TW201208679A - Sigma receptor inhibitors - Google Patents

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Jover Antoni Torrens
Fernandez Jose Luis Diaz
Moure Ana Maria Caamano
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Esteve Labor Dr
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Description

201208679 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關對於σ-受體具有藥理活性之化合物，更明 確地說係有關一些吡唑衍生物，有關此等化合物之製備方 法，有關包含該等化合物之醫藥組成物，及彼等用於治療 或預防之用途，特別是用於治療或預防σ-受體媒介之疾病 或病症。 〇 【先前技術】 近年來，藉由更佳地暸解與目標疾病（target diseases) 相關聯之蛋白質以及其他生物分子的結構，已大幅幫助新 治療藥劑之探尋。該等蛋白質中一種重要類別爲σ-受體， 其係可能與類鴉片之煩躁不安、迷幻及強心劑效果有關之 中樞神經系統（CNS)之細胞表面受體。從σ-受體的生物學 及功能硏究已呈現出σ-受體配位子可用於治療精神病及運 Q 動失調，諸如與杭汀頓氏舞蹈症（Huntington’s chorea)或陶 氏症候群（Tourette's syndrome)相關聯以及帕金森氏症（ Parkinson's disease)中之肌張力不全與遲發性不自主運動 及運動障礙（Walker，J.M.等人，Pharmacological Reviews， 1 990，42，3 5 5)之證據。已有報告指出習知σ-受體配位子 林卡哩（rimcazole)臨床上顯示出治療配位基之效果（Snyder, S.H.，Largent，B.L. J. Neuropsychiatry 1 989，1，7)。該 σ 結合位置對於特定鴉片苯並味吩（benzomorPhans)之右旋異 構物，諸如（+)SKF 10047、（+)環哩辛（cyciazocine)&(+)潘 201208679 他唑新（pentazocine)以及某些嗜睡症用藥諸如哈泊度 (haloperidol)具有優先親和性。 該σ -受體具有至少兩種亞型，其可藉由該等藥理活性 藥物之立體選擇性異構物予以辨別。SKF 1 0047具有對於 σ-l位置之毫微莫耳（nanomolar)親和性及具有對於σ_2位 置之微莫耳（micromolar)親和性。哈泊度（Haloperidol)對 於此二種亞型具有相似親和性。內源性σ配位子尙未爲人 所知，惟已提出黃體激素爲其中一者。可能之<7位置媒介 之藥物效果包括調節麩胺酸鹽受體功能、神經傳導物反應 、神經保護、行爲及認知（Quirion, R.等人，1^1^3?1^1'1113(：〇1· Sci.，1 992，1 3:85-86)。大部分硏究已表明σ結合位置（受 體）爲訊息傳導串級之質膜基本要素。先前提出具有選擇 性σ配位子的藥物已被評估作爲抗精神病藥物（Hanner, Μ. 等人，Proc. Natl. Acad. S ci., 1 996, 9 3:8 072-8 077)。CNS 、免疫系統及內分泌系統中存在σ -受體已意指其可作爲這 三種系統之間的聯結。 考慮到σ-受體之促效劑或拮抗劑的可能治療應用，有 相當多的硏究已導向發現選擇性配位子。因此，先前技術 揭示不同σ-受體配位子。 國際專利申請案WO 9 1/09594大致描述廣泛類別之 σ-受體配位子，其中一些爲4 -苯基哌哄、-四氫-吡啶或-哌 哄化合物’其環Ν原子上具有隨意地經取代之芳基或雜芳 基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基。術 語芳基及雜芳基係由許多此等取代基所定義。 -6- 201208679 歐洲專利申請案EP 0 414 289 A1大致揭示一類 1，2,3,4-四氫-螺[萘-1,4'-哌啶]及1，4-二氫-螺[萘-1，4’-哌啶 ]衍生物，其哌啶N原子經宣稱具有選擇性σ-受體拮抗活 性之烴基取代。術語烴於該專利中定義涵蓋所有可能直鏈 、環狀、雜環等基團。然而，只明確揭示哌啶氮原子處具 有苯甲基、苯乙基、環烷基甲基、呋喃基或噻吩基甲基或 較低碳烷基或烯基作爲烴取代基之化合物。描述該等化合 物以優於200 nM之效價自σ位置置換氫化聯甲苯胍（DTG) 。提出1'-苯甲基-1，2,3,4-四氫-螺[萘-1，4'-哌啶]作爲特佳 之化合物。 歐洲專利申請案ΕΡ 0 445 974 Α2大致描述對應之螺[ 二氫化茚- I,4'-哌啶]及螺[苯並環庚烯-5,4’-哌啶]衍生物。 再次，只描述該等化合物以優於200 nM之效價自σ位置 置換氫化聯甲苯胍（DTG)。 歐洲專利申請案ΕΡ 0 43 1 943 Α另一極廣泛類別之螺 0 哌啶化合物，其哌啶N原子經取代且主張可用作抗心律不 整藥及用於受損心泵（cardiac pump)功能。該應用舉出數 種化合物爲例，其大部分之螺環系統中含有側氧基及/或 磺醯基胺基取代基。在其餘化合物中，主要部分具有附接 於該螺核之其他極性取代基及/或其在哌啶N原子上具有 某些極性取代基。未建議或指示該等化合物對於σ-受體的 效果。 專利申請案ΕΡ 518 805 Α及W0 02/102387描述具有 哌啶或螺哌啶結構之σ-受體配位子。 201208679 關於本專利申請案中所描述之化合物的化學結構，先 前技術中已有一些文獻揭示吡唑衍生物，其特徵特別是在 該吡唑基之不同位置經胺基烷氧基取代。 專利US 4,3 3 7,263揭示1-芳基-4-芳基磺醯基-3-胺基 丙氧基-1H-吡唑，其中該胺基可由N-環基建構爲味啉、哌 啶或吡咯啶基。其可用作降血脂劑或降血膽固液劑。 專利FR 2301 250描述與上述提及者類似之化合物， 諸如1,4-二芳基-3-胺基烷氧基吡唑，其中該胺基包含吡咯 啶、哌啶、羥基哌啶、味啉或哌哄衍生物。 專利申請案US2003/0144309提及第3位經二甲基胺 基乙氧基取代且第 4位存在嘧啶基之吡唑。其係用作 JNK3、Lck或Src激酶活性之抑制劑。 國際專利申請案 WO 02/092573描述經取代哌唑 (pirazole)化合物作爲SRC及其他蛋白質激酶之抑制劑。 國際專利申請案W0 2004/01 796 1揭示第3位經直接 結合於環狀醯胺之烷氧基的吡唑化合物，其係用於治療性 處理及/或預防病患之性荷爾蒙相關病症。 專利US 6,492,529描述用於治療發炎性疾病之吡唑衍 生物。該等化合物之第5位存在脲基，該脲基在某些情況 下鍵結於味啉環氧基。 國際專利申請案W0 04/0 1 6592提到用於抑制蛋白質 異戊二烯化之吡唑化合物，其在第5位特別包含直接結合 於環狀醯胺之烷氧基。 然而’該等文獻無一者建議該等化合物對於σ_受體的 -8- 201208679 效果。 WO 2006/021462 及 WO 2007/098964 描述作爲 σ-受體 之選擇性抑制劑的吡唑衍生物。該等化合物之第3位存在 烷氧基。 仍需要發現對於σ-受體具有藥理活性之化合物，其係 有效且具有選擇性，具有良好「可成藥性（drugability)」
性質，即，與投藥、分布、代謝及排出相關的良好藥理性 質。 【發明內容】 本發明之發明人已意外發現一族獨特的吡唑衍生物， 其爲σ-受體之特別選擇性抑制劑。該等化合物存在吡唑基 ’其特徵爲第3位經末端含有胺及隨意的中間氧雜部分的 烷基鏈取代。 因此’本發明之一實施樣態有關通式（I)之化合物： 〇
-9- (I) 201208679 其中 、R戈表經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經 取代或2未仏取代之方基；或經取代或未經取代之環院基； R及R3係相同或不同，其代表氫原子；F; C1; Br I; Ck OH; SH; ΝΗ2; CN;經取代或未經取 : 代或未經取代稀基；經取代或未經取代焼氧 =未經取代環院基；經取代或未經取代芳基；經取代= ㈣代之方族或非芳族雜環基；經取代或未經取代# 基烷基；經取代或未經取代芳 兀 ^ _ 取代方基院基，’經取代或未經取代 之芳族或非芳族雜環基院s ; (c _R 取代 货· 。 ，基，（C = 〇)-〇-R8 基，S(〇)t-R 基；或（c = 〇)nr1()r11 基； R4及R5係相同或不同’其代表氫原子 經取代院基；經取代或未㈣代^ ^未 护结甘^ 取代或未經取代 =氣基；經取代或未經取代環院基；經取代或未經 ’經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基 未經取代環㈣㈣；經取代或未經取代芳基燒基· ^或 代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；(c:)r:經取 (c，-〇H ; s(〇)t_R9 基；或心〇)韻>"基基； 或 ， 一其等與所附接之氮原子—起形成經取代或未 芳族或非芳族雜環基； 代之 X代表氧原子或CH-RU基，其中Rl2係選自H、 、SH、0H、NH2、CF3、CI、F、& j 及 cn 、CH3 m係選自1、2、3及4 ; -10- 201208679 n係選自n3及4_ "系選自U及3; R7、R8、r9 i〇 ^ — R 及R11係相同或不间 ^ 子，經取代或未經 门，其代表氫原 烯基；經取代戌未繂CM烷基’經取代或未經取代C2-6 環院基高=取代一基；經取代或未經取代 族或非芳族雜環基.奶 取代或未經取代之芳
代或未經取代芳代或未經取代環院基烷基；經取 族雜環基院基； 經取代或未經取代之芳族或非芳 或其藥學可接受之酿 u德 又、異構物、目丨j藥或其溶劑合物。 、本發明另一實施樣態有關製備如上述定義之式（ι)化合 物或其鹽、異構物或溶劑合物的方法。 本發明另一實施樣態提及藥物或醫藥組成物，其包含 則文定義之式（I)之化合物或其藥學可接受之鹽、異構物、 前藥或溶劑合物’及藥學可接受之賦形劑。 本發明之另一實施樣態提及前文定義之式⑴化合物用 作藥物’特別是用於治療及/或預防σ-受體媒介之疾病或 病症。 本發明之另一實施樣態提及前文定義之式（I)化合物用 於製造治療及/或預防σ-受體媒介之疾病或病症的藥物之 用途。 本發明另一實施樣態提及用於治療及/或預防σ_受體 媒介之疾病或病症的方法’該方法包括對需要此種治療或 預防之對象投藥有效量之前文定義之式（1)化合物。 -11 - 201208679 在一具體實例中，該σ-受體媒介之疾病或病症係選自 由以下者所組成之群組：下痢；脂蛋白失調；偏頭痛；肥 胖症；高三甘油酯；乳糜微粒血症；異常β -脂蛋白血症； 高脂蛋白血症；高血脂症；混合性高血脂症；高膽固醇血 症；脂蛋白失調；高三酸甘油脂血症；單發性高三酸甘油 脂血症；遺傳性高三酸甘油脂血症；異常β-脂蛋白血症； 關節炎；高血壓；心律不整；潰瘍；學習、記憶及注意力 不足；認知障礙；神經變性疾病；髓鞘脫失疾病：對於藥 物及包括古柯鹼、安非他命、乙醇及尼古丁等化學物質成 癮；遲發性不自主運動；缺血性中風；癲癇；中風；壓力 ;癌症；精神病症，特別是憂鬱、焦慮或精神分裂症；發 炎；及自體免疫疾病。 在其他具體實例中，該σ-受體媒介之疾病或病症係選 自由以下者所組成之群組：疼痛，較佳爲神經病性疼痛、 發炎性疼痛或牽涉觸覺痛及/或感覺過敏之其他疼痛病症 〇 在其他具體實例，式（I)化合物係用作藥理工具。 該等實施樣態及其較佳具體實例另外亦在申請專利範 圍中定義。 發明詳細說明 在本發明內容中，以下術語具有如下詳細意義。 「烷基」係指由1至12個碳原子所組成之直鏈或支 鏈烴鏈基團，不含不飽和，且係藉由單鍵附接於該分子之 -12- 201208679 其餘部分’例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第三丁基'正戊基等。烷基可隨意地經一或多個取代基取 代，該等取代基係諸如芳基、鹵基、羥基、烷氧基、羧基 、氰基、羰基、醯基、烷氧基羰基、胺基、硝基、锍基、 院硫基等。較佳之烷基具有1至6個碳原子。若被芳基取 代’其對應於「芳基烷基」，諸如苯甲基或苯乙基。若被 雜環基取代，其對應於「雜環烷基」。若被環烷基取代， 0 其對應於「環烷基烷基」。 「烯基」係指由2至12個碳原子所組成之直鏈或支 鏈烴鏈基圑，其含有至少一個不飽和，且係藉由單鍵附接 於該分子之其餘部分。烯基可隨意地經一或多個取代基取 代’該等取代基係諸如芳基、鹵基、羥基、烷氧基、羧基 、氰基、羰基、醯基、烷氧基羰基、胺基、硝基、锍基、 院硫基等。較佳之締基具有2至6個碳原子。 「環烷基」係指安定之3員至10員單環或雙環基團 〇 ，其係飽和或部分飽和，且只由碳及烴原子組成，諸如環 己基或金剛烷基。除非說明書中另外陳述，否則術語「環 烷基」意指包括隨意地經一或多個取代基（諸如烷基、鹵 基、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基羧基、烷氧基羰基 )取代之環烷基。 「芳基」係指單及多芳環基團，包括含有分開及/或 稠合之芳基的多環基團。典型芳基含有1至3個分開或稠 合之環及6至約18個碳環原子’諸如苯基、萘基、節基 、菲基（fenanthryl)或蒽基（anthracyl)基。該芳基可隨意地 -13- 201208679 經一或多個取代基取代，該等取代基係諸如羥基、锍基、 鹵基、院基、苯基、烷氧基、鹵烷基、硝基、氰基、二烷 基胺基、胺基烷基、醯基、烷氧基羰基等。 「雜環基」係指安定之3員至15員環基團，其係由 碳原子及一至五個雜原子組成，該等雜原子係選自氮、氧 及硫組成之群組，較佳爲具有一或多個雜原子之4員至8 員環’更佳爲具有一或多個雜原子之5員或6員環。其可 爲芳族（即，「雜芳基」）或非芳族。爲了本發明目的，該 雜環可爲單環系統、雙環系統或三環系統，其可包括稠環 系統；且可隨意地氧化該雜環基中之氮、碳或硫原子；該 氮原子可隨意地被四級化；及該雜環基團可部分或完全飽 和’或可爲芳族。此等雜環之實例包括但不偈限於氮呼、 本並咪哩、苯並噻哗、咲喃、異噻哩、咪哩、[[引哄、喊陡 、哌哄、嘌呤 '喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素、味啉 ;吡咯、吡唑、噚唑、異噚唑、、三唑、咪哩等。 「院氧基」係指式- ORa之基團，其中Ra爲如前文所 定義烷基，其具有一或多個（例如1、2、3或4個）氧鍵聯 及1至約12個碳原子或較佳爲丨至約6個碳原子，例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基等。 「胺基」係指式-NH2、-NHRa或-NRaRb之基團，其隨 意地經四級化，例如甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺 基、丙胺基等。 「鹵素」、「鹵基」或「hal」係指溴基、氯基、碘 基或氟基。 -14- 201208679 此處稱爲本發明化合物中之經取代基團者係指可在一 或多個可用位置（例如第1、2、3或4位）經一或多個合適 基團取代的指定部分，該等合適基團係例如鹵素，諸如氟 基、氯基'溴基及碘基；氰基；羥基；硝基；疊氮基；醯 基，諸如烷醯基，例如Ci-6烷醯基等；甲醯胺基；烷基， 包括具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子及更佳 爲具有1至3個碳原子者；烯基及炔基，包括具有一或多 0 個（例如1、2、3或4)個不飽和鍵聯及2至約12個或2至 約6個碳原子之基團；具有一或多個（例如1、2、3或4) 氧鍵聯及1至約12個碳原子或1至約6個碳原子之烷氧 基；芳氧基，諸如苯氧基；烷硫基，包括具有一或多個（ 例如1、2、3或4)硫醚鍵聯及1至約12個碳原子或1至 約6個碳原子之部分；烷基亞磺醯基，包括具有一或多個 (例如1、2、3或4)亞磺醯基鍵聯及1至約12碳原子或1 至約6碳原子之部分；烷基磺醯基，包括具有一或多個（ ❹ 例如1、2、3或4)磺醯基鍵聯及1至約12碳原子或1至 約6碳原子之部分；胺基烷基，諸如具有一或多個（例如1 、2、3或4)N原子及1至約12碳原子或1至約6碳原子 之基團；具有6或更多個碳之碳環芳基，特別是苯基或萘 基，以及芳烷基，諸如苯甲基。