JP6038786B2 - トリプトファン誘導体を含有する薬学的組成物 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、少なくとも１つのトリプトファン誘導体を含有する薬学的組成物に関する。本発明はまた、薬学的組成物の製造方法及び様々な医療用途のためのトリプトファン誘導体に関する。

発明の背景
数十年以来、様々なアミノ酸が、栄養及びヒト疾患の治療について重要な役割を果たすことが公知である。Ｌ−トリプトファンは、様々な天然ペプチドの部分である必須の複素環式アミノ酸である。アミノ酸であるトリプトファン（typtophan）は、そのカルボン酸官能によって多種多様の小ペプチドを形成する。これらのペプチドの多くは生理活性を有する。一部の小ペプチド（例えば、Trp−Pro）は、疾患の治療について、例えばアミロイド関連疾患について、有用であることが公知である。特許文献１を参照のこと。しかし、アミノ酸誘導体を含有する薬学的組成物は、保管の間、特に水溶液として処方された場合、しばしば安定でない。さらに、多くの薬学的適用について、特定の作用部位で必要とされるアミノ酸誘導体の量は、従来の薬学的製剤が提供することができるものよりも多い。

本発明の薬学的組成物は、分子量260〜600ｇ／molをしばしば有するトリプトファン誘導体を含む。それらはまた、活性物質又は化合物を安定させるために追加の成分を好ましくは含有し、特にそれらはシクロデキストリン誘導体(C)を含有する。

中枢神経系（CNS）の障害及び病気の治療について、様々な薬物化合物が近年開発されているが、化合物の複雑で再現不可能な化学構造、低溶解性、限られた耐容性及び最小限の効能のために、アルツハイマー病のような多くの疾患が低コストで十分に治療され得ない。

さらに、多くの化合物は、経口投与される場合、胃系において部分的に又は完全に代謝され、期待されるバイオアベイラビリティーを提供しない。これは小ペプチド構造物について特に問題である。

さらに、緑内障又は白内障などの眼の障害の治療について、容易に投与できる十分に有効な薬学的組成物がない。緑内障のような疾患の治療及び予防用の薬学的組成物を提供する高い医学的必要性が存在し、何故ならば、緑内障という疾患は、全ての国に広範囲に広がっており、視力低下、眼圧上昇及び失明をもたらし得るためである。緑内障の分類は、以下の種々のタイプの疾患を含む：
原発閉塞隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、ステロイド緑内障、外傷性緑内障、色素散乱症候群（pigmentary dispersion syndrome）、偽落屑症候群、続発閉塞隅角緑内障、血管新生緑内障、ブドウ膜炎及び緑内障、並びに他のさらに特定されない眼疾患。さらに、加齢黄斑変性は、緑内障の特徴を反映し、進行性の視力低下へ至り、最終的には失明へ至る病気である。

緑内障の定義は、正常範囲を超える眼内圧（IOP）の上昇を含む。緑内障の治療について現在利用可能な薬剤は、β−アドレナリン遮断薬、コリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、α作動薬を含む薬理学的分類に属する。全ての薬剤が、IOPが低下する機構で作動する。これらの療法は、通常、点眼剤として投与される。高浸透圧剤が応急処置のために静脈内投与され得る。さらに、レーザー療法及び外科的アプローチが特別な場合に適用される。機械的機構、血管機構及び興奮毒機構を含む、網膜神経節細胞の変性の原因についての様々な理論がある。タンパク質β−アミロイド（Aβ）は、瀕死の網膜神経節細胞と共局在化することがわかった。最近の研究によって、Aβ凝集の阻害が網膜神経節細胞の緑内障性変性を減らすことが示された（非特許文献１を参照のこと）。

古典的な緑内障治療の一つの重要な欠点は、眼用組成物があまり便利でない経路によって適用される必要があること、及び活性を失うことなくそれらが長期間（例えば数週間）室温で保管できないことである。先行技術において、シクロデキストリンが薬学的組成物において使用され得ることが公知である。

一つの技術的問題は、保存剤がシクロデキストリンによってしばしば配位されるので、シクロデキストリンを含有する製剤が標準的で古典的な保存剤によって保存されることが困難であることである。従って、保存剤は、シクロデキストリンの使用によって不活性化され得る。さらに、製剤中のシクロデキストリンの濃度が高くなるほど、保存がより困難になり得る。先行技術の薬学的調製物中のシクロデキストリンの典型的な濃度は低く、つまり、それは通常0.5％〜5.0％で変動する。典型的な用途は、例えば、プロゲステロン及びシクロデキストリンを含有する錠剤を記載している特許文献２、又はCNS化合物ネラメキサン及びシクロデキストリン誘導体を記載している特許文献３に記載されている。

特許文献４において、下記の一般式のいくつかのインドール誘導体が開示されており、式中、R⁷は水素又は−COOHであり、R⁸は水素又は−NH₂である。

これらの化合物は、安定剤、例えば、リン脂質、糖脂質、タンパク質又はシクロデキストリンをさらに含有し得る、薬学的組成物について脂肪酸と組み合わせて使用され得る。

特許文献５において、下記の構造を有するドルゾラミドなどの有効成分を含有する、緑内障及び高眼圧症の治療用の眼用組成物が記載されている。

この化合物は、プロスタグランジン（ラタノプロストを参照のこと）又はチモロールなどのさらなる有効成分と組合され得、シクロデキストリンなどの安定剤と一緒に水溶液にさらに処方され得る。

特許文献６において、構造Ｘ−Ｙの様々なペプチドが、βアミロイドが役割を果たす様々な眼疾患の治療について有用であることが開示されている。ジペプチドのあるリストが提供されており、いくつかの疾患及び製剤のタイプが記載されている。

非特許文献２において、下記の式のトリプトファン誘導体が、βアミロイドポリペプチドのオリゴマー化の阻害剤として記載されている。

非特許文献３において、特定のβ−シクロデキストリンと構造的に相互作用し得るいくつかのトリプトファンエステルが開示されている。

US 2006／0234947 US 4,596,795 WO 2009／156160 US 5,043,328 WO 2009／125246 WO 2009／024346

Li Guo et al, PNAS, 08／2007, Vol. 104, p. 13444-13449 A. Frydman−Marom (Angewandte Chemie, 2009, Vol. 48, 11, 1981-1986) Koji Kano (Chirality, Aug 2001, Vol. 13, 8, 474-482)

発明の概要
本発明の一目的は、低コストの有効成分に基づいて、容易に製造することができる新規の薬学的組成物を提供することであり、この組成物は、ヒト及び動物へ容易に適用可能であり、十分に許容され、許容可能な長期安定性を有する。さらに、薬学的組成物、特に眼用組成物の長期安定化が本発明の目的である。

