KR102421758B1 - 안과용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안정성이 우수한 점안 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 점안 조성물은 우수한 항균 및 항염 효과를 나타내면서 우수한 성상 안정성을 나타내며, 장기간 보관 안정성이 확보되며, 보관이 용이한 점안제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 점안 조성물은 우수한 항균 및 항염 효과를 나타내면서 우수한 성상 안정성을 나타내며, 장기간 보관 안정성이 확보되며, 보관이 용이한 점안제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin) 및 브롬페낙 (Bromfenac)을 포함하는 안정성이 우수한 점안 조성물에 관한 것이다.
세균성 안질환 또는 염증성 안질환은 그 치료제 시장이 세계 안질환 치료제 시장의 약 10 %를 차지할 정도로 빈번하게 발생하는 안과 질환이다. 그 종류로는 세균성 결막염, 검판선염, 각막염, 안검염, 공막염 등이 있다.
한편, 항균 효과를 나타내는 대표적인 항생 물질인 목시플록사신과 소염 효과를 나타내는 대표적인 비스테로이드성 항염제인 브롬페낙은 점안제로 제조되어 상기 세균성 안질환 또는 염증성 안질환의 치료제로서 사용되어 왔다.
그런데, 목시플록사신 및 브롬페낙은 모두 수성 제형의 점안제 형태로 제조 시 보관 안정성이 문제가 될 수 있다. 브롬페낙은 수성 제형에서는 불안정한 것으로 알려져 있고, 적색 침전물이 형성되었음이 보고 된다.
따라서 목시플록사신 및 브롬페낙을 포함하는 점안 조성물을 제조하고자 하는 경우, 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정성을 개선하기 위한 제제의 확보가 필수적으로 요구된다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 점안 조성물을 제공한다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 항균용 또는 항염증용 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 안부의 항균 또는 항염 방법을 제공한다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정성을 향상시키기 위한 점안 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정화 방법을 제공한다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 포함하는, 점안 조성물을 제공한다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-yclodextrin)을 포함하는, 항균용 또는 항염증용 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 안부의 항균 또는 항염 방법을 제공한다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 혼합하는 단계를 포함하는, 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정성을 향상시키기 위한 점안 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 혼합하는 단계를 포함하는, 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정화 방법을 제공한다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 점안 조성물을 제공한다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 포함하는, 점안 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 점안 조성물은 상기 성분을 적절하게 혼합하여 제조되며, 시중에 판매되는 점안제에 비해 성상 안정성이 우수한 장점이 있다. 따라서 보관 시에 침전이 발생하지 않고, 특히 장기간 보관하는 경우에도 불용성 침전이 발생하지 않으며, 실온 조건뿐만 아니라 가혹 조건에서도 장기간 동안 침전의 발생 없이 안정적으로 유지될 수 있어 보관 안정성이 현저히 우수하며 보관 안정성 향상을 위해 별도의 조건을 필요로 하지 않아 경제적이다. 본 발명에 따른 점안 조성물은 보관기간 동안 유효성분의 함량이 유지되고 유연물질 발생량이 적어 안정성이 우수한 장점이 있으며 pH 및 삼투압 등 이화학적으로도 안정하다. 또한, 본 발명에 따른 점안 조성물은 점안감이 우수하여 점안 시 이물감 및 쓰라림 등이 적거나 없고, 인체에 무해하여 점안 제제 조성으로 유용하게 사용 될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 "목시플록사신 (Moxifloxacin)"은 플루오르퀴놀론계 항균제의 한 종류로서, 그람 양성균 및 그람 음성균 모두에 효과가 있는 광역 항생 물질이며, 세균의 DNA를 분리하는 데 필요한 토포이소머라아제 등을 막아 세포 복제를 저해한다.
