MX2013000855A - Composicion farmaceutica que contiene derivado de triptofano. - Google Patents

Abstract

Las composiciones farmacéuticas contienen por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) en donde los radicales significan por ejemplo: R1 es hidrógeno o alquilo-C1-C8, R2 es hidrógeno o alquilo-C1-C8, R3 es hidrógeno o alquilo-C1-C8, R4 es OH, R5 es hidrógeno y un derivado de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable puede ser utilizado para la preparación de formulaciones oftálmicas.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE DERIVADO DE TRIPTOFANO Campo de la Invención La presente invención se relaciona con composiciones f rmacéuticas que contienen por lo menos un derivado de triptófano. La invención también se ocupa de un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas y a derivados de triptófano para diferentes aplicaciones médicas.

Antecedentes de la Invención Desde hace décadas que se sabe que los varios aminoácidos juegan un papel importante para la nutrición y tratamiento de enfermedades humanas. El L-triptófano es un aminoácido heterocíclico esencial que es parte de varios péptidos naturales. El triptófano de aminoácido forma una gran variedad de péptidos pequeños vía su función carboxílica. Muchos de estos péptidos tienen actividades fisiológicas. Algunos péptidos pequeños (tales como Trp-Pro) se conoce que son útiles para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo para enfermedades asociadas con amiloide, ver US 2006/0234947. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas que contienen derivados del aminoácido no son frecuentemente estables durante almacenamiento, en particular cuando son formuladas como soluciones acuosas. Además, para muchas aplicaciones farmacéuticas, la cantidad de derivado de aminoácido necesaria en el sitio específico de acción es más Ref . : 238575 alta que las formulaciones farmacéuticas convencionales pueden proporcionar.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un derivado de triptófano que tiene frecuentemente un peso molecular entre 260 y 600 g/mol. Preferiblemente también contienen un componente adicional .para estabilizar la sustancia activa o compuesto, en particular contienen un derivado dé ciclodextrina (C) .

Para el tratamiento de trastornos y de condiciones del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) , varios compuestos de fármaco se han desarrollado estos últimos años, sin embargo muchas enfermedades, como Alzheimer no pueden ser tratadas adecuadamente a bajo costo debido a estructuras químicas no reproducibles complejas, solubilidades bajas, tolerabilidad limitada y eficacia mínima de los compuestos .

Además, muchos compuestos, cuando son administrados oralmente, se metabolizan en parte o totalmente en el sistema gástrico, sin proporcionar la biodisponibilidad prevista. Esto es un problema particular para las estructuras pequeñas del péptido.

Además, para el tratamiento de los trastornos del ojo, tales como glaucoma o cataratas, no hay composiciones farmacéuticas suficientemente eficientes disponibles que puedan ser administradas fácilmente. Hay una alta necesidad médica de proporcionar composiciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención de enfermedades como glaucoma, puesto que la enfermedad glaucoma es ampliamente extendida en todos los países y puede resultar en pérdida de visión, presión incrementada del ojo y ceguera. La clasificación de glaucoma incluye los diferentes tipos de enfermedades siguientes : Glaucoma de ángulo cerrado primario, glaucoma de ángulo abierto secundario, glaucoma inducido por esteroides, glaucoma traumático, síndrome de dispersión pigmentaria, síndrome de pseudoexfoliación, glaucoma de ángulo cerrado secundario, glaucoma neovascular, uveitis y glaucoma y otras patologías del ojo no especificadas. Además, la degeneración macular relacionada con la edad es una condición que refleja características del glaucoma y conduce a una pérdida progresiva de visión, conduciendo finalmente a la ceguera.

La definición de glaucoma incluye una elevación en la presión intraoftalmica (IOP, por sus siglas en inglés) sobre un intervalo normal . Las medicaciones disponibles actualmente para el tratamiento de glaucoma pertenecen a las clases farmacológicas que incluyen los bloqueadores ß-adrenérgicos , agonistas colinérgicos , inhibidores de anhidrasa carbónica, alfa' agonistas. Todas las medicaciones operan bajo un mecanismo por el que la IOP es disminuida. Estas terapias se administran típicamente como gotas en el ojo. Los hiperosmóticos pueden ser administrados intravenosamente para el tratamiento de emergencia. Además, la terapia láser y los acercamientos quirúrgicos se aplican en casos especiales. Hay diversas teorías para la causa para la degeneración de las células del ganglio retiniano incluyendo mecanismos mecánicos, vasculares y excitotóxicos . La proteína ß-Amiloide (?ß) fue encontrada que se colocaliza con células del ganglio retiniano agonizantes. Un estudio reciente demostró que la inhibición de la agregación ?ß reduce la degeneración glaucomatosa de las células del ganglio retiniano (ver Li Guo et al, PNAS, 08/2007, vol . 104, P. 13444-13449).

Una desventaja importante del tratamiento de glaucoma clásico es que las composiciones oftálmicas necesitan ser aplicadas por rutas no muy convenientes y que no pueden ser almacenadas a temperatura ambiente durante un período de tiempo más largo (por ejemplo por semanas) sin pérdida de actividad. Se sabe en el arte previo que las ciclodextrinas se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas.

Un problema técnico es que la ciclodextrina . que contiene formulaciones es difícil de ser conservada por conservadores clásicos estándares, puesto que los conservadores son coordinados frecuentemente por la ciclodextrina. Así, un conservador puede ser inactivado por el uso de ciclodextrinas. Además, cuanto más alta es la concentración de la ciclodextrina en la formulación, puede ser más difícil de conservar. Las concentraciones típicas de ciclodextrinas en preparaciones farmacéuticas del arte previo son bajas, lo que significa que varían típicamente desde 0.5%-5.0%. Los usos típicos son mencionados por ejemplo en US 4,596,795, que describe una tableta que contiene progesterona y una ciclodextrina o en WO 2009/156160 que describe el neramexano compuesto del CNS con un derivado de ciclodextrina.

En la patente US 5,043,328 se describen algunos derivados de indol de la fórmula general siguiente, en donde R7 es hidrógeno o -COOH y R8 es hidrógeno o - NH2.

Estos compuestos se pueden utilizar en combinación con ácidos grasos para las composiciones farmacéuticas, que también pueden contener los estabilizadores tales como fosfolípidos, lípidos de azúcar, proteínas o ciclodextrinas.

En WO 2009/125246, se describen composiciones oftálmicas para el tratamiento de glaucoma e hipertensión que contienen un ingrediente activo, tal como dorzolamida, que tiene la estructura siguiente Este compuesto se puede combinar con otros ingredientes activos tales como una prostaglandina (ver latanoprost) o timolol y que también se puede formular en soluciones acuosas -junto con un estabilizador, tal como ciclodextrina .

En el documento O 2009/024346, se describen varios péptidos de la estructura X-Y que son útiles para el tratamiento de las varias enfermedades oftálmicas eñ las cuales el beta-amiloide desempeña un papel. Se proporcionan algunos listados de dipéptidos y se mencionan varias enfermedades y tipos de formulaciones.

En la publicación de A. Frydman-Marom (Angewandte Chemie, 2009, vol . 48, 11, 1981 -1986), el derivado de triptófano de la siguiente fórmula se describe como inhibidor de la oligom rización de polipéptidos beta amiloides.

En la publicación de Koji Kano (Chirality, Ago de 2001, vol. 13, 8, 474-482), se describen varios ásteres de triptófano que pueden interactuar estructuralmente con beta-ciclodextrinas específicas.

Sumario de la Invención Es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que se pueden preparar fácilmente, con base en. los ingredientes activos baratos, cuyas composiciones son fácilmente aplicables a los seres humanos y animales, y se tolera bien y tienen una estabilidad a largo plazo aceptable. También la estabilización a largo plazo de composiciones farmacéuticas, y en particular composiciones oftálmicas es un objetivo de esta invención.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención en particular.se relaciona con la composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) en donde los radicales significan: R1 es hidrógeno, alquilo-Ci-Ce, cicloalquilo-C3 -Cg, arilo-C6-Ci , carboxi o C-tiocarb; en. particular hidrógeno o alquilo-Ci-C3 , R2 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8, cicloalquilo-C3-C8 , arilo- C6-Ci4, carboxi o C-tiocarb; en particular hidrógeno o alquilo-C1-C3 , R3 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8 , en en particular metilo, R4 es OH o alquilo-Ci-C8, en particular OH, .