本発明は、特に、少なくとも１つの式(I)の化合物

式中、基は以下を示す：
R¹は、水素、C₁−C₈−アルキル、C₃−C₈−シクロアルキル、C₆−C₁₄−アリール、カルボキシ又はC−チオカルブ；
特に水素又はC₁−C₃−アルキルであり、
R²は、水素、C₁−C₈−アルキル、C₃−C₈−シクロアルキル、C₆−C₁₄−アリール、カルボキシ又はC−チオカルブ；
特に水素又はC₁−C₃−アルキルであり、
R³は、水素又はC₁−C₈−アルキル、
特にメチルであり、
R⁴は、OH又はO−C₁−C₈−アルキル、特にOHであり；
R⁵は、水素又はC₁−C₈−アルキル、特に水素である；
及び／又はその薬学的に許容される塩（及び／又は立体異性体及び／又は誘導体）を含む、薬学的組成物に関する。組成物は、例えば、固体組成物（例えば、散剤、錠剤）、半固体組成物（例えば、ゲル剤）又は液体組成物（例えば、液剤、懸濁剤）であり得る。

本明細書において使用される場合、特に記載しない限り、下記の定義が適用可能である：

用語「C₁−C₈−アルキル」は、直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルを示す。

用語「O−C₁−C₈−アルキル」は、直鎖又は分岐鎖−O−C₁−C₈−アルキル基を示す。

用語「アリール」は、芳香族基、例えばフェニル又はナフチルを示し、ここで、フェニル又はナフチル基は、ハロゲン又はC₁−C₆−アルキルより独立して選択される、同一であり得るか又は異なり得る、１つ又は２つの置換基によって場合により置換されている。

用語「カルボキシ」は、基− (C=O)−O−を示す。

用語「チオカルブ」は、基−(C=S)−O−を示す。

用語「C₃−C₈−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロヘキシルなどの３〜８員の炭素環式環を示す。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。

本発明の一つのさらなる重要な局面は、少なくとも１つの式(I)の化合物

式中、基は以下を示す：
R¹は、水素、C₁−C₈−アルキル、C₃−C₈−シクロアルキル、C₆−C₁₄−アリール、カルボキシ又はC−チオカルブ；
特に水素又はC₁−C₃−アルキルであり、
R²は、水素、C₁−C₈−アルキル、C₃−C₈−シクロアルキル、C₆−C₁₄−アリール、カルボキシ又はC−チオカルブ；
特に水素又はC₁−C₃−アルキルであり、
R³は、水素又はC₁−C₈−アルキル、
特にメチルであり、
R⁴は、OH又はO−C₁−C₈−アルキル、特にOHであり；
R⁵は、水素又はC₁−C₈−アルキル、特に水素である；
及び／又はその薬学的に許容される塩、
並びに少なくとも１つの薬学的に許容されるシクロデキストリン誘導体(C)、及び場合によりさらなる成分(F)
を含む、薬学的組成物である。

本発明はまた、組成物が、少なくとも１つの式(I)の化合物
式中、基は以下を示す：
R¹が水素、C₁−C₈−アルキル、C₃−C₈−シクロアルキル又はC₆−C₁₄−アリールであり、
R²が水素、C₁−C₈−アルキル、C₃−C₈−シクロアルキル又はC₆−C₁₄−アリールであり、
R³が水素又はC₁−C₈−アルキルであり、
R⁴がOH又はO−C₁−C₈−アルキルであり、
R⁵が水素である、
及び／又はその薬学的に許容される塩を含み、
少なくとも１つのさらなる成分(F)を含む、薬学的組成物に関する。

組成物が、式(I)の化合物
式中：
R¹が水素又はC₁−C₃−アルキルであり、
R²が水素又はC₁−C₃−アルキルであり、
R³が水素又はメチルであり、
R⁴がOHであり、
R⁵が水素である、
及び／又はその薬学的に許容される塩を含み、
溶媒である水及び場合によりさらなる成分(F)を含む、薬学的組成物にも関する。

本発明はまた、組成物が、R¹及びR²が水素であり、R³がメチルであり、R⁴がOHであり、R⁵が水素である式(I)の化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩を含み、溶媒である水及び場合によりさらなる成分(F)を含む、薬学的組成物に関する。

本発明の一局面は、組成物が、式(A)の化合物のR−エナンチオマー

及び／又はその薬学的に許容される塩、
並びに少なくとも１つの薬学的に許容されるシクロデキストリン誘導体(C)
並びに場合によりさらなる有効成分及び／又はさらなる成分(F)
を含む、薬学的組成物である。

驚くべきことに、化合物(A)の溶解度はシクロデキストリン誘導体(C)の使用によって改善され得ることがわかった。

本発明はまた、シクロデキストリン化合物(C)が以下からなる群より選択される、薬学的組成物に関する：
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ランダムにアルキル化されたβ−シクロデキストリン、2−O−メチル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス−(2,6−ジ−0−メチル)−β−シクロデキストリン（ジメチル−β−シクロデキストリン）、アセチル化ジメチル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス−(2,3,6−トリ−0−メチル)−β−シクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホ−アルキルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、O−カルボキシメチル−O−エチル−β−シクロデキストリン、グルクロニル−グルコシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルフェート、β−シクロデキストリンホスフェート、γ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン。

本発明はまた、式(I)の化合物がR立体配置を有し、シクロデキストリン化合物(C)がヒドロキシアルキル置換β−シクロデキストリンより選択される、薬学的組成物に関する。

本発明はまた、式(I)の化合物及びシクロデキストリン化合物(C)のモル比が0.1：1〜1：20、好ましくは1：1〜1：10の範囲内にある、薬学的組成物に関する。

本発明の一局面は、組成物が、水を少なくとも70質量％含む水性液体組成物であり、式(I)の化合物の濃度が1 mg／ml〜50 mg／mlの範囲内にある、薬学的組成物に関する。

特に、本発明はまた、例えば少なくとも5 mg／ml、例えば10〜500 mg／ml、例えば50〜180 mg／mlの濃度で、シクロデキストリン化合物(C)をさらに含む薬学的組成物に関する。

本発明はまた、親水性薬学的薬剤をさらに含むこのような組成物に関する。親水性は、例えば本明細書に記載の標準方法に従って、オクタノール／水分配係数（logP）によって決定され得る。一般的に、log P＜lのオクタノール／水分配係数を有する薬学的薬剤は親水性と考えられる。従って、親水性薬学的薬剤は例えば、それらのオクタノール／水分配係数を決定することによって、ペプチド、特にジペプチド、特に式(I)のものの群より選択され得る。

本発明はまた、組成物が、さらなる成分(F)として金属含有保存剤を含む水性液体組成物である、眼用組成物などの、薬学的組成物に関する。金属含有保存剤は、水銀、銀、銅、スズ含有保存剤、特に水銀含有保存剤からなる群より選択される。

