △ vAB = 41.4 Hz，4H)，7.73 (s，1H)，7.91 (br s，1H) 實例4 • 4-(氮阻-1-基）-5-[5-(4-氯苯基）-1-甲基-1^ ]-7-甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄 基甲基醚 然後冷卻 中冷卻且 三丁基甲 沖洗，然 真空中濃 句 5 0 m L ^ ： 11.91 CDC13) δ (s，3Η)， = 8.2 Hz, 唑-4-基 -85- 201247673
步驟1. 4 -氯-7-甲基-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基）咪唑並 [5，1-Π[1，2,4]三哄的合成
經5分鐘將磷醯氯（16_07 g，104.8 mmol)加至7-甲基-5- ( 1-甲基-1H-吡唑-4-基）咪唑並[5，1矸][1，2,4]三 哄-4 (3H)-酮（11.98 g，52.03 mmol)在甲苯（180 mL )中的漿體。添加N，N-二異丙基乙胺（27.04 g’ 209.2 mmol )，並將反應混合物在100°C下加熱〗5小時。將混 合物冷卻至室溫，此時LCMS分析指示反應不完全；添 加另外磷醢氯（3.98 g，26.0 mmol )，並將反應在1〇〇 °C 下加熱22小時。將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷（24 mL)稀釋並在室溫下攪拌48小時。經50分鐘，將反應 混合物加至三乙胺（58 mL)、甲苯（60 mL)和水（120 mL )的混合物，同時將內溫維持在低於34°C。繼續攪拌 另外15分鐘。用甲苯（120 mL)萃取水層一次，並將合 倂之有機層用飽和氯化鈉水溶液（200 mL)洗滌並藉由通 過硫酸鈉塞（7 1 g)乾燥。在真空中濃縮濾液以得到呈深 -86- 201247673 橙色固體之粗製產物（9.77 g):此用四氫呋喃（60mL )處理並加熱至回流經1 5分鐘以得到溶液。將此溶液冷 卻至室溫經3 0分鐘，造粒3 0分鐘，然後在冰浴中冷卻並 攪拌3 0分鐘。藉由過濾收集所產生之固體和濾餅用預冷 卻的第三丁基甲基醚（用冰-飽和氯化鈉水溶液浴冷卻： 6 5 mL)沖洗。獲得呈鮮橙色固體之產物。產率：7.59 g ，30.5 mmol，59% 。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.75 (s, 3H), 3.99 (s, 3H)，7.90 (s, 1H)，8.00 (s，1H)，8.12 (s，1H)。 步驟 2. 4-(氮咀-1-基）-7 -甲基-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基）咪唑並[5,l-f][l，2,4]三畊的合成 將氮咀（9.21 g，161 mmol)在二氯甲院（75 mL) 中的溶液加至4-氯-7-甲基- 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）咪 唑並[5，14][1，2,4]三哄（38.148，153.4 111111〇1)在二氯甲 φ 烷（310mL)中的溶液。攪拌5分鐘之後，將反應用碳酸 氫鈉水溶液（0.89M，260 mL，231 mmol)處理並激烈攪 拌2小時。相分離之後，藉由過濾收集白色固體且與水和 二氯甲烷混合；其並沒有完全溶解。過濾提供第二種水/ 二氯甲烷混合物，將其與原濾液合倂。分離該等層，和用 二氯甲烷萃取水層（3x100 mL)。用飽和氯化鈉水溶液（ 25 0 mL )洗滌合併之有機層，然後經過硫酸鈉乾燥和過濾 。將濾液在旋轉蒸發器上在45 °C下濃縮直到固體開始在燒 瓶中形成。添加第三丁基甲基醚（400 mL)並攪拌，並將 -87- 201247673 混合物造粒1小時。過濾提供呈白色固體的產物。產率： 36.07 g，133.9 mmol，87%。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.23-2.31 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98 -4.08 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.62 (s，1H)，7_85 (s，1H)。 步驟 3. 4-(氮咀-1-基）-5-[5·(4-氯苯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5，14][1,2,4]三哄的合成 將4-(氮咀-1-基）-7-甲基-5- ( 1-甲基-1H-吡唑-4-基 )咪唑並[5，14][1，2,4]三哄（10.〇8，37.1111111〇1) 、1-溴- 4-氯苯（14.2 g，74.2 mmol)、現磨碳酸鉀（15.4 g，111 mmol )和烯丙基氯化鈀（Π )二聚物（970 mg，2.60 mmol )合倂於反應燒瓶中；然後將燒瓶在真空下排空和 用氮沖洗。添加1,4-二鸣烷（180 mL)，及在室溫下攪拌 反應。將混合物在真空下脫氣，並將氮通過其起泡經5分 鐘。排空-氮沖洗步驟重複另外二次。將反應加熱至l〇〇°C 經72小時，然後冷卻至室溫和與用5.0 g的4-(氮咀-1-基）-7-甲基-5-(1·甲基-1H -吡唑-4 -基）咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄進行之相同反應合倂。在真空中濃縮合倂之 反應混合物，及懸浮在乙酸乙酯中之後，將殘餘物施用於 蓋上矽藻土之矽凝膠墊。該墊用乙酸乙酯（1.5 L)接著 乙酸乙酯/甲醇的9:1混合物（1 L)溶析。在真空中濃 縮合倂之溶析液以得到（25 g )，將其溶解在乙酸乙酯（ 500 mL)中並用鹽酸溶液（1M，300 mL)萃取。將水層 201247673
用1M氫氧化鈉水溶液鹼化，並用乙酸乙酯萃取（2x250 mL)。將二有機層合倂和用檸檬酸水溶液（1M，200 mL )洗滌，並用乙酸乙酯萃取檸檬酸水層（8xl〇〇 mL)。然 後將合倂之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液/飽和氯化鈉水 溶液的1 : 1混合物洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾並在減 壓下濃縮。將所產生之固體在庚烷（〜mL)和乙酸乙 酯（〜15 mL)的熱混合物中攪拌，冷卻至室溫並攪拌16 小時。經由過濾分離固體以得到白色粉末（1 0.6 g )。爲 了除去殘留的蹈（0.3% ，QTI Analytical Services analysis)，將此材料在室溫下溶解在乙酸乙酯（100 mL ) 和 2-甲基四氫呋喃（150 mL )的混合物中和用 SiliaBond®thiol ( SiliCycle, 1.35 mmol/g > 5 g > 6.75 mmol之活性）處理》將混合物攪拌20小時，然後通過矽 藻土過濾。將濾液用Darco®活性碳（500 mg)處理及在 過濾之前攪拌15分鐘並在減壓下濃縮。所產生之油與庚 烷和乙酸乙酯的1 : 1混合物共沸以得到白色固體（9.9 g )，其與庚烷（80 mL)和乙酸乙酯（10 mL)的混合物 在回流下一起硏磨，然後冷卻至室溫並攪拌另外36小時 。過濾提供呈白色固體的產物。產率：9.48 g，25.0 mmol ，67 % 。 LCMS m/z 380.0 (M+l). 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 2.21-2.28 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.4-4.4 (v br m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) -89- 201247673 實例5 4-(氮咀-1-基）-5-[5- ( 5-氯吡啶-2-基）-丨_甲基_1H-吡 唑-4-基]-7 -甲基咪唑[5,丨·f][i，2,4]三哄的合成
標題產物係根據實例2中用於合成4-(氮咀-1-基）-7 -甲基- 5- {l -甲基-5-[5-(三氟甲基）吡啶-2 -基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5，14][1，2,4]三哄之步驟進行，除了使用2-溴-5-氯吡啶代替2-溴-5-(三氟甲基）吡啶之外。在此情 形下’檸檬酸洗滌之後，將有機層乾燥，過濾並在減壓下 濃縮以得到淡黃色固體，然後從甲醇將其再結晶。將該固 體溶解在2 -甲基四氫呋喃（300 mL)中，用矽凝膠處理 並攪拌18小時。添加Darco®活性碳（2 g)，且將混合 物攪拌30分鐘，在該時其通過矽藻土墊過濾並在真空中 濃縮以得到呈白色固體的產物。產率：1 7.6 g，46.2 mmol ，52% 〇 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.16-2.25 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.3-3.8 (v br m, 2H), 3.8-4.3 (v br m, 2H), 4.12 (s, 3H), 7.40 (dd, /=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, 7=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 8.65 (dd, 7 = 2.5, 0.7 Hz, 1H)。 -90 - 201247673 實例6
5-{5-[4-(二氟甲基）苯基卜；ι•甲基·1Η•吡唑-4·基卜Ν，7·二 甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三畊-4_胺 ® 步驟丨· 2-[4·( —氟甲基）苯基]-4,4,5,5-四甲基_1,3,2-二 吗硼院（dioxaborolane) (C5)的合成。 A. 1-溴_4-(二氟甲基）苯的合成。經2〇分鐘將（二乙胺 )二氟化硫（46 g’ 0.29 mol)逐部分加至4_溴苯甲醛（ 37.7 g，0.204 mmol)在二氯甲烷（17〇 mL)中的溶液， 並將反應混合物在回流下加熱1小時。然後使其冷卻至室 溫’攪拌1 8小時’及在〇 °c下經3 〇分鐘慢慢加至飽和碳 〜酸氫鈉水溶液（3 7 7 m L )的攪拌溶液。使雙相混合物加熱 ^ 至室溫，並攪拌15分鐘。用二氯甲烷（2x80mL)萃取水 層且將合倂之有機層用飽和氯化鈉水溶液（80 mL)洗滌 ’經過硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮以得到金色油。使用 6 0克批量的4 -溴苯甲醛（總起始材料：6 3 8 g，3.4 5 m ο 1 )將反應重複另外10次，及合倂所產生之油並藉由蒸餾 (b . p . 1 0 2 °C在下3 7 m m H g )純化以得到呈無色油之產物 。產率：577.3 g，2.79 mol，81%。 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ 6.62 (t, J=56.3 Hz, 1H), 7.40 (br d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.61 (br d, 7=8.6 Hz, 2H) 〇 -91 - 201247673 Β· 2-[4-(二氟甲基）苯基]-4,4,5,5-四甲基- ΐ·3,2_二噚硼 烷的合成 將[1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯鈀（π) ( 25.25 g，34.5 mmol)以整部分加至1-溴-4-(二氟甲基）苯（ 160 g - 0.77 mol ) 、4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-聯- l，3,2-二卩号硼烷（392.5g，l·55m0l)和乙酸鉀（3o3g, 3.09 mol)在1,4-二噚烷（2.42 L)中的脫氣混合物中， 並將反應加熱至1 〇 〇 °C經1 8小時。然後將混合物冷卻至室 溫及通過矽藻土過濾，用乙酸乙酯（3 L)洗滌。在真空 中濃縮濾液以產生暗褐色油。使用50 g、160 g和156 g 批量的1-溴-4-(二氟甲基）苯（總起始材料，526 g， 2.54 mol)，將反應重複另外3次，並藉由在矽凝膠上層 析（梯度：在庚烷中之〇%至3%乙酸乙酯）將合倂之粗 製產物純化二次以得到黃白色固體（803 g )。在-20°C下 將此從甲醇（1.6 L)再結晶，並將濾液濃縮至其原體積 之一半，冷卻，並藉由過濾收集所產生之固體。在-20°C 下從庚烷（500 mL )將合倂之固體（426 g )再結晶’然 後熔融並倒進在甲醇-冰浴中冷卻之甲醇（200 mL)中。 將混合物搗碎和過濾以產生呈固體之C5 °產率：25 0·7 g ，0.987 mmol，39%。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.37 (s，12H)，6.65 (t， J = 56.4 Hz, 1H), 7.52 (br d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.92 (br d, •7=8.0 Hz, 2H) » 201247673 步驟2. 5-{5-[4-(二氟(甲基）苯基]-i_甲基比哩-4-基 }-氺7-二甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄-4-胺的合成 將[5- ( 5 -溴-1-甲基-1H -吡唑-4-基）-N，7 -二甲基咪唑 並[5，1-f][l，2，4]三哄-4-胺（13.01 g，40.38 mmol)和 2-[4-(二氟甲基）苯基]-4,4,5,5-四甲基-1，3，2 -二卩等硼院（ 12_75 g’ 50.18 mmol)合倂於乙醇（126 mL)中，並所 φ 產生之漿體用磷酸鉀（98%，11.04 g，50.97 mmol )在水 (4 2 m L )中的溶液處理且加熱至7 0 °C經3 0分鐘，期間 以起泡器施用劇烈氮流。添加肆（三苯膦）鈀（〇 )( 4 8 1 mg’ 0.416 mmol)之後’將反應混合物在回流下加熱4小 時，然後冷卻至室溫並攪拌另外1 6小時。用棉塞過濾混 合物，並在真空中濃縮濾液，然後用2 -甲基四氫呋喃（2 xl5〇 mL)再濃縮。將殘餘物在2 -甲基四氫呋喃（150 mL )中復原和用鹽酸溶液（1 Μ，70 mL，攪拌20分鐘）萃 Φ 取。移除水層（pH〜2-3)。用1M鹽酸水溶液萃取有機 層二次：首先用100 mL (攪拌1小時），然後用75 mL (攪拌20分鐘）。用2-甲基四氫呋喃（75 mL，攪拌20 分鐘）回萃取1 00 mL水層以除去淺黃色顏色；從此有機 層沈澱固體，收集該固體並用第三丁基甲基醚沖洗以得到 X射線品質晶體。單晶X-射線分析顯示此材料爲產物的 鹽酸鹽之一水合物。合倂二個鹽酸層並用氫氧化鈉水溶液 (5 Μ，35.5 mL)處理，其pH調整至6。用2·甲基四氫 呋喃（150 mL)萃取所產生之混合物；將有機層通過硫酸 -93- 201247673 鈉塞（58 g)並在真空中濃縮至大約i5〇 mL的體積。將 此黃色溶液用Darco® G-60活性碳（5.03 g )處理，並在 旋轉蒸發器上於50°C水浴中旋轉1 .5小時。將溫溶液通過 矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮濾液。將所產生之淺黃色 固體用第三丁基甲基醚（ 250 mL)處理並在旋轉蒸發器上 於55 °C水浴中旋轉1小時。使用旋轉蒸發器除去大約1〇〇 mL的溶劑，並將所產生之混合物冷卻至室溫且攪拌經歷 1小時。然後使漿體在冰浴中冷卻並攪拌另外3 0分鐘。 藉由過濾收集固體並用冷卻第三丁基甲基醚（在冰·飽和 氯化鈉水溶液浴中冷卻；50 mL )沖洗以得到呈粉狀白色 固體之產物。產率：11.27 g，30.51 mmol，76%。 LCMS m/z 370.2 (M+l). !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.65 (br s, 3H), 2.98 (d, J=5.1 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.48 -5.5 5 (m, 1H), 6.65 (t, 7=56.3 Hz, 1H), 7.52 (br AB 四重峰，《/ΑΒ = 8·4 Hz，ΔνΑΒ = 17.9 Hz，4H), 7.73 (s，1H)， 7.90 (br s，1H)。 實例
叱7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基}-11 吡唑-4-基}咪唑並[5，l-f][l，2,4]三哄-4-胺 201247673 步驟 1. N-(4-甲氧基苯甲基）-N,7-二甲基- 5-(1-甲基― 1H-吡唑-4-基）咪唑並[5，14][1，2,4]三哄-4-胺（06)的合 成