상기 목시플록사신은 항균 용도를 위한 목적을 달성하기 위하여 치료적으로 유효한 양으로 함유될 수 있으며, 본 발명의 조성에서 목시플록사신, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 함량은 점안 조성물의 총 함량 대비 목시플록사신으로서 0.1 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상, 0.3 w/v% 이상, 0.4 w/v% 이상, 0.5 w/v% 이상일 수 있고, 1 w/v% 이하, 0.9 w/v% 이하, 0.8 w/v% 이하, 0.7 w/v% 이하, 0.6 w/v% 이하일 수 있다. 본 발명의 조성에서 목시플록사신, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 함량은 점안 조성물의 총 함량 대비 목시플록사신으로서 0.1 내지 1 w/v%일 수 있고, 구체적으로 0.2 내지 0.8 w/v%일 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.3 내지 0.7 w/v%, 더욱 구체적으로 0.4 내지 0.6 w/v%일 수 있으며, 0.5 w/v%일 수 있다.
본 발명의 점안 조성물은 목시플록사신을 포함하는 특성상, 항균 효과를 나타내 안부의 그람 음성균 및/또는 그람 양성균의 감염과 관련된 안질환 또는 임의의 이와 관련된 증상의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, "브롬페낙 (Bromfenac)"은 아세트산 계열의 비스테로이드성 항염제 (nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)의 한 종류로서, 상기 브롬페낙은 시클로옥시게나아제 (Cyclooxygenase) 활성을 억제하여 진통, 항염 효과를 나타낸다.
상기 브롬페낙은 진통 및/또는 항염 용도를 위한 목적을 달성하기 위하여 치료적으로 유효한 양으로 함유될 수 있으며, 본 발명의 조성에서 브롬페낙, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 함량은 점안 조성물의 총 함량 대비 브롬페낙으로서 0.03 w/v% 이상, 0.04 w/v% 이상, 0.05 w/v% 이상, 0.06 w/v% 이상일 수 있고, 0.5 w/v% 이하, 0.4 w/v% 이하, 0.3 w/v% 이하, 0.2 w/v% 이하, 0.1 w/v% 이하일 수 있다. 본 발명의 조성에서 브롬페낙, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 함량은 점안 조성물의 총 함량 대비 브롬페낙으로서 0.03 내지 0.5 w/v%일 수 있고, 구체적으로 0.04 내지 0.4 w/v%일 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.05 내지 0.3 w/v%, 더욱 구체적으로는 0.06 내지 0.2 w/v%일 수 있으며, 0.06 내지 0.1 w/v%일 수 있으며, 0.06 w/v%일 수 있다.
본 발명의 점안 조성물은 브롬페낙을 포함하는 특성상, 진통 및/또는 항염 효과를 나타내 안검염, 결막염, 상공막염을 포함하는 공막염 또는 수술 후 염증 등의 외안부 및 전안부의 염증성 질환 또는 이와 관련된 임의의 증상의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
점안 제제의 제조에 있어서, 브롬페낙은 수성 제형에서 불안정하며 비이온성 계면활성제로서 폴리소르베이트 80을 포함하는 제제의 경우에 보관 3주 후 적색의 침전물이 발생하는 문제가 있으며, 브롬페낙과 목시플록사신을 포함하는 안정한 점안 조성물을 제조하는 것은 쉽지 않다. 반면, 본 발명에 따른 조성물은 실온 조건 및 가혹 조건에서 불용성 침전이 발생하지 않아, 특별한 보관 조건의 부가 없이도 장기간 보관이 가능하다.
이에, 본 발명에서는 폴리옥실 수소화피마자유 및 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하여, 성상 안정성이 우수한 점안 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 "폴리옥실 수소화피마자유"는 가용화제의 한 종류로서, 폴리옥실 경화피마자유 (Polyoxyl Hydrogenated Castor Oil)라고도 한다.
본 발명에 있어서, 상기 폴리옥실 수소화피마자유의 예로는 폴리옥실40 수소화 피마자유, 폴리옥실60 수소화 피마자유 또는 폴리옥실200 수소화 피마자유가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 폴리옥실40 수소화피마자유는 동등한 의미로서 HCO-40 또는 Cremophor RH40과 혼용되어 사용될 수 있다.