本発明はまた、組成物が、さらなる成分(F)として水銀含有保存剤を含む水性液体組成物である、眼用組成物などの、薬学的組成物に関する。水銀含有保存剤は、チオメルサール、ホウ酸フェニル水銀、2−(エチル水銀チオ)−安息香酸、チメルホネート（thimer fonate）、酢酸フェニル水銀、マーキュレート(l−),(2,3−ジヒドロ−2−チオキソ−5−ベンゾオキサゾールカルボキシラト(2−)−S)エチル−, ナトリウムからなる群より選択され得る。本発明はまた、このような水銀含有保存剤を、例えば0.1〜0.0001質量％、例えば0.01〜0.001質量％の濃度で含む眼用組成物に一般的に関する。

本発明はまた、組成物が、さらなる成分(F)として金属含有保存剤、特に保存剤チオメルサールを例えば0.01〜0.001質量％の濃度で含む水性液体組成物である、薬学的組成物に関する。本発明はまた、保存剤チオメルサールを例えば0.01〜0.001質量％の濃度で含む眼用組成物に一般的に関する。

本発明はまた、中枢神経系の障害又は疾患の治療のための上述の薬学的組成物に関する。本発明の一局面は、眼障害又は疾患の治療のための薬学的組成物に関する。本発明はまた、神経変性性眼障害又は疾患のための眼用組成物に関する。

本発明はまた、少なくとも１つの式(I)の化合物

式中、基は以下を示す：
R¹は、水素、C₁−C₈−アルキル、C₃−C₈−シクロアルキル、C₆−C₁₄−アリール、カルボキシ又はC−チオカルブ；
特に水素又はC₁−C₃−アルキルであり、
R²は、水素、C₁−C₈−アルキル、C₃−C₈−シクロアルキル、C₆−C₁₄−アリール、カルボキシ又はC−チオカルブ；
特に水素又はC₁−C₃−アルキルであり、
R³は、水素又はC₁−C₈−アルキル、
特にメチルであり、
R⁴は、OH又はO−C₁−C₈−アルキル、特にOHであり、
R⁵は、水素又はC₁−C₈−アルキル、特に水素である；
及び／又はその薬学的に許容される塩（及び／又はその立体異性体若しくは誘導体）、
並びに少なくとも１つの薬学的に許容されるシクロデキストリン誘導体(C)及び場合によりさらなる成分(F)を一緒に混合する工程を含む、薬学的組成物の製造方法に関する。

本発明はまた、眼疾患の治療用の薬学的組成物の製造のためのシクロデキストリン化合物(C)の使用（又は使用のための化合物(C)）、特にβ−シクロデキストリンの使用、及び眼疾患の治療のためのシクロデキストリン化合物(C)、特にβ−シクロデキストリンの使用に関する。本発明はまた、緑内障の治療用の薬学的組成物の製造のためのヒドロキシアルキル置換β−シクロデキストリンの使用、及び緑内障の治療のためのヒドロキシアルキル置換β−シクロデキストリンの使用に関する。

本発明はさらに、組成物がさらなる成分(F)として金属含有保存剤を含む水性液体組成物である、このような使用に関する。金属含有保存剤は、水銀、銀、銅、スズ含有保存剤からなる群より選択され得る。例えば、保存剤は、硝酸銀、塩化銀、スルファジアジン銀、キトサン銅錯体、酸化亜鉛であり得る。しばしば、保存剤は水銀含有保存剤である。水銀含有保存剤は、例えば、チオメルサール、ホウ酸フェニル水銀、2−(エチル水銀チオ)−安息香酸、チメルホネート、酢酸フェニル水銀、マーキュレート(l−),(2,3−ジヒドロ−2−チオキソ−5−ベンゾオキサゾールカルボキシラト(2−)−S)エチル−, ナトリウムからなる群より選択され得る。

水銀含有保存剤は、0.1〜0.0001質量％の濃度で、しばしば0.01〜0.001質量％の濃度で存在し得る。例えば、保存剤は、（総組成物の）0.01〜0.001質量％の濃度のチオメルサールであり得る。

本発明はまた、シクロデキストリン化合物(C)の濃度が少なくとも5 mg／ml、例えば10〜500 mg／ml、例えば50〜180 mg／mlである、このような使用に関する。

本発明はまた、後眼部（前部硝子体膜及びその後ろの全ての眼の構造物、例えば、硝子体液、網膜、脈絡膜及び視神経を含む）における眼疾患の治療用の薬学的組成物の製造のためのシクロデキストリン化合物(C)の使用に関する。

本発明はまた、緑内障の治療用の薬学的組成物の製造のためのヒドロキシアルキル置換β−シクロデキストリンの使用に関する。

本発明はまた、シクロデキストリン含有製剤の、特に薬学的組成物の、保存のための金属含有保存剤の使用に関する。本発明はまた、親水性薬学的薬剤を含有するシクロデキストリン含有製剤、特に薬学的製剤（例えば、眼用製剤）の保存のための金属含有保存剤の使用に関する。本発明はまた、銀、水銀、スズ含有保存剤の群に属する金属含有保存剤に関する。

親水性薬学的薬剤は、後述するように、log P＜1阻害のオクタノール／水分配係数を通常示す。

本発明はまた、少なくとも１つの金属含有保存剤の、特にチオメルサールの使用をさらに含む、シクロデキストリン含有製剤の、特に薬学的組成物の保存のための金属含有保存剤の使用に関し、ここで、薬学的組成物は親水性薬学的薬剤を含み、薬学的組成物中のシクロデキストリン化合物(C)の濃度は少なくとも10 mg／mlである。

本発明の化合物は、通常、IUPAC又はCAS命名法に従って命名される。当業者に周知である略語が使用され得る（例えば、フェニルには「Ph」、メチルには「Me」、エチルには「Et」、時間には「h」、及び室温には「rt」）。

用語「アナログ」又は「誘導体」は、参照分子と構造的に似ているが、分子の１又はそれ以上の特定の置換基を代替の置換基で置き換え、それによって参照分子と構造的に類似している分子を作る制御様式で修飾されている分子を指す従来の薬学的意味で本明細書において使用される。改善された又は偏った特性（例えば、特定の標的化された受容体タイプでのより高い効力及び／又は選択性）を有し得る既知の化合物の僅かに修飾されたものを同定するためのアナログの合成及びスクリーニングは、薬化学において公知である薬物設計アプローチである。

句「薬学的に許容される」は、本発明の組成物に関連して使用される場合、哺乳動物（例えば、ヒト）へ投与された場合に生理学的に許容され有害反応を通常引き起こさない組成物の成分を指す。好ましくは、本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、哺乳動物における使用について認められた薬局方において列挙されているか又は規制機関によって認可されていることを意味する。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の生物学的有効性及び性質を有し、生物学的に又はその他の点で不適切ではない塩を指す。塩の性質は、非毒性でありかつ所望の薬理活性に実質的に干渉しない限り、重要ではない。

キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性（例えば、R又はS異性体）及びラセミ形態で存在し得、単離され得る。ある化合物は多形性を示し得る。本発明は、本明細書に記載される有用な性質を有する、本発明の化合物の、任意のラセミ体、光学活性体、多形体、互変異性体又は立体異性体、又はそれらの混合物を包含する。