除非另外指示，否則隨意 地經取代之基團可在該基團之每一可替代位置具有取代基 ，且各取代基彼此獨立。 術語「鹽」應理解爲本發明中所使用之活性化合物的 任何形式，其中該化合物呈離子形式或帶電荷且偶合於相 -15- 201208679 對離子（陽離子或陰離子），或呈溶液形式。此定義亦包括 該活性分子與其他分子及離子的四級銨鹽及錯合物’特別 是經由離子相互使用所形成之錯合物。該定義特別包括生 理可接受鹽；該術語應理解爲等同於「藥學可接受之鹽」 〇 本發明內容中之術語「藥學可接受之鹽」意指當以適 當方式用於治療、施加或使用於（特別是）人類及/或哺乳類 時生理上可耐受之任何鹽（通常意指其無毒性，特別是因 相對離子之故）。該等生理可接受之鹽可以陰離子或酸形 成，且在本發明內容中係理解爲藉由本發明所使用之至少 一種化合物所形成，通常經質子化，例如於氮中，特別是 用於人類及/或哺乳類時之諸如陽離子與至少一種生理耐 受陰離子。該定義明確包括本發明內容中之藉由生理耐受 之酸所形成的鹽，即特定活性化合物與生理耐受有機或無 機酸之鹽（特別是用於人類及/或哺乳類時）。此類型之鹽的 實例係使用以下者形成：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸 、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、苯乙醇 酸、反丁烯二酸、乳酸或檸檬酸。 本發明之術語「溶劑合物」應理解爲意指本發明中活 性化合物之任何形式，其中該化合物係藉由非共價鍵鍵結 於其他分子（通常爲極性溶劑），尤其包括水合物及醇化物 ，例如甲醇化物。較佳之溶劑合物爲水合物。 本發明之化合物可呈結晶形式或爲自由化合物或爲溶 劑合物’且希望二者形式均在本發明範圍內。本技術中大 -16- 201208679 致已知溶劑合之方法。適用之溶劑合物爲藥學可接受之溶 劑。特定具體實例中，該溶劑合物爲水合物。 爲式（I)化合物之前藥的任何化合物亦在本發明範圍內 。術語「前藥係以其最廣義使用且包括在活體內轉化成本 發明化合物之衍生物。前藥之實例包括但不侷限於式（I)化 合物之衍生物及代謝物，其包括生物可水解部分，諸如生 物可水解醯胺、生物可水解酯、生物可水解胺基甲酸酯、 0 生物可水解碳酸酯、生物可水解醯基尿素，及生物可水解 磷酸酯類似物。較佳地，具有羧基官能基之化合物的前藥 爲該羧酸之較低碳烷酯。該等羧酸酯係藉由酯化存在該分 子中之任何羧酸部分而共價形成。前藥通常可使用習知方 式製備，諸如以下文獻所描述之方法：Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第 6 版（Donald J. Abraham 編，2001，Wiley)、"Design and Applications of Prodrugs"(H. Bundgaard 編，1 98 5， Harwood Academic Publishers)及 ◎ Krogsgaard-Larsen 等人之"Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis(April 2002)。 由上述式（I)所表示之本發明化合物視手性中心之存在 而可包括鏡像異構物或視多重鍵之存在而可包括異構物（ 例如Z、E)。該單一異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物 及其混合物在本發明範圍內。 此外，此處所指之任何化合物可存在爲互變異構物。 更明確地說，互變異構物係指均衡存在且容易從一種異構 形式轉變成其他者之化合物的二或多種結構異構物。常見 -17- 201208679 互變異構對爲胺-亞胺 '醯胺-醯亞胺酸、酮-烯醇、內醯 胺-內醯亞胺等。 除非另外說明，否則本發明之化合物亦意指包括同位 素標記形式，即，僅於一或多種富同位素原子存在下不同 之化合物。例如，具有本結構之化合物（除了被氘或氚替 代至少一個氫原子，或被富含13c或14c碳替代至少一個 碳，或被富含15N氮替代至少一個氮之外）係在本發明範 圍內。 式（I)之化合物或其鹽或溶劑合物較佳呈藥學可接受或 實質上純形式。藥學可接受之形式尤其意指具有藥學可接 受水準之純度，排除正常藥學添加劑（諸如稀釋劑及載體） 且不包括在正常劑量水準被視爲具有毒性之材料。藥物物 質之純度水準較佳爲高於50%，更佳爲高於70%，最佳爲 高於90%。在較佳具體實例中，高於95 %之式（I)化合物或 其鹽、溶劑合物或前藥。 術語「藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥」係指任何 藥學可接受之鹽、酯、溶劑合物或當投藥於接受者時能提 供（直接或間接）本文所述之化合物的任何其他化合物。然 而，由於非藥學可接受之鹽在可用於製備藥學可接受之鹽 ，故將認可該等非藥學可接受之鹽亦在本發明範圍內。鹽 、前藥或衍生物之製備可藉由本技術中習知之方法進行。 本文所使用之術語「治療」包括根除、移除、逆轉、 緩解、變異或控制σ-受體媒介之疾病或病症。 如本文所使用，術語「防治」及預防係指式（I)化合物 -18- 201208679 避免、最小化或令σ -受體媒介之疾病或病症開始之前難以 開始或發展的能力。 術語「藥理工具」係指本發明之化合物性質，經由該 性質該等化合物爲σ·受體之特別具選擇性的配位子，此意 指本文所描述之式（I)化合物可用作測試作爲σ配位子（例 如經替代之放射性配位子）之其他化合物的模型，且亦可 用於建立與σ -受體相關之生理作用的模型。 〇 在—具體實例中’上述式（I)中之R1係選自5至10員 之經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基，較佳係含有 Ν、〇或S作爲環構件；5至〗〇員之經取代或未經取代芳 基’及1至1 0員之經取代或未經取代環烷基。 在一較佳具體實例中，上述式⑴之Rl係選自經取代 或未經取代環戊基、經取代或未經取代環己基、經取代或 未經取代本基、經取代或未經取代萘基、經取代或未經取 代噻吩糸1取代或未經取代苯並唾吩、經取代或未經取代 〇本並夫喃糸3取代或未經取代吡啶及經取代或未經取代喹 琳。 在又更佳具體實例中，上述式⑴中2 r1係選自由以 下者所組成之群組：2_ 噻吩基、3-噻吩基、2,5-二氯-3-噻 吩基、2,3·二氯-5-噻吩就 ^ 基、2,3-二氯-4-噻吩基、2-苯並噻 吩基、3-苯並噻吩基、 ^ 2-本並噻吩基、5-苯並噻吩基、7- 本並噻吩基、2 -苯並牲脑甘 1 U天喃基、5 -苯並呋喃基、2 -吡啶基、 -19 - 1 弗'本基' 3,4-二氯苯基、環戊基及環己 2 喹啉基、3,2_二氟茏 3 -吡啶基、4 -吡啶某、。# 垂 2_喹啉基、3 -喹啉基、5 -喹啉基、 201208679
在其他較佳具體實例中，上述式（I)中之R1爲α或β 萘基，較佳係選自以下之α或β萘基群組：7_羥基_2_萘基 、6-羥基_2-萘基、5_羥基_2_萘基' 6_氟_2-萘基、6-甲氧 基-2-萘基、6-溴_2萘基、6羥甲基_2-萘基、6-氟甲基_2-萘基、7_羥基-1-萘基、6-羥基-卜萘基、5-羥基-1-萘基、 5·氟-1-萘基、5_溴_丨_萘基及卜萘基。 在其他具體實例中，式⑴中R2及R3係獨立選自Η及 經取代或未經取代c ι _ 6烷基，較佳爲甲基。特佳之具體實 例係R爲甲基且R3爲Η，或R2及r3同時爲Η，或同時 爲甲基者。 在較佳具體實例中，R4及R5與其等所附接之氮原子 一起形成經取代或未經取代之雜環基。更佳地，R4及R5 一起形成味啉-4 -基、哌啶基、吡咯啶基或哌哄-4 -基。 m及η之較佳値獨立爲1及2。此外，X較佳代表氧 原子或-CH2-基團。 在另外之較佳具體實例中，結合上述較佳不同取代基 。本發明亦有關上述式（I)中之較佳取代的此等結合。 在式（I)之下的特佳之本發明個別化合物包括下列化合 物： 4-(2-((1-(3，4 -二氯苯基）-5 -甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基 )乙基）味啉、4-(2-((5 -甲基-1-(萘-2-基）-1Η -吡唑-3-基）甲 氧基）乙基）味啉、4-(3-0-(3，4·二氯苯基）_5·甲基-1H-吡唑· 3-基）丙基）味啉、4-(3-(5·甲基-丨—（萘-2-基）-lH-吡唑-3-基） -20- 201208679 丙基）味啉、4-(2-(2-(1-(3,4 -—氯苯基）-5 -甲基_ih_D比Π坐- 3-基）乙氧基）乙基）味啉、4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H_卩比哗_3_ 基）甲氧基 > 乙基）味啉、4-(3-(1-環己基-5-甲基-1H_啦哩_3_ 基）丙基）味啉、1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-((2-(吡咯 基）乙氧基）甲基）-1Η-吡唑、1-(2-((1-(3,4-二氯苯基）_5_甲 基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌啶、1-(4-(2-((1-(3,4-二 氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌畊_丨-基）乙 0 酮、（2S，6R)-4-(2-((l-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3- 基）甲氧基）乙基）-2,6-二甲基味啉、4-(2-((5-甲基_丨_(喹啉_ 3-基）-1Η-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、4-(4-(1_(3,4-二氯 苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基）丁基）味啉、4-(3-(5-甲基-1-( 喹啉-3-基）-1Η-吡唑-3-基）丙基）味啉、4-(2-((1-(3,4-二氯 苯基）-1Η-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、4-(2-((1-(3,4-二 氯苯基）-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、4-(3-(1-(喹啉-3-基）-1Η-吡唑-3-基）丙基）味啉、4-(4-(1-(3,4- 〇 二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基）丁基）味啉、4-(4-(5-甲基-1-(喹 啉-3-基）-1Η-吡唑-3-基）丁基）味啉、4-(3-((1-環己基-5-甲 基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）丙基）味啉、4-(2-((1-環戊基-5-甲 基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、1-(4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌哄-1-基）乙酮鹽酸鹽 、（3 8,511)-1-(2-((1-環己基-5-甲基-111-吡唑-3-基）甲氧基） 乙基）-3,5-二甲基哌畊鹽酸鹽、4-(2-(2-(1-環己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基）乙氧基）乙基）味啉鹽酸鹽、4-(2-((l-環己基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉鹽酸鹽、4-(2-((1-環己基- -21 - 201208679 4，5 -二甲基-1H -吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉鹽酸鹽、1-(4-(2-((1-環己基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌畊-1-基）乙酮 、1-(4-(3-((1-環己基-1H -吡唑-3-基）甲氧基）丙基）哌哄-1-基）乙酮、1-(4-(4-((1-環己基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）丁基） 哌哄-1-基）乙酮、1-(4-(4-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基 )甲氧基）丁基）哌哄-1-基）乙酮、1-(4-(3-((卜環己基-5-甲 基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）丙基）哌畊-1-基）乙酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌哄-1-基） 乙嗣、1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基）甲氧基） 丙基）哌哄-1-基）乙酮、1-(4-(4-((1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡 唑-3-基）甲氧基）丁基）哌哄-1-基）乙酮、1-(4-(3-((1-(3,4-二 氯苯基）-5_甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）丙基）哌哄-1-基）乙 酮、1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基）-1Η-吡唑-3-基）甲氧基）丙 基）哌畊-1-基）乙酮、1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基）-5-甲基-lH-吡唑-3-基）甲氧基）丙基）哌哄-l-基）乙酮、l-(4-(2-((l-(3,4-二氟苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌哄-1-基）乙酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基）-1Η-吡唑-3-基）甲氧 基）乙基）哌哄-1-基）乙酮、4-(2-((1-(3,4-二氟苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、4-(2-((1-(3,4-二氟苯基 )-1Η-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、4-(3-((1-(3,4-二氟苯 基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）丙基）味啉、1-(4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌畊-1-基）丙-1-酮、1-(4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙 基）哌哄-1-基）-2-甲基丙-1-酮、1-(4-(2-((1-環己基-1H -吡 -22- 201208679 哩-3-基）甲氧基）乙基）暇哄-1-基）丙_丨·酮、卜㈠-^-以丨-環 己基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌畊_:丨_基）_2_甲基丙.卜 酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基）-5·甲基 _1H_ 吡唑 _3_基）甲 氧基）乙基）哌哄-1-基）丙-1-酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基 )-5 -甲基-1H -吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌哄_丨_基）_2_甲基丙_ 1-酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基）-iH-吡唑-3-基）甲氧基） 乙基）峨哄-1-基）丙-1-嗣、1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基）-1Η_ 0 吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌哄-1-基）-2-甲基丙-1-酮， 或其藥學可接受之鹽、前藥或溶劑合物。 本發明其他實施樣態有關製備如上述通式（I)之化合物 的方法。 對應於根據通式（la)、（lb)、（Ic)及（Id)之較佳具體實 例的化合物可如下製備： -23- 201208679 反應式(I) HI)J' Ri (V)