以類似於實例2中製備4-(氮咀-1·基）-7-甲基-5-( 卜甲基-1H-吡唑-4-基）咪唑並[5，l-f][l，2,4]三哄所述之方 式合成產物，除了利用1- ( 4-甲氧基苯基）-N-甲基甲胺 代替氮咀鹽酸鹽之外，和處理有些修改：漿體用二氯甲烷 萃取之後，將合併之有機層用1 N氫氧化鈉水溶液洗滌， 用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並經過硫酸鈉乾燥。過濾之後 ，在真空中濃縮濾液和通過矽凝膠之短管柱（溶析液：在 乙酸乙酯中之5%甲醇）。在減壓下濃縮溶析液，並用第 三丁基甲基醚接著乙醚洗滌所產生之固體，以提供C6。 產率：36.0 g，99.1 mmol，76%·。 LCMS m/z 364.2 (M+l). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.67 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), φ 4.66 (s, 2H), 6.82 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (br d, 7=8.6 Hz, 2H), 7.58 (s，1H), 7.62 (s，1H), 7.89 (s, 1H)。 步驟2. N-(4-甲氧基苯甲基）-N，7-二甲基甲基·5· [5-(三氟甲基）吡啶-2-基]-1 Η-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-ΠΠ，2,4]三哄-4-胺的合成 將Ν-(4-甲氧基苯甲基）-Ν，7·二甲基- 5-(1-甲基-1H-吡唑-4·基）咪唑並[5，l-f][l,2,4]三哄-4-胺（1〇.〇 g ’ 27.5 mmol ) 、2 -溴-5-(三氟甲基）耻 D定（12.4 g，54.9 -95- 201247673 mmol)和粉狀碳酸鉀（11.4 g，82.5 mmol)合倂於1，4-二鸣烷（90 mL)中並在回流下加熱10分鐘。添加烯丙基 氯化IG二聚物（98%，514 mg，1.38 mmol)，及在覆蓋 Q-TubeTM ( q LabteCh)的密封管中將反應在160°C下加熱 22小時。將反應冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物 懸浮在乙酸乙酯中，通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮。矽 凝膠層析法（梯度：在庚烷中之50%至100%乙酸乙酯） 提供淺棕色泡體（7.85 g)，將其從庚烷（〜100 mL)和 乙酸乙酯（~5 mL )結晶以提供呈淺棕色粉末之產物。產 率：7.00 g，13·8 mmol，50% 〇 LCMS m/z 5 09.1 (M+l). 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 2.54 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.34 (br s, 2H), 6.76 (br d, 7=8.8 Hz, 2H), 6.94 (br d, •7=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, ·7=8·3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (dd, 7=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.9 5- 8.96 (m, 1H) 步驟3. N，7-二甲基-5-{l-甲基-5-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5，14][1，2,4]三畊-4-胺的合成 將N-(4-甲氧基苯甲基）-N，7-二甲基- 甲基- 5- [5 -(三氟甲基）吡啶-2 -基]-1 Η -吡唑-4 -基}咪唑並[5，1 -f][l，2,4]三哄-4-胺（7.00 g，13.8 mmol)溶解在二氯甲院 (46 mL )中和用三氟乙酸（40 mL，520 mmol )和甲氧 基苯（99.7%，7.0 mL，64 mmol )處理。將反應混合物 -96- 201247673 在4〇 °C下加熱4小時，然後在真空中濃縮。添加1N氫氧 化鈉水溶液’並用乙酸乙酯萃取混合物。在減壓下濃縮有 機層以得到粗製產物（1 2 g)，將其與來自此反應二個另 外操作之粗製產物（總起始材料：18.09 g，35.57 mmol) 合倂。將合倂之材料溶解在熱甲醇中，使略爲冷卻，和用 Darco®活性碳（8 g )處理；將此混合物在50〇c下加熱1 小時並通過矽藻土過濾。減少濾液之體積，和留置溶液使 結晶18小時。以1H NMR測定所產生之米色晶體，含有 殘餘甲氧基苯。與乙醚一起硏磨得到呈白色固體的產物。 合併產率：8.73 g，22.5 mmol，63%。 LCMS m/z 3 8 9.2 (M + l). *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 7.38 (br d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 9.02-9.04 (m, 1 H) » N- (4 -甲氧基苯甲基）-N，7-二甲基- 5-{l·甲基- 5-[5-(三 氟甲基）吡啶-2 -基]-1 Η -吡唑-4 -基}咪唑並[5，1 - f] [ 1 ,2，4 ] 三哄-4-胺的替代製備 步驟1. 5- (5-溴-卜甲基-1H-吡唑-4-基）-4-氯-7-甲基咪 唑並[5，1-门[1，2,4]三哄的合成 將5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-7-甲基咪唑並 [5，1-【][1，2,4]三哄-4(3^1)-酮（10.0〇£，32.35 111111〇1) 在甲苯（100 mL)中的混合物用磷醯氯（9.05 mL，97.1 mmol )處理。逐滴添加N，N-二異丙基乙胺（28.2 mL， -97- 201247673 162 mmol)之後，將混合物在105 °C下加熱24小時。將 反應冷卻至室溫，且然後用二氯甲烷（20 mL )稀釋及經 1 〇分鐘加至由三乙胺（30 mL )、甲苯（50 mL )和水（ 80 mL)組成之溶液，同時保持內溫低於36°C。攪拌另外 20分鐘之後，分離該等相，並用甲苯（1〇〇 mL)萃取水 層（pH〜7 )。將合倂之有機層用檸檬酸水溶液（1M， 1 50 mL )洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸 鎂乾燥和過濾。在真空中濃縮濾液以得到呈固體之產物。 產率：9.80 g，29.9 mmol，92%。 LCMS m/z 3 2 8.9 (M+l). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.78 (s，3H)，3.97 (s，3H)，7.75 (s，1H)，8.18 (s，1H)。 步驟2. 5- ( 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-N- ( 4_甲氧基苯 甲基）-Ν，7·二甲基咪唑並[5,14][1，2,4]三哄-4-胺的合成 用1-(4-甲氧基苯基）-Ν-甲基甲胺（4.52 g，29·9 mmol)處理 5-(5-溴-1-甲基-1H·吡唑-4-基）-4-氯-7-甲 基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄（9.8〇8，29.9 1«111〇1)在二氯 甲烷（100 mL)中的溶液。在室溫下攪拌1〇分鐘之後， 將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液溶液（1〇〇 mL)稀釋並攪拌 另一小時。然後將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌’經過 硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到呈固體之產物 。產率：12.9 g，29.2 mmol，98%。 LCMS w/z 443.9 (M+l). ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.71 (s，3H)，2_79 (s，3H)，3.78 (s，3H)，3.89 (s，3H)， 201247673 4.67 (br s, 2H), 6.82 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 (br d, J=8.6 Hz, 2H)，7.64 (s，1H)，7.92 (s，1H)。 步驟3. N-(4-甲氧基苯甲基）-N，7-二甲基-5-{l-甲基·5-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]-1Η-吡唑-4-基}咪唑並[5, 1-f][l,2,4]三哄-4-胺的合成
將5 - ( 5 -溴-1 -甲基-1 Η -吡唑-4 -基）-N - ( 4 -甲氧基苯 甲基）-Ν，7-二甲基咪唑並[5，l-f][l,2,4]三畊-4-胺（3.35 g ，7.57 mmol)在四氫呋喃（75 mL)中的溶液冷卻至 -78°C並用正己基鋰（在己烷中之2.3 Μ溶液，3.46 mL， 7.9 6 mmol )處理5分鐘。將反應混合物攪拌30分鐘，和 然後以一整部分用氯化鋅（99.5%，1.30 g，9.49 mmol) 在四氫呋喃（20 mL)中的-78 °C溶液處理。在-78 °C下攪拌 5分鐘之後，將反應加熱至室溫經30分鐘。添加2-溴-5- (三氟甲基）吡啶（2.5 7 g，U . 4 mmol )之後，將反應混 φ 合物加熱至50 °C，用肆（三苯膦）鈀（〇) (99.9%’ 87.9 mg，0.076 mmol)處理，並在回流下保持4小時。 將反應冷卻並在真空中濃縮；將殘餘物溶解在乙酸乙酯中 並用水、飽和氯化銨水溶液、及飽和碳酸氫鈉水溶液依序 洗滌。經過硫酸鎂乾燥之後，將產物溶液過濾並在真空中 濃縮。經由矽凝膠層析法（梯度：在庚烷中之〇%至100 %乙酸乙酯）之純化得到淡黃色油（2·3 g ) ’將其從庚 烷結晶以得到呈白色粉末之產物。產率：1 · 5 8 g ’ 3 .1 1 mmol，41 % 。 -99- 201247673 APCI m/z 509.5 (M+l). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.54 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.34 (br s，2H), 6.76 (br d, /=8.8 Hz, 2H), 6.94 (br d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (dd, 7=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.94-8.96 (m, 1H)
4-(氮咀-1-基）-5-[5- ( 4 -甲氧基-2 -甲基苯基）-1-甲基-1H -吡唑-4-基]-7 -甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三畊
步驟1· 4_(氮咀-1-基）-5·(5 -溴-1-甲基-1H -吡唑-4-基 )-7-甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄（〇7)的合成 將 5-(5 -溴-1-甲基-1Η -吡唑·4_基）-7 -甲基咪唑並 [5，1-【][1，2,4]二卩井-4(311)-酮（5.02§，16.2 111111〇1)和 甲苯（100 mL)的混合物用磷醯氯（7.50 mL，80.5 mmol -100 - 201247673 )處理並加熱至45°C。以四等份添加N，N -二異丙基乙胺 (1 7 · 0 m L ’ 9 7 :-6 m m ο 1 ) ’加入另一部分之前等待放熱消 退。將反應混合物加熱至9 5 °C經4 2小時，冷卻至3 5 °C和 加至憐酸鉀的水溶液（2.5 M，45.0 mL)，也在35°C下， 以四部分；在此添加期間溫度上升至63 °C。將所產生之混 合物通過矽藻土過濾，然後用另外甲苯將其沖洗。將濾液 之有機層用檸檬酸水溶液（0.57 Μ，30 mL)洗滌，然後 φ 用飽和氯化鈉水溶液（25 mL )洗滌並經過硫酸鈉乾燥。 過濾之後，在真空中濃縮濾液至大約100 mL之體積《將 此加至氮咀（2.34 g，41·0 mmol)在四氫呋喃（20 mL) 中的溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時，在此時 間將其以四部分.倒進碳酸氫鈉水溶液（0.65M，125 mL) 並激烈攪拌。用甲苯（3x50 mL)萃取水層和將合倂之有 機層用飽和氯化鈉水溶液（25 mL )洗滌，經過硫酸鈉乾 燥，過濾並在真空中濃縮至大約75 mL之體積。添加庚烷 # ( 1 〇〇 mL )並激烈攪拌，且在室溫下將混合物造粒2小時 ，然後在冰浴中冷卻1 5分鐘。藉由真空過濾收集所產生 之固體以得到C7。產率：4.45 g，12.8 mmol，79%。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.24-2.33 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.5-4.5 (v br m, 4H), 3.96 (s, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.88 (s，1H)。 步驟2. 4-(氮咀-1-基）-5-[5-(4-甲氧基-2-甲基苯基）· 1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5，l-f][l，2,4]三哄的 -101 - 201247673 合成 將4-(氮阻-1-基）-5- ( 5 -漠-1-甲基-1H-U比哩-4 -基 )-7-甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄（20〇11^，0.574 111111〇1 )與（4 -甲氧基-2-甲基苯基）硼酸（180 mg，1·08 mmol )、隣酸鉀二水合物（98% ’ 571 mg’ 2.25 mmol)、肆 (三苯膦）鈀（0) (99.9%，65.9 mg，0.057 mmol)和 N，N-二甲基甲醯胺（12 mL)合倂，且在微波反應器中於 1 5〇°C下加熱60分鐘》將此反應混合物與來自三個其他相 同反應物之粗製反應產物合倂，並倒進水中。用乙酸乙酯 萃取混合物，並將合倂之有機層用水洗滌，然後用飽和氯 化鈉水溶液洗滌。經過硫酸鈉乾燥之後，將有機萃取物過 濾並在真空中濃縮。經由矽凝膠層析（溶析液：庚烷/乙 酸乙酯/甲醇混合物，90: 15: 10接著60: 30: 10，45: 55 : 10，30 : 70 : 1 0比率）之純化得到呈固體之產物。 合併產率· 508 mg’ 1.3〇 mmol，56%。 LCMS w/z 390.2 (M+l). 'H NMR (400 MHz，CDC13) δ 2.08 (s, 3H), 2.26-2.3 5 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)，3.79 (s，3H)，3.8-4.2 (v br m，4H)，6.72-6.76 (m， 2H)，7.17-7.24 (br m，ih)，7.67 (s，1H)，7.78 (s，1H)。 實例9 [4-(甲胺基）-5-{l -甲基·5·[4_ (三氟甲基）苯基]_1H_吡 唑-4-基}咪唑並[5，14][1,2,4]三哄_7_基}甲醇 -102- 201247673
將N，7-二甲基- 5-{l -甲基- 5·[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡唑-4-基}咪唑並[5，l-f][l，2,4]三畊-4-胺，在50μM
反應物濃度下，與大鼠肝微粒體和NADPH ( 1 mM )( 21.1 mg/mL蛋白質濃度；25 mL培養體積）一起培養1小 時。培養物用4體積的乙腈萃取。接著在3400 rpm下離 心，將上清液在Turbovap中於25°C下蒸發。用5%乙腈 水溶液復原殘餘物並進行製備級逆相HP LC純化（管柱： Zorbax Rx-C8 [Agilent]，250x9.6 mm，5 μηι 移動相 A : 5 mM甲酸銨水溶液，pH 3;移動相B:乙腈：梯度：10 %至90%B;在254 mm下UV檢測）。乾燥含M+16代 謝產物的部分以得到呈固體之產物。 MS m/z 404 (M + H). 'H NMR (600 MHz, OUSO-d6) δ 2.71 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.68 (br q, /=4.7 Hz, 1H), 7.55 (d, 7=8.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H)，7.76 (d，·7=8.0 Hz，2H), 7_85 (s，1H)。 實例10 7-甲基-Ν·(甲基-d3) 甲基- 5-[4-(三氟甲基）苯基 ]-1^1-吡唑-4-基]咪唑並[5，14][1，2,4]三哄-4-胺 -103- 201247673
OH
w
步驟1· 7-甲基-5-{l-甲基-5-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡 唑-4-基}咪唑並[5，14][1,2,4]三哄-4(31〇-酮的合成 將5- ( 5 -溴-1-甲基-1H -吡唑-4 -基）-7 -甲基咪唑並 [5，l-f][l，2,4]二哄-4(3H)-酮（ 200 mg，0.647 mmol) 、[4-(三氟甲基）苯基]硼酸（96% ，128 mg，0.647 mmol ) '肆（三苯膦）IE (0) (60.1 mg，0.052 mmol) 和碳酸鈉（206 mg’ 1.94 mmol)合倂於乙醇（4 mL)中 且在130°C下進行微波輻射45分鐘，然後在l〇〇°C下加熱 1 8小時。在真空中除去溶劑，並將殘餘物分溶在乙酸乙 酯和水之間。用乙酸乙酯萃取水層三次，並將合倂之有機 層在真空中濃縮和經由矽凝膠層析法（梯度：在庚烷中之 50%至100%[5%甲醇/5%三乙胺/90%乙酸乙酯])純化 以得到產物。產率：90 mg，0.24 mmol，37%。 LCMS 375.4 (M + 1). 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.47 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.56 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.63 (s，1H)，7.71 (br d, «/=8 Hz，2H), 7.98 (s, 1H)。 -104- 201247673 步驟 2. 7-甲基-Ν·(甲基-d3) -5-{l-甲基- 5-[4-(三氟甲 基）苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5，1-ΠΠ，2,4]三哄-4-胺 的合成 根據實例2中合成4-(氮阻-1-基）-7-甲基-5· ( 1-甲 基-1Η-吡唑-4-基）咪唑並[5,l-fni,2,4]三畊的一般步驟將 7-甲基- 5-{l-甲基-5-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-4-基 φ }咪唑並[5，14][1，2,4]三哄-4(31〇-酮轉化成產物，除了 使用甲基-d3-胺代替氮咀鹽酸鹽之外。在此情況下，將反 應在真空中除去溶劑，接著加水並用乙酸乙酯萃取進行最 處理。將合倂之有機層在減壓下濃縮並使用矽凝膠層析法 (梯度··在庚烷中之〇%至100% [5%甲醇/5%三乙胺/90 %乙酸乙酯])純化以得到呈膠黏油之產物。產率：2 0 mg ，0.051 mmol，42% 。 LCMS m/z 391.4 (M+l)_ 'H NMR (400 MHz，CD3OD) δ φ 2.SI (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.51 (br d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.70 (br d，J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (s，1H)，7.79 (s，1H)。 實例
4-(氮阻-1-基）-5-[5- ( 5 -氯-3 -氣卩比卩定-2 -基）-1-甲基- -105- 201247673 1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,14][1，2,4]三哄 步驟1 · 5-氯-3-氟-2-(三甲基錫烷基）吡啶的合成 在密封管中將2,5-二氯-3-氟吡啶（98%，254 mg， 1 · 5 0 m m ο 1 )溶解在無水1,4 -二噚烷（1 〇 m L )中。添加六 甲基二錫烷（99%，0.346 mL，1.65 mmol)、二氯雙（ 三苯膦）鈀（II) (99%，138 mg’ 0.195 mmol)和三苯 胂（97%，47.4 mg，0.150 mmol);然後用氮沖洗該管 、密封和在8 0 °C下加熱1 6小時。冷卻之後，在真空中濃 縮反應混合物並將殘餘物在鹼性氧化鋁上層析二次（梯度 :在庚烷中之〇%至20%乙酸乙酯），得到產物。產率： 390 mg，1.32 mmol » 88%。 LCMS m/z 296.0 (M+l). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.34-0.49 (m, 9H)，7.29 (dd，·7=6.5，1.9 Hz, 1H)，8.59 (dd， 7 = 2.0, 2.0 Hz, 1H)。 步驟2. 4-(氮咀-1-基）-5-[5-(5-氯-3-氟吡啶-2-基） 甲基-1H-吡唑-4-基]-*7-甲基咪唑並[5，1^[1，2,4]三畊的合 成 在密封管中將4_(氮咀-1-基）-5-(5-溴-1-甲基- ΐΗ_ 吡唑-4-基）-7-甲基咪唑並[5,l-f][l,2,4]三哄（35 mg， 0.10 mmol )和5-氯-3-氟-2-(三甲基錫烷基）吡啶（59.5 mg，0.202 mmol)合倂於甲苯（1 mL)中且用二氯雙（ 三苯膦）iG (II) (99%，3.50 mg，0.0050 mmol)處理 。密封該管，並將反應混合物在1 2 0 °C下加熱2 4小時。將 -106- 201247673 反應冷卻，通過矽藻土過濾及用乙酸乙酯洗滌該墊。在減 壓下從濾液除去溶劑之後，經由矽凝膠層析法純化殘餘物 (溶析液：在乙酸乙酯中之1%甲醇）以得到呈固體之產 物。產率：20 mg，0.050 mmol，50%。