式(I)の化合物は、少なくとも１つの酸性及び１つの塩基性基をしばしば含有する、ジペプチド誘導体である。結果として、水のような溶媒中の溶解度は、組成物のpH値に依存する。しばしば、中性pHでの溶解度はかなり限られているが、酸性又はアルカリ性組成物中においては、溶解度は遥かにより高い。しかし、眼用製剤などの、多くの目的について、酸性又はアルカリ性組成物は、例えば限られた忍容性に起因して、一般的にあまり望ましくない。

本発明に従う組成物は、式(I)の化合物、及び／又は式(I)の化合物の「薬学的に許容される塩」及び／又は「誘導体」及び／又は「多形体」及び／又は１つ又はいくつかの「立体異性体」を含み得る。

組成物は、好ましくは、少なくとも１つの式(I)の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を含み、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容されるシクロデキストリン誘導体(C)、及び場合により１つ又はいくつかのさらなる成分(F)を含む。

化合物(I)の薬学的に許容される塩は、公知の方法によって製造され得る。これらの塩としては、例えば、酸付加塩、例えば、塩酸、メチルスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシル−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサン−スルファミン酸、サリチル酸（salicyclic）、p−アミノサリチル酸、2−フェノキシ安息香酸又は2−アセトキシ安息香酸を用いて作製された塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としてはまた、例えばNa、K、Mg、Ca、アルキル−アンモニウム又はコリンなどのカチオン（ration）を使用する塩基付加塩が挙げられる。これらの塩の全ては従来の手段によって製造され得る。塩の性質は、非毒性でありかつ所望の薬理活性に実質的に干渉しない限り、特に重要ではない。

本発明は、特に、化合物(I)を含有する水性液体組成物に関する。これらは、主な液体成分が水である液体調製物である。組成物は、しばしば、水を少なくとも70質量％、しばしば少なくとも80質量％（総組成物のw／w）含有し、しかしこれらの水性液体組成物は、薬学的に許容される有機共溶媒などの他の液体成分をさらに含み得る。

これらの共溶媒及び他の助剤（例えば、保存剤、pH調整剤、甘味料、ポリマー）も、組成物のさらなる成分(F)と命名される。共溶媒の例は、例えば、エタノール又はグリセロールである。このような水混和性有機共溶媒は、例えば、親油性物質などの難水溶性成分を可溶化するために混合され得る。用語、液体組成物又は製剤は、液体液剤及びディスパージョン、例えば、乳剤及び懸濁剤を含む。しばしば、式(I)の化合物の水性液体液剤が好ましい。

本発明はまた、半固体組成物に関する。この用語は、主な液体成分が水である低粘度の組成物を意味する。半固体組成物は、さらなる成分(F)、例えば、薬学的に許容される有機共溶媒、粘度調節ポリマー、pH調整剤、保存剤及び乳化剤を含み得る。このような液体成分の例は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールである。このような水混和性有機溶媒（例えば、グリセロール）は、例えば、親油性物質などの難水溶性成分を可溶化するために混合され得る。用語、半固体組成物は、特にゲル剤、しかしクリーム剤及び軟膏剤も含む。液体組成物と比較して、これらの製剤は、水溶液と比較して、より高い粘度を有する。

半固体組成物の粘度は、１つ又はいくつかのポリマー成分又はポリマーの組み合わせを使用することによって制御され得る。典型的な例は、アカシアガム及び誘導体、アルギン酸及び誘導体、カルボマー及び誘導体（例えば、カルボキシメチル−セルロース−Na）、カルボキシメチルセルロース及び誘導体、カラゲニン及び誘導体、クロスカルメロース及び誘導体、クロスポビドン及び誘導体、デキストリン及び誘導体、エチルセルロース及び誘導体、ゼラチン及び誘導体、ゲランガム及び誘導体、グアーガム及び誘導体、ヒドロキシエチルセルロース及び誘導体、ヒプロメロース及び誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び誘導体、レシチン及び誘導体、マルトデキストリン及び誘導体、メチルセルロース及び誘導体、ポロキサマー及び誘導体、ポリエチレングリコール（polethylenglycoles）及び誘導体、ポリメタクリレート及び誘導体、ポリオキシエチルアルキルエーテル及び誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及び誘導体（例えば、コリドン, BASF）、二酸化ケイ素及び誘導体、デンプングリコール酸ナトリウム及び誘導体、ソルビトール及び誘導体、デンプン及び誘導体、及び／又はα化デンプン及び誘導体である。

式(I)の化合物の用語「多形体」は、同一の化学式を有する化合物の特性とは異なる特定の物性（例えば、特定のＸ線構造）を有する特定の化合物(I)の特定の結晶性又は非結晶性形態を意味する。

化合物(I)の用語「立体異性体」は、同一の簡略化した化学式を有するが構造が異なる分子を指すように従来の化学的意味で本明細書において使用される。典型的な例は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体などである。

本発明に従う組成物は式(I)の化合物を含有し、一実施態様において、それらは１つ又はいくつかのシクロデキストリン誘導体(C)を含む。シクロデキストリン誘導体(C)は、一般的に、グルコピラノース単位から構成されたオリゴ糖である。非置換又は天然シクロデキストリンは、通常、デンプンの酵素的分解によって製造される。それらは、剛直な構造及び中心空洞を有する円錐様のドーナツ形分子であり、そのサイズはシクロデキストリンタイプに応じて変化する。シクロデキストリンの内部空洞は、より疎水性であり、包接錯体の形態で親油性分子及び親水性分子の両方を収容することができ、従って、例えば、水性媒体中での難溶性薬物の可溶化を可能にする。シクロデキストリンを含む他のタイプの錯体が最近同定された。本明細書において使用される場合、錯体は、非共有結合性相互作用による分子の会合を意味する。

錯体の形成は、例えば溶液中で起こり、通常、平衡プロセスである。錯体は固体状態でも生じ得る。包接錯体は、ゲスト分子がより大きなホスト分子の空洞内に部分的に又は完全に収容されている構造である。

薬学的に許容されるシクロデキストリン(C)の３つの主なタイプは、それぞれ６、７及び８個のグルコピラノース単位を含む、α−、β−及びγ−シクロデキストリンである。さらに、水溶性を高め可溶化賦形剤としてのそれらの有用性を拡張したいという要望によってしばしば動機付けされた、多数の化学修飾されたシクロデキストリンが開発された。β−シクロデキストリン誘導体は、本発明に従う組成物について特に興味深い。このような薬学的に許容されるシクロデキストリン誘導体の典型的な例としては以下のプロダクトが挙げられる：
α−シクロデキストリン（ACD）、β−シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、2−O−メチル−β−シクロデキストリン（例えばMBCD）、ヘプタキス−(2,6−ジ−0−メチル)−β−シクロデキストリン（ジメチル−β−シクロデキストリン）、アセチル化ジメチル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス−(2,3,6−トリ−0−メチル)−β−シクロデキストリン（トリメチル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、O−カルボキシメチル−O−エチル−β−シクロデキストリン、グルクロニル−グルコシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルフェート、β−シクロデキストリンホスフェート、γ−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（SBEBCD）、及びヒドロキシアルキル修飾シクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、例えば、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPBCD）、又はヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、例えば、2−ヒドロキシ−プロピルγ−シクロデキストリン（HPGCD）を含む）。

