TW201216960A - Pharmaceutical composition containing a tryptophan derivative - Google Patents

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201216960 六、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關含有至少一種色胺酸衍生物之藥用組成 物。本發明也涉及一種製備藥用組成物之方法及不同醫療 用途之色胺酸衍生物。 【先前技術】 自幾十年來，已知各種胺基酸在營養和治療人類疾病 中發揮重要作用。L-色胺酸爲一必需雜環胺基酸，其爲各 種天然肽類的一部分。胺基酸色胺酸經由其羧基官能形成 種類繁多的小分子肽。這些肽許多具有生理活性。一些小 肽類（諸如Trp-Pro)已知有效治療疾病，例如澱粉樣蛋白 相關疾病，參見US 2006/0234947。然而，含有胺基酸衍 生物之藥用組成物往往在儲存過程中並不穩定，尤其是當 調配成水溶液時。此外，對於許多醫藥應用，可在特定作 用位置提供高於習用醫藥調配物之所需胺基酸衍生物的 量。 此發明之藥用組成物包含一種色胺酸衍生物，其通常 具有介於260和600克/莫耳之間的分子量。爲了穩定活 性物質或化合物，彼等較佳也含有另外的組分，特別是彼 等含有環糊精衍生物（C)。 關於中樞神經系統（CNS)之異常和病況的治療，近年 已開發各種藥物化合物，然而，許多疾病如阿耳茲海默氏 症，因爲複雜、非重複性的化學結構、溶解度低、有限的 -5- 201216960 耐受性和最小的化合物療效而不能以低成本來充分治療。 此外，許多化合物，口服投時，在胃系統中部分或完 全代謝，不提供預期的生物利用性。此爲肽結構的特定問 題。 而且，關於治療眼睛之異常，諸如青光眼或白內障， 沒有容易地投予之足夠有效的藥用組成物可用。隨著青光 眼疾病在所有國家中廣泛流傳並會導致視力減退、眼壓增 加和失明，醫療上非常需要提供用於治療和預防疾病像青 光眼之藥用組成物。青光眼之分類包括下列不同類型之疾 病： 原發性閉角型青光眼、繼發性開角型青光眼、由類固 醇引起之青光眼、外傷性青光眼、色素性播散綜合徵、假 性剝脫綜合徵、繼發性閉角型青光眼、新生血管性青光 眼、葡萄膜炎和青光眼以及其他未進一步具體指明之眼部 病變。此外，老年性黃斑部變性爲一種反映青光眼之特性 且造成視力逐漸喪失而最終導致失明之病況。 青光眼之定義包括眼內壓（IOP)升高超過正常範圍。 目前可用於治療青光眼的藥劑屬於數種藥理學類別，包括 β·腎上腺素阻斷劑、膽鹼能作用劑、碳酸酐酶抑制劑、α 作用劑。所有的藥物在眼壓降低的機制下運作。這些療法 通常係以眼滴液投予。用於緊急治療之高滲透物質可經由 靜脈內途徑投予。另外，在特殊病例中可應用雷射治療及 外科手術法。關於視網膜神經節細胞變性之原因有不同的 理論，包括機械性、血管性及興奮毒性機制。蛋白質β- β-

S 201216960 類澱粉蛋白（Αβ)被發現與死亡之視網膜神經節細胞共同 定位。最近的一項硏究証明：Αβ-聚集之抑制降低視網膜 神經節細胞之青光眼變性（參見L i G u 〇等人，P N A S， 08/2007，第 104 冊，第 1 3444- 1 3449 頁）。 傳統青光眼治療的一重要的缺點爲：眼用組成物需求 以非常不方便的路徑施用和不能在室溫下儲存較長時段 (例如數週）而沒有失去活性》在先前技術中，已知環糊精 可用於藥用組成物。 一技術問題爲：含有環糊精之調配物很難以標準傳統 防腐劑保存，因爲該等防腐劑經常被環糊精配位。因此， 使用環糊精可將防腐劑鈍化。此外，在調配物中較高環糊 精濃度，越難保存。環糊精在先前技術之藥用製劑中的典 型濃度是低的，這意味著它們通常在從0.5% -5.0%中改 變。例如在US 4,5 96,795中提及典型用途，描述含有黃 體激素和環糊精之錠劑或在WO 200 9/156160中描述CNS-化合物奈拉美生（neramexane)與環糊精-衍生物。 在專利US 5,043,328中揭示一些下列通式之吲哚衍 生物，其中R7爲氫或-COOH和Rs爲氫或-NH2。

這些化合物可與脂肪酸組合用於藥用組成物，其也可 含有穩定劑諸如磷脂類、糖脂類、蛋白質類或環糊精類。 在WO 2009/125246中，揭示用於治療青光眼和眼高 201216960 血壓之眼用組成物，其含有活性成分，諸如多佐拉米 (dorzolamid)，其具有下列結構 h3c c ~

Η ι\π^π2〇π3 ο 此化合物可與另外的活性成分諸如前列腺素（參見拉 坦前列腺素（latanoprost))或塞瑪洛爾（timolol)合倂且也可 與穩定劑（諸如環糊精）調配於水溶液中。 在文獻WO 2009/024346中，結構X-Y之各種肽類揭 示爲有效治療各種眼部疾病，其中β·類澱粉蛋白發揮作 用。提供一些二肽類名單並提及數種疾病和調配物之類 型。 在 A. Frydman-Marom 出版品（Angewandte Chemie， 2009，第48冊，11，1981 · 1986)中，描述下式之色胺酸 衍生物爲β類澱粉蛋白多肽類之低聚合作用的抑制劑。

在 Koji Kano 出版品（Chirality，2001 年 8 月，第 13 冊，8，474-48 2)中，揭示數種色胺酸酯類，其結構上與 特定β-環糊精類交互作用。

S -8- 201216960 【發明內容】 發明槪述 本發明一的目爲提供可以低成本活性成分爲主而容地 製備的新穎藥用組成物，該組成物容易施用於人和動物， 且具良好耐受性及具有可以接受的長期穩定性。藥用且特 別是眼用組成物之長期穩定性也爲本發明一的目。 本發明特別是有關藥用組成物，其含有至少一種式（I) 化合物

其中該等基團表示： R1爲氫、Ci-Ce-院基、C3-C8-環院基、Ce-C14-芳基、 羧基或C-硫卡基（thiocarb);特別是氫或Ci-Cr烷基， R2爲氫、CrCs-烷基、C3-C8-環烷基、C6-CI4-芳基、 羧基或C-硫卡基；特別是氫或C丨-C3-烷基， R3爲氫或C丨-C8-烷基，特別是甲基， R4爲0H或0-Κ8-烷基，特別是OH， R5爲氫或Ci-CV烷基，特別是氫； 及/或其醫藥上可接受的鹽（及/或立體異構物形式及/或衍 生物）。組成物可爲例如固體組成物（例如粉末、錠劑）、 半固體組成物（例如凝膠）或液體組成物（例如溶液、懸浮 液）。 -9 - 201216960 如使用在本文中，適用下列定義，除非另有說明： 術語“ C , - C 8 •烷基，，表示直鏈或支鏈烷基基團’諸如甲 基、乙基、丙基。 術語“O-C^-Cs-烷基”表示直鏈或支鏈-o-c「c8-烷基基 團》 術語“芳基”表示芳族基團諸如例如苯基或萘基，其中 該苯基或萘基基團隨意經一或二個取代基取代，其可爲相 同或不同，獨立選自鹵素或C丨-c6-烷基。 術語“羧基”表示基團-(c = o)-o-。術語“硫卡基，，表示 基團-(c = s)-o-。 術語“CrC8-環烷基”表示3-至8-員碳環，諸如環丙 基、環己基及其他。術語“鹵素”表示氟、氯、溴和蛛。 本發明另一重要觀點爲一種藥用組成物，其含有$少_ 一種式⑴化合物 ch3 ο