4-(氮咀-1-基）-5-{l -甲基- 5- [4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][l，2,4]三畊，三氟乙酸鹽 步驟i. 2_{[(4-甲氧基苯甲基）胺基]亞甲基}肼甲酸甲酯 的合成。 將2-(乙氧基亞甲基）肼甲酸甲酯（根據備N. Shao 等人，Tetrahedron Lett. 2006’ 47，6743-6746 之方法製 ;5.00 g，34.2 mmol)和 4 -甲氧基苯甲胺（4.44 mL’ 34.2 mmol)溶解在乙醇（20 mL)中，並將反應加熱至 5(TC經2小時，然後使在室溫下攪拌1 8小時。過濾得到 呈固體之產物。產率：4.80 g’ 20.2 mmol’ 59%。 -107- 201247673 1 H NMR (400 MHz, C D 3 0 D) δ 3 · 6 9 (b r s，3 Η )，3 · 7 8 (s，3H)，4.27 (br s，2H)，6.80 和 7.62 (2 br s，1H)，6.89 (br d，*/=8.5 Hz, 2H)，7.19-7.28 (br m，2H)。 步驟2. 2-[2- ( 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-側氧乙基]-2-甲醯基肼甲酸甲酯的合成。 將2-{[ (4 -甲氧基苯甲基）胺基]亞甲基}肼甲酸甲酯 (3.28 g > 13.8 mmol ) 、2-溴-1-(5-溴-1-甲基-1^1-吡唑- 4-基）乙酮（3.90 g，13_8 mmol)和碳酸鈉（1.16 g， 13.8 mmol)合倂於 Ν,Ν-二異丙基乙胺（99.5%，2.30 mL ，13_8 mmol)和乙腈（30 mL)的混合物中。將反應在 8 〇°C下加熱1 8小時，在該時間添加水，並持續加熱1 〇分 鐘。在真空中除去溶劑之後，將水性殘餘物分溶在水和乙 酸乙酯（100 mL )之間。用乙酸乙酯萃取水層（4x100 mL )，並將合倂之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，並在 減壓下濃縮。使用矽凝膠層析法（梯度：在庚烷中之0% 至100%乙酸乙酯）之純化得到產物（l.2〇g)，被一些 雜質污染。此材料直接採取於下列步驟。LCMS m/z 3 19.0 (M+1 ) 。'H NMR ( 400 Μ Η z，C D 3 0 D ) δ，產物峰： 3.74 ( s, 3Η) , 3.92 ( s, 3H) , 4.82 ( br s, 2H) , 8.14 ( s, 1 H ) , 8.24 ( s, 1 H )。 步驟 3. [4-(5-溴-1-甲基-1^1-吡唑-4-基）-11{-咪唑-1-基] 胺甲酸甲酯的合成。 -108- 201247673 將2-[2-(5·溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-側氧乙基]-2 -甲醯基肼甲酸甲酯（1.20 g，3.76 mmol)與乙酸銨（ 1.16 g > 15.0 mmol )、甲醯胺（4 mL)和乙腈（5 mL) 混合。將反應加熱至130°C，並使乙腈煮沸10分鐘。加熱 繼續另外4小時。加水之後，用乙酸乙酯萃取粗製混合物 八次。將合倂之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中 濃縮；經由矽凝膠層析法（梯度：在庚烷中之0%至1〇〇 φ % [在乙酸乙酯中之10%甲醇])之純化得到呈粉紅色固體 的產物。產率：800 mg，2.67 mmol，19%經二步驟。 LCMS m/z 299.8 (M+l). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.80 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.52 (d, 7=1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, «7=1.3 Hz, 1H), 7,85 (s，1H)。 步驟4. 4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑·4·基）-1H-咪唑-1-胺的 合成。
將[4- ( 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑-1-基] 胺甲酸甲酯（400 mg，1.33 mmol)和氫氧化鈉水溶液（ 1M，1.33 mL，1.33 mmol)的混合物在 100°C 下加熱 18 小時。冷卻之後，用2-丁醇萃取水狀混合物五次，並將 合倂之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得 到呈米色固體之產物。產率：310 mg，1.28 mmol，96% Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.89 (s, 3H), 7.46 (d, •7=1.2 Hz，1H)，7.61 (d，《7=1.3 Hz，1H)，7.82 (s，1H)。 -109- 201247673 步驟 5. 5- ( 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）咪唑並[5，1- f][l，2,4]三哄- 4(3H)-酮的合成。 將甲脒乙酸鹽（98%，132 mg，1.24 mmol)和 4·( 5 -溴-1-甲基-1Η -吡唑-4 -基）-1Η -咪唑-1-胺（ 300 mg， 1.24 mmol)合倂於2-丁醇（1〇 mL)中並在110°C下加熱 3小時。添加另外甲脒乙酸鹽（98% ，132 mg，1.24 mmol )，且繼續加熱另外1 8小時。反應冷卻之後，添加 水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層二次，並將合倂之有 機層經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到呈白色 固體的中間物腺（ 260 mg’ 0.966 mmol) 。LCMS m/z 269.1 ( M+l )。將此溶解在1，4-二噚烷（4 1^)中並用 1,1羰雙（1H.1，2,4-三唑）（212 mg，1_16 mmol )處理 :將反應在70 °C下加熱18小時，然後在減壓下濃縮。二 氯甲烷和甲醇加至殘餘物之後，將混合物過濾，並將濾液 施用於矽凝膠管柱和溶析（梯度：在庚烷中之〇%至1〇〇 %[90: 5: 5乙酸乙酯/三乙胺/甲醇])以得到產物。產率 :55 mg，0.19 mmol，19%。 LCMS m/z 295.0 (M+l). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.95 (s，3H)，7.73 (s，1H), 8.10 (s，1H)，8·34 (s，1H)。 步驟6. 4-(氮咀-1-基）-5- ( 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4·基 )咪唑並[5，14][1，2,4]三畊（08)的合成。 將磷醯氯（ 0.046 mL’ 0.503 mmol)加至 5-(5-溴-1- -110- 201247673
甲基-11^-吡唑-4-基）咪唑並[5，14][1，2,4]三哄-4(31〇-酮（50 mg，0_17 mmol)在甲苯（1 mL)中的混合物。添 加 N，N -二異丙基乙胺（99.5% ’ 0.149 mL’ 0.84 mmol) 之後，使反應在室溫下攪拌1 8小時。在真空中除去溶劑 之後，將殘餘物溶解在二氯甲烷中且用氮咀（〇·023 mL ’ 0.34 mmol)處理。66小時之後，將反應在減壓下濃縮並 藉由矽凝膠層析法（梯度：在乙酸乙酯中之〇%至甲 醇）純化殘餘物以得到C8。產率：25 mg，0.075 mmol， 44% 。 LCMS m/z 33 6.1 (Μ + 1 ) . 1 H NMR ( 4 0 0 Μ Η z，C D 3 O D) δ 2.26-2.34 (m, 2Η), 3.5-4.4 (ν br m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.70 (s，1H)，7.84 (s，1H), 8.47 (s，1H)。 步驟7. 4-(氮咀-1-基）-5-U -甲基-5·[4-(三氟甲基）苯 基]-1Η-吡唑-4-基}咪唑並[5，l-fni，2,4]三畊，三氟乙酸鹽 • 的合成 將4 -(氮咀-：1 -基）-5 - ( 5 -溴-1 -甲基-1 Η -吡唑-4 -基） 咪唑並[5，1-门[1，2,4]三哄（15 11^，0.045 111〇1〇1)、[4-( 三氟甲基）苯基]硼酸（9.50mg，0.0500mmol)、肆（三 苯膦）IG (〇) ( 4.6 mg 1 0.0040 mmol)和碳酸鈉（9.5 mg，0.090 mmol)合倂於乙醇（4 mL)中、且將反應混 合物在回流下加熱1 8小時。過濾之後，在真空中濃縮濾 液並經由逆相HPLC純化（管柱：Waters Sunfire C1 8， 19x100 mm，5#m;移動相 A:在水中之 0.05%TFA(v/v -111 - 201247673 );移動相B:在乙腈中之0.05%TFA(v/v):梯度·5 %至 100%Β)。產率：4.5 mg，0·〇11 mmol，24%。滞留 時間：2.32 分鐘（管柱：Waters Atlantis dC18 ’ 4·6χ50 mm，5"m;移動相Α:在水中之0.05% TFA ( ν/ν ):移 動相Β :在乙腈中之0.05% TFA ( ν/ν ):梯度：線性’ 5 %至95%B經4.0分鐘；流速：2 mL/分鐘）。LCMS m/z 400.2 ( M+1 ) 〇
方法A 在微波條件下之Suzuki反應：N，7-二甲基-5-{l-甲基-5-[4-(三氟甲基）苯基]-1H -吡唑_4_基}咪唑並[5,1-f][l，2,4]三畊-4-胺的替代合成
將5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基）-N，7-二甲基咪唑 並[5，14][1，2,4]三畊-4-胺（500 11^，1.55〇1111〇1)、[4-( 三氟甲基）苯基]硼酸（5 90 mg，3.11 mmol)、碳酸鈉（ 3 29 mg - 3.10 mmol )、肆（三苯膦）鈀（0) (179 mg， 0.155 mmol )和乙醇（10 mL)合倂於微波容器中。將反 應於130°C在200W下進行微波輻射45分鐘。將反應經過 硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由矽凝膠層析法（ 溶析液：在二氯甲烷中之2 0 %四氫呋喃）之純化得到呈 淺黃色固體之產物。產率：423 mg，1.13 mmol，73%。 -112- 201247673 LCMS m/z 388.2 (M+l). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.62 (s, 3H), 2.99 (d, 7=4.9 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.46-5.53 (m, 1 H ), 7.60 (b r AB 四重峰，/A B = 8 Η z , △ v A B = 4 g
Hz，4H)，7.73 (s，1H)，7.90 (s，1H)。
方法B
羰基之氟化：5-{5-[4·(二氟甲基）苯基]-1-甲基-1H-吡 唑-4-基}-氺7-二甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三畊-4-胺的替代 合成
?H
步驟 1. 4-{1_甲基-4-[7-甲基-4-(甲胺基）咪唑並[5，1-f ] [ 1，2，4 ]三哄· 5 -基]-1 H -.¾唑-5 -基}苯甲醛的合成 5-溴-1-甲基-111-吡唑-4-基）-；^，7-二甲基咪唑並[5,1-f] [1,2，4]三畊-4-胺（1.18 g，3.66 mmol) 、（4-甲醯基苯 基）硼酸（604 mg，4.03 mmol)、肆（三苯膦）鈀（〇) ( 423 mg，0.366 mmol)和碳酸鈉（ 776 mg，7.32 mmol -113- 201247673
)合倂於乙醇（2 0 m L )中’並將反應混合物在回流下加 熱1 8小時。冷.卻之後，在真空中除去溶劑，並將殘餘物 分溶在乙酸乙酯和水之間。將有機層經過硫酸鈉乾燥，過 濾，並在減壓下濃縮。經由矽凝膠層析法（梯度：在庚烷 中之〇%至100%[18: 1: 1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺])之 純化得到粗製產物（900 mg )，其直接採取於下一步驟中 。LCMS m/z 348.2 ( M+1 ) 。1Η N M R ( 4 Ο Ο Μ H z，CD3OD )，僅產物峰：δ 2.57 (s，3H)，2.82 (s，3H)，3.95 (s，3H)， 7.51 (br d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (br d, 7=8.5 Hz, 2H), 9.98 (s, 1H)。 步驟2. 5-{5-[4-(二氟甲基）苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基 }-N，7-二甲基咪唑並[5,1-ΠΠ，2,4]三畊-4-胺的合成 將 4-{1·甲基-4-[7 -甲基-4-(甲胺基）咪唑並[5,1-f][l，2,4]三哄-5-基]-1H·吡唑-5-基}苯甲醛（來自前述步驟 ，900 mg)溶解在二氯甲烷（8.6 mL)中並用（二乙胺） 三氟化硫（0.34 mL，2.6 mmol )處理。反應已攪拌]8小 時之後，添加另外（二乙胺）三氟化硫（0.40 mL，3.0 mmol )，並繼續攪拌3小時。再一次進料（二乙胺）三 氟化硫（0.40 mL，3.0 mmol )，接著攪拌1小時。然後 用二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應，和用乙酸乙酯（ 4x400 mL)萃取水層。將合倂之有機層經過硫酸鈉乾燥， 過濾並在真空中濃縮；經由矽凝膠層析法（梯度：在庚烷 中之0%至1〇〇%{18: 1: 1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺})之 -114- 201247673 純化得到呈米色泡沫之產物。產率：3 7 0 m g，1.0 0 m m ο 1 ，27%經過2個步驟。 LCMS m/z 3 70.1 (M+l). *H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 2.57 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.76 (t, 7=56.1 Hz, 1H), 7.50 (br AB 四重峰，·ΖΑ B = 8 H z，△ v A B = 5 4 H z， 4H)，7.74 (s，1H)，7.78 (s，1H)。
表1 實 例 Μ 結構 製備方法; 起始材料 IUPAC名稱 'H NMR (400 MHz, CDCI3), 5(ppm); LCMS，觀察離子 m/z(M+l)或 HPLC 滯留時間（分鐘);MS 觀察離子m/z Μ+ΐχ 除非另有指示） 13 3 Ex 1 4-(氮咀-1·基)-7-甲 基-5·{1-甲基-5_[4_( 三氟甲基)苯基]-1Η-吡唑-4-基}咪唑並 [5，1-幻[1，2,4]三哄 2.22-2.31 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.5-4.4 (v br m, 4H), 3.93 (s, 3H), 7.55 (br d, /=8 Hz, 2H), 7.65 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.82 (s, 1H); 414.5 14 CF3 Ex 1 4-(3,3-二氟氮咀-1-基)-7-甲基-5-{1-甲 基-5-[4-(三氟甲基) 苯基]-1Η-吡唑-4-基 }咪唑並[5，l-f][l，2,4] 三哄 2.68 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.08-4.21 (br m, 4H), 7.53 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.66 (br d, /=8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (S, 1H); 450.5 -115- 201247673 15 Λ (Υ Ex2';C2 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(4-乙基苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄 Ή NMR (500 MHz, CDC13)： 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.64 (q, /=7.7 Hz, 2H), 3.5-3.9 (v br m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.9-4.3 (v br m, 2H), 7.18 (br d, /=8.3 Hz, 2H), 7.27 (br d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (s, 1H); 374.1 16 λ <Nr Ex2';C2 4-(氮咀-1-基)-7-甲 基-5-(1-甲基-5-本 基-1H-吡唑-4-基)咪 唑並[5，l-f][l，2,4]三 畊 Ή NMR (500 MHz, CDCI3)： 2.20-2.27 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.5-3.9 (v br m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.9-4.3 (vbrm, 2H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (s, 1H); 346.1 17 Λ (Υ VNi； / Ex 2;C2 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄 2.17-2.27 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.5-4.3 (v br m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.86 (br d, 7=8.8 Hz, 2H), 7.27 (br d, 7=8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (s, 1H); 376.1 18 Λ <ΝΥ VNi； Ex2';C2 4-(氮咀-1-基)-7-甲 基甲基-5-(5-甲 基吡啶-2-基)-1Η-吡 唑-4-基]咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄 2.15-2.24 (m, 2H), 2.34 (br s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.5-3.8 (v br m, 2H), 3.9-4.2 (v br m, 2H), 4.11 (s, 3H), 7.25-7.28 (m，1H，假定;被溶劑 峰遮蔽)，7.34-7.38 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.51-8.53 (br s, 1H); 361.5 19 Λ (Υ VNi； / Ex2';C2 4-(氮咀-1-基)-5-[5-,5-甲氣基耻D定-2-基 )-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-咪唑並 [5，1-可1，2,4]三畊 2.16-2.24 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.5-3.8 (v br m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.9-4.2 (v br m, 2H), 4.09 (s, 3H), 7.05 (dd, 7=8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.38 (d, J=2.9 Hz, 1H); 377.5
