TW201213321A - Hepatitis C virus inhibitors - Google Patents

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201213321 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種抗病毒化合物、含有該等化合物之組 合物及使用此等化合物及組合物之方法，該等化合物及組 合物係可用的HCV抑制劑。 【先前技術】 HCV係主要人類病原體，全世界估計有1.7億人受其感 染。此等HCV感染個體中有相當大一部份發展為嚴重的進 行性肝臟疾病，如慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝細胞 癌。因此，慢性HCV感染係全球與肝臟相關之過早死亡之 主要原因。 HCV係正股RNA病毒且被分類為黃病毒CPVaWWh而e)科 中之單獨屬。黃病毒科之所有成員具有包膜的病毒粒子， 其含有經由轉譯單一不間斷開放閱讀框編碼所有已知之病 毒特異性蛋白質之正股RNA基因組。在整個HCV基因組之 核苷酸及編碼胺基酸序列内發現相當大的異質性。已對至 少6個主要基因型進行特徵分析，且已描述超過50個亞 型〇 單股HCV RNA基因組之長度係約9500個核苷酸且具有 編碼約3000個胺基酸之單一大型多蛋白之單一開放閱讀框 (ORF)。在受感染之細胞中，此多蛋白係在多個位點經細 胞及病毒蛋白酶裂解，以產生結構及非結構（NS)蛋白。在 HCV之情況下，成熟非結構蛋白（例如，NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A、及NS5B)之產生受兩種病毒蛋白酶 157353.doc 201213321 影響。據信，第一種係金屬蛋白酶且在NS2-NS3接合處裂 解；第二種係含於NS3之N端區域内之絲胺酸蛋白酶（在本 文中亦稱為NS3蛋白酶）且以順式（在NS3-NS4A裂解位點） 及反式（在其餘 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位 點）方式介導NS3下游之所有後續裂解。NS4A蛋白提供多 種功能，其作為NS3蛋白酶之輔助因子，且可助於NS3及 其他病毒複製酶組分之膜定位。NS3蛋白與NS4A之複合物 形成係加工事件所必需，其提高所有位點處之蛋白水解效 率。NS3蛋白亦顯示核苷三磷酸酶及RNA解螺旋酶活性。 NS5B(在本文中亦稱為HCV聚合酶）係參與HCV複製之RNA 依賴性RNA聚合酶。 需要適用於治療受HCV感染之患者之化合物，其選擇性 抑制HCV病毒複製。 目前，一種最有效的HCV療法使用α-干擾素及病毒。坐 (ribavirin)之組合，其僅在約40%之患者中產生持續療效。 因此，大部份患者沒有持續減少病毒載量。此外，該療法 很繁複且有時具有令人衰弱及嚴重的副作用，且許多患者 對該療法無持久回應。 因此，仍需要開發用於治療HCV感染之有效療法。 【發明内容】 本發明之某些態樣提供式I化合物

157353.doc 201213321 或其醫藥上可接受的鹽。該等化合物及包含該化合物之組 口物可用於多種治療應用，#包括抑制。型肝炎病毒及治 療HCV感染。在式！化合物中，A係選自由視情況經取代之 下式基團組成之群之基團：

其等各視情況經匚,.6烷基、Cw鹵代烷基、Cl 6烷氧基、鹵 素、經基、羧基、Ci.6烷氧羰基、Cl.6羥烷基、C3-7環烷 基、氰基或（CH2)Q_3NRaRb取代， m係1或2， η係0或1， 各X及Ζ獨立地為CH或Ν，限制條件為不多於兩個X係 Ν， Υ係 C(=0)、Ο、S、或 NR7， R1係視情況經Cw醯基、苯曱醯基或(^_6烷氧羰基N-醯 化之甘胺酸或脂族胺基酸， R2係 Pro-R1 或 Ala-R1， R3係氫或Cw烷基， 尺4係氫'〇!1.6烧基、匚3-6環炫*基、〇1-6鹵代烧基、[1-6輕 烧基、Ci-4烧氧基-Ci-6烧基、或（CH2)〇-3NRaRb， R5係氫、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Ci-6羥烷基、Ci-3烧 氧基-Cw烷基、或（CH2)Q-3NRaRb ’ 157353.doc 201213321 R係氫、C】.6烧基、Cu鹵代烧基、Ci.6^貌基、〇ΐ3燒 氧基-Cm烷基、氰基_Cl 3烷基、或羥基保護基， R7係氫、Cw烷基、或氮保護基， 1^及1^獨立地為氫或Ci_6烷基。 本發明之另一態樣係關於包含式Ϊ化合物之組合物。 本發明之其他態樣係關於治療HCV感染之方法及抑制 HCV之方法。 本文所使用之短語「一」或「一個」實體係指一或多個 該實體；例如，一種化合物係指一或多種化合物或至少一 種化合物。因此，本文中之術語「一」（或「一個」）、「 或多種」、及「至少一個」可互換使用。 短語「如上文所定義」係指如發明内容或最廣泛的申妹 專利範圍中所提供之各群之最廣泛^義。在下文所提供: 所有其他實施射，可在各項實施財出現且未明確定義 之取代基保留發明内容中所提供之最廣泛定義。 个吞凡口/3骨 w>丁、仕遲接 圍之主體中）之術語「包含 立 3」應被解釋為具有開放^ 義。思即，該術語應被解釋為與短語「至少具有 少包括」同義。當用於方法之情況下時，術語「；； Γ 亥方法至少包括所列舉之步驟，但是可包括其他步; 二 匱况下時，術語「包括」竟指 S亥化合物或組合物至少包括 一 I括所列舉之特a或組 可包括其他特徵或組分。 1_疋 本文所使用之術語 獨立J表示變數係適用於任何情 157353.doc 201213321 況而無的考慮在相同化合物中存在或不存在具有相㈣ 不同疋義之變數。因此，在其中R"出現兩次且係定義為 獨立地為碳或氮」之化合物中’兩個r"皆可係碳，兩個 R"皆可係氮’或一個R"係碳且另一個係氮。 备任何變數在描繪及描述本發明中所使用或所申請之化 合物之任何基團或式h現超過—次時，其在各出現時之 定義係獨立於其在各其他出現時之其；t義。此外，取代基 及/或變數之組合僅在此化合物產生安定化合物之情況下 係允許的。

在鍵末端處之符號「*」或穿過鍵所畫之「……」各係 官能基或其他化學基團附接至該分子之其餘部份之位 置。因此，例如： 齡㈣⑽4其中…Μ或州Θ〇 晝入環系統之鍵（與在不同頂點處連接相反）表示該鍵可 附接至任何適宜的環原子。 本文所使用之術語「視情況」4「視情況地J意指隨後 所述之事件或情況可能（但不—定）出現，且該描述包括其 中該事件或情況出現之情況及其中其未出現之情況。例 如’「視情況經取代」意指該視情況經取代之基團可併入 灸或取代基。 本文所使用之術語「約」係指近似、大約、大致或左 右。_「約」與數值範圍結合使用時，其藉由延伸所 述數值以上及以下之端值修飾該範圍。_般而言，本文使 157353.doc 201213321 20%。 用術語「約

以上及以下變化 本文使用之變數之數值銪图夕说丨I α立μ + i

值，其包括該範圍之端值。類似地， 對於内在連續之變數 而言，該變數可係等於該數值範圍之任何真實值，其包括 該範圍之端值。舉例而言，被描述為具有〇至2之值之變數 對於内在離散之變數而言可係〇、1或2,且對於内在連續 之變數而言可係0·0、0.1、0.01、〇·001、或任何其他實際 值。 本文所使用之術s吾「烧基」係指1至12個（通常係1至6 個）碳原子之飽和直鏈單價烴基或3至12個（通常係3至6個） 碳原子之飽和分支鏈單價烴基。示例性烧基包括（但不限 於）曱基、乙基 '正丙基、2_丙基、第三丁基、戊基、及類 似物。 本文所使用之術語「伸烷基」係指1至12個（通常係1至6 個）碳原子之飽和直鏈或分支鏈二價烴基或3至12個（通常係 3至6個）碳原子之分支鏈飽和二價烴基。示例性伸烷基包 括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊 基、及類似物。 本文所使用之術語「胺基酸殘基」係指連接至另一分子 (包括另一胺基酸）之官能基’通常損失一水分子且變成化 學上鍵結至另一分子之官能基之胺基酸部份。本文使用之 157353.doc 201213321