C Η。 CH C NH-C C 其中該等基團表示： R1爲氫、CrCu-烷基、C3-C8-環烷基、c6-c14-芳基、 殘基或C -硫卡基；特別是氣或C丨- C3 -院基， R2爲氫、Κ8-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C14-芳基、 羧基或C -硫卡基；特別是氫或Cl- C3 -院基， s -10- 201216960 R3爲氫或Κ8-烷基，特別是甲基， R4爲OH或O-Ci-Cs-烷基，特別是OH ; R爲氮或Ci-Ce -院基，特別是氮， 及/或其醫藥上可接受的鹽， 及至少一種醫藥上可接受的環糊精衍生物（C)，及隨意另 外的組分（F)。 本發明也有關一種藥用組成物，其中該組成物含有至 少一種式（I)化合物，其中該等基團表示： R1爲氫、CrCr烷基、C3-C8-環烷基或C6-C14-芳 基， R2爲氫、Ci-C8-烷基、C3-C8-環烷基或C6-C14-芳 基， R3爲氫或CrCr烷基， R4 爲 OH 或 O-Ci-Cs-烷基， R5爲氫， 及/或其醫藥上可接受的鹽， 且包含至少一種另外的組分（F)。 也感興趣的藥用組成物爲：其中該組成物含有一種式 (I)化合物，其中： R1爲氫或C^Cs-烷基’ R2爲氫或Ci-C3-烷基’ R3爲氫或甲基， R4 爲 OH， R5爲氫， -11 - 201216960 及/或其醫藥上可接受的鹽， 且包含溶劑水及隨意另外的組分（F)。 本發明也有關一種藥用組成物，其中該組成物含有一 種式（I)化合物，其中R1和R2爲氫，R3爲甲基和R4爲 OH，R5爲氫、及/或其醫藥上可接受的鹽，且包含溶劑水 及隨意另外的組分（F)。 本發明之一觀點爲一種藥用組成物，其中該組成物含 有式（A)化合物之R-鏡像異構物 〇 ch3

Η 及/或其醫藥上可接受的鹽， 及至少一種醫藥上可接受的環糊精衍生物（C) 及隨意另外的活性成分及/或另外的組分（F)。 令人驚訝地發現：化合物（A)之溶解度可藉由使用環 糊精衍生物（C)改良。 本發明也有關一種藥用組成物，其中該環糊精化合物 (C)係選自由下列組成之群組： α-環糊精、β-環糊精、隨機烷基化β-環糊精、2-0-甲基-β-環糊精、七-(2,6-二-0-甲基）-β-環糊精（二甲基-β-環糊 精）' 乙醯化二甲基-β-環糊精、七-(2,3,6-三-〇-甲基）-0-環 糊精（三甲基- β-環糊精）、2-羥丙基- β-環糊精 '磺烷基醚-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、0-羧甲基-〇·乙基-β-環糊

S -12- 201216960 精、葡糖醛酸基-葡苷基-β-環糊精、葡苷基·β_環糊精、麥 芽糖基-β-環糊精、β-環糊精硫酸鹽、β-環糊精磷酸鹽、γ-環糊精' 2-羥丙基-γ-環糊精、磺烷基醚-β_環糊精和磺丁 基醚-β-環糊精。 本發明也有關一種藥用組成物，其中該式⑴化合物 具有R-組態和環糊精化合物（C)係選自羥烷基取代之β-環 糊精。 本發明也有關一種藥用組成物，其中該式（I)化合物 和環糊精化合物（C)之莫耳比係在0.1:1至1:20之範圍， 較佳從1 :1至1:1 〇。 本發明一觀點係有關一種藥用組成物，其中該組成物 爲水性液體組成物，其含有至少70重量％的水和其中該 式（I)化合物的濃度係在1毫克/毫升至50毫克/毫升之範 圍。 特別地，本發明也有關一種藥用組成物，其另外包含 例如於至少5毫克/毫升（例如從10至500毫克/毫升，諸 如從50至180毫克/毫升的濃度）之環糊精化合物（C)。 本發明也有關另外包含親水性藥劑之該類組成物。親 水性可例如根據本文中所提及之標準方法藉由辛醇/水分 配係數（logP)測定。通常，具有l〇gP< 1的辛醇/水分配係 數之藥劑將被視爲是親水性的。因此，親水性藥劑可藉由 測定其辛醇/水分配係數而例如選自肽類，特別是二肽 類，且特別是該等屬於式（I)者。 本發明也有關一種藥用組成物，諸如眼用組成物，其 -13- 201216960 中該組成物爲一種水性液體組成物，其含有作爲另外的組 分（F)之含金屬防腐劑。含金屬防腐劑係選自由含汞-、銀-、銅-、錫-防腐劑組成之群組，特別是含汞防腐劑。 本發明也有關一種藥用組成物，諸如眼用組成物，其 中該組成物爲一種水性液體組成物，其含有作爲另外的組 分（F)之含汞防腐劑。含汞防腐劑係可選自由硫柳汞 (thiomersal)、苯基硼酸录、2-(乙基求硫基（mercurithio)) 苯甲酸、thimer fonate、苯基乙酸汞、汞化（l-)，（2,3-二 氫-2-硫酮基-5-苯並噁唑羧酸根（2-)-S)乙基-，鈉所組成之 群組。本發明通常也有關一種眼用組成物，其含有例如於 從0.1至0.000 1重量％(例如從0.01至0.001重量％)的濃 度之該類含汞防腐劑。 本發明也有關一種藥用組成物，其中該組成物爲一種 水性液體組成物，其含有作爲另外的組分（F)之例如於 0.01至0.001重量％的濃度之含金屬防腐劑，特別是防腐 劑硫柳汞。本發明通常也有關一種眼用組成物，其含有例 如於0.01至0.001重量％的濃度之防腐劑硫柳汞。 本發明也有關一種用於治療中樞神經系統之異常或疾 病的上述藥用組成物。本發明一觀點係有關一種用於治療 眼部異常或疾病之藥用組成物。本發明也有關一種用於神 經退行性眼部異常或疾病之眼用組成物。 本發明也有關一種製備藥用組成物之方法，其含有將 至少一種式（I)化合物