Ri (la)
(VII)
|- Rs
Ph3+PU、 (VIII)
R4 N
Rs
Ri (IX) (lb) -24- 201208679 反應式(II)
方法A
方法B 0 0 0 ^^OMe (XIV) 个
Mg.MeOH
(xv)
-25- (XIII) 201208679 反應式(m)
K1 Ri (II) (VII) Γ + R5 (XVII) Rs
Ν' Ri (Id)
凡 N R4 製備式（la)化合物的方法： 在鹼及適用溶劑之存在下反應式（Π)化合物與式（ΙΠ) 化合物；其中LG代表脫離基，其可選自鹵化物，例如溴 化物或氯化物，或芳基磺醯基，例如甲苯磺酸鹽’三氟甲 磺酸鹽或甲苯磺酸鹽等。該反應係在適當溶劑中進行’該 溶劑爲反應惰性溶劑，諸如烴，如甲苯；鹵化烴’例如二 氯化甲烷、氯仿；二極性非質子性溶劑，諸如乙腈、Ν，Ν_ 二甲基甲醯胺（DMF)、Ν，Ν-二甲基乙醯胺（DMA)、二甲亞 楓（DMS0)、六甲基磷酸三醯胺（HMPT);醚，諸如四氫呋 喃（THF)，其與水之混合物等等。該鹼強到足以自羥基轉 移氫，例如鹼金屬氫化物之鹼，諸如氫化鋰或氫化鈉，或 -26- 201208679 鹼金屬烷氧化物，諸如甲氧化鈉或甲氧化鉀或乙氧化鈉或 乙氧化鉀、第三丁氧化鉀’或碳酸鉀、三乙胺、吡陡、換 化鈉、碳酸絶等。 式（III)化合物爲市售或由熟悉本技術之人士習知之方 法（例如描述於EP0529973)所獲得。 式（II)之中間物可如 W02007〇79086中所述藉由還原 式（IV)化合物而獲得。 0 式（IV)之碳酸吡唑可如 W02007079086所述藉由在適 當溶劑（諸如乙酸）中反應肼衍生物（V)與式（VI)之1，3-二酮 而獲得。 肼（V)可爲市售或藉由熟悉本技術之人士習知之方法 而從適當硝基、胺基或鹵基取代之衍生物獲得。（J· Am· Chem. Soc. 1 998, 120, 6621; Angew. Chem., Int. Ed. 1 998, 37, 2090) ° 1，3-二酮（VI)可由式CH3COR2與草酸二乙酯之間的克 〇 來森縮合作用獲得。 製備式（lb)化合物的方法： 式（lb)之化合物可藉由熟悉本技術之人士習知之方法 還原式（IX)化合物而獲得（Paul N. Rylander in "Hydrogenation
Methods”，Ed. Academic Press, 1990)。 式（IX)化合物可藉由式（VII)化合物與式（VIII)之鱗鹽 於鹼及適當溶劑之存在下反應而獲得。該適當溶劑爲反應 惰性溶劑，諸如烴，如甲苯；鹵化烴，例如二氯化甲烷、 -27- 201208679 氯仿；二極性非質子性溶劑，諸如N，N -二甲基甲醯胺 (DMF)等：醚，諸如四氫呋喃（THF)等；及鹼，例如鹼金屬 氫化物之鹼’諸如氫化鈉，或鹼金屬烷氧化物，諸如甲氧 化鈉或甲氧化鉀或乙氧化鈉或乙氧化鉀、第三丁氧化鉀， 或碳酸鉀、丁基鋰、三乙胺、吡啶等。（Chem. Rev. 1 9 8 9, 89，863-927; Top. Stereochem. 1 994，21, 1)。 鳞鹽（VIII)係藉由熟悉本技術之人士習知之方法，藉 由市售鹵化物與三苯膦於適當溶劑存在下反應而獲得。（I· Gosney, A. G. Rowley in"Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis", Ed. J. I. G. Cadogan, Academic Press, New York, 1 979，Chpt 2; J Org. Chem. 1 984，49，4293-42 95及其中所引用之參考文獻）。 式（VII)之化合物可藉由在適當氧化劑（諸如氧化錳 (IV)存在下於適當溶劑（諸如鹵化烴，例如二氯甲烷、氯仿 )中其他上述中間物（II)而獲得。（Gabriel Tojo，Marcos Fernandez in "Oxidation of Alcoholes to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice", Ed.
Springer, 2006，Chpt 8) ° 製備式（Ic)化合物的方法： 根據方法A : 在鹼及適用溶劑之存在下反應式（ΧΠ)化合物與式（ΙΠ) 化合物；其中LG代表脫離基，其可選自鹵化物’例如溴 化物或氯化物，或芳基擴醯基’例如甲苯磺酸鹽’三贏甲 -28- 201208679 該二N ，如N， 行例、 進，腈 中烴乙 劑化如 溶鹵諸 當 .’ ， 適苯劑 在甲溶 係如性 應，子 反烴質 該如非 。 諸性 等，極 鹽劑二 酸溶； 磺性仿 苯惰氯 甲應 、 或反院 鹽爲甲 酸劑化 磺溶氯 二甲基甲醯胺（DMF)、N，N-二甲基乙醯胺（DMA)、二甲亞 颯（DM SO)、六甲基磷酸三醯胺（HMPT);醚，諸如四氫肤 喃（THF)，其與水之混合物等等。該鹼強到足以自羥基轉 移氫，例如鹼金屬氫化物之鹼，諸如氫化鋰或氫化鈉，或 0 鹼金屬烷氧化物，諸如甲氧化鈉或甲氧化鉀或乙氧化鈉或 乙氧化鉀、第三丁氧化鉀，或碳酸鉀、三乙胺、吡啶、碘 化鈉、碳酸絶等。 式（III)化合物爲市售或由熟悉本技術之人士習知之方 法（例如描述於EP0529973 )所獲得。 式（XII)之中間物可如W〇2〇07079086中所述藉由還原 式（XI)化合物而獲得。 式（XI)之化合物可藉由熟悉本技術之人士習知之方法 G 酸水解而獲得。 式（X)化合物可藉由式（VII)化合物與式（VII)之鱗鹽於 鹼及適當溶劑之存在下反應而獲得。該適當溶劑爲反應惰 性溶劑，諸如烴’如甲苯；鹵化烴，例如二氯化甲烷、氯 仿；二極性非質子性溶劑，諸如Ν，Ν-二甲基甲醯胺（DMF) 等；醚，諸如四氫呋喃（THF)等；及鹼，例如鹼金屬氫化 物之鹼，諸如氫化鈉’或鹼金屬烷氧化物，諸如甲氧化鈉 或甲氧化鉀或乙氧化鈉或乙氧化鉀、第三丁氧化鉀，或碳 酸鉀、丁基鋰、三乙胺、吡啶等。（Chein. Rev. 1 989，89, -29- 201208679 8 6 3-927; Top. Stereochem. 1 994，21, 1) ° 鍈鹽係藉由熟悉本技術之人士習知之方法，藉由市售 鹵化物與三苯膦於適當溶劑存在下反應而獲得。（I. Gosney， A. G. Rowley in ?l Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis", Ed. J. I. G. Cadogan，Academic Press, New York, 1979，Chpt 2; J Org. Chem. 1984，49，4293-4295 及其中所 引用之參考文獻）。 式（VII)之化合物可藉由在適當氧化劑（諸如氧化錳存 在下於適當溶劑（諸如鹵化烴，例如二氯甲烷、氯仿）中其 他上述中間物（II)而獲得。（Gabriel Tojo，Marcos Fernandez in "Oxidation of Alcoholes to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice", Ed. Springer, 2 0 0 6, Chpt 8)。 式（II)之中間物可如 W02007079086中所述藉由還原 式（IV)化合物而獲得。 式（IV)之碳酸吡唑可如W02007079086所述藉由在適 當溶劑（諸如乙酸）中反應肼衍生物（V)與式（VI)之1，3-二酮 而獲得。 肼（V)可爲市售或藉由熟悉本技術之人士習知之方法 而從適當硝基、胺基或鹵基取代之衍生物獲得。U. Am. Chem. Soc. 1 99 8，1 20, 662 1; Angew. Chem., Int. Ed. 1 998, 3 7, 2090) ° 1，3-二酮（VI)可由式CH3COR2與草酸二乙酯之間的克 來森縮合作用獲得。 -30- 201208679 根據方法B : 在鹼及適用溶劑之存在下反應式（XVI)化合物與式 (III)化合物；其中LG代表脫離基，其可選自鹵化物，例 如溴化物或氯化物，或芳基磺醯基，例如甲苯磺酸鹽，三 氟甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽等。該反應係在適當溶劑中進行 ，該溶劑爲反應惰性溶劑，諸如烴，如甲苯；鹵化烴，例 Q 如二氯化甲烷、氯仿；二極性非質子性溶劑，諸如乙腈、 N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、N，N-二甲基乙醯胺（DMA)、二 甲亞楓（DM SO)、六甲基磷酸三醯胺（HMPT);醚，諸如四 氫呋喃（THF)，其與水之混合物等等。該鹼強到足以自羥 基轉移氫，例如鹼金屬氫化物之鹼，諸如氫化鋰或氫化鈉 ，或鹼金屬烷氧化物，諸如甲氧化鈉或甲氧化鉀或乙氧化 鈉或乙氧化鉀、第三丁氧化鉀，或碳酸鉀、三乙胺、吡啶 、碘化鈉、碳酸鉋等。 Q 式（in)化合物爲市售或由熟悉本技術之人士習知之方 法（例如描述於EP0529973)所獲得。 式（XVI)之中間物可如W〇2〇〇7〇79086中所述藉由還 原式（XV)化合物而獲得。 式（XV)之碳酸吡唑可如W02007079086所述藉由在適 當溶劑（諸如Me〇H)中反應肼衍生物（V)與式（XIV)之3,5- 二側氧己酸甲酯而獲得。 肼（V)可爲市售或藉由熟悉本技術之人士習知之方法 而從適當硝基、胺基或鹵基取代之衍生物獲得。（J· Am. Chem. -31 - 201208679
Soc. 1 998, 1 20, 662 1; Angew. Chem., Int. Ed. 1 998, 3 7, 2090) » 式（XIV)之3，5 -二側氧己酸甲酯可由市售脫水乙酸 (XIII)與鎂於 MeOH 中之反應獲得（Tetrahedron Letters 2010, 51, 2741)° 製備式（Id)化合物的方法： 該製程與上述式（lb)化合物相同，惟使用適當化合物 (XVII)。 在上述程序期間，可能必要及/或需要敏感性基團或 試劑之保護。習用保護基之引入及其移除可藉由熟悉本技 術之人士詳知之方法進行。 若通式（I)化合物本身係獲得呈立體異構物（特別是鏡 像異構物或非鏡像異構物）之混合物，該等混合物可藉由 熟悉本技術之人士習知的標準製程予以分離，例如層析法 或以手性試劑分段結晶。若存在手性中心，則該等化合物 可製備成消旋形式，或個別鏡像異構物可藉由鏡像異性合 成（enantiospecific synthesis)或藉由拆分旋光對製備。 通式（I)之化合物、其對應立體異構物或其對應鹽的溶 劑合物（較佳爲水合物）亦可藉由熟悉本技術之人士習知的 標準製程獲得。 若需要的話，通式（I)之本發明化合物、其對應立體異 構物或其鹽、溶劑合物或任何中間物的純化及單離可藉由 熟悉本技術之人士習知的慣用方法進行，例如層析法或再 -32- 201208679 結晶作用。 已發現通式（I)之化合物、其對應立體異構物或對應之 鹽及對應之溶劑合物對σ-受體具有高親和性，即其爲σ-受體之選擇性配位子，且作爲調節劑，例如在該等受體上 之拮抗劑、反促效劑或促效劑。 本發明另外提出包含本發明化合物之藥物或醫藥組成 物，或其藥學可接受之鹽、衍生物、前藥或立體異構物（ 0 連同藥學可接受之賦形劑一起），其用於投藥予病患，特 別是人類。 術語「賦形劑」係指活性成分以外之藥物化合物的組 分（定義來自 European Medicines Agency-EMA)。其等較 佳包括「載體、佐劑及/或載劑」。載體爲結合有用以改 善藥物傳遞及有效性之物質的形式。藥物載體係用於藥物 傳遞系統，諸如受控制釋放技術，以延長活體內藥物作用 、減緩藥物代謝及降低藥物慣性。載體亦用以提高藥物傳 Q 遞至藥理作用之目標位置的有效性之設計（U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health)。佐齊lj 係添加至藥物產物調配物且以預期方式影響該活性成分之 作用的物質。載劑係賦形劑或物質，較佳係無治療作用， 其用作提供投予藥劑之體積的介質（Stedman’s Medical Spellchecker, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins) 〇 此 等藥學載體、佐劑或載劑可爲滅菌液體，諸如水及油，包括 石油、動物、植物或合成來源，諸如花生油、大豆油、礦油 、芝麻油等，賦形劑、分散劑、濕潤劑或稀釋劑。適用之藥 -33- 201208679 學載體描述於 E.W. Martin 之"Remington's Pharmaceutical Sciences"。該等賦形劑的選擇及欲使用之量將視醫藥組成 物之施用形式而定。 本發明之藥物或醫藥組成物可呈適合施用於人類及/ 或動物（較佳係人類，包括嬰兒、孩童及成人）之任何形式 ，且可藉由熟悉本技術之人士習知的標準製程製造。因此 ，本發明之調配物可適於結部或系統性施用，特別是用於 皮膚、經皮、皮下、肌內、關節內、腹膜內、靜脈內、動 脈內、膀胱內、骨內、海綿體內、肺、頰、舌下、眼、玻 璃體內（intravitreal)、鼻內、經皮、直腸、陰道、口服、 硬膜上、椎管內、室內、腦內、腦室內、小腦延髓池內、 脊椎內、脊椎旁（perispinal)、顱內、具有或不具泵裝置而 經由針或導管傳遞，或其他施用途徑。 在較佳具體實例中，該醫藥組成物呈口服形式，爲固 態或液態。口服投藥之適用劑型可爲錠劑、九劑、長橢圓 形錠（caplet)、軟膠囊（gel cap)、口香糖、膠囊、'顆粒、 滴劑、糖漿或溶液，且可含有本技術中習知之慣用賦形劑 ，諸如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、 黃蓍樹膠或聚乙烯吡咯啶酮；纖維，例如乳糖、糖 '玉米 澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；成錠潤滑劑，例如硬脂 酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡略啶酮、澱粉羥乙酸 鈉或微晶纖維素；或藥學可接受之濕潤劑，諸如月桂基硫 酸鈉。 該固態口服組成物可藉由摻合、裝塡或成錠之慣用方 -34- 201208679 法製備。重複摻合操作可用以使該活性劑遍佈於使用大量 塡料之組成物中。此等操作在本技術中爲慣用操作。該等 錠劑可例如藉由濕潤或乾燥粒化並隨意地根據一般藥學實 務詳知之方法塗覆，特別是使用腸溶塗層塗覆。 該醫藥組成物亦可適於非經腸投藥，諸如滅菌溶液、 懸浮液或可復水乾燥製劑、氣溶膠或噴霧，其呈適當單元 劑量形式。可使用適當賦形劑，諸如增積劑、緩衝劑或界 0 面活性劑。 本發明之組成物可調配成溶解形式之沉積物或貼片以 用於經皮施用。 皮膚施用包括油膏、凝膠、乳霜、洗劑、懸浮液或 乳液。直腸施用之適用形式係利用栓劑。上述調配物可 使用標準方法製備，諸如描述於或參考 Spanish and US Pharmacopoeias或類似參考文章。 在本發明一具體實例中，較佳係使用治療有效量之式 Q (I)化合物。醫生將會判定最適合之本治療劑的劑量，且其 隨投藥形式及所選用之特定化合物而定，此外，其隨接受 治療之病患、病患年齡、治療之疾病或病症類型而定。當 口服投藥組成物時，將需要較大量活性劑以產生與較小量 非經腸投藥所提供的相同效果。該等化合物可以與相當之 治療劑相同方式使用，且其劑量水準與該等其他治療劑一 般使用的相同量級。活性化合物通常一天投藥一或多次， 例如每日1、2、3或4次，典型每日總劑量在0.1至1 000 mg/kg/日之範圍內。 -35- 201208679 本發明之化合物及組成物可與其他藥物合用以提供組 合治療。該等其他藥物可形成相同組成物之一部分，或提 供作爲同時或於不同時投藥的分別組成物。 下列實例只爲本發明特定具體實例的範例，且不可視 爲在任何方式限制本發明。 【實施方式】 實施例1 合成4-(2-{[1-(3,4-二氯苯基）_5_甲基哩基]甲氧 基}乙基）味啉 1.1合成1-(3,4-二氯苯基）-5_甲基-1H_吡唑-3_羧酸乙酯