R5 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8, en particular hidrógeno; y/o una sal farmacéuticamente aceptable (y/o una forma y/o un derivado estereoisomérico) de los mismos. La composición por ejemplo puede ser una composición sólida (por ejemplo polvo, tableta) , una composición semisólida (por ejemplo gel) o una composición del líquido (por ejemplo solución, suspensión) .

Como se utilizan aquí, las definiciones siguientes son aplicables, a menos que se describa lo contrario: El término "alquilo-Ci-C8" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo.

El término "0-alquilo-Ci-C8" representa grupos aiquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada.

El término "arilo" representa un grupo aromático tal como por ejemplo fenilo o naftilo, en donde al grupo fenilo o naftilo es opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes , que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente del halógeno o alquilo-Ci-C6.

El término "carboxi" representa un grupo -(C=0)-0-.

El término "tiocarb" representa un grupo -(C=S)-0.

El término "cicloalquilo-C3-Ca" representa un anillo carbocíclico de 3-8 miembros, tal como ciclopropilo, ciclohexilo y otros. El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo y yodo.

Un aspecto importante adicional de la invención es . una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) en donde los radicales significan: R1 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8 , cicloalquilo-C3-C8, arilo- Ce-C1 ; carboxi o C-tiocarb; en particular hidrógeno o alquilo-C1-C3 , R2 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8 , cicloalquilo-C3-C8/ arilo- C6-C14, carboxi o C-tiocarb; en particular hidrógeno o alquilo-Ci-C3, R3 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8, en particular metilo, R4 es OH o alquilo-Ci-C8, en particular OH, R5 es hidrógeno o alquilo-Cx-Ce , en particular hidrógeno; y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. y por lo menos un derivado de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable (C) , y opcionalmente componentes adicionales (F) .

La invención también se relaciona con una composición farmacéutica, en donde la composición contiene por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) en la cual los radicales significan: R1 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8, cicloalquilo-C3-C8 o arilo-C6-Ci4 , R2 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8 , cicloalquilo-C3-C8/ o arilo-C6-Ci4 , R3 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8, R4 es OH o alquilo-Ci-C8, en particular OH, R5 es hidrógeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y que comprende por lo menos un componente adicional (F) .

Una composición farmacéutica es también de interés, en donde la composición contiene un compuesto de la fórmula (I) en donde: R1 es hidrógeno o alquilo-Cx-C3 , R2 es hidrógeno o alquilo-Ci-C3 , R3 es hidrógeno o metilo, R4 es OH, R5 es hidrógeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y comprende el solvente agua y opcionalmente además los componentes adicionales (F) .

La invención también se relaciona con una composición farmacéutica, en donde la composición contiene un compuesto de la Fórmula (I) en donde R1 y R2 son hidrógeno, R3 es metilo y R4 es OH, Rs es hidrógeno, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y comprende el solvente agua y opcionalm'ente los componentes adicionales (F) .

Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica, en donde la composición contiene el enantiómero R del compuesto de la fórmula (A) y/o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y por lo menos un derivado de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable (C) y opcionalmente un ingrediente activo adicional y/u otros componentes (F) .

Asombrosamente, se encontró que la solubilidad del compuesto (A) se puede mejorar mediante el uso de los derivados de ciclodextrina (C) .

La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica, en donde el compuesto de ciclodextrina (C) es seleccionado del grupo que consiste de: alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina alquilada aleatoriamente, 2-0-metil-beta-ciclodextrina, heptakis- (2, 6-di-0-metil) -beta-ciclodextrina (dimetil-beta-ciclo-dextrina) , dimetil-beta-ciclodextrina acetilada, heptakis- (2,3, 6-tri-0-metil) -beta-ciclodextrina (trimetil-beta-ciclodextrina, 2 -hidroxipropil-beta-ciclodextrina, sulfo-alquileter-beta-ciclodextrina, sulfobu ileter-beta-ciclodextrina, O-carboximetil-0-etil-beta-ciclodextrina, glucuronil-glucosil-beta-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclo-dextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, sulfato de beta-ciclodextrina,. fosfato de beta-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, 2- hidroxipropil-gama-ciclo-2-dextrina, sulfoalquiléter-beta-ciclodextrina y sulfobutileter-beta-ciclodextrina. - La invención también se relaciona con una composición farmacéutica, en donde el compuesto de la fórmula (I) tiene la configuración R y el compuesto de ciclodextrina (C) es seleccionado de las beta-ciclodextrinas substituidas con hidroxialquilo .

La invención también se relaciona con una composición farmacéutica, en donde la proporción molar del compuesto de la fórmula (I) y el compuesto de ciclodextrina (C) está en el intervalo desde 0.1:1 hasta 1:20, preferiblemente desde 1:1 hasta 1:10.

Un aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica, en donde la composición es una composición líquida acuosa que comprende por lo menos 7.0% en peso de agua y en donde la concentración del compuesto de la fórmula (I) está en el intervalo desde 1 mg/ml hasta 50 mg/ml .

En particular, la invención también se relaciona con una composición farmacéutica que además comprende un compuesto de ciclodextrina (C) , por ejemplo en una concentración de por lo menos 5 mg/ml, por ejemplo desde 10 hasta 500 mg/ml, tal como desde 50 hasta 180 mg/ml.

La invención también se relaciona con una composición que además comprende un agente farmacéutico hidrofílico. La hidrofilicidad se puede determinar por el coeficiente de partición de octanol/agua (logP) , por ejemplo de acuerdo con los métodos estándares mencionados aquí. Generalmente, un agente farmacéutico que tiene un coeficiente de partición octanol/agua de logP<l será considerado hidrofílico. Así, los agentes farmacéuticos hidrofílieos por ejemplo pueden ser seleccionados del grupo de péptidos, en particular dipéptidos, y en particular los de la fórmula (I) , determinando su coeficiente de partición de octanol/agua.

La invención también se relaciona con una composición farmacéutica, tal como una composición oftálmica, en donde la composición es una composición líquida acuosa que comprende como componente adicional (F) un conservador que contiene metal. El conservador que contiene metal es seleccionado del grupo que consiste de conservadores que contienen mercurio, plata, cobre, estaño, en particular un conservador que contiene mercurio.

La invención también se relaciona con una composición farmacéutica, tal como una composición oftálmica, en donde la composición es una composición líquida acuosa que comprende como componente adicional (F) un conservador que contiene metal. El conservador que contiene metal puede ser seleccionado del grupo que consiste de borato, acetato de fenilmercúrico, ácido 2- (etilmercuritio) -benzoico, fonato de timero, acetato de fenilmercúrico, mercurato (1- ) , (2 , 3 -dihidro-2-tioxo-5-benzoxazolecarboxilato (2) -S) etil, sodio. La invención también se relaciona en general con una composición oftálmica que comprende un conservador que contiene mercurio, por ejemplo en una concentración desde 0.1 hasta 0.0001% por peso, por ejemplo desde 0.01 hasta 0.001% por peso.

La invención también se relaciona con una composición farmacéutica, en donde la composición es una composición líquida acuosa que comprende un componente adicional (F) un conservador que contiene metal, en particular el conservador tiomersal, por ejemplo en una concentración de 0.01 hasta 0.001% por peso. La invención también se relaciona en general con una composición oftálmica que comprende el conservador tiomersal, por ejemplo en una concentración de 0.01 hasta 0.001% por peso .

La invención también se relaciona con una composición farmacéutica como se describió anteriormente para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad del sistema nervioso central. Un aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad oftálmica. La invención también se relaciona con una composición oftálmica para los trastornos o enfermedades oftálmicas neurodegenerativas.

La invención también se relaciona con un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende los pasos de mezclar juntos por lo menos un compuesto de la fórmula (I) en donde los radicales significan: R1 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8, cicloalquilo-C3-C8 , arilo- C6-Ci4, carboxi o C-tiocarb; en particular hidrógeno o alquilo-Ci-C3 , R2 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8, cicloalquilo-C3-C8 , arilo- C6-C14, carboxi o C-tiocarb; en particular hidrógeno o alquilo-Ci-C3 , R3 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8 , en particular metilo, R4 es OH o O-alquilo-Ci-Ce, en particular OH, R5 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8, en particular hidrógeno; y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . y por lo menos un derivado de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable (C) , y opcionalmente componentes adicionales (F) .