S -14 - 201216960 0 CH3 ο

其中該等基團表示： R1爲氫、Ci-Cs-院基、C3-C8-環院基、C6-Ci4-芳基、 羧基或C-硫卡基：特別是氫或CrCp烷基， R2爲氫、Ci-C8-院基、C3-C8-環院基、C6-Ci4-芳基、 羧基或C -硫卡基；特別是氫或（：丨-(：3 -烷基， R3爲氫或C^-Cs-烷基，特別是甲基， R4爲OH或O-CrCs-烷基，特別是〇H， R5爲氫或CrCp烷基，特別是氫； 及/或其醫藥上可接受的鹽，（及/或其立體異構物形式或衍 生物）， 及至少一種醫藥上可接受的環糊精衍生物（C)及隨意另外 的組分（F)混合在一起之步驟。 本發明也有關環糊精化合物（C)(或使用之化合物 (C))’特別是β -環糊精，用於製備治療眼部疾病用之藥用 組成物的用途和有關環糊精化合物（C)，特別是β -環糊 精’用於治療眼部疾病之用途。.本發明也有關羥烷基取代 之β -環糊精用於製備治療青光眼用的藥用組成物之用途 和羥烷基取代之β-環糊精用於治療青光眼之用途。 本發明另外係有關該類用途，其中該組成物爲一種包 含作爲另外的組分（F)之含金屬防腐劑的水性液體組成 -15- 201216960 物。含金屬防腐劑可選自由含汞-、銀-、銅-、錫-防腐劑 組成之群組。例如，防腐劑烈爲硝酸銀、氯化銀、磺胺嘧 啶銀，聚葡萄胺糖-銅-錯合物、氧化鋅。往往防腐劑爲含 汞防腐劑。含汞防腐劑可例如爲選自由硫柳汞、苯基硼酸 永、2-(乙基隶硫基（mercurithio))苯甲酸、thimer fonate、 苯基乙酸汞、汞化（l-)，（2,3-二氫-2-硫酮基-5-苯並噁唑羧 酸根（2-)-S)乙基-，鈉所組成之群組。 含汞防腐劑可以從0.1至0.000 1重量％之濃度，常常 於從0.01至0.001重量％之濃度存在。例如，防腐劑可爲 於（總組成物的）從〇.〇1至0.001重量％之濃度的硫柳汞。 本發明也有關該類用途，其中該環糊精-化合物（C)的 濃度爲至少5毫克/毫升，例如10至500毫克/毫升，諸 如50至180毫克/毫升。 本發明也有關環糊精化合物（C)用於製備治療眼後段 (包括前玻璃體膜和其後面的所有光學結構，諸如玻璃 體、視網膜、脈絡膜和視神經）之眼部疾病用的藥用組成 物之用途。 本發明也有關羥烷基取代之β-環糊精用於製備治療 青光眼用之藥用組成物的用途》 本發明也有關含金屬防腐劑保存含有環糊精之調配物 (特別是藥用組成物）之用途。本發明也有關含金屬防腐劑 用於保存含有環糊精之調配物（特別是含有親水性藥劑之 藥用調配物（諸如眼用調配物））之用途。本發明也有關屬 於含銀、汞、錫之防腐劑群組的含金屬防腐劑。 -16 - 201216960 親水性藥劑通常呈現log P < 1抑制之辛醇/水分配 係數，如下文所槪述。 本發明也有關含金屬防腐劑用於保存含有環糊精之調 配物（特別是藥用組成物）的用途，其另外包含使用至少一 種含金屬防腐劑（特別是硫柳汞），其中該藥用組成物包含 親水性藥劑，和其中該環糊精化合物（C)在藥用組成物中 的濃度爲至少1 0毫克/毫升。 本發明化合物通常依據IUPAC或CAS命名系統予以 命名。可使用熟悉該技藝者已知的縮寫（例如，“Ph”表示 苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小時，和 “rt”表示室溫）。 術語“類似物”或“衍生物”係以意指其結構上類似於參 考分子但已以用其他取代基（alternate substituent)置換參 考分子的一或多個特定取代基之控制方式予以修飾藉此產 生結構上類似於參考分子之分子的習用藥學意義使用於本 文中。爲了確認已知化合物的稍微修飾變體，該變體可具 有經改良或偏向（biased)特性（例如，在特定標靶受體類型 上有較高效力及/或選擇性），類似物的合成和篩選是藥物 化學中已知的藥物設計方法。 “藥學上可接受”一詞，如使用於與本發明組成物有關 者’係指當投予至哺乳動物（例如人類）時爲生理學上可耐 受且通常不會產生不良反應的組成物之組分。較佳地，如 使用在本文中’術語“醫藥上可接受”表示由監管機構批准 或藥典中所列之用於哺乳動物者。 -17- 201216960 本發明之化合物可於醫藥上可接受的鹽類之形式。 “醫藥上可接受的鹽類”係指該等具有母化合物之生物效力 及性質且非生物學上或其他方面不良之鹽類。該鹽的性質 並不重要，只要其爲無毒且實質上不干擾所要的藥理活 性。 具有手性（chiral)中心之本發明化合物可存在及被分 離成光學活性（諸如R-或S-異構物）和消旋形式。一些化 合物可呈現多形性。本發明含括本發明化合物之任何消 旋、光學活性、多形、互變異構或立體異構物、或彼等之 混合物，該等具有本文所述之有用性質。 式（I)之化合物爲二肽衍生物，其常含有至少一個酸 性和一鹼性基團。結果，在溶劑像水中之溶解度取決於組 成物之pH-値。通常，在中性pH之溶解度是相當有限 的，但在酸性或鹼性組成物中，溶解度高得多。然而，就 許多目的而言，諸如眼用調配物，酸性或鹼性組成物一般 都不太理想，例如由於有限的耐受性。 根據本發明之組成物可含有式（I)化合物及/或式（I)化 合物之“醫藥上可接受的鹽”及/或“衍生物”及/或“多形體形 式”及/或一或數種“立體異構物形式”。 組成物較佳含有至少一種式（I)化合物及/或其醫藥上 可接受的鹽且也含有至少一種醫藥上可接受的環糊精衍生 物（C)、及隨意一或數種另外的組分（F)。 化合物（I)之醫藥上可接受的鹽類可藉由已知方法製 備。這些鹽類包括例如酸加成鹽類，諸如以氫氯酸、甲基

S -18- 201216960 磺酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙 酸、丙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、反 丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、杏 仁酸（mandelic)、甲擴酸、乙擴酸、經乙擴酸、苯磺酸、 對-甲苯磺酸、環己烷胺磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、 2-苯氧基苯甲酸或2-乙醯氧基苯甲酸製造之鹽類。醫藥上 可接受的鹽類也包括鹼加成鹽類，例如使用定量諸如 Na、K、Mg、Ca、烷基銨或膽鹼。所有這些鹽類可藉由習 用的方法製備。鹽類的性質不是特別關鍵的，只要其無毒 且實質上不會干擾所要的藥理活性即可。 本發明特別是有關含有化合物（I)之水性液體組成 物。這些爲其中該主要液體組分爲水之液體製劑。該等組 成物常含有至少7 0重量％ ’常常爲至少8 0重量％ (總組 成物之w/w)的水，但這些水性液體組成物可另外含有其 他液體組分，諸如醫藥上可接受的有機共溶劑。 這些共溶劑和其他助劑（諸如防腐劑、pH-調節劑、甜 味料、聚合物）也被命名爲組成物之另外的組分（F)。共溶 劑的例子爲例如乙醇或甘油。可倂入該與水互溶的有機共 溶劑，例如以便溶解水溶性差的組分，例如親脂性物質。 術語液體組成物或調配物包括液體溶液和分散液’諸如乳 液及懸浮液。通常，式（I)化合物之水性液體溶液爲較 佳。 本發明也有關半固體組成物。此術語表示一種具有低 黏度的組成物，其主要液體組分爲水。該半固體組成物可 -19- 201216960 進一步含有另外的組分（F)，諸如醫藥上可接受的有機共 溶劑、黏度調節聚合物、pH-調節劑、防腐劑及乳化劑》 該等液體組分的例子爲乙醇、甘油、丙二醇及聚乙二醇。 可倂入該等水互溶性有機溶劑，例如以便溶解水溶性不足 組分，諸如親脂性物質。術語半固體組成物包括凝膠以及 乳膏和油膏。與液體組成物相比，這些調配物具有增加之 黏度。 半固體組成物的黏度可藉由使用一或數種聚合物成分 或聚合物的組合加以控制。典型的例子爲阿拉伯膠與衍生 物、藻酸與衍生物、卡波姆（carbomer)與衍生物（例如羧甲 基-纖維素-Na)、羧甲基纖維素與衍生物、紅藻膠與衍生 物、交聯竣甲纖維素（croscarmellose)與衍生物、交聯聚維 酮與衍生物、糊精與衍生物、乙基纖維素與衍生物、明膠 與衍生物、結冷膠（gellan gum)與衍生物、瓜爾膠與衍生 物、羥基乙基纖維素與衍生物、羥丙基甲基纖維素 (hypromell〇se)與衍生物、羥丙基甲基纖維素與衍生物、 卵磷脂與衍生物、麥芽糊精與衍生物、甲基纖維素與衍生 物、泊洛沙姆（poloxamer)與衍生物、聚乙二醇與衍生物、 聚甲基丙烯酸酯與衍生物、聚氧基乙基烷基醚與衍生物、 聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮與衍生物（諸如Kollidon， BASF)、二氧化矽與衍生物、澱粉甘醇酸鈉與衍生物、山 梨醇與衍生物、澱粉與衍生物及/或預膠化澱粉與衍生 物。 術語式（I)化合物之“多形體形式”表示特定化合物⑴