在起始材料（100 mg 0.468 mmol)於 AcOH(5 mL)中之 懸浮液上添加乙醯丙酮酸乙酯（74 mg，o.468 mmol)’並將 該混合物回流 小時。然後，使之冷卻至室溫’並以CHzCl2 (10 mL)稀釋。以 Η2〇(1χ1ί) m L)清洗該有機相，在無水 乾。殘留物（171 mg)係藉 AcOEt/己烷）中純化’獲得 mL)及以 ac. 10% 之 NaOH(2xlO Na2S04上乾燥’過濾並濃縮至 由閃蒸柱式層析於矽膠（2 1 % 139 mg之所希望產物（Rf= -36- 201208679 0.6(30% AcOEt/己烷），淺黃色固體，99 %產率）。 NMR^HCCDCh, 250 MHz, δ): 7.62(d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH); 7.54(d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH); 7.32(dd, J = 2.4 y 8.3 Hz, 1H, ArH); 6.72(s, 1H, ArH); 4.39(c, J = 6.8 Hz, 2H, CH2); 2.34(s，3H，CH3); 1.39(t，J = 6.8 Hz, 3H，CH3)。 MS-EI+ m/z: 300.0(M+1)。 0 1 _2合成[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
將 NaBH4(l〇4 mg，2.76 mmol)加入起始酯（551 mg， 1.84 mmol)於EtOH(12 mL)中之懸浮液。將該混合物回流（ 其於回流時溶解）1小時，然後添加更多NaBH4(104 mg， 2.7 6 mmol)。將之再回流4小時，並使之冷卻至室溫。將 之倒入H2O(10 mL)，並以CH2Cl2(2xl〇 mL)萃取水層。以 NH4C1 ac. sat.(lxl5 mL)及以 H20(lxl5 mL)清洗該等混合 有機相，並在無水Na2S04上乾燥，過濾並濃縮至乾。殘留 物係藉由閃蒸柱式層析於矽膠（42-60% AcOEt/己烷）中純化 ，以產生 354 mg 之所希望產物（Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2) ，黃色固體，75%產率）。 -37- 201208679 NMR-'HiCDCh, 250 MHz, δ): 7.82(d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.75(d, J-8.5 Hz, 1H, ArH)； 7.52(m, 1H, ArH); 6.43(s，1H，ArH); 4.91(s，2H, CH2); 2.57(s, 3H，CH3)。 1.3合成4-(2-碘乙基）味啉
Ο ΧΝ-λ Nal \^/ V_c, ’ 回流， 56% 將 Nal(25.54 g，1 70.40 mmol)加入起始氯化物（8.5 g ，56.80 mmol)於丙酮（150 mL)中之懸浮液。將該混合物回 流17小時，然後使之冷卻至室溫並過濾之’以CH2C12(3x 100 mL)清洗。以 H2O(3 x 25 0 mL)溶劑該濾液，在無水 Na2S04上乾燥該有機相，過濾並濃縮至乾以產生7.71 g 之所希望碘化物（Rf=〇.4(40% AcOEt/己烷），油狀黃色固體 ，5 6 %產率）。 NMR^HiCDCh, 25 0 MHz, δ): 3.64(t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2)； 3.14(t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2)2.65(t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2)2.42(t, J = 4_7 Hz，4H，CH2)。 1.4合成4-(2-{[l-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲 氧基}乙基）味啉 -38- 201208679
將NaH(於礦油中60%，25 mg_ ’ 0.622 mm〇l)加入起始 〇 醇（80 mg，0.311 mmol)於THE(3 mL)之溶液。該混合物於 室溫下攪拌1〇分鐘，並加入於THE(2 mL)中之起始碘化 物（2 25 mg，0.93 3 mmol)。將該混合物回流2小時，然後 使之冷卻至室溫並倒入NaHC03 ac. sat.(8.0 mL)中。加入 CH2C12(10 mL)並分離出有機相。以CH2C12(2x8 mL·)萃取 水相，並在無水Na2S04上乾燥該等混合有機相，過濾並濃縮至 乾。殘留物係藉由閃蒸柱式層析於矽膠（3-5.2% MeOH/CH2Cl2) 中純化，以產生114 mg之所希望產物（Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2) U ，乳霜固體，9 9 %產率）。 NMR^HiCDCls, 250 MHz, 5): 7.59(d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.52(d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH); 7.3 2 - 7.2 7 (d d, J = 2.5 y 8.6 Hz, 1H, ArH); 6.24(s, 1H, ArH); 4.54(s, 2H, CH2)； 3.73(t, J = 4.6 Hz, 4H, CH2); 3.65(t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2)； 2.62(t, J-5.8 Hz, 2H, CH2)； 2.51(t, J = 4.6 Hz, 4H, CH2)； 2.35(s，3H，CH3)。 MS-EI+ m/z: 370.3，3 72.3 (M+1)。 -39- 201208679 實施例2 合成4-(2-{[l-(2-萘基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基 )味啉 2.1合成2-萘基肼鹽酸鹽
1. NaN02, HCI ac. 6.0 Μ H20 0 cC . 1 h_ 2. SnCI2, HCI ac. 6.0 M Ot, 3.5h 63% 將於 H20(1.2 mL)中之 NaN02(578 mg，8.38 mmol)緩 慢加入（添加時間2分鐘）在H20冰浴中冷卻之2-萘基胺 (800 mg，5.59 mmol)於 HC1 ac. 6.0 M(6 mL)之懸浮液上。 將形成之溶液於H2o冰浴中攪拌1小時，並緩慢添加（添 加時間5分鐘）SnCl2(3.71 g，19.56 mol)»所形成之懸浮 液在H20冰浴中攪拌3.5小時，然後過濾之。以0°C之 H20(4x8 mL)、以室溫之 H20(lx8 mL)、以 0°C 之 Et20(2x4 mL)、以 Et20/己烷（1 :1，2x4 mL)及以己烷（2x5 mL)連續 清洗該固體。乾燥該固體以產生6 90 mg之所希望產物 (11卜0.7(40%入〇0£1/己烷），乳霜固體，63%產率）。 NMR-WDMSO-cU, 2 5 0 ΜΗζ, δ): 7.81(m，2H, ArH); 7_71(d，J = 7.7 Hz，1H，ArH); 7.49-7.19(m，4H, ArH)。 MS-EI+ m/z: 159.1(M-HC1+1)。 2.2合成5-甲基-1-(2 -萘基）-lH-吡唑-3-羧酸乙酯 -40 - 201208679
將乙醯丙酮酸乙酯（544 mg ’ 3.44 mmo1)加入起始胼 (6 7 0 mg，3.4 4 mmol)於AcOH(5 mL)中之懸浮液。將形成 之懸浮液回流1小時’然後使之冷卻至室溫’並以 CH2C12(15 mL)稀釋。以 H2O(2x20 mL)、以 NaOH ac. 10%(lx20 mL)及再次以H2O(lx20 mL)連續清洗該有機相 。在無水Na2S〇4上乾燥該有機相，過德並濃縮至乾。殘 留物係藉由閃蒸柱式層析於矽膠（15-41% AcOEt/己烷）中純 化，以產生68 mg之異構物a(Rf=0.8(20% AcOEt/己烷）， 橘色固體，7%產率），及640 mg之異構物b(Rf=0.6(20% AcOEt/己烷），橘色固體，66%產率）。 NMR-1!!異構物 b(CDCl3，250 ΜΗζ，δ): 7.95-7.84(m， 4H, ArH); 7.60-7.51(m, 3H, ArH); 6.78(s， 1H， ArH); 4.43(c, J = 7.1 Hz, 2H, CH2)； 2.38(s, 3H, CH3)； 1.40(t, J = 7.1 Hz，3H，CH3) 〇 ΝΜΙΙ^Η 異構物 a(CDCl3，25 0 MHz，δ): 7.91-7.85(m， 4H, ArH); 7.5 3-7.48(m, 3H, ArH); 6.86(s, 1H, ArH); 4.22(c, J = 7.1 Hz, 2H, CH2)； 2.39(s, 3H, CH3)； 1.20(t, -41 - 201208679 7.1 Hz, 3H，CH3)。 合成[5-甲基-1-(2 -萘基）-1Η-吡唑-3-基]甲醇
NaBH4
EtOH 回流.24 h 57%
將 NaBH4(129 mg，3.42 mmol)加入起始酯（640 mg’ 2.28 mmol)於EtOH(15 mL)中之懸浮液。將該混合物回流（ 其於回流時溶解）1.5小時，然後添加更多NaBH4(640 mg ，2_28 mmol)。將其再回流4小時，並加入更多NaBH4( 640 mg，2.28 mmol)。又2.5小時之後’加入更多NaBH4( 640 mg，2.28 mmol)，且將其再回流16小時。使該反應 混合物冷卻至室溫並倒入H2O(10 mL)中。以CH2C12(2x15 mL)萃取水相，並以NH4C1 ac. sat.(2x30 mL)清洗該等混 合有機相，在無水Na2S Ο 4上乾燥，過濾並濃縮至乾。殘 留物係藉由閃蒸柱式層析於矽膠（60-70% AcOEt/己烷）中純 化，以產生3 09 mg之所希望產物（Rf=〇.2(40% AcOEt/己烷 )，黃色固體，57 %產率）。 NMR^HiCDCls, 250 MHz, δ): 7.96-7.96(m, 4H, ArH); 7.61(d, J=1.9 Hz, 1H, ArH); 7.56(m, 2H, ArH); 6.25(s, 1H, ArH); 4.74(sa，2H, CH2); 2.39(s，3H，CH3)。 201208679 2.4合成4-(2-{[l-(2-萘基）-5-甲基-1H-吡唑-3_基]甲氧基} 乙基）味啉
〇 將NaH(於礦油中60%，56 mg，1.40 mmol)加入起始 醇（167 mg，0.7 0 mmol)於THE(6 mL)之溶液。該混合物於 室溫下攪拌5分鐘，並加入於THE (2 mL)中之起始碘化物 (354 mg，1.47 mmol)。將該反應混合物回流2小時，然後 使之冷卻至室溫並倒入NaHC03 ac. sat.(15 mL)中。以CH2C12 Ο (2x10 mL)萃取水相，並以 NaHC03 ac. sat.(lx20 mL)及以 H20(lxlO mL)清洗該等混合有機相，在無水Na2S04乾燥， 過濾並濃縮至乾。殘留物係藉由閃蒸柱式層析於矽膠（4%
MeOH/CH2Cl2)中純化，以產生1 76 mg之所希望產物（Rf= 0.1(5%MeOH/CH2Cl2)，橘色油，71%產率）。 NMR^HCCDCh, 25 0 MHz, δ): 7.8 9 (m，4 Η，Ar Η); 7.61-7.50(m, 3H, ArH); 6.28(s, 1H, ArH); 4.60(s, 2H, CH2)； 3.74(t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2)； 3.69(t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2)； 2.65(t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2)； 2.53(m, 4H, CH2)； -43- 201208679 2.39(s，3H，CH3)。 MS-EI+ m/z: 352.4(針 實施例3 基）-5-甲基-1 Η-吡唑-3-基]丙基 合成 4-{3-[l-(3,4-二氣本 }味啉 3.1合成 苯基Η·甲基-1Η_啦哩-3_殘酸乙醋
將乙醯丙酮酸乙酯（74 mg’ 0·468 mm〇i)加入起始材料 (100 mg，0.468 mmol)於AcOH(5 mL)中之懸浮液。將形成 之混合物回流1小時，然後使之冷卻至室溫’並以CH2C12 (10 mL)稀釋。以 H2〇(lx10 mL)及以 Na0H ac. 10%(2x10 mL)清洗該有機相，在無水Na2S〇4上乾燥’過濾並濃縮至 乾。殘留物（171 mg)係藉由閃蒸柱式層析於矽膠（21% AcOEt/己烷）中純化，獲得139 mg之所希望產物（Rf= 0.6 (30%AcOEt/己烷），淺黃色固體，99%產率）。 NMR^HCCDClj, 25 0 MHz, δ): 7 · 6 2 (d，J = 2 · 4 Η ζ，1 Η， ArH); 7.54(d, J-8.3 Hz, 1H, ArH); 7.32(dd, J = 2.4 y 8.3 Hz, 1H, ArH); 6.72(s, 1H, ArH); 4.39(c, J = 6.8 Hz, 2H, -44- 201208679 CH2); 2_34(s，3H，CH3); 1.39(t，J = 6.8 Hz，3H，CH3)。 MS-EI+ m/z: 300.0(M+1)。 3.2合成[卜（3,4 -二氯苯基）-5 -甲基-1H -吡哩-3基]甲醇
將 NaBH4(104 mg，2.76 mmol)加入起始酯（551 mg， i.84 mmol)於EtOH(12 mL)中之懸浮液。將該混合物回流（ 其於回流時溶解）1小時，然後添加更多NaBH4(104 mg， 2.7 6 mmol)。將其再回流4小時，然後使之冷卻至室溫並 倒入H2O(10 mL)中。以CH2Cl2(2xlO mL)萃取水相，並以 NH4CI ac. sat.(lxl5 mL)及以 H2〇(lxl5 mL)清洗該等混合 相，在無水NhSCU上乾燥，過濾並濃縮至乾。殘留物係 藉由閃蒸柱式層析於矽膠（42_6〇% AcOEt/己烷）中純化，以 彦生 3 54 mg 之所希望產物（Rf=0_5(10% MeOH/CH2Cl2)， 黃色固體，75%產率）。 NMR-'HCCDCh, 250 MHz, δ): 7.82(d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.75(d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.52(m, 1H, ArH); A 43(s，1H，ArH); 4.91(s，2H, CH2); 2.57(s，3H，CH3)。 -45- 201208679 3.3合成1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