-116- 201247673
20 Ex2';C2 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(3-氣-4-甲氧基苯基 )-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並 [5，1-叩，2,4]三哄 2.24-2.32 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.5-3.9 (v br m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.9-4.3 (v br m, 2H), 6.95 (dd, J=8.9, 8.5 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.83 (s, 1H); APCI m/z 394.2 (M+l) 21 VNi； Γ ? Ex2!;C1 4-(3,3-二氟氮咀-1-基)-5-[5-(3-氟-甲氧 基苯基)-1-甲基-1H-吡唑_4·基]_7_甲基咪 唑並[5,l-f][l，2,4]三 哄 2.68 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.07-4.24 (br m, 4H), 6.95 (dd, /=8.6, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (ddd, 7=8.5, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, 7=11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.86 (s, 1H) 22 K{Y L。 vi； ? Ex2';C1 4-(3,3-二氟氮咀-1-基)-5-[5-(5-甲氧基 口比D疋-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲 基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄 2.71 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.07-4.23 (br m, 4H), 7.06 (dd, /=8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H, 假定;被溶劑峰遮蔽)， 7.66 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.39 (br d, /=3.0 Hz, 1H); 413.5 23 X{X rfa Ex2';Cl 4-(3,3-二氟氮咀-1-基)-7-甲基-5-[l-甲 基-5-(5-甲基卩比卩疋-2-基)-1Η-吡唑-4-基]咪 唑並[5，l-f][l，2,4]三 畊 2.34 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.05-4.22 (v br m, 4H), 4.10 (s, 3H), 7.24-7.27 (m, 1H，假定;被 溶劑峰遮蔽），7.36-7.40 (m, 1H), 7.67 (s5 1H), 7.84 (s, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H); 397.5 24 Xcf Ex2';Cl 5-[5-(4-氯苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基]-4-(3,3-二氟氮咀-1-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][l，2,4]三哄 2.67 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.06-4.22 (br m, 4H)，7.33 (br AB 四重 峰，>/ab=8.8 Hz, △vab=26.4 Hz，4H)， 7.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H); APCI m/z 416.3, 418.4 (M+l) -117- 201247673 25 Ex2';Cl 4-(3,3-二氟氮咀-1-基)-5-[5-(4-甲氧基 苯基)-1-甲基-ΙΗ-批 唑-4-基]-7-甲基咪嗤 並[5，1-矶1，2,4]三哄 2.68 (s，3H)，3.81 (s， 3H), 3.92 (s, 3H), 4.03- 4.24 (br m, 4H), 6.89 (br d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.25 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (s, 1H); APCI m/z 412.4 (M+l) 26 Ex2';Cl 4-(3,3-二氟氮咀-1-基)-7-甲基-5-[l-甲 基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]咪唑 並[5,l-f][l,2,4]三畊 2.35 (br s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.03-4.25 (br m, 4H), 7.19 (br AB 四金峰,./ab=8 Hz, ΔνΑΒ=16 Hz, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (s, 1H); 396.1 27 Λ ζχ VNi Ex2';Cl 5-[5-(4-氯苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基]-4-(3-甲氧基氮咀-1-基 )-7-甲基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄 Ή NMR (500 MHz, CDC13)，特徵峰：2.64 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.33 (AB 四重峰，JAB=8.5 Hz, Avab=22.5 Hz, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H); 410.6 28 VNi； / Ex2';Cl 4-(3-甲氧基氮咀-1-基)-5-[5-(4-甲氧基 苯基)-1-甲基-1H-吡 唑—4-基]-7-甲基咪唑 並[5，1-饥1，2,4]三哄 Ή NMR (500 MHz, CDC13)，特徵峰：2.65 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.09-4.12 (m, 1H), 6.88 (br d, 7=8.8 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H} 假定;被溶劑峰遮蔽)， 7.65 (s, 1H), 7.79 (s, 1H); 406.6 29 Nlfy^T(X Ex2';Cl 4-(3-甲氧基氮咀-1-基)-7-甲基-5-[l-甲 基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]咪唑 並[5,l_f][l，2,4]三哄 特徵峰：2.34 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.15-7.24 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); 390.6 30 Λ <Νγ vNi； Ex2';Cl 4-(3-甲氧基氮阻-1-基)-7-甲基-5-[l-甲 基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1Η-吡唑-4-基]咪 哩並[5，l-f][l，2,4]三 哄 特徵峰：2.33 (br s， 3H), 2.69 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.51-8.52 (m, 1H); 391.6
-118- 201247673
31 N^〇*CiBr VN1 「 Ex2';Cl 5-[5-(4-溴苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基]-4-(3-甲氧基氮咀-1-基 )-7-甲基咪唑並[5,1-f][l，2,4]三哄 特徵峰：2.64 (s，3H)， 3.25 (s，3H)，3.91 (s， 3H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H); 454.6 32 Ex2';Cl 4-(3-甲氧基氮咀-1-基)_7_甲基-5- {1 -甲 基-5-[4-(三氟甲基) 苯基]-1H-吡唑-4-基 }咪唑並[5,l-f][l,2,4] 三哄 特徵峰：2.65 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.10-4.13 (m, 1H), 7.52 (br d，Hz， 2H), 7.64 (br d, J=S Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.82 (s, 1H); 444.6 33 Ex 82;C4 N,7-二甲基-5-[l-甲 基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4_基]咪唑 並[5,卜 f][l，2,4]三畊-4-胺 Ή NMR (500 MHz, CDC13): 2.36 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.89 (d, 7=5.0 Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.40-5.45 (m, 1H), 7_20 (br AB 四重峰， JAb=8.3 Hz, ΔνΑΒ=18.3 Hz, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.84 (s, 1H); 334.5 34 观 以Cl Ex 10; C3 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(4_氯-2-氟苯基)小 甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][l，2,4]三畊 Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 2.23-2.32 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.6-4.3 (v br m, 4H), 3.85 (d, /=1.4 Hz, 3H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.37 (dd, 7=10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.74 (s, 1H); 398.4, 400.4 35 观 以 Cl Ex 10; C3 5-[5-(4-氯-2-氟苯基 )-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N,7-二甲基咪唑 並[5，l-f][l，2,4]三哄-4-胺 Ή NMR (400 MHz, CD3OD):2.55 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.85 (d, 7=1.2 Hz, 3H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.35 (dd, J=10, 2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (s, 1H); 372.4 -119- 201247673 36 難。 Ex 103; C3 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基 )-1-甲基-1 Η-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並 [5，1-叩，2,4]三哄 NMR (400 MHz， CD3OD): 2.22-2.31 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.6- 3.9 (v br m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (br s, 3H), 4.0-4.3 (v br m, 2H), 6.71 (dd, 7=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, /-12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, /=8.6, 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); 394.3 37 Ex 82; C4 5-[5-(3-氟-4-甲氧基 苯基)-1-甲基-1Η-吡 唑-4-基]-N，7-二甲基 咪唑並[5，l-f][l，2,4] 三畊-4-胺 2.63 (s, 3H), 2.97 (d, /=5.0 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.46-5.51 (m, 1H), 6.96 (dd, J=8.7, 8.5 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (s, 1H); 368.2 38 Cl Ex 82; C4 5-[5-(4-氯苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基]-N，7-二甲基咪唑並 [5，l-f][l,2,4]三哄-4- 胺 2.61 (s, 3H), 2.97 (d, 7=5.0 Hz, 3H), 3.93 (s, 3H)，5.45-5.51 (m, 1H)， 7.33 (AB四重峰， ^/ab=8.8 Hz, Avab=22.4 Hz, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (s, 1H); 354.0 39 〇C(i SrN1 Ex 11; C7 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(3-氟-5-甲基吡啶_2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並 [5,l-f][l，2,4]三畊 2.19-2.28 (m, 2H), 2.38 (br s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.8-4.1 (brm, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.15 (br d, J=10 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H); 379.2 40 ：^α0 Ex 82; C4 5-[5-(4-甲氧基苯基 )-1-甲基-1士吡唑-4-基]-N，7-二甲基咪唑 並[5，1-叩，2,4]三哄-4·胺 2.63 (s, 3H), 2.90 (d, 7=5.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.42-5.49 (m, 1H), 6.90 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.26 (br d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.84 (s, 1H); 350.1 41 /Υ F VN1 Ex 11; C4 5-[5-(3-氟-5-甲基吡 D定-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N，7-二甲 基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄-4-胺 2.39 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.95 (d, 7=5.1 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.87-5.93 (m, 1H), 7.21 (br d, 7=10 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.34 (brs, 1H); 353.1
-120- 201247673