S -20- 201216960 之特定結晶或非結晶形式，其具有特定物理性質（諸如特 定X射線結構）且與具有相同化學式之化合物的性質不 同。 術語化合物（I)之“立體異構物形式”係以習知化學意義 使用於本文中，係指具有相同總結化學式但分子結構不同 之分子。典型例子爲鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物 等等。 根據本發明之組成物含有式（I)化合物且在一體系中 彼等含有一或數種環糊精-衍生物（C)。 環糊精-衍生物（C)通常爲以葡萄哌喃糖單元所組成的 寡醣。未經取代或天然環糊精通常係以澱粉的酵素降解加 以製備。彼等具有剛性結構與中心孔穴的圓錐狀螺旋分 子，其大小根據環糊精類型而改變。環糊精的內部孔穴爲 較疏水性，且能夠以內含複合物（inclusion complex)形式 容納親脂性及親水性分子二者，因此，例如可使溶解性差 的藥物溶於水性介質中。近來也已鑑別出其他包含環糊精 的複合物類型。如使用於本文中，複合物意爲以非共價作 用的分子結合。 複合物的形成通常發生於溶液中且通常爲平衡程序。 複合物也會在固態下發生。內含複合物爲一種客體分子部 分地或完全地包含在更大的主體分子孔穴內的結構。 醫藥上可接受的環糊精（C)之三種主要類型爲α-、β-及γ-環糊精，其分別包含6、7及8個葡萄哌喃糖單元。 此外，許多的化學改質環糊精己被開發，往往受想要增加 -21 - 201216960 水溶解度並延長其作爲溶解賦形劑之效用的激發。根據本 發明之組成物特別感興趣的是β-環糊精-衍生物。該等醫 藥上可接受的環糊精衍生物之例子包括下列產品： α-環糊精（ACD)、β-環糊精、隨機甲基化β-環糊精、 2-0-甲基-β-環糊精（例如MBCD)、七-(2,6-二-0-甲基）-β-環糊精（二甲基- β-環糊精）、乙醯化二甲基- β-環糊精、七-(2,3,6-三-〇-甲基）4-環糊精（三甲基-0-環糊精）、磺烷基 醚-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、〇-羧甲基-〇-乙基-β-環糊精、葡糖醛酸基-葡苷基- β-環糊精、葡苷基- β-環糊 精、麥芽糖基- β-環糊精、β-環糊精硫酸鹽、β-環糊精磷酸 鹽、γ-環糊精、磺烷基醚-β-環糊精、和磺丁基醚-β-環糊 精（SB EBCD)，和羥烷基-改質環糊精（包括羥丙基-β·環糊 精，例如，2-羥丙基-β-環糊精（HPBCD)、或羥丙基-γ-環 糊精，例如2-羥基-丙基-γ-環糊精（HPGCD))。 術語“環糊精”包括該等天然環糊精之改質變型。適當 等級的羥丙基-β-環糊精的例子爲非晶形（常常隨機經取代 之）羥丙基-β-環糊精。 此常常具有在約4.5的範圍內（亦即介於大約4及5 之間）的“取代度 ”（DS)，諸如以 Kleptose7i HPB (Roquette) 上市之產品。應注意，如使用於本中，DS値定義每個無 水醣單元而非每個環糊精分子之經取代羥基的平均數。 可用等級的其他例子爲具有取代度D S分別在約5.6 的範圍內、或在2至4範圍內、或在約5的範圍內、或在 約6.5的範圍內的（例如，隨機取代之）羥丙基-β_環糊精。

S -22- 201216960 適當等級的羥丙基-γ-環糊精的例子爲以Cavasol 7i W8 HP (Wacker Chemie，德國）上市之產品。 一特別感趣的環糊精之群組爲β·環糊精之群組，特 別是羥丙基-β-環糊精。常用環糊精（C)爲如實驗部分中所 述之產品（Kleptose)。 式（I)化合物在藥用組成物中之量可考慮所要醫藥用 途（例如口服或腸胃外CNS-調配物或局部眼用調配物）、 式（I)活性成分之類型和其他組分的濃度而決定。式（I)活 性成分的濃度可爲例如至少〇. 1毫克/毫升。若活性成分 爲式（I)化合物，則在（液體）調配物中的濃度常常在0.1至 100毫克/毫升之範圍，例如 5至50毫克/毫升，且常常 爲從15至35毫克/毫升。 環糊精-衍生物（C)在組成物中的量可考慮環糊精（C) 的類型和活性化合物（I)的濃度及醫藥用途而加以選擇。 環糊精（C)在組成物中的濃度常常爲至少5毫克/毫升，例 如10至500毫克/毫升，常常爲從50至180毫克/毫升。 若僅有的活性成分爲式（I)化合物，則環糊精-衍生物（C)在 組成物中的濃度可在從約1至約1〇〇〇毫克/毫升，例如從 10至500毫克/毫升，常常爲從50至180毫克/毫升之範 圍。 或者’藥用組成物可包含在1至50毫克/毫升範圍之 式（I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。 例如，式（I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之5-50毫 克/毫升（或常常爲從15至35毫克/毫升）的濃度可調配於 -23- 201216960 該類組成物。根據本發明中，例如液體或半固體組成物可 用從0.1: 1至10: 1的式⑴化合物對環糊精-衍生物（C) 之莫耳比製備。 本發明之另一體系可包含從0.3: 1至3: 1的式（I)化 合物對環糊精-衍生物（C)之莫耳比。其他體系可包含約 〇·6: 1至2: 1之莫耳比。 發現該莫耳比例導致非常地高程度的味道遮蔽，其可 能與在環糊精分子與式（I)藥物之間自發形成可溶性複合 物有關。 而且’式（I)活性化合物的潛在不悅氣味可實質降 低。從式（I)化合物的高水溶性之觀點而言，味道遮蔽的 程度令人驚奇。令人驚奇的是：複合作用達到肽化合物之 有效的味道/氣味遮蔽，而不會消除藥物物質的其他特 性。 在口服或局部（例如進入眼睛）投予之後，來自組成物 的式（I)化合物會被快速地吸收，且成爲生物可利用的。 也可能添加改良藥用組成物之特性的一或多種另外的 組分（F)。例如’用於口服組成物，可將一或多種甜味料 倂進組成物中。而且，可添加一或多種選自調味料、增味 劑、及味道遮蔽劑之族群的賦形劑。典型甜味料爲具有甜 味且爲藥理可接受的天然或合成化合物。天然甜味料的例 子包括常用的糖和糖醇諸如蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽 糖、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、和山梨醇。糖 醇可用以改善本發明組成物的味道，例如山梨醇。山梨醇