用語「シクロデキストリン」は、天然シクロデキストリンのこのような修飾型を含む。ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンの適切なグレードの典型的な例は、アモルファスな、（しばしばランダムに置換された）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。

これは、約4.5の範囲内、即ち、約４〜５の「置換度」（DS）をしばしば有する；例えば、クレプトース（Kleptose）7i HPB（Roquette製）として市販される製品。DS値は、本明細書において使用される場合、シクロデキストリン分子当たりではなく、アンヒドログルコース単位当たりの置換ヒドロキシル基の平均数を定義することが言及される。

有用なグレードの他の例は、それぞれ、約5.6の範囲内、又は２〜４の範囲内、又は５の範囲内、又は6.5の範囲内の置換度DSを有する（例えば、ランダムに置換された）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンの適切なグレードの例は、Cavasol 7i W8 HP（Wacker Chemie, Germany製）として市販される製品である。

シクロデキストリンの特に興味深い群は、β−シクロデキストリン、特にヒドロキシプロピル（hydroypropyl）−β−シクロデキストリンの群である。しばしば使用されるシクロデキストリン(C)は、実験部分に記載されるような製品クレプトースである。

薬学的組成物中の式(I)の化合物の量は、所望の薬学的用途（例えば、経口又は非経口CNS製剤又は局所眼用製剤）、式(I)の有効成分のタイプ、及び他の成分の濃度を考慮して決定され得る。式(I)の有効成分の濃度は、例えば少なくとも 0.1 mg／mlであり得る。有効成分が式(I)の化合物である場合、（液体）製剤中の濃度は、0.1〜100 mg／ml、例えば5〜50 mg／ml、しばしば15〜35 mg／mlの範囲内にある。

組成物中のシクロデキストリン誘導体(C)の量は、シクロデキストリン(C)のタイプ及び活性化合物(I)の濃度及び薬学的用途を考慮して、選択され得る。組成物中のシクロデキストリン誘導体(C)の濃度は、しばしば少なくとも5 mg／ml、例えば10〜500 mg／ml、しばしば50〜180 mg／mlである。唯一の有効成分が式(I)の化合物である場合、組成物中のシクロデキストリン誘導体(C)の濃度は、約1〜約1000 mg／ml、例えば10〜500 mg／ml、しばしば50〜180 mg／mlの範囲内にあり得る。

あるいは、薬学的組成物は、1〜50 mg／mlの範囲内で、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み得る。例えば、5〜50 mg／ml（又はしばしば15〜35 mg／ml）の濃度の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、このような組成物に処方され得る。本発明によれば、例えば液体又は半固体組成物は、0.1：1〜10：1の式(I)の化合物対シクロデキストリン誘導体(C)のモル比で製造され得る。

本発明の別の実施態様は、0.3：1〜3：1の式(I)の化合物対シクロデキストリン誘導体(C)のモル比を含み得る。他の実施態様は、約0.6：1〜2：1のモル比を含み得る。

このようなモル比は、顕著に高度の矯味をもたらし、これは、シクロデキストリン分子と式(I)の薬物との可溶性錯体の自然形成と関連し得ることがわかった。

さらに、活性な式(I)の化合物の潜在的に不快な臭いが実質的に低減され得る。式(I)の化合物の高い水溶性を考慮すると、矯味の程度は驚くべきことである。見たところでは錯体化が原薬の他の特性を排除することなくペプチド化合物についての有効な矯味／矯臭を達成することは、驚くべきことである。

経口又は局所（例えば眼への）投与後、式(I)の化合物は、組成物から迅速に吸収され、生物学的に利用可能となる。

薬学的組成物の性質を改善する１つ又はそれ以上のさらなる成分(F)を添加することも可能である。例えば、経口組成物について、１つ又はそれ以上の甘味料が組成物中へ混合され得る。さらに、フレーバー、フレーバーエンハンサー、及び矯味剤の群より選択される１つ又はそれ以上の賦形剤が添加され得る。典型的な甘味料は、甘味を有し生理学的に許容される天然又は合成化合物である。天然甘味料の例としては、一般的な糖及び糖アルコール、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトース、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、及びソルビトールが挙げられる。糖アルコール、例えばソルビトールが、本発明の組成物の風味を改善するために使用され得る。ソルビトール又は他の糖及び糖アルコールについての有用な濃度範囲は、約5 ％ (w／v)〜約25 ％ (w／v)であり、10 ％ (w／v)も使用され得る。有用な人工甘味料としては、サッカリンナトリウム、サッカリン、シクラミン酸ナトリウム、アセスルファムK、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、及びアスパルテーム、並びにヒト使用における安全性が確立されている任意の他の甘味料が挙げられる。適切な濃度は、選択される個々の甘味料にだけでなく、選択される特定のシクロデキストリンにも依存する。例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、いくぶん甘い味を既に与えており、従って、甘味料の添加は、製剤の嗜好性をさらに高めない場合がある。

式(I)の化合物（化合物(A)及びその薬学的に許容される塩を含む）のシクロデキストリン含有水性組成物の味をさらに改善し得る適切なフレーバーとしては、グレープ、オレンジ、ペパーミント、スペアミント、チェリー、カンゾウ及びアニシードが挙げられる。特に、ペパーミントフレーバーが、本発明の組成物の主成分と物理化学的に及び感覚刺激的によく適合し、味のよい製剤をもたらし得る。

液体組成物について、式(I)の活性化合物の保存は非常に重要である。組成物を追加の保存剤無しで処方することが可能である。一実施態様において、本発明の組成物は保存剤を実質的に含まない。この文脈において、用語「実質的に」は、保存剤が、組成物中において検出可能でないか、又は保存効果に関して無関係であると一般的に考えられる濃度でのみ存在することを意味する。薬学的組成物は、場合によりさらなる成分(F)として少なくとも１つの保存剤を含み得る。組成物が有効に保存されるかどうかは、当技術分野で公知の試験に従って測定され得る。

薬学的組成物はまた、さらなる成分(F)として、保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、セトリミド、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、チオメルサール、有機水銀成分、クロロブタノール及び／又はベンジルアルコールを含有し得る。さらなる成分(F)及び保存剤として、化合物チオメルサール、及びチオメルサールと第２保存剤との組み合わせは、薬学的組成物について特に有用である。

特定のさらなる成分(F)が、一般式(I)の化合物を含む眼用製剤（例えば、ゲルの液剤）の保存に特に有用であることが、驚くべきことにわかった。製剤がシクロデキストリン誘導体を含有する場合、微生物（例えば、細菌及び真菌）から製剤を保護することが特に困難であり得る。