42 <r> < Y 9- Ex 2;C2 4-(氮咀-1-基)-5-{5-[3-氯-5-(三氟甲基) 吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲 基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三畊 2.24-2.31 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.95-4.07 (br m, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (br d, J=\.l Hz, 1H), 8.89-8.91 (m, 1H); 449.0 43 難。F cf3 Ex 2;C2 4-(氮阻-1 -基）-5- {5_ [3-氟-5-(三氟甲基) 啦^疋-2-基]-1-甲基· 1H-吡唑-4-基}-7-甲 基咪唑並[5,1-f][l，2,4]三哄 2.22-2.31 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.86-4.08 (br m, 4H), 4.03 (s, 3H), 7.59 (dd, /=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H); 433.1 44 N、/ VNi； ? Ex 82;C4 5-[5-(4-甲氧基-2-甲 基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N，7-二甲 基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄-4-胺 Ή NMR (500 MHz, CDC13): 2.03 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.99 (d, 7=5.0 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.52-5.57 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 2H), 7.16 (d,/=8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H); 364.1 45 n、/ 觀 / Ex 82;C4 5-[5-(2-氟-4-甲基苯 基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-Ν，7·二甲基咪 唑並[5,l-f][l,2,4]三 哄-4-胺 2.63 (s, 3H), 2.94 (d, 7=5.0 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (d, J=1.5 Hz, 3H), 5.44-5.51 (m, 1H), 6.64 (dd，/=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, /=11.9, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, /=8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (s, 1H); 368.2 46 N、m/ 觀 / Ex 82;C4 5-[5-(2,3-二氟-4-甲 氣基苯基)-1-甲基· 1H-吡唑-4-基]-N，7-二甲基咪唑並[5，1-f][l,2,4]三哄-4-胺 2.63 (s, 3H), 2.98 (d, 7=5.0 Hz, 3H), 3.86 (d, J=1.5 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.43-5.49 (m, 1H), 6.71 (ddd, J-8.7, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (ddd, 7=8.8, 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.85 (s, 1H); 386.2 -121 - 201247673 47 方法A; C4 N,7-二甲基-5-{l-甲 基-5-[4-(三氟甲氧基 )苯基)-1 H-吡唑-4_基 )咪唑並[5，l-f][l，2,4] 三哄-4-胺 2.62 (s, 3H), 2.98 (d, /=5.0 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.44-5.51 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.44 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H); 404.1 48 N、〆 I 1 ,N VNi； Ex 7; Cl4 5-[5-(4-氟苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基]-N，7-二甲基咪唑並 [5，l-f][l，2,4]三畊-4- 胺 Ή NMR (500 MHz, CDC13)： 2.63 (s, 3H), 2.97 (d,y=5.1 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.46-5.53 (m, 1H), 7.09 (dd, J=8J, 8.6 Hz, 2H), 7.34 (br dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H); 338.1 49 <r> (Y 方法B; Cl 4-(氮咀-1-基)-5-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-l-甲基-lH-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並 [5，l-f][l，2,4]三哄 Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 2.24-2.33 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.6-3.9 (v br m, 2H), 3.93 (s,3H), 3.9-4.2 (vbr m, 2H), 6.76 (t, 7=56.1 Hz, 1H), 7.53 (br AB 四重峰，Jab=8 Hz, △vAB=32 Hz, 4H)，7.71 (s, 1H), 7.72 (s, 1H); 396.5 50 Λ (Y Ex 2;C2 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並 [5，l-f][l，2,4]三哄 Ή NMR (500 MHz, CDCI3)： 2.21-2.30 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.4-4.3 (v brm, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.14 (dd, /=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, /=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,/=1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); 394.1 51 <Γ> (Y CN Λ^ύ 以 CF3 Ex85,6; C7 2-{4-[4-(氮咀-1-基)-7-甲基咪唑並[5,l-f][l,2,4]三哄-5-基]-l-甲基-1H-吡唑-5-基}-5-三氟甲基)苯 甲腈 2.27-2.35 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.9-4.1 (brm, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.99 (brs, 1H); 439.1 -122- 201247673
52 <i>cr. 方法A; C3 4-(3-氣氣阻-1-基)-7-甲基-5-{l-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑 並[5，l-f][l，2,4]三畊 2.71 (s, 3H), 3.8-4.0 (br m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.0-4.3 (br m, 2H), 5.13-5.33 (m, yHF=57.〇 Hz, 1H), 7.62 (AB 四重峰，Jab=8.1 Hz, ΔνΑΒ=35.7 Hz, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.86 (s, lH);GCMSm/z431 (M) 53 I 1 yN CF3 Ex8;C3 4-(3-氟氮咀-1-基)-5-{5-[2-甲氧基-4-(三 氟甲基）苯基]-1-甲 基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄 2.64 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (br s, 3H), 3.9-4.5 (v br m, 4H), 5.11-5.31 (m, /Hf=57.3 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.18 (br d, /=8 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.79 (s, 1H); 462.2 54 F <S (Y Cl νχΛ I 1 yN 、〇 VNi； 丨 Ex 8;C3 5-[5-(2-氯-4-甲氧基 苯基)-1-甲基-1H-吡 唑-4-基]-4-(3-氟氮 咀-1-基)-7-甲基咪唑 並[5，1-幻[1，2,4]三哄 特徵峰：2.95 (br s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.9-4.7 (v brm, 4H), 5.16-5.38 (m, Jhf=56 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H); 428.1 55 方法A;C7 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(2,3-二氟-4-甲氧基 苯基)小甲基-1H-吡 唑-4-基]-7-甲基咪唑 並[5，1-幻[1，2,4]三哄 2.21-2.30 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.4-4.4 (v br m, 4H),3.84 (d,/=1.6 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.68 (ddd, /=8.8, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (ddd, 7=8.8，7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (s, 1H); 412.1 56 方法A;C7 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(2,4-二氟苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄 Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 2.22-2.32 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.5-4.4 (v br m, 4H), 3.84 (d, J=0.8 Hz, 3H), 6.97 (ddd, J=8.4, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (ddd, 7=10.4, 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H); 382.2 -123- 201247673 57 Ex 8;C7 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(2-氯-4-甲氧基苯基 )-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並 [5，l-f][l，2,4]三哄 .20-2.29 (m, 2H), 2.60 3, 3H), 3.6-4.3 (br m, Η), 3.78 (s, 3Η), 3.79 s, 3H), 6.77 (dd, 7=8.6, .6 Hz, 1H), 6.96 (d, =2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, =8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, H), 7.76 (s, 1H); APCI t/z 410.3, 412.4 (M+l) 58 k· ,N々 CF3 N \ Ex 8;C7 4-(MD0-l-S)-5-{5-甲氧基-4-(三氟甲 基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基 咪唑並[5，l-f][l，2,4] 三畊 特徵峰：2·28-2·48 (br m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.83-3.93 (br m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.47-4.55 (m, 2H), 7.18 (brs, 1H), 7.37 (br d,y=8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.96 (s, 1H); 444.1 59 Ex 85’7;C7 2-{4-[4-(氮咀-1-基)-7-甲基咪唑並[5,1-饥1，2,4]三哄-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-5-氯苯甲腈 2.26-2.35 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.84-4.20 (br m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.58 (br s, 2H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.80 (s, 1H); 405.1 60 广〒/ CN e^dCF Ex 85’6; C4 2-{1_ 甲基-4-P-甲 基-4-(甲胺基)咪唑 並[5，1-矶1，2,4]三哄-5-基]-1H-吡唑-5-基 }-5-(三氟甲基)苯甲 腈 2.54 (s, 3H), 3.07 (d, /=5.0 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.56-5.62 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (br d, /=8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H)} 7.92 (br dd, 7=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H); 413.1 61 λ <Nr vNi； F Ex2;C2 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲 基咪唑並[5,1-f][l，2,4]三畊 2.20-2.29 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.4-4.3 (v br m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (dd, «7=8.7，8.7 Hz, 2H), 7.36 (br dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.79 (s, 1H); 364.1 62 oco： vNi； Ex 28;C2 2- {4-[4-(氮阻-1 -基)· 7-甲基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-5- 基}-5-甲基苯甲腈 2.24-2.35 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.7-4.2 (v br m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.36 (br dd, 7=8, 1 Hz, 1H), 7.42 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (s, 1H); 385.2
-124- 201247673
63 λ <Nr F ^rF Ex29;C2 [5-(二氟甲基)吡陡-2-基]-1-甲基-1H-吡 唑-4-基}-7-甲基咪 唑並[5,l-f][l，2,4]三 哄 2.14-2.25 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.4-3.8 (br m, 2H), 3.8-4.3 (br m, 2H), 4.16 (s, 3H), 6.71 (t, 7=55.8 Hz, 1H), 7.55 (br d, /=8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (br d, J=8 Hz, 1H)， 7.81 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H); 397.2 64 〇> < Y k^N i Ex 210; C2 1-(6{4-[4-(氮咀-1-基 )-甲基咪唑並[5,l-f][l，2,4]三畊-5-基]-l-甲基-lH-吡唑-5-基}吡啶-3-基)乙酮 2.15-2.24 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.4-3.8 (v br m, 2H), 3.8-4.3 (v br τη, 2H), 4.18 (s, 3H), 7.51 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (dd, /=8.3, 2.3 Hz， 1H), 9.22 (br d, J=2.2 Hz，1H); 389.3 65 C1 Ex 7;C6 5-[5-(5-氣卩比Π疋-2-基 )-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]-N，7-二甲基咪唑 並[5，l-f][l，2,4]三哄-4-胺 2.68 (s, 3H), 2.92 (d, 7=5.0 Hz, 3H), 4.13 (s, 3H), 5.46-5.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J=8A, 0.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, 7=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.66 (dd, 7=2.5, 0.7 Hz, 1H); 355.1 66 〈/N 丫 CN ιφχ Vn1 Cl Ex 85’7; C4 5-氣-2- {1 -甲某-4-[7-甲基-4-(甲胺基）咪 唑並[5，l-f][l，2,4]三 哄-5-基]-1H-吡唑-5- 基}苯甲腈 2.56 (s, 3H), 3.05 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.54-5.60 (m, 1H), 7.56 (d,/=8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd，*7=8.4，2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, 7=2.2 Hz，1H)，7.73 (s，1H)， 7.89 (s, 1H); 379.1 67 ocCn A - Ex 2;C2 4-(氮咀-1-基)-5-[5· (4-溴苯基>1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲 基咪唑並[5,1-f][l,2,4]三畊 2.19-2.28 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.1-4.3 (v br m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.25 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, /=8.