S -24- 201216960 或其他糖和糖醇之有效濃度範圍爲從約5%(w/v)至約 25%(w/v)’也可使用10 %(w/v)。可用的人工甜味料包括 糖精鈉、糖精、環己胺磺酸鈉、醋磺內酯鉀（acesulfame K)、新橙皮苷二氫查耳酮、及阿斯巴甜，以及任何其他公 認在人體使用上爲安全性之甜味料。 適當濃度取決於所選擇之個別甜味料，同時也取決於 所選擇之特定環糊精。例如，羥基丙基-β-環糊精已提供 相當的甜味，使得添加甜味劑可能並無法進一步增加調配 物的可口性。 可進一步改善含有環糊精的式（I)化合物（包括化合物 (Α)和其醫藥上可接受的鹽類）的水性組成物之味道的適當 調味料包括葡萄、柑橘、薄荷、留蘭香、櫻桃、甘草、和 大茴香子。特別是薄荷味道與本發明組成物的主要組分在 物理化學上及感官上可良好相容，且可導致可口的調配 物。 關於液體組成物，式（I)化合物之保存是非常重要 的。可能調配組成物而沒有添加任何另外的防腐劑。在一 體系中，本發明之組成物實質上無防腐劑。在此情況下， 術語"實質上"表示組成物中無法偵測到防腐劑，或僅以一 般視爲與任何保存效應無關的濃度存在。藥用組成物可隨 意地包含作爲另外的組分（F)之至少一種防腐劑。可根據 熟悉該技藝者已知的測試，決定組成物是否被有效地保 存。 藥用組成物也可含有作爲另外的組分（F)之防腐劑諸 -25- 201216960 如苯紮氯銨（benzalkonium chloride)、氯化鱗蠟基吡錠 (cetylpyridium chloride)、西曲溴錢（cetrimide)、十六院 基三甲基溴化銨、节索氯錢（benzethonium chloride)、氯 己定（chlorhexidine)葡萄糖酸鹽、乙醇、異丙醇、丙二 醇、對羥苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸甲 酯、對羥苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸、硫柳汞 (thiomersal)、有機汞組分、氯丁醇及/或苯甲醇。作爲另 外的組分（F)和防腐劑，化合物硫柳汞及硫柳汞與第二種 防腐劑的組合係特別用於藥用組成物。 令人驚訝的發現：某些另外的組分（F)對包含通式（I) 化合物之眼用調配物（諸如凝膠的溶液）的保存特別有效。 如果調配物含有環糊精衍生物，會特別難以保存調配物抵 抗微生物（例如細菌和真菌）。 從不同的測試可以看出：根據歐洲標準（藥典7.0)和 美國標準（美國藥典），用苯紮氯銨、西曲溴銨和氯己定之 眼用調配物不可能有足夠的微生物保存。 可顯示：特別是芳族含Hg化合物，諸如硫柳汞抵抗 白色念珠菌（Candida albicans)、黑麴菌（Aspergillus niger)、綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa)和金黃色葡萄 球菌（Staphylococcus aureus)之足夠活性，其符合該彙編 的要求。 即使在硫柳汞在水性調配物之0.001至0.01重量％ 的低濃度可實現28天（及以上）抵抗生物體白色念珠菌 (Candida albicans)、黑麴菌（Aspergillus niger)、綠膿桿 s -26- 201216960 菌 （Pseudomonas aeruginosa)和金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)之長期保存。 且發現硫柳汞與第二種防腐劑（諸如苯紮氯銨）之組合 適用於眼用調配物，和特別是該等含有式（I)之色胺酸衍 生物（特別是化合物（A))和環糊精-組分（特別是Kleptose) 的調配物之保存。 本發明也有關硫柳汞用於保存藥用組成物（特別是眼 用調配物，例如該等如上所述者）之用途。 藥用組成物也可含有pH-調節作爲另外的組分（F)，例 如，用以改良穩定性。典型的例子係選自由生理上可接受 的酸、鹼、及酸性與鹼性鹽類所組成之群組。例如，可使 用檸檬酸和檸檬酸鈉之組合將組成物的pH緩衝至選自約 pH 4至約pH 8範圍內的値。在一體系中，可使用醫藥上 可接受的緩衝劑或混合物（諸如檸檬酸/檸檬酸鈉緩衝液、 磷酸鹽緩衝液、氨丁三醇（tromethanol)緩衝液、硼酸緩衝 液、胺基酸緩衝液或乙酸緩衝液）將藥用組成物的pH調整 至從pH 2至pH 12之値（例如注射用溶液）或至從pH 3至 pH 9之値（例如口服或眼用溶液）。 眼施用之藥用組成物的非常有效pH爲從pH 5至pH 6 · 5，常常爲從5至6之値。 如適當的話，可倂入常規地使用於醫藥調配物中之另 外的組分（F)以將組成物調整至特殊藥物化合物的特定需 求、或至特定用途或目標族群。另外的組分（F)之典型例 子爲增稠劑諸如可溶膠類，包括紅藻膠、褐藻酸鹽、三仙 -27- 201216960 膠、及可溶的纖維素酯類：著色劑；安定劑，諸如抗氧化 劑，或結晶抑制劑，諸如甘油、丙二醇、或聚乙烯基吡咯 D定酮。 式（I)之化合物可用於預防及/或治療神經退行性病況 或疾病，尤其與神經退行性疾病相關的眼睛病況或疾病。 彼等可用於例如下列疾病： 阿耳茲海默氏症、庫賈氏症候群/疾病、牛海綿狀腦病 (BSE)、涉及β-類澱粉蛋白及/或滔蛋白病變（tauopathy)的 疾病、運動神經性疾病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)、橄欖核橋腦小腦萎縮症、術後認知功能障礙 (POCD)、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、謝格連氏 症候群（Sjogren’s syndrome)、神經元蠟樣脂褐質儲積症 (N e u r ο n a 1 C e r 〇 i d L i ρ 〇 f u s c i η 〇 s i s )、神經退化性小腦運動 失調症、巴金森氏症、巴金森氏症失智、認知損傷、各種 輕度認知損傷形式之認知障礙、各種失智形式之認知障 礙、拳擊手型失智症、血管及額葉失智症、認知損傷 '學 習障礙、眼創傷、眼疾病、眼部異常、青光眼、視網膜病 變 '黃斑病變、頭部或腦部或脊髓損傷、頭部或腦部或脊 髓創傷、創傷、低血糖症、缺氧症、產期缺氧症、局部缺 血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、顳葉癲癇、肌抽躍性癇 癲、內耳傷害、耳鳴、L-多巴所誘發的運動困難症、運動 困難症、舞蹈症、亨汀頓氏舞蹈症、趾徐動症、肌張不 全 '重複言動' 跳躍症、遲發性運動困難症、抽動疾病' 瘦攀性斜頸、瞼痙攣、局部及全身性肌張力不全、眼球震