將 Mn02(85%純度，2.16 g’ 21.10 mmol)加入起始醇 (542 mg，2.11 mmol)於 CH2C12(30 mL)中之溶液。將該混 合物回流1 6.5小時，然後使之冷卻至室溫並經由矽藻土 過濾，以 CH2C12(3x50 mL)及以 5% MeOH/CH2Cl2(lx40 mL)清洗。該濾液係濃縮至乾並藉由閃蒸柱式層析於矽膠 (20% AcOEt/己烷）中純化，以產生403 mg之所希望產物 (1^=0.5(20%八£：0£〖/己烷），淺黃色固體，75%產率）。 NMR^HCCDCh, 25 0 MHz, δ): 9.98(s, 1H, CHO); 7.65(d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.61(d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.36(dd, J = 2.5 y 8.5 Hz, 1H, ArH); 6.73 (s，1H, ArH); 2.39(s, 3H，CH3)。 3·4合成4-(2-碘乙基）味啉
Cl 丙酮 回流，17 h 56% -46- 201208679 將 Nal(25.54 g，1 70.40 mmol)加入起始氯化物（8.5 g ，56.80 mmol)於丙酮（150 mL)中之懸浮液。將該混合物回 流17小時，然後使之冷卻至室溫並過濾，以CH2C12(3x 100 mL)清洗。以H2O(3 x250 mL)溶劑該濾液，在無水 Na2S04上乾燥該有機相，過濾並濃縮至乾以產生7.71 g 之所希望碘化物（Rf=〇.4(40% AcOEt/己烷）’油狀黃色固體 ，5 6 %產率）。 NMR-'HCCDCls, 250 MHz, δ): 3.64(t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2)； 3.14(t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2)2.65(t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2)2.42(t, J = 4.7 Hz, 4H，CH2)。 3.5合成（4-乙基味啉）（三苯基）碘化鱗
PPh3 二甲苯 回流I 16h 95% 將 PPh3(3.26 g，12.4 4 mmol)加入起始碘化物（2.0 g， 8.29 mmol)於二甲苯（I5 mL)中之溶液。將該混合物回流 16小時，然後使之冷卻至室溫。添加甲苯（8 mL)並在室溫 下攪拌2小時。在真空下過濾該固體，以Et2O(3xl0 mL) 清洗之並乾燥’以產生3.96 g之所希望產物（Rf=〇. 1(10%
MeOH/CH2Cl2)，白色固體，95%產率）。 NMR^HCCDClj, 250 MHz, δ): 7.93-7.83(m, 15H,
ArH); 3.84(m, 2H, CH2)； 3.29(m, 4H, CH2)2.59(m, 2H, -47- 201208679 CH2)2.30(m，4H，CH2)。 MS-EI+ m/z: 376.0(M-I) ° 3.6合成4-(3-{[l-(3,4·二氯苯基）-5-甲基-1H-耻哩-3-基] 丙·2_烯基}味啉
2.醛，THF t.a.· 1 h 36% 1.鹽· K〇tBu THF t，a·. 1 min
將一部分的 ΚΟιΒιι(79 mg，0.703 mmol)加入膦鹽（177 mg，0.3 5 3 mmol)於THF(3 mL)中之懸浮液。在室溫下攪 拌約1分鐘（亮黃色懸浮液），並加入於THF(3 mL)中之起 始醛（108 mg，0.423 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物 1小時，然後以CH2C12(10 mL)稀釋並添加H2O(10 mL)。 分離有機相且以 CH2C12(1 x 10 mL)萃取水相。在無水 Na2S04上乾燥該等混合有機相，過濾並濃縮至乾。該殘留 物係藉由三個連續閃蒸柱式層析於矽膠（4% MeOH/CH2Cl2 ，50% 丙酮 / 己烷及 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:2: 1)中純化， 以產生45 mg之所希望產物（Rf=0.5(50%丙酮/己烷），淺黃 色油，3 6 %產率）。 NMR-'HCCDCh, 250 ΜΗζ，δ)主要異構物：7.62(d， -48- 201208679 J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.33(dd, J = 2.5 y 8.5 Hz, 1H, ArH); 6.45(d, J=11.8 Hz, 1H, CH); 6.22(s, 1H, ArH); 5.84(m, 1H · CH); 3.74(m, 4H, CH2); 3.46(dd, J=1.9 y 6.3 Hz, 2H, CH2)； 2.53(m, 4H, CH2)； 2.37(s, 3H, CH3)。 MS-EI+ m/z: 3 52.0，3 54.0(M)。 Q 3.7合成4-{3-[l-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基]丙 基}味啉
o 將 Pt02(4 mg，0.017 mmol)加入起始材料（123 mg, 0.349 mmol)於MeOH(4 mL)中之溶液。在室溫下於h2氣 氛（汽球）下攪拌該懸浮液2小時，然後經由矽藻土過濾之 ，以MeOH(3x5 mL)清洗。該濾液係濃縮至乾並藉由閃蒸 柱式層析於矽膠（40%丙酮/己烷）中純化，以產生79 mg之 所希望產物（Rf = 〇·4(50 %丙酮/己烷），淺黃色油，64 %產率） 〇 NMR-1H(CDC13 , 2 5 0 MHz, δ): 7.59(d, J = 2.5 Hz, 1H, -49- 201208679
ArH); 7.50(d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH); 7.29(dd, J = 2.5 y 8.8 Hz, 1H, ArH); 6.02(s, 1H, ArH); 3.72(m, 4H, CH2)； 2.64(t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2)； 2.44(m, 6H, CH2); 2.32(s, 3H, CH3)； 1.87(m，2H，CH2)。 MS-EI+ m/z: 351.8，3 53·8(Μ) 〇 實施例4 合成4-{3-[5-甲基-1-(2-萘基）-1Η-吡唑-3-基]丙基}味啉 4.1合成2-萘基肼鹽酸鹽
1. NaN02, HCIac. 6.0 Μ Η20 0¾ . 1 h_ 2. SnCI2, HCI ac. 6.0 M 0°C , 3.5 h 63%
將於 H20(1.2 mL)中之 NaN02(578 mg，8.38 mmol)緩 慢加入（添加時間2分鐘）在H20冰浴中冷卻之2-萘基胺 (800 mg，5.59 mmol)於 HC1 ac. 6.0 M(6 mL)之懸浮液上。 將形成之溶液於H2o冰浴中攪拌1小時，並緩慢添加（添 加時間5分鐘）SnCl2(3.71 g，19.56 mol)。所形成之懸浮 液在H20冰浴中攪拌3.5小時，然後過濾之。以之 H20(4x8 mL)、以室溫之 H20(lx8 mL)、以 〇°C 之 Et20(2x4 mL)、以 Et20/己烷（1 : 1，2x4 mL)及以己烷（2x5 mL)清洗 該固體。乾燥該固體以產生690 mg之所希望產物（Rf= 0.7(40%AcOEt/己烷），乳霜固體，63%產率）。 -50- 201208679
NMRKDMSO-ds 7.71(d，J = 7.7 Hz，1Η，』 MS-EI+ m/z： l59J 〇.d6, 250 MHz, δ): 7.81(m, 2H, ArH); 1H，ArH); 7.49-7.19(m，4H，ArH)。 i 59.1 (M-HC1+1)。 4·2合成5_甲基-1-(2-萘基）-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯 邮NH3Ci
AcOH 回流，1 h
將乙醯丙酮酸乙酯（544 mg ’ 3·44 mmo1)加入起始肼 (670 mg，3.44 mmol)於AcOH(5 mL)中之懸浮液。將形成 之懸浮液回流1小時’然後使之冷卻至室溫’並以CH2Cl2 (15 mL)稀釋。以 Η2〇(2><20 mL)、以 Na0H ac. 10%(lx20 mL)及再次以H2〇(lx2〇mL)清洗該有機相。在無水Na2s〇4 上乾燥該有機相，過濾並濃縮至乾。粗產物係藉由閃蒸柱 式層析於矽膠（15-41% AcOEt/己烷）中純化’以產生68 mg 之異構物a(Rf=0.8(20% AcOEt/己烷），橘色固體，7%產率 )，及640 mg之異構物b(Rf=0.6(20% AcOEt/己烷），橘色 固體，66%產率）。 NMR-1!!異構物 b(CDCl3，250 ΜΗζ，δ): 7.95-7.84(m， 4Η， ArH); 7.60-7.51(m， 3H, ArH); 6.78(s, 1H, ArH); 201208679 4.43(c, J = 7.1 Hz, 2H，CH2); 2.38(s，3H，CH3); 1.40(t， J = 7.1 Hz, 3H, CH3)。 NMR-〗H 異構物 a(CDCl3, 250 MHz, δ): 7.91-7.85(m, 4H, ArH); 7.5 3 -7.48 (m, 3H, ArH); 6.86(s, 1H, ArH); 4.22(c, 1 = 1 Λ Hz, 2H, CH2); 2.39(s, 3H, CH3)； 1.20(t, J = 7.1 Hz, 3H，CH3)。 4.3合成[5-甲基-1-(2-萘基）-1Η-吡唑-3-基]甲醇
將 NaBH4(129 mg，3.42 mmol)加入起始酯（640 mg， 2.28 mmol)於EtOH(15 mL)中之懸浮液。將該混合物回流（ 其於回流時溶解）1.5小時，然後添加更多NaBH4(640 mg ，2.28 mmol)。將其再回流4小時，並加入更多 NaBH4( 640 mg，2·28 mmol)。2.5 小時之後，加入更多 NaBH4( 640 mg，2.28 mmol)，且將其再回流16小時。使該反應 混合物冷卻至室溫並倒入H2O(10 mL)中。以CH2C12(2x15 mL)萃取水相，並以NH4CI ac. sat.(2x30 mL)清洗該等混 合有機相，在無水Na2S04上乾燥’過濾並濃縮至乾。粗 產物係藉由閃蒸柱式層析於矽膠（60-70% AcOEt/己烷）中純 -52- 201208679 化，以產生309 mg之所希望產物（Rf= 0.2(40 % AcOEt/己烷 )，黃色固體’ 57%產率）。 NMR-WCDCh，250 ΜΗζ，δ): 7.96-7_96(m，4H, ArH); 7.61(d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH); 7.56(m, 2H, ArH); 6.25(s, 1H, ArH); 4.74(sa, 2H, CH2); 2.39(s, 3H，CH3)。 4.4合成5-甲基-1-(2-萘基）-1Η-吡唑-3-甲醛
將 Mn02(85% 分析，1.33 g，12.97 mmol)加入起始醇（ 309 mg，1.29 mmol)於 CH2Cl2(l〇 mL)中之溶液。將該混 Ο 合物回流3小時，然後使之冷卻至室溫並經由矽藻土過濾 ，以 CH2C12(2x15 mL)及以 10% MeOH/CH2Cl2(3xl5 mL)清 洗。該濾液係濃縮至乾並藉由閃蒸柱式層析於矽膠（20% AcOEt/己烷）中純化，以產生218 mg之所希望產物（Rf= 0.8(40%AcOEt/己烷），淺黃色固體’ 71%產率）° NMR^HCCDCh, 250 MHz, δ): 10.04(s, 1H, CHO); 7.94(m, 4H, ArH); 7.60(m, 3H, ArH)； 6.77(s, 1H, ArH); 2.43(s，3H，CH3)。 -53- 201208679 4.5合成4-{3-[5 -甲基-1-(2 -萘基）-1Η -吡唑-3-基]丙-2-嫌 基}味啉
將一部分的 KOtBu(69 mg，0.6214 mmol)加入膦鹽（ 154 mg，0.307 mmol)於THF(3 mL)中之懸浮液。在室溫下 攪拌約1分鐘（亮黃色懸浮液），並加入於THF(2 mL)中之 起始醒（87 mg，0.368 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 45 分鐘，然後加入 NH4C1 ac. sat.(l 0 mL)並以 AcOEt(lx 10 mL)萃取。以 NH4C1 ac. s at · (2 x 1 0 m L)及以 Η 2 O (1 x 1 〇 mL清洗該有機相，並在無水Na2S04上乾燥，過濾並濃縮 至乾。粗產物係藉由閃蒸柱式層析於矽膠（3% MeOH/CH2Cl2) 中純化，以產生27 mg之所希望產物（Rf=0.2(5% MeOH/CH2Cl2) ，黃色油，2 6 %產率）。 NMR^HCCDCh, 250 ΜΗζ，δ)主要異構物：7.88(m， 4H, ArH); 7.62(dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1H, ArH); 7.55(m, 2H, ArH); 6.54(d, J = 11.8 Hz, 1H, CH); 6.27(s, 1H, ArH)； 5.84(m, 1H, CH); 3.80(m, 4H, CH2)； 3.51(m, 2H, CH2)； 2.57(m, 4H，CH2); 2_42(s, 3H, CH3)。 -54- 201208679 4.6合成4-{3-[5-甲基-1-(2-萘基）-1Η-吡唑-3-基]丙基}味 啉
將於 MeOH(4 mL)中之起始材料（57 mg，0.171 mmol) 加入 Pd/C(10 重量 ％，18 mg，0.017 mmol)於 MeOH(4 mL)
之懸浮液。在室溫下於H2氣氛（汽球）下攪拌該形成之懸浮 液2.5小時，然後經由矽藻土過濾之，以MeOH(3x5 mL) 清洗。該濾液係濃縮至乾並藉由閃蒸柱式層析於矽膠（3 % MeOH/CH2Cl2)中純化，以產生 46 mg之所希望產物（Rf= 0.15(5%MeOH/CH2Cl2)，黃色油，81%產率）。 NMR^HCCDCb, 250 MHz, δ): 7.84-7.94(m, 4H, ArH); 7.59(dd, J-2.2 y 8.8 Hz, 1H, ArH); 7.52(m, 2H, ArH); 6.06(s, 1H, ArH); 3.74(m, 4H, CH2)； 2.71(t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2); 2.49(m, 6H, CH2)； 2.38(s, 3H, CH3)； 1.91(m, 2H, CH2)。 MS-EI+ m/z: 3 35.9(M + 1)。 -55- 201208679 實施例5 合成4-(2-{2-[l-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基]乙 氧基}乙基）味啉 5.1.合成1-(3,4-二氯苯基）-3-[2_甲氧基乙烯基]-5-甲基-1 Η -吡唑
1. MeOCH2PPh3CI /j-BuLi THF -10 eC, 10 min Tm THF -10 *C-? r.t,15 h 64%