상기 폴리옥실 수소화피마자유의 함량은 총 점안 조성물의 0.05 w/v% 이상, 0.07 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상일 수 있고, 1.5 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.5 w/v% 이하, 0.4 w/v% 이하, 0.3 w/v% 이하일 수 있다. 상기 폴리옥실 수소화피마자유의 함량은 총 점안 조성물의 0.05 내지 1.5 w/v%일 수 있고, 0.05 내지 1.0 w/v%일 수 있으며, 구체적으로 0.05 내지 0.4 w/v%일 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.05 내지 0.3 w/v%일 수 있다. 예를 들면, 상기 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량은 총 점안 조성물의 0.05 w/v% 이상, 0.07 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상일 수 있고, 1.5 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.5 w/v% 이하, 0.4 w/v% 이하, 0.3 w/v% 이하일 수 있다. 상기 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량은 본 발명의 총 점안 조성물의 0.05 내지 1.5 w/v%일 수 있고, 0.05 내지 1.0 w/v%일 수 있으며, 구체적으로 0.05 내지 0.4 w/v%일 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.05 내지 0.3 w/v%일 수 있으며, 0.1 w/v% 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 "β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin)"은 7개의 포도당 분자가 알파-1,4-글리코시드 결합 (α-1,4-glycosidic bond)을 한 고리모양의 올리고당이다.
본 발명에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린의 "유도체"는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD)), 디메틸-β-사이클로덱스트린 (Dimethyl-β-cyclodextrin(DM-β-CD)), 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린 (2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin(2-HE-β-CD)), 트리메틸-β-사이클로덱스트린 (Trimethyl-β-cyclodextrin(TM-β-CD)), 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 (Sulfobutylether-β-cyclodextrin(SBE-β-CD))일 수 있으며, β-사이클로덱스트린 계열의 유도체라면 이에 제한되지 않으며, 구체적으로 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린일 수 있다.
상기 β-사이클로덱스트린, 이의 유도체 또는 이들의 혼합물의 함량은 총 점안 조성물의 0.05 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상, 0.4 w/v% 이상, 0.5 w/v% 이상일 수 있고, 10 w/v% 이하, 5 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.9 w/v% 이하, 0.8 w/v% 이하, 0.7 w/v% 이하, 0.6 w/v% 이하일 수 있다. 상기 β-사이클로덱스트린, 이의 유도체 또는 이들의 혼합물의 함량은 총 점안 조성물의 0.05 내지 10 w/v%일 수 있고, 0.05 내지 5 w/v%일 수 있으며, 구체적으로 0.1 내지 0.9w/v% 일 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.1 내지 0.8 w/v%, 더욱 구체적으로는 0.4 내지 0.7 w/v%일 수 있으며, 0.5 w/v%일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 "하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)"은 β-사이클로덱스트린에 하이드록시프로필기가 도입되어 있는 β-사이클로덱스트린 유도체이고, 상기 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 총 점안 조성물의 0.05 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상, 0.4 w/v% 이상, 0.5 w/v% 이상일 수 있고, 10 w/v% 이하, 5 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.9 w/v% 이하, 0.8 w/v% 이하, 0.7 w/v% 이하, 0.6 w/v% 이하일 수 있다. 상기 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 함량은 총 점안 조성물의 0.05 내지 10 w/v%일 수 있고, 0.05 내지 5 w/v%일 수 있으며, 구체적으로 0.1 내지 0.9w/v% 일 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.1 내지 0.8 w/v%, 더욱 구체적으로는 0.4 내지 0.7 w/v%일 수 있으며, 0.5 w/v%일 수 있다.
본 발명의 일 실험예에서는, 본 발명에 따른 조성물인 폴리옥실40 수소화피마자유 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 점안 조성물을 제조하여, 상기 조성물을 실온 조건 및 가혹 조건에서 4주 동안 보관한 후 성상 안정성을 관찰한 결과, 실온 조건 및 가혹 조건 모두에서 침전이 발생하지 않음을 확인하였다.