S -28- 201216960 顫、先天性小腦性運動失調症、皮質基底退化症、震顫、 原發性震顫、濫用、上癮、尼古丁上癮、尼古丁濫用、酒 精上癮、酒精濫用、鴉片上癮、鴉片濫用、古柯鹼上癮、 古柯鹼濫用、安非他命上癮、安非他命濫用、焦慮症、驚 懼症、焦慮及驚懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過 動症（ADHD)、注意力不足症候群（ADS)、不寧腿症候群 (RLS)、孩童的過動症、自閉症、癡呆症、阿耳茲海默氏 症的癡呆症、柯薩可夫症候群（Korsakoff syndrome)的癡 呆症、柯薩可夫症候群、血管性癡呆症、重鬱症、憂鬱 症、雙極性躁鬱症、大腸急躁症（IBS)、偏頭痛、多發性 硬化（MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發炎 性疼痛、精神分裂症、痙攣狀態、妥瑞症候群（Tourette’s syndrome)、睡眠障礙、焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷 後壓力症候群、社交懼怕症、恐懼症、和類精神分裂症。 老年性黃斑部變性也可以式（I)化合物治療。 隨意地，組成物可另外包含另一活性成分，其不爲式 (I)化合物。本發明也有關一種治療有效量之如上所述之 化合物（I)與至少一種有效治療例如眼部病況之另外的藥 劑組合之欲共同投予至活人或動物之組合，其中該化合物 (I)和至少一種另外的藥劑的組合有效治療該病況。 另外的藥劑係例如選自含有抗青光眼藥物、抗生素、 抗發炎藥物、類固醇、抗過敏藥物及人工淚液之治療眼部 疾病所投予的藥物。作爲抗青光眼藥物，IOP-降低藥特別 感興趣。 -29 - 201216960 該另外的藥劑係例如選自： 乙醯偶氮胺（acetazolamide)、 雙氯非那胺 (diclofenamide)、卡替洛爾（earte〇1〇1)、塞瑪洛爾 (timolol)、美替洛爾（metipranolol)、貝他洛爾 (betaxolol)、平朵洛爾（pind〇1〇I)、左布諾洛爾 (levobunolol)、溴莫尼定（brim〇nidine) ' 克洛尼定 (clonidine) ' 皮洛卡賓（pi丨ocarpine)、胺甲醯膽鹼 (carbachol) 地匹福林（dipivefrine)、阿可樂定 (apraclonidine)、布林佐胺（brinzolamide)、杜塞醯胺 (dorzolaminde)、盧美根（bimat roprost)、蘇爲坦 (travaprost)、拉坦前列素（丨atanoprost)、氯四環素 (chlortetracycline)、環丙沙星（cipr〇fi〇xacine)、氧氟沙星 (ofloxacine)、夫西地酸（fusidinic acid)、正大黴素 (gentamicine)、卡那黴素（kanamycine)、左氧氟沙星 (levofloxacine)、洛美沙星（i〇mefi〇xacine)、土黴素 (oxytetracycline)、納他黴素（natamycine)、阿利丹芬尼可 (azidamfenicole)、氯黴素（chloramphenicole)、妥布黴素 (tobramycine)、紅黴素（erythromycin)、多黏菌素 _ B(polymyxin-B)、阿卡克洛維（aCaclovir)、三氟尿甘 (trifluridine)、倍他米松（betamethasone)、地塞米松 (dexamethasone)、氟米龍（fluorometholone)、氫化可的松 (hydrocortisone)、潑的松龍（prednisolone)、利美索育| (rimexolone) 色甘酸（cromoglicate)、氮卓斯打 (azelastine)、洛度沙胺（lodoxamide)、伊美斯》了

CN -30- 201216960 (emedastine)、奈多羅米（nedocromile)、左卡斯汀 (levocabstine)、歐洛巴塔廸尼（olopatadinea)、克多芬 (ketoifene)、經丙基甲基纖維素（hypromellose)、卡波姆 (carbomere)、玻尿酸（hyaluronate)、竣甲基纖維素 (carmellose)、經丙基甲基纖維素（hypromellose)、共聚維 酮（povidone)、海提纖維素（hyetellose)、聚乙燃醇 (polivinylalcohole)、戴潘思諾（dexpanthenole)、四氫哩林 (tetryzoline)、曲克蘆丁（troxerutine)、曲馬嗤林 (tramazoline)、蔡甲哇林（naphazoline)、賽哩洛林 (xylometazoline)、苯福林（phenylephrine)及安他啉 (antazoline)。 式（I)化合物或組合產物係例如一·天一次、一天二次 或一天三次投予。往往是長期投予。在一體系中，組成物 係以眼滴劑、眼膏和眼內儲藏室調配物之式投予。組成物 也可以立即或修正釋放調配物投予。式（I)化合物和另外 的藥劑可以單獨或共同投予。 通常，除了 一或多種降壓（IOP-降低）藥物，使用例如 於習知青光眼治療之IOP降低藥·物之外，可投予本文中所 揭示之藥用組成物。 已經令人驚訝地發現：式（I)化合物及/或其醫藥上可 接受的鹽類及至少一種環糊精衍生物（C)之組合在水介質 中特別有效。 複合物形成可用有幾種類型的天然環糊精或合成環糊 精，包括β-和γ-環糊精，特別是羥烷基-P-或羥丙基-β-環 -31 - 201216960 糊精發生。複合物形成於正常室溫下在水溶液中自發地發 生，其與製備時需要施加熱及/或長間攪拌之其他已知環 糊精複合物相反。 根據本發明組成物之製備爲技術上方便、快捷和有成 本效益的。爲了製備組成物，將組分例如稱重且組合（混 合）式（I)化合物與可測定量之環糊精-衍生物（C)和水及隨 意另外的組分（F)，隨意接著攪伴，直到溶解發生。可攪 拌及/或加熱混合物。溶液可藉由過濾或離心以除去殘餘 粒子來進一步處理。若需要固體調配物，則可乾燥溶液， 諸如藉由噴霧乾燥或冷凍乾燥。 【實施方式】 進行下列實驗以進一步說明本發明。 實例1 使用化合物（A)，其具有化學名2-[2-胺基-3-(1Η-吲 哚-3-基）-丙醯胺基]-2-甲基-丙酸 〇 ch3

.II I CH2-CH-〇—NH-C-COO Η L -3 (A) 1 製備五種藥用組成物。 此化合物（A)和其二種鏡像異構物（R和S)都藉由傳統

S -32- 201216960 化學合成製備。以各種組成物測試該化合物且特別是其 R-鏡像異構物之CNS-應用和眼部使用。 在下列測試中’使用化合物（幻之R-鏡像異構物。 化合物（A)顯示於pH 7.2之約14毫克/毫升的水溶解度。 化合物（A)顯示於pH 7之約10毫克/毫升的水溶解度。 化合物（A)顯示於pH 6之約1 0毫克/毫升的水溶解度。. 化合物（A)顯示於pH 4.6之約14毫克/毫升的水溶解度。 在酸性條件下，化合物（A)之溶解度較高。在鹼性 pH-値下，化合物（A)之溶解度也較佳。 化合物（A)的R-鏡像異構物之溶解度使用UV-光譜法 被確定爲p Η値的函數以定量化合物在一系列之水性介質 中的濃度。頃發現從pH 4.5至7，溶解度特別低。 本發明化合物之辛醇/水分配係數l〇gP可藉由熟習該 項技術者已知的公認標準方法測定，諸如OECD ( 1 995)， 測試編號107 :分配係數（正辛醇/水）：搖瓶法，OECD化 學品測試指南，第1節：物理化學性質，OECD出版， doi ： 10.1787/9789264069626-en ° logP値可根據OECD指南草案OECD(2000)，OECD 化學品測試指南草案：1 22分配係數（正辛醇/水）：電離 物質的pH度量法測定。例如，化合物（A)之logP係使用 OECD (2000) OECD化學品測試指南：122硏究。於不同 比例的辛醇/水中的1.3至1.9mM之濃度在兩個從pH 1,9 至ρΗ10·9之三重滴定滴定樣品。發現在辛醇/水中的表觀 樣本pKas沒有從它們的水値的可測量轉變，因此樣品 -33- 201216960 1 〇 g P 小於-1。 實例2 下列組成物I至V係製備成具有約7之pH-値的溶 組成物I [mg/g] 組成物II[mg/g] 化合物(A) 8.0 8.0 甘油 28 28 Carbopol 974P 1.3 1.6 氨基丁三醇 (Trometamol) 1.0 1.2 水 ad 1000 ad 1000 組成物m[毫克/毫升] 組成物IV[毫克/毫升] 化合物⑷ 30 30 Kleptose 160 160 磷酸氫二鈉 4.15 4.15 磷酸二氫鈉 0.29 0.29 氯化鈉 2.0 2.0 Methocel E4M - 5.0 水 Qsp qsp 組成物V[毫克/克] 化合物(A) 30 Kleptose 160 甘油（99%) 5.0 Gelrite 2.0 lMNaOH 0.015毫升；水qsp 水 ad 1000