La invención también se' relaciona con el uso de un compuesto de ciclodextrina (C) (o el compuesto (C) para uso) , en particular de una beta-ciclodextrina, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades oftálmicas y al uso de un compuesto de ciclodextrina (C) , en particular de una beta-ciclodextrina, para el tratamiento de enfermedades oftálmicas. La invención también se relaciona con el uso de una beta-ciclodextrina substituida con hidroxialquilo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de glaucoma y con el uso de una beta-ciclodextrina substituida con hidroxialquilo para el tratamiento de glaucoma.

La invención además se relaciona con tal uso, en donde la composición es una composición líquida acuosa que comprende como componente adicional (F) un conservador que contiene metal. El conservador que contiene metal puede ser seleccionado del grupo que consiste de conservadores que contienen mercurio, plata, cobre, estaño. Por ejemplo, el conservador puede ser nitrato de plata, cloruro de plata, sulfadiazina de plata, complejos de quitosano-cobre, óxido de cinc. Frecuentemente el conservador es un conservador que contiene mercurio. El conservador que contiene mercurio por ejemplo puede ser seleccionado del grupo que consiste de tiomersal, borato fenilmercurico, ácido 2- (etilmercuritio) -benzoico, fonato de tímero, acetato fenilmercurico, ercurato (1) , (2 , 3-dihidro-2-tioxo-5-benzoxazolecarboxilato (2) -S) etil-sodio.

El conservador que contiene mercurio puede estar presente en una concentración desde 0.1 hasta 0.0001% por peso, frecuentemente en una concentración desde 0.01 hasta 0.001% por peso. Por ejemplo, el conservador puede ser tiomersal en una concentración desde 0.01 hasta 0.001% por peso (de la composición total) .

La invención también se relaciona con tal uso en donde la concentración del compuesto ciclodextrina (C) es por lo menos 5 mg/ml, tal como 10 a 500 mg/ml, tal como 50 a 180 mg/ml .

La invención también se relaciona con el uso de un compuesto de ciclodextrina (C) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades oftálmicas en el segmento posterior del ojo (incluyendo la membrana hialoides anterior y todas las estructuras ópticas detrás de ella, tal como humor vitreo, retina, coroides, nervio y óptico) .

La invención también se relaciona con el uso de una beta-ciclodextrina substituida con hidroxialquilo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de glaucoma.

La invención también se relaciona con el uso de conservadores que contienen metal para la conservación de formulaciones que contienen ciclodextrina, en particular de composiciones farmacéuticas. La invención también se relaciona con el uso de conservadores que contienen metal para la conservación de formulaciones que contienen ciclodextrina, en particular formulaciones farmacéuticas (tales como formulaciones oftálmicas) que contienen un agente farmacéutico hidrofílico. La invención también se relaciona con el conservador que contiene metal que pertenece al grupo de conservadores que contienen plata, mercurio, estaño.

El agente farmacéutico hidrofílico típicamente exhibe un coeficiente de partición de octanol/agua de inhibición de log P <1, como es resumido más adelante.

La invención también se relaciona con el uso de conservadores que contienen metal para la conservación de formulaciones que contienen ciclodextrina, en particular de composiciones f rmacéuticas, que comprenden además, el uso de por lo menos un conservador que contiene metal, en particular de tiomersal, en donde la composición farmacéutica comprende un agente farmacéutico hidrofílico, y en donde la concentración del compuesto de ciclodextrina (C) en la composición farmacéutica es por lo menos 10 mg/ml .

Los compuestos de la invención se nombran generalmente de acuerdo con el sistema de nomenclatura de IUPAC o CAS. Las abreviaturas que son bien conocidas para una persona experimentada en la técnica pueden ser utilizadas (por ejemplo "Ph" para fenilo, "ME" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas, y "rt" para temperatura ambiente) .

El término "análogo" o "derivado" se utiliza aquí en el sentido farmacéutico convencional que se refiere a una molécula que se asemeja estrücturalmente a una molécula de referencia, pero se ha modificado en una manera controlada para substituir uno o más sustituyentes específicos de la molécula con un sustituyente alterno, de este modo generando una molécula que es estrücturalmente similar a la molécula de referencia. La síntesis e investigación de análogos para identificar versiones modificadas ligeramente de un compuesto conocido que pudo haber mejorado o sesgado rasgos (tales como potencia y/o selectividad más altas en un tipo receptor objetivo específico) es un acercamiento de diseño de fármaco que es conocido en química farmacéutica.

La frase "farmacéuticamente aceptable", como es utilizada con relación a las composiciones de la invención, se refiere a los ingredientes de las composiciones que son fisiológicamente tolerables y no produce típicamente reacciones inconvenientes cuando es administrada a un mamífero (por ejemplo, un humano) . Preferiblemente, como es utilizado aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora o enumerado en una farmacopea reconocida para uso en mamíferos.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. "Las sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a esas sales que poseen la eficacia y las propiedades biológicas del compuesto madre y que no son biológicamente o de lo contrario indeseables. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que no sea tóxica y no interfiera substancialmente con la actividad farmacológica deseada.

Los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir en y ser aislados en formas ópticamente activas (tales como isómeros R o S) y racémicas . Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. La presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica, o mezclas de los mismos, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas aquí.

Los compuestos de la fórmula (I) son los derivados del dipéptido, que contienen frecuentemente por lo menos un grupo ácido y básico. Como resultado, la solubilidad en solventes como agua depende de los valores de pH de la composición.

Frecuentemente, la solubilidad a pH neutro es bastante limitada, pero en composiciones ácidas o alcalinas, la solubilidad es mucho más alta. Sin embargo, para muchos propósitos, tales como formulaciones oftálmicas, las composiciones ácidas o alcalinas son en general menos deseables, por ejemplo debido a la tolerabilidad limitada.

La composición de acuerdo con la invención puede comprender el compuesto de la fórmula (I) y/o "una sal farmacéuticamente aceptable" y/o un "derivado" y/o una "forma polimórfica" y/o una o varias "formas estereoisoméricas" de un compuesto de la fórmula (I) .

La composición preferiblemente comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y también comprende por lo menos un derivado de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable (C) , y opcionalmente uno o varios componentes adicionales (F) .

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) se pueden preparar por métodos conocidos. Estas sales incluyen por ejemplo sales de adición ácidas, tales como sales hechas con ácido clorhídrico, metilsulfónico, bromhídrico, hidroiodico, perclorico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, piruvico, malonico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, carbónico, cinámico, mandélico, metanosulfonico, etano-sulfónico, hidroxil-etanosulfónico, benecenosulfónico, p-toluenosulfonico, ciclohexano-sulfamico, saliciclico, p-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico o 2-acetoxibenzoico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen las sales de adición básicas, por ejemplo usando las raciones tales como Na, , Mg, Ca, alquil-amonio o colina. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales . La naturaleza de la sal no es particularmente crítica, siempre que no sea tóxica y no interfiera substancialmente con la actividad farmacológica deseada.

La invención en particular se relaciona con las composiciones líquidas acuosas que contienen el compuesto (i) . Éstas son preparaciones líquidas en donde el. componente líquido principal es agua. Las composiciones contienen frecuentemente por lo menos 70% por peso, frecuentemente por lo menos 80% por peso (peso/peso de la composición total) de agua, pero estas composiciones líquidas acuosas además pueden comprender otros componentes líquidos, tales como cosolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables .

Estos cosolventes y otros auxiliares (tales como conservadores, reguladores de pH, endulzantes, polímeros) también con llamados componentes adicionales (F) de la composición. Ejemplos de cosolventes son por ejemplo etanol o glicerol. Tales cosolventes orgánicos miscibles en agua se pueden incorporar por ejemplo para solubilizar un ingrediente poco soluble en agua, tal como una sustancia lipofílica. El término composición o formulación líquida incluye soluciones y dispersiones líquidas, tales como emulsiones y suspensiones. Frecuentemente, las soluciones líquidas acuosas de un compuesto de la fórmula (I) son preferidas.