在C02丙酮浴中以_35°C冷卻之氯化（甲氧基甲基）三苯 錢（2.06 g，6.0 mmol)於THF(10 mL)之懸浮液上緩慢添加 n-BuLi(於己院中 2.5 M，2.4 mL，6.0 mmol;添加時間 20 分鐘）。攪拌該混合物，使之冷卻至-1 0 °C 1 〇分鐘’且緩慢 添加於THF(5.0 mL)中之起始醛（770 mg’ 3·02 mmol)。使 該混合物冷卻至室溫，並攪拌15分鐘並倒入NH4C1 ac. sat.(30 mL)中。以 AcOEt(lx30 mL)萃取水相。以 NH4C1 ac. sat.(lx30 mL)及以H2O(1x20 mL)清洗該等有機相，並 在無水Na2S04上乾燥，過濾並濃縮至乾。粗產物係藉由 閃蒸柱式層析於Biotage SPl(0-30% AcOEt/己烷）中純化， 以產生550 mg之所希望產物（Rf=0.5(20% AcOEt/己烷）， 黃色油，6 4 %產率）。 -56- 201208679 NMR^HCCDCh, 250 MHz, δ): 7.61(d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.50(d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.31(dd, J = 8.5 and 2.5 Hz, 1H, ArH)； 7.17(d, J=13.2 Hz, 0.5H, CH); 6.59(s, 0.5H, ArH); 6.22(d, J = 6.9 Hz, 0.5H, CH); 6.13(s, 0.5H, ArH); 5.78(d, J=13.2 Hz, 0.5H, CH); 5.45(d, J = 6.9 Hz, 0.5H, CH); 3.80(s, 1.5H, CH3)； 3.68(s, 1.5H, CH3)； 2.35(s, 1.5H, CH3); 2.33(s，1.5H，CH3)。 MS-EI+ m/z: 282.6，28 5.3 (M+1)。 5.2合成[1-(3，4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3基]乙醛
〇 將H2O(1.0 mL)及濃縮HC1(2.3 mL)加入起始酯（400 mg，1.41 mmol)於MeOH(4.0 xnL)之溶液。該混合物於室 溫氣氛下攪拌16小時。添加NaOH ac. 50%至pH 7-8，並 以AcOEt(4xl5 mL)萃取水相。在無水Na2S04上乾燥該等 混合有機相，過濾並濃縮至乾。粗產物係藉由 Biotage SPl(0-30% AcOEt/己烷）純化，以產生106 mg之所希望產 物（1^=0.3(20%八(；0£0己烷），黃色油，28%產率）。 -57- 201208679 NMR^HiCDCh, 250 MHz, δ)： 9.76(t，J = 1.9 Hz, 1H, CHO); 7.56(d, J=2.5 Hz, 1H, ArH)； 7.49(d, J= :8.5Hz, 1H, ArH); 7.27(dd, J=8.5 and 2.5 Hz， 1H, ArH); 6.11 (s, 1H,
ArH); 3.68(d，J = 1.9 Hz, 2H，CH2); 2.31(s，3H，CH3)。 5.3合成2-[l-(3,4 -二氯苯基）-5 -甲基-1H -吡唑-3-基]乙醇
〇 OH
將NaBH4(92 mg，2.43 mmol)加入在H20冰浴中冷卻 之起始醒（219 mg，0.814 mmol)於 THF(5.0 mL)之溶液。 於H20冰浴中攪拌所形成之溶液30分鐘，並倒入NH4C1 ac. sat.(15 mL)中。以 AcOEt(2xl5 mL)萃取水相，並在無 水Na2S04上乾燥該等混合有機相，過濾並濃縮至乾。粗 產物係藉由Biotage SPl(0-60% AcOEt/己烷）純化’以產生 110 mg之所希望產物（Rf=0.3(40% AcOEt/己烷），白色固 體，50%產率）。 NMR^HiCDCls, 250 MHz, δ): 7.58(d, J = 2.5 Hz, 1H,
ArH); 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH)； 7.30(dd, J = 8.5 and 2.5
Hz, 1H, ArH); 6.07(s, 1H, ArH); 3.91(m, 2H, CH2)； 2.87(t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2)； 2.34(s, 3H, CH3) ° -58- 201208679 5·4 合成 4-(2-{2-[l-(3,4 -二氯苯基）-5 -甲基-1H -吡唑-3-基 ]乙氧基}乙基）味啉
將NaH(於礦油中60%，30 mg，0_76 mmol)加入起始 醇（104 mg，0.3 83 mmol)於THF(5 mL)之溶液。該混合物 於室溫下攪拌10分鐘，並加入4-(2-氯化乙基）味啉（69 mg ，0.461 mmol)及 Nal(74 mg，0.493 mmol)。將該反應混合 物回流16小時，然後使之冷卻至室溫並倒入H20( 10 mL) 〇 中。以AcOEt(3xl 5 mL)萃取水相，並在無水Na2S04上乾 燥該等混合有機相，過濾並濃縮至乾。殘留物係藉由 Biotage SP1(4-15% MeOH/CH2Cl2)純化，以產生 70 mg 之 所希望產物（Rf=〇.2(5% MeOH/CH2Cl2)，橘色油，48%產率 )° NMR^HCCDCls, 250 MHz, 6): 7.59(d, J = 2.5 Hz, 1H,
ArH); 7.51(d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.29(dd, J = 8.5 and 2.5
Hz, 1H，ArH); 6.09(s，1H，ArH); 3.76-3.68(m，6H, CH2); 3.62(t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2)； 2.91(t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2)； -59 - 201208679 2.59(t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2)； 2.49(m, 4H, CH2)； 2.33(s, 3H CH3)。 MS-EI+ m/z: 3 84.2; 3 8 6.0(M+1)。 本發明之其他化合物係示於下表之實例： 實例 結構 名稱 NMR 6 4。 0 4-(2-((1-環己基-5 -甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基） 味啉 1H NMR (CDCIa) δ ppm: 5.98 (st 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.80-3.67 (m. 4H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (tt J = 5.8 Hz, 2H>，2.54 - 2.41 2.24 (S, 3H)t 1.99-1.80 (mf 6H), 1.52-1.15 (m, 4H). 7 ό 4-(3-((1-環己基-5 -甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)味啉 1H NMR (CDCI3) δ ppm: 5.76 (s, 1H), 3.95-3.76 (m, 1H), 3.76-3.64 (m. 4H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz. 2H)t 2.49-2.32 (m, 6H), 2.22 (s, 3H)t 1.99-1.64 (m, 9H), 1.49-1.17 (m, 3H). 8 p jS Cl 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-((2-(耻略 啶-1-基)乙氧基)甲 基)-1Η-吡唑 1H NMR (CDCI3) δ ppm: 7.60(dIJ=1.8Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd. J = 8.6. 2.4 Hzt 1H), 6.25 (s,1H), 4.55 (S, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz. 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz. 2H). 2.56 (s. 4H). 2.35 (st 3H). 1.90-1.57 (m, 4H). 9 谷。 Cl 合成 1-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基 -1H-吡唑-3-基)甲 氧基)乙基)哌啶 1H NMR (CDCI3) δ ppm: 7.60 (d,J = 2.4 Ηζ,1Η), 7.52 (dtJ = 8.6 Hz, 1H)f 7.31 (dd, J =* 8.6, 2.4 Hz. 1H), 6.25 (st 1H), 4.53 (s. 2H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz. 2H), 2.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.48-2.38 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.65-1.50 (mf 4H), 1.50-1.37 (m, 2H). -60- 201208679 10 Cl 1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲 基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基 )哌哄-1基)乙酮 'H NMR (CDCI3) δ ppm: 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H)t 4.55 (st 2H), 3.64 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.61 -2.49 (m. 4H), 2.34 (s, 3H), 1.84-1.72 (γπ,4Η), 1.78 (s, 3H). 11 彳。 Cl (2S，6R)-4-(2-((l-(3,4-二氯苯基)-5 -甲基-1H-吡唑-3 -基)甲氧基)乙基 )-2,6-二甲基味啉 1H NMR (CDCI3) δ ppm: 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7,55 (d,J = 8.6 Hz, 1H)f 7.33 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.56 (s, 2H)f 4.40-4.23 (mt 2H)f4.14-4.00 (m, 2H), 3.56-3.39 (m, 2H), 3.29-3.09 (m, 2H), 2.61-2.41 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.18 (d,J = 5.8 Hz, 6H). 12 o X) 4-(2-((5-^^-1-(喹啉-3-基)-1Η-吡唑-3-基)甲氧 基)乙基)味啉 1HNMR (CDCI3)6ppm: 9.07 (d, J = 2.5Hzt 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.1 Hz, 1H)t 7.85-7.70 (m, 1H), 7.68-7.52 (m,1H), 6.32 (s,1H), 4.60 (s, 2H), 3.78-3.65 (m, 6H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59-2.46 (mt 4H), 2.42 (s, 3H). 13 p Cl 4-(4-(1-(3,4-二 氯苯基)-5-甲基 -1H-吡哇-3-基） 丁基)味啉 1H NMR (CDCIa) δ ppm: 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.89- 3.60 (mt 4H), 2.82 - 2.37 (m, 8H), 2,33 (s, 3H). 1.90- 1.39 (m, 4H). 14 X\ 4 4(3(5-甲基-1-( 喹啉-3-基)-1H -吡唑-3-基)丙 基)味啉 ΊΗ NMR (CDCI3) δ ppm: 9.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.00-3.65 (m, 4H), 2.89-2.62 (m, 2H),2.59-2.46 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.03-1.87 (mf 2H). -61 - 201208679 15 p Y Cl 4-(2-((1-(3,4-二 氯苯基)-1Η-吡 唑-3-基)甲氧基 )乙基)味啉 1HNMR (CDCI3)5ppm: 7.85-7.82 (m, 2H), 7.62-7.40 (mt 2H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H),4.62(s, 2H)t 3.77-3.69 (m, 4H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (mt 4H). 16 ο Cl 4-(2-((1-(3,4-二 氯苯基)-4,5-二 甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧»乙 基)味啉 1H NMR (CDCU) δ ppm: 7.56 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H)? 7.28 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.82-3.67 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 (tt J = 5.5 Hz, 2H)t 2.55-2.43 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 17 VN 4) 4-(3-(1-(喹啉-3-基)-1Η-吡唑-3-基)丙基)味啉 'HNMR (CDCI3)6ppm: 9.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.13(dt J = 8.3Hz, 1H), 8.00 (dt J = 2.5Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.65-7.51 (m, 1H), 6.37 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.85-3.64 (m, 4H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H)t 2.56-2.40 (m, 6H), 2.06-1.86 (m, 2H). 