S -34- 201216960 可容易看出：組成物I和II(凝膠）每毫升組成物含有 8.0毫克之化合物（A)。組成物I和II不含有環糊精衍生 物（C)。 組成物III、IV和V每毫升組成物含有30毫克化合 物（A)。組成物111(溶液）、IV(凝膠）和V(就地凝膠）三者也 全部含有相當數量的環糊精衍生物（C)。測試式（I)化合物 對環糊精衍生物（C)之各種比例。 實例3 在下列表中更詳細地描述所測試之藥用組成物的主要 組分： 賦形劑 製造商/供應商 Kleptose HPB Roquette ;經丙基-β-環糊精 甘油99% Merck KGaA Gelzan CM Sigma Inc. (USA)，結冷膠 Carbomer 974 P Noveon，殘甲基纖維素-Na Methocel E4M Colorcon，甲基羥丙基-纖維素 苯紮氯銨溶液50¼ Euro OTC Kollidon 90 F BASF，聚乙烯吡略啶酮 氨基丁三醇(Trometamol) Merck KGaA，參(羥甲基)-胺甲烷 所使用之水爲注射用水。 下列性質係發現於藥用組成物I至V: -35- 201216960 組成物 化合物A [毫克/¾升1 pH 滲透壓 [mosmol/公斤] 黏度 TmPa*sl 組成物I 8.0 6.4 315 40.8 組成物Π 8.0 6.4 310 192.3 組成物m 30.0 6.9 「305 1.5 組成物IV 30.0 6.9 320 18.1 組成物V 30.0 7.1 215 71.3 將五種藥用組成物I至V，全部含有活性成分（A)’ 施用於測試動物（黑刺鼠（著色）和大白鼠）之眼睛。組成物 投予至眼內後，在不同的時間點，將動物的眼睛進行微解 剖。收集組織樣品和進對測試動物的眼睛各區間進行化學 溶解和分析。 使用所有五種藥用組成物I至V’顯著量的式（A)化 合物被傳遞到測試動物的視網膜。得自測試動物的視網 膜、玻璃體' 脈絡膜和血漿中的結果之評估顯示化合物（A) 在眼睛的各區間之量顯著較高，當使用組成物I11' IV和 V時高於當施用藥用組成物I和II時。 例如，化合物（A)在黑刺鼠視網膜之量，施用組成物 IΠ時（或施用組成物V時）比組成物1或11施用於測試動 物的眼睛時高三倍以上。 因此，使用組成物III至v比用組成物1和11可達成 更佳之青光眼治療。 實例4

S -36- 201216960 關於另外的藥理測試，使用下列組分製備三種另外的 藥用組成物VI、VII和VIII : 組成物vift克/毫升] 組成物VII[毫克/毫升] 化合物⑷ 20 20 Kleptose 160 160 無水檸檬酸 1.30 1.30 檸檬酸鈉脫水物 7.70 7.70 Methocel E4M _ 5.0 水 qsp qsp 組成物VIII [毫克/毫升] 化合物(A) 20 Kleptose 160 甘油 5.0 Gelrite 2.0 1 M NaOH - 水 qsp 藥用組成物VI(溶液）、VII(凝膠）和VIII(就地凝膠）可 藉由下列性質示性： 調配物 化合物A[毫克/毫升] pH 滲透壓[mosmol/公斤] 組成物VI 20.0 5.7 288 組成物VII 20.0 5.7 266 組成物VIII 20.0 5.7 245 三種組成物VI、VII和VIII全部在測試動物（如上所 述之大鼠）中測試。對於所有三種組成物，顯著的化合物 (A)被送到動物的視網膜。式（I)化合物對環糊精衍生物（C) -37- 201216960 之比例爲1 :8。即使在組成物VI、VII和VIII中使用較小 濃度的活性成分（A)及藉由使用較佳5.6至6.2範圍內@ pH値，獲得很好的測試數據。 實例5 爲了施用於人眼，製備下列眼用組成物IX : 組成物IX [毫克/毫升] 化合物(A) 20 Kleptose 110 無水檸檬酸 0.80 檸檬酸鈉脫水物 10.6 Methocel E4M 5.0 氯化鈉 1.5 水 Qsp 此組成物具有32 mPas之黏度（使用錐板流變計’ C60/1。）。 來自此組成物之化合物（A)的釋放率係在弗朗# (Franz)細胞硏究（Supor -200膜）中測試。60分鐘之後’己 有60%的活性化合物被釋出。 製備並測試另一組成物IXa，其含有： -38- 201216960 組成物IXa「毫克/毫升] 化合物㈧ 20 Kleptose 110 無水檸檬酸 0.80 檸檬酸鈉脫水物 10.6 Methocel E4M 5.0 甘油 1.5 水 Qsp 實例6 此外，硏究水性組成物VI至VIII於各種溫度下（5 t、25t和40°C )之穩定性。即使經過四個星期的儲存， 含有化合物（A)之組成物VI至VIII僅呈現中度降解。 實例7 爲了另外的穩定性測試，製備下列組成物： a) 每毫升1〇毫克化合物（A)，與每毫升0.1毫克苯甲酸 鈉； b) 每毫升1〇毫克化合物（A)，與每毫升0.2毫克苯甲酸 鈉； c) 每毫升100毫克化合物（A)，與每毫升0.1毫克苯甲酸 鈉； d) 每毫升1〇〇毫克化合物（A)，與每毫升0.2毫克苯甲酸 鈉； e) 每毫升1〇毫克化合物（A)，與每毫升0.1毫克苯甲酸 鈉和1 0%(ν/ν)之丙二醇； -39- 201216960 f)每毫升10毫克化合物（A)，與每毫升0·2毫克苯甲酸 鈉及1 〇%(ν/ν)之丙二醇。 對於所有組成物，將化合物（Α)溶解於檸檬酸溶液並 以檸檬酸緩衝液完成所需體積至3之pH値。 然後，添加防腐劑。在室溫下一周第一次測試六種溶 液。 在室溫下一周後沒有一調配物顯示任何變化，光學外 觀、pH値和氣味維持不變。然後，將它們存放在溫度25 °C與濕度 60%和在5°C幾個星期。具有10毫克化合物（A) 之組成物穩定好幾個月。 實例8 在另一系列測試中，硏究化合物（A)與其他典型眼用 賦形劑之相容性。發現：化合物（A)在水溶液中於pH 5.5顯示與許多另外的組分（F)，諸如羥丙基甲基纖維素、 卡波姆、結冷膠和各種防腐劑沒有不相容。 實例9 在雄黑刺鼠模型中，青光眼係藉由將高滲壓鹽水注入 一眼的鞏膜靜脈以誘發眼壓增加（慢性眼高血壓）而產生， 而對面眼作對照組。在治療組中，在青光眼誘導時間玻璃 體內注射各種劑量之本發明化合物（A)(50微升體積）且在 —些組別持續投予7天，以決定是否延長治療以而產生增 加療效。 -40- 9 201216960 在慢性眼高血壓（OHT)誘發3週和6週後，藉由動態 共聚焦掃描雷射檢眼鏡和螢光標記的Annexin V評估每個 動物中的視網膜神經節細胞（RGC)的凋亡程度。 3和6週後犧牲動物並摘除它們的眼睛和固定在4% 聚甲醛中過夜。隨後，分離視網膜以評估凋亡相關的變 化，例如用 FITC Annexin V 的試劑盒（BD Biosciences， Franklin Laker (USA)之可視化。 在用低劑量化合物（A)治療之動物中，與只用媒液治 療之動物相比，在RGC的凋亡減少方面有強烈增加。此 顯示化合物（A)有效治療青光眼。 藉由搖瓶法進行測試化合物（A)在檸檬酸緩衝液中於 pH6在不同環糊精存在下之平衡溶解度。β-環糊精HPBCD 和MB CD顯示測試環糊精衍生物之最佳溶解度改良^ 化合物(A)之溶解度[毫克/¾升] 110 毫克/毫升 HPBCD(KleptoseHPB，Roquette) 27.9 110 毫克/毫升 HPGCD (Cavasol W8 HP Pharma，ISP) 16.2 110 毫克/毫升 MBCD (Kleptose Crysmeb，Roquette) 28.7 100毫克/毫升ACD(tx-環糊精，Fluka) 12.7 所有這些組成物可有利地用於治療上述各種眼疾病。 實例1 0 在雄黑刺鼠中，將包含20毫克/毫升化合物（A)和 -41 - 201216960 160毫克/毫升Kleptose(環糊精）之水性調配物施用（一次） 於一眼，而對面眼作對照組。 在其他雄黑刺鼠中，將包含8毫克/毫升化合物（A)但 不含Kleptose(環糊精）之水性調配物施用（一次）於一眼， 而對面眼作對照組。在治療組中，將包含化合物（A)之調 配物注入玻璃體內（1 〇微升體積滴入）和測量動物視網膜中 化合物（A)的濃度（5分鐘之後）。化合物（A)之平均濃度如 下： 具有化合物A0,005 %之施用劑量的調配物， 具有化合物A +環糊精0,2 %之施用劑量的調配物。 此顯示化合物化合物（A)與環糊精的組合使用之令人 驚訝的效果，其可實現更好40倍的滲透，甚至只是施用 2.5倍劑量之藥物化合物。 實例1 1 爲了測試具有含金屬之防腐劑的眼用調配物之長期保 存，藉由在水性調配物中添加〇.〇1重量％的濃度之硫柳汞 修改實例4之藥用組成物VI。2 8天之後觀察到抵抗生物 體白色念珠菌（Candida albicans)、黑麴菌（Aspergillus niger)、綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa)和金黃色葡萄 球菌（Staphylococcus aureus)之長期保存，減少至少log 5 的所有生物體。 在上述眼用調配物中使用防腐劑山梨酸（0.3重量％)替 代硫柳汞，14天之後已可觀察到抵抗白色念珠菌的不足