様々な試験から、眼用製剤の十分な微生物からの保護が、欧州基準（薬局方7.0）及び米国基準（US薬局方）に従って塩化ベンザルコニウム、セトリミド及びクロルヘキシジンを用いて可能でないことがわかり得る。

特に、チオメルサールなどの芳香族Hg含有化合物が、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、黒色アスペルギルス（Aspergillus niger）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）及び黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対して十分な活性を有し、これは公定基準に合うことがわかり得る。

水性製剤中のチオメルサールが0.001〜0.01質量％という低濃度であっても、28日間（及びそれ以上）の、生物、カンジダ・アルビカンス、黒色アスペルギルス、緑膿菌及び黄色ブドウ球菌からの保護が達成され得る。

さらに、チオメルサールと塩化ベンザルコニウムなどの第２保存剤との組み合わせが、眼用製剤、特に、式(I)のトリプトファン誘導体、特に化合物(A)、及びシクロデキストリン成分（特にクレプトース）を含む製剤の保存に適用可能であることがわかった。

本発明はまた、薬学的組成物、特に眼用製剤、例えば上述のものの保存のためのチオメルサールの使用に関する。

薬学的組成物はまた、さらなる成分(F)として、例えば安定性を改善するために、pH調整剤を含有し得る。典型的な例は、生理学的に許容される酸、塩基、並びに酸性及びアルカリ塩からなる群より選択される。例えば、クエン酸及びクエン酸ナトリウムの組み合わせは、約pH 4〜約pH 8の範囲内で選択される値に組成物のpHを緩衝化するために使用され得る。一実施態様において、薬学的組成物のpHは、薬学的に許容される緩衝剤又は混合物（例えば、クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝液、リン酸緩衝液、トロメタモール緩衝液（tromethanol buffer）、ホウ酸緩衝液、アミノ酸緩衝液、又は酢酸緩衝液）を使用して、pH 2〜pH 12の値（例えば、注射液剤用）又はpH 3〜pH 9の値（例えば、経口液剤又は点眼液用）へ調節され得る。

眼用についての薬学的組成物の非常に有用なpHは、pH 5〜pH 6.5、しばしばpH 5〜pH 6の値である。

薬学的製剤において慣例的に使用されるさらなる成分(F)は、特定の薬物化合物の特定の要件へ、又は特定の用途若しくは標的集団へ組成物を合わせるために、適切である場合、組み込まれ得る。さらなる成分(F)の典型的な例は、増粘剤、例えば、可溶性ガム、例えば、カラゲニン、アルギネート、キサンタン、及び可溶性セルロースエステル；着色剤；安定剤、例えば、酸化防止剤、又は結晶化阻害剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、又はポリビニルピロリドンである。

式(I)の化合物は、神経変性と関連する眼病又は眼疾患の中でも、神経変性病又は神経変性疾患の予防及び／又は治療のために使用され得る。

それらは、例えば以下の疾患について使用され得る：
アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ症候群／病、ウシ海綿状脳症（BSE）、(−アミロイドが関与する疾患及び／又はタウオパチー、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、オリーブ橋小脳萎縮、術後認知障害（POCD）、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症（systemic clerosis）、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調症、パーキンソン病、パーキンソン認知症、認知機能障害、軽度認知機能障害の様々な形態の認知障害、認知症の様々な形態の認知障害、ボクサー認知症、血管性及び前頭葉性認知症、認知機能障害、学習障害、眼外傷、眼疾患、眼障害、緑内障、網膜症、黄斑変性、頭部若しくは脳又は脊髄損傷、頭部若しくは脳又は脊髄外傷、外傷、低血糖症、低酸素症、周産期低酸素症、虚血、痙攣、てんかん性痙攣、癲癇、側頭葉癲癇、ミオクローヌス癲癇、内耳損傷、耳鳴り、L−ドーパ誘発性ジスキネジア（L−dopa−induced dykinesias）、ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニー、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頸（torticollis spasmodicus）、眼瞼痙攣、局所性及び全身性ジストニー、眼振、遺伝性小脳性運動失調症、皮質基底核変性症、振戦、本態性振戦、乱用、嗜癖、ニコチン嗜癖、ニコチン乱用、アルコール嗜癖、アルコール乱用、アヘン嗜癖、アヘン乱用、コカイン嗜癖、コカイン乱用、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安及びパニック障害、社会不安障害（SAD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、注意欠陥症候群（ADS）、不穏下肢症候群（RLS）、子供の多動性、自閉症、認知症、アルツハイマー病型認知症、コルサコフ症候群型認知症、コルサコフ症候群、血管性認知症、大うつ病性障害、うつ病、双極性躁うつ病性障害、過敏性腸症候群（IBS）、片頭痛、多発性硬化症（MS）、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、統合失調症、痙縮、トゥーレット症候群、睡眠障害、不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、恐怖症性障害及び統合失調症様障害。

さらに、加齢黄斑変性も式(I)の化合物によって治療することができる。

場合により、組成物は、式(I)の化合物ではない別の有効成分をさらに含み得る。本発明はまた、例えば眼病の治療に有効である少なくとも１つの追加の薬学的薬剤と組み合わせて治療有効量の上述の化合物(I)を生きているヒト又は動物へ同時投与する組み合わせに関し、ここで、化合物(I)と少なくとも１つの追加の薬学的薬剤との組み合わせは、該病気の治療に有効である。

追加の薬学的薬剤は、抗緑内障薬、抗生物質、抗炎症薬、ステロイド、抗アレルギー薬及び人工涙液を含む眼疾患を治療するために投与される薬剤より例えば選択される。抗緑内障薬として、IOP降下薬が特に興味深い。

このような追加の薬学的薬剤は、例えば以下より選択される：
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、カルテオロール、チモロール、メチプラノロール、ベタキソロール、ピンドロール、レボブノロール、ブリモニジン、クロニジン、ピロカルピン、カルバコール、ジピベフリン、アプラクロニジン、ブリンゾラミド、ドルゾラミド（dorzolaminde）、ビマトプロスト（bimatroprost）、トラボプロスト（travaprost）、ラタノプロスト、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フシジン酸（fusidinic acid）、ゲンタマイシン、カナマイシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ナタマイシン、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、トブラマイシン、エリスロマイシン、ポリミキシン−B、アシクロビル（acaclovir）、トリフルリジン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、リメキソロン、クロモグリケート、アゼラスチン、ロドキサミド、エメダスチン、ネドクロミル、レボカバスチン（levocabstine）、オロパタジンア（olopatadinea）、ケトイフェン（ketoifene）、ヒプロメロース、カルボマー、ヒアルロネート、カルメロース、ヒプロメロース、ポビドン、ヒエテロース（hyetellose）、ポリビニルアルコール、デクスパンテノール、テトリゾリン、トロキセルチン、トラマゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン及びアンタゾリン。

式(I)の化合物又は組み合わせプロダクトは、例えば、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。しばしば、それは慢性投与される。一実施態様において、組成物は、点眼剤、アイクリーム、及び眼内デポ製剤の形態で投与される。組成物はまた、即時放出又は放出調節製剤で投与され得る。式(I)の化合物及び追加の薬学的薬剤は、別々に又は一緒に投与され得る。