상기 실험 결과로부터 폴리옥실 수소화피마자유 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 모두 포함하는 점안 조성물은 실온 조건 및 가혹 조건에서 성상 안정성을 가짐을 알 수 있었다 (표 2, 4 및 6, 실험예 1~3).
본 발명에 있어서, 상기 점안 조성물은 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 안정화제는 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌글리콜 등을 포함하는 다가 알코올류; 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC) 등을 포함하는 셀룰로오스계 화합물; 폴리비닐알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 포함하는 폴리비닐계 화합물; 히알루론산 (HA), 히알루론산 나트륨 (Sodium Hyaluronate), 덱스트란 (Dextran) 등을 포함하는 다당류 또는 이들의 임의의 조합 등을 포함할 수 있다. 또한, 에데트산 또는 에데트산나트륨 및 에데트산나트륨수화물, 트로메타민 등을 사용할 수 있다. 구체적으로 상기 안정화제는 만니톨, 에데트산나트륨수화물 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 안정화제의 함량은 총 조성물의 함량에 대하여 0.01 내지 5 w/v%, 0.01 내지 1 w/v% 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 점안 조성물은 pH 조절제, 등장화제, 보존제, 완충제 또는 용제 등을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 점안 조성물은 눈에 투여하기에 적합한 pH를 가지며, 적절한 pH를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 pH를 조절할 수 있다.
본 발명의 점안 조성물의 pH는 7 이상일 수 있으며, 구체적으로 7 내지 10, 7 내지 9, 보다 구체적으로 7.3 내지 9.3일 수 있다.
상기 pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산 등을 사용할 수 있으며, 적절한 pH를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다.
상기 등장화제로는 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌글리콜 등을 포함하는 다가 알코올류; 염화나트륨, 염화칼륨 등을 포함하는 염류 등을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 이의 함량은 총 조성물의 함량에 대하여, 0.01 내지 10.0 w/v% 일 수 있고, 구체적으로 0.1 내지 1.0 w/v% 일 수 있다.
상기 보존제로는 벤잘코늄클로라이드, 벤제토늄클로라이드, 세탈코늄클로라이드, 폴리쿼터늄-1 (예를 들어, 폴리콰드®) 등을 포함하는 4차 암모늄 화합물; PHMB, 클로로헥시딘 등을 포함하는 구아니딘-계 화합물; 클로로부탄올; 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트 등을 포함하는 수은 방부제; 및 안정화된 옥시클로로 착물 (예를 들어, 퓨라이트 (Purite®)), 파라옥시향산 알킬류 (예를 들어, 파라옥시향산 메칠 (PM)) 등을 포함하는 산화 방부제를 포함할 수 있다.
상기 보존제는 점안제의 부작용을 고려하여 사용될 수 있으며, 상기 보존제의 함량은 총 조성물의 함량에 대하여 0.001 내지 0.5 w/v% 일 수 있으며, 바람직하게는 0.001 내지 0.05 w/v% 일 수 있다.
상기 완충제로는 점안제에 사용하는 완충제를 제한없이 사용할 수 있으며, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 인산 완충제 (예를 들어, 인산수소나트륨 또는 그의 수화물, 인산이수소나트륨 또는 그의 수화물), 붕산 또는 그의 염과 같은 붕산 완충제, 붕사 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 완충제의 사용량은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있으며, 총 조성물의 함량에 대하여 0.001 내지 10 w/v%, 구체적으로 0.01 내지 5.0 w/v%, 보다 구체적으로 0.1 내지 2.0 w/v%로 사용할 수 있다.
상기 용제로는 멸균정제수가 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 항균용 또는 항염증용 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 안부의 항균 또는 항염 방법을 제공한다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 포함하는, 항균용 또는 항염증용 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 안부의 항균 또는 항염 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 안부의 항균 또는 항염 방법에서 상기 조성물에 포함되는 각 성분 및 각 성분의 함량은 앞서 살핀 바와 실질적으로 같다.
본 발명에 있어서, 상기 "개체"는 안부가 세균에 감염되었거나 안부에 염증이 발생할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 점안 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 투여 경로는 조성물이 점안제인 특성상 안구에 국소적으로 투여하는 것이다.