18 o V (fc, Cl 4-(4-(1-(3,4-二氯 苯基)-1Η-吡唑-3 -基)丁基)味啉 1H NMR (CDCU) δ ppm: 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H)t 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87-3.60 (m. 4H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.41 -2.34 (m, 2H), 1.76-1.50 (m, 4H). 19 o 人,u 4-(4-(5-甲基-1-( 嗤啉-3-基)-1Η- 'H NMR (CDCI3) δ ppm: 8.90 (dt J = 2.5Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dt J = 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 1H), 7.51 - 4 吡哇-3-基)丁基） 味啉 7.38 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36-2.26 (mt 4H), 2.23 (s, 3H), 1.64-1.39 (m, 4H). -62- 201208679 20 γΓ° 0 4- (3-((1-環己基- 5- 甲基-m-吡唑-3-基)甲氧勘丙 基)味啉 'H NMR (CDCi3) δ ppm: 5.99 (sf 1H),4.44(st 2H), 3.99-3.81 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 4H)t 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51-2.36 (m, 6H)t 2.25 (s, 3H)t 1.98-1.63 (m, 8H), 1.47-1.18 (m, 2H). 21 Ο χΓ° ό 4- (2-((1-¾^¾. 5- 甲基·1Η-吡唑-3-基)甲氧基)乙 基)味_ 1H NMR (CDCI3) δ ppm: 5.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54-2.40 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)f 2.10-1.96 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 2H)? 1.76-1.55 (m, 2H). 22 o' 0 1-(4-(2-((1-環己 基-5-甲基-1H-吡 唑-3-基)甲氧基） 乙基)哌哄-1基） 乙酮鹽酸鹽 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 6.00 (s, 1H), 4,42 (S, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.87-3.79 (mt 2H), 3.52-3.35 (m, 4H)t 3.34-3.25 (m, 2H), 3.32-2.95 (m,4H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 7H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.30-1.14 (mt 1H). 23 J^0 ό (3S,5R)-l-(2-((l-環己基-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)甲氧 基)乙基)-3,5-二甲 基哌哄鹽酸鹽 Ή NMR (DMSO-de) δ ppm: 5.93 (s, 1H),4.30 (s, 2H), 4.09-3.91 (m, 1H), 3.58- 3.43 (m, 2H)f 3.23-3.08 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14- 1.94 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.73-1.57 (m, 2H)t 1.50-1.03 (m, 6H), 1.19 (d,J = 5.7 Hz, 6H). 24 /Ό 〇-/ \_y° rC^ 乂 Ν 0 4-(2-(2-(1-環己基 -5-甲基-1H-吡嗖-3-基)乙氧基)乙基 )味啉鹽酸鹽 1H NMR (CDCb) δ ppm: 6.27 (s, 1H), 4.46-3.68 (m, 9H), 3.55 - 2.84 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.51-2.31 (m, 2H), 2.10-1.79 (m, 3H)t 1.60-1.13 (m, 3H). -63- 201208679 25 p (~Γ。 VN ό 4-(2-((1-環己基-1Η-吡唑-3-基)甲 氧基)乙基)味啉 鹽酸鹽 'HNMR (CDCI3)5ppm: 7.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.84 (s, 2H)t 4.79-4.61 (m, 2H), 4.37-4.12 (m, 4H), 4.09 - 3.87 (m, 2H)t 3.69 -3.36 (m, 4H), 3.32 - 3.00 (m, 1H), 2.45-2.22 (m, 2H), 2.05-1.86 (m, 2H), 1.85-1.63(mf 3H), 1.63-1.39 (m, 2H), 1.39-1.13 (m, 1H). 26 Ο Ν~f >Γ° 0 4-(2-((1-環己基 -4,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲氧 基)乙基)味啉鹽 酸鹽 ΊΗ NMR (CDCI3) δ ppm: 4.62 (s, 2H), 4.24 (t, J = 12.0 Hz, 2H)，4.15-4.00 (mt 3H)f 4.01-3.83 (m, 2H), 3.58-3.39 (mt 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.08 (t, J = 10.1 Hz, 2H)f 2.23 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.04-1.79(m, 4H), 1.77-1.57 (mt 1H), 1.52-1.28 (m, 3H). 27 y ο (^° VN ό 1-(4-(2-((1-環己 基-1H-吡哇-3-基 )甲氧基)乙基)哌 讲-1基)乙酮 28 Γ~\ / ό 1-(4-(3((1-環己 基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基 )哌哄-：l基)乙酮 29 )=〇 〇 〆 ό 1-(4-(4-((1-環己 基-1H-吡唑-3-基 )甲氧基)丁基)哌 哄-1基)乙酮 -64- 201208679
30 )=0 p 〆 jS° 0 1-(4-(4-((1-環己 基-5-甲基-1H-吡 哇各基)甲氧基） 丁基)哌哄-：!基） 乙酮 31 r^y~i rT° ό 1-(4-(3-((1-環己 基-5-甲基4H-吡 唑-3-基)甲氧基） 丙基)哌哄-1基） 乙酮 32 ο ri^° Υ Cl 1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-m-吡 唑-3-基)甲氧基） 乙基)哌哄-1基） 乙酮 33 。^〇弋 Y Cl 1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基)甲氧 ®丙基)哌哄-1 基)乙酮 -65- 201208679 34 )=0 〇 Ν-—/ VN Cl 1-(4-(4-((1-(3,4-二氯苯基)-lH-吡唑-3-基)甲氧 基)丁基)哌哄-1 基)乙酮 35 J 。 <IC1 Cl 1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲 基-1H-吡唑-3-基 )甲氧基)丙基)哌 哄-1基)乙酮 36 V F 1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-1Η-吡唑-3-基)甲氧 基)丙基)哌哄-1 基)乙酮 37 jf F 1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲 基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基 )哌哄4基)乙酮 -66 - 201208679
38 〇 F 1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲 基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基 )哌畊-1基)乙酮 39 V d： F 1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1Η-吡哇-3-基)甲氧 基)乙基)哌哄-1 基)乙酮 40 ρ (X F 4-(2-((1-(3,4-二 氟苯基)-5-甲基 -1H-吡哇-3-基） 甲氧基)乙基)味 啉 41 ρ f (Λ， F 4-(2-((1-(3,4-二 氟苯基)-1Η-吡 唑-3-基)甲氧基 )乙基)味啉 -67- 201208679 42 y—J \_/ γΓ° F 4-(3-((1-(3,4-二 氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲 氧基)丙基)味啉 43 V 〇 6 1-(4-(2-((1-環己 基-5-甲基-1H-吡 唑-3-基)甲氧基） 乙基)哌哄-1基） 丙-1-酮 44 M 〇 彳。 ό 1- (4-(2-((1-環己 基-5-甲基-1H-吡 嗖_3雀)甲氧基） 乙基)哌哄-1基)- 2- 甲基丙-1 -嗣 45 V p ό 1 -(4-(2-(( 1-環己 基-lH-lft唑-3-基 )甲氧基)乙基)哌 哄-1基)肖小廟 -68- 201208679
46 〇K ο cT s 1-(4-(2-((1-環己 基_1Η-吡唑-3-基 )甲氧基)乙基)哌 哄-1基)-2-甲基丙 -1-酮 47 V 〇 Ν—^ ^Γ° Cl 1-(4(2-((1-(3,4-二 氯苯基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-基)甲氧 基)乙基)哌哄4基 )丙-1-酮 48 〇Κ ο Ν'-/ Φ^ι α 1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲 基-1H-吡哩-3-基 )甲氧基)乙基)哌 哄-1基)-2-甲基丙 -1-酮 49 V 〇 u-y rC Υ Cl 1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基)甲氧 基)乙基)哌哄-1 編丙-1-酮 -69- 201208679
生物活性 測試本發明某些代表性化合物作爲σ(σ-1)抑制劑之活 性。依循以下醫療方案： 如（DeHaven-Hudkins et al.，1992)所述並具有某些修 改進行針對σ-1受體之腦膜製劑及結合分析。簡而言之’ 使用 Kinematica Polytron ΡΤ 3000 並以 1 5000 r.p.m.在 10vols.(w/v)之Tris-HC150mM0.32M蔗糖（pH7.4)中均 質化天竺鼠腦爲時30秒。該均質物係以1 000 g於4°C下 離心分離10分鐘，且收集上澄液並再次以 48000g於4°C 下離心分離1 5分鐘。將該九粒再懸浮液於1 0體積之Tris -HC1緩衝劑（50 mM，pH 7.4)，於37°C培養30分鐘，並以 48000g於4°C下離心分離20分鐘。之後，將該九粒再懸 浮於新鮮Tris-HCl緩衝劑（50 mM，pH 7.4)，並貯存於冰 上直使用時爲止。 各分析管含有10 pL之[3H]( + )_潘他唑新（最終濃度爲 0.5 ηΜ)90 0 μί之組織懸浮液至最終分析體積爲1 mL且最 終組織濃度爲約3 0 m g組織淨重/ m L。非特定結合係藉由 -70- 201208679 添加最終濃度爲1 μΜ之哈泊度來界定。所有管係在藉由 在Schleicher & Schuell GF 3 3 62玻璃纖維過濾器上快速 過濾而終止反應之前於37°C下培養150分鐘[事先浸於 0.5%聚乙烯亞胺之溶液中至少1小時]。然後以4 mL冷 Tris-HCl緩衝劑（50 mM，pH 7.4)清洗過濾器四次。在添 加閃爍計數液之後，使該等樣本均衡一夜。使用 Wallac Winspectral 1414液體閃爍計數器藉由液體閃爍光譜測定 法測定結合放射性之量。藉由Lowry等人（195 1)之方法測 定蛋白質濃度。 參考文獻：
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表(!) 化合物 Κ, σ1 ηΜ 1 13.82 2 208.93 3 4.74 4 132.01 5 112.66 6 23.57 7 53.29 8 6.12 9 2.09 10 14.59 11 3.20 12 770.60 13 8.62 14 280.81 15 2.13 16 22.9 17 154.34 18 6.28 20 6.80 21 240.07 22 100.65 23 488.25 24 266.17 25 11.31 26 110.17 -72-

Claims (1)

  1. 201208679 七、申請專利範圍： l —種通式（I)之化合物，或其藥學可接受之鹽、異構 物、前藥或溶劑合物：
    (I) 其中 R代表經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經 取代或未經取代之芳基；或經取代或未經取代之環烷基； R2及R3係相同或不同，其代表氫原子；F ; Cl ; Br ;