しばしば、本明細書に開示される薬学的組成物は、１つ又はそれ以上の圧力降下（IOP降下）薬、例えば、従来の緑内障治療に使用されるようなIOP降下薬に加えて、投与され得る。

式(I)の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩並びに少なくとも１つのシクロデキストリン誘導体(C)の組み合わせは水性媒体中において特に有用であることが、驚くべきことにわかった。

錯体形成は、β−及びγ−シクロデキストリン、特にヒドロキシアルキル−β−又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、いくつかのタイプの天然シクロデキストリン又は合成シクロデキストリンを用いて行われ得る。錯体形成は標準室温で水溶液中において自然に起こり、これは、その製造が加熱及び／又は長時間の撹拌を必要とする多くの他の公知のシクロデキストリン錯体と対照的である。

本発明に従う組成物の製造は、技術的に容易かつ迅速で、費用効率が高い。組成物の製造について、例えば、成分を計量し、式(I)の化合物を測定量のシクロデキストリン誘導体(C)及び水並びに場合によりさらなる成分(F)と合わせ（混合し）、場合により続いて溶解が生じるまで撹拌する。混合物を撹拌及び／又は加熱してもよい。残っている粒子を除去するために、濾過又は遠心分離により溶液をさらに処理してもよい。固体製剤が望まれる場合、噴霧乾燥又は凍結乾燥などによって溶液を乾燥させてもよい。

本発明についての実施例
本発明をさらに説明するために以下の実験を行った。

実施例１
化学名2−[2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオニルアミノ]−2−メチル−プロピオン酸を有する化合物(A)を使用して、５つの薬学的組成物を作製した。

この化合物(A)及びその２つのエナンチオマー（R及びS）を古典的な化学合成によって全て作製した。化合物、及び特にそのR−エナンチオマーを、CNS適用及び眼科用途のための様々な組成物において試験した。

以下の試験において、化合物(A)のR−エナンチオマーを使用した。
化合物(A)はpH 7.2で約14 mg／mlの水溶解度を示した。
化合物(A)はpH 7で約10 mg／mlの水溶解度を示した。
化合物(A)はpH 6で約10 mg／mlの水溶解度を示した。
化合物(A)はpH 4.6で約14 mg／mlの水溶解度を示した。

酸性条件で、化合物(A)の溶解度はより高かった。

アルカリ性pH値で、化合物(A)の溶解度は同様により良かった。

UV分光学を使用し一連の水性媒体中の化合物の濃度を定量することによって、化合物(A)のR−エナンチオマーの溶解度をpH値の関数として測定した。pH 4.5〜7で溶解度が特に低いことがわかった。

本発明の化合物のオクタノール／水分配係数logPは、当業者に公知の認められている標準法、例えば、OECD (1995),Test No. 107: Partition Coefficient (n−octanol ／ water): Shake Flask Method, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 1 : Physical−Chemical properties, OECD Publishing, doi: 10.1787／9789264069626−enによって測定することができる。

logP値は、Draft OECD guideline OECD (2000), OECD Draft guideline for the Testing of Chemicals: 122 Partition Coefficient (n−Octanol／Water): pH−Metric Method for Ionisable Substancesに従って測定してもよい。例えば、化合物(A)のlogPを、OECD (2000) OECD Draft guideline for the Testing of Chemicals: 122を使用して調べた。様々な比率のオクタノール／水中1.3〜1.9mMの濃度でpH 1.9〜pH 10.9の２つの三連滴定で、サンプルを滴定した。オクタノール／水中の見かけのサンプルpKaはそれらの水性値からの測定可能なシフトを有さず、従って、サンプルlogPは−1よりも低いことがわかった。

実施例２
以下の組成物I〜VをpH値約７の溶液として作製した：

容易に理解され得るように、組成物I及びII（ゲル）は組成物1 ml当たり化合物(A)を8.0 mg含有した。組成物I及びIIはシクロデキストリン誘導体(C)を含有しなかった。

組成物III、IV及びVは、組成物1 ml当たり化合物(A)を30 mg含有した。３つの全ての組成物III（溶液）、IV（ゲル）及びV（インサイチュゲル）はまた、かなりの量のシクロデキストリン誘導体(C)を含有した。式(I)の化合物対シクロデキストリン誘導体(C)の様々な比率を試験した。

実施例３
下記の表において、試験した薬学的組成物の主成分をより詳細に示す：

使用した水は注射用水であった。

以下の特性が薬学的組成物I〜Vについてわかった：

全てが有効成分(A)を含有する５つの薬学的組成物I〜Vを実験動物（ダークアグーチラット（有色素）及びアルビノラット）の眼へ適用した。眼へ組成物を投与した後の種々の時点で、動物の眼の顕微解剖を行った。組織サンプルを集め、化学的溶解及び分析を実験動物の眼の種々の区画について行った。

５つの全ての薬学的組成物I〜Vを用いて、かなりの量の式(A)の化合物が実験動物の網膜へ送達された。実験動物の網膜、硝子体、脈絡膜及び血漿から得られた結果の評価は、眼の種々の区画中の化合物(A)の量が、薬学的組成物I及びIIが適用された場合よりも組成物III、IV及びVが使用された場合に有意により高くなったことを示した。

例えば、ダークアグーチラットの網膜中の化合物(A)の量は、実験動物の眼へ組成物I又はIIを適用することによってよりも組成物IIIを適用した場合（又は組成物Vを適用した場合）、３倍以上より高かった。

従って、緑内障の遥かによりよい治療が、組成物I及びIIを用いる場合よりも組成物III〜Vを用いた場合に達成され得た。

実施例４
さらなる薬理試験のために、３つの追加の薬学的組成物VI、VII及びVIIIを以下の成分を使用することによって作製した：

薬学的組成物VI（溶液）、VII（ゲル）及びVIII（インサイチュゲル）は、以下の特性を特徴とし得る：

３つの全ての組成物VI、VII及びVIIIを実験動物（上述のラット）において試験した。３つの全ての組成物について、かなりの量の化合物(A)が動物の網膜へ送達された。式(I)の化合物対シクロデキストリン誘導体(C)の比は1：8であった。組成物VI、VII及びVIII中の有効成分(A)のより低い濃度を使用することによってでさえ、5.6〜6.2の好ましいpH値範囲を使用することによって、非常に良い試験データが得られた。

実施例５
ヒトの眼への適用のために、以下の眼用組成物IXを作製した：

この組成物は、32 mPasの粘度を有した（コーンプレートレオメーター、C60／1を使用）。

この組成物からの化合物(A)の放出速度をFranzセル研究（Supor−200膜）において試験した。60分後、既に60％の活性化合物が放出された。

以下を含む追加の組成物IXaを作製し、試験した：

実施例６
さらに、様々な温度（５℃、25℃及び40℃）での水性組成物VI〜VIIIの安定性を調べた。４週間の保管後にさえ、化合物(A)を含有する組成物VI〜VIIIは、中程度の分解しか示さなかった。