예를 들면, 본 발명의 조성물은 목시플록사신, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실40 수소화피마자유; 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin); 및 물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 상기 조성물에 포함되는 각 성분 및 각 성분의 함량은 앞서 살핀 바와 실질적으로 같다.
예를 들면, 본 발명의 조성물은 목시플록사신, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실40 수소화피마자유; 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin); 에데트산나트륨 또는 이의 수화물; 및 물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 상기 조성물에 포함되는 각 성분 및 각 성분의 함량은 앞서 살핀 바와 실질적으로 같다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정성을 향상시키기 위한 점안 조성물의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 혼합하는 단계를 포함하는, 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정성을 향상시키기 위한 점안 조성물의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 상기 제조방법에서 상기 조성물에 포함되는 각 성분 및 각 성분의 함량은 모순되지 않는 한 점안 조성물에서 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정화 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 목시플록사신 (Moxifloxacin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 브롬페낙 (Bromfenac) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 폴리옥실 수소화피마자유; 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 혼합하는 단계를 포함하는, 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정화 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 상기 안정화 방법에서 상기 조성물에 포함되는 각 성분 및 각 성분의 함량은 모순되지 않는 한 점안 조성물에서 앞서 살핀 바와 같다.
상기 점안 조성물의 제조 방법에서는, 약학적으로 허용되는 첨가제 또는 담체를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 담체는 상기 점안 조성물의 제조 과정에서 다른 제한없이 첨가될 수 있다.
상기 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정화 방법에서는, 약학적으로 허용되는 첨가제 또는 담체를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 담체는 상기 안정화 방법에서 다른 제한없이 첨가될 수 있다.
본 발명은 폴리옥실 수소화피마자유; β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물; 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 혼합한 후, 목시플록사신 (Moxifloxacin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 및 브롬페낙 (Bromfenac) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 첨가하는 단계를 포함하는, 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정성을 향상시키기 위한 점안 조성물의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 폴리옥실 수소화피마자유; β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물; 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 혼합한 후, 목시플록사신 (Moxifloxacin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물; 및 브롬페낙 (Bromfenac) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 첨가하는 단계를 포함하는, 목시플록사신; 브롬페낙; 또는 목시플록사신 및 브롬페낙의 안정화 방법을 제공할 수 있다.
상기 제조방법 및 안정화 방법에서 조성물의 pH는 하나 이상의 유효성분을 혼합한 후 조절할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 "목시플록사신", "브롬페낙", "폴리옥실 수소화피마자유", "β-사이클로덱스트린, 이의 유도체 또는 이들의 혼합물" 및 "하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린"은 상기에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명에 따른 점안 조성물은 우수한 항균 및 항염 효과를 나타내면서 우수한 성상 안정성을 나타내며, 장기간 보관 안정성이 확보되며, 보관이 용이한 점안제로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 점안 조성물은 유효성분의 함량이 잘 유지되고 유연물질 발생량이 적어 안정성이 우수하다. 또한, pH 및 삼투압 등 이화학적으로도 안정하며 점안감이 우수하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실험예 1: 실시예 1의 조성물과 비교예 1 내지 3의 조성물의 성상 안정성 실험
본 발명에 따른 실시예 1의 조성물 및 비교예 1 내지 3의 조성물의 성분 및 함량은 하기 표 1과 같다.
각 실시예 1 및 비교예 1 내지 3의 조성물의 pH는 NaOH를 첨가하여 조절하였다.
본 발명에 따른 상기 실시예 및 비교예의 조성물은 표 1의 조성이 되도록 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
표 1에 기재된 함량에 따라 붕산, 붕사, HP-β-CD, 폴리옥실40 수소화피마자유 (비교예 3의 경우 에데트산나트륨수화물까지)를 혼합한 용액에 목시플록사신염산염 및 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물)을 투여하여 균질하게 용해시킨 조성물을 제조하였다.