S -42 - 201216960 保存。 實例12 爲了測試眼用調配物中環糊精含量之影響’測試化合 物（A)之溶解度。化合物（A)在水中而沒有環糊精之平衡溶 解度（於20°C)測得爲1 1.6毫克/毫升。 化合物（A)在含有65毫克/毫升環糊精（HP BCD)之水中 的平衡溶解度（於2〇°C)測得爲20.2毫克/毫升。化合物（A) 在含有165毫克/毫升環糊精之水中的平衡溶解度（於20 °C) 測得爲41.2毫克/毫升。 -43-

Claims (1)

1. 201216960 七、申請專利範圍 1. 一種藥用組成物’其含有至少一種式（1)化合物，

   其中該等基團表示： R1爲氫、Ci-CV烷基、C3-C8-環烷基、C6-C14-芳基、 羧基或C-硫卡基（thiocarb);特別是氫或Ci-C3-烷基， R2爲氫、CrCs-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C14-芳基、 竣基或C -硫卡基：特別是氫或Ci-C3 -院基， R3爲氫或Ci-Cs-烷基，特別是甲基， R4爲0H或O-C^-Cr烷基，特別是0H; R5爲氫或烷基，特別是氫；及/或其醫藥上可 接受的鹽’ 及/或其立體異構物形式或衍生物’及至少一種醫藥上可 接受的環糊精衍生物（C)及隨意另外的組分（F)。 2.根據申請專利範圍第1項之藥用組成物’其中該 組成物含有至少一種式（I)化合物，其中該等基團表示： R1爲氫、C|-C8-院基、C3-C8-環院基或C6-Ci4-芳 基， R2爲氫、CVC8-烷基、C3-C8-環烷基或C6-C14-芳 基， -44- 201216960 R3爲氫或C^-Cr烷基， R4爲OH或0-CVC8-烷基， R5爲氫或Ci-Cs-烷基，特別是氫， 及/或其醫藥上可接受的鹽，且包含至少一種另外的組分 (F) 〇 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之藥用組成物，其 中該組成物含有一種式（I)化合物，其中 R1爲氫或烷基， R2爲氫或Ci-cv烷基， R3爲氫或甲基， R4 爲 OH， R5爲氣或c^-Cs -院基，特別是氫， 及/或其醫藥上可接受的鹽， 且包含溶劑水及隨意另外的組分（F)。 4. 根據申請專利範圍第3項之藥用組成物，其中該 組成物含有一種式（I)化合物，其中R1和R2爲氫，R3爲 甲基，R4爲OH及R5爲氫，及/或其醫藥上可接受的鹽， 且包含溶劑水及隨意另外的組分（F)。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之藥用組成物，其 中該組成物含有式（A)化合物之R-鏡像異構物

   -45- 201216960 及/或其醫藥上可接受的鹽， 及至少一種醫藥上可接受的環糊精衍生物（C) 及隨意另外的活性成分及/或另外的組分（F)。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之藥用組成物，其 中該環糊精化合物（C)係選自由下列組成之群組：α-環糊 精、β -環糊精、隨機烷基化β -環糊精、2-0 -甲基-β-環糊 精、七-(2,6-二-0-甲基）·β_環糊精（二甲基·β_環糊精）、乙 醯化二甲基-β -環糊精、七-(2,3,6-三-Ο -甲基）-β -環糊精（三 甲基- β-環糊精）、2-羥丙基- β-環糊精、磺烷基醚_β_環糊 精、磺丁基醚-β-環糊精、〇-羧甲基-〇_乙基_β_環糊精、葡 糖醛酸基-葡苷基- β-環糊精、葡苷基-β_環糊精、麥芽糖 基- β-環糊精、β -環糊精硫酸鹽、β_環糊精磷酸鹽、γ_環糊 精' 2-羥丙基-γ-環糊精、磺烷基醚-β-環糊精和磺丁基醚_ β-環糊精。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之藥用組成物，其 中該式⑴化合物具有R-組態和環糊精化合物（C)係選自羥 烷基取代之β-環糊精。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之藥用組成物，其 中該式（I)化合物和環糊精化合物（c)之莫耳比係在〇」：j 至1 :20之範圍。 9. 根據申請專利範圍第丨或2項之藥用組成物，其 中該組成物爲一種水性液體組成物，其含有至少7 〇重量 %的水和其中式（I)化合物的濃度係在1毫克/毫升至50毫 克/毫升之範圍。 S -46- 201216960 1 〇.根據申請專利範圍第1或2項之藥用組成物，其 中該組成物爲一種水性液體組成物，其含有作爲另外的組 分（F)之含金屬防腐劑，特別是防腐劑硫柳汞 (thiomersal) 〇 11·根據申請專利範圍第1或2項之藥用組成物，其 用於治療中樞神經系統之異常或疾病。 12. 根據申請專利範圍第1或2項之藥用組成物，用 於治療眼異常或疾病。 13. —種製備藥用組成物之方法，其含有將至少一種 式（I)化合物

   其中該等基團表示： R 爲氨、’Ci-C8 -院基、C3-C8 -環院基、C6-C14 -芳基、 羧基或C-硫卡基；特別是氫或C丨-c3-烷基， R2爲氫、CrCs-烷基' C3-C8-環烷基' C6-C14-芳基、 羧基或C-硫卡基；特別是氫或CKC3-烷基， R3爲氣或Ci-Cg -院基，特別是甲基， R4爲OH或O-Ci-Cs-烷基，特別是0H， R5爲氮或Ci-C8 -院基，特別是氨； 及/或其醫藥上可接受的鹽、及/或其立體異構物形式或衍 生物， -47- 201216960 及至少一種醫藥上可接受的環糊精衍生物（c)及隨意另外 的組分（F)混合在一起之步驟。 14. 一種環糊精化合物（〇(特別是羥烷基取代之β-環 糊精）之用途’其用於製備治療眼疾病之藥用組成物。 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項之用途，其另外包含 使用含金屬防腐劑’特別是使用硫柳永（thiomersal)，其 中該藥用組成物包含親水性藥劑，和其中該環糊精化合物 (C)在藥用組成物的濃度爲至少1〇毫克/毫升。 S -48- 201216960 四 指定代表圓： (一） 本案指定代表圊為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201216960 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)

   S -4-