La invención también se relaciona con composiciones semisólidas. Este término significa una composición con viscosidad baja cuyo componente líquido principal es agua. La composición semisólida puede comprender componentes adicionales (F) , tales como cosolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, polímeros de regulación de viscosidad, reguladores de pH, conservadores y emulsionantes. Ejemplos de tales componentes líquidos son etanol, glicerol, propilen glicol, y polietilen glicol. Tales solventes orgánicos miscibles en agua (tales como glicerol) se pueden incorporar por ejemplo para solubilizar un ingrediente insuficientemente soluble en agua, tal como una sustancia lipofílica. El término composición semisólida incluye en particular geles, pero también cremas y ungüentos. Con respecto a una composición líquida estas formulaciones tienen una ' viscosidad incrementada, comparada a las soluciones acuosas .

La viscosidad de las composiciones semisólidas puede ser controlada usando uno o varios componentes poliméricos o una combinación de polímeros. Ejemplos típicos son goma de acacia y derivados, ácido algínico y derivados, carbomero y derivados (por ejemplo carboximetil-celulosa-Na) , carboximetilcelulosa y derivados, carragenano y derivados, croscarmelosa y derivados, crospovidona y derivados, dextrina y derivados, etilcelulosa y derivados, gelatina y derivados, goma gellan y derivados, goma guar y derivados, hidroxietilcelulosa y derivados, hipromelosa y derivados, hidroxipropil metilcelulosa y derivados, lecitina y derivados, maltodextrina y derivados, metilcelulosa y derivados, poloxamero y derivados, poletilenglicoles y derivados, polimetacrilatos y derivados, polioxietilalquileteres y derivados, polivinilalcohol , polivinilpirrolidon y derivados (tales como Kollidon, BASF) , dióxido de silicio y derivados, glicolato almidón de sodio y derivados, sorbitol y derivados, almidón y derivados y/o almidón pregelatinizado y derivados.

El término "forma polimórfica" de un compuesto de la fórmula (I) significa una forma cristalina o no cristalina particular de un compuesto particular (I) que tiene propiedades físicas particulares (tales como estructura de rayos X particulares) que difiere de las propiedades de un compuesto que tiene la misma fórmula química.

El término "forma estereoisomérica" del compuesto (I) se utiliza aquí en el sentido químico convencional para referirse a una molécula que tiene la misma fórmula química resumida pero difiere en la estructura. Los ejemplos típicos son enantiómeros, diastereoisomeros, racematos etc.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención contienen un compuesto de la fórmula (I) y en una modalidad comprende uno o varios derivados de ciclodextrina (C) . Los derivados de ciclodextrina (C) generalmente son oligosacaridos compuestos por unidades de glucopiranosa . Las ciclodextrinas sin sustituir o nativas son preparadas generalmente por la degradación enzimática del almidón. Son moléculas toroidales similares a cono, con una estructura rígida y una cavidad central, el tamaño de las cuales varía de acuerdo con el tipo de ciclodextrina.

La cavidad interna de ciclodextrinas es más hidrofóbica y capaz de acomodar ambas las moléculas lipofílicas e hidrofílicas en la forma de complejos de inclusión, así permitiendo, por ejemplo, la solubilidad de fármacos poco solubles en medios acuosos. Otros tipos de complejos involucran ciclodextrinas se han identificado recientemente. Como se utiliza aquí, un complejo significa una asociación de moléculas por interacciones no covalentes .

La formación de complejos por ejemplo ocurre en la solución y típicamente está en un proceso de equilibrio. Los complejos también pueden ocurrir en estado sólido. Un complejo de inclusión es una estructura en donde una molécula huésped es contenida parcialmente o completamente dentro de una cavidad de una molécula huésped más grande .

Los tres tipos principales de ciclodextrinas farmacéuticamente aceptables (C) son alfa-, beta- y gama-ciclodextrinas , que comprenden 6, 7 y 8 unidades de glucopiranosa, respectivamente. Además, un número de ciclodextrinas químicamente modificadas han sido desarrolladas, frecuentemente motivadas por el deseo de aumentar la solubilidad de agua y ampliar su utilidad como excipientes de solubilización . Los derivados de beta-ciclodextrina son de interés particular para las composiciones de acuerdo con la invención. Ejemplos típicos de tales derivados de ciclodextrina farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes productos: alfa-ciclodextrina (ACD) , beta-ciclodextrina, beta ciclodextrina aleatoriamente metilada, 2-0-metil-beta-ciclodextrina (por ejemplo MBCD) , heptakis- (2 , 6-di-0-metil) -beta-ciclodextrina (dimetil-beta-ciclodextrina) , dimetil-beta ciclodextrina acetilada, heptakis- (2 , 3 , 6-tri-0-metil) -beta-ciclodextrina (trimetil-beta-ciclodextrina, sulfoalquileter-beta-ciclodextrina, sulfobutileter-beta-ciclodextrina, 0-carboximetil-O-etil-beta-ciclodextrina, glucuronil-glucosil-beta-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-'beta-ciclodextrina, sulfato de beta-ciclodextrina, fosfato de beta-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, sulfoalquileter-beta-ciclodextrina, y sulfobutileter-beta-ciclodextrina (SBEBCD) , y ciclo-dextrinas modificadas (incluyendo hidroxipropil-beta-ciclodextrina, por ejemplo, 2-hidroxialquil-beta-ciclodextrina (HPBCD) , o hidroxipropil-gama-ciclodextrina, por ejemplo 2 -hidroxi-propilgama-ciclodextrina (HPGCD)).

El término "ciclodextrinas" incluye tales versiones modificadas de las ciclodextrinas nativas.

Un ejemplo típico de un grado' apropiado de hidroxialquil-beta-ciclodextrina es amorfo, (frecuentemente substituido aleatoriamente) hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

Esto tiene frecuentemente un "grado de substitución" (DS, por sus siglas en inglés) en el intervalo de aproximadamente 4.5, en este caso entre aproximadamente 4 y 5, tal como el producto comercializado como Kleptose7iHPB (por Roquette) . Se observa que el valor de DS, como es utilizado aquí, define el número promedio de grupos hidroxilo substituidos por unidad de anhidroglucosa, no por molécula de ciclodextrina .

Otros ejemplos de grados útiles son hidroxipropil-beta-ciclpdextrina (por ejemplo aleatoriamente substituido) con un grado de substitución DS en el intervalo de aproximadamente 5.6, o en el intervalo de 2. a 4, o en el intervalo de 5, o en el intervalo de 6.5, respectivamente. Un ejemplo de un grado apropiado dé hidroxipropil-gama-ciclodextrina es el producto comercializado como Cavasol 7i W8 HP (por acker Chemie, Alemania) .

Un grupo particularmente interesante de ciclodextrinas es el grupo de las beta-ciclodextrinas, en particular las hidroipropil-beta-ciclpdextrinas . Una ciclodextrina de uso frecuente (C) es el producto Kleptosa como es descrito en la parte experimental .

La cantidad del compuesto de la fórmula (I) en la composición farmacéutica se puede decidir considerando el uso farmacéutico deseado (por. ejemplo formulaciones de CNS orales o parenterales o formulaciones oftálmicas tópicas) , el tipo del ingrediente activo de la fórmula (I) y las concentraciones de los otros ingredientes. La concentración del ingrediente activo de la fórmula (I) puede ser por ejemplo por lo menos 0.1 mg/ml . Si el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (I) , la concentración en una formulación (líquido) está frecuentemente en el intervalo desde 0.1 hasta 100 mg/ml, por ejemplo 5 a 50 mg/ml, y frecuentemente desde 15 hasta 35 mg/ml.

La cantidad de derivado de ciclodextrina (C) en la composición se pueden seleccionar considerando el tipo de ciclodextrina (C) y la concentración del compuesto activo (I) y el uso farmacéutico. La concentración del derivado de ciclodextrina (C) en la composición es frecuentemente por lo menos 5 mg/ml, por ejemplo 10 a 500 mg/ml, frecuentemente desde 50 hasta 180 mg/ml. Si . el único ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (I) , la concentración del derivado de ciclodextrina (C) en la composición puede estar en el intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg/ml, por ejemplo desde 10 hasta 500 mg/ml, frecuentemente desde 50 hasta 180 mg/ml.

Alternativamente, la composición farmacéutica puede comprender un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el intervalo de 1 a 50 mg/ml.

Por ejemplo, una concentración de 5-50 mg/ml (o frecuentemente desde 15 hasta 35 mg/ml) de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser formulada en tal composición. De acuerdo con la presente invención, por ejemplo composiciones líquidas o semisólidas se pueden preparar con una proporción molar de un compuesto de la fórmula (I) al derivado de ciclodextrina (C) desde 0.1:1 hasta 10: 1.

Otra modalidad de la invención puede comprender una proporción molar de un compuesto de la fórmula (I) con respecto al derivado de ciclodextrina (c) desde 0.3:1 hasta 3:1. Otras modalidades pueden comprender una proporción molar de aproximadamente 0.6 : 1 a 2 : 1.

Se encontró que tales proporciones molares conducen a un grado notable alto de enmascaramiento de sabor, que se puede asociar a la formación espontánea de un complejo soluble entre la molécula de ciclodextrina y el fármaco de la fórmula (I) .

Por otra parte, el olor potencialmente desagradable del compuesto activo de la fórmula (I) puede ser reducido substancialmente . El grado de enmascaramiento de sabor es sorprendente debido a la alta solubilidad en agua de los compuestos de la fórmula (I) . Es sorprendente que aparentemente una formación de complejos alcanza enmascaramiento de sabor/olor eficaz para un compuesto del péptido sin la eliminación de otras propiedades de la sustancia del fármaco.

Después de administración oral o tópica (por ejemplo en el ojo) , el compuesto de la fórmula (I) se absorbe rápidamente de la composición y llega a ser biodisponible .

La adición de uno o más componentes adicionales (F) que mejora el carácter de la composición farmacéutica también es posible. Por ejemplo, para composiciones orales, uno o más endulzantes se pueden incorporar en la composición. Además, uno o más excipientes seleccionados del grupo de sabores, mejoradores de sabor, y agentes de enmascaramiento de sabor pueden ser agregados . Los endulzantes típicos son los compuestos naturales o sintéticos que tienen un sabor dulce y son fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de endulzantes naturales incluyen azúcares y alcoholes de azúcar comunes tales como sucrosa, glucosa, fructosa, maltosa, maltitol, xilitol, lactitol, manitol, y sorbitol. Se puede utilizar un alcohol de azúcar para mejorar el sabor de la composición de la invención, por ejemplo sorbitol.. Una intervalo de concentración útil para sorbitol u otros azúcares y alcoholes de azúcar es desde aproximadamente 5% (peso/volumen) hasta aproximadamente 25% (peso/volumen) , un 10% (peso/volumen) también puede ser utilizado. Los endulzantes artificiales útiles incluyen sacarina-sodio, sacarina, ciclamato de sodio, acesulfame- K, neohesperidina dihidrocalcona, y aspartame, así como cualquier otro endulzante cuya seguridad en uso humano es establecido.

Las concentraciones apropiadas dependen del endulzante individual que es seleccionado, pero también de la ciclodextrina específica que es elegida. Por ejemplo, la hidroxipropil-beta-ciclodextrina ya proporciona un sabor algo dulce de modo que la adición de un agente endulzante no puede aumentar la palatabilidad de la formulación aún más.

Los sabores apropiados que pueden mejorar además el sabor de las composiciones acuosas que contienen ciclodextrina de los compuestos de la fórmula (I) (incluyendo el compuesto (A) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) incluyen uva, naranja, hierbabuena, menta verde, cereza, regaliz, y anís. En particular, los sabores de hierbabuena son fisicoquímicamente y organolépticamente bien compatibles' con los componentes clave de la composición de la invención y pueden conducir a formulaciones sabrosas.

Para composiciones líquidas, la conservación del compuesto activo de la fórmula (I) es muy importante. Es posible formular la composición sin ningún conservador adicional. En una modalidad, la composición de la invención está substancialmente libre de conservadores. En este contexto, el término "substancialmente" significa que los conservadores no son perceptibles en la composición, o solamente en concentraciones que generalmente se consideran irrelevantes con respecto a cualquier efecto de conservación. La composición farmacéutica opcionalmente puede comprender como componente adicional (F) por lo menos un conservador. Si una composición es conservada eficazmente se puede determinar de acuerdo con las pruebas conocidas en el arte previo .

La composición farmacéutica también puede contener como componente adicional (F) un conservador tal como cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridio, cetrimida, bromuro de cetil trimetil-amonio, cloruro de benzetonio, gluconato de clorhexidina, etanol, isopropanol, propilen glicol, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, ácido benzoico, tiomersal, componentes de organomercurio, clorobutanol y/o alcohol bencílico. Como componente adicional (F) y el conservador el compuesto tiomersal y las combinaciones de tiomersal con un segundo conservador son de uso particular para las composiciones farmacéuticas.

Se encontró asombrosamente, que ciertos componentes adicionales (F) son en particular útiles para la conservación de formulaciones oftálmicas (tales como soluciones de geles) , que comprende un compuesto de la fórmula general (I) . En particular puede ser difícil conservar formulaciones contra microorganismos (por ejemplo bacterias y hongos) , si la formulación contiene un derivado de ciclodextrina.

De las diferentes pruebas puede ser visto que una conservación microbiana suficiente de formulaciones oftálmicas no es posible con cloruro de benzalconio, cetrimida y clorhexidina de acuerdo con los estándares Europeos (Farmacopea 7.0) y los estándares US (US-Farmacopea) .

Puede ser demostrado que en particular los compuestos aromáticos que contienen Hg, tal como tiomersal exhiben una suficiente actividad contra Candida albicans, aspergillus niger, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus, que cumplen los requerimientos de los compendios.

Incluso en una concentración baja de 0.001 a 0.01% por peso de tiomersal en la formulación acuosa, puede lograr una conservación contra los organismos Candida albicans, aspergillus niger, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus por 28 días (y más) .

También la combinación de tiomersal con un segundo conservador, tal como cloruro de benzalconio, fue encontrada que es aplicable para la conservación de formulaciones oftálmicas, y en particular esas formulaciones que comprenden un derivado de triptofano de la fórmula (I) , en particular el compuesto (A) , y un componente de ciclodextrina (en particular Kleptosa) .

La invención también se relaciona con el uso de tiomersal para la conservación de una composición farmacéutica, en particular una formulación oftálmica, por ejemplo como aquellas descritas arriba.

La composición farmacéutica como componente adicional (F) también puede contener un regulador de pH, por ejemplo para mejorar la estabilidad. Ejemplos típicos son seleccionados del grupo que consiste de ácidos fisiológicamente aceptables, bases, y sales ácidas y alcalinas. Por ejemplo, la combinación de ácido cítrico y citrato de sodio se puede utilizar para amortiguar él pH de la composición en un valor seleccionado en el intervalo de aproximadamente pH 4 hasta aproximadamente pH 8. En una modalidad, el pH de la composición farmacéutica se puede ajustar a un valor de pH 2 hasta pH 12 (por ejemplo para soluciones de inyección) o a un valor de pH 3 a pH 9 (por ejemplo para soluciones orales u oftálmicas) , utilizando agentes amortiguadores o mezclas farmacéuticamente aceptables (tales como solución amortiguadora de ácido cítrico/citrato de sodio, solución amortiguadora de fosfato, solución amortiguador de trometanol, solución amortiguadora de ácido bórico, solución amortiguadora de aminoácido o solución amortiguadora de acetato) .

Un pH muy útil de la composición farmacéutica para aplicaciones oftálmicas es un valor de pH 5 a pH 6.5, frecuentemente desde 5 hasta 6.

Componentes adicionales (F) que se utilizan rutinariamente en formulaciones farmacéuticas se pueden incorporar como apropiadas para ajustar la composición a los requerimientos específicos de un compuesto de fármaco particular, o a un Uso específico o población objetivo. Los ejemplos típicos de componentes adicionales (F) son espesantes tales como gomas solubles, incluyendo carragenano, alginato, xantano, y ésteres de celulosa solubles; agentes de colorante; estabilizadores, tales como antioxidantes, o inhibidores dé cristalización, tales como glicerol, propilen glicol, o polivinilpirrolidona.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar para la prevención y/o tratamiento de condiciones o enfermedades neurodegenerativas, entre estas condiciones o enfermedades oftálmicas asociadas .con la neurodegeneracion.

Pueden ser usados por ejemplo para las siguientes enfermedades : Enfermedad de Alzheimer, síndrome/enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (BSE) , enfermedades que implican enfermedades ß-amiloides y/o 3 tauopatía, enfermedades de la neurona motora, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , atrofia olivopontocerebelosa, déficit cognoscitivo postoperatorio (POCD, por sus siglas en inglés) , lupus sistémico eritematoso, clerosis sistémica, síndrome de Sjogren, Lipofuscinosis neuronal ceroidea, ataxias cerebelosas neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, demencia de Park nson, debilitación cognoscitiva, déficit cognoscitivo en varias formas de deterioro cognoscitivo suave, déficit cognoscitivo en varias formas de demencia, demencia pugilística, demencia del lóbulo frontal y vascular, deterioro cognoscitivo, deterioro de aprendizaje, lesiones del ojo, enfermedades del ojo, trastornos del ojo, glaucoma, retinopatía, degeneración macular, lesiones de la cabeza o cerebro o médula espinal, trauma de la cabeza o cerebro o médula espinal, trauma, hipoglucemia, hipoxia, hipoxia perinatal, isquemia, convulsiones, convulsiones epilépticas, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica, agresión del oído interno, zumbido, dikinesias inducidas por L-dopa, discinesias, corea, corea de Huntington, atetosis, distonía, estereotipia, balismo, disquinesia tardía, trastorno de tic, tortícolis espasmódica, blefarospasmo, distonía focal y generalizada, nistagma, ataxias cerebelosas hereditarias, degeneración corticobasal, temblor, temblor esencial, abuso, adicción, adicción a la nicotina, abuso de nicotina, adicción al alcohol, abuso de alcohol, adicción a opiáceos, abuso de opiáceos, adicción a la cocaína, abuso de cocaína, adicción a anfetaminas , abuso de anfetaminas, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de ansiedad social (SAD, por sus siglas en inglés) , trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) , síndrome de déficit de atención (ADS, por sus siglas en inglés) , síndrome de piernas inquietas (RLS, por sus siglas en inglés) , hiperactividad en niños, autismo, demencia, demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia en el síndrome de Kqrsakoff, síndrome de Korsakoff, demencia vascular, trastorno depresivo importante, depresión, trastorno maniaco-depresivo bipolar, síndrome del intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés) , migraña, esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) , espasmos en los músculos, dolor, dolor crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, esquizofrenia, espacticidad, síndrome de Tourette, trastornos de sueño, trastorno de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastornos de fobia y trastorno esquizofreniforme .

También la degeneración macular relacionada con la edad se puede tratar por los compuestos de la fórmula (I) .

Opcionalmente, la composición puede comprender además otro ingrediente activo que no es un compuesto de la fórmula (I) . La invención también se relaciona con una combinación que será coadministrada al ser humano o animal vivó una cantidad . terapéuticamente eficaz de un compuesto (I) como se describió anteriormente en combinación con por lo menos un agente farmacéutico adicional que sea eficaz en tratar por ejemplo la condición oftálmica, en donde la combinación del compuesto (I) y por lo menos un agente farmacéutico adicional es eficaz en tratar la condición.

El agente farmacéutico adicional es por ejemplo seleccionado de las medicaciones administradas para tratar las enfermedades del ojo que contienen fármacos anti-glaucoma, antibióticos, fármacos antiinflamatorios, esteroides, fármacos antialérgicos y el fluido de gotas artificiales. Como fármacos anti-glaucoma, los fármacos que bajan IOP son de interés particular.

Un agente farmacéutico adicional es por ejemplo seleccionado de: acetazolamida, diclofenamida, carteolol, timolol, metipranolol, betaxolol, pindolol, levobunolol, brimonidina, clonidina, pilocarpina, carbachol, dipivefrina, apraclonidina, brinzolamida, dorzolaminda, bimatroprost , travaprost, latanoprost, clortetraciclina, ciprofloxacina, ofloxacina, ácido fusidinico, gentamicina, canamicina, levofloxacina, lomefloxacina, oxitetraciclina, natamicina, azidamfenicol, cloramfenicol, tobramicina, eritromicina, polimixina-B, acaclovir, trifluridina, betametasona, dexametasona, fluorometolona, hidrocortisona, prednisolona, rimexolona, cromoglicato, azelastina, lodoxamida, emedastina, nedocromilo, levocabstina, olopátadina, cetoifeno, hipromeloss, carbomero, hialuronato, carmelosa, hipromelosa, povidona, hietelosa, polivinilalcohol , dexpantenol, tetrizolina, troxerutina, tramazolina, nafazolina, xilometazolina, fenilefrina y antazolina.

El compuesto de la fórmula (I) o la combinación del producto es por ejemplo administrado una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. Frecuentemente se administra crónicamente. En una modalidad, la composición se administra en la forma de gotas de ojo, cremas de ojo, y formulaciones de depósito intraoftálmico . La composición también se puede administrar en una formulación de liberación inmediata o modificada. El compuesto de la fórmula (I) y el agente farmacéutico adicional se pueden administrar por separado o conjuntamente.

Frecuentemente, las composiciones farmacéuticas descritas aquí se pueden administrar además de uno o más fármacos que reducen la presión (reducción de IOP) , por ejemplo fármacos que reducen la IOP como son utilizados en el tratamiento de glaucoma convencional.

Se ha encontrado asombrosamente que la combinación de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y por lo menos un derivado de ciclodextrina (C) es particularmente útil en medios acuosos.

Una formación compleja puede ocurrir con varios tipos de ciclodextrinas naturales o ciclodextrinas sintéticas, incluyendo beta y gama-ciclodextrina, en particular hidroxialquil-beta o hidroxipropil-beta-ciclodextrina . La formación de complejos ocurre espontáneamente en soluciones acuosas a temperatura ambiente normal, que está en contraste con muchos otros complejos conocidos de ciclodextrina cuya preparación requiere el uso de calor y/o largos tiempos de agitación.

La preparación de la composición de acuerdo con la invención es técnicamente fácil, rápida y de costo eficiente. Para la preparación de las composiciones, los componentes son por ejemplo pesados y el compuesto de la fórmula (I) es combinado (mezclado) con las cantidades medidas del derivado de ciclodextrina (C) y agua y opcionalmente componentes adicionales (F) , opcionalmente seguidos por agitación hasta que ocurre la disolución. La mezcla puede ser agitada y/o ser calentada. La solución se puede procesar además por filtración o centrifugación para quitar partículas residuales. Si se desea una formulación sólida, la solución se puede secar, por ejemplo por secado por pulverización o liofilización.

Los experimentos siguientes fueron realizados para ilustrar adicionalmente la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Cinco composiciones farmacéuticas fueron preparadas usando el compuesto (A) , que tiene el nombre químico ácido 2- [2-Amino-3- (lH-indol-3-il) -propionilamino] -2-metil-propiónico Este compuesto (A) y sus dos enantiómeros (R y S) fueron todos separados por síntesis química clásica. El compuesto, y en particular su enantiómero R, fueron probados en varias composiciones para aplicaciones del CNS y para aplicaciones oftálmicas .

En las siguientes pruebas, el enantiómero R del compuesto (A) fue utilizado.

El compuesto (A) mostró una solubilidad acuosa, en pH 7.2, de aproximadamente 14 mg/ml .

El compuesto (A) mostró una solubilidad acuosa, en pH 7, de aproximadamente 10 mg/ml.

- El compuesto (A) mostró una solubilidad acuosa, en pH 6, de aproximadamente 10 mg/ml.

El compuesto (A) mostró una solubilidad acuosa, en pH 4.6, de aproximadamente 14 mg/ml .

En condiciones ácidas, la solubilidad del compuesto (A) 4 es más alta.

En valores de pH alcalinos, la solubilidad del compuesto (A) también es mejor.

La solubilidad del enantiómero R del compuesto (A) fue determinada en función del valor de pH usando espectroscopia UV para cuantificar la concentración del compuesto en una serie de medios acuosos. Fue encontrado que en pH 4.5 a 7 la solubilidad es en particular baja.

El coeficiente de la partición de octanol/agua logP de los compuestos de la invención se puede determinar por los métodos estándares aceptados conocidos por la persona experimentada en la técnica, tal como OECD (1995), No. de prueba. 107: Coeficiente de partición (n-octanol/agua) : Método del frasco de agitación, Drectrices de la OCDE para la prueba de productos químicos, sección 1: Propiedades fisicoquímicas, OCDE Publishing, doi: 10.1787/9789264069626-en.

El valor del logP se puede determinar de acuerdo con el proyecto de directriz OCDE (2000) , proyecto de directriz OCDE para la prueba de productos químicos: Coeficiente de partición 122 (n-Octanol/agua) : Método Métrico de pH para las sustancias ionizables. Por ejemplo, el logP del compuesto (A) fue investigado usando el proyecto de directriz de OCDE OCDE (2000) para la prueba de productos químicos: 122. La muestra fue titulada en dos titulaciones triples desde pH 1.9 a pH 10.9 en concentraciones de 1.3 a 1.9mM en varias proporciones de octanol/agua. Los pKas evidentes de la muestra en octanol/agua fueron encontrados que no tienen ningún cambio medible de sus valores acuosos, por lo tanto el logP de la muestra es más bajo de -1.

Ejemplo 2 Las siguientes composiciones I a V fueron preparadas como soluciones con un. valor de pH de aproximadamente 7 : Composición V [mg/g] Como puede ser visto fácilmente, las composiciones I y II (gel) contiene 8.0 mg del compuesto (A) por mi de la composición. La composición I y II no contiene un derivado de ciclodextrina (C) .

Las composiciones III, IV y V contienen 30 mg del compuesto (A) por mi de composición. Todas las tres composiciones III (solución), IV (gel) V (gel in situ) también contienen una cantidad considerable de un derivado de ciclodextrina (C) . Las varias proporciones del compuesto de la fórmula (I) con respecto al derivado de ciclodextrina (C) fueron probados .

Ejemplo 3 En la tabla siguiente los componentes principales de las composiciones farmacéuticas probadas se describen más detalladamente: El agua usada fue agua para inyección.

Las siguientes propiedades fueron encontradas para las composiciones farmacéuticas I a V: Las cinco composiciones farmacéuticas I a V, todas contienen el ingrediente activo (A) , fueron aplicadas a los ojos de los animales de prueba (ratas agouti oscuras (pigmentadas) y a ratas albinas) .

En diferentes puntos de tiempo después de . la administración de las composiciones en el ojo una microdisección del ojo del animal fue realizada. Las muestras de tejido fueron recogidas y una disolución y un análisis químicos fueron hechos para diferentes compartimientos del ojo de los animales de prueba.

Con todas las cinco composiciones farmacéuticas I a V, una cantidad significativa de compuesto de la fórmula (A) fue liberada a la retina de los animales de prueba. La evaluación de los resultados obtenidos de la retina, el vitreo, el coroide y el plasma de los animales de prueba mostraron que las cantidades del compuesto (A) en los varios compartimientos del ojo eran perceptiblemente más altas, cuando las composiciones III, IV y V fueron utilizadas que cuando las composiciones farmacéuticas I y II fueron aplicadas.

Por ejemplo, las cantidades del compuesto (A) en la retina de las ratas agouti oscuras eran más de tres veces más altas cuando la composición III fue aplicada (o cuando la composición V fue aplicada) que aplicando las composiciones I o II al ojo del animal de prueba.

Por lo tanto, un tratamiento mucho mejor dé glaucoma se puede lograr con las composiciones III a V que con las composiciones I y II.

Ejemplo 4 Para . la prueba farmacológica adicional, tres composiciones farmacéuticas adicionales VI, VII y VIII fueron preparadas usando los siguientes componentes: Las composiciones farmacéuticas VI (solución) , VII (gel) y VIII (gel in si tu) se pueden caracterizar por las siguientes características: Las tres composiciones VI, VII y VIII fueron probadas en los animales de prueba (ratas como se describió anteriormente) . Para las tres composiciones, las cantidades significativas del compuesto (A) fueron liberadas a la retina de los animales . La proporción del compuesto de la fórmula (I) con respecto al derivado de ciclodextrina (C) era 1:8. Incluso usando concentraciones más pequeñas del ingrediente activo (A) en las composiciones VI, VII y VIII, y usando el intervalo del valor pH preferido de 5.6 a 6.2, datos de prueba muy buenos fueron obtenidos .

Ejemplo 5 Para la aplicación al ojo humano, la composición oftálmica siguiente IX fue preparada: Esta composición tenía una viscosidad de 32 mPas (que usan un reometro cono-placa, C60/10) .

El índice de liberación del compuesto (A) de esta composición fue probado en un estudio de célula de Franz (membrana Supor-200) . Después de 60 minutos, ya 60% del compuesto activo fueron liberados .

Una composición adicional IXa fue preparada y probada que comprende : Ejemplo 6 Además, la estabilidad de las composiciones acuosas VI a VIII a varias temperaturas (5°C, 25°C y 40°C) fue investigada. Incluso después de cuatro semanas de almacenamiento, las composiciones VI a VIII el compuesto que contienen el compuesto (A) mostraron solamente degradación moderada .

Ejemplo 7 Para probar estabilidad composiciones fueron preparadas a) 10 mg del compuesto (A) por mi , con 0.1 mg de benzoato de sodio por mi; b) 10 mg del compuesto (A) por mi, con 0.2 mg de benzoato de sodio por mi; c) 10 mg del compuesto (A) por mi, con 0.1 mg de benzoato de sodio por mi; d) 10 mg del compuesto (A) por mi, con 0.2 mg de benzoato de sodio por mi; e) 10 mg del compuesto (A) por mi, con 0.1 mg de benzoato de sodio por mi y 10% (v/v) de propilen glicol; f) 10 mg del compuesto (A) por mi , con 0.2 mg de benzoato de sodio por mi y 10% (v/v) de propilen glicol; Para todas las composiciones, el compuesto (A) fue disuelto en la solución de ácido cítrico y completado al volumen requerido con la solución amortiguadora cítrica a un valor de pH 3.

Después, los conservadores " fueron agregados. Las seis soluciones primero fueron probadas por una semana a temperatura ambiente.

Ninguna de las formulaciones mostró ningún cambio después de una semana a temperatura ambiente, la apariencia óptica, el valor de pH y el olor permaneció sin cambio. Entonces fueron almacenadas por varias semanas a temperaturas t de 25 °C con humedad de 60% y a 5°C. Las composiciones con 10 mg del compuesto (A) fueron estables por varios meses.

Ejemplo 8 En la serie adicional de pruebas, la compatibilidad del compuesto (A) con otros excipientes oftálmicos típicos fue investigada. Se encontró que el compuesto (A) en soluciones acuosas a pH 5.5 no mostró ninguna incompatibilidad con muchos componentes adicionales (F) , tal como hipromelosa, carbomero, goma de Gellan y varios conservadores .

Ejemplo 9 En un modelo de rata Aguti oscuro macho, glaucoma es producido por inyección de hipertónico salino en las venas episclerales de un ojo para inducir la presión oftálmica incrementada (hipertensión oftálmica crónica) , mientras que el ojo< opuesto sirve como un control. En grupos de tratamiento, varias dosis del compuesto (A) de la invención actual se inyectan intravitrealmente (en volumen de 50 µ?) al momento de la inducción de glaucoma y en algunos grupos la administración continúa para seguir 7 días para considerar si tal tratamiento extendido resulta en eficacia incrementada.

El grado de apoptosis celular de ganglio retiniano (RGC, por sus siglas en inglés) en 3 semanas y 6 semanas después de que la inducción de hipertensión oftálmica crónica (OHT, por sus siglas en inglés) es determinada en cada animal por oftalmoscopía láser por escaneo confocal dinámico Anexina V con marcador fluorescente.

Los animales se sacrifican después de 3 y 6 semanas y sus ojos son enucleados y fijados en para-formaldehído al 4% durante la noche. Después, las retinas se separan para determinar cambios relacionados con apoptosis, por ejemplo visualizados con el kit de FITC Anexina V (BD Biociences, Franklin Laker (USA) .

En los animales tratados con dosis bajas del compuesto (A) , hay una disminución fuerte de apoptosis de RGC comparada con los animales tratados con el vehículo solamente. Esto muestra que el compuesto (A) es útil para el tratamiento de glaucoma.

La solubilidad de equlilibrio del compuesto (A) fue probada en una solución amortiguadora de citrato salino en pH6 en la presencia de diferentes ciclodextrinas por el método del frasco de agitación.

Las beta-ciclodextrinas HPBCD y MBCD mostraron mejoramiento de solubilidad de los derivados probados de ciclodextrina .

Todas estas composiciones se pueden utilizar ventajosamente para el tratamiento de varias enfermedades oftálmicas descritas arriba.

Ejemplo 10 En ratas Aguti oscuras macho, una formulación acuosa que comprende 20 mg/ml del compuesto (A) y 160 mg/ml de Kleptosa fue aplicada (una vez) a un ojo, mientras que el ojo opuesto sirvió como control.

En otras ratas oscuras Aguti macho, una formulación acuosa que comprende 8 mg/ml del compuesto (A) pero que no contenía Kleptosa (ciclodextrina) fue aplicada (una vez) a un ojo, mientras que el ojo opuesto sirvió como control. En los grupos de tratamiento, las formulaciones que comprenden el compuesto (A) fueron inyectadas intravitrealmente (en 10 µ? del volumen de instilación) y las concentraciones del compuesto (A) fueron medidas en la retina de los animales (después de 5 minutos) . Las concentraciones promedio del compuesto (A) son como sigue: Formulación con el compuesto A 0.005% de dosis aplicada, Formulación con el compuesto A + Ciclodextrina al 0.2% de dosis aplicada.

Esto muestra el efecto sorprendente del uso combinádo del compuesto (A) con una ciclodextrina, que una impregnación mejor de 40 veces puede ser lograda, incluso aplicando solamente una dosis de 2.5 veces del compuesto del fármaco. Ejemplo 11 Para probar la conservación a largo plazo de las formulaciones oftálmicas con conservadores que contienen metal, las composiciones farmacéuticas VI del ejemplo 4 fueron modificadas agregando tiomersal en una concentración de 0.01% por peso en la formulación acuosa.

Una conservación a largo plazo contra los organismos Candida albicans, aspergillus niger, Pseudomonas aeruginosa y estafilococo áureo después de 28 días fue observada con una reducción de todos los cuatro organismos por lo menos log 5.

Mediante el usó del conservador ácido sórbico (0.3% por peso) ¦ en lugar de tiomersal en la formulación oftálmica anterior, después de 14 días una conservación insuficiente contra Candida albicans puede ser observada.

Ejemplo 12 Para probar la influencia del contenido de ciclodextrina en formulaciones oftálmicas, la solubilidad del Compuesto (A) fue probada. La solubilidad del equilibrio (a 20°C) del compuesto (A) en agua sin ciclodextrina fue medida como 11.6 mg/ml .

La solubilidad de equilibrio (a 20°C) del compuesto (A) en agua que contiene 65 mg/ml e ciclodextrina (HPBCD) fue medida como 20.2 mg/ml. La solubilidad del equilibrio (a 20°C) del compuesto (A) en agua que contiene 165 mg/ml de ciclodextrina fue medida como 41.2 mg/ml.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la. citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) en donde los radicales significan: R1 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8, cicloalquilo-C3-C8 , arilo-C6-Ci4, carboxi o C-tiocarb; en particular hidrógeno o alquilo-Ci-C3 , R2 es hidrógeno, alquilo-Ci-Ce, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C3-Ci , carboxi o C-tiocarb; en particular hidrógeno o alquilo-Ci-C3 , R3 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8 , en particular metilo, R4 es OH o O-alquilo-Ci-Ce, en particular OH, R5 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8 , en particular hidrógeno; y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o una forma esteroisomérica o derivada de los mismos, y por lo menos un derivado de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable (C) , y opcionalmente componentes adicionales (F) . 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) en la cual los radicales significan: R1 es hidrógeno, alquilo-Ci-Ce, cicloalquilo-C3-C8 o arilo-C6-Ci4 , R2 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8, cicloalquilo-C3-C8, ó arilo-C6-Ci4, R3 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8, R4 es OH o 0-alquilo-Ci-C8, R5 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8, en particular hidrógeno, y/o una sal- farmacéuticamente aceptable de los mismos, y comprende por lo menos un componente adicional (F) . 3. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la composición contiene por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno o alquilo-Ci-C3 , R2 es hidrógeno o alquilo- Cx- C3 , R3 es hidrógeno o metilo, R4 es OH, R5 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8, en particular hidrógeno, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y comprende el solvente agua y opcionalmente componentes adicionales (F) . . La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 3, caracterizada porque la composición contiene un compuesto de la Fórmula (I) en donde R1 y R2 son hidrógeno, R3 es metilo y R4 es OH, R5 es hidrógeno, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y comprende el solvente agua y opcionalmente componentes adicionales (F) . 5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene el enantiómero R del compuesto de la fórmula y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y por lo menos un derivado de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable (C) y opcionalmente un ingrediente activo adicional y/o componentes adicionales (F) . 6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el compuesto de ciclodextrina (C) es seleccionado del grupo que consiste de: alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina alquilada aleatoriamente, 2-0-metil-beta-ciclodextrina, heptakis- (2 , 6-di-0-metil) -beta-ciclodextrina (dimetil-beta-ciclo-dextrina) , dimetil-beta-ciclodextrina acetilada, heptakis- (2 , 3 , 6-tri-0-metil) -beta-ciclodextrina (trimetil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, sulfo-alquileter-beta-ciclodextrina, sulfobutileter-beta-ciclodextrina, O-carboximetil-0-etil-beta-ciclodextrina, glucuronil-glucosil-beta-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclo-dextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, sulfato de beta-ciclodextrina, fosfato de beta-ciclodextrina, gama-ciclodextr na, 2- hidroxipropil-gama-ciclo-2-dextrina, sulfoalquileter-beta-ciclodextrina y sulfobutileter-beta-ciclodextrina. 7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 6, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) tiene la configuración R y el compuesto de ciclodextrina (C) es seleccionado de las beta-ciclodextrinas substituidas con hidroxialquilo . 8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la proporción molar del compuesto de la fórmula (I) y el compuesto de ciclodextrina (C) está en el intervalo desde 0.1:1 hasta 1:20. 9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque es una composición liquida acuosa que comprende por lo menos 70% en peso de agua y en donde la concentración del compuesto de la fórmula (I) está en el intervalo, desde 1 mg/ml hasta 50 mg/ml . 10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque es una composición liquida acuosa que comprende como componente adicional (F) un conservador que contiene metal, en particular el conservador tiomersal. 11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque es para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad del sistema nervioso central. 12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera' de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque es para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad oftálmica. 13. El proceso para la preparación de una composición caracterizado porque comprende los pasos de mezclar juntos por lo menos un con compuesto de la fórmula (I) · en donde los radicales significan: R1 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6-C14, carboxi o C-tiocarb; en particular hidrógeno o alquilo-Ci-C3, R2 es hidrógeno, alquilo-Ci-C8, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6- C14, carboxi o C-tiocarb; en particular hidrógeno o alquilo-d-C3 , R3 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8, en particular metilo, R4 es OH o 0-alquilo-Ci-C8, en particular OH, R5 es hidrógeno o alquilo-Ci-C8, en particular hidrógeno; y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos , y/o una forma esteroisomérica o derivado de los mismos, y por lo menos un derivado de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable (C) , y opcionalmente componentes adicionales (F) . 14. El uso de un compuesto de ciclodextrina (C) , en particular una beta-ciclodextrina substituida con hidroxialquilo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento dé enfermedades oftálmicas. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, además comprende el uso de un conservador que contiene metal, en particular de tiomersal, en donde la composición farmacéutica comprende un agente farmacéutico hidrofílico, y en donde la concentración del compuesto de ciclodextrina (C) en la composición es por lo menos 10 mg/ml.