    Φ工W丨、从不糙取代阮碁； 經取代或未經取代烯基；經取代或未經取代焼氧基；經取 代或未經取代環院基；經取代或未經取代芳基’·經取代或 未經取代之芳族或非芳族雜摄发. 万肤雜環基，經取代或未經取代環烷 基院基；經取代或未經取代苦发ρ甘 代方基烷基；經取代或未經取代 之芳族或非芳族雜環基焼甚.π η ^ 垂烷基，（C,-R7基；（c 基；S(0)t-R9 基；或（C = O)_Nr10r"基 R R4及R5係相同或不同，发氣 一 Π：表氫原子；經取 經取代烷基；經取代或未經取 取代或未 取代稀基’ ·經取代或未輕取代 '73- 201208679 院氧基；經取代或未經取代環烷基；經取代或未經取代芳 基；經取代或未經取代之芳族或非芳族雜環基；經取代戌 未經取代環烷基烷基：經取代或未經取代芳基烷基’綷取 代或未經取代之芳族或非芳族雜環基烷基；（c=〇)_r7 =. (C-0)-〇_Rs 基；s(〇)t r9 基·或（c = 〇卜"基 或 ， 兴寺與所附接之 芳族或非芳族雜環基； "" 之 X代表氧原子或CH.R"基，其中Rl2係選自Η 、SH、oh、Νη2、Γί? ^ 2 CF3、C1、F、Br、I 及 CN ; m係選自1、2、3及4 : 11係選自1、2、3及4; 1係選自1、2及3; R7、R8、R9、Rl〇 菸 D , !, 子。經取代或未經取代C =相同或不同，其代表氨原 烁基“經取代或未經取代經取代或未經取代h 環焼基；經取代或未經取^兀氧基；經取代或未經取代 族或非芳族雜環基； ，經取代或未經取代之芳 代或未經取代 ；^未經取β環院基院基；經取 丁工取rc方基烷基；經 族雜環基烷基。 代$未經取代之芳族或非芳 2.如申請專利範圍第丨 至1 0員之經$ $ 一之化合物，其中R1係選自5 丁工取代或未經取 佳係含有ν、0β& 之方族或非芳族雜環基，較 a s作爲環員.ς衣 取代芳基；及5革 至1 0員之經取代或未經 $ 0員之經取伴十士 _ 取代或未經取代環烷基。 -74 - 201208679 3_如申請專利範圍第2項之化合物，宜 干R係選自經 取代或未經取代環戊基、經取代或未經取代環己基經取 代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基 '經取代或未 經取代噻吩、經取代或未經取代苯並噻吩、經取代或未經 取代苯並咲喃、’經取代或未經取代吡啶及經取代或未經取 代喹啉。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中…係選自由 〇 以下組成之群組：2_噻吩基、3-噻吩基、2,5_二氯_3_噻吩 基、2,3-二氯-5-噻吩基、2,3_二氯_4_噻吩基、2_苯並噻吩 基、3-苯並噻吩基、4-苯並噻吩基、5_苯並噻吩基、7苯 並噻吩基、2 -苯並呋喃基、5_苯並呋喃基、2_耻陡基、3_ 吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3_嗤啉基、5_喹啉基、6_ 喹啉基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、環戊基、環己基 、7-經基-2-奈基、6-經基-2-萘基、5-經基-2-萘基、6-氟_ 2-萘基、6 -甲氧基-2 -萘基、6 -溴-2-萘基、6-羥甲基-2-萘 Ο 基、6_氟甲基-2-萘基、7-羥基-1-萘基、6_羥基-萘基、 5_羥基-1-萘基、5_氟-1-萘基、5 -溴-1-萘基及1-萘基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中…及R3係 獨立選自Η及經取代或未經取代C 1 _ 6烷基，較佳爲甲基 〇 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2爲甲基且 R3爲Η，或R2及R3同時爲Η或甲基。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4及R5與 其所附接之氮原子一起形成經取代或未經取代雜環基。 -75- 201208679 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R4及R5 — 起形成味啉-4-基、哌啶基 '吡咯啶基或哌哄-4-基。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中m與η各獨 立代表1或2。 1 〇.如申請專利範圍第1項之化合物’其係選自以下 所組成之群組： 4-(2-((1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-基）甲氧基 )乙基）味啉、4-(2-((5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基）甲 氧基）乙基）味啉、4-(3-(1-(3,4·二氯苯基）_5_甲基-1H-吡唑-3-基）丙基）味啉、4-(3-(5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基） 丙基）味啉、4-(2-(2-(1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基）乙氧基）乙基）味啉、4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、4-(3-(1-環己基-5-甲基-1H -吡唑- 3-基）丙基）味啉、1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-((2-(吡咯啶-1-基）乙氧基）甲基）-1Η-吡唑、1-(2-((1-(3,4-二氯苯基）-5-甲 基-1H -吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌啶、1-(4-(2-((1-(3,4 -二 氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑_3_基）甲氧基）乙基）哌阱-丨-基）乙 酮、（2S，6R)-4-(2-((l-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）-2,6-二甲基味啉、4-(2_((5-甲基-1-(喹啉_ 3-基）-1Η-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、4-(4-(1-(3,4-二氯 苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基）丁基）味啉、4-(3-(5-甲基_ι_( 喹啉-3-基）-1Η-吡唑-3-基）丙基）味啉、4-(2-((1-(3,4-二氯 苯基）-1Η-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、4-(2-((1-(3,4-二 氯苯基）-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、4_ -76- 201208679 (3-(1-(喹啉-3-基）-1Η-吡唑-3-基）丙基）味啉、4-(4-(1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基）丁基）味啉、4-(4-(5-甲基-1-(喹 啉-3-基）-1Η-吡唑-3-基）丁基）味啉、4-(3-((1-環己基-5-甲 基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）丙基）味啉、4-(2-((1-環戊基-5-甲 基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、1-(4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌哄-1-基）乙酮鹽酸鹽 、（3S，5R)-l-(2-((l-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基） 〇 乙基）-3,5-二甲基哌哄鹽酸鹽、4-(2-(2-(1-環己基-5-甲基-lH-吡唑·3-基）乙氧基）乙基）味啉鹽酸鹽、4-(2-((l-環己基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉鹽酸鹽、4-(2-((1-環己基-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉鹽酸鹽、1-(4-(2-((1-環己基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌哄-1-基）乙酮 、1-(4-(3-((1-環己基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）丙基）哌哄-1-基）乙酮、1-(4-(4-((1-環己基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）丁基） 哌哄-1-基）乙酮、：1-(4-(4-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基 D )甲氧基）丁基）哌哄-1-基）乙酮、1-(4-(3-((1-環己基-5-甲 基—^-吡唑-3-基）甲氧基）丙基）哌哄-1-基）乙酮、1-(4-(2-(^-(3,4-二氯苯基）_1H_吡唑_3_基）甲氧基）乙基）哌哄-基） 乙酮、1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基）甲氧基） 丙基）哌哄-1·基）乙酮、1-(4-(4-((1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡 基）甲氧基）丁基）哌哄_丨_基）乙酮、1_(4_(3_((1-(3,4_二 氯苯基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-基）甲氧基）丙基）哌哄-1-基）乙 銅、^(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基）-1Η-吡唑-3-基）甲氧基）丙 基）哌畊_丨-基）乙酮、1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基）-5-甲基- -77- 201208679 1H-吡唑-3-基）甲氧基）丙基）哌哄-1-基）乙酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌畊-1-基）乙酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基）-iH-吡唑-3-基）甲氧 基）乙基）哌哄-1-基）乙酮、4-(2-((1-(3,4-二氟苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉、4-(2-((1·(3,4-二氟苯基 )-1Η-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）味啉' 4-(3_((1_(3,4_二氟苯 基）-5 -甲基-1Η -卩比哩-3-基）甲氧基）丙基）味啉、1-(4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙基）哌哄-1-基）丙_ 1-酮、1-(4-(2-((1-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲氧基）乙 基）哌哄-1-基）-2 -甲基丙-1-酮、1-(4-(2-((1-環己基-1H-D比 哩-3-基）甲氧基）乙基）峨哄-1-基）丙-丨_酮、丨_(4_(2_((1_環 己基-1H -吡哩-3-基）甲氧基）乙基）哌哄-1-基）_2_甲基丙 酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基）-5 -甲基-1Η-Π比哩-3-基）甲 氧基）乙基）哌哄-1-基）丙-1-酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基 )·5·甲基-1H -吡唑-3_基）甲氧基）乙基）哌哄_丨_基）_2_甲基丙_ 1-酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基）·1Η-吡唑-3-基）甲氧基） 乙基）哌哄-1-基）丙-1-酮、1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基）-ih-呖哩-3-基）甲氧基）乙基）哌哄d-基）_2_甲基丙^酮，或其 藥學可接受之鹽、前藥或溶劑合物。 Π ·—種製備如申請專利範圍第1至1 〇項中任—項中 定義之式（I)之化合物或其鹽、異構物或溶劑合物的方法， 其係選自以下方法之一： a) —種包括反應式（π)之化合物與式（ΙΠ)之化合物的 方法 -78- 201208679
    其中R1、R2及R3如申請專利範圍第1項定義
    其中R4、R5及η如申請專利範圔第1項定義’且LG 代表脫離基； b)包括以下步驟之方法：氧化式（11)之化合物以提供 式（VII)之化合物
    Η Ri (VII) 其中R!、R2及R3如申請專利範圍第1項定義，接著 將式（VII)之化合物與式（VIII)之鱗鹽反應’以提供式（IX) 之化合物 ~ -79- 201208679 ι- ☆ Ph3+P^MnNR4 (VIII) 其中R4、Rs及n如申請專利範圍第i項定義
    Ri (IX) R4 N r5 其中Ri、R2、R3、R4、R5及n如申請專利範圍第i 項定義’以及還原式（IX)之化合物； c)包括以下步騾之方法：氧化式（11)之化合物以提供 式（VII)之化合物
    Ri (VII) 其中Ri、及R3如申請專利範圍第1項定義，接著 將式（VII)之化合物與適用之銹鹽反應且隨後酸水解以提供 式（XI)之化合物 • 80 - 201208679 R2 Ν'
    其中及m如申請專利範圍第1項定義 將式（XI)之化合物還原且隨後與式（III)之化合物反應 «4 〇 5NMnLG (川） 其中R4、R5及η如申請專利範圍第1項定義，且LG 代表脫離基； d)包括以下步驟之方法：將3-乙醯基-6-甲基-哌喃-2,4-二酮與鎂反應，隨後與式（V)之化合物反應，以提供式 (XV)之化合物： 〇 HN Ri ,NH2 (V)
    -81 - 201208679 其中R1如 之化合物還原且 申請專利範圍第1項定義，以及將式（XV) 隨後與式（III)之化合物反應
    其中R4、R 代表脫離基； e)包括以下 式（VII)之化合物 5及η如申請專利範圍第1項定義，且LG 步驟之方法：氧化式（11)之化合物以提供
    Η 其中Ri、R 將式（VII)之化· (XVII)之化合物 及R3如申請專利範圍第1項定義，接著 物與式（XVII)之鳞鹽反應，以提供式 其中R4、R
    〇<VII) 及η如申請專利範圍第1項定義， -82- 201208679
    、r4 其中h、R2、r3、r4、r5、m及n如申請專利範圍第 1項定義，以及還原式（XVIII)之化合物。 12. —種藥物’其包含至少一種如申請專利範圍第1 ^ 至10項中任—項中定義之式⑴之化合物或其藥學可接受 之鹽、異構物、前藥或溶劑合物，及藥學可接受之賦形劑 〇 13. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物， 其具有式（I)，且其係用作藥物。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中該藥物係 用於治療及/或預防σ -受體媒介之疾病或病症。. 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中該疾病包 ^ 括下痢；脂蛋白失調；偏頭痛；肥胖症；高三甘油酯；乳 糜微粒血症；異常β-脂蛋白血症；高脂蛋白血症；高血脂 症；混合性高血脂症；高膽固醇血症；脂蛋白失調；高三 酸甘油脂血症；單發性高三酸甘油脂血症；遺傳性高三酸 甘油脂血症；異常β-脂蛋白血症；關節炎；高血壓；心律 不整；潰瘍；學習、記憶及注意力不足；認知障礙；神經 退化性疾病；髓鞘脫失疾病；對於藥物及包括古柯鹼、安 非他命、乙醇及尼古丁等化學物質成癮；遲發性不自主運 動；缺血性中風；癲癇；中風；壓力；癌症；精神病症 -83- 201208679 :特別是憂鬱、焦慮或精神分裂症；發炎；及自體免疫疾 病。 1 6 .如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中該疾病包 括疼痛，較佳爲神經病性疼痛、發炎性疼痛或牽涉觸覺痛 及/或感覺過敏之其他疼痛病症。 1 7 .如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之化合物，其 具有通式（I)，且其係用作藥理工具。 -84- 201208679 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圓為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201208679 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    (I) -4-
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