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); 426.1 -125- 201247673 68 fS^Ci〇 Λ Ex 2;C2 4-(氮咀-1-基)-5-{5-[4-(二氟甲氧基）苯 基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並 [5，l-f][l，2,4]三哄 2.19-2.28 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.3-4.4 (ν br m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.51 (t, 7=73.4 Hz, 1H), 7.11 (br d, /=8.7 Hz, 2H), 7.39 (br d, /=8.7 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); 412.2 69 Λ (Y ❼人3 Ex 2;C2 4-(氮咀-1-基)-7-甲 基-5-{l-甲某-5-[5-( 三氟甲基)批哄-2-基 ]-1Η-吡唑-4-基}咪 唑並[5，l-f][l，2,4]三 哄 2.18-2.27 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.4-4.2 (v br m, 4H), 4.21 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.92 (d, >1.2 Hz, 1H), 9.00 (d,y-1.2 Hz, 1H); 416.2 70 Λ (Υ ^νο2 Ν \ Ex2;C2 4-(氮咀-1-基)-7-甲 基-5-[ 1 -甲基-5-(5-石肖 基毗啶-2-基)-1Η-吡 唑_4-基]咪唑並[5,1-f][l，2,4]三哄 2.18-2.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.3-4.3 (v br m, 4H), 4.21 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.71 (dd, «7=8.8，0.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.34 (dd, 7=8.7，2.7 Hz, 1H), 9.50 (dd, 7=2.6, 0.7 Hz, 1H); 392.2 71 Λ Ex 7;C6 5-{5-[4-(二氟甲氧基 )苯基]-1-甲基-1H-吡 唑-4-基}->^-(4-甲氧 基苯甲基）-N，7-二甲 基咪唑並[5,1-f][l，2,4]三畊-4-胺 2.66 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.46 (br s, 2H), 6.51 (t, J=73.4 Hz, 1H), 6.78 (d, /=8.5 Hz, 2H), 6.97 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, 7=8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, 7=8.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.80 (s, 1H); 506.4 72 0^ φ Τ /γ Ν^α kAN Br Ν \ Ex 7;C6 5-[5-(4-溴苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-N，7-二甲基咪唑並 [1，2,4]三哄-4-胺 2.67 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.80 (d, /=7 Hz, 2H), 6_98 (d，/=8 Hz, 2H), 7.14 (d, 7=7 Hz, 2H), 7.47 (d, /=7 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H); 520.2
-126- 201247673 73 Ex 7； Ex72 5-[5-(4-溴苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-4-基]-N，7-二甲基咪唑並 [5,卜 f][l,2,4]三哄-4- 胺 2.60 (s，3H)，2.95 (d， 7=4.9 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.42-5.50 (m, 1H), 7.24 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 7.51 (d,/=8.3 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H); 400.1 74 Λ Ex 7; Ex71 5-{5-[4-(二氟甲氧基 )苯基]-1-甲基-1H-吡 唑-4-基}-凡7-二甲基 咪唑並[5,l-f][l，2,4] 三哄-4-胺 2.61 (s, 3H), 2.96 (d, /=5.0 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.43-5.50 (s, 1H), 6.53 (t, 7=73.4 Hz, 1H), 7.13 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, 7=8.6 Hz, 2H)，7.70 (s，1H), 7.86 (s, 1H); 386.2 75 Λ < Υ Νν\χ 方法B; Ex 64 4-(氮咀-1-基)-5-{5-[5-(l，l-二氟乙基)0比 啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪 唑並[5,l-f][l，2,4]三 畊 l. 96 (t, J=18.2 Hz, 3H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.4-3.9 (br m, 2H), 3.9-4.3 (br m, 2H), 4.16 (s, 3H), 7.54 (¢1,/=8.2 1^,^),7.64 (s, 1H), 7.69 (br d, •7=8.2 Hz，1H)，7.81 (s, 1H), 8.83-8.85 (m, 1H); 411.2 76 CN vNi； Ex85，"； C4 5-甲基-2-{l-甲基-4-[7-甲基-4-(甲胺基) 咪唑並[5，l-f][l，2,4] 三畊-5-基]-1H-吡唑-5-基}苯甲腈 2.42 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.04 (d, 7=5.1 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.55-5.61 (m, 1H), 7.44 (br s, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H); 359.1 77 Λ (Υ VNi； 註腳12; Ex 70 4-(氮咀-1-基)-5-[5-(5-溴吡啶-2-基H-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5，1-f][l，2,4]三阱 2.16-2.25 (m, 2H), 2.69 (s，3H)，3.4-3.8 (vbrm， 2H), 3.8-4.3 (v br m, 2H), 4.12 (s, 3H), 7.35 (d, 7=8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1H); 427.2 78 Λ〆 ΧΝΗ ν^^Ογ χ Ν CF3 Ex7;C6 N，7-二甲基-5-{l-甲 基-5-[5-(三氟甲基) 吡畊-2-基]-1Η-吡哩-4-基}咪唑並[5，1-f][l，2,4]三哄-4-胺 2.66 (s, 3H), 3.02 (d, J=5.0 Hz, 3H), 4.23 (s, 3H), 5.48-5.54 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.99-9.01 (m, 2H); 390.1 -127- 201247673 79 觀F 3 \ * CF3COOH Ex 1214; C3 N，N，7-三甲基-5-{l-甲基-5-[4-(三氟甲基 )苯基]-1H-吡唑-4-基 }咪哩並[5，l-f][l，2,4] 三哄-4-胺，三氟乙酸 鹽 2.3415; 402.3 80 派 SrNi| 3 Exl25’6’14; C3 4-(3-氟氮咀_1-基)-7-甲基-5-{1_甲基-5-[2-甲基-4-(三氣甲基 )-苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][l,2,4]三畊 2.6115; 446.3 81 1 A /N 、W:H3 Exl214; C3 4-(3-氟氮咀-1-基)-5-{5-[2-氟-4-(三氟甲 基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基 咪唑並[5，l-f][l，2,4] 三哄，三氟乙酸鹽 2.5315; 450.3 82 0 HN人0〆 Λ <νυ ™CH3 Ex2; Cl13'14 [1-(7-甲基甲 基-5-[5-(三氟甲基） 吡啶-2-基]-1H-吡唑-4_基}咪唑並[5,1-f][l，2,4]三哄-4-基） 氮咀-3-基]胺甲酸甲 酯，三氟乙酸鹽 2.1415; 488.3 83 0 HN 人 O’ 、，/cp3 N λ Ex 82; Cl [1-(7-甲基-5-{l-甲 基-5-[4-(三氟甲基） 苯基]-1H-吡唑-4-基 }咪唑並[5，l-f][l,2,4] 三畊-4-基)氮咀-3-基 ]胺甲酸甲酯 Ή NMR (400 MHz, CD3OD):2.57 (s, 3H), 3.4-4.6 (v br m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.29-4.39 (m, 1H), 7.59 (br d, 7=8 Hz, 2H), 7.70 (br d, /=8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H) 7.75 (s, 1H); 487.2 -128- 201247673 84 HN人〇〆 、n1.CF3C00H Ex8214; Cl (l-{7-甲基-5-[l-甲 基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]咪唑 並[5,1·ί][1，2,4]三哄-4-基}氮咀-3-基)胺 甲酸甲酯，三氟乙酸 鹽 2.051S; 433.4 85 HN 人 〇/ 紙, \ · CF-,COOH Ex 8214; Cl (1-{5-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並 [5，1-£][1，2,4]三哄-4-基}氮咀-3-基)胺甲 酸甲酯，三氟乙酸鹽 2.1615; 453.3,455.3 86 孤 Exl214; C8 4-(氮咀-1-基)·5-[5-(4-氯本基)-1-甲基· 1H-吡唑-4-基]咪唑 並[5,l-f][l，2,4]三哄 2.2115; 366.0, 368.0 1.使用乙酸鈀（π )替代烯丙基氯化鈀（II )二聚物
2. 在此情形下，使用參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) 和三環己膦代替肆（三苯膦）鈀（0) ’且反應在丨，二 噚烷水溶液中進行。 3. 中間物5-[5-(2 -氟-4 -甲氧基苯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-^[1，2,4]三哄-4(311)-酮 係用磷醯氯轉化成4-氯- 5-[5·(2-氟-4-甲氧基苯基）-1-甲 基-1Η-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,l-f][l，2,4]三哄；根據 實例4中製備C 2的一般步驟與氮咀反應提供產物。 4. C1係使用根據實例3中製備C4的一般步驟轉化 -129- 201247673 成1^，7-二甲基-5-(1-甲基-11^-吡唑-4-基）咪唑並[5,1-f] [1,2,4]三畊-4-胺。與雙（三甲矽基）醯胺鋰和二碳酸二 第三丁酯之反應提供[7-甲基-5- ( 1-甲基-1H-吡唑-4-基） 咪唑並[5，l-f][l，2,4]三哄-4-基]胺甲酸第三丁基甲酯，其 係根據實例7中的步驟轉化成產物。 5 ·將氯化銅（I ) ( 1當量）和溴化鉀（1當量）加 至Suzuki反應，其在1,2-二甲氧基乙烷中進行。 6. 在此情形下，用4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二卩f硼烷-2-基衍生物而不是硼酸進行反應》 7. 此製備使用5-氯·2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚 硼烷·2-基）苯甲腈，其係使用實例6中製備C5的一般方 法從2-溴-5-氯苯甲腈製備》 8. 所需之芳基溴係藉由將羧酸轉化成氰基從2·溴-5-甲基苯甲酸製備》 9. 所需之吡啶基溴係藉由用（二乙胺）三氟化硫處 理從6-溴菸鹼甲醛製備。 10. 合成係用2-溴-5- (2-甲基-1,3-二噚硼烷-2-基） 吡啶（其可如 M. Hatanaka等人所述（Bioorg· Med. Chem. 2005,1 3,6763 -6 7 70 )製備）進行。 Π·此製備使用5-甲基- 2-( 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 噚硼烷-2基）苯甲腈，其係使用實例6中製備C5的一般 方法從2-溴·5-甲基苯甲腈製備。 12·實例70之化合物在鈀/碳上氫化，且使用第三丁 腈和溴化銅（II)使所產生之苯胺進行Sandmeyer反應。 -130- 201247673 13. 1-(二苯基甲基）氮咀-3·胺與氯甲酸甲酯反應， 接著在氫氧化鈀上氫化，以提供所需的胺試劑。
1 4 ·使用下列方法純化最終化合物：a ) 逆相Η P L C
;管柱：Waters Sun fire C18，19x100 mm，5μιη:移動相 A :在水中之0.05%三氟乙酸（ν/ν);移動相Β ··在乙腈 中之0.05%三氟乙酸（ν/ν):梯度：5%至100%B;b) 逆相 HPLC ;管柱：Waters XBridge C1 8，1 9x 1 00 mm，5 移動相A:在水中之0.03%氫氧化銨（v/v):移動 相B:在乙腈中之0.03%氫氧化銨（v/v);梯度：15% 至 100% B。 15. HPLC 條件：管柱：Waters Atlantis dC18 ’ 4.6x 50 mm，5；um;移動相Α·在水中之0.05%二氣乙酸（ v/v);移動相B:在乙腈中之0.05%三氟乙酸（v/v); 梯度：線性，5 %至95 % B經4,0分鐘；流速：2 mL/分鐘 131 - 201247673 表2 實例號 PDE2-A3 IC5〇;2-5個測量之幾 何平均，除非另有指示(nM) 實例號 PDE2-A3 IC50;2-5個測量之幾 何平均，除非另有指示(nM) 1 1.31 44 3.47 2 1.61 45 18.3a 3 l_25b 46 16.9 4 1.26 47 3.34 5 8.19b 48 30.0 6 6.13b 49 1.01 7 10.7b 50 1.59 8 0.578 51 0.959 9 0.763 52 0.633 10 1.30 53 2.01 11 9.21 54 1.69 12 2.68 55 1.08 13 0.303 56 7.55 14 1.25 57 0.761 15 0.517 58 1.30 16 322a 59 3.81 17 2.33b 60 4.28 18 11.6 61 15.4 19 1.47 62 2.24 20 10.5a 63 5.00 21 37.2a 64 60.7a 22 112 65 42.0a 23 289 66 21.8 24 9.11a 67 1.02 25 10.6a 68 1.18 26 5.95a 69 7.00 27 91.3a 70 96.T 28 71.9a 71 96.6a 29 251a 72 108a 30 260a 73 4.91 31 29.8a 74 21.6a 32 7.89 75 1.55 33 17.3 76 89.6a 34 1.00 77 6.30 35 20.1a 78 26.8a 36 0.825 79 2.30 37 37.2a 80 2.77 38 23.4 81 1.08 39 13.7 82 5.45 40 13.6b 83 0.975 41 67.2 84 4.59 42 7.89 85 2.89 43 1.32 86 66.1a
a )單一測定 b)値表示6-13個IC 5Q測定的幾何平均數 -132- 201247673 生物分析及數據 式I (和式Ia-Ix )之化合物類有效調節或抑制PDE2 活性。某些本發明化合物爲PDE2之選擇性調節劑或抑制 劑，如相較於其他PDE受體亞型。因此，這些本發明化 合物類有效預防及/或治療哺乳動物（較佳爲人）的中樞 神經系統之疾病或病況諸如認知障礙、精神分裂症和癡呆 術語“抑制PDE2”，如使用在本文中，表示預防或治 療上顯著減少PDE2活性。一般技術人士很容易就能確定 化合物是否抑制P D Ε 2活性。例如，可方便使用於評估 PDE2抑制之分析可見於公開於2006年7用1 3日之美國 專利申請案公開號 2006/0 1 5493 1 (USSN 1W326,22 1 )， 以其全文引用的方式倂入本文中。一般，若其具有小於或 約10/zM (較佳地小於或約O.lyM)之IC5()，該物質被 φ 視爲選擇性抑制PDE2活性。 例如，藉由比較物質抑制PDE2活性的能力與其抑制 來自其他PDE家族之PDE酵素的能力，可確定“選擇性 PDE2抑制劑”。例如，一種物質可分析其抑制PDE2活性 ，以及 PDE1A 、 PDE1B 、 PDE1C 、 PDE3A 、 PDE3B 、 PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5、PDE6、PDE7 、PDE8、PDE9、PDE10 和 PDE11活性的能力。在一具 體實例中，選擇性PDE2抑制劑爲具有抑制PDE2之Ki小 於該物質具有任何其他PDE酵素之抑制作用或約十分一 -133- 201247673