실시예 1의 조성물과 비교예 1 내지 3의 조성물의 성상 안정성은 실온 조건 (25 ℃, 상대습도 40 %) 및 가혹 조건 (실시예 1, 비교예 1 및 2: 70 ℃, 상대습도 55 %, 비교예 3: 55 ℃, 상대습도 75%)에서 상기 실시예 1의 조성물과 비교예 1 내지 3의 조성물의 보관 기간 (4주) 경과에 따른 불용성 침전의 발생 여부를 관찰하여 확인하였으며, 그 결과를 정리하면 다음과 같다.
실시예 1의 조성물은 실온 조건 및 가혹 조건 모두에서 4주 경과 후에도 침전이 발생하지 않아 현저히 우수한 성상 안정성을 나타내었다.
반면, 비교예 1은 실온 조건에서 미세한 침전이 발생하였고, 가혹 조건에서 붉은색의 침전이 발생하였다. 또한, 비교예 2는 실온 조건에서 침전이 발생하지 않았으나, 가혹 조건에서 짙은 갈색으로 변하고 약간의 붉은 침전이 발생하였다. 또한, 비교예 3은 실온 조건에서는 노란색 결정성 침전이 발생하였고, 가혹 조건에서도 노란색의 불용성 결정 침전이 발생하였다.
따라서 비교예 1 내지 3의 조성물은 실온 조건 또는 가혹 조건에서 침전이 발생하여 성상 안정성이 개선되지 않는 반면, 본 발명에 따른 실시예 1의 조성물은 실온 조건 및 가혹 조건 모두에서 불용성 침전물이 전혀 발생하지 않아 성상 안정성이 개선되었음을 알 수 있다.
실험예 2: 실시예 2 조성물의 성상 안정성 실험
본 발명에 따른 실시예 2의 조성물의 성분 및 함량은 하기 표 3과 같다.
실시예 2의 조성물의 pH는 NaOH를 첨가하여 조절하였다.
본 발명에 따른 상기 실시예 2의 조성물은 표 3의 조성이 되도록 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
표 3에 기재된 함량에 따라 붕산, 붕사, HP-β-CD, 폴리옥실40 수소화피마자유를 혼합한 용액에 목시플록사신염산염 및 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물)을 투입하여 균질하게 용해시킨 조성물을 제조하였다.
실시예 2의 조성물의 성상 안정성을 실온 조건 (25 ℃, 상대습도 40 %) 및 가혹 조건 (70 ℃, 상대습도 55 %)에서 상기 실시예 2의 조성물의 보관 기간 (4주) 경과에 따른 불용성 침전의 발생 여부를 관찰하여 확인하였으며, 그 결과를 정리하면 다음과 같다.
실시예 2의 조성물은 실온 조건 및 가혹 조건 모두에서 4주 경과 후에도 불용성 침전물이 전혀 발생하지 않아 성상 안정성이 개선되었음을 알 수 있다.
실험예 3: 실시예 3 내지 6 조성물의 성상 안정성 실험
본 발명에 따른 실시예 3 내지 실시예 6의 조성물의 성분 및 함량은 하기 표 5와 같다.
각 실시예 조성물의 pH는 NaOH를 첨가하여 조절하였다.
본 발명에 따른 상기 실시예 3 내지 실시예 6의 조성물은 표 5의 조성이 되도록 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
표 5에 기재된 함량에 따라 붕산, 붕사, HP-β-CD, 폴리옥실40 수소화피마자유를 혼합한 용액에 목시플록사신염산염 및 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물)을 투입하여 균질하게 용해시킨 조성물을 제조하였다.
실시예 3 내지 실시예 6의 조성물의 성상 안정성을 가혹 조건 (55 ℃)에서 보관 기간 (3주) 경과에 따른 불용성 침전의 발생 여부를 관찰하여 확인하였으며, 그 결과를 정리하면 다음과 같다.