実施例７
さらなる安定性試験のために、以下の組成物を作製した：
a）化合物(A) 10 mg／ml、安息香酸ナトリウム0.1 mg／ml；
b）化合物(A) 10 mg／ml、安息香酸ナトリウム0.2 mg／ml；
c）化合物(A) 100 mg／ml、安息香酸ナトリウム0.1 mg／ml；
d）化合物(A) 100 mg／ml、安息香酸ナトリウム0.2 mg／ml；
e）化合物(A) 10 mg／ml、安息香酸ナトリウム0.1mg／ml及びプロピレングリコール10 ％ (v／v)；
f）化合物(A) 10 mg／ml、安息香酸ナトリウム0.2 mg／ml及びプロピレングリコール10 ％ (v／v)。

全ての組成物について、化合物(A)をクエン酸溶液に溶解し、pH値３へのクエン酸緩衝液を用いて必要とされる体積にした。

次いで、保存剤を添加した。６個の溶液を先ず室温で１週間試験した。

製剤のいずれもが室温で１週間後いかなる変化も示さず、視覚的外観、pH値及び臭いは未変化のままであった。次いで、それらを60％湿度にて25℃及び５℃の温度で数週間保管した。化合物(A) 10 mgを含有する組成物は数カ月間安定していた。

実施例８
さらなる一連の試験において、化合物(A)と他の通常の眼用賦形剤との適合性を調べた。pH 5.5での水溶液中の化合物(A)は、多くのさらなる成分(F)、例えば、ヒプロメロース、カルボマー、ゲランガム及び様々な保存剤と不適合性を示さないことがわかった。

実施例９
雄性ダークアグーチラット（Dark Aguti rat）モデルにおいて、一方の眼の強膜上静脈中へ高張食塩水を注射し眼圧の上昇（慢性高眼圧症）を誘発することによって緑内障を生じさせ、反対の眼はコントロールとした。処置群においては、様々な用量の本発明の化合物(A)を緑内障誘発時に硝子体内に注射し（50μl体積）、ある群においては、投与を続いての７日間継続し、このような処置の延長が効能を増加させるかどうかを調べた。

慢性高眼圧症（OHT）誘発の３週及び６週後での網膜神経節細胞（RGC）アポトーシスの程度を、ダイナミック共焦点走査型レーザー検眼鏡検査及び蛍光標識アネキシンVによって各動物において評価した。

動物を３及び６週後に犠牲にし、それらの眼を摘出し、４％パラホルムアルデヒド中に一晩固定した。その後、網膜を分離し、例えばFITCアネキシンVキット（BD Biosciences,
Franklin Laker (USA)）で視覚化される、アポトーシス関連変化を評価した。

低用量の化合物(A)で処置された動物において、ビヒクルのみで処置された動物と比較して、RGCアポトーシスの大幅な減少があった。これは、化合物(A)が緑内障の治療について有用であることを示している。

化合物(A)の平衡溶解度（equlilibrium solubility）を振盪フラスコ法によって様々なシクロデキストリンの存在下でpH６においてクエン酸緩衝液中で試験した。β−シクロデキストリンHPBCD及びMBCDが、試験したシクロデキストリン誘導体の最善の溶解度改善を示した。

これらの組成物は全て、上述の様々な眼疾患の治療について有利に使用することができた。

実施例10
雄性ダークアグーチラットにおいて、化合物(A) 20 mg／mL及びクレプトース160 mg／mLを含む水性製剤を一方の眼へ適用し（一度）、一方、反対の眼はコントロールとした。

他の雄性ダークアグーチラットにおいて、化合物(A) 8 mg／mLを含むがクレプトース（シクロデキストリン）を含有しない水性製剤を一方の眼へ適用し（一度）、一方、反対の眼はコントロールとした。処置群において、化合物(A)を含む製剤を硝子体内に注射し（10μl体積点眼）、動物の網膜中の化合物(A)の濃度を測定した（５分後）。化合物(A)の平均濃度は以下の通りであった：
化合物Aを含む製剤 適用した用量の0.005 ％、
化合物A＋シクロデキストリンを含む製剤 適用した用量の0.2 ％。

これは、薬物化合物の僅か2.5倍用量（dosis）を適用することによってさえ、40倍のよりよい浸透が達成され得たという、化合物(A)およびシクロデキストリンの併用の驚くべき効果を示している。

実施例11
金属含有保存剤を含む眼用製剤の長期保存の試験のために、水性製剤中0.01質量％の濃度でチオメルサールを添加することによって、実施例４の薬学的組成物VIに変更を加えた。28日後の生物、カンジダ・アルビカンス、黒色アスペルギルス、緑膿菌及び黄色ブドウ球菌に対する長期保存が観察され、全ての生物について少なくともlog 5の減少を伴った。

上述の眼用製剤中においてチオメルサールの代わりに保存剤ソルビン酸（0.3質量％）を使用することによって、既に14日後に、カンジダ・アルビカンスに対して不十分な保護を観察することができた。

実施例12
眼用製剤中のシクロデキストリン含有量の影響を調べるために、化合物(A)の溶解度を試験した。シクロデキストリンを含有しない水中での化合物(A)の平衡溶解度（20℃で）は11.6 mg／mlと測定された。

シクロデキストリン（HPBCD）65 mg／mlを含有する水中での化合物(A)の平衡溶解度（20℃で）は20.2 mg／mlと測定された。シクロデキストリン165 mg／mlを含有する水中での化合物(A)の平衡溶解度（20℃で）は41.2 mg／mlと測定された。

Claims (9)

1. 式(Ｉ)の化合物
   

   

   式中、基は以下を示す：
   R¹は、水素であり；
   R²は、水素であり；
   R³は、メチルであり、
   R⁴は、OHであり；
   R⁵は、水素である；
   及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び場合によりさらなる成分(Ｆ)
   を含む、薬学的組成物。
2. 組成物が、溶媒である水及び場合によりさらなる成分(Ｆ)を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 式(Ｉ)の化合物がR立体配置を有する、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
4. 式(Ｉ)の化合物及び2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル比が0.1：1〜1：20の範囲内にある、請求項１〜３のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
5. 組成物が、水を少なくとも70質量％含む水性液体組成物であり、式(Ｉ)の化合物の濃度が１mg／ml〜50mg／mlの範囲内にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
6. 組成物が、さらなる成分(Ｆ)として金属含有保存剤を含む水性液体組成物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
7. 中枢神経系の障害又は疾患の治療のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
8. 眼障害又は疾患の治療のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
9. 少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物
   

   

   式中、基は以下を示す：
   R¹は、水素であり；
   R²は、水素であり；
   R³は、メチルであり、
   R⁴は、OHであり、
   R⁵は、水素である；
   及び／又はその薬学的に許容される塩、
   並びに2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び場合によりさらなる成分(Ｆ)
   を一緒に混合する工程を含む、薬学的組成物の製造方法。