Ki的本發明化合物。換句話說，該化合物於約十分之一 或少於抑制任何其他PDE酵素所需濃度之抑制PDE2活性 至相同程度。 藉由S P A技術之重組人P D E 2 A 3抑制的測量 在本分析中，試驗物質對人類全長PDE2A3酵素的活 性係使用來自 AmershamTRKQ7100 指示（GE Healthcare， USA )修改之[3H]-cGMP的閃爍接近檢測（SPA )測定。 使用用於此標籤的標準親和性純化步驟從sf2 1昆蟲細胞 之 FLAG 純化獲得 PDE2A3 蛋白質（anti-FLAG M2，Sigma Aldrich)。簡言之，SPA分析使用PDE SPA矽酸釔珠（ Perkin Elmer RPNQ0024 )進行，其優先結合於線性核苷 酸（GMP )，相較於環核苷酸（cGMP )。使用 Wallac MicroBeta閃爍計數器檢測3H-GMP產物。選擇反應時間 ，相對於其中10-20%之受質被酵素水解的時間之量。 在試驗本發明代表性化合物之前，該分析使用PDE2-選擇性文獻化合物，赤蘚式-9- ( 2-羥基-3-壬基）腺嘌呤 (EHNA )和 BAY 60-7550作爲對照組進行驗證（ Podzuweit 等人 ’ Isozyme selective inhibition of cGMP-stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterases by erythro-9- ( 2- hydroxy-3-nonyl ) adenine，Cell Signal, 7(7):733-8, 1 995，Boess 等人，Inhibition of phosphodiesterase 2 increases neuronal cGMP, synaptic plasticity and memory performance, Neuropharmacology, -134- 201247673 47(7): 1081-92，2004)。所獲得之IC5Q値係在文獻値之 3X 內，EHNA 爲 1·7μΜ 和 BAY 60-7550 爲 4.66μΜ。抑制 PDE活性的化合物之對應IC5Q値係利用非線性回歸從濃 度效應曲線測定。 -135-

Claims (1)

  1. 201247673 七、申請專利範圍： 1 . 一種式I之化合物，
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： “-A-R5”爲：
    R1 爲氫、（Ci-Ce)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基 C15)環烷基、-(Ci-Ce)烷基-OH' -(C^-Ce)烷基-CN 、-CF3、-CHF2 或-CH2F ; r2 爲-(d-Cs)烷基-R9、-NHR3、-N(R3)2、-O-C6)烷基-R9、-OR8、（C3-C15)環烷基、（C6-C10) 、（C丨-C14)雜環或（C丨-C14)雜芳基；其中該（（ )環烷基和（C,-C14 )雜環可任意地含有一個雙鍵每 和一至二個側氧（〇 = )基團；且其中該-()烷 、-NHR3、-N(R3)2、-O-CCrCs)烷基- R9、-0R8' c15)環烷基、（C6-Cia)芳基、（Ci-CM)雜環或 c14)雜芳基部分可任意經一至三個獨立地選自（c, 烷基、（CrCe)烷氧基、鹵基或- CF3之取代基取代 、（c3-' -sf5 (C 1 -芳基 〕3 - C 1 5 3參鍵 基-R9 (C3-(C,--C6 ) -136- 201247673 各R3係獨立地選自下列所組成之群組：_(Cl_C6)烷 基-R9、-(C2-C6)燃基-R9、-(C2-C6)炔基-R9 及 _(c3-C15)環 烷基- R9’或當R2爲-N(R3)2時，該兩個R3可與彼等所連 接之氮原子一起形成任意含有一或二個側氧（〇 = )基團且任 意可經一至三個獨立地選自氫、氟、-CN、-CF3、-CHF2 ' -CH2F、-OH、-O^C^-Ce)烷基、NH2、-NH-CCi-Ce)烷基 、-N[(Ci-C6)院基]2、（Ci-C6)院基、（C2-C6)烯基 ' (C2-C6) 炔基、-(C = 0)-R8、-(C = 0)-0R8、-(C = 〇)-N(R8)2、-O- (C = 〇)-R8、-OR8、-0-(C = 0)-0R8、-SR8、-S(0)R8、 -S(0)2R8、-S(〇hN(R8)2、-NH-(C = 0)-R8 ' -NH-(C = 0)-0R8 、-〇-(C = 〇)-N(R8)2、-NH-(C = 〇)-N(R8)2、-NUCrCd 烷基 ](C = 0)-R8、-NUCi-CJ 烷基](C = 〇)-〇R8、-NUCrCe；·)烷基 ](C = 0)-N(R8)2、（c3-C15)環烷基、（C6-C1())芳基、（C^-Cm) 雜環或（Ci-CM)雜芳基之取代基取代之4至6員雜環：其 中該（C^C,5)環烷基和（Cl_cl4)雜環可任意地含有一個雙鍵 或參鍵和一至二個側氧（〇 = )基團； 各r4係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、 (Ci-C6)烷基、（C2_C6)烯基、（C2_C6)炔基、 -cf3、-chf2 、-ch2f 及（c3-c15)環烷基； R4a 爲氫、（CVC6)烷基 ' (c3-c4)烯基、（c3-c4)炔基 、-cf3、_CHF2、-(^21?或（(：3_(：15)環烷基； R5爲： -137- 201247673
    (R?)n
    R6
    各R6係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基 (C^-Ce)烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CFriCrCd烷基 -SF5、-CN ' -(Ci-C6)烷基-CN、-N〇2、-(C = 0)-R8、 -(C = 0)-0R8、-OR8、-0-(C = 0)-N(R8)2、-SR8、-S(0)R8、 -S(0)2R8、NH2、-NHJCrCe)烷基 ' -NUG-Ce)烷基]2、 -NH-(C = 0)-R8、-NH-(C = 0)-0R8、-NKCrCfi)烷基](C = 0)-R8' -NRCi-Cd烷基](C = 0) -OR8、（Κ6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C3-C15)環烷基、（C^-Cm)雜環、 -138- 201247673 (c6-c1())芳基及（c^-Cm)雜芳基；其中該（c3-c15)環烷基和 (C!-C14)雜環可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側 氧（0 = )基團； 各R7係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、 (CrCe)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C6)炔基、-CN、-CF3、 -CHF2、-CH2F' -CMCrCd 烷基及（C3-C15)環烷基； 各R8不論在何處出現係獨立地選自下列所組成之群 p 組：氫、（Ci-Ce)烷基、（c3-c15)環烷基、-cf3 及- chf2; 且 各R9係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、 -CF3、-CHF2、-CH2F、-CF^iCrCe)烷基、-CN、-(CrCe) 烷基-CN、-N02、-(C = 0)-R8、-(C = 0)-OR8、-0r8、-〇- (C = 0)-N(R8)2、-SR8、-S(0)R8、-S(0)2R8、nh2、-NH-(C^-Ce)烷基、-NKCrCe)烷基]2、-NH-(C = 〇)_r8、_NH-(C = 0)-0R8、-NKCVCe)烷基](C = 0)-R8、-NUC^-Cd 烷基 φ ](C = 0)-0R8、（C丨-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、 (c3-c15)環烷基 ' (c^-Cm)雜環、（c6-c1Q)芳基及（Cl_Cl4) 雜芳基，其中該（C3-C1S)環烷基及（Ci-CM)雜環可任意地含 有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧（〇 = )基團；且其中每個 該（c3-c15)環烷基、（(^·014)雜環、（c6-c1G)芳基和（Cl_ Cm)雜芳基部分可任意經一至三個獨立地選自（Cl-C6)院基 、（G-C6)烷氧基、鹵基或-CF3之取代基取代。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可 接受的鹽，其中： -139- 201247673 -A-R5”爲：
    R 爲-(Ci-Cg)院基； R2 爲-NHR3 或-N(R3)2 : 各R3係獨立地選自下列所組成之群組：_ (c, _ c 6)烷 基-R9、-(c2-c6)烯基-r9、_(c2-c6)炔基-r9 及 _(c3-cl5)環 烷基-R9 ;或當R2爲-N(R3)2時，該兩個R3可與彼等所連 接之氮原子一起形成任意含有一或二個側氧（0 =)基團之4 至6員雜環’且該雜環可任意地經一至三個獨立地選自下 列群組之取代基取代：氣、氟、-C N、- c F 3、- C H F 2、 -CH2F、-OH、烷基 ' NH2、-NH-iC^-Ce)烷基、 -NUCrCs)烷基]2、（C,-C6)烷基 ' (C2-C6)烯基、（(：2-(：6)炔 S ' -(C = 0)-R8 ' -(C = 0)-0R8 ' -(C = 0)-N(R8)2 ' -0-(C = 0)-R8 ' -OR8 ' -0-(C = 0)-0R8 ' -SR8 ' -S(〇)R8 . -S(0)2R8 > -S(0)2N(R8)2、-NH-(C = 0)-R8、-NH-(C = 0)-0R8、-0-(C = 0)-N(R8)2 、 -NH-(C = 0)-N(R8)2 、 -NUCi-Ce)烷基 ](C = 0)-R8、-NUCrCd 烷基](C = 0)-0R8、-NUC^-CJ 烷基 ](C = 0)-N(R8)2、（C3-C15)環烷基、（C6-Cl。）芳基、（Cl_Cl4) 雜環及（Ci-C^)雜芳基：其中該（C3-Cl5)環烷基和（Cl-C14) 雜環可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧（0 = )基 團； R4爲氫： -140- 201247673 R4a 爲（Ci-Ce)烷基； R5爲：
    (R?)r
    R6 R5c
    R5d 其中n爲0、1、2、3或4。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式I與
    4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式I與 基團A2R5 —起具有下式： 201247673
    R5 lb R4 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式I與 基團A3R5 —起具有下式：
    R5 R1 R4 Ic 6.根據申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，
    7.根據申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物， 其中R5爲： -142- 201247673 (R7)n
    R6 8 .根據申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物， 其中R5爲： (R7)n /==N
    R6 9.根據申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物， 其中R5爲：
    1 〇.根據申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物，
    1 1 .根據申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物， 其中式I R5爲： -143- 201247673
    1 2.根據申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物， 其中式I R5爲： ,
    1 3 .根據申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物， 其中 R2 爲- (Cl-C6)烷基-烷基-R9或-OR8。 1 4.根據申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物， 其中 R2 爲-N(R3)2 或-NHR3。 15.根據申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物， 其中R2爲（C3-C15)環烷基、（C6-C1())芳基、（C^-Cm)雜環或 (CkC14)雜芳基；其中該（C3-C15)環烷基和（G-Cm)雜環可 任意地含有一或二個雙鍵或參鍵及一至三個側氧（〇 = )基團 〇 1 6.根據申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物， 其中R6爲氫、齒基、-CF3、-(^?2或-(：心？。 1 7.根據申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物， 其中 R6 爲-(C = 0)-R8、-(C = 0)-0R8、-OR8、-0-(C = 0)-N(R8)2、-SR8、-S(0)R8、-S(0)2R8、NH2、-NH-A-Ce)烷 -144 - 201247673 基、-N [ ( C i - C 6)院基]2、· n Η - ( C = Ο ) - R8、_ N H - ( C = Ο ) - 〇 r 8 、-0-(C = 〇)-N(R8)2、_n((Ci_C6)烷基）（c = 〇)r8 或4(((^· C6)烷基）-(C = 〇)-〇R8。 1 8.根據申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物， 其中R6爲（κ6)烷基或（C3-C15)環烷基。 1 9 ·根據申請專利範圍第1 - 5項中任一項之化合物， 其中 R6 爲（C2-C6)烯基 ' (C2-C6)炔基、（C^-Cm)雜環、（C6-c10)芳基或（C丨-Cm)雜芳基。 2 〇 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物爲： 4-(氮咀-1-基）-7 -甲基-5-[l -甲基-5· ( 4-甲基苯基 )-1H-吡唑-4-基]咪唑並[5,1-f] [1,2,4]三哄； 4-(氮咀-1-基）-7-甲基-5-{l-甲基-5-[4-(三氟甲基 )苯基]-1H -吡唑-4-基}咪唑並[5，14][1，2,4]三畊； 4-(氮咀-1-基）-7-甲基-5-{1·甲基-5-[5-(三氟甲基 _ )吡啶-2-基]-1Η-吡唑-4-基}咪唑並[5，1-£][1，2,4]三哄； 4-(氮咀-1-基）-5-[5· ( 4 -氯苯基）-1-甲基-1H·吡 唑-4-基]-7 -甲基咪唑並[5，1-f] [1,2,4]三畊； 4- (氮咀-1-基）-5-[5-(5-氯吡啶-2-基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7 -甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄； 5- {5-[4-(二氟甲基）苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-N ,7 -二甲基咪唑並[5,1-f][l，2,4]三畊-4-胺； 7-甲基-N-(d3)甲基- 甲基- 5-[4·(三氟甲基） 苯基]-1Η-吡唑-4-基}咪唑並[5，14][1，2,4]三哄-4-胺； -145- 201247673 N，7-二甲基-5-{l-甲基- 5-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]· 111-吡唑-4-基}咪唑並[5，14][1，2,4]三哄-4-胺： 4-(氮咀-1-基）-5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基）吡啶_2_ 基]-1-甲基-1H-D比哩-4-基}-7-甲基咪哩並[5,l-f][l，2,4]H 哄； 小7-二甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]_ 1H-吡唑-4-基}咪唑並[5，1矸][1，2,4]三畊-4-胺； 4-(氮咀-1-基）-5-{5-[4-(二氟甲基）苯基]-1-甲基_ 1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5,14][1，2,4]三哄； 4-(3-氟氮咀-1-基）-7-甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氣 甲基）苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5，l-f][l，2,4]三畊； 4-(氮咀-1-基）-5-[5- ( 4-溴苯基）-1-甲基-1H_D比 唑-4·基]-7 -甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三哄； 4-(氮咀-1-基）-5-{5-[4-(二氟甲氧基）苯基卜丨-甲 基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5，14][1,2,4]三哄； 4-氮咀-1-基-7-甲基- 5-{l-甲基-5-[5-(三氟甲基）D比 哄-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,l-f][l,2,4]三畊； 4 -氮胆-1-基-5-[5- ( 5 -漠D比陡-2 -基）·1-甲基-1H-D比 唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5，14][1，2,4]三畊；或 Ν，7-二甲基- 5-U-甲基-5-[5-(三氟甲基）吡畊-2-基]· 1Η-吡唑-4-基}咪唑並[5，14][1，2,4]三哄-4-胺；或彼等之 醫藥上可接受的鹽》 2 1 ·—種根據申請專利範圍第1 - 2 0項中任一項之化 合物之用途，其係用於製備供治療人之與精神分裂症有關 -146- 201247673 之認知損傷的藥物。 22. —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1 項之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。 -147- 201247673 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201247673 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I
TW101105525A 2011-02-23 2012-02-20 用於治療神經病症之咪唑並［５，１－ｆ］［１，２，４］三類 TWI469983B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161445617P 2011-02-23 2011-02-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201247673A true TW201247673A (en) 2012-12-01
TWI469983B TWI469983B (zh) 2015-01-21

Family

ID=45755439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101105525A TWI469983B (zh) 2011-02-23 2012-02-20 用於治療神經病症之咪唑並［５，１－ｆ］［１，２，４］三類

Country Status (30)

Country Link
US (2) US8598155B2 (zh)
EP (1) EP2681218A1 (zh)
JP (1) JP5543039B2 (zh)
KR (1) KR101548443B1 (zh)
CN (1) CN103391941A (zh)
AP (1) AP2013007070A0 (zh)