실험 결과, 실시예 3 내지 실시예 6의 조성물은 침전이 발생하지 않아 성상 안정성이 우수함을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 실시예 7 조성물의 안정성 실험
표 7에 기재된 함량에 따라 붕산, 붕사, HP-β-CD, 폴리옥실40 수소화피마자유, 에데트산나트륨수화물을 혼합한 용액에 목시플록사신염산염 및 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물)을 투입하여 균질하게 용해시킨 뒤 NaOH로 pH를 조정하여 실시예 7의 조성물을 제조하였다.
제조한 실시예 7의 조성물을 가혹조건(55 ℃, 상대습도 75%)에서 4주동안 보관한 뒤, 조성물의 성상을 관찰하고 조성물의 pH, 삼투압, 유효성분(목시플록사신, 브롬페낙나트륨수화물)의 함량 및 유연물질 발생량을 측정하였다.
실시예 7의 조성물은 가혹조건에서 침전 발생이나 색 변화 없이 성상이 안정하게 유지되었고, 이의 pH 및 삼투압도 큰 변화없이 안정함을 확인하였다(표 8). 또한, 유효성분의 함량도 안정적으로 유지되고 유연물질 발생량도 적어(표 8), 실시예 7의 조성물이 매우 우수한 안정성을 가짐을 확인하였다.
실험예 5: 실시예 8 내지 실시예 11 조성물의 안정성 실험
표 9에 기재된 성분 및 함량에 따라 붕산; 붕사; HP-β-CD, SBE-β-CD 또는 β-CD; 폴리옥실40 수소화피마자유; 및 에데트산나트륨수화물을 혼합한 용액에 목시플록사신염산염 및 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물)을 투입하여 균질하게 용해시킨 뒤 NaOH로 pH를 조정하여 실시예 8 내지 11의 조성물을 제조하였다.
제조한 실시예 8 내지 11의 조성물을 가혹조건(55 ℃, 상대습도 75%)에서 2주 동안 보관한 뒤, 조성물의 성상을 관찰하고 조성물의 pH, 삼투압, 유효성분(목시플록사신, 브롬페낙나트륨수화물)의 함량 및 유연물질 발생량을 측정하였다.
실시예 8 내지 11의 조성물은 가혹조건에서 성상이 안정하게 유지되었고, 이의 pH 및 삼투압도 큰 변화없이 안정함을 확인하였다(표 10). 또한, 유효성분의 함량도 안정적으로 유지되고 유연물질 발생량도 적어(표 10), 실시예 8 내지 11의 조성물이 매우 안정한 조성물임을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다.
따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (12)
- (1) 목시플록사신, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물;
(2) 브롬페낙, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물;
(3) 폴리옥실 수소화피마자유; 및
(4) β-사이클로덱스트린, 이의 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 점안 조성물로서,
상기 β-사이클로덱스트린의 유도체는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD)), 디메틸-β-사이클로덱스트린 (Dimethyl-β-cyclodextrin(DM-β-CD)), 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린 (2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin(2-HE-β-CD)), 트리메틸-β-사이클로덱스트린 (Trimethyl-β-cyclodextrin(TM-β-CD)) 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 (Sulfobutylether-β-cyclodextrin(SBE-β-CD))로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인, 점안 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 폴리옥실 수소화피마자유는 폴리옥실40 수소화피마자유, 폴리옥실60 수소화피마자유 및 폴리옥실200 수소화피마자유로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인, 점안 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 폴리옥실 수소화피마자유는 폴리옥실 40 수소화피마자유인 것인, 점안 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린의 유도체는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리옥실 수소화 피마자유의 함량은 총 조성물의 0.05 내지 1.5 w/v%인 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린 (β-cyclodextrin), 이의 유도체 또는 이들의 혼합물의 함량은 총 조성물의 0.05 내지 10 w/v%인 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 완충제, 안정화제, pH 조절제 및 용제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH가 7 내지 10인 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 항균용 또는 항염증용 조성물인 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 목시플록사신, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 함량은 목시플록사신으로서 총 조성물의 0.1 내지 1 w/v% 인 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 브롬페낙, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 함량은 브롬페낙으로서 총 조성물의 0.03 내지 0.5 w/v% 인 것인, 점안 조성물.
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