取代之Α·10羧 J係指其中該C 術語「脂族胺基酸」係指經胺基在2_位置 酸。本文使用之符號「Pro_R丨」或Γ Ala_Rl 端分別係脯胺冑或丙⑯酸錢端係如本文所述<脂族胺基 酸之二肽。 本文所使用之術語「芳基」係指6至1〇個環原子之單價 單環或雙環芳族煙部份，其視情況在該環結構内經一或多 個（通常係1、2、或3個）取代基取代，該取代基為^烧 基、Cw齒代烷基、Cw烷氧基、鹵素、羥基、羧基、 烷氧羰基、cN0羥烷基、氰基或（CH2V3NRaRbe當在芳基6 中存在兩個或多個取代基時，獨立選擇各取代基。 本文使用之術語「芳烷基」係指式_RCRd之基團，其中 Rc係如本文所定義之伸烷基，且Rd係如本文所定義之芳 基。示例性芳烷基包括（但不限於）苄基、苯乙基、3_(3_氯 苯基）-2-甲基戊基、及類似物。 本文使用之術語「對掌性中心」（即立體化學中心、立 體中心或手性中心）係指經不對稱取代之原子，例如附接 四個不同基團之碳原子。然而，對掌性中心之最終標準係 其鏡像之不重迭性。 本文使用之術語「環烷基」係指3至1〇個環碳原子之非 芳族（通常係飽和）、單價單_或雙環烴部份。環烷基可視情 況在該環結構内經一或多個（通常係丨、2、或3個）取代基取 代。當環烷基中存在兩個或更多個取代基時，獨立選擇各 取代基。環烷基之典型取代基包括Ci 6烷基、Ci 3il代烷 基、Cw烷氧基、鹵素、羥基、羧基、cl 6烷氧羰基、cl 6 157353.doc •9· 201213321 輕烧基、氰基或（CH2)〇-3NRaRb 示例性環烧基包括（但不 限於）環丙基、環戊基、及環己基。 本文使用之術語「環烷基烷基」係指式_ReRf基團，其 中Re係如本文所定義之伸烷基且Rf係如本文所定義之環烧 基。 本文使用之術語「對映體過量」係指對映體數量之間的 差異。可藉由一種對映體之百分比減去另一對映體之百分 比’計算對映體過量百分比（％ee)。例如，如果（尺)_對映體 2%ee係99%，且（S)-對映體之％ee係1%，則（尺)_異構體之 %ee係 99%-1°/。或 98%。 本文使用之術語「幽」、「鹵素」及「函化物」可互換使 用且係指氟、氯、溴、或碘。 本文使用之術語「鹵代烧基」係指其中一或多個氫原子 係經相同或不同函原子置換之如本文所定義之烧基。術語 「鹵代烧基」亦包括其中所有烧基氫原子係經鹵原子置換 之全鹵化炫基。示例性鹵代烧基包括（但不限於）_ch2ci、 -CF3、-CH2CF3、-CH2CC13、及類似物。 本文使用之術語「經烧基」係指其中至少一個氫原子係 經羥基（-OH)置換之如本文所定義之烷基。 本文使用之術語「烷氧基烷基」係指其中至少一個氫原 子係經烷氧基（-OR，其中R係烷基）置換之如本文所定義之 烷基。 本文使用之術語「氰基炫基」係指其中至少一個氫原子 係經氰基（-CN)置換之如本文所定義之烷基。 157353.doc -10· 201213321 本文使用之術s吾「酿基（acyl)」[或醯基（aikanoyl)]表示 式-C(=0)R之基團，其中R係氫或如本文所定義之低碳數烷 基。本文使用之術語「烷基羰基」表示式C(=〇)r之基團， 其中R係如本文所定義之烷基。術語Ci 6醯基（acyl)[或「醯 基」（alkanoyl)]係指含有1至6個碳原子之-c(=〇)r基團。Ci 醯基（acyl)[或「醯基」（aikanoyl)]係甲醯基，其中r=h， .且當s亥燒基鏈未分支時’ C：6醢基係指己醯基。本文使用之 術語「芳基羰基」或「芳醯基」意指式C(=〇)r之基團，其 中R係芳基；本文使用之術語「苯甲醯基」係「芳基幾 基」或「芳醯基」，其中R係苯基。 本文使用之術語「烷氧羰基」及「芳氧羰基」表示式· C(=0)0R之基團，其中R分別係烷基或芳基，且烷基及芳 基係如本文所定義。 術語「離去基」具有合成有機化學中通常與其相關之定 義，即’可經親核試劑置換之原子或集團，且包括鹵素 (如乱、>臭、及蜗）、烧確酿基氧基、芳續醢基氧基、燒芙 幾基氧基（例如’乙醯氧基）、芳基羰基氧基、甲續醯氧 基、曱苯磺醯氧基、三氟甲磺醯基氧基、芳氧基（例如， 2,4-二硝基苯氧基）、甲氧基、队〇_二曱基羥基胺基、及類 似物。 「醫藥上可接受的賦形劑」係指用於製備醫藥組合物之 賦形劑，其一般係安全、無毒且既非生物上亦非其他上非 所欲，且包括獸醫使用及人類醫藥使用可接受之賦形劑。 化合物之「醫藥上可接受的鹽」意指醫藥上可接受且具 I57353.doc 201213321 有母體化合物之所需藥理活性之鹽。此等鹽包括：（1)與無 機酸（如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物）或與 有機酸（如醋酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙 酮酸、乳酸、丙二酸' 琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬 酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥苯曱醯基）苯甲 酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、 2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氣笨磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯 磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡 庚糖酸、3-苯丙酸、三曱基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基 硫酸、葡萄糖酸、榖胺酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、 黏康酸、及類似物）形成之酸加成鹽；或（2)當母體化合物 中存在之酸性質子經金屬離子（例如，鹼金屬離子、或鹼 土金屬離子、或鋁離子）置換，或與有機鹼（如乙醇胺、二 乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、及類似 物）配位時所形成之鹽。 本文使用之術語「保護基」係指當鍵結至分子遮罩中之 反應性基團時，減少或阻止該反應性之除烷基以外之基 團。保護基之實例可參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts， Pro’a’/ve iw Orgam.e 办第 3 版，John

Wiley & Sons，New York，1999 ;及 Harrison及 Harrison等 k ’ Compendium of Synthetic Organic Methods,第 1至 8卷 (John Wiley and Sons，1971-1996)，其等以全文引用的方 式併入本文中。代表性羥基保護基包括醯基、苄基及三苯 曱基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚、烯丙基醚， 157353.doc 201213321 及-C(=0)NRaRb，其中Ra及Rb各獨立地為氫或烷基。代表 性胺基保護基包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、节基、 苄氧基羰基（CBZ)、第三丁氧基羰基（b〇c)、三甲基矽烷基 (TMS)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基（SES)、三苯甲基及經 取代之三苯曱基、烯丙氧基羰基、9_第基f氧羰基 (FMOC)、硝基-藜蘆氧基羰基（NV〇c)、及類似物。 本文使用之術語「相應保護基」意指對應於其所附接之 雜原子（即N、Ο、P或S)之適當的保護基。 「治療上有效量」意指化合物在投與至哺乳動物以治療 疾病時足以實現該疾病治療的含量。「治療上有效量」將 根據該化合物、該疾病及其嚴重度及待治療之哺乳動物之 年齡、體重等而變化。 疾病之「治療」包括：（1)抑制該疾病，即阻止或減少 δ亥疾病或其臨床症狀之發展；或（2)減輕該疾病，即，使該 疾病或其臨床症狀消退。 當描述化學反應時’術語「處理」、「接觸」及「反應」 在本文中可互換使用，且係指在適當條件下添加或混合兩 種或更多種試劑，以產生所示及/或所需產物。應瞭解， 產生所不及/或所需產物之反應不一定直接源自最初添加 之兩種試劑之組合，即，可存在一或多種在該混合物中產 生之中間物，其最終促使所示及/或所需產物之形成。 本發明之某些態樣提供下式化合物， 157353.doc •13· 201213321

或其馐藥上可接受的鹽。在式（I)化合物中，A係遽自由視 情況經取代之下式基團組成之群之基團： 其等各視情況經心·6烷基、CM壶代烷基、Cw烷氧基、齒 素沒基缓基、Ck院氧数基、C!.6經貌基、匚3_7環院 基、氰基或（CH2)〇.3NRaRb取代， m係1或2， η係0或1， 各X及Ζ獨立地為CH或Ν，限制條件為不多於兩個乂係 Ν， Υ係 C(=0)、0、s、或 NR7， R係視情況經C1 ·6酿基、苯曱醯基或c,_6院氧叛基N-酿 化之甘胺酸或脂族胺基酸， R2係 Pro-R1 或 Ala-R1， R3係氫或Cw烷基， R4係氫、Ci.6烧基、C3_6環烧基、cN6鹵代烧基、（^_6羥 院基、Ci-4院氧基_Ci-6院基、或（CH2)〇.3NRaRb， 157353.doc •14· 201213321 R5係氫、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cl_6羥烷基、烷 氧基-Cu烷基、或（CH2)〇.3NRaRb， R6係氫、Cw烷基、Cw鹵代烷基、c〗_6羥烷基、p p 氧基-C!·6院基、氰基-C^3烧基、或經基保護基， R係虱、Cl _6烧基、或氮保護基，

Ra&Rb獨立地為氫或Ck烧基。 在某些實施例中，該胺基酸殘基係（L)_胺基酸殘基。示 例性N-醯基包括熟習此項技術者已知之Ci_6醯基、苯甲醯 基或Ck烷氧羰基。應瞭解，當該胺基酸殘基包括其他官 能基（例如，絲胺酸中之羥基或半胱胺酸中之硫醇基）時， 此官能基亦可經熟習此項技術者已熟知的相應保護基保 護。 在本發明之一實施例中，R1胺基酸殘基包括纈胺酸、脯 胺酸、白胺酸、異白胺酸或如上所定義之另一Ci i〇脂族胺 基酸。因此，該定義包括天然及非天然胺基酸◦在某些情 況下，R1係纈胺酸。在另一實施例中，R2係Pr〇_Rl或Aia_ R。在另一實施例中’ R2係pr〇_R丨或Ala_Rl。在又一實施 例中，R係Pr〇_Va卜應瞭解，R1及R2係視情況經N_醯基胺 基馱保濩之胺基酸殘基。此外，該胺基酸可係（D)-或（L)-胺基酸。 在其他實施例中，R3係氫。 在某些實施例中，Z係CH。 本發明之其他實施例包括式I化合物，其中A係選自由以 下各者組成之群之基團： 157353.doc •15- 201213321 X-

x^/ :x

r5 m、及n係如本文所定義。 在其他實施例中’ A係選自由以下各者組成之群之基 團：

其中R5及R6係如本文所定義。 應瞭解，本文所it之不團之組合可形纟其他實施 例。以此方式，本發明呈現多種不同化合物。例如，在一 特定實施例中，A係下式基團： Η~νχ χ=〇Η \=Χ ， X及 Ζ係 CH，R1 係 Val-NHBoc ’ R2係-pro-Val-NHBoc，且 R3係氫。 在本發明之一實施例中，A係A·1且Rl及r2係如上文所定 157353.doc • 16- 201213321 義。在本發明之另-實施例中，八係“且^及^係如上文 所定義。在本發明之另一實施例中，A係A_3且r1&r2係如 上文所定義。在本發明之另一實施例中，八係八^且以及尺2 係如上文所定義。在本發明之另一實施例中，A係八_5且以 及R2係如上文所定義。在本發明之另一實施例中，八係八_6 且R1及R2係如上文所定義。在本發明之另一實施例中，A 係A-7且R1及R2係如上文所定義。在本發明之另一實施例 中，A係A-8且R1及R2係如上文所定義。在本發明之另一實 施例中，A係A-9且R1及R2係如上文所定義。在本發明之另 一實施例中，A係A-10且R!及r2係如上文所定義。在本發 明之另一實施例中’ A係A-12，R5係Η，且R1及R2係如上 文所定義。 根據本發明之代表性化合物係示於表I中。 ___ 表 I 化合 物編 號 結構/名稱 ic5〇 nM1 MS 1-1 Me〇2CHN 〇 NHC〇2Me ((S)-l-{(S)-2-[6-(4-{2-[(S)-l-((S)-2-甲氧羰基胺基-3-曱基-丁醯基)_ °比咯啶-2-基]-3//-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基胺甲醯基]-吼咯啶-1-幾 基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲醋 0.041 766.6 1-2 Me〇2CHN 〇 ° ° NHC〇2Me 4.0 770.6 157353.doc -17- 201213321 表I 化合 物編 號 結構/名稱 IC5〇 nM1 MS [(S)-l-((S)-2-{5-[4-(5-{[(S)-l-((S)-2-甲氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-"比咯啶-2-羰基]-胺基}-5,6,7,8-四氫-萘-2-基)-苯基]-1//-咪唑-2-基}-吡咯啶-1 -羰基)-2-曱基-丙基1_胺基甲酸甲酯 1-3 MeOXHN 〇 NHC〇2Me ((S)-l-{(S)-2-[2-(4-{2_[(S)-l-((S)-2-曱氧羰基胺基；曱基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3//·咪唑_4-基}-苯基)-喹啉-6-基胺甲醯基]-吡咯啶小 獄基}-2-甲基·丙基)·胺基曱酸曱g旨 0.413 767.4 1-4 MeO.CHN 〇 H L'? ：wCHMei <J H NHC02Me [(S)-H(S)-2-{5-[4-(l-{[(S)-l-((S)-2-甲氧羰基胺基-3-曱基-丁酿基)-。比咯啶-2-羰基]-胺基}-茚滿-5-基)-苯基]-1//-咪唑-2-基}-”比咯啶-1-欺基)·2-甲基·丙基]-胺基曱酸甲醋 0.31 756.8 1-5 Me〇2CHN 〇 _ « 〇 〇，。lMe [(S)-l-((S)-2-{5-[4-(5-{[(S)-l-((S)-2-甲氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吼咯啶-2-羰基]-胺基卜萘·2-基)-苯基]-1//-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰 基)-2-曱基-丙基]-胺基曱酸曱酯 0.2 766.6 1-6 0 CHMe2 Me〇2CHN 〇 V< Me2HC^N ° NHC^e [(S)-l-((S)-2-{5-[4-(l-{[(S)-l-((S)-2-曱氧羰基胺基-3-曱基-丁醯基)_ 吡咯啶-2-羰基]-胺基}-異喹啉-6-基)-苯基]-1//-咪唑-2_基}-吡咯咬-1-羰基)-2-曱基-丙基]-胺基甲酸甲酯 13.9 767.6 -18 - 157353.doc 201213321 表1 化合 物編 號 結構/名稱 IC5〇 nM1 MS 1-7 Me〇2CHN q Me〆 NHC02Me 卿-1-卿二甲氧羰基胺基_3曱基醯基)_ 0.15 767.5 1-8 Me〇2CHN 〇 JHMe2 Qn^NHC〇2M, NO [(S)-1 -((S)-2- {5 -[4-(2- {[(S)-1 -((S)-2-曱氧羰基胺基 _3_ 甲基 _ 丁醯基)_ -比較-2-幾基]-胺基}-1縣并味唾-5-基)-笨比 咯咬-1-幾基)-2-甲基-丙基]-胺基曱酸甲酯土』1財坐2丞> 比 0.37 756.8 1-9 Me〇2CHN 〇 ?HMe2 9—c- NO ((S)-l-{(S):2-[5-(4-{2-[(S)-l-((S)-2-甲氧幾基胺基_3_ 甲基-丁醢基)_ 。比洛咬-2-基]-3//-"米唾-4-基}-苯基)-節滿-2-基胺甲酿基]_。比咯啶小 羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸曱醋 T 0.43 756.6 1-10 Vj NHC02Me ((S)-l-{(S)-2-[6-(4-{2-[(S)-l-((S)-2-曱氧幾基胺基 _3_ 甲基丁醯基)_ °比咯啶-2-基]-1H·咪唑冰基}-苯基)-1，2,3,4_四氫_举：基胺曱醯基·|_ 吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)胺基甲酸甲酯^ T J 1.2 770.8 1-11 0 乂 Me ((S)-l-{(S)-2-[5-(4-{6-[((S)-l-乙醯基-吡咯啶 _2-幾基).胺基]-喧啉 _2_ 基}•笨基)-1乐咪0坐·2·基]-0比0各咬-1-叛基}-：2-曱基-丙基)胺基甲酸 甲酯 0.63 652 -19· 157353.doc 201213321 表I 化合 物編 號 結構/名稱 IC50 ηΜ1 MS 1-12 gHMe2 ((S)-l-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-l-((S)-2-曱氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-羰基]-1,2,3,4-四氣-異喹啉-6-基}-苯基)-1//-咪唑-2-基]-吡 咯啶-1-羰基}-2-曱基-两基)-胺基曱酸甲酯 2.06 756.4 1-13 MeO.CHN 〇 Ο八 CHMe2 ((S)-l-{(S)-2-[5-(4- { 6- [((S)-1 -Iso 丁酿基-°比洛咬-2-幾基)，胺基]-啥 啉_2_基}-苯基)-1从咪唑基]-吼咯啶小幾基卜2_甲基-丙基)_胺基 曱酉έ曱酯 1.06 680.5 1-14 Me02CHN 〇 [(S)-2-曱基-l-((S)-2-{5-[4-(6-{[(S)-l-(3-曱基·丁 醯基)-吡咯啶_2_ 羰 基]-胺基}-喧琳-2-基)-苯基]-1//·咪唑-：2-基}·π比咯咬_丨_羰基)_丙基]· 胺基曱酸曱酯 1.7 694.5 1-15 Me〇2CHN 〇 ((S)-l-{(S)-2-[5-(4-{6-[((S)-l-苯曱醯基-吡咯啶 _2_ 羰基)_ 胺基]嗤琳 _ 2-基}-笨基)-1//-咪。圭·2_基]-〇比略。定-1-娱基卜2_曱基_丙基)_胺基曱酸 曱酯 1.4 714.5 1-16 NHC02Me ((S)-l-{(S)-2-[(4’-{2-[(S)-H(S)-2·甲氧羰基胺基 _3_ 甲基-丁醯基比 咯咬·2_基]·3/ί-咪唑_4_基}-聯苯+基曱基)_胺曱醯基]』比咯咬-1羰 基}-2-曱基-丙基)-胺基甲酸甲酯 1.23 730.2 1. lU5〇nMH(JV複製子試驗·參見實例3 157353.doc -20- 201213321 表II中所示之化合物顯示本發明所涵蓋之其他化合物。 表II R=-CF3、-CHF2、-CH2ORa、-CONRbRc，其中 Ra、Rb、及Rc 各獨立地為氫或烷基。 Π °V-R MeO.CHN 〇 „ 人 J R=-CF3、-CHF2、-CH2ORa、-ORa、-CONRbRc，其中 Ra、 Rb、及Re各獨立地為氫或烷基。 〇=<R n=l 或2，R=-CF3、-CHF2、-CH2ORa、-ORa、-CONRbRc， 其中Ra' Rb、及Re各獨立地為氫或烷基。 MeO.CHN 〇 i__k k R=-CF3、-CHF2、-CH2ORa、-0Ra、-C0NRbRc，其中 Ra、 Rb、及Re各獨立地為氫或烷基。 本發明之另一態樣提供一種包含治療上有效量之至少一 種式I化合物及醫藥上可接受的載劑之組合物。 本發明之又一態樣提供一種治療個體的HCV之方法，其 包括對該個體投與治療上有效量之式I化合物。 本發明之另一態樣提供一種製備式I化合物之方法。 -21 · 157353.doc 201213321 【實施方式】 合成 可藉由在以下實例部份中所述之說明性合成反應中所述 之多種方法’製造本發明化合物。 用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般可購自商業 供應商（如Aldrich Chemical Co.)或藉由熟習此項技術者已 知之方法，根據參考文獻（如，Fieser及Fieser之心叩ah for Organic Synthesis ； Wiley & Sons ： New York, 1991, 第 \ 兔 15 卷·，Κ〇άά 之 Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier· Science Publishers，1989，第 1至5卷及增刊；及 〇尽owe Wiley & Sons : New York，1991，第 1至 40卷）中所述之步驟製得。應瞭解，實例部份中所示之合 成反應流程圖僅說明可合成本發明化合物之某些方法，且 可對此等合成反應流程圖進行多種改良，且已參考本申請 案中所含之揭示内容之熟習此項技術者將瞭解料改良。 右需要，可使用習知技術（包括（但不限於）過濾、蒸餾、 結晶、層析及類似者）單離並純化該等合成反應流程圖中 之起始物質及中間物。可使用習知方法(包括物理常數及 光譜數據），對此等物質進行特徵分析。 除非另有特別說明’否則通f係在惰性氣氛、大氣壓、 及約至約15(TC(經常係約代至約125。〇，且更經常及 方便係約室溫（或環境溫度），例如約20。〇之反應溫度下進 行本文所述之反應。 本發明化合物上之多種取代基可存在於起始化合物中， 157353.doc •22- 201213321 藉由已知之取代方法或轉化反應添加至任一中間物中或在 最終產物形成之後添加。如果該等取代基本身係反應性， 則根據技術界已知之技術保護該等取代基。技術界已知且 可使用多種保護基。諸多可能基團之實例可參見Green等 人之「iVoieeizve Groups in Organic Synthesis j » John Wiley and Sons，1999。例如，可藉由硝化添加硝基，且可 將該硝基轉化為其他基團，如藉由還原轉化為胺基，及藉 由胺基之重氮化並用鹵素置換重氮基轉化為鹵素。可藉由 弗瑞德-克來福特（Friedel-Crafts)醯化作用，添加醯基。隨 後，可藉由多種方法（包括沃爾夫基希納（Wolff-Kishner)還 原及克萊門森（Clemmenson)還原），將該等醯基轉化為相 應的烧基。可將胺基烧基化’以形成單-及二烧基胺基， 且可將巯基及羥基烷基化，以形成相應的醚。可藉由技術 界已知之氧化劑氧化一級醇’以形成羧酸或醛，且可氧化 二級醇’以形成酮。因此’可使用取代或變更反應，以在 起始物質、中間物或最終產物（包括單離產物）之分子中提 供各種取代基。 效用 本發明化合物具有多種生物特性，其包括抗病毒活性。 因此’其可用於多種應用中，包括治療HCV感染。 通吊’將醫藥上或治療上有效量之組合物投與或遞送給 個體。精確的有效量將隨不同個體而變化，且將取決於種 類、年齡、個體之尺寸及健康、待治療之病症之性質及程 度、主治醫生之建議、及針對投與所選擇之療法或療法組 157353.doc •23· 201213321 合。因此，特定情況下之有效量可由常規試驗確定。可將 減少及/或減輕所關注疾病之跡象、症狀或原因或引起生 物系統之任何其他所需變化所需之劑量投與至該個體。治 療此等疾病之一般技藝者可容易確定用於特定疾病之本發 明化合物之治療上有效量，而無需過度實驗及依賴個人知 識及本申請案之揭示内容。 本發明化合物及其異構體形式及其醫藥上可接受的鹽在 單獨或與參與HCV生命週期之病毒或細胞元素或功能之其 他靶向化合物組合使用時，可用於治療及預防HCV感染。 適用於本發明之化合物類別包括（但不限於）所有類別之 HCV抗病毒劑。對於組合療法而言，當與本發明化合物組 合時可適用之藥劑之機械類別包括（例如）HCV聚合酶之核 普及非核苷抑制劑、蛋白酶抑制劑、解螺旋酶抑制劑、 NS4B抑制劑及功能上抑制内部核糖體進入位點（IRES)之藥 劑、及抑制HCV細胞附著或病毒入侵、HCV RNA轉譯、 HCV RNA轉錄、複製或HCV成熟、組裝或病毒釋放之其 他藥物。適用於本發明之此等類別之特定化合物包括（但 不限於）大環、雜環及直鏈HCV蛋白酶抑制劑，如特拉普 瑞維（telaprevir)(VX-950)、博西普瑞維（boceprevir)(SCH-503034)、萘拉普瑞維（narlaprevir)(SCH-9005 18)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(又名 TMC-435)、MK-7009、 BI-201335、BI-2061(西魯普瑞維（(^1叩“乂卜））、6]^8-65 0032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶輔助因 子抑制劑）、VX-500、VX-8 13、PHX-1766、PHX2054、 157353.doc -24- 201213321 IDX-136、IDX-3 16、ABT-450 EP-0 13420(及同類物）及 VBY-376 ;適用於本發明之核苷HCV聚合酶（複製酶）抑制 劑包括（但不限於）R7128、PSI-785 1、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08 189、PSI-6130、PSI-938及 PSI-879 及多種其他核苷及核苷酸類似物及HCV抑制劑，其包括 (但不限於）彼等衍生自經2'-C-曱基改性之核苷（核苷酸）、 經4’-氮雜改性之核苷（核苷酸）、及經7'-去氮雜改性之核苷 (核苷酸）者。適用於本發明之非核苷HCV聚合酶（複製酶） 抑制劑包括（但不限於）HCV-796、HCV-371、VCH-759、 VCH-916、VCH- 222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、 ABT-072 ' PF-00868554 ' BI-207127 ' GS-9190 ' A-837093、JKT-109、GL-59728及 GL-60667。 此外，本發明化合物可與以下各者組合使用：親環素及 親免素拮抗劑（例如（但不限於）DEBIO化合物、NM-811及 環孢黴素及其衍生物）、激酶抑制劑、熱擊蛋白（例如， HSP90及HSP70)抑制劑、其他免疫調節劑，其可包括（但 不限於）干擾素（-α、_β、-ω、-γ、-λ或合成型），如Intron A、Roferon-A、Canferon-A300、Advaferon、Infergen、 Humoferon、Sumiferon MP、Alfaferone、IFN-β、Feron及 類似物；聚乙二醇衍生型（聚乙二醇化）干擾素化合物， PEG干擾素-a-2a(Pegasys)、PEG干擾素-a-2b(PEGIntron)、 聚乙二醇化IFN-a-conl及類似物；干擾素化合物之長效調 配物及衍生物，如與白蛋白融合之干擾素、Albuferon、 Locteron、及類似物；具有多種類型之控制遞送系統之干 157353.doc -25- 201213321 擾素（例如，ITCA-638、由DUROS皮下遞送系統遞送之ω-干擾素）；刺激細胞中之干擾素合成之化合物，如雷西莫 特（resiquimod)及類似物；白介素；增強1型輔助性Τ細胞 回應之發展之化合物，如SCV-07及類似物；鐸樣受體激動 劑，如 CpG-lOlOl(actilon)、異托拉濱（isotorabine)、 ANA773及類似物；胸腺素α-l ; ANA-245及ANA-246 ;二 鹽酸組胺；丙帕銘（propagermanium);四氣十氧化物 (tetrachlorodecaoxide);安普利淨（ampligen) ; IMP-321 ; KRN-7000 ;抗體（如西伐希爾（civacir)、XTL-6865及類似 物）及預防及治療疫苗，如InnoVac C、HCV E1E2/MF59及 類似物。此外，可藉由投與有效量之TNF-α拮抗劑，增強 包括投與NS5A抑制劑、I型干擾素受體激動劑（例如，IFN-〇〇及II型干擾素受體激動劑（例如’ IFN-γ)之任何上述方 法。適用於該組合療法之示例性非限制性TNF-a拮抗劑包 括 ENBREL、REMICADE、及 HUMIRA。 此外，本發明化合物可與被認為可有效治療HCV感染之 抗原生動物劑及其他抗病毒劑組合使用，例如（但不限於） 前藥>6肖β坐尼特（nitazoxanide)。墙°坐尼特可作為與本發明所 揭示之化合物組合及與適用於治療HCV感染之其他藥劑 (如peg干擾素a-2a及病毒。坐）組合之藥劑使用。 本發明化合物亦可與干擾素及聚乙二醇化干擾素之其他 形式、病毒。坐或其類似物（例如，特拉巴伐瑞 (tarabavarin)、樂弗維隆（levoviron))、微 RNA、小干擾性 RNA化合物（例如，SIRPLEX-140-N及類似物）、核苷酸或 157353.doc -26· 201213321

核苷類似物、免疫球蛋白、肝保護劑、消炎劑及NS5 A之 其他抑制劑一起使用。HCV生命週期中之其他目標之抑制 劑包括：NS3解螺旋酶抑制劑；NS4A輔助因子抑制劑；反 義寡核苷酸抑制劑，如ISIS-14803、AVI-4065及類似物； 經載體編碼之短髮夾型RNA(shRNA) ; HCV特異性核酶， 如錘頭樣核酶、RPI、13919及類似物；進入抑制劑，如 HepeX-C、HuMax-HepC及類似物；α-葡糖苷酶抑制劑， 如塞格斯韋（celgosivir)、UT-231B及類似物；ΚΡΕ-02003002及BIVN401及IMPDH抑制劑。其他說明性HCV抑 制劑化合物包括彼等揭示於以下公開案中者：美國專利案 第 5,807,876 號、第 6,498，178號、第 6,344,465 號、及第 6,054,472號；PCT專利申請公開案第WO 97/40028、WO

98/4038 1 、WO 00/56331 、WO 02/04425 、 WO 03/007945 、 W0 03/010141 、WO 03/000254 、 WO

01/32153、W0 00/06529、W0 00/18231、WO 00/10573、 WO 00/13708、WO 01/85172、WO 03/037893、WO 03/037894 、 WO 03/037895 、 WO 02/100851 > WO 02/100846 、 W0 99/01582 、 WO 00/09543 ' WO 02/18369 、 W0 98/17679 、 WO 00/056331 、 W0 98/22496、WO 99/07734、W0 05/073216、W0 05/073195 及 WO 08/021927號。 此外，可將（例如）病毒唑與干擾素之組合作為與至少一 種本發明化合物之多組合療法投與。本發明不限於上述類 別或化合物且涵蓋已知及新穎之化合物及生物活性劑組 157353.doc •27· 201213321 。預期本發明組合療法包括本發明群之—種化合物與本 發=群之其他化合物或本發明群以外之其他化合物之任何 予上可相合的組合，只要該組合不消除本發明組化合物 之抗病毒活性或其醫藥組合物之抗病毒活性。 。療法可依序進行’即先用一種藥劑治療’且隨後用 種藥劑（例如，在各治療包括不同的本發明化合物或 種’。療包括本發明化合物且另__種包括_或多種生物活 性劑時）或可在相同時_時）經兩種藥劑治療。順序療法 可包括在完成第一療法適當時間之後，再開始第二療法。 :夺使用兩種藥劑之治療可具有相同的日劑量或不同劑 ，。組合療法不-定限於兩種藥劑且可包括三種或更多種 藥劑。同時及順序組合療法之劑量將取決於該組合療法之 組分之吸收、分佈、代謝及排泄率，及熟習此項技術者已 知之其他因素。劑量值將隨著待緩解之病症之嚴重度而變 化。另外應瞭解，對於任何特定個體而t，特定劑量方案 及時間表可根據個體需要及熟習投與或監管投與該組合療 法技術者之判斷隨時間而調整。 投藥及醫藥組合物 本發明包括包含至少-種本發明化合物'個別異構體、 異構體之外消旋或非消旋混合物或其醫藥上可接受的鹽或 溶劑化物及至少一種醫藥上可接受的載劑、及視需要之其 他治療及/或預防成分之醫藥組合物。 一般而言，藉由提供類似效用之藥劑之任何可接受的投 藥模式，以治療上有效量投與本發明化合物。適宜的劑量 157353.doc 28· 201213321 範圍通常係每天1至_ mg，通常係每天u1〇〇mg，且經 常係每天1至3〇 mg，其取決於諸多因素，如待治療之疾病 之嚴重度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效 力、杈藥途徑及形式、與投藥相關之適應症、及參與醫生 之首込及經驗。治療此等疾病之一般技術者通常可無需過 度實驗及依賴個人知識及本申請案之揭示内容而確定本發 明化合物之治療上有效量。 、韦本毛明化合物係呈醫藥調配物（包括彼等適用於 經口（包括口頻及舌下）、直腸、[局部 '肺、陰道、或 非經腸（包括肌肉内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内）投與 者）或以適用於藉由吸入或吹入投藥之形式投與。典型的 投藥方式-般係使用方便的每曰給藥方案進行口服，其可 根據罹病程度而調整。 可將本發明化合物及一或多種習知佐劑、载劑、或稀釋 劑配置成醫藥組合物及單位劑量之形式。該等醫藥組合物 及單位劑型可由習知成分依常規比例組成，且含有或不含 其他活性化合物或成分.，且該等單位劑型可含有配合計畫 採用之日劑量範圍之任何適宜有效量之活性成分。該等醫 藥組合物可呈供口服使用之固體（如錠劑或填充膠囊）、半 固體 '粉劑、持續釋放調配物、或液體(如溶液、懸浮 液、乳液、_)或填充膠囊形式； <呈供直腸或陰道投 藥之栓劑形式，·或呈供非經腸使用之無菌可注射溶液形式 使用。因此，每錠劑含有約一（1)毫克或更廣泛約至約 -百⑽)毫克活性成分之調配物係適宜的代表性單位劑 157353.doc -29- 201213321 型0 本發明化合物可娜成多種口服劑型。該等醫藥組合物 及劑型可包括本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽作為活 性組分。該等醫藥上可接受的載劑可係固體或液體。固體 形式製劑包括粉劑、鍵劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、检劑、 及可分散粒劑。固體載劑可係一或多種亦可用作稀釋劑、 調味劑、增溶劑、调滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠 劑崩解劑、或封裝材料之物質。在粉劑中，载劑一般係微 細粉末固體，其係與活性組分微細粉末形成混合物。在旋 劑:组分-般係與具有必要之黏合能力之載劑依 ^比例展口’並壓縮成所需形狀及尺寸。該等粉劑及旋 劑較佳含有約-⑴至約七十（寧活性化合物。適宜的載 劑包括（但不限於）碳酸鎖、硬脂酸鎮、滑石、糖、乳糖、 果膠、糊精'澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基 :維素鈉、低熔㈣、可可脂、及類似物。術語「製劑」 ，欲包括活性化合物與作為載劑之封裝材料之調配物，其 提供其中含有或不含載劑t活性組分被與其組合的載劑包 圍之膠囊。類似地’亦包括扁囊劑及口含錠。錠劑、粉 劑膠囊、丸劑、扁囊劑、及口含鍵可於 形式。 月適於口服之其他形式包括液體形式製劑（包括乳液、糖 ^、馳劑、水溶液、水性懸浮液）、或意欲在使用前不久 轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液争 (例如在丙二醇水溶液中)製備，或可含有乳化劑，例如即 J57353.doc 201213321 構脂、單油酸山梨糖醇肝酯、或阿拉 :溶於水中並添加適宜的著色劍、香料、=: 製倩水溶液。可藉由將活性組分微細粉末 有黏性物質(如天然或合成膠質、樹脂、 〒基纖維素納及尹基纖維素、竣 懸洋劑）之水卜製備水性懸浮 乂形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液’且除該活性 …外，尚可含有著色劑、香料、安定劑、緩衝劑、人 工及天然甜味劑、分散劑、增㈣、增溶劑、及類似物。 本發明化合物亦可調配成供非經腸投藥（例如，藉由注 射例如决速沒射或連續輸注），且可呈單位劑型存在於 已=防腐劑之安瓶、預充式注射器、小體積輸注或多劑 =容器中。該等組合物可呈如含於油性或水性媒劑中之懸 浮液’合《$乳液之形式’例如含於水性聚乙二醇中之 溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包 括丙帛聚乙-醇' 植物油(例如撖欖油)及可注射有機 醋（例如，油酸乙㈤’且可含有調配劑，如防腐齊卜潤满 劑、、乳化劑或懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或者，該活 味成刀可呈泰末形式’其係藉由無菌固體之無菌單離法或 藉由自溶液冷純燥法獲得，並在❹之前經適宜媒劑 (例如’無菌、無熱原水）復水。 可將本發月化合物調配成供局部投藥至表皮之軟膏、乳 霜或洗劑或㉞皮貼片。例如，可利用添加適宜增稠劑及/ 或膠凝劑之水性或油性基f調配軟f及乳霜。可用水性或 油性基質調配洗劑，且其一般亦將含有一或多種乳化劑、 157353.doc 31· 201213321 安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、或著色劑。適用於局 部投與至口中之調配物包括於調味基質（通常係蔗糖及阿 拉伯膠或黃蓍膠）中包含活性劑之口含錠；於惰性基質（如 明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠）中包含活性成分之糖錠； 及於適宜液體載劑中包含活性成分之漱口水。 可將本發明化合物調配成供投藥之栓劑。首先，將低熔 點蠟（如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔化，隨後藉由 (例如）攪拌均勻分散活性組分。隨後，將熔融的均質混合 物倒入適宜尺寸之模具中，使其冷卻並固化。 亦可將本發明化合物調配成供陰道投藥用。除活性成分 以外，含有如技術界已知載劑之子宮帽、衛生棉條、乳 霜、凝膠、膏糊、泡洙或喷劑係適宜。 可將本發明化合物調配成供經鼻投藥用。藉由習知方 法，例如藉由滴管、吸液管或喷霧，將溶液或懸浮液直接 施用至鼻腔。可以單或多劑量形式提供該等調配物。在滴 官或吸液管之後一種情況下，此可藉由患者投與適當預定 量之溶液或懸浮液而實現。在噴霧情況下，此可藉由（例 如）計量型霧化喷霧泵實現。 可將本發明化合物調配成供氣溶膠投藥，尤其係投與至 呼吸道且包括鼻内投藥。該化合物一般將具有（例如）五（5) 微米或更小數量級之小粒度。可藉由技術界已知之方法 (例如藉由微粉化），獲得該粒度。該活性成分係提供於具 有適宜推進劑（如氣氟碳（CFC)’例如二氯二氟甲烧、王氯 氟曱烷、或二氣四氟乙烷或二氧化碳或其他適宜氣體）之 157353.doc •32- 201213321 加壓包中。該氣溶膠亦可方便地含有界面活性劑，如卵磷 脂。可藉由計量閥控制藥物劑量。或者，可以乾粉末形 式，例如該化合物於適宜粉末基質（如乳糖、澱粉、澱粉 衍生物，例如羥丙基曱基纖維素及聚乙烯吡咯啶（PVP))中 之粉末混合物，提供該等活性成分。該粉末載劑通常在鼻 腔中形成凝膠。可以單位劑型，例如明膠膠囊或軟片盒或 泡草包裝（可藉由吸入器自其投與粉末），提供該粉末:合 物。 “當需要時，可利用適於該活性成分之持續或控制釋放投 藥之腸洛衣來製備調配物β例如，可在經皮或皮下藥物遞 送裝置巾職本發明化合物1必需或希料續釋放該化 。物時及當患者對治療方案之順應性係重要時，此等遞送 系統係有利。經皮遞送系統中之化合物經常附著至皮膚黏 性固體支撐物。亦可將受關注之化合物與渗透增強劑（例 氮酮（1-十—烧基氮雜環庚_2酮））組合。亦可藉由手術 或注射，將持續釋放遞送系統皮下插入皮下層中。皮下植 入物將該化合物封裝於脂溶性膜(例如聚石夕氧橡膠或可生 物降解之聚合物，例如聚乳酸）中。 ▲該等醫藥製劑通常係呈翠位劑型。在此形式中，經常將 °亥製劑再分成含有適當數量之活性組分之單位劑量。該單 位劑型可係包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，如含於 J瓶或安口瓦中之封包键劑、膠囊、及粉劑。此外’該單位 =型:係膠囊、旋劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可係適 田數置之任何此等劑型之包裝形式。 157353.doc -33· 201213321 其他適宜的醫藥裁劑及其調配物係描述於Remingt(jn :

The Science and Practice of Pharmacy \995、由它 ψ

Martin編輯，Mack Publishing Company,第 19版，East〇n Pa中。 當可以原料化學品形式投與治療上有效量之式⑴化合物 及其醫藥上可接受的鹽以用於療法中時，可以醫藥組合物 形式提供該活性成分。因此，本發明另外提供一種醫藥組 合物，其包括治療上有效量之式⑴化合物或其醫藥上可接 受的鹽或其前藥及一或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋 劑、或賦形劑。當應用於組合時，該術語係指產生治療效 果之活性成分之組合量’無論係組合、連續或同時投與： 式（I)化合物及其醫藥上可接受的鹽係如上所述。該（等）載 劑、稀釋劑、或賦形就可與調配物之其他組分相容而言必 須可接S，且對其接受者無毒。根據本發明之另一離^ 亦提供:種製備醫藥調配物之方法，#包括將式⑴化合物 或其醫藥上可接受的鹽與一或多種醫藥上可接受的載劑、 稀釋劑或賦形劑混合。 當本發明組合物包括本發明化合物與一或多種其他治療 或預防劑之組合時’該化合物及其他藥劑通常係以單一療 法方案中通常所投與之劑量之約1〇至15〇%，丨更通常約 10至80%之劑量水平存在。 本發明之其他目標、優點及新_徵在熟習此項技術者 檢查其以下非意欲為限制性之實例時將變得顯而易見。在 該等實例中’推定付諸實施之步驟係以現在時描述，且已 157353.doc 34 - 201213321 在實驗室中進行之步驟係以過去時描述。 實例 根據US 2008/0299075(其以全文引用的方式併入本文中） 中所揭示之步驟，製備以下所示之化合物A-1至A-5。 步驟1

22 24a: R = Boc 24b: R = Η 24c:R = C0CH(i-Pr)NHC02Me

nh3+ *CI 20

步驟3 I ^ 步驟4

H-Pro-O-tert-第三丁基 + Me〇2C-Val-OH 28 30 步驟6 步驟8 -► Me02C-Val-Pro-OR'- 細 7'1-— 32a: R'=第三丁基 32b: R' = Η

ΝΗΟΟίΜβ1' + HO-Pro-Val-NHC02Me

34 可藉由將活化羧酸製備成反應性更高之形式（如醯基氣 或對稱性或混合酸酐）並使該活化衍生物與胺在惰性溶劑 (如含有或不含水作為共溶劑之DMF、DCM、THF、及類 似物）中，0。至60°C之溫度下，及一般在鹼（如Na2C03、 157353.doc -35- 201213321

NaHC03、K2C03、DIPEA、TEA或吡啶及類似物）之存在 下反應，以獲得醯胺，實現胺之醯化作用，以使肽連接至 該分子之其他部份（例如，步驟8)。使用熟習此項技術者已 熟知之標準試劑（如亞硫醯氣、草醯氣、磷醯氯及類似 物），將叛酸轉化成其酿基氣。可在驗（如DIPEA、TEA或 吡啶）之存在下，使用此等試劑。 可使用熟習此項技術者已知之活化酸’原位進行醢胺偶 聯以獲得肽（例如，步驟6)。此等活化酸係與胺直接反應， 以獲得醯胺。利用彼等肽偶聯步驟之該酸活化可包括視情 況在改性劑（如HOBt)之存在下，於含有或不含鹼（如 NMM、TEA或DIPEA)之惰性溶劑（如二曱基曱醯胺（DMF) 或二氯曱烷）中及0 °C至60 °C之溫度下，使用如EDC、 DCC、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-叁（二甲基胺基）鎸 (B0P)、六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基鱗（PyBrOP)、或對甲苯 續酸2-民-1-甲基。比咬鏽（向山（Mukaiyama)試劑）及類似物 之活化劑。或者，可在六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-四曱基脲鏽（HATU)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑 (HOAt)及TEA或DIPEA之存在下，於DMF、DCM或THF中 進行該反應。已評論胺之醯化作用（J. March，見上第417 425 1 .，ΐί. G. Benz, Synthesis of Amides and Related

Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt編輯，第 6卷，Pergamon出版社，Oxford 1991 第 381 至 411頁；參見 R. C. Larock，k Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, 157353.doc -36- 201213321 1989, VCH Publishers Inc.，New York ;第 972至 976 頁）。 通常藉由鈀催化偶聯反應進行芳基偶聯（例如步驟1〇)。 铃木（Suzuki)反應尤其適用於本文。鈴木反應係酸與芳 基或乙烯基函化物或三氟甲磺酸酯之鈀催化偶聯。典型的 觸媒係雙三鄰甲苯基膦氯化鈀（11)、叁气二亞苯甲基丙 酮）-二鈀（〇)/叁鄰甲苯基膦、叁_(二亞苯甲基丙酮）_二鈀 (〇)/叁（2-呋喃基）膦 '叁_(二亞苯甲基丙酮）_二鈀（1)/2,2,_ 雙-(二苯基膦基）-1-，1’-聯萘、肆_(三苯基膦）_鈀（〇)、 雙-(一苯基膦基）_二茂鐵-二氯化纪或醋酸纪11/1，3-雙-(三 苯基膦基）-丙烷。經常在鹼（如第三丁醇鈉、雙（三甲基矽 烷基）-鋰醯胺、碳酸鉀、碳酸鉋或三乙胺）之存在下，進行 該反應。可在多種有機溶劑（包括曱苯、Thf '二。惡烧、 1，2-二氣乙烷、DMF、DMS〇及乙腈、溶劑水溶液）中且在 雙相條件下，進行該反應。通常在約室溫至約15〇。(：下進 行反應。添加劑（例如，CsF、KF、T10H、NaOEt及KOH) 經常加速該偶聯。雖然鈐木反應中存在諸多組分（包括鈀 源 '配體、添加溶劑、溫度等），但是已確定諸多方案。 最近已揭示適用的一般條件。R Martin及s· L· Buchwaid， 众CTzem 心爻 2008 41(11):1461-73、A. F. Littke等人，乂 dw· CT^m·心c. 2000 122:4020-4028揭示在室溫下利用 Pdddbah/P(第三丁基h之與芳基酸之高產率鈴木交又偶 聯之條件，及在室溫下利用Pd(〇AC)2/P(C6Hn)3之三氟曱 確酸芳基自旨及乙烯酯之交叉偶聯條件。j· ρ· w〇lf等人，1 ▲· 1999 121:955〇_9561揭示利用以⑴八^/鄰 157353.doc -37· 201213321 (二第三丁基膦基）聯苯或〇-(二環己基膦基）聯苯之鈴木交 叉偶聯之有效條件。熟習此項技術者將可無需過度實驗而 確定令人滿意的方案。

h2n

CI

nh2

{(8)-1-[(3)-2-(6-溴-萘-2-基胺曱醯基）-。比咯啶-1-羰基]_ 2-曱基-丙基}-胺基曱酸甲酯（20)

將HATU(1.2當量）及DIPEA(1.2當量）添加至含於7 mL DMSO 中之 6-溴-萘-2-基胺（326 mg，1.47 mmol)及（S)-l-((S)-2-甲氧基-羰基胺基-3-曱基-丁醯基）-吡咯啶-2-羧酸 (400 mg，1.47 mmol)之溶液中。在室溫下，擾拌該混合物 16 h。將該反應溶於EtOAC(50 mL)中，並用水及鹽水清 洗。將有機層乾燥，濃縮並使用EtOAc/己烷作為洗脫劑在 矽膠上層析，以獲得標題化合物（3 00 mg)。 以類似方式製備下列化合物： 157353.doc -38- 201213321 {(S)-l-[(S)-2-(2-氯-喹啉_6_基胺曱醯基）-D比咯啶-1-羰 基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯； {(S)-l-[(S)-2-(6-演-萘基胺甲醯基）-〇比略咬_1_幾基]· 2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲醋； {(S)-l-[(S)-2-(5-溴-茚滿-卜基胺甲醯基）-吡咯啶-1-羰 基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲醋。 實例2 ((S)-l-{(S)-2-[6-(4-{2-[(S)小((S)-2-甲氧幾基胺基-3-甲 基-丁醢基）°比咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基）-萘-2-基胺 甲醯基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基）-胺基曱酸甲酯

用氮氣使含於DME(3 mL)及H20(1 mL)中之[(s)-2-甲基-l-((S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基二氧硼 _2_基）_笨 基]-1Η-咪唑-2-基}-吡咯啶-i_羰基）_丙基]_胺基曱酸甲酯 (300 mg)、20(1.1當量）及NaHC〇3(33當量）之混合物脫 氣。將Pd(PPh3)4(0.05當量）添加至該溶液中並在8〇<>c下 加熱該反應18 h。將該混合物冷卻至室溫’用£1〇心稀 釋’並用H2〇清洗。濃縮該有機層，並#由製備級肌^屯 化’以獲得 30 mg之22 : MS : 766.6 。 157353.doc •39· 201213321 類似地，製備下列化合物： [(S)-l-((S)-2-{5-[4-(l-{[(S)-l-((S)-2-甲氧羰基胺基_3_甲 基-丁醯基）-。比咯啶-2-羰基]-胺基}-茚滿-5-基）_苯基]-1H-味 唑-2-基}-°比咯啶-1-羰基）-2-甲基-丙基]-胺基曱酸甲酯。 MS ： 756(M+H) + ； ((S)-l-{(S)-2-[6-(4-{2-[(S)-l-((S)-2-甲氧羰基胺基-3-曱 基-丁酿基比°各°定-2-基]-3H-^ °坐-4-基}-苯基）_蔡_1_基胺 曱醯基]比洛咬-1-羰基}-2-曱基-丙基）-胺基曱酸甲酯。 MS ： 766.6 (M+H)+ ； ((S)-l-{(S)-2-[2-(4-{2-[(S)-l-((S)-2-曱氧羰基胺基 _3-甲 基-丁醯基）-°比咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基）_喹啉-6-基 胺曱醯基]-α比0各咬-1-鞋基}-2-曱基-丙基）-胺基甲酸甲酯。 MS : 767 (Μ+Η)+ » 實例3 HCV複製子試驗 此試驗測量式I化合物抑制HCV RNA複製之能力，及因 此其用於治療HCV感染之潛在效用。該試驗利用報導子作 為細胞内HCV複製子RNA含量之簡單讀出。將海腎螢光素 酶/wcz/erwe)基因引入基因型ib複製子結構ΝΚ5.1 (N. Krieger等人，/. Wr〇/· 2001 75(10):4614)之第一開放閱 讀框中（直接在内部核糖體進入位點（IRES)序列後），且經 由來自口蹄病病毒之自裂解肽2 A與新黴素磷酸轉移酶 (NPTII)基因融合（M.D. Ryan & J. Drew,五M50 1994 13(4):928-933)。在活體外轉錄之後，將rnA以電穿孔法 157353.doc -40- 201213321 導入人類肝癌Huh7細胞，並單離及擴增抗G418菌落。安 定選定之細胞系2209-23含有複製型HCV子基因組RNA， 且經複製子表現之海腎螢光素酶之活性反映其在細胞中之 RNA含量。在重複板（一個係不透明白色且一個係透明）中 進行該試驗，以平行測量化合物之抗病毒活性及細胞毒 性，其確保所觀測之活性並非由於細胞增殖減少或由於細 胞死亡。 在具有5%胎牛血清（FBS，Invitrogen目錄號10082-147)之 Dulbecco’s MEM (Invitrogen 目錄號 10569-010)中培養表現 海腎螢光素酶報導子之HCV複製子細胞（2209-23)，並以 5000細胞/孔置於96孔板上，並培養過夜^ 24小時後，將 化合物在培養基中之不同稀釋液添加至該等細胞中，隨後 在37C下再培養3天。在培養結束時，收集白色板中之細 胞’並藉由使用海腎螢光素酶檢測系統（Pr〇inega目錄號 E2820)測量螢光素酶活性。以下段落中所述之所有試劑係 含於製造商之套組中，且遵循製造商之指示來製備試劑。 用1〇〇 μΐ^/孔之磷酸鹽緩衝鹽水（pH 7.0)(PBS)清洗該等細胞 一次，並用20 μΐ之lx海腎螢光素酶試驗裂解緩衝液裂解， 然後在室溫下培養20 min。隨後，將該板插入Centr〇 [Β 960 微孔板照度計（Berthold Technologies)中，並將 loo μΐ 海 腎螢光素酶試驗緩衝液注入各孔中，且使用2秒延遲2秒測 1之程式測量信號。可自如上所述之螢光素酶活性減少百 分比相對於藥物濃度之曲線計算即，將複製子含量相 對於未經處理之細胞對照值減少50%所需之藥物濃度）。 157353.doc •41 · 201213321 使用購自Roche Diagnostic之WST-1試劑（商品目錄號 1644807)進行細胞毒性試驗。將10微升WST-1試劑添加至 透明板之各孔中，該透明板包括僅含有培養基之孔作為空 白對照。隨後，在37 °C下培養細胞2 h，且使用MRX Revelation微量滴定板讀數器（Lab System)在450 nm下（參 考過濾器在650 nm下）測量OD值。同樣地，可自如上所述 之WST-1值減少百分比相對於藥物濃度之曲線計算CC5〇(將 細胞增殖相對於未經處理之細胞對照值減少50%所需之藥 物濃度）。 實例4 如此實例中所述，製備供經由若干途徑投與之本發明化 合物之醫藥組合物。 口服組合物（A) 成分 重量％ 活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成分混合並分配至各含有約1 〇〇 mg之膠囊中； 個膠囊將係約總日劑量。 口服組合物（B) 成分 重量％ 活性成分 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成分組合，並使用溶劑（如曱醇）造粒。隨後，將 157353.doc -42- 201213321 該調配物乾燥，並利用適當的錠劑機器形成錠劑（含有約 20 mg活性化合物）。 口服組合物（C) 成分 重量°/〇 1.0 g 0.5 g 2.0 g 0.15 g 0.05 g 25.5 g 12.85 g 1.0 g 0-035 ml 0.5 mg 補足至100 ml 活性化合物 富馬酸 氣化納 對羥基苯曱酸甲酯 對經基笨甲酸丙酿 砂糖 山梨糖醇(70%溶液） 石夕酸鎮铭K(Vanderbilt Co.) 香料 著色劑 蒸餾水 將該等成分混合形成口服懸浮液 將活性成分溶於部份注射用水中。隨後，攪掉添加足量 氯化鈉，以使該溶液等渗。利用其餘注射用水將該溶液之 重量補足，經由0.2微米膜過遽m，並在無菌 封裝。 以上描述或以ft請專利範圍中所揭示之以特定形 用於實現所㈣之功能之方法、或詩獲得所揭示的社果 之方法或製程表示之特徵可視情況單獨或以此等特徵之任 何組合利用，以實現本發明之多種形式。 157353.doc -43- 201213321 為明確及理解之目的，已藉由闡述及實例一定程度地詳 細描述上述本發明。熟習此項技術者將瞭解，在隨附申請 專利範圍之範疇内可進行改變及改良。因此，應瞭解，以 上描述意欲為說明性而非限制性。因此，本發明之範圍不 應參考以上描述來確定，而應參考以下隨附申請專利範 圍，及該等申請專利範圍所具有之全部等效物來確定。 本文所引用之專利案'公開申請案、及科學文獻建立熟 習此項技術者之知識，且以全文引用的方式併入本文中， 該引用之程度就如同已特定及個別地指示將各案以引用的 方式併入一般。本文所引用之任何參考文獻與本說明書之 特定教示之間的任何矛盾應根據後者來解決。同樣地，詞 語或短語之技術理解定義與本說明書中所特錢示之詞語 或短語之定義間的任何矛盾應根據後者來解決。 157353.doc •44.

Claims (1)

1. 201213321 七、申請專利範圍： 1· -種式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，

   其中： A係選自由視情況經取代之下式基團組成之群之基 團： 其等各視情況經Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw烷氧 基、鹵素、羥基、羧基、Cw烷氧羰基、Cl_6羥烷基、 C3.7環烷基、氰基或（CH2V3NRaRb取代， m係1或2， η係0或1， 各X及Ζ獨立地為CH或Ν ’限制條件為不多於兩個X係 Ν， Υ係 C(=0)、0、S、或 NR7， R1係視情況經Cw醯基、苯甲醯基或Cw烷氧幾基N_af 化之甘胺酸或脂族胺基酸， R2係 Pro-R1 或 Ala-R1， 157353.doc 201213321 R3係氫或Cl.6烷基， R4係氫、Cl-6烷基、c3_6環烷基、CN6鹵代烷基、C,.6 經烧基、ci-4烷氧基-Cw烷基、或（CH2)G.3NRaRb， r5係氫、CV6烷基、Cw鹵代烷基、Cw羥烷基、Cy 烧氧基_ci-6烷基、或（CH2)〇_3NRaRb， r6係氫、Cm烷基、CN6鹵代烷基、Cw羥烷基' CU3 院氧基_ci-6烷基、氰基-Cw烷基、或羥基保護基， R7係氫、CN6烷基、或氮保護基， 1^及Rb獨立地為氫或Cl_6烷基。 2·如請求項！之化合物，其中Ri及R2包括（[)_脯胺酸、（乙）_ 绳胺酸及（L)-脂族胺基酸片段。 3·如請求項2之化合物，其中Ri係視情況經保護之（L)_纈胺 酸殘基。 4. 如請求項2之化合物，其中R2係（L)_pr〇_Ri。 5. 如請求項1之化合物，其中R3係氫。 6. 如請求項1之化合物，其中Z係CH。 7·如請求項1之化合物，其中A係選自由以下各者組成之群 之基團：

   其中X、γ、R4、R5、R6、m、及n係如請求項i中所定 157353.doc 201213321 義 之2項7之化合物，其中A係選自由以下各者組成之群

   9.如請求項1至8中任一項之化合物，其係選自： ((S)-l-{(S)-2-[6-(4-{2-[(S)-l-((S)-2-甲氧羰基胺基 _3. 甲基-丁醯基）-°比略咬-2-基]-311-°米°坐-4-基}-苯基）_萘_2· 基胺曱醯基]-吡咯啶-1-羰基卜2-甲基-丙基）-胺基曱酸甲 [(S)-l-((S)-2-{5-[4-(5-{[(S)-l-((S)-2-曱氧幾基胺基-3-曱基-丁醯基）-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-5,6,7,8-四氫-萘-2-基）_苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基）-2-曱基-丙基]-胺基甲酸甲酯、 ((S)-l-{(s)-2-[2-(4_{2_[(S)_1-((S)-2-甲氧幾基胺基 _3_ 曱基-丁醯基）-°比咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基）-喹琳_ 6_基胺甲醢基]-°比洛11定-1·幾基}-2_甲基-丙基）-胺基甲酸 I57353.doc 201213321 曱酉旨、 |^>1«&2-{5_[4_(1_{[(8)_1_((8)_2_曱氧幾基胺基_3_ 曱基:丁醯基）、〇比0各咬_2幾基卜胺基卜節滿_5_基）·苯基]_ 1H_°米。坐冬基卜吧咯咬-1-獄基）-2_曱基-丙基]-胺基曱酸 曱酯、 ^_ι_α&~5·[4_(5_{[⑻·i(⑻_2甲氧羰基胺基 _3_ 甲基-丁醯基）·。比°各咬-2-叛基]-胺基}-蔡-2-基）-苯基]-1H- 咪唑-2-基}-。比咯啶_丨_羰基）_2_曱基-丙基]-胺基甲酸甲 酯、 [⑻+«sx-{5_[4_(1_{[(s)1_((s)_2 曱氧幾基胺基 3-甲基-丁酿基）—比咯啶-2-羰基]-胺基}-異喹琳冬基）_笨 基]-1H-咪吐-2-基卜比π各咬_w炭基）_2_甲基.丙基卜胺基甲 酸曱酯、 ((δ)_1_{(^2_[6-(4-{2-[(3)·1-((3)-2-甲氧幾基胺基-3_ 曱基-丁醯基比咯啶_2_基]_311_咪唑_4_基卜苯基）喹啉_ 2-基胺甲醯基]-吡咯啶羰基卜2-甲基-丙基）_胺基甲酸 曱酯、 [(S)-l-((S)-2-{5-[4-(2-{[(S)-l-((S)-2-甲氧幾基胺基-3_ 曱基-丁醯基）-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-1Η-苯并咪唑_5_基）-苯基]-1H-咪唑-2-基}-〇比咯啶-1-羰基）-2-甲基-丙基]-胺基 曱酸曱酯、 ((S)-l-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-l-((S)-2-甲氧羰基胺基·3_ 曱基-丁醯基）-〇比0各咬-2-基]-3Η-Ρ米。坐-4-基}-苯基）_茚滿· 2-基胺甲酿基]比哈咬_1_幾基卜2_曱基-丙基）-胺基甲酸 157353.doc -4- 201213321 甲酯、 ((S)-l-{(S)-2-[6-(4-{2-[(S)-l-((S)_2_ 甲氧羰基胺基 _3_ 曱基-丁醯基）-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基）-1，2,3,4-四氫-萘-2-基胺甲醯基]_吡咯啶_1_羰基卜2_曱基_ 丙基）-胺基甲酸甲酯、 ((S)-l-{(S)-2-[5-(4-{6-[((S)-l-乙酿基 _D比咯啶_2_羰基）_ 胺基]-喹啉_2-基}-苯基）-1H-咪唑-2-基]-。比咯啶-1 -羰基}-2-曱基-丙基）_胺基甲酸曱酯、 ((S)-l-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-l-((s)-2-曱氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基）-。比°各°定-2-幾基]，2,3,4-四氫-異啥琳-6-基}-苯基）-1Η-咪唑-2-基]-η比咯啶_丨_羰基甲基丙基）_ 胺基甲酸甲酯、 ((S)-l-{(S)-2-[5-(4-{6-[((S)-l -異 丁酿基-。比 B各咬 _2_ 幾 基）-胺基]-啥淋-2-基}-苯基）-lH-e米唾-2-基]比u各咬_1_幾 基}-2 -甲基-丙基）-胺基曱酸曱g旨、 [(S)-2- f 基-l-((S)-2-{5-[4-(6-{[(S)-l-(3-甲基-丁醯 基）-°比洛咬-2-叛基]-胺基丨-啥琳_2_基）-苯基]-1H-”米唾-2-基}-吡咯啶-1-羰基）-丙基]-胺基曱酸曱酯、 ((S)-l-{(S)-2-[5-(4-{6_[((s)-l·苯甲醯基-吡咯啶_2_ 羰 基）-胺基]-喹啉-2-基卜笨基）_1H_,唑_2_基]_β比咯啶_丨_羰 基}-2-甲基-丙基）-胺基甲酸曱醋、 ((S)_l-{(S)-2-[(4、2、[⑻(⑻_2_ 甲氧幾基胺基 _3_ 曱 基-丁酿基基]基卜聯苯冰基甲 基）-胺甲醯基Η比口各交]_幾基}_2_甲基_丙基）_胺基甲酸 157353.doc 201213321 甲酯。 ίο. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 一種抑制細胞中之HCV複製之活體外方法，其包括投與 如清求項1之化合物至該細胞。 一種組合物，其包含如請求項丨之化合物及醫藥上可接 受的賦形劑。 如請求項1至8中任一項之化合物，其係用作治療上活性 物質。 種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其係用於 製備用於治療或預防C型肝炎病毒（HCV)感染之藥物。 如β求項13之用途，其中該藥物係與免疫系統調節劑、 抑制HCV複製之抗病毒劑、或其組合一起組合使用。 如明求項14之用途，其中該免疫系統調節劑係干擾素或 化學衍生干擾素。 如清求項14之用途，其中該抗病毒劑係選自由Hcv蛋白 酶抑制劑、另-HCV聚合酶抑制劑' HCV解螺旋酶抑制 劑、HCV引發酶抑制劑、HCV融合抑制劑、及其組合組 成之群。 ° 如喵求項1至8中任—項之化合物，其係用於治療或預防 C型肝炎病毒（HCV)感染。 157353.doc 201213321 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   157353.doc