AR (1) AR085304A1 (zh)
AU (1) AU2012221828C1 (zh)
BR (1) BR112013021366A2 (zh)
CA (1) CA2825699A1 (zh)
CL (1) CL2013002125A1 (zh)
CO (1) CO6751271A2 (zh)
CR (1) CR20130371A (zh)
CU (1) CU20130107A7 (zh)
DO (1) DOP2013000194A (zh)
EA (1) EA022586B1 (zh)
EC (1) ECSP13012892A (zh)
GT (1) GT201300206A (zh)
IL (1) IL227716A0 (zh)
MA (1) MA34922B1 (zh)
MX (1) MX2013009684A (zh)
NI (1) NI201300071A (zh)
PE (1) PE20140236A1 (zh)
SG (1) SG192576A1 (zh)
TN (1) TN2013000349A1 (zh)
TW (1) TWI469983B (zh)
UA (1) UA106692C2 (zh)
UY (1) UY33916A (zh)
WO (1) WO2012114222A1 (zh)
ZA (1) ZA201306348B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI508966B (zh) * 2013-05-02 2015-11-21 Pfizer 三衍生物

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2013007070A0 (en) * 2011-02-23 2013-08-31 Pfizer Imidazo[5,1-f][1,2,4] triazines for the treatment of neurological disorders
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3087060B1 (en) 2013-12-23 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as pde2 inhibitors
JP6696904B2 (ja) 2014-01-08 2020-05-20 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 製剤および医薬組成物
EP3134413B1 (en) * 2014-04-23 2019-09-11 Dart NeuroScience (Cayman) Ltd. Substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl compounds as pde2 inhibitors
WO2016073424A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Dart Neuroscience, Llc Substituted 5-methyl-[1, 2, 4] triazolo [1,5-a) pyrimidin-2-amine compounds as pde2 inhibitors
CA2969597C (en) 2014-12-06 2023-10-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. 1h-pyrazolo[4,3-c][1,5]naphthyridin-4(5h)-one compounds and their use as pde2 inhibitors
EP3226870B1 (en) * 2014-12-06 2019-09-25 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN104525240A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 河北工业大学 硝酸铁作为催化剂在苯与羟胺盐反应一步法制苯胺反应中的应用方法
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
TWI713497B (zh) * 2015-02-26 2020-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 咪唑并嘧啶及咪唑并三衍生物及包含該衍生物之醫藥組成物
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
EP3285581B1 (en) 2015-03-26 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
US10195201B2 (en) 2015-05-05 2019-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl-pyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
WO2016191935A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016192083A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
EP3313852B1 (en) 2015-06-25 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017004134A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
WO2017000276A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors
CN108349979B (zh) 2015-11-02 2021-04-09 詹森药业有限公司 [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物
CN105669680B (zh) * 2016-03-24 2018-02-23 南京药捷安康生物科技有限公司 吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4(1H)‑酮衍生物类PDE9A抑制剂
WO2018065288A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz
ES2855032T3 (es) 2016-11-02 2021-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de PDE2
CA3041412A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as pde2 inhibitors
WO2018083101A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors
EP3568392B1 (de) 2017-01-10 2021-02-24 Bayer Aktiengesellschaft Imidazol-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
KR20230020566A (ko) 2017-01-10 2023-02-10 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
EP3713572A1 (en) 2017-11-23 2020-09-30 Oslo University Hospital HF Treatment of tachycardia
CN108640923A (zh) * 2018-07-09 2018-10-12 湖南天地恒制药有限公司 一种托法替布关键中间体的制备方法
JP7516365B2 (ja) * 2018-10-23 2024-07-16 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規化合物
US11492362B1 (en) 2022-02-17 2022-11-08 King Abdulaziz University Pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4035893A (en) * 1991-12-17 1993-07-19 Upjohn Company, The 3-substituted imidazo (1,5-a) and imidazo (1,5-a)-triazolo (1,5-c) quinoxalines and quinazolines with cns activity
YU59100A (sh) * 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
DE10130167A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
DE10230604A1 (de) * 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
WO2005041957A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
PT1740591E (pt) 2004-04-02 2009-09-24 Osi Pharm Inc Inibidores da proteína quinase heterobicíclicos em substituição de anel bicíclico 6,6
AR053090A1 (es) * 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
DE102004038328A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendungen von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
EP1812439B2 (en) * 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1874775B1 (en) * 2005-01-05 2012-10-10 Nycomed GmbH Triazolophthalazines as pde2-inhibitors
DK1841757T3 (da) 2005-01-07 2010-09-13 Pfizer Prod Inc Heteroaromatiske quinolin-forbindelser og deres anvendelse som PDE10-hæmmere
SI1951724T1 (sl) 2005-11-17 2011-09-30 Osi Pharmaceuticals Llc Kondenzirani biciklični mTOR inhibitorji
JP5156644B2 (ja) 2006-01-25 2013-03-06 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー 不飽和ｍＴＯＲ阻害剤
JP5372737B2 (ja) 2006-03-13 2013-12-18 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびｅｇｆｒキナーゼ阻害剤の効果に対し腫瘍細胞を感作する薬剤を用いる併用治療
EP2532235A1 (en) 2006-09-22 2012-12-12 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2009008992A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
US7683575B2 (en) 2007-07-18 2010-03-23 Tesla Motors, Inc. Method and apparatus for identifying and disconnecting short-circuited battery cells within a battery pack
EA018144B1 (ru) 2008-03-19 2013-05-30 Оси Фармасьютикалз, Инк. СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА mTOR
EP2283020B8 (en) 2008-05-19 2012-12-12 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted imidazopyr-and imidazotri-azines
CA2764173A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 OSI Pharmaceuticals, LLC Process for substituted 3-amino-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazines
BR112012019302B1 (pt) 2010-02-03 2022-06-21 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazinas como inibidores de c-met, composição que as compreende e métodos in vitro de inibir a atividade de c-met cinase, de inibir a via de sinalização da hgf/c-met cinase em uma célula e de inibir a atividade proliferativa de uma célula
AP2013007070A0 (en) * 2011-02-23 2013-08-31 Pfizer Imidazo[5,1-f][1,2,4] triazines for the treatment of neurological disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI508966B (zh) * 2013-05-02 2015-11-21 Pfizer 三衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012114222A1 (en) 2012-08-30
EA201390971A1 (ru) 2014-02-28
ZA201306348B (en) 2014-04-30
MA34922B1 (fr) 2014-02-01
TWI469983B (zh) 2015-01-21
EA022586B1 (ru) 2016-01-29
GT201300206A (es) 2015-02-19
TN2013000349A1 (fr) 2015-01-20
SG192576A1 (en) 2013-09-30
US20120214791A1 (en) 2012-08-23
KR20130132612A (ko) 2013-12-04
DOP2013000194A (es) 2014-01-31
US9200000B2 (en) 2015-12-01
UY33916A (es) 2012-09-28
JP5543039B2 (ja) 2014-07-09
CA2825699A1 (en) 2012-08-30
CL2013002125A1 (es) 2013-12-20
NI201300071A (es) 2014-02-12
KR101548443B1 (ko) 2015-08-28
CN103391941A (zh) 2013-11-13
NZ613373A (en) 2015-04-24
US8598155B2 (en) 2013-12-03
PE20140236A1 (es) 2014-03-14
UA106692C2 (uk) 2014-09-25
MX2013009684A (es) 2013-10-28
AR085304A1 (es) 2013-09-18
JP2014506589A (ja) 2014-03-17
IL227716A0 (en) 2013-09-30
AU2012221828B2 (en) 2015-05-28
CO6751271A2 (es) 2013-09-16
EP2681218A1 (en) 2014-01-08
ECSP13012892A (es) 2013-10-31
AP2013007070A0 (en) 2013-08-31
BR112013021366A2 (pt) 2016-09-13
CR20130371A (es) 2013-09-18
CU20130107A7 (es) 2013-09-27
AU2012221828C1 (en) 2015-10-01
US20140066622A1 (en) 2014-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201247673A (en) Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders
AU2020257055B2 (en) Cot modulators and methods of use thereof
TWI834784B (zh) 經取代之吡唑并嘧啶及經取代之嘌呤以及其作為泛素特異性加工蛋白酶１ （ ｕ ｓ ｐ １ ） 抑制劑的用途
JP7058636B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
JP7118267B2 (ja) がんの処置のためのＨＰＫ１阻害剤としての２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン誘導体
AU2012221828A1 (en) Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for treatment of neurological disorders
CA3022793A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
AU2012318874A1 (en) 1,3-substituted azetidine PDE10 inhibitors
WO2016149058A1 (en) Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
JP2024502258A (ja) Ｃｇａｓに関連する状態の処置に有用なインドール誘導体
WO2023091726A1 (en) Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
JP7233130B2 (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としての新規な三環式化合物
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
EA045220B1 (ru) МОДУЛЯТОРЫ Cot И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
NZ613373B2 (en) IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees